CN111348990A

CN111348990A - 一种对溴苯烷基醚的制备方法

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Publication number: CN111348990A
Application number: CN202010294984.4A
Authority: CN
Inventors: 宫宁瑞
Original assignee: BEIJING GREENCHEM TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: BEIJING GREENCHEM TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2020-04-15
Filing date: 2020-04-15
Publication date: 2020-06-30
Anticipated expiration: 2040-04-15
Also published as: CN111348990B

Abstract

本发明涉及一种对溴苯烷基醚的制备方法，包括：在有机溶剂中用苯烷基醚与氢溴酸和氧化剂进行溴化反应，制备对溴苯烷基醚。本发明用氯代非极性溶剂作为反应溶剂，大幅提高了溴化反应对位取代的选择性，使溴化反应的产率显著提升，从而实现了用溴化反应代替醚化反应路线制备对溴苯烷基醚，制备过程中不需要使用有毒的硫酸二乙酯，避免了安全隐患；同时本发明大幅降低了溶剂的用量，大幅提升了反应釜原料的装载量，进而大幅提高了生产效率、缩短了生产时间；本发明后处理简单，反应溶剂可以回收循环利用，降低了综合成产成本；本发明原料易得，操作简单，危险性小，产率高，产品纯度高，整个工艺污染小，适合大规模工业化生产。

Description

一种对溴苯烷基醚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种对溴苯烷基醚的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

如式(I)所示的对溴苯烷基醚

其中，R为C_1-3烷基烃，是一类重要的有机合成原料，例如对溴苯甲醚是重要的医药中间体；对溴苯乙醚既是原料药，又可作为化学荧光发光剂的主原料，随着化学荧光发光越来越广泛的应用到生活中，对溴苯乙醚的工业化生产具有很大的研究性价值。

目前，对溴苯烷基醚的制备主要采用醚化路线，例如目前制备对溴苯乙醚的方法是以对溴苯酚为原料，经过醚化、水洗、蒸馏得到产品。这种醚化路线的制备方法存在以下几个问题：一是醚化过程中需要使用有毒的硫酸二乙酯，比较危险，因此存在着安全问题，难于保证操作者的生命安全；二是该反应会产生大量废水，处理废水需要花费一定成本，因此综合成本较高；三是反应过程中水作为反应溶剂的用量非常大，水与原料的摩尔比高达200倍，水占据了反应釜的大部分空间，从而导致反应釜装载的原料量非常少，导致生产效率低下。因此，该醚化路线的制备方法存在着安全风险高、综合成本高、生产时间长、生产效率低等问题，不利于企业经济效益的提高。

因此，如何降低对溴苯烷基醚制备过程中的安全风险，缩短生产时间、提高生产效率，降低综合成本，成为了对溴苯烷基醚制备领域亟待解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的制备对溴苯烷基醚的方法，以克服现有工艺中的不足，降低了制备过程中的安全风险，提高了生产效率、缩短了生产时间，降低了综合成本，得到高产率、高质量的对溴苯烷基醚。

本发明提供一种对溴苯烷基醚的制备方法，包括：在有机溶剂中用式(I)所示的苯烷基醚与氢溴酸和氧化剂进行溴化反应，制备式(II)所示的对溴苯烷基醚

其中，式(I)中的R独立地表示C_1-3烷基，式(II)中的R独立地表示C_1-3烷基。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述制备方法包括：将式(I)所示的苯烷基醚、有机溶剂和氢溴酸，在搅拌和控温条件下，滴加氧化剂，滴加完毕后，搅拌下保温反应，反应结束后，静置分液，分离出有机相，有机相用碱性水溶液调节PH呈碱性，再用硫盐水溶液洗涤，静置分液，有机相进行脱溶，最后进行精馏，得到式(II)所示的对溴苯烷基醚。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，有机溶剂为氯代非极性溶剂。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷和四氯化碳中的至少一种。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，苯烷基醚与有机溶剂的摩尔比为1:1.3～6。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，苯烷基醚与有机溶剂的摩尔比为1:1.3～4。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，滴加氧化剂时，温度控制在-5～20℃，保温反应2-8小时。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，滴加氧化剂时，温度控制在10～20℃，保温反应3-3.5小时。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，氧化剂为双氧水和/或次溴酸钠，双氧水是浓度为30％～35％双氧水水溶液，苯烷基醚与氧化剂的摩尔比为1:1～2；氢溴酸是浓度为43％～48％氢溴酸水溶液，苯烷基醚与氢溴酸的摩尔比为1:1～1.5。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，碱性水溶液为NaOH和/或KOH水溶液；硫盐水溶液为硫代硫酸钠和/或亚硫酸氢钠水溶液。

本发明的有益效果主要体现在：

1.本发明用溴化反应路线代替醚化反应路线制备对溴苯烷基醚，得到高产率、高质量的产品，制备过程中不需要使用有毒的硫酸二乙酯，避免了硫酸二乙酯带来的安全隐患，解决了生产过程中的安全隐患。

2.本发明使用氯代非极性溶剂作为反应溶剂，大幅提高了溴化反应对位取代的选择性，使溴化反应的产率大幅提高，从而使溴化反应路线得以实际应用。

3.本发明的反应溶剂—氯代非极性溶剂与反应原料的摩尔比仅为1.3-6倍，而传统醚化反应中反应溶剂—水与反应原料的摩尔比高达200倍，本发明大幅降低了溶剂的用量，从而大幅提升了反应釜原料的装载量，进而大幅提高了生产效率、缩短了生产时间；而且本发明后处理简单，反应溶剂可以回收循环利用，大幅降低了综合成产成本。

4.本发明整个合成路线，原料易得，操作简单，危险性小，产率高达90％左右，产品纯度可达99.7％，整个工艺污染小，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。

溴化反应通常采用HBr与H₂O₂体系上溴，然而根据现有技术，溴化反应很难选择性取代，这是由于定位基效应引起的。本发明的发明人在制备对溴苯乙醚的研究中发现，向反应液中加入氯代非极性溶剂如二氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳等溶剂，通过溶剂效应，能大幅提高溴化反应的选择性取代，大幅提升对位取代的选择性，得到高产率、高纯度的对溴苯乙醚产品，这可能是由于添加溶剂，产生溶剂化效应，降低了反应邻对位的活化能；同时，产品后处理更加简单，产品更容易分离，溶剂可以回收循环利用，降低了综合成产成本；更重要的是，溴化反应溶剂的用量比醚化反应水的用量降低了近100％，大幅提升了反应釜原料的装载量，进而大幅提高了生产效率、缩短了生产时间，因此有益效果十分显著，而该方法目前未见文献报道。同样，该方法用于制备对溴苯甲醚、对溴苯丙醚等均取得了很好的实验效果。

本发明因此提出一种制备式(II)所示的对溴苯烷基醚的方法，在有机溶剂中用氢溴酸作为溴源与式(I)所示的苯烷基醚进行溴化反应，

其中，式(I)和式(II)中的R分别独立地表示C_1-3烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等，所述方法具体包括：

将式(I)所示的苯烷基醚、有机溶剂和氢溴酸，在搅拌和控温条件下，滴加氧化剂，滴加完毕后，搅拌下保温反应，反应结束后，静置分液，分离出有机相，有机相用碱性水溶液调节PH呈碱性，再用硫盐水溶液洗涤，静置分液，分离出的有机相加入到脱溶釜中，再进行脱溶，去溶剂，最后将脱溶后的液体，加入到精馏釜中，进行精馏，得到式(II)所示的对溴苯烷基醚成品。

具体地，有机溶剂通常选用氯代非极性溶剂，如二氯乙烷、二氯甲烷、四氯化碳等。苯烷基醚与氯代非极性溶剂的摩尔比为1:1.3～6，优选1:1.3～4，更优选1:2.5。

滴加氧化剂时，温度控制在-5～20℃，保温反应2-8小时；优选地，温度控制在10～20℃，保温反应3-3.5小时。

氢溴酸通常是浓度为43％～48％氢溴酸水溶液，优选浓度为45％氢溴酸水溶液。氧化剂可以是双氧水、次溴酸钠等，其中双氧水选用浓度为30％～35％双氧水水溶液。苯烷基醚与氢溴酸的摩尔比通常为1:1～1.5，优选1:1.2。苯烷基醚与氧化剂的摩尔比通常为1:1～2，优选1:1.2。

碱性水溶液通常使用NaOH和/或KOH水溶液。通常氢溴酸和碱性水溶液的摩尔比为1:0.2～0.6。

硫盐水溶液通常使用硫代硫酸钠和/或亚硫酸氢钠水溶液。

进一步地，有机相用碱性水溶液调节PH呈碱性后，可以经过静置分液，有机相再用硫盐水溶液洗涤；为了方便，也可以直接加硫盐水溶液进行洗涤。

我们经过研究发现，氯代非极性溶剂的用量和滴加氧化剂的温度对溴化反应有重要的影响。下面以苯乙醚与氢溴酸、双氧水在二氯乙烷溶剂中进行溴化反应制备对溴苯乙醚为例，进一步说明溶剂的用量和滴加氧化剂的温度对溴化反应的影响。

在除溶剂外，其他条件一定的情况下，当二氯乙烷与苯乙醚的摩尔比小于1.3时，对溴苯乙醚的收率较低，在65％以下，这可能是由于溶剂太少，溶剂化效应不明显，因此收率较低；随着溶剂用量继续增加，产品收率不断增加，当二氯乙烷与苯乙醚的摩尔比达到2.5左右时，对溴苯乙醚收率可达90％左右；而当二氯乙烷与苯乙醚的摩尔比大于2.5时，产品收率增加不明显。因此，综合考虑，二氯乙烷与苯乙醚的摩尔比优选为1.3-4。

在除滴加温度外，其他条件一定的情况下，当滴加双氧水的温度小于5℃时，产品的收率较高，在90％以上，但是反应时间较长，这可能是由于温度过低，影响了溴离子的活性，因此溴化时间较长；随着滴加温度逐渐升高，反应时间不断缩短，当滴加双氧水的温度在10～20℃之间时，反应时间可以缩短到3～3.5小时，产品收率依然可以达到90％左右；而当滴加双氧水的温度高于20℃时，产品收率明显下降，这可能是因为温度过高，导致溴离子活性太高，反而影响了收率。因此，综合考虑，优选反应温度控制在10～20℃，保温反应3-3.5小时。

本发明方法用于制备对溴苯乙醚、对溴苯甲醚、对溴苯丙醚、对溴苯异丙醚等均取得了很好的实验效果，产品收率高达90％左右，产品纯度为99.0％以上。

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。

上文及下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

上文及下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

对溴苯乙醚的制备

将工业纯苯乙醚500g、二氯乙烷507g，45％氢溴酸883g加入到反应瓶中，控制温度在-5～5℃条件下，滴加30％双氧水557g，滴毕，保温搅拌3h，GC检测，有原料剩余，保温继续搅拌3h，GC检测，原料剩余在1％左右，再保温搅拌1h，GC检测，反应结束，分液，有机相用NaOH水溶液调节PH呈碱性，再用硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置，分液，有机相进行脱溶，最后进行精馏，得到无色至淡黄色液体对溴苯乙醚534.8g，计算收率为65.0％，GC检测纯度为99.0％以上。

实施例2

对溴苯乙醚的制备

将工业纯苯乙醚500g、二氯乙烷1kg，45％氢溴酸883g加入到反应瓶中，控制温度在-5～5℃条件下，滴加30％双氧水557g，滴毕，保温搅拌3h，GC检测，有原料剩余，保温继续搅拌3h，GC检测，原料剩余在1％左右，再保温搅拌1h，GC检测，反应结束，分液，有机相用NaOH水溶液调节PH呈碱性，再用硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置，分液，有机相进行脱溶，最后进行精馏，得到无色至淡黄色液体对溴苯乙醚740.6g，计算收率为90.0％，GC检测纯度为99.0％以上。

实施例3

对溴苯乙醚的制备

将工业纯苯乙醚500g、二氯乙烷2kg，45％氢溴酸883g加入到反应瓶中，控制温度在-5～5℃条件下，滴加30％双氧水557g，滴毕，保温搅拌3h，GC检测，有原料剩余，保温继续搅拌3h，GC检测，原料剩余在1％左右，再保温搅拌1h，GC检测，反应结束，分液，有机相用NaOH水溶液调节PH呈碱性，再用硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置，分液，有机相进行脱溶，最后进行精馏，得到无色至淡黄色液体对溴苯乙醚741.6g，计算收率为90.1％，GC检测纯度为99.0％以上。

实施例4

对溴苯乙醚的制备

将工业纯苯乙醚500g、二氯乙烷1kg，45％氢溴酸883g加入到反应瓶中，控制温度在10～20℃条件下，滴加30％双氧水557g，滴毕，保温搅拌3h，GC检测，反应结束，分液，有机相用NaOH水溶液调节PH呈碱性，再用硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置，分液，有机相进行脱溶，最后进行精馏，得到无色至淡黄色液体对溴苯乙醚738.8g，计算收率为89.8％，GC检测纯度为99.0％以上。

实施例5

对溴苯乙醚的制备

将工业纯苯乙醚500g、二氯乙烷1kg，45％氢溴酸883g加入到反应瓶中，控制温度在20～30℃条件下，滴加30％双氧水557g，滴毕，保温搅拌3h，GC检测，反应结束，分液，有机相用NaOH水溶液调节PH呈碱性，再用硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置，分液，有机相进行脱溶，最后进行精馏，得到无色至淡黄色液体对溴苯乙醚600.2g，计算收率为72.9％，GC检测纯度为99.0％以上。

对比以上5个实施例，实施例1、2、3中除二氯乙烷的用量不同外，其它反应条件均相同，实施例1中二氯乙烷与苯乙醚的摩尔比为1.25<1.3，收率明显偏低，只有65.0％，说明溶剂太少，溶剂化效应不明显，故收率较低；实施例2、3、4中二氯乙烷与苯乙醚的摩尔比均﹥1.3，产品收率均在90％左右，当二氯乙烷与苯乙醚的摩尔比达到2.5左右时(实施例2)，随着二氯乙烷用量的增加，产品收率略有增加，但增幅不大(实施例3)。实施例2、4、5中除滴加双氧水的温度不同外，其它反应条件均相同，实施例2中滴加双氧水的温度小于5℃，产品收率90％，但反应时间长达7小时；随着滴加温度逐渐升高，反应时间不断缩短，当滴加双氧水的温度在10～20℃之间时，反应时间只要3小时，产品收率就可达到90％左右(实施例4)；而当滴加双氧水的温度高于20℃时，产品收率明显下降，只有72.9％(实施例5)，这可能是因为温度过高，导致溴离子活性太高，反而影响了收率。综合各种因素考虑，实施例4为合成对溴苯乙醚的最佳反应体系。

实施例6

对溴苯甲醚的制备

将工业纯苯甲醚500g、二氯乙烷1kg，45％氢溴酸998g加入到反应瓶中，控制温度在10～20℃条件下，滴加30％双氧水630g，滴毕，保温搅拌3h，GC检测，反应结束，分液，有机相用NaOH水溶液调节PH呈碱性，再用硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置，分液，有机相进行脱溶，最后进行精馏，得到无色至淡黄色液体对溴苯甲醚769.6g，计算收率为89.0％，GC检测纯度为99.0％以上。

对比例1

用传统工艺制备对溴苯乙醚

(1)醚化反应步骤：向反应瓶中加入对溴苯酚120g，水2.5Kg，硫酸二乙酯534g，35±2℃，不断加入氢氧化钾428g，氢氧化钾加完后保温搅拌1小时；

(2)水洗步骤：将醚化的反应液倒入10.654升水中，搅拌，静置，分离出油层；

(3)蒸馏步骤：将油状物进行水蒸汽蒸馏，得到产物对溴苯乙醚成品，纯度99.0％以上，得111.5g产品，收率为80.0％。

本发明实施例4与对比例1的传统醚化工艺相比：

同样的反应釜，传统醚化工艺仅能装载120克原料，而本发明可装载500克原料，相同反应釜本发明的原料装载量比传统醚化工艺提高了3倍多；

同样的反应釜，传统醚化工艺仅得到111.5克产品，而本发明实施例4得到738.8克产品，相同反应釜本发明产品生产量比传统醚化工艺提高了5.6倍；

传统醚化工艺水的用量是原料的200倍(按摩尔比计)，而本发明二氯乙烷的用量仅为原料的2.5倍(按摩尔比计)；本发明所用溶剂二氯乙烷可以回收循环利用，而传统工艺的水形成了大量废水，需要额外的废水处理，加大了生产成本；

同时，本发明产品纯度仍高达99％以上，产品收率也高于传统醚化工艺，而且工艺操作更加简单。

以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。

Claims

1.一种对溴苯烷基醚的制备方法，包括：在有机溶剂中用式(I)所示的苯烷基醚与氢溴酸和氧化剂进行溴化反应，制备式(II)所示的对溴苯烷基醚

2.根据权利要求1的制备方法，包括：将式(I)所示的苯烷基醚、有机溶剂和氢溴酸，在搅拌和控温条件下，滴加氧化剂，滴加完毕后，搅拌下保温反应，反应结束后，静置分液，分离出有机相，有机相用碱性水溶液调节PH呈碱性，再用硫盐水溶液洗涤，静置分液，有机相进行脱溶，最后进行精馏，得到式(II)所示的对溴苯烷基醚。

3.根据权利要求1或2的制备方法，其中，有机溶剂为氯代非极性溶剂。

4.根据权利要求3的制备方法，其中，有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷和四氯化碳中的至少一种。

5.根据权利要求1或2的制备方法，其中，苯烷基醚与有机溶剂的摩尔比为1:1.3～6。

6.根据权利要求5的制备方法，其中，苯烷基醚与有机溶剂的摩尔比为1:1.3～4。

7.根据权利要求1或2的制备方法，其中，滴加氧化剂时，温度控制在-5～20℃，保温反应2-8小时。

8.根据权利要求7的制备方法，其中，滴加氧化剂时，温度控制在10～20℃，保温反应3-3.5小时。

9.根据权利要求1或2的制备方法，其中，氧化剂为双氧水和/或次溴酸钠，双氧水是浓度为30％～35％双氧水水溶液，苯烷基醚与氧化剂的摩尔比为1:1～2；氢溴酸是浓度为43％～48％氢溴酸水溶液，苯烷基醚与氢溴酸的摩尔比为1:1～1.5。

10.根据权利要求1或2的制备方法，其中，碱性水溶液为NaOH和/或KOH水溶液；硫盐水溶液为硫代硫酸钠和/或亚硫酸氢钠水溶液。