ES2322487T3 - Derivados de acido 2-arilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de acido 2-arilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

Info

Publication number
ES2322487T3
ES2322487T3 ES05817430T ES05817430T ES2322487T3 ES 2322487 T3 ES2322487 T3 ES 2322487T3 ES 05817430 T ES05817430 T ES 05817430T ES 05817430 T ES05817430 T ES 05817430T ES 2322487 T3 ES2322487 T3 ES 2322487T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
propionamide
carbonyl
furan
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05817430T
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Dompe S.P.A. Allegretti
Riccardo Dompe S.P.A. Bertini
Andrea Dompe S.P.A. Beccari
Alessio Dompe S.P.A. Moriconi
Andrea Dompe S.P.A. Aramini
Cinzia Dompe S.P.A. Bizzarri
Francesco Dompe S.P.A. Colotta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dompe SpA
Original Assignee
Dompe PhaRMa SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe PhaRMa SpA filed Critical Dompe PhaRMa SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2322487T3 publication Critical patent/ES2322487T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(R)-2-Aril-propionamidas de fórmula (I): **(Ver fórmula(** en la que Ar es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 (meta) con un grupo R1 seleccionado de: alcanoílo C1-C8 lineal o ramificado, cicloalcanoílo C1-C6, heteroarilcarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil C1-C6-amino, acil C1-C6-amino, arilamino, benzoilamino, ariloxi, heteroarilo, alcoxi C1-C6-carbonilo, aril C1-C6-oxicarbonilo, alcano C1-C8-sulfonilo, arilsulfonilo, o cuando R1 es un grupo amino como se definió anteriormente, R1 forma un anillo de 5 a 7 miembros con un sustituyente adicional en la posición 4; R se selecciona de: - H, OH, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C5, alcoxi C1-C5; - un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazol; - un residuo o carboxialquilo constituido por alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C 6, alquenilo C2-C6, fenilalquilo C1-C6, de forma opcional sustituido con un grupo carboxi (COOH) adicional; - un residuo de fórmula SO2Rd en el que Rd es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, arilo, heteroarilo; con la condición de que compuestos de fórmula general (I) no sean: (R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-fenilglicina; (R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-glicina; R(-)-2-[(3''-acetil)fenil]-N-(4"-pirimidil)propionamida.

Description

Derivados de ácido 2-arilpropiónico y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos útiles en la inhibición de la activación quemotáctica inducida por la fracción C5a de complemento. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de patologías que dependen de la activación quemotáctica de neutrófilos y monocitos inducidos por la fracción C5a del complemento. De forma particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de sepsis, psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, síndrome de estrés respiratorio agudo, fibrosis idiopática, glomerulonefritis y en la prevención y tratamiento de lesión provocada por isquemia y reperfusión.
Estado de la técnica
En respuesta a eventos inmunológicos e infecciosos, la activación del sistema complemento media la amplificación de la respuesta inflamatoria tanto mediante activación de membrana directa como mediante liberación de una serie de fragmentos peptídicos, conocidos en general como anafilatoxinas, generadas por escisión enzimática de las fracciones del complemento C3, C4 y C5. Estos péptidos incluyen C3a y C4a, ambos de 77 aminoácidos; en cambio, la convertasa C5 escinde la fracción del complemento C5 dando la glicoproteína C5a de 74 aminoácidos.
El fragmento peptídico C5a del complemento se ha definido como el mediador pro-inflamatorio "completo" debido a su actividad quemotáctica e inflamatoria. De hecho, otros mediadores inflamatorios tales como citoquinas seleccionadas (IL-8, MCP-1 y RANTES, por ejemplo) son altamente selectivos para las células auto-atraídas, mientras que otras tales como histamina y bradiquinina son agentes quemotácticos sólo débiles.
La implicación de C5a, in vivo, en varias afecciones patológicas, incluyendo isquemia/reperfusión, dermatitis autoinmune, glomerulonefritis idiopática proliferativa de la membrana, insensibilidad de la vías aéreas y enfermedades inflamatorias crónicas, ARDS y CODP, enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide juvenil (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994) está soportada por evidencias convincentes.
En vista del potencial neuro-inflamatorio de C5a/C5a-desArg generado tanto por producción de complemento local como por activación amiloide combinada con quemotaxis de astrosito y microglia y activación inducida directamente por C5a, se han propuesto inhibidores de complemento para el tratamiento de enfermedades neurológicas tales como enfermedad de Alzheimer (McGeer & McGeer P.L., Drugs, 55, 738, 1998).
Adicionalmente, el control de la síntesis de fracciones del complemento se considera un objetivo terapéutico prometedor en el tratamiento de choque y en la prevención de rechazo durante transplante de órganos (fallo múltiple de órganos y rechazo de injerto hiperagudo) (Issekutz A.C. y col., Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. y col., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Más recientemente, la inhibición de las fracciones del complemento se han descrito que está implicada en la prevención de lesiones de riñón nativo y transplantado considerando la implicación del complemento en la patogénesis tanto de lesiones intersticiales crónicas como renales glomerulares agudas (Sheerin N. S. & Sacks S.H., Curr. Opinión Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
La acumulación neutrófila característica tiene lugar en afecciones patológicas agudas y crónicas, por ejemplo, en las zonas muy inflamadas y terapéuticamente recalcitrantes de lesiones psoriáticas. Los neutrófilos son quemotácticamente atraídos y activados por la acción sinérgica de quemoquinas, IL-8 y Gro-\alpha liberado por los queratinocitos estimulados, y de la fracción C5a/C5a-desArg producida por la activación de la ruta del complemento alternativo (T. Terui y col., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Se ha descrito recientemente una nueva clase de "omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-aril-propiónicos" como inhibidores de los quemotaxis de "células polimorfonucleadas y mononucleadas" (documento WO 02/068377). La nueva clase incluye compuestos que varían de inhibidors selectivos de C5a a inhibidores duales de C5a/IL-8.
Adicionalmente, se han descrito sales de amonio cuaternario de omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-aril-propiónicos como inhibidores selectivos de neutrófilos inducidos por C5a y quemotaxis de monocitos (documento WO 03/029187).
Los inventores han descrito recientemente nuevas clases de "2-arilpropionilsulfonamidas" (documento WO
00/24710) y "2R-arilpropionilamidas" (documento WO 01/58858), "ácidos 2-arilpropiónicos" (documento WO
03/043625) y "ácidos 2-arilacético" (documento WO 04/069782) como inhibidores potentes y selectivos de quemotaxis de PMN humanas inducida por CXCL8. Se ha encontrado que los compuestos descritos en las anteriores solicitudes de patente inhiben quemotaxis de PMN inducida por CXCL8 en un intervalo de concentración entre 10^{-7} M y 10^{-9} M; por el contrario los compuestos de la invención no inhiben quemotaxis de PMN inducida por C5a y f-MLP en el mismo intervalo de concentración.
Después, los inventores han descrito una nueva clase de "omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-aril-propiónico como inhibidores de la quemotaxis de células polimorfonucleadas y mononucleadas inducidas por la anafilatoxina C5a" (documento WO 02/068377). En esta solicitud de patente se ha descrito que el grupo omega amino en el sustituyente unido al N es un requisito crucial (punto farmacofórico) para la actividad inhibitoria de C5a. Se ha encontrado un número seleccionado de compuestos de la invención capaces de inhibir quemotaxis de PMN inducida tanto por C5a como por CXCL8 en virtud de una espaciador flexible (de 2 a 4 átomos) entre el grupo amido y el residuo básico. El papel crucial del resto básico, cargado positivamente, para la inhibición de C5a se confirma con la actividad de las sales de amonio cuaternario correspondientes como se describe en el documento WO 03/029187).
Descripción detallada de la invención
Los inventores han encontrado ahora de forma sorprendente una clase seleccionada de 2-R-arilpropionamidas y 2-R-arilpropionilsulfonamidas que incluso a falta del grupo omega-aminoalquilo, muestran un efecto inhibitorio potente y selectivo en quemotaxis de PMN humanas inducida por C5a.
Los inventores han encontrado ahora que 2-R-arilpropionamidas y 2-R-arilpropionilsulfonamidas seleccionadas con un átomo/grupo ACEPTOR DEL ENLACE DE HIDRÓGENO en una posición bien definida en el espacio químico, muestran un efecto inhibitorio sorprendentemente potente en quemotaxis de PMN humanas inducida por C5a. Es interesante que estos compuestos estén absolutamente faltos de actividad inhibitoria de CXCL8.
Un farmacóforo se define como el conjunto de requerimientos estéricos y electrónicos, en una clase de compuestos biológicamente activos, necesario para asegurar la actividad biológica. En general el farmacóforo se puede considerar el conjunto de requerimientos estéricos y electrónicos (rasgos) necesarios para asegurar interacciones positivas entre un compuesto biológicamente activo y su objetivo biológico.
El modelo de farmacóforo que cuenta para la inhibición de C5a se ilustra en la figura 1. El nuevo modelo de farmacóforo comparte cuatro de cinco rasgos con los farmacóforos previamente descritos de inhibidores de CXCL8 (documento WO 04/069782); las cuatro rasgos comunes (rasgos 1 a 4) son completamente superponibles en el espacio químico en 3D.
El rasgo 5 que corresponde al punto aceptor de unión a hidrógeno adicional, es característico del farmacóforo de inhibidores C5a. Con la disposición espacial del rasgo 5 parece fundamentada la elevada potencia pero también la selectividad por C5a/CXCL8 de los compuestos. De hecho, todos los compuestos que presentan completamente el modelo farmacóforo de la figura 1 pierden efecto inhibitorio sobre CXCL8.
En la tabla 1 se muestra una lista de ejemplos seleccionados de inhibidores de CXCL8 potentes y selectivos. Los compuestos sin grupo aceptor del enlace a hidrógeno adicional no muestran actividad inhibitoria alguna sobre C5a (indicaciones 1, 2 y 3).
Se ha descrito previamente que derivados de cetoprofenamida y sulfonamida (indicaciones 4 y 5) son inhibidores de CXCL8 selectivos con actividad despreciable en la quemotaxis de PMN inducida por C5a.
Es reseñable que derivados de amida de cetoprofeno (indicaciones 4 y 5) podrían cumplir bien la hipótesis del farmacóforo de C5a desde el punto de vista geométrico; de acuerdo con esta observación se ha observado una actividad inhibitoria moderada a alta concentración de fármaco (c=10^{-6} M) (tabla 1).
Es bien conocido que el grupo carbonilo de benzofenona es un ACEPTOR DEL ENLACE DE HIDRÓGENO extremadamente débil debido al electrón fuerte con efecto de retirada de los dos grupos fenilo; de ahí que los derivados de cetoprofeno no cumplan la hipótesis de farmacóforo debido a las propiedades electrónicas del grupo. De acuerdo con esto, potenciar las características de aceptor del enlace de hidrógeno de los grupos en la región de la configuración 5 del ACEPTOR DEL ENLACE DE HIDRÓGENO va en línea con el aumento de la potencia de inhibición sobre C5a (como ejemplo véase los ejemplos 1 a 4 enumerados en la tabla 2) y con la pérdida contemporánea de actividad sobre CXCL8.
Se ilustra en la figura 2a y figura 2b un modelo de superposición para compuestos seleccionados de esta nueva clase de inhibidores de C5a.
Generación de farmacóforo
Se ha desarrollado la generación de farmacóforo usando el software Catalyst^{TM}, versión 4.7 (Molecular Simulations, Inc., San Diego, CA), que está diseñada para identificar configuraciones comunes de las moléculas activas por medio de sus entidades químicas. Una configuración es un conjunto de localizaciones relativas en el espacio en 3D, asociada cada una con un tipo de rasgo. Todos los compuestos en el conjunto de prueba se describieron en términos de sus funciones químicas asociadas dentro del espacio en 3D. Además, cada resto químico puede ser considerado por el software como más de un rasgo en base a la similaridad encontrada. Por ejemplo, un anillo aromático puede "establecer" tanto interacciones hidrófobas como interacciones \pi-\pi en el sitio diana y este comportamiento diferente se asigna a diferentes rasgos (HIDRÓFOBO, HIDRÓFOBO AROMÁTICO). Un grupo funcional en una molécula puede estar asociado a más de un rasgo, dependiendo de sus propiedades químicas y físicas, y diferentes grupos funcionales pueden mostrar similaridad de comportamiento en la interacción con la diana presentando así el mismo rasgo.
El análisis de las definiciones de rasgo y selección de los rasgos en una etapa crucial en la generación de la hipótesis de farmacóforo. Es bien conocido que las fuerzas más importantes implicadas en el reconocimiento molecular están representadas por interacciones electroestáticas, interacciones de enlace de hidrógeno e hidrófobas. Se han adoptado diferentes definiciones de rasgos en relación con la naturaleza química del grupo respecto a la capacidad de engranar interacciones específicas responsables de la actividad biológica.
Definiciones de rasgos Aceptor del enlace de hidrógeno (HBA) (lípido)
Los siguientes tipos de átomos o grupos de átomos que presentan accesibilidad de superficie cumplen con un rasgo de lípido aceptor del enlace de hidrógeno: nitrógeno, oxígeno o azufre (excepto hipervalente) que tienen un par solitario y carga inferior o igual a cero.
Debido a que se consideró un ambiente lípido, todas las aminas básicas (primaria, secundaria y terciaria) están incluidas en esta definición. El enlace de hidrógeno es una interacción altamente direccional; de este modo este rasgo está indirectamente unido a la posición teórica del donador de hidrógeno correspondiente. Se consideran, por ejemplo, tres posiciones del enlace de hidrógeno sobre el grupo de carbonilo (aceptor), los dos primeros a lo largo de las posiciones ideales de los pares solitarios y un tercero a lo largo de la dirección del enlace C=O.
Donador del enlace de hidrógeno (HBD)
Los siguientes tipos de átomos o grupos de átomos que son accesibles en la superficie cumplen como donadores del enlace de hidrógeno:
hidroxilos no ácidos, tioles, hidrógeno acetilénico e hidrógeno unido a nitrógeno (excepto tetrazoles e hidrógeno de trifluorometilsulfonamida).
Nitrógeno protonado no cumple como donador del enlace de hidrógeno debido a su alta basicidad.
HIDRÓFOBO (alifático, aromático)
El rasgo hidrófobo se define como un conjunto contiguo de átomos que no son adyacentes a átomos cargados o electronegativos, en un confórmero tal que los átomos tienen accesibilidad de superficie. Grupo hidrófobos incluyen: fenilo, cicloalquilo, isopropilo, y metilo.
Sin embargo ha sido necesario distinguir el rasgo hidrófobo aromático del alifático con el fin de garantizar un buen ajuste con datos biológicos.
El primer incluye sólo átomos aromáticos, el último incluye sólo los átomos alifáticos.
Una molécula se considera que cumple una configuración sólo si posee un conjunto de rasgos relativos y conformación específica tal que sus rasgos se puedan superponer con las localizaciones "ideales" correspondientes. Un conjunto de rasgos se puede considerar superpuesto si cada rasgo se encuentra dentro de una distancia específica en tolerancia desde el punto ideal.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra gráficamente los cinco rasgos farmacofóricos de inhibidores de C5a. Aparecen en la porción del farmacóforo los siguientes tipos de rasgos: tres aceptores del enlace de hidrógeno, uno aromático hidrófobo y un alifático hidrófobo. Los rasgos hidrófobos (aromático y alifático) están representados por esferas de radio de 1,7 Angstroms. El aceptor del enlace de hidrógeno está representado por una función vector constituida por dos esferas cuyos centroides están separados 3,0 Angstroms. La esfera pequeña (1,7 Angstroms de radio) define la posición del átomo aceptor del enlace de hidrógeno sobre el ligando y la esfera mayor (2,3 Angstroms) define el punto proyectado del aceptor del enlace de hidrógeno desde el sitio receptor.
Las figuras 2a y 2b ilustran la superposición de derivados arilpropiónicos seleccionados de fórmula I en el modelo de farmacóforo de la figura 1.
2a)
Compuestos representados de fórmula I son: (R)-2-[(2-oxaxol-2-il)fenil]propionamida (ejemplo 14), (R)-2-(3-becenosulfonilfenil)propionamida (ejemplo 19) y N-{(R)-2-[3-furan-2-carbonil)]propinil}metanosulfo- namida (ejemplo 23)
2b)
Compuestos representados de fórmula I son: (R)-2-[3-(2-metoxifenoxi)fenil]propionamida (ejemplo 10); (R)-2-[3-(2-metoxifenilamino)fenil]propionamida (ejemplo 12); (R)-2-[3-(piridin-2-ilamino)fenil]propionamida (ejemplo 13).
Coordenadas
Se enumeran a continuación las coordenadas de centroides de esferas absolutas de cada rasgo en la figura 1:
Rasgos comunes
Rasgo 1
AROMÁTICO HIDRÓFOBO tiene coordenadas cartesianas +2,588, +6,613, -1,940 respectivamente a lo largo de los ejes XYZ.
Rasgo 2
ALIFÁTICO HIDRÓFOBO tiene coordenadas cartesianas de +1,788, +2,693, +1,260 respectivamente a lo largo de los ejes XYZ.
Rasgo 3
PUNTO PROYECTADO DEL ACEPTOR DE ENLACE DE HIDRÓGENO 1 tiene coordenadas cartesianas de -2,713, +2,333, +2,840 respectivamente a lo largo de los ejes XYZ.
ORIGEN DEL ACEPTOR DEL ENLACE DE HIDRÓGENO 1 tiene coordenadas cartesianas de -0,233, +0,936, +1,877 respectivamente a lo largo de los ejes XYZ.
Rasgo 4
PUNTO DEL ACEPTOR PROYECTADO DEL ENLACE DE HIDRÓGENO 2 (opcional) tiene coordenadas cartesianas de -5,013, -1,188, -0,400 respectivamente a lo largo de los ejes XYZ.
ORIGEN DEL ACEPTOR DE ENLACE DE HIDRÓGENO 2 (opcional) tiene coordenadas cartesianas de -2,688, -1,514, +1,472, respectivamente a lo largo de los ejes XYZ.
Rasgo 5
PUNTO PROYECTADO DEL ACEPTOR DE ENLACE DE HIDRÓGENO 3 tiene coordenadas cartesianas de -2,093, +3,893, +3,452 respectivamente a lo largo de los ejes XYZ.
ORIGEN DEL ACEPTOR DEL ENLACE DE HIDRÓGENO 3 tiene coordenadas cartesianas de -1,815, +1,640, +1,497 respectivamente a lo largo de los ejes XYZ.
La disposición espacial de los rasgos 1, 2, 3, 5 (ALIFÁTICO HIDRÓFOBO, AROMÁTICO HIDRÓFOBO, ACEPTOR DEL ENLACE DE HIDRÓGENO 1, ACEPTOR DEL ENLACE DE HIDRÓGENO 3) es crucial para la actividad inhibitoria de C5a biológica de la clase.
El rasgo 4 (ACEPTOR DEL ENLACE DE HIDRÓGENO 2) se puede disponer espacialmente de forma opcional con las moléculas de la clase pero la presencia del segundo grupo aceptor del enlace de hidrógeno no es esencial. Las tolerancias en todas las distancias entre las entidades químicas se han establecido en + 0,5 Angstroms y las tolerancias en los ángulos geométricos \pm 20 grados.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a (R)-aril-propionamidas de fórmula (I)
1
en la que
Ar es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 (meta) con un grupo R_{1} seleccionado de:
alcanoílo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, cicloalcanoílo C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-amino, acil C_{1}-C_{6}-amino, arilamino, benzoilamino, ariloxi, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, aril C_{1}-C_{6}-oxicarbonilo, alcano C_{1}-C_{8}-sulfonilo, arilsulfonilo, o
cuando R_{1} es un grupo amino como se definió anteriormente, R_{1} forma un anillo de 5 a 7 miembros con un sustituyente adicional en la posición 4;
R se selecciona de:
-
H, OH, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5};
-
un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazol;
-
un residuo \alpha o \beta carboxialquilo constituido por alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, de forma opcional sustituido con un grupo carboxi (COOH) adicional;
-
un residuo de fórmula SO_{2}Rd en el que Rd es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo;
con la condición de que compuestos de fórmula general (I) no sean: (R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-fenilglicina; (R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-glicina; R(-)-2-[(3'-acetil)fenil]-N-(4''-pirimidil)propionamida.
Compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que:
Ar es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 (meta) con un grupo R_{1} seleccionado de:
alcanoílo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, 2-furilo, 2-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 2-benzoxazolilo, 3-benzoisoxazolilo, 2-tiazolilo, 2-piridilo; furanocarbonilo; benzofuranocarbonilo; tiofenocarbonilo; piridincarbonilo; benzoilaminocarbonilo; acil C_{1}-C_{6}-amino; benzoilamino; ariloxi; arilamino, o
R_{1} forma un sistema bicíclico condensado seleccionado de 3,4-dihidro-1H-quinolil-2-ona, 1,3-dihidro-indol-2-ona, 1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona;
R se selecciona de:
-
H, OH, alquilo C_{1}-C_{5};
-
2-piridilo, 2-tiazolilo;
-
un grupo carboxialquilo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilalquilo C_{1}-C_{6},
-
un residuo de fórmula SO_{2}Rd en el que Rd es alquilo C_{1}-C_{6}.
Ejemplos de compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son:
(R)-2-(3-isobutirilfenil)propionamida
(R)-2-(3-ciclopentanocarbonilfenil)propionamida
(R)-2-[(3-(furan-2-carbonil)fenil]propionamida,
(R)-2-[(3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]propionamida,
(R)-2-[(3-(tiazol-2-carbonil)fenil]propionamida,
(R)-2-[(3-(oxazol-2-carbonil)fenil]propionamida,
3-((R)-1-carbamoiletil)-N-(2,6-diclorofenil)benzamida,
3-((R)-1-carbamoiletil)-N-(2,6-dimetilfenil)benzamida,
3-((R)-1-carbamoiletil)-N-(3-cloropiridin-2-il)benzamida,
(R)-2-[3-(2-metoxifenoxi)fenil)propionamida,
(R)-2-[3-(2-clorofenilamino)fenil]propionamida,
(R)-2-[3-(2-metoxifenilamino)fenil]propionamida,
(R)-2-[3-(piridin-2-ilamino)fenil]propionamida,
(R)-2-(3-oxazol-2-il)fenil] propionamida,
(R)-2-(3-furan-2-il)fenil] propionamida,
(R)-2-(oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)propionamida,
(R)-2-(3-bencenosulfonilfenil)propionamida,
2-(3-acetilaminofenil)propionamida,
2-(3-benzoilaminofenil)propionamida,
N-[(R)-2-(3-ciclopentanocarbonilfenil)propionil]metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[3-(5-metilfuran-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[(3-(tiofen-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[(3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[(3-(oxazol-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida,
(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-N-pirid-2-ilpropionamida,
(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-N-(2H-tiazol-2-il)propionamida,
(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamida,
(R)-2-[(3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamida,
(R)-2-(3-ciclopentanocarbonilfenil)-N-pirid-3-ilpropionamida,
(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-N-hidroxipropionamida,
(R)-2-[3-(tiazol-2-carbonil)fenil]-N-hidroxipropionamida,
ácido 2-{(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-propionilamino}propiónico,
ácido 2-{(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-propionilamino}acético.
Los compuestos de la invención son inhibidores potentes de la quemotaxis de PMN humanas inducida por C5a. Por tanto es un objeto adicional de la presente invención el uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican quemotaxis de PMN humanas inducida por C5a. Se han usado procedimientos conocidos para la preparación de amidas y acilsulfonamidas (reacción de Menschutkin) para la preparación de compuestos de fórmula (I); los ácidos carboxílicos correspondientes en los que Ar es como se definió anteriormente, se hacen reaccionar con aminas o sulfonamidas de fórmula RNH_{2}, en la que R es como se definió anteriormente, en presencia de reactivos de activación comunes para la función carboxílica de acuerdo con las metodologías previamente descritas en los documentos WO 01/58852; WO 00/24710 y WO 02/068377.
Se evaluaron in vitro los compuestos de la invención de fórmula (I) en cuanto a su capacidad para inhibir quemotaxis de leucocitos polimorfonucleados (en lo sucesivo denominados como PMN) y monocitos inducidos por las fracciones del complemento C5a y C5a-desArg. A tal fin, para aislar los PMN de sangre humana heparinizada, extraída de voluntarios adultos sanos, se eliminaron mononucleados mediante la sedimentación en dextrán (de acuerdo con el procedimiento descrito por W. J. Ming y col., J. Immunol., 138, 1469, 1987) y células de glóbulos rojos mediante una solución hipotónica. La vitalidad celular se calculó por exclusión con azul Trypan, mientras que la relación de los polimorfonucleados circulantes se estimó en el citocentrifugado tras tinción con Diff Quick.
Se usaron fracciones recombinantes humanas C5a y C5a-desArg (Sigma) como agentes estimulantes en los experimentos de quemotaxis, dando resultados prácticamente idénticos.
Se disolvió el C5a liofilizado en un volumen de HBSS que contiene 0,2% de albúmina de suero bovino BSA de modo que se obtiene así una solución stock que presenta una concentración de 10^{-5} M para se diluida en HBSS hasta una concentración de 10^{-9} M, para los ensayos de quemotaxis.
En los experimentos de quemotaxis se incubaron PMN con los compuestos de la invención de fórmula (I) durante 15' a 37ºC en una atmósfera que contiene 5% de CO_{2}. Se evaluó la actividad quemotáctica del C5a en polimorfonucleados circulantes humanos (PMN) resuspendidos en HBSS a una concentración de 1,5 x 10^{6} PMN por ml.
Durante el ensayo de quemotaxis (de acuerdo con W. Falket y col., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) se usaron filtros sin PVP con una porosidad de 5 \mum y microcámaras adecuadas para replicación.
Se evaluaron los compuestos de la invención de fórmula (I) a una concentración que varía entre 10^{-7} y 10^{-10} M; a tal fin se añadieron, a la misma concentración, tanto a los poros inferiores como a los poros superiores de la microcámara. Los pocillos en la parte inferior contienen la solución de C5a o el vehículo simple, los de la parte superior contienen la suspensión de PMN.
Se evaluó la inhibición de actividad quemotáctica inducida por C5a por los compuestos individuales de la invención de fórmula (I) incubando la microcámara para la quemotaxis durante 60 minutos a 37ºC en una atmósfera que contiene 5% de CO_{2}.
La evaluación de la capacidad de los compuestos de la invención de fórmula (I) para inhibir quemotaxis inducida por C5a de monocitos humanos se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito por Van Damme J. y col. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Se evaluó la inhibición de la actividad quemotáctica inducida por C5a por parte de compuestos individuales de la invención de fórmula (I) en monocitos humanos a una concentración que varía entre 10^{-7} y 10^{-10} M incubando la microcámara para la quemotaxis durante 120 minutos, a 37ºC en una atmósfera que contiene 5% de CO_{2}.
A modo de ejemplo se indican los datos de inhibición de la quemotaxis de PMN (intervalo de concentración entre 10^{-7} y 10^{-8} M) de algunos compuestos representativos de la invención en la tabla 2.
Se evaluaron ex vivo los compuestos de fórmula (I) en la sangre in toto de acuerdo con el procedimiento descrito por Patrignani y col., en J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. En casi todos los casos, los compuestos de fórmula (I) no interfieren con la producción de PGE_{2} inducida en macrófagos murinos por estimulación de lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/ml) a una concentración que varía entre 10^{-5} y 10^{-7} M. La inhibición de la producción de PGE_{2} está mayormente en el límite de significancia estadística, y por lo general por debajo de 15-20% del valor
basal.
Por tanto es un objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos de la invención como medicamentos.
En vista de las evidencias experimentales descritas anteriormente y del papel llevado a cabo por la cascada del complemento, y a saber, su fracción C5a, en los procesos que implican la activación y la infiltración de neutrófilos, los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades tales como psoriasis, (R. J. Nicholoff y col., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), penfigoide buloso, artritis reumatoide (M. Selz y col., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), patologías intestinales inflamatorias crónicas, tales como colitis ulcerosa (Y. R. Mahida y col., Clin. Sci., 82, 273, 1992), síndrome de estrés respiratorio agudo y fibrosis idiopática (E. J. Miller, citado previamente, y P. C. Carré y col., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), fibrosis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis (T. Wada y col., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) y en la prevención y el tratamiento de lesión provocada por isquemia y reperfusión.
Además los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de sepsis.
La actividad in vivo en el tratamiento de sepsis se ha determinado como sigue:
Ligadura cecal y punción (CLP)
Se ha usado un modelo de ratón de sepsis polimicrobiana y lesión en tejido (de acuerdo con el procedimiento descrito por P. Villa y col., Journal of Endotoxin Research, 1997, 543(3), 197-204), basado en creación quirúrgica de un divertículo cecal, que se punzó luego para provocar una peritonitis generalizada.
La sepsis polimicrobiana provocada por ligación cecal y punción (CLP) en ratones produce las secuelas inflamatorias y patológicas de infiltración en neutrófilo del pulmón, síndrome de estrés respiratorio en adulto (ARDS) y muerte.
Procedimiento experimental
Se sometieron ratones anestesiados a una celiotomía de 1 cm y se aisló el cecum. Se ligó el cecum por debajo de la válvula ileocecal (sin provocar obstrucción del intestino), se punzó en el lado anti-mesentérico con una aguja de calibre 18, se comprimió con fuerza para asegurar que los orificios eran accesibles, y luego se volvió a introducir en el abdomen. La incisión se cerró y se reanimaron los ratones con 1 ml de solución salina por vía subcutánea.
Se trataron de forma similar animales de control operados en falso con la excepción de que no se punzó el intestino. Se inyectaron por vía subcutánea antibióticos (sulfato de gentamicina 3,2 mg/kg y fosfato de clindamicina 40 mg/kg, una vez al día, durante 3 días comenzando inmediatamente tras cirugía. Se controló la supervivencia dos veces al día durante 10 días. Se asignaron aleatoriamente los animales a grupos vehículo y tratados con 8 a 15 animales por grupo.
Compuestos representativos de la presente invención mostraron actividad en el tratamiento de sepsis en un intervalo de concentración entre 1 y 50 mg/kg.
A tal fin los compuestos de la invención de fórmula (I) se formularon de forma conveniente en composiciones farmacéuticas usando técnicas convencionales y excipientes tales como los descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, Nueva York, 18ª edición, 1990.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por inyección intravenosa, como un bolo, en preparaciones dermatológicas (cremas, lociones, aerosoles y ungüentos), por inhalación así como también por vía oral en la forma de cápsulas, comprimidos, jarabe, formulaciones de liberación controlada y similares.
La dosis diaria media depende de varios factores tales como la gravedad de la enfermedad, la afección, edad, sexo y peso del paciente. La dosis variará por lo general de 1 a 1500 mg de compuestos de fórmula (I) por día, opcionalmente dividida en múltiples administraciones.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Materiales y procedimientos
Las aminas de fórmula RNH_{2} usadas como reactivos en la síntesis de compuestos de fórmula (I) son productos conocidos, por lo general comercialmente disponibles o bien se pueden preparar de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía.
La síntesis de ácidos 2-aril-propiónicos de fórmula \diameter-Ar_{3}-C(CH_{3})H-CO_{2}H y de sus enantiómeros R se describe en la solicitud de patente internacional WO 01/58852. Lista de abreviaturas: THF: tetrahidrofurano; EtOAc: acetato de etilo; MeOH: metanol; EtOH: etanol; DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida; DCU: 1,3-dicicolohexilurea; DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Preparación de intermedios de ácidos 2-arilpropiónicos A. 2-[(3-Clorocarbonil)fenil]propionitrilo
Se disolvió 2-[(3-carboxi)fenil]propionitrilo (1,0 g, 5,70 mmol) comercial en SOCl_{2} (5 ml) y se dejó agitar a reflujo la solución resultante a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se evaporó la mezcla a presión reducida obteniendo 2-[(3-clorocarbonil)fenil]propionitrilo como aceite amarillo en rendimiento casi cuantitativo.
B. 2-(3-Aminofenil)propionitrilo
Se añadió a una solución de 2-[(3-clorocarbonil)fenil]propionitrilo (2,5 g, 14,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) bromuro de tetrabutilamonio (0,07 mmol) y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadió con agitación vigorosa una solución de azida sódica (1,275 g, 19,5 mmol) en H_{2}O (5 ml) y se dejó agitar la mezcla resultante a 0ºC durante 2 h. Se separó por filtración el precipitado formado y se lavó la fase orgánica, que contiene la acilazida correspondiente, con H_{2}O (3 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se usó tal cual en la siguiente etapa. Se trató la solución orgánica con ácido trifluoroacético (21,38 mmol) y se sometió a reflujo durante 48 h. Al final de la reacción se evaporó el ácido trifluoroacético a presión reducida y se diluyó el residuo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 25 ml) y H_{2}O (50 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo 2-[(3-trifluoroacetilamino)fenil]propionitrilo.
Se calentó una mezcla de 2-[(3-trifluoroacetilamino)fenil]propionitrilo (2,5 g, 9,25 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,55 g, 17,6 mmol) en H_{2}O/CH_{3}OH (3:1) (50 ml) a 60ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y evaporación de metanol, se extrajo la fase acuosa residual con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos recogidos sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida dando 2-(3-aminofenil)propionitrilo como aceite amarillo pálido (1,2 g, 8,32 mmol).
Rendimiento 58%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,08 (m, 1H); 6,64 (m, 2H); 6,57 (m, 1H); 3,72 (c, 1H, J=7 Hz); 3,65 (sa, 2H, NH_{2}); 1,54 (d, 3H, J=7 Hz).
C. 2-(3-Hidroxifenil)propionitrilo
Se suspendió 2-(3-aminofenil)propionitrilo (1,0 g, 6,75 mmol) en agua (12 ml), luego se agitó vigorosamente, se añadió H_{2}SO_{4} (1,5 ml, 27 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 20 min, se enfrió la mezcla a 4ºC, se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (0,466 g, 6,75 mmol) en agua (5 ml) y se dejó agitando la solución resultante a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (10 ml) a la mezcla, se extrajo el producto bruto y se lavó la fase orgánica con agua (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo 2-(3-hidroxifenil)propionitrilo como aceite amarillo en rendimiento casi cuantitativo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,20 (d, 1H); 6,88 (d, 1H, J=7 Hz) 6,80-6,72 (m, 2H); 4,90-4,60 (sa, 1H, OH); 3,75 (c, 1H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
D. 2-(3-Yodofenil)propinitrilo
Se suspendió 2-(3-aminofenil)propionitrilo (1,0 g, 6,75 mmol), preparado como se describió previamente, en agua (12 ml), y se añadió con agitación HCl al 37% (1,6 ml, 20,2 mmol) gota a gota. Después de 5 min, se enfrió la mezcla a 4ºC, se añadió gota a gota NaNO_{2} (0,466 g, 6,75 mmol) disuelto en agua (5 ml) y se agitó la solución resultante durante 20 min. Se añadió gota a gota a la solución de derivado de cloruro de bencenodiazonio una solución acuosa (5 ml) de KI (1,13 g, 6,76 mmol) a 4ºC y se dejó agitar la mezcla resultante durante 3 h. Se añadió EtOAc (15 ml) a la mezcla, se extrajo el producto bruto y se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo 2-(3-yodofenil)propionitrilo como aceite amarillo (1,4 g, 5,4 mmol). Rendimiento 80%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,65 (d, 1H, J= 7 Hz); 7,30-7,02 (m, 3H); 3,80 (c, 1H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J= 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la resolución óptica en enantiómeros (R)
La resolución óptica de todos los ácidos racémicos obtenidos mediante los procedimientos descritos a continuación se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en Akgün, H.; y col., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1996, 46(II), 891-894 y usando la amina quiral más adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-[3-(isobutiril)fenil)propiónico (I)
La reacción se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en Grey R.A., J. Org. Chem. 1984, 49, 2288-2289.
Se añadió a una suspensión de ZnCl_{2} (0,390 g, 2,85 mmol) en 5 ml de THF seco a T=0ºC en atmósfera de nitrógeno cloruro de isopropilmagnesio comercial (2 M en Et_{2}O, 2,85 ml, 5,70 mmol). Después de agitar durante 20 min se añadió el catalizador (dppf)PdCl_{2} (1%, 0,057 mmol) y, luego, se añadió gota a gota una solución de 2-(clorocarbonil)fenilpropionitrilo (5,72 mmol), preparada como se describió anteriormente, en THF seco (5 ml). Se agitó la mezcla durante 1 h a 0ºC, luego durante 3 h a temperatura ambiente. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron HCl 3 N (10 ml) y Et_{2}O (30 ml). Se separó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo un residuo que, tras cromatografía ultrarrápida (mezcla eluyente n-hexano/
EtOAc 95:5), dio 2-[3-(isobutiril)fenil]propionitrilo como aceite amarillo pálido (0,804 g, 4,64 mmol). Rendimiento
81%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 1H); 7,76 (d, 1H, J=7 Hz); 7,45-7,35 (m, 2H); 3,84 (c, 1H, J=7 Hz); 3,45 (m, 1H); 1,68 (d, 3H, J=7 Hz); 1,1 (d, 6H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-[3-(isobutiril)fenil]propionitrilo (0,93 g, 4,62 mmol) en 10 ml de dioxano, HCl al 37% (10 ml). Se dejó agitar la mezcla a 70ºC durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se evaporó el dioxano y se añadieron agua fría (10 ml) y EtOAc (15 ml) al residuo. Se enfrentaron y separaron las dos fases y se extrajo la orgánica con NaOH 1 N (2 x 5 ml). Se añadió a los extractos acuosos básicos recogidos HCl al 37% para precipitar el ácido. Al final de la precipitación se obtuvo ácido 2-[3-(isobutiril)fenil]propiónico puro mediante filtración como sólido blanco (0,86 g, 3,95 mmol). Rendimiento 85%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -38º; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,6 (sa, 1H, COOH); 7,86 (s, 1H); 7,76 (d, 1H, J=7 Hz); 7,45-7,35 (m, 2H); 3,79 (c, 1H, J=7 Hz); 3,45 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz); 1,1 (d, 6H, J=7 Hz).
\newpage
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando los reactivos de Grignard comerciales relacionados como materiales de partida, se sintetizaron los siguientes compuestos:
Ácido (R)-2-[3-(ciclopentanocarbonil)fenil]propiónico (II)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -43º; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,86 (m, 1H); 7,79 (d, 1H, J=7 Hz); 7,52 (d, 1H, J=7 Hz); 7,37 (m, 1H); 3,82 (c, 1H, J=7 Hz); 3,71 (m, 1H); 2,22 (m, 2H); 2,01 (m, 3H); 1,82 (m, 3H); 1,58 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-[3-(oxazol-2-carbonil)fenil]propiónico (III)
Partiendo del reactivo comercial 2-(3-carboxi)fenilpropionitrilo y siguiendo el procedimiento descrito en Harn N.K. y col., Tetrahedron Letters, 1995, 36(52), 9453-9456, se sintetizó ácido 2-[3-(1,3-oxazol-2-ilcarbonil)fenil]propiónico.
Se añadió a una solución de oxazol (0,5 ml, 7,6 mmol) en 50 ml de THF a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, n-BuLi (1,6 M en hexanos, 4,7 ml, 7,60 mmol). Después de agitar durante 20 min se añadió ZinCl_{2} (2,071 g, 15,2 mmol) y se calentó la mezcla hasta 0ºC y se agitó durante 45 min. Luego se añadió por goteo CuI (1,45 g, 7,6 mmol) y, después de 20 min, una solución de 2-(clorocarbonil)fenilpropionitrilo (15,2 mmol), preparada como se describió previamente, en 10 ml de THF. Se dejó agitar la mezcla durante 2 h. Se diluyó la fase orgánica con EtOAc y se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo un residuo que, tras cromatografía ultrarrápida, dio 2-[3-(oxazol-2-carbonil)fenil]propionitrilo como aceite amarillo pálido (1,27 g, 5,63 mmol). Rendimiento 74%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,48 (m, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,61 (d, 1H, J=7 Hz); 7,46 (t, 1H, J=7 Hz); 7,28 (s, 1H); 4,03 (c, 1H, J=7 Hz); 1,73 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-[3-(oxazol-2-carbonil)fenil]propionitrilo (1 g, 4,43 mmol) en 10 ml de dioxano, HCl al 37% (10 ml). Se dejó la mezcla en agitación a 70ºC durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se evaporó el dioxano y se añadieron agua fría (10 ml) y EtOAc (15 ml) al residuo. Se enfrentaron y separaron las dos fases y se extrajo la orgánica con NaOH 1 N (2 x 5 ml). Se añadió a los extractos acuosos básicos recogidos HCl al 37% para precipitar el ácido deseado. Al final de la precipitación se obtuvo ácido 2-[3-(oxazol-2-carbonil)fenil]propiónico puro por filtración como un sólido blanco (0,87 g, 3,54 mmol). Rendimiento 80%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -43º (38%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,45 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,68 (d, 1H, J=7 Hz); 7,50 (t, 1H, J=7 Hz); 7,38 (s, 1H); 3,90 (c, 1H, J=7 Hz); 1,56 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando tiazol como reactivo de partida, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ácido (R)-2-[3-tiazol-2-carbonil)fenil]propiónico (IV)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -36º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,44 (m, 2H); 8,10 (d, 1H, J=3Hz); 7,73 (d, 1H, J=3Hz); 7,63 (d, 1H, J=7 Hz); 7,51 (t, 1H, J=7 Hz); 3,90 (c, 1H, J=7 Hz); 1,60 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento experimental y uso de furano como reactivo de partida, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ácido (R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]propiónico (V)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -41º RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,86 (m, 1H); 7,82 (d, 1H, J=7 Hz); 7,64 (s, 1 H); 7,49 (m, 1H); 7,41 (m, 1 H); 7,16 (d, 1 H, J=7 Hz); 6,53 (m, 1H); 3,79 (c, 1H, J=7 Hz); 1,51 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-[3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]propiónico (VI)
Partiendo del reactivo comercial 2-(3-carboxi)fenilpropionitrilo y siguiendo el procedimiento descrito en Galli C., Synthesis, 1979, 303-304, se sintetizó ácido 2-[3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]propiónico. Se añadieron a una solución de 2-(3-carboxi)fenilpropionitrilo (1,03 g, 5,88 mmol) en 50 ml de acetonitrilo seco en atmósfera de nitrógeno 2,3-benzofurano (1,65 ml, 14,7 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3,3 ml, 23,52 mmol). Se dejó agitar la mezcla durante 5 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con CHCl_{3} y se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida, se obtuvo un residuo que, tras cromatografía ultrarrápida, dio 2-[3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]propionitrilo como aceite amarillo (1,05 g, 3,82 mmol). Rendimiento 65%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,04 (m, 2H); 7,76 (d, 1H, J=8 Hz); 7,68-7,54 (m, 5H); 7,36 (m, 1 H); 4,03 (c, 1 H, J=7 Hz); 1,74 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-[3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]propionitrilo (1 g, 3,63 mmol) en 10 ml de dioxano, HCl al 37% (10 ml). Se dejó la mezcla en agitación a 70ºC durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el dioxano y se añadieron agua fría (10 ml) y CHCl_{3} (15 ml) al residuo. Se enfrentaron y separaron las dos fases y se extrajo la orgánica con NaOH 1 N (2 x 5 ml). Se añadió a los extractos acuosos básicos recogidos HCl al 37% hasta pH=2 y se extrajo de nuevo la fase ácida con CHCl_{3} (3 x 10 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo ácido 2-[3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]propiónico puro como polvo blanco (1,06 g, 3,60 mmol).
Rendimiento cuantitativo.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -58º (35%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,82 (s, 1H); 7,72 (d, 1H, J=8 Hz); 7,51 (d, 1H, J=8 Hz); 7,42 (d, 2H, J=8 Hz); 7,28 (t, 2H, J=8 Hz); 7,11 (t, 1H, J=8 Hz); 6,38 (m, 1H); 4,23 (sa, 1H, COOH); 3,65 (c, 1H, J=7 Hz); 1,36 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando 2-metilfurano como reactivo de partida se sintetizó el siguiente compuesto:
Ácido (R)-2-[5-metilfurano-2-carbonil)fenil)propiónico (VII)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -72º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,94 (m, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,10 (d, 1H, J=4 Hz); 6,25 (d, 1H, J=4 Hz); 3,85 (c, 1H, J=7 Hz); 2,52 (s, 3H); 1,64 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-[3-(2,6-diclorofenilcarbamoil]fenil]propiónico (VIII)
Se añadió gota a gota a una solución de 2,6-dicloroanilina comercial (1,4 g, 8,64 mmol) y piridina (0,69 ml, 8,64 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a temperatura ambiente, 2-[(3-clorocarbonil)fenil]propionitrilo (1,67 g, 8,64 mmol), preparada como se describió previamente. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió solución de HCl 1 N y se lavó la fase orgánica con HCl 1 N (2 x 10 ml). Se lavó la capa orgánica secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo 2-[3-(2,6-diclorofenilcarbamoil)fenil]propionitrilo puro como aceite amarillo (1,929 g, 6,05 mmol), rendimiento (70%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,4 (sa, 1H, CONH); 8,10-8,25 (m, 2H); 7,80-7,55 (m, 5H); 4,02 (c, 1H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-[3-(2,6-diclorofenilcarbamoil)fenil]propionitrilo (1,929 g, 6,05 mmol) en 15 ml de dioxano, HCl al 37% (8 ml). Se dejó la mezcla en agitación a 40ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se evaporó el dioxano y se añadieron agua fría (10 ml) y EtOAc (15 ml) al residuo. Se enfrentaron y separaron las dos fases y se extrajo la orgánica con NaOH 1 N (2 x 5 ml). Se añadió a los extractos acuosos básicos recogidos HCl al 37% para precipitar el ácido deseado. Al final de la precipitación se obtuvo ácido 2-[3-(2,6-diclorofenilcarbamoil)fenil]propiónico por filtración como sólido blanco (1,32 g, 3,93 mmol). Rendimiento 40%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -32º (30%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,4 (sa, 1H, CONH); 8,12-8,22 (m, 2H); 7,75-7,60 (m, 5H); 3,95 (c, 1H, J=7 Hz); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando los derivados de anilina comerciales, se sintetizaron los siguientes compuestos:
Ácido (R)-2-[3-(2,6-dimetilfenilcarbamoil)fenil]propiónico (IX)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -32º. RMN ^{1}H (DMSO-d6): \delta 9,75 (sa, 1H, CONH); 8,00-7,90 (m, 2H); 7,60-7,40 (m, 3H); 7,10 (s, 2H); 3,70 (c, 1H, J=7 Hz); 2,15 (s, 6H, J=7 Hz); 1,35 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-[3-(3-cloropiridin-2-ilcarbamoil)fenil)propiónico (X)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -28º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,70 (sa, 1H, CONH); 8,20 (d, 1H, J=9 Hz); 7,80-7,68 (m, 3H); 7,40-7,18 (m, 3H); 3,80 (c, 1H, J=7 Hz); 1,58 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-{3-[(2-metoxi)fenoxi)fenil}propiónico (XI)
La reacción se llevó a cabo siguiendo el procedimiento descrito en Evans D.A. y col., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940.
Se añadieron secuencialmente a una solución de 2-(3-hidroxifenil)propionitrilo (0,118 g, 0,80 mmol), preparada como se describió anteriormente, en CH_{2}Cl_{2} seco (6 ml, tamices moleculares (4\ring{A}), CuOAc (0,145 mg, 0,80 mmol) y piridina (0,33 ml, 4,0 mmol). Después de agitar durante 20 min se añadió ácido 2-metoxifenilborónico comercial (0,243 g 1,60 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, se añadió HCl 0,5 N y se lavó la fase orgánica (3 x 10 ml) con HCl 0,5 N. Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo un residuo que, tras cromatografía ultrarrápida (mezcla eluyente n-hexano/EtOAc 9:1), dio 2-{3-[(2-metoxi)fenoxi)fenil]propionitrilo como aceite amarillo pálido (0,172 g, 0,68 mmol). Rendimiento 85%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,20-7,10 (m, 2H); 6,98-6,80 (m, 5H); 6,70 (d, 1H, J=7 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,48 (c, 1H, J=7 Hz); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-{3-[(2-metoxi)fenoxi)fenil]propionitrilo (0,17 g, 0,68 mmol) en 5 ml de dioxano, HCl al 37% (5 ml). Se dejó la mezcla en agitación a 70ºC durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se evaporó el dioxano y se añadieron agua fría (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) al residuo. Se enfrentaron y separaron las dos fases y se extrajo la orgánica con 1 N NaOH (2 x 5 ml). Se añadió a los extractos acuosos básicos recogidos HCl al 37% para precipitar el ácido deseado. Al final de la precipitación se obtuvo ácido 2-{3-[(2-metoxi)fenoxi)fenil]propiónico puro por filtración como sólido blanco ceroso (0,166 g, 0,61 mmol). Rendimiento 90%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -41º (38%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22-7,12 (m, 2H); 7,00-6,85 (m, 5H); 6,72 (d, 1H, J=7 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,55 (c, 1H, J=7 Hz); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-[3-(2-clorofenilaminolfenil]propiónico (XII)
Partiendo de 2-(3-amino)fenilpropionitrilo y siguiendo los procedimientos descritos (Wolfe J. P. y col., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215-7216, Wolfe J. P. y col., Tet. Lett., 1997, 38, 6359-6362, Wolfe J. P. y col., J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157, Ferreira I. C. F. R. y col., Tetrahedron, 2003, 59, 975-981), se sintetizó ácido 2-[3-(2-clorofenilamino)fenil]propiónico. Se cargó una mezcla de 2-bromoclorobenceno (0,58 ml, 5,5 mmol), 2-(3-amino)fenilpropionitrilo (0,72 g, 5 mmol), Pd(OAc)2 (3% en moles), BINAP racémico (4% en moles) y Cs_{2}CO_{3} (2,28 g, 7 mmol) en tolueno seco (15 ml), en atmósfera de Ar, en un tubo Schlenk y se calentó la mezcla resultante a 100ºC durante 20 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (25 ml) y Et_{2}O (25 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con Et_{2}O (2 x 10 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo un residuo que, tras cromatografía ultrarrápida, dio 2-[3-(2-clorofenilamino)fenil]propionitrilo como aceite incoloro (0,64 g, 2,5 mmol). Rendimiento 50%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22 (d, 1H, J=3 Hz); 7,09 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,72 (m, 2H); 6,64 (m, 2H); 6,57 (m, 1H); 4,15 (sa, 1H, NH); 3,75 (c, 1H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-[3-(2-clorofenilamino)fenil] propionitrilo (0,64 g, 2,5 mmol) en dioxano (10 ml) HCl al 37% (2 ml). Se dejó la mezcla en agitación a 70ºC durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se evaporó el dioxano y se añadió agua fría (10 ml) al residuo. Se neutralizó la fase acuosa con NaOH 2 N y se extrajo (3 x 10 ml) con CHCl_{3}. Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo ácido 2-[3-(2-clorofenilamino)fenil]propiónico puro como polvo ligeramente blanco (0,67 g, 2,45 mmol). Rendimiento
98%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -42º (30%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,22 (d, 1H, J=3Hz); 7,09 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,72 (m, 2H); 6,64 (m, 2H); 6,57 (m, 1H); 4,15 (sa, 1H, NH); 3,85 (c, 1H, J=7 Hz); 1,62 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando 2-bromoanisol comercial como reactivo de partida, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ácido (R)-2-[3-(2-metoxifenilaminolfenil]propiónico (XIII)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -27º. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,52 (d, 1H, J=7 Hz); 7,25 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,80 (m, 2H); 6,62 (m, 2H); 6,50 (m, 1H); 4,15 (sa, 1H, NH); 3,80 (s, 3H); 3,72 (c, 1H, J=7 Hz); 1,52 (d, 3H, J=7 Hz).
\newpage
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando 2-bromopiridina comercial como reactivo de partida, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ácido (R)-2-[3-(2-piridin-2-ilamino]fenil]propiónico (XIV)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -31º. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (sa, 1H, CONH); 7,50 (m, 1H); 7,15-6,98 (m, 3H); 6,90 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 6,75 (m, 1H); 3,55 (c, 1H, J=7Hz); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-(3-oxazol-2-ilfenil)propiónico (XV)
Se llevó a cabo la reacción siguiendo el procedimiento descrito en Suzuki A. y col., Syn. Commun. 1981, 11, 513-519.
Se añadieron secuencialmente a una solución de 2-(3-yodofenil)propionitrilo (0,6 g, 2,33 mmol) en THF seco (10 ml), Pd(PPh_{3})_{4} (4% en moles, 0,108 mg) y Na_{2}CO_{3} (0,493 g, 4,66 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 20 min se añadió ácido 1,3-oxazol-2-borónico comercial (0,289 g 2,56 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el THF a presión reducida y se añadió EtOAc (10 ml) al producto bruto y se lavó la fase orgánica con agua (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente se obtuvo un residuo que, tras cromatografía ultrarrápida (mezcla eluyente n-hexano/EtOAc 8:2), dio 2-(3-oxazol-2-ilfenil)propionitrilo como aceite amarillo (0,360 g, 1,82 mmol). Rendimiento 78%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,09 (s, 1H); 7,98-7,93 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 3,85 (c, 1H, J=7 Hz); 1,58 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-(3-oxazol-2-ilfenil)propionitrilo (0,360 g, 1,82 mmol) en 5 ml de dioxano, HCl al 37% (5 ml). Se dejó la mezcla en agitación a 70ºC durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se evaporó el dioxano y se añadió agua fría (10 ml) y EtOAc (10 ml) al residuo. Se enfrentaron y separaron las dos fases y se extrajo la orgánica con NaOH 1 N (2 x 5 ml). Se acidificó la mezcla hasta pH=1 con HCl 2 N y se extrajo el producto bruto con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos recogidos sobre Na_{2}SO_{4} y tras evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo ácido 2-(3-oxazol-2-ilfenil)propiónico puro como aceite incoloro (0,360 g,
1,66 mmol).
Rendimiento 92%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -33º (38%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,07 (s, 1H); 7,95-7,90 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,23 (s, 1H); 3,82 (c, 1H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando ácido 2-furanoborónico como reactivo de partida, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ácido (R)-2-(3-furan-2-ilfenil)propiónico (XVI)
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -32º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,68-7,58 (m, 2H); 7,48 (s, 1H); 7,35-7,25 (m, 2H); 6,68 (d, 1H, J=4 Hz); 6,48 (dd, 1H, J1=4 Hz, J2=2 Hz); 3,80 (c, 1H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il]propiónico (XVII)
Se añadió a una solución de 2-(3-aminofenil)propionitrilo (0,500 g, 3,38 mmol), preparada como se describió previamente, en CH_{2}Cl_{2} (8 ml), una solución de Et_{3}N (0,515 ml, 3,72 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,355 ml, 3,72 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó la fase orgánica con solución tampón de KH_{2}PO_{4} (pH=5) (3 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo 2-[3-(3-cloropropionilamino)fenil]propionitrilo puro como aceite incoloro (0,654 g, 2,77 mmol). Rendimiento 82%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (sa, 1H, CONH); 7,50-7,46 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,05 (d, 1H, J=7 Hz); 3,95 (c, 1H, J=7 Hz); 3,75 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 1,60 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió en porciones a una solución de 2-[3-(3-cloropropionilamino)fenil] propionitrilo (0,654 g, 2,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a 0ºC, AlCl_{3}, (1,10 g, 8,31 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 min, luego se sometió a reflujo durante 8 h. Después de enfriar a 0ºC, se lavó la mezcla con solución de HCl 6 N (3 x 10 ml), agua (3 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente se obtuvo un residuo bruto que, tras cromatografía ultrarrápida (mezcla eluyente nhexano/EtOAc 85:15), dio 2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il]propionitrilo como aceite amarillo (0,345 g, 1,72 mmol). Rendimiento 62%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (sa, 1H, CONH); 7,46 (s, 1H); 7,18 (d, 1H, J=7 Hz); 7,05 (d, 1H, J=7 Hz); 3,90 (c, 1H, J=7 Hz); 2,90 (m, 2H); 2,56 (m, 2H); 1,58 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il] propionitrilo (0,345 g, 1,72 mmol) en 5 ml de dioxano, HCl al 37% (5 ml). Se dejó la mezcla en agitación a 40ºC durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente se evaporó el dioxano y se añadieron agua fría (10 ml) y EtOAc (15 ml) al residuo. Se enfrentaron y separaron las dos fases y se extrajo la orgánica con NaOH 1 N (2 x 5 ml). Se añadió a los extractos acuosos básicos recogidos HCl al 37% para precipitar el ácido deseado. Al final de la precipitación se obtuvo ácido 2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il]propiónico puro por filtración como sólido blanco (0,293 g, 1,34 mmol). Rendimiento 78%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -40º (35%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,02 (sa, 1H, CONH); 7,46 (s, 1H); 7,18 (d, 1H, J=7 Hz); 7,05 (d, 1H, J=7 Hz); 3,86 (c, 1H, J=7 Hz); 2,90 (m, 2H); 2,56 (m, 2H); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-2-[becenosulfonil)fenil]propiónico (XVIII)
Se llevó a cabo la reacción siguiendo el procedimiento descrito en H. Suzuki y col., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6239-6242.
Se añadieron en atmósfera de nitrógeno a una solución de 2-(3-yodofenil)propionitrilo (0,6 g, 2,33 mmol) en DMF (8 ml), CuI (0,658 g, 3,45 mmol) y sal sódica del ácido bencenosulfínico comercial (0,612 g, 3,73 mmol). Se agitó la mezcla durante 6 h a 110ºC. Se controló el progreso de la reacción por TLC. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 ml) y Et_{2}O (12 ml) a la solución y se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 x 10ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente a presión reducida dio un residuo oleoso, que se purificó por cromatografía usando n-hexano/EtOAc 9:1 dando 2-[3-bencenosulfonil)fenil] propionitrilo como aceite amarillo pálido (0,38 g, 1,40 mmol). Rendimiento 60%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,98 -7,75 (m, 4H); 7,60-7,35 (m, 5H); 3,55 (c, 1H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
Se añadió a una solución de 2-[3-bencenosulfonil)fenil]propionitrilo (0,38 g, 1,40 mmol) en 5 ml de dioxano, HCl al 37% (5 ml). Se dejó la mezcla en agitación a 70ºC durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se evaporó el dioxano y se añadieron agua fría (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) al residuo. Se enfrentaron y separaron las dos fases y se extrajo la orgánica con NaOH 1 N (2 x 5 ml). Se añadió a los extractos acuosos básicos recogidos HCl al 37% para precipitar el ácido deseado. Al final de la precipitación se obtuvo ácido 2-[3-bencenosulfonil)fenil]propiónico puro por filtración como sólido blanco (0,324 g, 1,12 mmol). Rendimiento 80%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -29º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,96-7,75 (m, 4H); 7,62-7,38 (m, 5H); 3,50 (c, 1H, J=7 Hz); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de amidas de fórmula (I)
Ejemplo 1
(R)-2-[3-(Isobutiril)fenil]propionamida
Se disolvió ácido (R)-2-(3-isobutirilfenil)propiónico (I) (0,61 g, 2,78 mmol) en SOCl_{2} (5 ml) y se dejó agitando la solución resultante a reflujo durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla a presión reducida; se diluyó el cloruro de acilo bruto con THF seco (5 ml) y se enfrió a 0-5ºC. Se burbujeó amoniaco seco gaseoso en exceso en la mezcla, agitando vigorosamente. Se controló la reacción por TLC; tras la desaparición completa del reactivo de partida se evaporó el disolvente a presión reducida y se diluyó el residuo con CHCl_{3} (10 ml) y agua (10 ml); se enfrentaron y separaron las dos fases y se lavó la orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} (3 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío dando (R)-2-(3-isobutirilfenil)propionamida bruta (0,56 g, 2,58 mmol) como aceite incoloro. Rendimiento 93%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -35º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1H); 7,86 (d, 1H, J=7 Hz); 7,52-7,45 (m, 2H); 5,50 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,80 (c, 1H, J=7 Hz); 3,45 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz); 1,1 (d, 6H, J=7 Hz).
\newpage
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando los correspondientes ácidos 2-arilpropiónicos anteriormente descritos como reactivos de partida, se sintetizaron los siguientes compuestos:
Ejemplo 2
(R)-2-[3-(Ciclopentanocarbonil)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -28º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,86 (s, 1H); 7,76 (d, 1H, J=7 Hz); 7,45-7,35 (m, 2H); 5,60-5,50 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,75 (c, 1H, J=7 Hz); 3,70 (m, 1H); 2,23 (m, 2H); 2,05 (m, 3H); 1,85 (m, 3H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(R)-2-[(3-(Furan-2-carbonil)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -41º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,10 (d, 1H, J=3Hz); 7,86 (m, 1H); 7,82 (d, 1H, J=7Hz); 7,64 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,41 (m, 1H); 5,80 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,79 (c, 1H, J=7 Hz); 1,41 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
(R)-2-[3-(2-Benzofuran-2-carbonil)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -48º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,30 (s, 1H); 8,15 (d, 1H, J=8 Hz); 7,51 (d, 1H, J=8 Hz); 7,42 (d, 2H, J=8 Hz); 7,28 (t, 2H, J=8 Hz); 7,11 (t, 2H, J=8 Hz); 5,25 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,65 (c, 1H, J=7 Hz); 1,36 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
(R)-2-[3-(Tiazol-2-ilcarbonil)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -30º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,40 (m, 2H); 8,08 (d, 1H, J=3 Hz); 7,75 (d, 1H, J=3 Hz); 7,63 (d, 1H, J=7 Hz); 7,51 (t, 1H, J=7 Hz); 5,55 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,88 (c, 1H, J=7 Hz); 1,63 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
(R)-2-[3-(1,3-Oxazol-2-ilcarbonil)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -39º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,45 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,68 (d, 1H, J=7 Hz); 7,50 (t, 1H, J=7 Hz); 7,38 (s, 1H); 5,66 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,90 (c, 1H, J=7 Hz); 1,56 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
3-((R)-1-Carbamoiletil)-N-(2,6-diclorofenil)benzamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -27º. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,4 (sa, 1H, CONH); 8,22-8,12 (m, 2H); 7,75-7,60 (m, 5H); 6,60 (sa, 2H, CONH2); 3,95 (c, 1H, J=7 Hz); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
3-((R)-1-Carbamoiletil)-N-(2,6-dimetilfenil)benzamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -34º. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,75 (sa, 1H, CONH); 8,00-7,90 (m, 2H); 7,60-7,40 (m, 3H); 7,10 (s, 2H); 5,80 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,70 (c, 1H, J=7 Hz); 2,15 (s, 6H, J=7 Hz); 1,35 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
3-((R)-1-Carbamoiletil)-N-(3-cloropiridin-2-il)benzamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -30º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,70 (sa, 1H, CONH); 8,20 (d, 1H, J=9 Hz); 7,80-7,68 (m, 3H); 7,40-7,18 (m, 3H); 6,12 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,80 (c, 1H, J=7 Hz); 1,58 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
(R)-2-[3-(2-Metoxifenoxifenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -38º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22-7,12 (m, 2H); 7,00-6,85 (m, 5H); 6,72 (d, 1H, J=7 Hz); 5,50-5,20 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,75 (s, 3H); 3,55 (c, 1H, J=7 Hz); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
(R)-2-[3-(2-Clorofenilamino)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -37º. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,22 (d, 1H, J=3 Hz); 7,09 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,72 (m, 2H); 6,64 (m, 2H); 6,57 (m, 1H); 5,60-5,35 (sa, 2H, CONH_{2}); 4,15 (sa, 1H, NH); 3,85 (c, 1H, J=7 Hz); 1,62 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
(R)-2-[3-(2-Metoxifenilamino)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -31º. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,50 (d, 1H, J=7 Hz); 7,28 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 6,78 (m, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,50 (m, 1H); 5,58 (sa, 2H, CONH_{2}); 4,15 (sa, 1H, NH); 3,80 (s, 3H); 3,70 (c, 1H, J=7 Hz); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
(R)-2-[3-(Piridin-2-ilamino)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -36º. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (sa, 1H, CONH); 7,50 (m, 1H); 7,15-6,98 (m, 3H); 6,88 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 6,75 (m, 1H); 5,58-5,38 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,58 (c, 1H, J=7 Hz); 1,52 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
(R)-2-(3-Oxazol-2-il)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -29º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (s, 1H); 7,95-7,92 (m, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 5,20 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,60 (c, 1H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
(R)-2-(3-Furan-2-il)fenil]propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -36º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,68-7,58 (m, 2H); 7,48 (s, 1H); 7,35-7,25 (m, 2H); 6,70 (d, 1H, J=4 Hz); 6,50 (dd, 1H, J_{1}=4 Hz, J_{2}=2 Hz); 5,35 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,65 (c, 1H, J=7 Hz); 1,58 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
(R)-2-(Oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -43º RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (sa, 1H, CONH); 7,46 (s, 1H); 7,18 (d, 1H, J=7 Hz); 7,05 (d, 1H, J=7 Hz); 5,70-5,58 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,90 (c, 1H, J=7Hz); 2,90 (m, 2H); 2,56 (m, 2H); 1,58 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
(R)-2-(3-Bencenosulfonilfenil)propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -36º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,96-7,75 (m, 4H); 7,62-7,38 (m, 5H); 5,65 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,50 (c, 1H, J=7 Hz); 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
\newpage
Ejemplo 18
2-(3-Acetilamino)fenilpropionamida
Se añadieron a una solución de 2-(3-amino)fenilpropionamida (0,2 g, 1,26 mmol) (preparada a partir de 2-(3-amino)fenilpropionitrilo como se describe en Erdelmeier I. y col., J. Org. Chem., 2000, 65, 8152-8157) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, trietilamina (0,19 ml, 1,39 mmol) y cloruro de acetilo (90 ml, 1,26 mmol). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, se lavó con H_{2}O (3 x 15 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo un residuo que, por purificación por cromatografía ultrarrápida, dio 2-(3-acetilamino)fenilpropionamida como aceite transparente (0,202 g, 1,01 mmol). Rendimiento 80%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,59 (sa, 1H, CONH); 7,46 (m, 2H); 7,20 (t, 1H, J=8 Hz); 6,97 (d, 1H, J=8 Hz); 5,55 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,53 (c, 1H, J=7 Hz); 2,09 (s, 3H); 1,43 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando cloruro de benzoílo como reactivo de partida, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ejemplo 19
2-(3-Benzoilamino)fenilpropionamida
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,59 (sa, 1H, CONH); 8,15 (m, 2H); 7,62 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,22 (t, 1H, J=8 Hz); 6,94 (d, 1H, J=8 Hz); 5,55 (sa, 2H, CONH_{2}); 3,53 (c, 1H, J=7 Hz); 1,43 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
N-[(R)-2-(3-Ciclopentanocarbonilfenil)propionil]metanosulfonamida
Se realizó la reacción como se describe en Uehling D.E. y col., J. Med. Chem., 2002, 45(3), 567-583. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,5 g, 3,06 mmol) a una solución de ácido (R)-2-[3-ciclopentanoil)fenil]propiónico (II) (0,68 g, 2,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (8 ml) y se dejó agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadieron metanosulfonamida (0,26 g, 2,78 mmol) y DBU (0,43 ml, 2,78 mmol) y se dejó agitar la mezcla durante otras 16 h a temperatura ambiente. Se lavó la fase orgánica con HCl 0,5 N (2 x 10 ml), con NaH_{2}PO_{4} al 5% (3 x 10 ml) y con agua (2 x 10 ml). Tras secar con Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida (mezcla eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5). Se aisló N-[(R)-2-(3-ciclopentanocarbonilfenil)propionil]metanosulfonamida pura 22 como aceite incoloro (0,67 g, 2,09 mmol). Rendimiento 79%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -48º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,80 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 1,88 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,43 (d, 3H, J=7 Hz).
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando los ácidos arilpropiónicos relacionados descritos anteriormente, se sintetizaron los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
N-{[(R)-2-[3-(Furan-2-carboni)fenil]propionil}metanesulfonamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -23.5º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,95 (m, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,28 (d, 1H, J=2 Hz); 6,60 (d, 1H, J=2 Hz); 3,82 (c, 1H, J=7 Hz); 3,20 (s, 3H); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
N-{[(R)-2-[-(5-Metilfuran-2-carbonil)fenil)propionil}metanosulfonamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -15º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,95 (m, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,48 (sa, 1H + CONH); 7,10 (d, 1H, J=2 Hz); 6,21 (d, 1H, J=2 Hz); 3,80 (c, 1H, J=7 Hz); 3,25 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 1,60 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
N-{[(R)-2-[3-(Tiofen-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -37º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,80 (m, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,10 (m, 1H); 3,75 (c, 1H, J=7 Hz); 3,18 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
N-{[(R)-2-[3-[Benzofuran-2-carbonil)feni)propionil}metanosulfonamida
[\alpha]_{D}^{25} =1, EtOH): -62.5º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,55 (m, 4H); 7,30 (m, 1H); 3,85 (c, 1H, J=7 Hz); 3,29 (s, 3H); 1,65 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
N-{[(R)-2-[3-(Oxazol-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -83º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,48 (m, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,05 (sa, 1H, CONH); 7,95 (s, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 3,82 (c, 1H, J=7 Hz); 3,25 (s, 3H); 1,60 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
(R)-2-[3-(Furan-2-carbonil)fenil]-N-pirid-2-ilpropionamida
Se añadió cloruro de tionilo (0,2 ml, 2,7 mmol) a una solución de ácido (R)-2-[3-(2-furan-2-carbonil)fenil]propiónico (V) (0,065 g, 0,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y se sometió a reflujo la solución resultante durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron a vacío tolueno y cloruro de tionilo y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (2 ml); se añadió 2-aminopiridina (0,05 g, 0,54 mmol) y se dejó agitar la solución durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la solución orgánica con agua (2 x 10 ml) y, tras secado sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida (mezcla eluyente n-hexano/EtOAc 8:2) dando el compuesto 28 puro como aceite incoloro (0,07 g, 0,22 mmol). Rendimiento 80%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=0.6, MeOH): -69º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,22 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 7,88 (m, 2H); 7,80 (sa, 1H, CONH); 7,70 (s, 2H); 7,61 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,62 (m, 1H); 3,82 (c, 1H, J=7 Hz); 1,65 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando los ácidos 2-arilpropiónicos y amina correspondientes, se sintetizaron los siguientes compuestos:
Ejemplo 27
(R)-2-(3-(Furan-2-carbonil)fenil]-N-(2H-tiazol-2-il)propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=0,5, MeOH): -7º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,52 (m, 2H); 7,22 (d, 1H, J=2 Hz); 7,02 (d, 1H, J=2 Hz); 6,68 (d, 1H, J=2 Hz); 3,95 (c, 1H, J=7 Hz); 1, 70 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
(R)-2-[3-(Furan-2-carbonil)fenil-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamida
Se preparó el reactivo amina 2-amino-4-trifluorometiltiazol como se describe en Moazzam M. y col., Indian J. Chem., 1988, 27B(11), 1051-1053.
[\alpha]_{D}^{25} (c=0,6, MeOH): -11º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,35 (sa, 1H, CONH); 7,95 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,58-7,39 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 3,96 (c, 1H, J=7 Hz); 1,65 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando el ácido arilpropiónico VI y la amina 2-amino-4-trifluorometiltiazol, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ejemplo 29
(R)-2-[3-(Benzofuran-2-carbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -55º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,85 (s a, 1H, CONH); 8,15 (m, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,78 (d, 1H, J=7 Hz); 7,65-7,58 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,35 (t, 1H, J=7 Hz); 4,05 (c, 1H, J=7Hz); 1,80 (d, 3H, J=7 Hz).
\newpage
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando el ácido arilpropiónico II y la amina 2-aminopiridina, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ejemplo 30
(R)-2-(3-Ciclopentanocarbonilfenil)-N-pirid-2-ilpropionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, EtOH): -55º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,70 (sa, 1H, CONH); 8,10 (s, 1H); 7,98 (d, 1H, J=3 Hz); 7,84 (m, 1H); 7,80 (d, 1H, J=7 Hz); 7,45 (d, 1H, J=7 Hz); 7,37 (m, 1H); 7,10 (d, 1H, J=3 Hz); 6,95 (m, 1H); 3,75 (c, 1H, J=7 Hz); 3,70 (m, 1H); 2,20 (s, 2H); 2,0 (m, 3H); 1,80 (m, 3H); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
(R)-2-[3-(Furan-2-carbonil)fenil]-N-hidroxipropionamida
Se añadió cloruro de tionilo (1,6 ml, 27 mmol) a una solución de ácido (R)-2-[3-(2-furanoil)fenil]propiónico (V) (0,53 g, 2,15 mmol) en tolueno seco (10 ml) y se sometió a reflujo la solución resultante durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron el tolueno y cloruro de tionilo a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml) y se añadió gota a gota a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0,179 g, 2,57 mmol) y trietilamina (0,71 ml, 5,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml). Se dejó agitar la solución resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la solución orgánica con HCl 1 N (20 ml) y, tras separación de fase, se lavó la fase orgánica con agua (2 x 20 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el producto bruto por cromatografía (mezcla eluyente CHCl_{3}/CH_{3}OH 95:5) dando el compuesto 33 puro como aceite amarillo pálido (0,65 g, 2,53 mmol). Rendimiento 85%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -44º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,92 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,50 (t, 1H, J=7 Hz); 7,25 (d, 1H, J=2 Hz); 6,61 (m, 1H); 3,85 (c, 1H, J=7 Hz); 1,95 (sa, 1H, NHOH); 1,62 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando el ácido arilpropiónico IV, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ejemplo 32
(R)-2-D-(Tiazol-2-carbonil)fenil]-N-hidroxipropionamida
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -28º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,44 (m, 2H); 8,12 (d, 1H, J=3 Hz); 7,73 (d, 1H, J=2Hz); 7,65 (d, 1H, J=7 Hz); 7,50 (t, 1H, J=7 Hz); 3,87 (c, 1H, J=7 Hz); 1,90 (sa, 1H, NHOH); 1,70 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Ácido 2-{(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil)propionilamino}propiónico
Se añadió a una solución de ácido (R)-2-[3-(2-furanoil)fenil]propiónico (V) (2 g, 8,2 mmol) en dioxano (5 ml), cloruro de tionilo (0,92 ml, 12,3 mmol) y se calentó la solución resultante a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se evaporó el disolvente y se disolvió el cloruro de acilo bruto en DMF (5 ml) a 0ºC y se añadieron DCC (1,69 g, 8,2 mmol) y HOBT (1,01 g, 7,5 mmol) con agitación. Después de 30 min se añadió una solución de clorhidrato de éster D,L-alaninmetílico (1,08 g, 7,5 mmol) y trietilamina (1,01 ml) en DMF (2 ml). Se dejó agitar la mezcla resultante durante 2 h a 0ºC y durante la noche a temperatura ambiente. Se separó por filtración el DCU precipitado; se diluyó el filtrado con EtOAc (15 ml) y se lavó la fase orgánica con tampón de ácido cítrico al 10% (2 x 10 ml), con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 10 ml) y luego con salmuera (10 ml). Tras secado sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó el disolvente dando un compuesto bruto que se suspendió en n-hexano (20 ml) y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se aisló el éster metílico del ácido 2-[(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]propionilamino]propiónico por filtración como polvo blanco (1,66 g, 5,7 mmol). Rendimiento 69%. Se añadió a una solución del éster metílico en dioxano (3 ml), NaOH 1 N (5,7 ml) y se dejó agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de hielo/agua (40 ml) y se acidificó la mezcla resultante con H_{2}SO_{4} conc. hasta pH=2. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (4 x 15 ml) y se lavaron de nuevo los extractos orgánicos recogidos con salmuera (15 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a vacío dando un residuo oleoso. Se aisló el compuesto 37 por cristalización en éter etílico (10 ml) como sólido blanco (0,72 g, 2,28 mmol). Rendimiento 40%.
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -21º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,86 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J=7 Hz), 7,64 (s, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,16 (d, 1H, J=7 Hz); 6,53 (m, 1H); 5,95 (sa, 1H, CONH); 4,50 (c, 1H, J=7 Hz); 3,65 (c, 1H, J=7 Hz); 1,53 (d, 3H, J=7 Hz), 1,35 (d, 3H, J=7 Hz).
\newpage
De acuerdo con el mismo procedimiento experimental y usando clorhidrato de éster glicinmetílico, se sintetizó el siguiente compuesto:
Ejemplo 34
Ácido 2-{(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]propionilamino}acético
[\alpha]_{D}^{25} (c=1, MeOH): -13.5º. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,80 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=7 Hz), 7,64 (s, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,15 (d, 1H, J=7 Hz); 6,51 (m, 1H); 5,90 (sa, 1H, CONH); 4,05 (s, 2H); 3,61 (c, 1H, J=7 Hz); 1,53 (d, 3H, J=7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Compuestos no activos en quemotaxis inducida por C5a en PMN
2
TABLA 2 Compuestos activos en quemotaxis inducida por C5a en PMN
3
4
5
6

Claims (7)

1. (R)-2-Aril-propionamidas de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Ar es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 (meta) con un grupo R_{1} seleccionado de:
alcanoílo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, cicloalcanoílo C_{1}-C_{6}, heteroarilcarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-amino, acil C_{1}-C_{6}-amino, arilamino, benzoilamino, ariloxi, heteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, aril C_{1}-C_{6}-oxicarbonilo, alcano C_{1}-C_{8}-sulfonilo, arilsulfonilo, o
cuando R_{1} es un grupo amino como se definió anteriormente, R_{1} forma un anillo de 5 a 7 miembros con un sustituyente adicional en la posición 4;
R se selecciona de:
-
H, OH, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5};
-
un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazol;
-
un residuo \alpha o \beta carboxialquilo constituido por alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, de forma opcional sustituido con un grupo carboxi (COOH) adicional;
-
un residuo de fórmula SO_{2}Rd en el que Rd es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo;
con la condición de que compuestos de fórmula general (I) no sean:
(R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-fenilglicina;
(R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-glicina;
R(-)-2-[(3'-acetil)fenil]-N-(4''-pirimidil)propionamida.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
Ar es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 (meta) con un grupo R_{1} seleccionado de:
alcanoílo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, cicloalcanoílo C_{1}-C_{6}; 2-furilo, 2-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 2-benzoxazolilo, 3-benzoisoxazolilo, 2-tiazolilo, 2-piridilo; furanocarbonilo; benzofuranocarbonilo; tiofenocarbonilo; piridincarbonilo; benzoilaminocarbonilo; acil C_{1}-C_{6}-amino; benzoilamino; ariloxi; arilamino, o
R_{1} forma un sistema bicíclico condensado seleccionado de 3,4-dihidro-1H-quinolil-2-ona, 1,3-dihidro-indol-2-ona, 1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona;
R se selecciona de:
-
H, OH, alquilo C_{1}-C_{5};
-
2-piridilo, 2-tiazolilo;
-
un grupo carboxialquilo constituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilalquilo C_{1}-C_{6},
-
un residuo de fórmula SO_{2}Rd en el que Rd es alquilo C_{1}-C_{6}.
3. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 seleccionados de:
(R)-2-(3-isobutirilfenil)propionamida
(R)-2-(3-ciclopentanocarbonilfenil) propionamida
(R)-2-[(3-(furan-2-carbonil)fenil] propionamida,
(R)-2-[(3-(benzofuran-2-carbonil)fenil] propionamida,
(R)-2-[(3-(tiazol-2-carbonil)fenil] propionamida,
(R)-2-[(3-(oxazol-2-carbonil)fenil] propionamida,
3-((R)-1-carbamoiletil)-N-(2,6-diclorofenil)benzamida,
3-((R)-1-carbamoiletil)-N-(2,6-dimetilfenil)benzamida,
3-((R)-1-carbamoiletil)-N-(3-cloropiridin-2-il)benzamida,
(R)-2-[3-(2-metoxifenoxi)fenil) propionamida,
(R)-2-[3-(2-clorofenilamino)fenil] propionamida,
(R)-2-[3-(2-metoxifenilamino)fenil] propionamida,
(R)-2-[3-(piridin-2-ilamino)fenil] propionamida,
(R)-2-(3-oxazol-2-il)fenil] propionamida,
(R)-2-(3-furan-2-il)fenil] propionamida,
(R)-2-(oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il) propionamida,
(R)-2-(3-bencenosulfonilfenil)propionamida,
2-(3-acetilaminofenil) propionamida,
2-(3-benzoilaminofenil) propionamida,
N-[(R)-2-(3-ciclopentanocarbonilfenil) propionil]metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil] propionil}metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[3-(5-metilfuran-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[(3-(tiofen-2-carbonil)fenil] propionil}metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[(3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]propionil}metanosulfonamida,
N-{(R)-2-[(3-(oxazol-2-carbonil)fenil] propionil}metanosulfonamida,
(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-N-pirid-2-ilpropionamida,
(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-N-(2H-tiazol-2-il)propionamida,
(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamida,
(R)-2-[(3-(benzofuran-2-carbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamida,
(R)-2-(3-ciclopentanocarbonilfenil)-N-pirid-3-ilpropionamida,
(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-N-hidroxipropionamida,
(R)-2-[3-(tiazol-2-carbonil)fenil]-N-hidroxipropionamida,
ácido 2-{(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-propionilamino}propiónico,
ácido 2-{(R)-2-[3-(furan-2-carbonil)fenil]-propionilamino}acético.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II),
8
en la que Ar es un grupo fenilo sustituido en la posición 3 (meta), con un grupo R_{1}, en el que R_{1} tiene el mismo significado que definido se definió en la reivindicación 1, con una amina de fórmula NHR, en la que R tiene el mismo significado queel definido en la reivindicación 1.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como medicamentos.
6. Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de sepsis.
7. Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, fenfigoide buloso, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, síndrome de estrés respiratorio agudo, fibrosis idiopática, fibrosis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis y en la prevención y tratamiento de lesión provocada por isquemia y reperfusión.
ES05817430T 2004-12-15 2005-12-13 Derivados de acido 2-arilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen. Active ES2322487T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04029684 2004-12-15
EP04029684 2004-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2322487T3 true ES2322487T3 (es) 2009-06-22

Family

ID=36102640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05817430T Active ES2322487T3 (es) 2004-12-15 2005-12-13 Derivados de acido 2-arilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7939521B2 (es)
EP (1) EP1856031B1 (es)
JP (1) JP5100394B2 (es)
KR (1) KR101291483B1 (es)
CN (1) CN101184726B (es)
AT (1) ATE423760T1 (es)
AU (1) AU2005315591B2 (es)
BR (1) BRPI0519326A2 (es)
CA (1) CA2589495C (es)
CY (1) CY1109091T1 (es)
DE (1) DE602005013001D1 (es)
DK (1) DK1856031T3 (es)
ES (1) ES2322487T3 (es)
HK (1) HK1115865A1 (es)
HR (1) HRP20090279T1 (es)
IL (1) IL183932A (es)
ME (1) ME01868B (es)
MX (1) MX2007007133A (es)
NO (1) NO338627B1 (es)
NZ (1) NZ555502A (es)
PL (1) PL1856031T3 (es)
PT (1) PT1856031E (es)
RS (1) RS50962B (es)
RU (1) RU2410372C2 (es)
SI (1) SI1856031T1 (es)
WO (1) WO2006063999A1 (es)
ZA (1) ZA200704824B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
CN101448784B (zh) * 2006-05-18 2012-07-04 冬姆佩股份公司 (2r)-2-[(4-磺酰基)氨基苯基]丙酰胺及含有它们的药物组合物
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
AU2008335440B2 (en) 2007-12-07 2013-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009073757A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US8299099B2 (en) 2008-02-28 2012-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
GB0813403D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB2475359A (en) * 2009-11-11 2011-05-18 Biocopea Ltd A compound for use in treating a fulminant respiratory disorder
WO2011127241A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
CN103159652B (zh) * 2011-12-19 2016-06-08 天津市国际生物医药联合研究院 亚磺酰胺类化合物的制备及其应用
WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
AR098798A1 (es) 2013-12-18 2016-06-15 Monsanto Technology Llc Procedimiento para la diazotización de 2,5-dicloroanilinas
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
CN109134281B (zh) * 2018-08-27 2021-10-08 浙江山峪科技股份有限公司 间二烷胺基苯酚的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1435721A (en) * 1972-05-18 1976-05-12 Lilly Industries Ltd Benzoxazole derivatives
JPS4981366A (es) * 1972-12-15 1974-08-06
GB2222588B (en) * 1988-09-09 1991-03-06 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
GB0002029D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
WO2003082826A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200704824B (en) 2008-10-29
WO2006063999A1 (en) 2006-06-22
NZ555502A (en) 2010-12-24
AU2005315591A1 (en) 2006-06-22
EP1856031A1 (en) 2007-11-21
MX2007007133A (es) 2007-08-08
CY1109091T1 (el) 2014-07-02
US20080312293A1 (en) 2008-12-18
RS50962B (sr) 2010-10-31
DE602005013001D1 (de) 2009-04-09
HK1115865A1 (en) 2008-12-12
JP5100394B2 (ja) 2012-12-19
US7939521B2 (en) 2011-05-10
ATE423760T1 (de) 2009-03-15
PT1856031E (pt) 2009-05-14
BRPI0519326A2 (pt) 2009-01-13
CA2589495C (en) 2013-10-01
RU2410372C2 (ru) 2011-01-27
IL183932A (en) 2011-10-31
EP1856031B1 (en) 2009-02-25
JP2008524157A (ja) 2008-07-10
RU2007126825A (ru) 2009-01-27
AU2005315591B2 (en) 2011-03-17
KR101291483B1 (ko) 2013-07-30
DK1856031T3 (da) 2009-06-29
CN101184726B (zh) 2012-05-30
SI1856031T1 (sl) 2009-08-31
IL183932A0 (en) 2007-10-31
NO20073622L (no) 2007-09-17
ME01868B (me) 2010-10-31
CA2589495A1 (en) 2006-06-22
PL1856031T3 (pl) 2009-07-31
NO338627B1 (no) 2016-09-19
KR20070112365A (ko) 2007-11-23
CN101184726A (zh) 2008-05-21
HRP20090279T1 (en) 2009-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2322487T3 (es) Derivados de acido 2-arilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2336301T3 (es) (r)-2-aril-propionamidas utiles en la inhibicion de la quimiotaxis de neutrofilos inducida por il-8.
ES2333445T3 (es) Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US8026367B2 (en) (R)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO331976B1 (no) (R)-2-arylpropionamidforbindelser og deres anvendelse som inhibitorer av C5a-indusert kjemotakse av polymorfonukleaere leukocytter og monocytter, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytisk preparat inneholdende de samme
ES2394641T3 (es) Ácidos 2-aril-2-fluoropropanoicos y derivados y composiciones farmacéuticas que los contienen
US20040186146A1 (en) Amide of r-2-(aminoaryl)-propionic acid for use in theprevention of leucocyte activation
WO2023223346A1 (en) An improved process for the preparation of edoxaban intermediate