CN109020827B - 一种间二烷胺基苯酚的合成方法 - Google Patents

一种间二烷胺基苯酚的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：第一步，将亚硝酸钠水溶液滴加到含间二烷胺基苯胺的硫酸水溶液中，滴加温度为‑10~20℃，滴毕于5~30℃保温1~10h，得到含间二烷胺基苯胺重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液；第二步，含间二烷胺基苯胺重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液直接加热至45~110℃，保温1~18h，间二烷胺基苯胺重氮硫酸氢盐发生重氮盐的水解反应，冷却，后处理，得产物间二烷胺基苯酚；第一步和第二步所需的硫酸在第一步反应中一次性投加完毕；第一步重氮化反应和第二步重氮盐水解反应在一锅内分步完成。本发明方法具有原料价格低廉、来源充足，合成工艺安全性高，产品收率高，三废污染较少等特点，具有较高的工业化价值。

Description

一种间二烷胺基苯酚的合成方法
技术领域
本发明涉及一种间二烷胺基苯酚的合成方法，属精细有机化工领域。
背景技术
间二烷胺基苯酚是重要的精细化工中间体，如间二甲胺基苯酚是重症肌无力治疗药新斯的明的关键中间体，间二乙胺基苯酚是香豆素类荧光增白剂SWN、分散荧光黄8GFF（分散黄82）、分散荧光红2GL（分散红277）等的关键原料，间二丁胺基苯酚是荧烷类热敏、压敏染料中间体4-二丁胺基-2-羟基-2'-羧基二苯酮的关键原料。
Figure 360226DEST_PATH_IMAGE001
Figure 738380DEST_PATH_IMAGE002
目前公开的间二烷胺基苯酚的合成路线，主要有以下几种：（1）间氨基苯酚与卤代烃、硫酸酯等的直接烷基化，如王聪等（应用化工，2013，42（3），467-469，474）报道了间氨基苯酚与硫酸二乙酯/碳酸钠反应制备间二乙胺基苯酚的工艺，吴巧英（南京理工大学硕士学位论文，2008.6）报道了间氨基苯酚与正溴丁烷/氧化镁反应合成间二丁胺基苯酚的工艺。但间氨基苯酚价格昂贵，制备过程污染严重。（2）间氨基苯酚与醇的催化烷基化或与醛、酮的还原烷基化，前者需要较为苛刻的反应条件和合适的催化剂，后者需要昂贵的还原剂，同时原料间氨基苯酚价格高昂。（3）间氨基苯甲醚经烷基化、脱甲基，如王华等（浙江化工，2015，46（3），41-43）报道间氨基苯甲醚与硫酸二甲酯反应，三氯化铝或氢溴酸作用断裂醚键得到间二甲胺基苯酚，但原料价格昂贵，腐蚀性强，污染严重，成本高。（4）间苯二酚与仲胺在催化剂存在和高温高压下反应，如程水良等（浙江化工，2006，37（11），3-4）报道间苯二酚与二甲胺在硼酸作用和高温高压下反应，得到间二甲胺基苯酚。但间苯二酚价格高，反应需要高温高压，安全性差，设备要求高，操作复杂。（5）二烷基苯胺经磺化、碱熔、酸化得到，但该法反应条件苛刻，设备要求高，三废污染严重，并且收率较低。
由此可见，目前间二烷胺基苯酚的生产工艺普遍存在成本高、收率低、反应条件苛刻、安全性差、三废严重等缺点。因此寻找成本低、操作简单、三废少、质量佳的间二烷胺基苯酚合成工艺具有重要的价值。
发明内容
为了克服间二烷胺基苯酚合成技术中存在的成本高、三废严重、杂质多、质量差等缺点，本发明提供了一种间二烷胺基苯酚的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种间二烷胺基苯酚的合成方法，依次包括下列步骤：
第一步，重氮化反应：将亚硝酸钠水溶液滴加到含间二烷胺基苯胺的硫酸水溶液中，滴加温度为-10~20℃，滴毕于5~30℃保温1~10h，得到含间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液；
第二步，重氮盐水解反应：所得间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液直接加热至45~110℃，保温1~18h，所述间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐发生重氮盐的水解反应，冷却，后处理，得到产物间二烷胺基苯酚，反应式如下：
Figure 419897DEST_PATH_IMAGE003
；
在所述反应式中，R为
Figure 686930DEST_PATH_IMAGE004
，其中，R1、R2为相同或者不同的取代基，R1、R2分别选自 苄基、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基以及总碳数不大于6的C1至C3的烷基与C3至C5的环烷 基的任意组合中的一种；
或者R为
Figure 479306DEST_PATH_IMAGE005
，其中，n为1、2、3或者4；
或者R为
Figure 935736DEST_PATH_IMAGE006
，其中，X选自O、S、S(=O)、S(=O)2以及NR3中的一种；R3选自苯 基、苄基、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基；
所述第一步和第二步反应所需的硫酸在第一步反应中一次性投加完毕；
所述第一步的重氮化反应和第二步的重氮盐水解反应在一锅内分步完成。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1. 上述方案中，在所述第一步反应中，亚硝酸钠与间二烷胺基苯胺的摩尔比为1.01~1.20：1.0，优选1.02~1.15：1.0，硫酸与间二烷胺基苯胺的摩尔比为2.0~8.5：1.0，优选2.0~6.5：1.0。
2. 上述方案中，所述亚硝酸钠水溶液的质量百分浓度为5.0~45.0%，优选8.0~38.0%，所述硫酸水溶液中硫酸的质量百分浓度为8.0~65.0%，优选12.0~50.0%。
3. 上述方案中，所述亚硝酸钠水溶液的滴加时间为1.0~16.0h，优选1.5~10.0h。
4. 上述方案中，在所述第二步反应中，所述后处理是指水解反应液在冷却后，先调节pH值至4.5~8.0，优选5.0~7.5，再依次以有机溶剂萃取，水洗，脱溶后得到产物间二烷胺基苯酚。
5. 上述方案中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲基异丙基酮以及甲基异丁基酮中的任意一种。
6. 上述方案中，所述第一步的重氮化反应的滴加温度优选-5~16℃，保温温度优选5~20℃，保温时间优选1.5~8.0h。所述第二步的重氮盐水解反应的反应温度优选50~95℃，反应时间优选2.0~12.0h。
7. 上述方案中，所述一锅内分步完成是指在同一个反应锅内进行多步反应。
本发明的设计特点是：本发明采用一锅法，通过间二烷胺基苯胺的重氮化和重氮盐水解两步反应合成间二烷胺基苯酚。在现有技术中，普通技术人员一般会认为重氮化反应和重氮盐水解反应无法在一锅内完成。而本发明能实现一锅法，其关键点在于两步反应所用的硫酸在第一步重氮化时就一次性全部加入，使整个反应过程保持高酸性条件下进行。上述关键点的实施取决于本发明的原料和产物在结构上的特殊性，本发明的原料是间二烷胺基苯胺，产物是间二烷胺基苯酚，这两类化合物均含有一定碱性的-NRR1基团，在强酸性的条件下被质子化，从而降低了原料和产物与中间产物重氮盐的偶合能力，即中间产物重氮盐在反应过程中不容易与原料或产物发生偶联副反应，保证了本发明一锅法能顺利进行。
本发明的有益效果是：
（1）本发明的合成方法以间二烷胺基苯胺、亚硝酸钠、硫酸等为原料，经一锅分步完成的重氮化和重氮盐水解两步反应合成间二烷胺基苯酚。该工艺使用的原料间二烷胺基苯胺由间苯二胺经选择性酰化、氨基的双烷基化、酰基的水解合成，或者由间硝基苯胺经氨基的双烷基化、硝基的加氢还原合成，因此成本低，工艺安全、环保，收率高，操作简单，其它原料价廉易得，操作简单，因此所得间二烷胺基苯酚成本较低。
（2）间二烷胺基苯胺的重氮化和重氮盐水解两步反应使用硫酸、亚硝酸钠、水一锅分步完成，重氮化反应完成后，直接升温进行重氮盐的水解反应，操作简单，反应条件温和，有利于安全、稳定生产。重氮化过量的硫酸直接参与下一步的重氮盐水解，降低了物耗，减少了三废排放。
综上所述，本发明提出的一种间二烷胺基苯酚的合成方法，原料价格低廉、来源充足，产品收率高，重氮化和重氮盐水解两步反应总收率达95%以上，粗产物含量达96%以上，而且操作简单、反应条件温和、三废污染较少等特点，具有较高的工业化价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
以下实施例所用原料等均为工业级产品，未经进一步纯化。含量测定使用高效液相色谱（HPLC）归一化法。
实施例1 间二乙胺基苯酚的合成
49.2g（0.3 mol）间二乙胺基苯胺、108.0 g（1.08 mol）98%硫酸和320 mL水的溶液，冷却至0℃，良好搅拌下滴加22.1 g（0.32 mol）亚硝酸钠和80 mL水的溶液，滴加过程维持2-7℃，5h滴完，滴毕于7-12℃保温3h，升温至55-60℃保温8h。冷却至25℃，以液碱调节pH至5.5，三氯甲烷萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二乙胺基苯酚47.7 g，收率96.3%，含量96.3%。
实施例2 间二丁胺基苯酚的合成
66.0g（0.3 mol）间二丁胺基苯胺、135.0 g（1.35 mol）98%硫酸和265 mL水的溶液，冷却至3℃，良好搅拌下滴加21.4 g（0.31 mol）亚硝酸钠和50 mL水的溶液，滴加过程维持3-8℃，3h滴完，滴毕于8-13℃保温2h，升温至65-70℃保温3h。冷却至25℃，以液碱调节pH至6.5，乙酸异丙酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二丁胺基苯酚63.4 g，收率95.6%，含量97.1%。
实施例3 间甲基环己基胺基苯酚的合成
61.2g（0.3 mol）间甲基环己基胺基苯胺、69.0 g（0.69 mol）98%硫酸和295 mL水的溶液，冷却至5℃，良好搅拌下滴加23.5 g（0.34 mol）亚硝酸钠和40 mL水的溶液，滴加过程维持5-10℃，3h滴完，滴毕于5-10℃继续保温6h，升温至45-50℃保温5h，再升温至90-95℃保温1h。冷却至25℃，以液碱调节pH至5.0，碳酸二甲酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间甲基环己基胺基苯酚59.8 g，收率97.2%，含量97.7%。
实施例4 间乙基苄基胺基苯酚的合成
67.8g（0.3 mol）间乙基苄基胺基苯胺、84.0 g（0.84 mol）98%硫酸和116 mL水的溶液，冷却至-2℃，良好搅拌下滴加22.1 g（0.32 mol）亚硝酸钠和120 mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，6h滴完，滴毕于5-10℃保温2h，升温至50-55℃保温6h，再升温至75-80℃保温6h。冷却至25℃，以液碱调节pH至7.1，甲基异丙基酮萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间乙基苄基胺基苯酚65.2 g，收率95.7%，含量96.4%。
实施例5 间二异丙胺基苯酚的合成
57.6g（0.3 mol）间二异丙胺基苯胺、99.0 g（0.99 mol）98%硫酸和150 mL水的溶液，冷却至-1℃，良好搅拌下滴加22.8 g（0.33 mol）亚硝酸钠和70 mL水的溶液，滴加过程维持3-8℃，3h滴完，滴毕于8-13℃保温5h，升温至50-55℃保温4h，再升温至65-70℃保温2h。冷却至22℃，以液碱调节pH至6.2，四氢呋喃萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二异丙胺基苯酚56.2 g，收率97.0%，含量96.7%。
实施例6 间二环戊甲胺基苯酚的合成
81.6g（0.3 mol）间二环戊甲胺基苯胺、153.0 g（1.53 mol）98%硫酸和145 mL水的溶液，冷却至5℃，良好搅拌下滴加21.5 g（0.311 mol）亚硝酸钠和160 mL水的溶液，滴加过程维持5-10℃，2h滴完，滴毕于10-15℃保温1h，升温至45-50℃保温5h，再升温至80-85℃保温2h。冷却至22℃，以液碱调节pH至6.8，甲基叔丁基醚萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二环戊甲胺基苯酚78.0 g，收率95.2%，含量97.1%。
实施例7 N-间羟基苯基吡咯烷的合成
48.6g（0.3 mol）N-间氨基苯基吡咯烷、180.0 g（1.80 mol）98%硫酸和260 mL水的溶液，冷却至0℃，良好搅拌下滴加22.1 g（0.32 mol）亚硝酸钠和120 mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，4h滴完，滴毕于7-12℃保温4h，升温至55-60℃保温5h，再升温至75-80℃保温3h。冷却至25℃，以液碱调节pH至6.4，苯甲醚萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品N-间羟基苯基吡咯烷46.7 g，收率95.5%，含量96.3%。
实施例8 N-间羟基苯基吗啉的合成
53.4g（0.3 mol）N-间氨基苯基吗啉、113.0 g（1.13 mol）98%硫酸和130 mL水的溶液，冷却至3℃，良好搅拌下滴加23.3 g（0.337 mol）亚硝酸钠和180 mL水的溶液，滴加过程维持3-8℃，4h滴完，滴毕于8-13℃保温3h，升温至50-55℃保温10h，再升温至60-65℃保温4h。冷却至25℃，以液碱调节pH至5.8，氯苯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品N-间羟基苯基吗啉51.4g，收率95.7%，含量96.8%。
实施例9 1-甲基-4-间羟基苯基哌嗪的合成
57.3g（0.3 mol）1-甲基-4-间氨基苯基哌嗪、125.0 g（1.25 mol）98%硫酸和160mL水的溶液，冷却至0℃，良好搅拌下滴加22.4 g（0.325 mol）亚硝酸钠和90 mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，6h滴完，滴毕于8-13℃保温2h，升温至50-55℃保温8h，再升温至65-70℃保温2h。冷却至22℃，以液碱调节pH至7.4，异丙醚萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品1-甲基-4-间羟基苯基哌嗪55.3 g，收率96.0%，含量97.3%。
实施例10 4-间羟基苯基硫代吗啉-1,1-二氧化物的合成
67.8g（0.3 mol）4-间氨基苯基硫代吗啉-1,1-二氧化物、138.0 g（1.38 mol）98%硫酸和210 mL水的溶液，冷却至2℃，良好搅拌下滴加21.8 g（0.316 mol）亚硝酸钠和130mL水的溶液，滴加过程维持2-7℃，5h滴完，滴毕于7-12℃保温3h，升温至55-60℃保温3h，再升温至70-75℃保温1h。冷却至22℃，以液碱调节pH至6.0，乙酸丁酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品4-间羟基苯基硫代吗啉-1,1-二氧化物65.0 g，收率95.4%，含量96.7%。
比较例1 间二异丙胺基苯酚的合成
57.6g（0.3 mol）间二异丙胺基苯胺、60.0 g（0.6 mol）98%硫酸和110 mL水的溶液冷却至-3℃，良好搅拌下滴加22.8 g（0.33 mol）亚硝酸钠和50 mL水的溶液，滴加过程维持-3-2℃，4h滴完，滴毕于4-9℃保温4h，将该重氮盐溶液滴加至维持在50-55℃的95.0 g（0.95 mol）硫酸和90mL水的溶液中，滴加过程保持50-55℃，4h加完，滴完升温至60-65℃保温3h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至6.8，碳酸二乙酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二异丙胺基苯酚53.0 g，收率91.5%，含量94.7%。
比较例2 间乙基苄基胺基苯酚的合成
67.8g（0.3 mol）间乙基苄基胺基苯胺、70.0 g（0.7 mol）98%硫酸和65 mL水的溶液冷却至0℃，良好搅拌下滴加23.5 g（0.34 mol）亚硝酸钠和80 mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，4h滴完，滴毕于7-12℃保温2h，将该重氮盐溶液滴加至维持在50-55℃的100.0 g（1.0 mol）硫酸和110mL水的溶液中，滴加过程保持50-55℃，8h加完，滴完升温至65-70℃保温2h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至7.0，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间乙基苄基胺基苯酚62.8 g，收率92.2%，含量95.2%。
比较例3 间甲基环己基胺基苯酚的合成
61.2g（0.3 mol）间甲基环己基胺基苯胺、105.0 g（1.05 mol）98%硫酸和280 mL水的溶液冷却至0℃，良好搅拌下滴加22.0 g（0.32 mol）亚硝酸钠和165 mL水的溶液，滴加过程维持3-8℃，4h滴完，滴毕于8-13℃保温2h，将该重氮盐溶液滴加至维持在50-55℃的83.0g（0.83 mol）硫酸和87mL水的溶液中，滴加过程保持50-55℃，2h加完，滴完升温至60-65℃保温3h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至6.5，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间甲基环己基胺基苯酚56.4 g，收率91.7%，含量94.3%。
比较例4 间二环戊甲胺基苯酚的合成
81.6g（0.3 mol）间二环戊甲胺基苯胺、85.0 g（0.85 mol）98%硫酸和145 mL水的溶液冷却至2℃，良好搅拌下滴加24.1 g（0.35 mol）亚硝酸钠和60 mL水的溶液，滴加过程维持2-7℃，2h滴完，滴毕于7-12℃保温4h，将该重氮盐溶液滴加至维持在60-65℃的80.0 g（0.80 mol）硫酸和100mL水的溶液中，滴加过程保持60-65℃，2h加完，滴完升温至65-70℃保温2h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至7.2，1,2-二氯乙烷萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品间二环戊甲胺基苯酚74.3 g，收率90.7%，含量94.9%。
比较例5 N-间羟基苯基吡咯烷的合成
48.6g（0.3 mol）N-间氨基苯基吡咯烷、70.0 g（0.70 mol）98%硫酸和180 mL水的溶液冷却至-2℃，良好搅拌下滴加22.8 g（0.33 mol）亚硝酸钠和95 mL水的溶液，滴加过程维持0-5℃，3h滴完，滴毕于6-11℃保温8h，将该重氮盐溶液滴加至维持在70-75℃的130.0g（1.3 mol）硫酸和110mL水的溶液中，滴加过程保持70-75℃，4h加完，滴完升温至80-85℃保温2h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至6.2，乙基叔丁基醚萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品N-间羟基苯基吡咯烷45.3 g，收率92.6%，含量94.8%。
比较例6 1-甲基-4-间羟基苯基哌嗪的合成
57.3g（0.3 mol）1-甲基-4-间氨基苯基哌嗪、90.0 g（0.90 mol）98%硫酸和240 mL水的溶液冷却至2℃，良好搅拌下滴加22.0 g（0.32 mol）亚硝酸钠和110 mL水的溶液，滴加过程维持2-7℃，3h滴完，滴毕于10-15℃保温3h，将该重氮盐溶液滴加至维持在55-60℃的90.0 g（0.90 mol）硫酸和80mL水的溶液中，滴加过程保持55-60℃，5h加完，滴完升温至70-75℃保温4h。水解结束冷却至20℃以下，以液碱调节pH至5.6，甲基异丁基酮萃取，水洗，干燥，过滤，脱溶得产品1-甲基-4-间羟基苯基哌嗪的合成52.9 g，收率91.8%，含量95.3%。
下表为部分间二烷胺基苯胺分别经分步法重氮化和重氮盐水解与经一锅分步法重氮化和重氮盐水解两种方法制备间二烷胺基苯酚的收率对比。一锅分步法重氮化和重氮盐水解的两步反应的收率和产物含量都明显高于分步法重氮化和重氮盐水解的两步反应的方法。
Figure 584892DEST_PATH_IMAGE007
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：依次包括下列步骤：
第一步，重氮化反应：将亚硝酸钠水溶液滴加到含间二烷胺基苯胺的硫酸水溶液中，滴加温度为-10~20℃，滴毕于5~30℃保温1~10h，得到含间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液；
第二步，重氮盐水解反应：所得含间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐的硫酸水溶液直接加热至45~110℃，保温1~18h，所述间二烷胺基苯重氮硫酸氢盐发生重氮盐的水解反应，冷却，后处理，得到产物间二烷胺基苯酚，反应式如下：
Figure 210324DEST_PATH_IMAGE001
；
在所述反应式中，R为
Figure 65147DEST_PATH_IMAGE002
，其中，R1、R2为相同或者不同的取代基，R1、R2分别选自苄 基、C1至C6的烷基、C3至C6的环烷基；
或者R为
Figure 533300DEST_PATH_IMAGE003
，其中，n为1、2、3或者4；
或者R为
Figure 928509DEST_PATH_IMAGE004
，其中，X选自O、S、S(=O)、S(=O)2以及NR3中的一种；R3选自C1至C6的 烷基；
所述第一步和第二步反应所需的硫酸在第一步反应中一次性投加完毕；
所述第一步的重氮化反应和第二步的重氮盐水解反应在一锅内分步完成；
所述后处理是指水解反应液在冷却后，先调节pH值至4.5~8.0，再依次以有机溶剂萃取，水洗，脱溶后得到产物间二烷胺基苯酚。
2.根据权利要求1所述的间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：在所述第一步反应中，亚硝酸钠与间二烷胺基苯胺的摩尔比为1.01~1.20：1.0，硫酸与间二烷胺基苯胺的摩尔比为2.0~8.5：1.0。
3.根据权利要求1所述的间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：在所述第一步反应中，所述亚硝酸钠水溶液的质量百分浓度为5.0~45.0%，所述硫酸水溶液中硫酸的质量百分浓度为8.0~65.0%。
4.根据权利要求1所述的间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：在所述第一步反应中，所述亚硝酸钠水溶液的滴加时间为1.0~16.0h。
5.根据权利要求1所述的间二烷胺基苯酚的合成方法，其特征为：所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲基异丙基酮以及甲基异丁基酮中的任意一种。
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