CN115850103B - 3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗癌药及农药领域，公开了一种3‑氨基‑2‑氟苯甲酸甲酯的制备方法。该方法包括：1）使邻氟甲苯与磺化试剂进行磺化反应，得到磺化反应产物；2）使磺化反应产物与硝化试剂进行硝化反应，得到3‑甲基‑4‑氟‑5‑硝基苯磺酸；3）使3‑甲基‑4‑氟‑5‑硝基苯磺酸进行还原反应，得到还原反应产物；4）使还原反应产物进行水解反应，得到3‑氨基‑2‑氟甲苯；5）使3‑氨基‑2‑氟甲苯进行氧化反应，得到3‑氨基‑2‑氟苯甲酸；6）使3‑氨基‑2‑氟苯甲酸与甲醇进行酯化反应。该方法成本低、收率高，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药及农药领域，具体涉及一种3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯是新型抗癌药及农药的关键中间体。WO2011059610A1记载了以2-氟-3-硝基甲苯为原料经氧化、酯化、还原反应得到产品，但该方法原料价格昂贵，氧化使用三氧化铬，还原使用水合肼，成本较高，只适合试验室合成。
CN111320548A公开了一种以2,6-二氯苯甲酸为原料，经硝化、酯化、氟化、还原脱氯反应得到产品，该方法原料价格相对较低，但氟化选择性差，容易生成异构体及二氟化杂质，产率低，不适合工业制备。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的成本高、产率低、不适合工业制备的问题，提供一种新的3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法，该方法成本低、收率高，适合大规模生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法，其中，该方法包括以下步骤，
1）使邻氟甲苯与磺化试剂进行磺化反应，得到磺化反应产物的步骤；
2）使步骤1）得到的磺化反应产物与硝化试剂进行硝化反应，得到3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的步骤；
3）在第一催化剂存在下，使3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸进行还原反应，得到还原反应产物的步骤；
4）在酸存在下，使步骤3）得到的还原反应产物进行水解反应，得到3-氨基-2-氟甲苯的步骤；
5）在第二催化剂存在下，使3-氨基-2-氟甲苯进行氧化反应，得到3-氨基-2-氟苯甲酸的步骤；
6）使3-氨基-2-氟苯甲酸与甲醇进行酯化反应的步骤。
优选地，步骤1）中，所述磺化试剂为硫酸和/或氯磺酸，优选为硫酸。
优选地，相对于1mol的邻氟甲苯，所述磺化试剂的用量为1-5mol。
优选地，使邻氟甲苯滴加到磺化试剂中进行所述磺化反应。
优选地，所述磺化反应的条件包括：温度为80-120℃，时间为0.5-5h。
优选地，步骤2）中，所述硝化试剂为硝酸和/或乙酰基硝酸酯，优选为硝酸。
优选地，相对于1mol的邻氟甲苯，所述硝化试剂的用量为0.8-2mol。
优选地，使硝化试剂滴加到所述磺化反应产物中进行所述硝化反应。
优选地，所述硝化反应的条件包括：温度为0-50℃，时间为0.5-5h。
优选地，步骤3）中，在第一溶剂和第一催化剂存在下，使3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸与氢气进行所述还原反应。
优选地，所述第一溶剂为水、甲醇和乙醇中的一种或多种，优选为水。
优选地，所述第一催化剂为钯碳、铂碳和雷尼镍中的一种或多种，优选为钯碳。
优选地，使所述还原反应体系的pH值为6-7。
优选地，相对于1摩尔的3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸，所述第一溶剂的用量为300-1500mL。
优选地，所述第一催化剂的用量为3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸重量的1-10%。
优选地，所述还原反应的条件包括：温度为20-120℃，时间为0.5-6h，氢压为0.5-5MPa。
优选地，步骤4）中，所述酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种；优选为硫酸。
优选地，相对于1摩尔的3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸，所述酸的用量为0.1-2mol。
优选地，所述水解反应的条件包括：温度为80-100℃，时间为1-6h。
优选地，步骤5）中，在第二溶剂和第二催化剂存在下，使3-氨基-2-氟甲苯进行氧化反应。
优选地，所述第二溶剂为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种，优选为乙酸。
优选地，所述第二催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、醋酸钴和醋酸锰中的一种或多种，优选为N-羟基邻苯二甲酰亚胺。
优选地，相对于1摩尔的3-氨基-2-氟甲苯，所述第二溶剂的用量为300-2000mL。
优选地，相对于1摩尔的3-氨基-2-氟甲苯，所述第二催化剂的用量为0.01-0.5mol。
优选地，所述氧化反应的条件包括：温度为60-180℃，时间为0.5-6h。
优选地，所述酯化反应在第三催化剂存在下进行。
优选地，所述第三催化剂为硫酸、盐酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，优选为硫酸。
优选地，相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，所述第三催化剂的用量为0.01-0.1mol。
优选地，相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，甲醇的用量为1-10mol。
优选地，所述酯化反应的条件包括：温度为40-70℃，时间为0.5-5h。
通过上述技术方案，本发明能够提供一种新的3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法，该方法成本低、收率高，适合大规模生产。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法，其中，该方法包括以下步骤，
1）使邻氟甲苯与磺化试剂进行磺化反应，得到磺化反应产物的步骤；
2）使步骤1）得到的磺化反应产物与硝化试剂进行硝化反应，得到3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的步骤；
3）在第一催化剂存在下，使3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸进行还原反应，得到还原反应产物的步骤；
4）在酸存在下，使步骤3）得到的还原反应产物进行水解反应，得到3-氨基-2-氟甲苯的步骤；
5）在第二催化剂存在下，使3-氨基-2-氟甲苯进行氧化反应，得到3-氨基-2-氟苯甲酸的步骤；
6）使3-氨基-2-氟苯甲酸与甲醇进行酯化反应的步骤。
下面分步骤对本发明进行说明。
1）磺化反应
根据本发明，步骤1）中，使邻氟甲苯与磺化试剂进行磺化反应，得到磺化反应产物。
优选地，所述磺化试剂为硫酸和/或氯磺酸；更优选地，所述磺化试剂为硫酸；进一步优选地，所述磺化试剂为浓度98重量%以上的硫酸（发烟硫酸）。
在本发明中，所述磺化试剂的用量可以根据邻氟甲苯的用量来选择，优选地，相对于1mol的邻氟甲苯，所述磺化试剂的用量为1-5mol；更优选地，相对于1mol的邻氟甲苯，所述磺化试剂的用量为2-4mol。
相对于1mol的邻氟甲苯，所述磺化试剂的用量的具体例子，例如可以举出：1mol、1.5mol、1.8mol、2mol、2.5mol、2.8mol、3mol、3.5mol、3.8mol、4mol、4.5mol、4.8mol、5mol等，以及上述任意两个所构成的范围。
在本发明的一个优选的实施方式中，使邻氟甲苯滴加到磺化试剂中进行所述磺化反应，由此可以防止超温，具有反应安全可控的效果。所述滴加的速度只要使得反应体系不超过下述反应温度即可，例如可以为80℃、90℃、100℃等以及它们中任意两个所构成的范围。
根据本发明，优选地，所述磺化反应的条件包括：温度为80-120℃，时间为0.5-5h；更优选地，所述磺化反应的条件包括：温度为90-110℃，时间为1-3h。此处的反应时间不包括滴加所花费的时间。
在本发明中，在所述磺化反应结束后，无需处理，将所述磺化反应产物直接用于下一步反应，由此可以显著提高操作性，进而提高整体收率，非常适合大规模工业制备。
2）硝化反应
根据本发明，步骤2）中，使步骤1）得到的磺化反应产物与硝化试剂进行硝化反应，得到3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸。
在本发明中，优选地，所述硝化试剂为硝酸和/或乙酰基硝酸酯；更优选地，所述硝化试剂为硝酸。
在本发明中，由于是直接使步骤1）得到的磺化反应产物与硝化试剂进行硝化反应，因此，所述硝化试剂的用量可以根据邻氟甲苯的用量来选择，优选地，相对于1mol的邻氟甲苯，所述硝化试剂的用量为0.8-2mol；更优选地，相对于1mol的邻氟甲苯，所述硝化试剂的用量为1-1.5mol。
相对于1mol的邻氟甲苯，所述硝化试剂的用量的具体例子，例如可以举出：0.8mol、0.9mol、1mol、1.1mol、1.2mol、1.3mol、1.4mol、1.5mol、1.6mol、1.7mol、1.8mol、1.9mol、2mol等，以及上述任意两个所构成的范围。
在本发明的一个优选的实施方式中，使硝化试剂滴加到所述磺化反应产物中进行所述硝化反应。所述滴加的速度只要使得反应体系在0-15℃（优选为5-10℃）温度范围内即可。
在本发明中，优选地，所述硝化反应的条件包括：温度为-20~50℃，时间为0.5-5h；更优选地，所述硝化反应的条件包括：温度为0-40℃，时间为1-3h。此处的反应时间不包括滴加所花费的时间。
在本发明中，在所述硝化反应结束后，可以采用本领域的常规方法进行纯化。
在本发明的一个优选的实施方式中，在所述硝化反应结束后，仅需要将硝化反应产物冷却到5-10℃，与水混合后固液分离、干燥，得到3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸。上述水的用量优选为邻氟甲苯重量的3-10倍，例如可以为3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍等。
3）还原反应
根据本发明，步骤3）中，在第一催化剂存在下，使3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸进行还原反应，得到还原反应产物。
在本发明中，优选地，在第一溶剂和第一催化剂存在下，使3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸与氢气进行所述还原反应。
在本发明中，通过使用第一溶剂，能够使反应更容易进行。
在本发明中，优选地，使所述还原反应体系的pH值为6-7。使所述还原反应体系的pH值为6-7的方法可以通过添加碱来实现，例如可以使用液碱进行调节。
在本发明中，优选地，所述第一溶剂为水、甲醇和乙醇中的一种或多种；更优选地，所述第一溶剂为水。
在本发明中，优选地，所述第一催化剂为钯碳、铂碳和雷尼镍中的一种或多种；更优选地，所述第一催化剂为钯碳。
在本发明中，所述第一溶剂的用量可以根据3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的用量来选择，优选地，相对于1摩尔的3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸，所述第一溶剂的用量为300-1500mL；更优选地，相对于1摩尔的3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸，所述第一溶剂的用量为500-1000mL。
在本发明中，所述第一催化剂用量可以根据3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的用量来选择，优选地，所述第一催化剂的用量为3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸重量的0.1-10%；更优选地，所述第一催化剂的用量为3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸重量的1-5%。具体地，例如可以为0.1重量%、0.2重量%、0.4重量%、0.6重量%、0.8重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%等。
在本发明中，优选地，所述还原反应的条件包括：温度为20-120℃，时间为0.5-6h，氢压为0.5-5MPa；更优选地，所述还原反应的条件包括：温度为50-100℃，时间为1-5h，氢压为0.9-3MPa；进一步优选地，所述还原反应的条件包括：温度为60-100℃，时间为3-5h，氢压为0.9-1.5MPa。
在本发明中，压力均指表压。
在本发明中，在所述还原反应结束后，无需处理，可以将所述还原反应产物直接用于下一步反应，由此可以显著提高操作性，进而提高整体收率，非常适合工业制备。
4）水解反应
根据本发明，步骤4）中，在酸存在下，使步骤3）得到的还原反应产物进行水解反应，得到3-氨基-2-氟甲苯。
在本发明中，优选地，所述酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种；更优选地，所述酸为硫酸。
在本发明中，所述酸的用量可以根据3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的用量来选择，优选地，相对于1摩尔的3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸，所述酸的用量为0.1-2mol；更优选地，相对于1摩尔的3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸，所述酸的用量为0.2-1mol。
相对于1摩尔的3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸，所述酸的用量的具体例子，例如可以举出：0.1mol、0.2mol、0.3mol、0.4mol、0.5mol、0.6mol、0.7mol、0.8mol、0.9mol、1mol、1.1mol、1.2mol、1.3mol、1.4mol、1.5mol、1.6mol、1.7mol、1.8mol、1.9mol、2mol等，以及上述任意两个所构成的范围。
在本发明中，优选地，所述水解反应的条件包括：温度为60-120℃，时间为0.5-6h；更优选地，所述水解反应的条件包括：温度为80-100℃，时间为1-5h。
在本发明中，在所述水解反应结束后，可以采用本领域的常规方法进行纯化。
在本发明的一个优选的实施方式中，仅需要将水解反应产物降温至50℃以下（优选为20-30℃）后，使用碱（例如可以为液碱、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种）中和至pH值7-8，分出有机相进行干燥即可得到3-氨基-2-氟甲苯。
5）氧化反应
根据本发明，步骤5）中，在第二催化剂存在下，使3-氨基-2-氟甲苯进行氧化反应，得到3-氨基-2-氟苯甲酸。
在本发明中，优选地，在第二溶剂和第二催化剂存在下，使3-氨基-2-氟甲苯与氧源进行氧化反应。
优选地，所述第二溶剂为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种；更优选地，所述第二溶剂为乙酸。
优选地，所述第二催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、醋酸钴和醋酸锰中的一种或多种；更优选地，所述第二催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺。
优选地，所述氧源为氧气、臭氧和双氧水中的一种或多种；更优选地，所述氧源为氧气。
在本发明中，所述第二溶剂的用量可以根据3-氨基-2-氟甲苯的用量来选择，优选地，相对于1摩尔的3-氨基-2-氟甲苯，所述第二溶剂的用量为300-2000mL；更优选地，相对于1摩尔的3-氨基-2-氟甲苯，所述第二溶剂的用量为500-1500mL。
在本发明中，所述第二催化剂的用量可以根据3-氨基-2-氟甲苯的用量来选择，优选地，相对于1摩尔的3-氨基-2-氟甲苯，所述第二催化剂的用量为0.01-0.5mol；更优选地，相对于1摩尔的3-氨基-2-氟甲苯，所述第二催化剂的用量为0.05-0.2mol。
相对于1摩尔的3-氨基-2-氟甲苯，所述第二催化剂的用量的具体例子，例如可以举出：0.01mol、0.02mol、0.03mol、0.04mol、0.05mol、0.06mol、0.07mol、0.08mol、0.09mol、0.1mol、0.15mol、0.18mol、0.2mol、0.25mol、0.28mol、0.3mol、0.35mol、0.38mol、0.4mol、0.45mol、0.48mol、0.5mol等，以及上述任意两个所构成的范围。
在本发明中，优选地，所述氧化反应的条件包括：温度为60-180℃，时间为0.5-6h；更优选地，所述氧化反应的条件包括：温度为100-150℃，时间为1-4h。
在本发明中，在所述氧源为氧气时，氧气的分压可以为0.5-2MPa，优选为0.8-1.2MPa。
在本发明中，在所述氧化反应结束后，可以采用本领的常规方法进行纯化。
在本发明的一个优选的实施方式中，仅需要将氧化反应产物进行脱溶即可。
在本发明另一个优选的实施方式中，将氧化反应产物进行脱溶后，甲醇洗涤、过滤、干燥后，得到3-氨基-2-氟苯甲酸。
6）酯化反应
根据本发明，步骤6）中，使3-氨基-2-氟苯甲酸与甲醇进行酯化反应。
在本发明中，优选地，所述酯化反应在第三催化剂存在下进行。
优选地，所述第三催化剂为硫酸、盐酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；更优选地，所述第三催化剂为硫酸。
在本发明中，所述第三催化剂的用量可以根据3-氨基-2-氟苯甲酸的用量来选择，优选地，相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，所述第三催化剂的用量为0.01-0.5mol；更优选地，相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，所述第三催化剂的用量为0.02-0.2mol。
相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，所述第三催化剂的用量的具体例子，例如可以举出：0.01mol、0.02mol、0.03mol、0.04mol、0.05mol、0.06mol、0.07mol、0.08mol、0.09mol、0.1mol、0.15mol、0.18mol、0.2mol、0.25mol、0.28mol、0.3mol、0.35mol、0.38mol、0.4mol、0.45mol、0.48mol、0.5mol等，以及上述任意两个所构成的范围。
在本发明中，所述甲醇的用量可以根据3-氨基-2-氟苯甲酸的用量来选择，优选地，相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，甲醇的用量为1-10mol；更优选地，相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，甲醇的用量为2-5mol。
相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，甲醇的用量的具体例子，例如可以举出：1mol、2mol、3mol、4mol、5mol、6mol、7mol、8mol、9mol、10mol等，以及上述任意两个所构成的范围。
在本发明中，优选地，所述酯化反应的条件包括：温度为20-90℃，时间为0.5-10h；更优选地，所述酯化反应的条件包括：温度为40-70℃，时间为1-5h。
在本发明中，在所述酯化反应结束后，可以采用本领域的常规方法进行纯化。
在本发明的一个优选的实施方式中，仅需要将酯化反应产物进行脱溶即可得到本发明的目标产物3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯。
通过上述技术方案，本发明能够提供一种新的3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法，该方法成本低、收率高，适合大规模生产。具体而言，在步骤1）和步骤3）中，可以直接将磺化反应产物和还原反应产物用于下一步反应，在步骤2）、步骤4）、步骤5）和步骤6）中，反应结束后，其后处理极其简单，并且，各步骤的产物均能够控制在90%以上（优选为92%以上），非常适合工业制备。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明并不仅限于下述实施例。
实施例与对比例中采用的原料，如果没有特别限定，那么均是现有技术公开的，例如可直接购买获得或者根据现有技术公开的制备方法制得。
实施例1
合成路线如下：
1）3-甲基-4-氟苯磺酸的合成
将硫酸（含量为98重量%，0.4mol）加入反应瓶，在80-85℃下滴加邻氟甲苯（0.2mol），滴毕在90-95℃下保温反应3小时，转化率大于99%，反应液直接用于下步反应。
2）3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的合成
将步骤1）得到的反应液降温至5℃，在5-10℃下滴加发烟硝酸（0.28mol），滴毕在35-40℃下保温反应2小时。反应液降温至8℃，缓慢加入66g水，过滤，烘干，得到3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸（纯度为96重量%，两步收率为95%）。
3）3-甲基-4-氟-5-氨基苯磺酸的合成
将3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸（0.2mol）和200g水加入反应瓶，滴加液碱调pH值至6-7，将溶液转移至高压釜，加入2.4g 5%Pd/C，置换氢气，控制温度在75-80℃，压力在0.95-1MPa，反应5小时，转化率大于99%，反应液直接用于下步反应。
4）3-氨基-2-氟甲苯的合成
向步骤3）得到的反应液中加入硫酸（含量为98重量%，0.1mol），升温至回流，反应5小时，降温至50℃，滴加液碱调pH值至7-8，分出有机相，得到3-氨基-2-氟甲苯（纯度为98重量%，两步收率为94%）。
5）3-氨基-2-氟苯甲酸的合成
将3-氨基-2-氟甲苯（0.18mol），100g乙酸（95mL）及1.2g NHPI（0.007mol）加入高压釜，升温至115-120℃，通入氧气至压力0.8-0.85MPa，反应4小时后，反应液脱溶，加入甲醇打浆、过滤、干燥后，得到3-氨基-2-氟苯甲酸（纯度为98重量%，收率为92%）。
6）3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的合成
将3-氨基-2-氟苯甲酸（0.17mol）、甲醇（0.34mol）及硫酸（含量为98重量%，0.02mol）加入反应瓶，升温至回流，反应5小时，脱除甲醇后干燥得到目标产物（经过核磁和质谱鉴定为3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯），其纯度为98重量%，收率为96%。
实施例2
1）3-甲基-4-氟苯磺酸的合成
将硫酸（含量为98重量%，0.8mol）加入反应瓶，在80-85℃下滴加邻氟甲苯（0.2mol），滴毕在105-110℃下保温反应1小时，转化率大于99%，反应液直接用于下步反应。
2）3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的合成
将步骤1）得到的反应液降温至5℃，在5-10℃下滴加发烟硝酸（0.22mol），滴毕在20-25℃下保温反应3小时。反应液降温至0℃，缓慢加入100g水，过滤，烘干，得到3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸（纯度为98重量%，两步收率为94%）。
3）3-甲基-4-氟-5-氨基苯磺酸的合成
将3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸（0.2mol）和100g水加入反应瓶，滴加液碱调pH值至6-7，将溶液转移至高压釜，加入0.5g 5%Pt/C，置换氢气，控制温度在95-100℃，压力在1.3-1.5MPa，反应3小时，转化率大于99%，反应液直接用于下步反应。
4）3-氨基-2-氟甲苯的合成
向步骤3）得到的反应液中加入硫酸（含量为98重量%，0.2mol），升温至回流，反应3小时，降温至50℃，滴加液碱调pH值至7-8，分出有机相，得到3-氨基-2-氟甲苯（纯度为98重量%，两步收率为95%）。
5）3-氨基-2-氟苯甲酸的合成
将3-氨基-2-氟甲苯（0.18mol），150g乙酸（143mL）及6g NHPI（0.036mol）加入高压釜，升温至145-150℃，通入氧气至压力1.1-1.2MPa，反应2小时后，反应液脱溶，加入甲醇打浆、过滤、干燥后，得到3-氨基-2-氟苯甲酸（纯度为98重量%，收率为93%）。
6）3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的合成
将3-氨基-2-氟苯甲酸（0.17mol）、甲醇（0.85mol）及硫酸（含量为98重量%，0.034mol）加入反应瓶，升温至回流，反应3小时，脱除甲醇后干燥得到目标产物（经过核磁和质谱鉴定为3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯），其纯度为98重量%，收率为98%。
实施例3
1）3-甲基-4-氟苯磺酸的合成
将硫酸（含量为98重量%，0.6mol）加入反应瓶，在80-85℃下滴加邻氟甲苯（0.2mol），滴毕在95-100℃下保温反应2小时，转化率大于99%，反应液直接用于下步反应。
2）3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的合成
将步骤1）得到的反应液降温至5℃，在5-10℃下滴加发烟硝酸（0.24mol），滴毕在35-40℃下保温反应2小时。反应液降温至8℃，缓慢加入220g水，过滤，烘干，得到3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸（纯度为99重量%，两步收率为93%）。
3）3-甲基-4-氟-5-氨基苯磺酸的合成
将3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸（0.2mol）和150g水加入反应瓶，滴加液碱调pH值至6-7，将溶液转移至高压釜，加入1.4g 雷尼镍，置换氢气，控制温度在65-70℃，压力在1.1-1.2MPa，反应4小时，转化率大于99%，反应液直接用于下步反应。
4）3-氨基-2-氟甲苯的合成
向步骤3）得到的反应液中加入硫酸（含量为98重量%，0.15mol），升温至回流，反应4小时，降温至50℃，滴加液碱调pH值至7-8，分出有机相，得到3-氨基-2-氟甲苯（纯度为98重量%，两步收率为95%）。
5）3-氨基-2-氟苯甲酸的合成
将3-氨基-2-氟甲苯（0.18mol），200g乙酸（190mL）及3g NHPI（0.018mol）加入高压釜，升温至130-135℃，通入氧气至压力0.9-0.95MPa，反应3小时后，反应液脱溶，加入甲醇打浆、过滤、干燥后，得到3-氨基-2-氟苯甲酸（纯度为98重量%，收率为93%）。
6）3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的合成
将3-氨基-2-氟苯甲酸（0.17mol）、甲醇（0.51mol）及硫酸（含量为98重量%，0.01mol）加入反应瓶，升温至回流，反应4小时，脱除甲醇后干燥得到目标产物（经过核磁和质谱鉴定为3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯），其纯度为98重量%，收率为97%。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (20)
1.一种3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤，
1）使邻氟甲苯与磺化试剂进行磺化反应，得到磺化反应产物的步骤；
2）使步骤1）得到的磺化反应产物与硝化试剂进行硝化反应，得到3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸的步骤；
3）在第一催化剂存在下，使3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸进行还原反应，得到还原反应产物的步骤；
4）在酸存在下，使步骤3）得到的还原反应产物进行水解反应，得到3-氨基-2-氟甲苯的步骤；
5）在第二催化剂存在下，使3-氨基-2-氟甲苯进行氧化反应，得到3-氨基-2-氟苯甲酸的步骤；
6）使3-氨基-2-氟苯甲酸与甲醇进行酯化反应的步骤；
其中，所述磺化试剂为硫酸，所述磺化反应的温度为80-120℃；
所述第二催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺，所述氧化反应的温度为60-180℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，相对于1mol的邻氟甲苯，所述磺化试剂的用量为1-5mol。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述磺化反应的时间为0.5-5h。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤2）中，所述硝化试剂为硝酸和/或乙酰基硝酸酯。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，相对于1mol的邻氟甲苯，所述硝化试剂的用量为0.8-2mol。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述硝化反应的条件包括：温度为0-50℃，时间为0.5-5h。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤3）中，在第一溶剂和第一催化剂存在下，使3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸与氢气进行所述还原反应，所述第一溶剂为水、甲醇和乙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述第一催化剂为钯碳、铂碳和雷尼镍中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述第一催化剂的用量为3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸重量的1-10%。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，所述还原反应的条件包括：温度为20-120℃，时间为0.5-6h，氢压为0.5-5MPa。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤4）中，所述酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中，相对于1摩尔的3-甲基-4-氟-5-硝基苯磺酸，所述酸的用量为0.1-2mol。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述水解反应的条件包括：温度为80-100℃，时间为1-6h。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤5）中，在第二溶剂和第二催化剂存在下，使3-氨基-2-氟甲苯进行氧化反应，所述第二溶剂为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，相对于1摩尔的3-氨基-2-氟甲苯，所述第二催化剂的用量为0.01-0.5mol。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述氧化反应的时间为0.5-6h。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述酯化反应在第三催化剂存在下进行，所述第三催化剂为硫酸、盐酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，所述第三催化剂的用量为0.01-0.1mol。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，相对于1mol的3-氨基-2-氟苯甲酸，甲醇的用量为1-10mol。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述酯化反应的条件包括：温度为40-70℃，时间为0.5-5h。
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