ES2336301T3 - (r)-2-aril-propionamidas utiles en la inhibicion de la quimiotaxis de neutrofilos inducida por il-8. - Google Patents

(r)-2-aril-propionamidas utiles en la inhibicion de la quimiotaxis de neutrofilos inducida por il-8. Download PDF

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Abstract

Uso de enantiómeros (R) de amidas 2-arilpropiónicas de fórmula (I) **(Ver fórmula)** y sales farmacéuticamente aceptables de las mismos, en la que: Arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, que son iguales o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C7, ciano, nitro, amino, acilamino C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, hidroxialquilarilo C1-C3, benzoílo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH3)2C=CH-C6H4-, 3-fenoxifenilo, 3-bencilfenilo, 3-C6H5-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien2-ilo, 1-oxo-2-isoindolinilfenilo, 2-fluoro-4-bifenililo, 6-metoxinaftilo, 3-α-metilbencil-fenilo, o arilo es el resto conocido de ácidos 2-arilpropiónicos antiinflamatorios seleccionados de suprofeno, pirprofeno, fenoprofeno: R representa H, alquilo C1-C4, alilo, propargilo, CH2-CO2H r (CH2)2-CO2H; R'' es: - un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO2H; - un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO2H y con un heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre; - o un residuo de aminoácido seleccionado de ácido γ-aminobutírico, ácido δ-aminovalérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-ciclohexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentanodioico, L-alanil-glicina, histidina y glutamina; - un residuo de fórmula -CH2-CH2X-(CH2-CH2O)nR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede; siendo n un número entero de 0 a 5, mientras que X es oxígeno o azufre; - un residuo de fórmula (R) o (S)-CH-(CH3)-CH2-O-CH2-CH2-OH; - un residuo de fórmula OR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede; - un residuo de fórmula (III). **(Ver fórmula)** en la que Φ representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo o un grupo NRaRb, en el que cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representa alquilo C1-C6, 1-(4-difenilmetil)-piperacinilo, 1-(4-(4'',4''''-difluorodifenil)-metil)-piperacinilo o -(CH2)m-OH hidroxialquilo en la que m es un número entero de 2 a 3, y, como alternativa, Ra y Rb junto con el átomo de N al que están unidos constituyen un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (IV). **(Ver fórmula)** en la que - Y representa un enlace simple, CH2, O, S o N-Rc, siendo RC H, alquilo C1-C6, (CH2)m-OH-hidroxialquilo, un - residuo (CH2)m-Ar'', en el que Ar'' es un arilo, heteroarilo, residuo cicloalifático y/o heterocicloalifático, m'' es cero o un número entero de 1 a 3, p y q son, cada uno de forma independiente, un número entero de 1 a 3; - un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por 2-piridilo o 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo; 2-piracinilo, 5-metil-2-piracinilo; 2-1,3-tiazolidinilo; 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-dihidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida y 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolinilo; en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican la quimiotaxis de neutrófilos inducida por la interleuquina-8.

Description

(R)-2-aril-propionamidas útiles en la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos inducida por IL-8.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a N-(2-aril-propionil)-amidas, al procedimiento para su preparación y sus preparaciones farmacéuticas útiles en la prevención y el tratamiento del daño tisular debido al reclutamiento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleares (leucocitos PMN) en los sitios de inflamación. En particular, la invención se refiere a los enantiómeros R de N-(2-aril-propionil)-amidas para usar en la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos inducida por IL-8.
Antecedentes de la invención
Las quimioquinas constituyen una familia de citoquinas de bajo peso molecular directamente implicadas en la respuesta inflamatoria, en los desplazamientos de las células inmunitarias y en la migración direccional de elementos celulares. El término "quimioquinas", que es una contracción de las palabras citoquinas quimiotácticas, subraya la típica función biológica de estos mediadores celulares.
Las quimioquinas se dividen en dos subespecies que difieren en las secuencias de aminoácidos CC y CXC que contienen los dos residuos de cisteína, presentes invariablemente en la porción N-terminal de la proteína. En un caso, por ejemplo en el caso de la proteína quimioatractiva de monocitos-1 (MCP-1), los dos residuos de cisteína están contiguos, en el otro caso, por ejemplo en el caso de la interleuquina-8 (IL-8) y algunos de sus afines más cercanos (GRO-\alpha, \beta, \gamma, ENA-78, NAP-2, GCP-2), entre las dos cisteínas hay un segundo aminoácido.
Desde el punto de vista funcional, las quimioquinas se distinguen de las otras citoquinas por la especificidad celular de su acción: cada una de ellas regula de un modo específico la migración y la funcionalidad de una única especie celular. Por tanto, si la MCP-1 influye y dirige los movimientos de los monocitos, la IL-8 realiza el papel preeminente de factor quimioatractivo de neutrófilos. La confirmación del mismo se proporciona mediante la presencia de concentraciones elevadas de IL-8 en los sitios de inflamación y en los fluidos de alrededor, establecidas durante el curso de muchas enfermedades agudas mediadas por los neutrófilos, así como la prevención de la gravedad del daño tisular y la menor infiltración de los neutrófilos observada tras la administración de anticuerpos anti-IL-8 durante el curso de los experimentos realizados con modelos animales que representan enfermedades dependientes de neutrófilos. Situaciones clínicas típicas son los daños causados por reperfusión cerebral y el daño causado por isquemia y reperfusión del miocardio.
Estas observaciones han corroborado la hipótesis de que la IL-8 constituye el mediador principal del daño tisular inducido por neutrófilos, tanto como para hacer que la interleuquina-8 sea propuesta como diana óptima para intervenciones terapéuticas dirigidas a la resolución de estados inflamatorios agudos mediados por neutrófilos (N. Mukaida y col., Inflammation Research 47 (Suppl.3) S151, 1998). Con este fin, como alternativa al uso de anticuerpos anti-IL8, las sustancias de bajo peso molecular podrían ser de gran interés y de utilidad clínica, que, mediante su inserción en los circuitos intercelulares e intracelulares de transmisión de señal, pueden ser capaces de inhibir la migración de los neutrófilos humanos estimulados por la IL-8 y por sus afines de un modo altamente específico.
Recientemente, la PCT/EP/9907740 describió N-acilsulfonamidas de ácidos (R)-2-arilpropiónico que tienen actividad inhibidora sobre la quimiotaxis de los neutrófilos estimulada por la IL-8 con independencia de los procesos inflamatorios vinculados con la inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1 y/o COX-2).
Por otro lado, la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas (PG) peculiar a los enantiómeros (S) de ácidos 2-arilpropiónicos y de algunos de sus derivados parecería tener un efecto negativo sobre la dinámica del proceso inflamatorio dependiente de neutrófilos estimulado por la IL-8, tal como para exacerbar la propia enfermedad. En estas circunstancias, con la inhibición de la síntesis de las PG, el factor endógeno, PGE_{2}, que controla la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha), comienza a estar ausente. En consecuencia, en competición con la propia IL-8, el TNF-\alpha puede contribuir, junto con las citoquinas IL-6 e IL-1 y con las moléculas de adhesión (E-selectina, ICAM-1 y proteína C reactiva) a exacerbar el grado y gravedad del daño tisular durante el curso del infarto agudo de miocardio (R. Pudil y col., Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).
Asimismo, se ha probado que la conocida (R)-2-(4-isobutil-fenil)-propionamida (PCT/EP/9907740) es activa en la prevención e inhibición de la quimiotaxis de leucocitos humanos inducida por IL-8, una propiedad ausente en totalmente en el enantiómero (S) (Tabla 1).
TABLA 1
1
Además, el mismo compuesto y la correspondiente (R)-N-metil-2-(4-isobutilfenil)-propionamida, aunque menos potente [25 \pm 9% de inhibición a una concentración de 10-8M] como inhibidor de la quimiotaxis leucocitaria estimulada por la IL-8 (10 ng/ml), se caracterizan porque regulan por disminución la producción de TNF \alpha (estimulada en macrófagos murinos por H_{2}O_{2} y por lipopolisacáridos), así como porque no inhiben la síntesis de PGE_{2} en los macrófagos tras estimulación con lipopolisacáridos (LPS) a 1 \mug/ml. En su lugar, en las mismas condiciones experimentales, el S-quetoprofeno (tomado como ejemplo típico de (S) enantiómero de ácidos 2-aril-propiónicos, inhibidores de la COX), estimula en los macrófagos la amplificación de la síntesis del TNF-\alpha; inducida por LPS con una variación porcentual de 300% para la síntesis y liberación de TNF-\alpha; de hecho, en presencia de valores control de la citoquina presente en el medio de incubación solo inferiores al mínimo detectable (20 pg/ml) se encuentran valores de 10 \pm 5 ng/ml en presencia de LPS, mientras que se encuentran valores de 39 \pm 5 ng/ml en presencia de LPS y de S-quetoprofeno 10^{-5} M. Ghezzi y col., J. Pharmacol. Exp. Therap., 287, 969-974, 1998) Más recientemente se ha mostrado que este sensible incremento en la liberación de TNF-\alpha es una consecuencia directa de la estimulación del ARNm del TNF-\alpha por S-quetoprofeno (P. Mascagni y col., Eur. Cytokine Netw., 11:185-192,2000).
En el documento ES 500990 y el documento ES 2007236 se describen amidas de ácidos 2-arilpropiónicos con alcoholes amino para la preparación de N-(a-hidroxietil)-d, 1-2-(4-isobutil)propionamidas.
También se conocen amidas de ibuprofeno con L y D, L-aminoácidos (W. Kwapiszewski y col., Acta Pol. Pharm., 42, 545, 1985), y, más generalmente, amidas de racematos y de S-enantiómeros de ácidos 2-aril-propiónicos con glicina (P. Singh y col., Indian J. Chem., sect B, 29B, 551, 1990) y con los aminoácidos siguientes: lisina, ácido glutámico y ácido aspártico [A. Reiner, patente de EE.UU. Nº 4.341.798].
Con más frecuencia, estos compuestos se han evaluado como mezclas de diaestereoisómeros sin que sea posible definir la contribución de los diaestereoisómeros individuales.
Amidas de enantiómeros de ácidos 2-arilpropiónicos con taurina, glutamina, ornitina, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico, serina y alanina son conocidos como metabolitos urinarios de estos ácidos en varias especies animales (R.I. Jeffrey y col., Xenobiotica, 4, 253, 1978, referencias citadas en dicho documento).
S. Biniecki y col., PL 114050, H. A. Kguen y col., Arzneim-Forsh., 46, 891, 1986 y G. L. Levitt y col., Russ. J. Org. Chem., 34, 346, 1998 han descrito otras amidas estudiadas como pro-fármacos de ácidos 2-aril-propiónicos. Dichas amidas poseen bastante buena actividad antiinflamatoria asociada con menos efectos secundarios y buena tolerabilidad a nivel gastrointestinal que se cree que compensan la pérdida de potencia observada en comparación con sus precursores.
La pérdida de cada actividad fibrinolítica residual se ha descrito para (\pm)-ibuprofeno y otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como indometacina, ácido flufenámico y ácido mefenámico tras la conversión en las correspondientes amidas con 2-aminometil-piridina (G. Orzalesi y col., Progress in Fibrinolysis and Thrombolysis, 3, 483, 1978).
En un estudio comparativo, se evaluaron las propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, los efectos conductuales y la toxicidad aguda en ratones para una serie de amidas de ibuprofeno, de quetoprofeno (ambos como racematos) y de ácido 3-benzoilfenilacético (R. C. W. Spickett y col., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 11, 7, 1976). La comparación se asocia con las simples amidas (CONH2) y sus derivados N-etilo y N-dimetilo, las correspondientes ureidas y tioureidas, así como las anilidas y ciertas amidas heterocíclicas, tales como aquéllas con 2-aminotiazolidina, 2-aminotiazol, 2-amino-4-metil-piridina y 1-fenil-2,3-dimetil-4-amino-pirazol. El estudio farmacológico ha conducido a la selección y desarrollo de (R, S)-2-[3-benzoilfenilpropionamido]-4-metil-piridina, también conocida con el nombre de piquetoprofeno [A. Gallardo, GB 1436502].
El documento WO 99/36393 da a conocer amidas 2-aril-propiónicas para usar en el tratamiento de la psoriasis, la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide.
Además, recientemente se ha descrito el uso de ácidos R-arilpropiónicos como fármacos para el tratamiento de tumores colorrectales y fibrosis quística (documentos US 5.955.504 y US 5.981.592).
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Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado que las amidas ligadas estructuralmente a (R)-2-(4-isobutil-fenil)-propionamida, caracterizada por los sustituyentes adecuados, muestran propiedades sorprendentes de inhibición de la quimiotaxis inducida por IL-8.
Ejemplos de dichos sustituyentes son los residuos de un \alpha-aminoácido seleccionado del grupo compuesto por glicina, L-alanina, D-alanina y L-serina, grupos de fórmula CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH o radicales aromáticos o heteroaromáticos, tales como fenilo y piridilo.
Los compuestos se obtienen mediante reacción (en presencia de una base conveniente) del cloruro de ácido (R)-2-(4-isobutilfenil)propiónico con una amina adecuada y con los ésteres de metilo de los \alpha-aminoácidos anteriormente indicados.
En el último caso, la posterior saponificación de los carboxiésteres, en condiciones de no racemización, ha permitido obtener los ácidos libres de las amidas individuales.
Las amidas de la invención, como tales o tras salificación, tienen buenas características de solubilidad.
Se ha probado que las propiedades de inhibición de la quimiotaxis inducida por la IL-8 son sorprendentemente dependientes de la estereoquímica y de los efectos estéricos, electrónicos y polares de los sustituyentes en el nitrógeno amídico. De hecho, se ha observado que, por ejemplo, las amidas con aminoácidos de la serie L son más activas que las amidas con aminoácidos de la serie D. De nuevo, en el caso de las amidas aromáticas o heteroaromáticas, la presencia de sustituyentes en el anillo aromático influye fuertemente sobre la actividad. Asimismo, las interacciones polares de un tipo intramolecular, por ejemplo puentes de hidrógeno intramoleculares, tienen, a veces se ha probado que son cruciales para la actividad farmacológica.
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Descripción detallada de la invención
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de sobresalientes residuos químicos que forman los compuestos de acuerdo con la invención y están destinados para aplicarse de forma uniforme a lo largo de la especificación y las reivindicaciones a menos que una definición expresada de otro modo proporcione una definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{4}" o "alquilo C_{1}-C_{5}" o "alquilo C_{1}-C_{6}" se refieren a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 4 o de 1 a 5 o de 1 a 6 átomos de carbono. De estos términos son ejemplos grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un único anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo). Entre los arilos preferidos se incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que, preferentemente, tienden de 2 a 5 átomos de carbono y que tienen uno o más sitios de insaturación de alquenilo. Entre los grupos alquenilo se incluyen etenil(CH=CH_{2}), n-2-propenil (alilo -CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
"Sustituido o insustituido": A menos que esté de otro modo restringido por la definición de sustituyente individual, los grupos indicados en lo que antecede, como los grupos "alquilo", "alquenilo", "arilo" etc. pueden estar sustituidos opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilarilo C_{1}-C_{6}", "heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y
similares.
Dentro del marco de la presente invención, con dicha "sustitución" se pretende también comprender situaciones en los que sustituyentes adyacentes sufren cierre de anillo, en particular cuando están implicados sustituyentes funcionales vecinos, de modo que se forman, por ejemplo, lactamas, lactosas, anhídridos cíclicos o cicloalcanos, pero también acetales, tioacetales, aminales formados por el cierre del anillo, por ejemplo en un esfuerzo de obtener un grupo protector.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos identificados más delante de fórmula I que conservan la actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen, entre otros, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares) y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poli-galacturónico. Dichos compuestos también se pueden administrar en forma de sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por un experto en la técnica. Ejemplos de dales también incluyen sales de adición de ácido formadas con bases inorgánicas tales como hidróxido sódico y con bases orgánicas tales como trometamina, L-lisina, L-arginina y similares.
La presente invención se refiere al uso de amidas de los enantiómeros R de ácidos 2-aril-propiónicos de fórmula (I)
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2 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que:
Arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, que son iguales o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, aciloxi C_{1}-C_{7}, ciano, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, hidroxialquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxialquilarilo C_{1}-C_{3}, benzoílo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH_{3})_{2}C=CH-C_{6}H_{4}-, 3-fenoxifenilo, 3-bencilfenilo, 3-C_{6}H_{5}-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien-2-ilo, 1-oxo-2-isoindolinilfenilo, 2-fluoro-4-bifenilil, 6-metoxinaftilo, 3-\alpha-metilbencil-fenilo,
R representa H, alquilo C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, CH_{2}-CO_{2}H r (CH_{2})_{2}-CO_{2}H;
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R' es:
- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilalquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO_{2}H;
- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilalquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO_{2}H y con un heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre; o un residuo de aminoácido seleccionado de ácido \gamma-amino-butírico, ácido \delta-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-aminoetil-ciclohexanocarboxílico, 3-amino-1,5-pentanodioico, L-alanil-glicina, histidina y glutamina;
- un residuo de fórmula -CH_{2}-CH_{2}X-(CH_{2}-CH_{2}O)_{n}R, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede; siendo n un número entero de 0 a 5, mientras que X es oxígeno o azufre;
- un residuo de fórmula (R) o (S)-CH-(CH_{3})-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH;
- un residuo de fórmula OR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede;
- un residuo de fórmula (III).
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3 
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en la que \Phi representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo o un grupo NRaRb, en el que cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representa alquilo C_{1}-C_{6}, 1-(4-difenilmetil)piperazinilo, 1-(4-(4',4''-difluoro-difenil)metil)-piperazinilo o -(CH_{2})_{m}-OH hidroxialquilo en la que m es un número entero de 2 a 3, y, como alternativa, Ra y Rb junto con el átomo de N al que están unidos constituyen un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (IV).
4
en la que
- Y representa un enlace sencillo, CH_{2}, O, S o N-Rc, siendo Rc H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo (CH_{2})_{m}-OH, un residuo -(CH_{2})_{m}-Ar' en el que Ar' es un residuo arilo, heteroarilo, cicloalifático y/o heterocicloalifático, m' es cero o un número entero de 1 a 3, p y q, cada uno de forma independiente, es un número entero de 1 a 3; - un heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por 2-piridilo o 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo; 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo; 3-1,2,4-tiazinilo; 3-1,2,4-tiazolilo, 3-1-bencil-1,2,4-tiazolilo; 2-1,3-tiazolidinilo, 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-dihidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida y 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolinilo; para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que implican la quimiotaxis de neutrófilos inducida por la interleuquina-8.
La presente invención se refiere además a nuevos enantiómeros (R) de 2-aril-propionicamidas de fórmula (Ia)
5
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que:
arilo representa un grupo fenilo sustituido con un grupo seleccionado de isopropilo, acetilo, ((2'',6''-diclorofenil)amino, \alpha-hidroxiisopropilo, (R,S) \alpha-hidroxietilo y sus isómeros R y S sencillos, (R, S)-\alpha-hidroxibencilo y sus isómeros R y S sencillos y (R,S)-(\alpha-metilbencilo) y sus isómeros R y S sencillos; (R, S)-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencilo y sus isómeros R y S sencillos;
R representa H, alquilo C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, CH_{2}-CO_{2}H r (CH_{2})_{2}-CO_{2}H;
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R' es:
- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilalquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO_{2}H;
- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilalquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO_{2}H y con un heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre; o un residuo de aminoácido seleccionado de ácido \gamma-amino-butírico, ácido \delta-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-aminoetil-ciclohexanocarboxílico, 3-amino-1,5-pentanodioico, L-alanil-glicina, histidina y glutamina;
- un residuo de fórmula -CH_{2}-CH_{2}X-(CH_{2}-CH_{2}O)_{n}R, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede; siendo n un número entero de 0 a 5, mientras que X es oxígeno o azufre;
- un residuo de fórmula (R) o (S)-CH-(CH_{3})-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH;
- un residuo de fórmula OR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede;
- un residuo de fórmula (III)
6 
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en la que
\Phi representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo o un grupo NRaRb, en el que cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representa alquilo C_{1}-C_{6} o -(CH_{2})_{m}-OH hidroxialquilo en la que m es un número entero de 2 a 3, y, como alternativa, Ra y Rb junto con el átomo de N al que están unidos constituyen un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (IV).
7 
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en la que
- Y representa un enlace sencillo, CH_{2}, O, S o N-Rc, siendo Rc H, alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo (CH_{2})_{m}-OH, un residuo a-(CH_{2})_{m'}-Ar' en el que Ar' es un residuo arilo, heteroarilo aromático, cicloalifático y/o heterocicloalifático, m' es cero o un número entero de 1 a 3, cada p y q, independientemente uno de otro, es un número entero de 1 a 3;
- un heteroarilo seleccionado del grupo compuesto por 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo; 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo; 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo; 3-1,2,4-tiazinilo; 3-1,2,4-tiazolilo, 3-1-bencil-1,2,4-tiazolil; 2-1,3-tiazolidinilo, 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-dihidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida y 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolinilo.
Ejemplos del residuo arilo Ar' son fenilo, difenilmetilo, 4,4'-difluoro-difenilmetilo; ejemplos de residuos aromáticos de heteroarilo son piridilo, imidazolilo; ejemplos de residuos cicloalifáticos o heterocicloalifáticos son ciclohexilo, ciclopentilo, 4-morfolilo y 1-piperidilo.
La invención además se refiere a los compuestos definidos en la presente memoria descriptiva en lo que antecede para usar como medicamentos.
El término "grupo arilo" significa, preferentemente, fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionado de átomos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxiarilalquilo C_{1}-C_{3}, benzoílo o el resto conocido de ácidos 2-arilpropiónicos antiinflamatorios conocidos tales como ibuprofeno, quetoprofeno, suprofeno, pirprofeno, fenoprofeno.
Más preferentemente, el grupo arilo se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-metil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isobutilfenilo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH_{3})_{2}C=CH-C_{6}H_{4}-, 4-(2-metil)-alil-fenilo, 3-benzoil-fenilo, 3-fenoxi-fenilo, 3-bencil-fenilo, 3-C_{6}H_{5}-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien-2-ilo, 4-tienoil-fenilo, 1-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 2-fluoro-4-bifenililo, 6-metoxinaftilo, 5-benzoil-2-acetoxi-fenilo, 5-benzoil-2-hidroxi-fenilo, 3-\alpha-metilbencil-fenilo, 3-hidroxipropil-fenilo, 3-hidroxietil-fenilo.
El residuo de aminoácido R' como se ha definido en lo que antecede en la presente memoria descriptiva es, preferentemente, un residuo de un L-\alpha-aminoácido y, más preferentemente, se selecciona del grupo compuesto por alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, tirosina, histidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína, S-2-hidroxietilcisteína, metionina, O-metilserina, O-2-hidroxietilserina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina o un residuo de glicina, fenilglicina, \beta-alanina, ácido \gamma-aminobutírico, ácido \delta-aminovalérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentanodioico o un residuo de fórmula (II)
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en la que el sustituyente A representa H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, (CH_{2})_{ni}CO_{2}H en la que ni es un número entero entre 1 y 3, bencilo, p-hidroxibencilo, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -CH_{2}-S-CH_{3}, CH_{2}-S-CH_{2}CO_{2}H, los residuos de los ácidos indicados en lo que antecede están en forma de ácidos libres o de sales farmacéuticamente aceptables tal y como se especifica más adelante en el presente documento o en forma de sus ésteres metílico, etílico y alílico.
Asimismo, otro objeto de la presente invención son las sales de los compuestos de fórmula (I) con bases o ácidos farmacéuticamente aceptables.
En los compuestos de fórmula (I), R es, más preferentemente, hidrógeno y R' es el residuo de un aminoácido, tal como glicina, ácido cis-4-ciclohexanocarboxílico, ácido aminomalónico, ácido aminometil-malónico, ácido bencil-aminomalónico, o el residuo de un L-\alpha-aminoácido monocarboxílico o bicarboxílico o, de nuevo, el residuo de un dipéptido seleccionado del grupo constituido por L-alanilglicina, glicil-L-alanina y glicil-D-alanina.
Más particularmente preferidos son los compuestos de fórmula (I), en los que R es hidrógeno y R' es el residuo de L-alanina, L-carboximetilcisteína, L-fenilalanina, L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina, L-alanil-glicina.
Amidas de fórmula (I) particularmente preferidas son aquéllas en las que R es hidrógeno y R' es el grupo definido en lo que antecede en la presente memoria descriptiva -CH_{2}-CH_{2}-O-(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R en la que R representa H, alquilo C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, CH_{2}-COOH o (CH_{2})_{2}-COOH y n es un número entero de 0 a 2, más preferentemente, el número entero es 1.
Las amidas preferidas de fórmula (I) son también aquéllas en las que R es hidrógeno y R' es un sustituyente de fórmula (III)
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en la que \Phi es un residuo -NRaRb básico, tal como N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, N,N-diisopropilamina, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-pirrolidilo, 1-piperacinilo, 1-(4-bencil)-piperacinilo, 1-(4-difenilmetil)-piperacinilo, 1-(4-(4',4''-difluoro-difenil)-metil)-piperacinilo, 1-(4-etil)-piperacinilo, 1-(4-hidroxietil)-piperacinilo.
Amidas monosustituidas de fórmula (I) particularmente preferidas son aquéllas en las que el grupo heteroarilo R' es 2- o 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3-tiazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo y 2-imidazolilo y, más preferentemente, 4-piridilo.
Ejemplos específicos de los compuestos de la invención son:
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-metil propionamida;
(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-metoxicarbonilmetil propionamida;
cis-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboxi-ciclohexil)propionamida;
trans-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboximetil-ciclohexil)propionamida;
(R, S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-metoxicarboniletil)propionamida;
(R, S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida;
(R, S')-2-[(4'-metoxi)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida;
Ácido (R)-N-[2'-(4''-isobutilfenil)propanoil]-2-aminoacrílico y su éster metílico;
(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2''-hidroxietoxietil)propionamida;
(R,S')-2-[(4''-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2''-hidroxietoxi)etil] propionamida;
(R,R')-2-[(4''-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2''-hidroxietoxi)etil] propionamida;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(3'-benzoil)fenil]-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(4''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-pirazinil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2(4'-isobutil-fenil)-N-(3''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(3'-isopropil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R,S')(-)-2-[(3'-\alpha-metilbencil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R,R')(-)-2-[(3'-\alpha-metilbencil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-fenil propionamida.
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Para la preparación de las amidas de la invención de fórmula (I) se usan procedimientos conocidos, que consisten en hacer reaccionar una forma adecuadamente activada de un ácido R-2-arilpropiónico de fórmula (V) con una amina de fórmula (VI) en condiciones de reacción no racemizantes en presencia, si así se desea, de un exceso molar de una base:
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en las que AT en los compuestos de fórmula (V) es el residuo activador del grupo carboxi.
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Ejemplos de formas activadas de ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (V) con AT= H son los correspondientes cloruros (AT=Cl), las imidazolidas (AT= 1-imidazol), ésteres con fenoles tales como p-nitrofenol (AT= pNO_{2}-C_{6}H_{4}O) o formas activadas obtenidas mediante reacción en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o de una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida.
Las aminas de fórmula (VI) son aminas primarias o secundarias, en las que R es como se ha definido en lo que antecede y R'a representa:
- el residuo de un éster de un L-\alpha-aminoácido seleccionado del grupo constituido por alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, tirosina histidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína, S-2-hidroxietilcisteína, metionina, O-metilserina, O-2-hidroxietilserina, hidroxiprolina;
- el residuo de un éster de glicina, fenilglicina, \beta-alanina, ácido \gamma-aminobutírico, ácido \delta-aminovalérico, ácido cis-4-aminociclohexanocarboxílico, ácido trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentanodioico;
- un residuo de ácido malónico de fórmula (II')
11
en la que
-
el sustituyente A' es H, alquilo C1-C5 lineal o ramificado, -(CH_{2})_{ni}CO_{2} éster de metilo y/o etilo, en la que n es un número entero entre 1 y 3, bencilo, p-hidroxibencilo,
-
CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -CH_{2}-S-CH_{3} y -CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2} éster metílico y/o éster etílico;
-
Un residuo de fórmula -CH_{2}-CH_{2}X-(CH_{2}-CH_{2}O)_{n}R, en la que R es como se ha definido anteriormente, o un residuo de fórmula (R) o (S)-CH(CH_{3})-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH;
-
un residuo de fórmula (III).
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en la que
-
\Phi es como se ha definido en lo que antecede;
-
heteroarilo como se ha definido en lo que antecede.
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Normalmente, la formación de las amidas de fórmula (I) mediante reacción de una forma activada de un ácido de fórmula (V) con una amina secundaria o primaria de fórmula (VI) se lleva a cabo a temperatura ambiente usando disolventes próticos o apróticos convencionales, preferentemente deshidratados en tamices moleculares, o sus mezclas. Dichos disolventes comprenden ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo y formiato de etilo, nitrilos tales como acetonitrilo, éteres lineales o cíclicos tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter etílico, y sulfolano, amidas tales como dimetilformamida y formamida, disolventes halogenados tales como diclorometano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y clorobenceno, o hidrocarburos heteroaromáticos tales como piridina y picolina.
Las reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base; bases inorgánicas preferidas son carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, tales como carbonato potásico, bicarbonato potásico y carbonato de magnesio o carbonato de calcio finamente molidos.
De este modo se obtiene un producto de fórmula (Ia):
13
en la que arilo, R y R'a tienen los significados previamente descritos, como cualquier compuesto de fórmula (I), si así se desea, pueden convertirse en otro producto de fórmula (I) por medio de la liberación de cualquier grupo protector que podría estar presente en los compuestos de fórmula (Ia) y/o mediante hidrólisis selectiva de los grupos éster. Un grupo éster particularmente preferido, junto con los habituales grupos metilo y etilo, es el grupo alilo, que se puede eliminar en condiciones altamente selectivas y no racemizantes, mediante, por ejemplo, transferencia del grupo alilo a la morfolina, que, en presencia de Pd(0) como catalizador, actúa como transferidor de hidrógeno y como aceptor de nucleófilos de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 54, 751 (1989). Si así se desea, un compuesto de fórmula (Ia), en la que R'a es el residuo de un \alpha-aminoácido \beta-sustituido mediante grupos tiol libres o eterificados o mediante un hidroxi libre o esterificado con un ácido alifático o con un ácido sulfónico (metano sulfónico, benceno sulfónico, p-tolueno sulfónico), puede someterse a eliminación \beta de dichos sustituyentes de modo que se obtenga, mediante tratamiento con un exceso de BBr_{3}, compuestos de fórmula (I) en la que R' representa un 2,3-deshidroaminoácido.
Por último, como se ha explicado en lo que antecede, un compuesto de fórmula (Ia) puede convertirse en un producto relacionado de fórmula (I) mediante procedimientos de salificación de los grupos básicos primarios, secundarios o terciarios presentes en los compuestos de fórmula (Ia) usando para este fin ácidos farmacéuticamente aceptables, o mediante salificación de cualquier residuo carboxilo o sulfónico que podría estar presente en los compuestos de fórmula (Ia) con bases farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables son ácidos minerales monobásicos y polibásicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o ácidos orgánicos monobásicos y polibásicos, tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido oxálico y ácido malónico.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquéllos con los cationes de metales alcalinos o alcalino-térreos y, preferentemente, de sodio y de magnesio, y con bases orgánicas, tales como trometamina, D-glucosamina, lisina, arginina, tetraetilamonio. Los enantiómeros R de los ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (Va)
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en la que arilo representa un grupo fenilo sustituido con un grupo seleccionado de 2-isopropilo, 3-isopropilo, acetilo, \alpha-hidroxiisopropilo, (R,S) \alpha-hidroxietilo y sus isómeros sencillos R y S, (R,S)-\alpha-hidroxibencilo y sus isómeros sencillos R y S, y (R,S)-\alpha-metilbencilo y sus isómeros sencillos R y S; (R,S)-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencilo l y sus isómeros sencillos R y S son compuestos conocidos, que se caracterizan con respecto a sus enantiómeros S porque son algo ineficaces como inhibidores de las enzimas ciclooxigenasa o se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos con detalle en los siguientes ejemplos.
Ácidos R-2-arilpropiónicos preferidos de fórmula (Va) son ácidos R-2-arilpropiónicos en los que el grupo de sustitución en el anillo fenilo es 2-(1-oxo-2-isoindolinil)-, 3-fenoxi-, 3-benzoil-, 4-tienoil-, 4-isobutil-, 4-hidroxi-, 4-metoxi-, 5-benzoil-2-hidroxi-, o en los que el grupo arilo es R-2-(5-benzoiloxi-tien-2-il)-, 2-(2-fluoro-4-bifenil)- y R-2-(6-metoxi-naftil).
Ácidos R-2-arilpropiónicos particularmente preferidos de fórmula (Va) son aquéllos en los que el residuo arilo es el de los enantiómeros R de ibuprofeno, quetoprofeno, suprofeno, tioprofeno, naproxeno y flurbiprofeno. Dichos ácidos R-2-arilpropiónicos son compuestos conocidos y se pueden obtener como enantiómeros a través de procedimientos de resolución óptica de los correspondientes ácidos 2-arilpropiónicos racémicas (o ácidos (R,S)-2-arilpropiónicos).
Procedimientos para la síntesis total y estereoespecífica de ácidos 2-arilpropiónicos individuales se describen ampliamente. También se describe la conversión de ácidos (R,S)-2-arilpropiónicos en uno de los enantiómeros a través de 2-aril-2-propil-cetenas intermedias.
La síntesis enantioselectiva de ácidos 2-aril-propiónicos se refiere principalmente a sus S-enantiómeros, pero puede modificarse para obtener los enantiómeros R a través de una elección conveniente del auxiliar quiral. Para el uso de arilalquilcetonas como sustratos de la síntesis de ácidos \alpha-arilalcanoicos véase, por ejemplo, B.M. Trost y J.H. Rigby, J. Org. Chem., 14, 2936, 1978; para la \alpha-arilación de los ácidos Meldrum, véase J.T. Piney y B.A. Rowe, Tetrah Lett., 21, 965, 1980; para el uso de ácido tartárico como auxiliar quiral véase G. Castaldi y col., J. Org. Chem., 52, 3018, 1987; para el uso de alfa-hidroxiésteres como reactivos quirales, véase R.D. Larsen y col., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650, 1989 y el documento US 4.940.813 y las referencias citadas en el mismo.
En la patente italiana nº 1 283 649 se ha descrito un procedimiento específico para la preparación de ácidos 2-arilpropiónicos en los que el arilo es un 5-benzoil-2-OH-fenilo y sus ésteres.
Un procedimiento eficaz para la preparación del enantiómero R de dicho ácido consiste en la conversión del cloruro de ácido (R,S)-2-(5-benzoil-2-acetoxi)propiónico en el 2-(5-benzoil-2-acetoxi)prop-1-cetena mediante tratamiento con una amina terciaria, tal como dimetiletilamina, que, a su vez, cuando reacciona con R(-)-pantolactona, da propionato de R(-)dihidro-3-hidroxi-4,4,-dimetil-2(3H)-furanona-2-acetoxi-5-benzoilfenilo como el único diaestereoisómero (Myers y col., J. Am. Chem. Soc. 119,6496,1997 y Larsen R.D. y col., J. Am. Chem. Soc., 111,7650 1989). La posterior saponificación con LiOH da ácido R-2-(5-benzoil-2-hidroxifenil)-propiónico de un modo eficaz, evitando los tediosos procedimientos de resolución óptica, mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada de las sales de dextro- y/o levo-dropropicina.
En un procedimiento general para la preparación de ácidos (R)-2-arilpropiónicos de fórmula (Va), las hidroxiarilcetonas mono o polisustituidas (Vc) se hacen reaccionar con un perfluorobutanosulfonilfluoruro para dar el éster de perfluorobutanosulfonato (Vd).
15
en la que n es un número entero de 1 a 9.
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Los compuestos (Vd) sufren la reorganización de Willgerodt para dar, tras la esterificación y alfa metilación, derivados arilpropiónicos (Ve), en los que n es un número entero de 1 a 9 y R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
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Los compuestos de fórmula Ve se hacen reaccionar con el reactivo de tributilestañoR4 adecuado, en el que R4 es alquilo C1-C6, alquenilo o alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, insustituido o sustituido con un grupo arilo, para dar el correspondiente (R,S) 2-arilpropionato de fórmula (Vf).
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Los grupos alquenilo o alquinilo se pueden hidrogenar en condiciones catalíticas para dar los correspondientes grupos alquilo saturados. Los compuestos de fórmula (Vf) sufren el proceso de desracemización como se ha descrito en lo que antecede mediante conversión de los cloruros ácidos correspondientes en cetenas, que, mediante reacción con (R)(-)pantolactona y la posterior hidrólisis, da el enantiómero R puro.
Las aminas de fórmula (VI) son productos conocidos, la mayoría comercialmente disponibles, o pueden prepararse usando procedimientos conocidos.
Los ésteres de alilo de \alpha-aminoácidos o \omega-aminoácidos son productos conocidos, comercialmente disponibles, o pueden prepararse usando procedimientos conocidos; véase H. Waldmann y H. Kunz Liebigs Ann. Chem., 1712 (1983) o J. Org. Chem., 1989, citados anteriormente.
Para la evaluación in vitro de los compuestos de la invención se usaron leucocitos polimorfonucleares (en lo sucesivo denominados PMN) aislados de sangre humana heparinizada, extraídos de adultos sanos que consintieron a ello, mediante sedimentación en dextrano; las células mononucleadas se eliminaron mediante Ficoll/Hypaque, mientras que los glóbulos rojos se eliminaron mediante tratamiento con soluciones hipotónicas. La vitalidad celular de los PMN se calculó mediante exclusión con azul tripán, mientras que el porcentaje de PMN en la citocentrífuga se estimó tras tinción con Diff Quinck., de acuerdo con el procedimiento descrito por W.J. Ming y col., J. Immunol., 138, 1469, 1987. En cada uno de los experimentos, que se describirán con detalle más adelante, las pre-incubaciones se llevaron a cabo a una temperatura de 37ºC, observando tiempos de incubación de 10 minutos con los compuestos en análisis.
En los experimentos de quimiotaxis y en aquéllos dirigidos a medir los niveles en el citosol del ion Ca^{++} se usó interleuquina-8 humana recombinante (rhIL-8, Pepro Tech); la proteína liofilizada se disolvió en HBSS (solución salina equilibrada de Hank) a la concentración de 100 \mug/ml) y después se diluyó hasta una concentración de 10 ng/ml en los experimentos de quimiotaxis, hasta una concentración de 25-50 ng/ml en la evaluación de las modificaciones intracelulares de Ca^{2+} (es decir, [Ca2+]i) y hasta una concentración de 400 ng/ml en la evaluación de la activación de la tirosina quinasa.
Durante el ensayo de quimiotaxis (de acuerdo con W. Falket y col., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) se usaron filtros sin PCP que tenían una porosidad de 5 mcm y microcámaras fabricadas de plexiglás adecuadas para llevar a cabo la replicación. La microcámara, compuesta por un bloque de plexiglás que contiene 48 pocillos con una capacidad de 25 \mul, se proporcionó con una tapa, que a su vez contiene 48 poros dispuestos de un modo tal que se formaban compartimentos superiores en la microcámara que tenían una capacidad de 50 \mul una vez colocada la tapa y enroscada de nuevo en la parte inferior.
Los compuestos en estudio se añadieron de una vez y en la misma concentración en los pocillos del nivel superior que contenían la suspensión de PMN y en los pocillos del nivel inferior que contenían el vehículo al que se añadió IL-8 (o, si así se desea, otro agente estimulante, o de otro modo.
La tabla 2 que figura a continuación indica los resultados de la evaluación in vitro de ciertos compuestos representativos de fórmula (I) (10^{-8} M), en comparación con (R)-2-(4-isobutil-fenil)-propionamida, como inhibidores de la quimiotaxis inducida por IL-8.
TABLA 2
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Los resultados muestran una dependencia inesperada de la actividad con una serie de factores que son independientes entre sí. Es evidente la existencia de una contribución estérica resultante de la estereoquímica del aminoácido acilado por el ácido R-2-arilpropiónico (en el caso del R-ibuprofeno puntual): tras acilación con D-alanina (5) se observa un marcado efecto de paradoja "pro-cinética", que es bastante distinto del efecto inhibidor sobre la quimiotaxis manifestado por las amidas con glicina (4) y con L-alanina (6).
Asimismo, el efecto electrónico inducido en el carbonilo de la amida por los sustituyentes de un tipo aromático y heteroaromático afecta de forma considerable a la actividad: En contraste con la buena actividad de la 2-piridil-amida y la 4-piridil-amida (10, 12) existe una mala actividad en el caso de la anilida (9) y de la 3-piridil-amida (11).
La observación de que, dado que los otros sustituyentes son los mismos, la presencia en el residuo alquilo R' de las amidas (3, 7) de un grupo alcohólico primario en posición \gamma con respecto al carbonilo de la amida se acompaña de una disminución de la actividad biológica, que se restablece tras su eterificación con el residuo -CH_{2}-CH_{2}-OH (8), apunta hacia una dependencia de la potencia del efecto biológico tras la implicación, o de otro modo, del carbonilo de la amida en los enlaces intramoleculares de Van der Waals.
Una estricta dependencia de los efectos biológicos tras la configuración absoluta de cualquier sustituyente R' que podría estar presente en los compuestos de fórmula (I) se demuestra además comparando la actividad de los diaestereoisómeros individuales obtenidos mediante reacción de los enantiómeros del cloruro del ácido 2-(4-isobutil-fenil)propiónico (ibuprofeno) con los enantiómeros de la alanina. Los resultados, indicados en la Tabla 3, muestran cómo se comporta cada uno de los cuatro diaestereoisómeros de un modo significativamente diferente, probablemente como consecuencia de las interacciones de un tipo de receptor, hasta el presente desconocido, en la base del mecanismo de acción de estos compuestos.
TABLA 3
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A modo de ejemplo, la (R,S')-2-(4-isobutil-fenil)-(N-carboxietil) propionamida inhibe, de un modo dependiente de la dosis, la quimiotaxis inducida por la IL-8 (10 ng/ml) en el intervalo de concentraciones de 10^{-8} a 10^{-10} M.
Los compuestos de la invención son también capaces de inhibir el incremento en la concentración intracelular de los iones de Ca^{++} inducido por IL-8, una evaluación realizada de acuerdo con el modelo experimental descrito por C. Bizzarri y col., Blood, 86, 2388, 1995. Además, los compuestos de la invención reducen significativamente la activación de la tirosina quinasa inducida por IL-8.
Como se ha tratado en lo que antecede, no se ha encontrado que los compuestos de la invención inhiban las enzimas de COX cuando se evalúan ex vivo de acuerdo con el procedimiento descrito por Patrignani y col., J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Además, en casi todos los casos, los compuestos de la invención de fórmula (I) no interfieren con la producción de PGE_{2} inducida en macrófagos murinos mediante estimulación con lipopolisacáridos (1 \mug/ml) en el intervalo de concentraciones entre 10^{-5} y 10^{-8} M. La inhibición de la producción de PGE_{2}, que posiblemente puede registrarse, está, en su mayoría, en el límite de la significación estadística y suele ser menor que 15-20% del valor basal.
Esta insignificante inhibición de la síntesis de PGE_{2} permite una clara diferenciación de los compuestos de la invención de fórmula (I) de los enantiómeros S de ácidos 2-arilpropiónicos y de sus amidas, que, por el contrario, debido a la marcada inhibición de la síntesis de PGE_{2}, constituyen, para los propios macrófagos murinos, un estímulo hacia una amplificación de la síntesis de TNF-\alpha.
Es notable el hecho de que una amplificación de la síntesis de TNF-\alpha contribuye a amplificar la activación de los neutrófilos y a favorecer su quimiotaxis, así como a constituir un estímulo de la síntesis de IL-8. Para algunos de los compuestos de la invención de fórmula (I), además se ha registrado un efecto inhibidor con respecto a la síntesis del TNF-\alpha, que normalmente se estimula en los macrófagos por acción de los LPS, un efecto inhibidor que se encuentra también con respecto a la síntesis de la propia citoquina tras la estimulación con H_{2}O_{2}.
En vista de la evidencia experimental anterior y de la implicación de la IL-8 y sus afines como los mediadores más importantes y promotores de la infiltración de los neutrófilos en enfermedades, tales como la psoriasis (R.J. Nicholoff y col., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), artritis reumatoide (M. Selz y col., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), colitis ulcerosa (Y.R. Mahla y col., Clin. Sci., 82, 273, 1992), insuficiencia respiratoria aguda y fibrosis idiopática (E.J. Miller, citado en lo que antecede y P.C. Carré y col., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), nefritis glomerular (T. Wada y col., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994), los compuestos de la invención de fórmula (I) se usan para el tratamiento de estas enfermedades y para la prevención y el tratamiento de los daños causados por la isquemia y la reperfusión (N. Sekido. y col., Nature, 365, 654, 1993).
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, transportador, diluyente o excipiente empleado convencionalmente, se pueden poner en forma de composiciones farmacéuticas y sus dosificaciones unitarias y, de tal forma, pueden emplearse en forma de sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluida la vía subcutánea). Tales composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo proporcional al intervalo de dosis diaria previsto que se va a emplear.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, las amidas de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de un modo bien conocido en la técnica farmacéutica y comprender al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Normalmente, la cantidad de compuesto administrado en realidad será determinada por un médico, a la luz de circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por diversas vías, incluidas las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. En función de la vía de administración prevista, los compuestos se formulan, preferentemente, en forma de composiciones inyectables u orales. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. No obstante, con más frecuencia, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente pequeñas adaptadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, de modo que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Entre las formas de dosificación unitaria típicas se incluyen ampollas o jeringuillas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto amida suele ser un componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente el 50% en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente el 40% en peso) siendo el resto diversos vehículos o transportadores y ayudas para procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para administración oral puede incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones agentes de suspensión y de dispensación, colorantes, sabores y similares. Las formas líquidas, incluidas las composiciones inyectables descritas más adelante en el presente documento, siempre se almacenan en ausencia de luz para evitar cualquier efecto catalítico de la luz, tal como la formación de hidroperóxido o peróxido. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un ligante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz, un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato metílico o sabor a naranja.
Normalmente, las composiciones inyectables se basan en solución salina inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros transportadores inyectables conocidos en la técnica. Como se ha mencionado en lo que antecede, el derivado amida de fórmula I en dichas composiciones suele ser un componente minoritario, con frecuencia variable entre 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el transportador inyectable y similares. La dosis media diaria dependerá de varios factores, tales como la gravedad de la enfermedad y las afecciones del paciente (edad, sexo y peso). Normalmente, la dosis variará de 1 mg o unos pocos mg a 1500 mg de los compuestos de fórmula () al día, opcionalmente dividida en múltiples administraciones. También se pueden administrar dosis mayores gracias a la baja toxicidad de los compuestos de la invención durante periodos prolongados de tiempo.
Los componentes descritos en lo que antecede para las composiciones inyectables o administradas por vía oral son meramente representativos. Otros materiales, además de técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 del "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos también se pueden encontrar en los materiales incorporados en el Remington's Handbook como se ha indicado en lo que antecede.
La presente invención se ilustrará por medio de los ejemplos siguientes, que no se interpretan como limitantes del ámbito de la invención.
En la descripción de los compuestos de la invención de fórmula (I), se ha adoptado el consenso de indicar las configuraciones absolutas de cualquier sustituyente quiral que puede estar presente en el sustituyente R' de dichos compuestos con signos principales (p. ej., R', S', S'' etc.).
Ejemplos de abreviaturas son THF para tetrahidrofurano, DMF para dimetilformamida, HOBT para 1-hidroxi-benzotiazol, DCC para diciclohexilcarbodiimida.
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Ejemplos Ejemplo 1 (R, S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-carboxietil)propionamida
A una solución de R(-)-ibuprofeno (5 g; 24,24 mmol) en DMF (20 ml), enfriada aproximadamente a una temperatura de T= 0ºC, se añadieron 3 g de HOBT (22,2 mmol) en agitación. Tras 15 minutos se añadió una mezcla de clorhidrato de éster metílico de L-alanina (3,2 g; 22, mmol) y trietilamina (3 ml) en DMF (5 ml); por último se añadió DCC en porciones consecutivas para un total de 5 g (24,24 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación durante dos horas a una temperatura T= 0ºC y, después, durante la noche, a temperatura ambiente. Tras la eliminación mediante filtración del precipitado de diciclohexilurea, el filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución de 10% de ácido cítrico (2 x 20 ml) con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 20 mL), y, por último, con una solución saturada de NaCl (20 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} mediante evaporación de los disolventes a presión baja se obtuvo un residuo (3,86 g), que, suspendido en hexano (60 ml) y mantenido en agitación durante la noche, permitió la separación de un precipitado cristalino blanco de (R, S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-metoxicarboniletil)propionamida (4,9 g, 16,84 mmol).
A una solución de 2 g (6,87 mmol) de este último compuesto en dioxano (9 ml) se añadió un volumen igual de NaOH (9 ml) y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras la dilución con agua y hielo (130 ml), se acidificó con H_{2}SO_{4} concentrado hasta llegar a un pH claramente ácido. Tras la extracción exhaustiva de la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (4 x 20 mL), los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaCl (20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión baja para dar un residuo que, una vez cristalizado usando éter etílico (30 ml), dio R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-carboxietil)propionamida (1,81 g, 6,52 mmol), p.f. 125-128ºC, [\alpha]_{D} = -46 (c = 1%; CH_{3}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,25-7,1 (m, 4H); 5,85 (As, CONH); 4,52 (m, 1H); 3,62 (c, 1H, J1 = 14 Hz, J_{2} = 7 Hz); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Como alternativa, si así se desea, también se puede realizar la hidrólisis del éster metílico usando yoduro de trimetilsililo en, por ejemplo, cloroformo.
Una solución de 1,71 mmol del éster en CHCl_{3}, a la que se añadieron 2,56 mmol en yoduro de trimetilsililo, se calentó durante unas pocas horas hasta 50ºC; después se interrumpió el proceso de la reacción enfriando hasta la temperatura ambiente (con el fin de minimizar la posible formación de subproductos). Tras la evaporación de los disolventes, el producto bruto de la reacción se suspendió de nuevo con éter etílico; la fase orgánica se extrajo con NaOH 1N (2 x 15 ml); los extractos acuosos básicos se combinaron, acidificaron y destiñeron mediante tratamiento con tiosulfato sódico. Después se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml), y los extractos orgánicos, que se combinaron después del tratamiento habitual (lavado con una solución saturada de NaCl, secado en Na_{2}SO_{4}), dieron la (R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-carboxietil) propionamida deseada.
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Ejemplo 2
Mediante la sustitución, en el procedimiento del ejemplo 1, del éster metílico de L-alanina con D-alanina y con éster metílico de glicina, se preparó lo siguiente:
(R,R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1''-carboxietil)propionamida, en forma de un aceite amarillo claro [\alpha]_{D} = +5 (c = 0,5%; CH_{3}OH)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,20-7,07 (m, 4H); 5,97 (as, CONH); 4,45 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (m, 3H); 1,35 (m, 3H); 0,91 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-carboximetil propionamida, p.f. 87-90ºC
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,23-7,07 (m, 4H); 5,93 (as, CONH); 4,13-3,93 (m, 2H); 3,63 (c, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 15H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
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Ejemplo 3 Ácido (R)-N-[2'-(4''-isobutilfenil)propanoil]-2-amino acrílico
Usando éster etílico de L-cisteína en el procedimiento del ejemplo 1 se obtuvo (R,R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-2''-(3''-mercaptocarboxietil)propionamida En una atmósfera de gas inerte, a una solución de 0,3 g (0,89 mmol) de este compuesto en CH_{2}Cl_{2} (24 ml) anhidro enfriado hasta una temperatura T= -10ºC se añadió gota a gota y en agitación una solución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (6 ml). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a una temperatura de T= -10ºC durante una hora y después a temperatura ambiente durante seis horas. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (20 ml), se separaron las dos fases y la fase acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCO_{3} (3 x 20 ml). Después, la fase acuosa básica se acidificó con HCl 2N hasta un pH= 2 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para dar ácido (R)N-[2'-(4''-isobutil-fenil)propanoil]-2-amino acrílico (0,080 g, 0,29 mmol) en forma de un aceite opalescente;
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,4-7,2 (m, 4H); 6,81 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,11 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,01(m, 1H); 1,70 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,07 (d, 6H, J = 7 Hz).
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Ejemplo 4 R-N-[2'-(4''-isobutilfenil)propanoil]-2-amino acrilato de metilo
El producto se obtuvo mediante \beta-eliminación en presencia de terc-butóxido de potasio (1,1 equiv.) en éter etílico anhidro a partir de R,R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-2''-(3''-mercapto-carboximetil)propionamida (a T = 0ºC). Tras dilución con 1,11 equiv. de AcOH en éter etílico, reparto con una solución saturada de NaH_{2}PO_{4} en agua, separación y secado de la fase orgánica se obtuvo (R)-N-[2'-(4''-isobutilfenil)propanoil]-2-amino acrilato de metilo, tras evaporación, en forma de un aceite amarillo claro;
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,25-7,15 (m, 4H); 6,57 (s, 1H); 5,83 (s, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
Realizando la misma reacción en presencia de una cantidad equivalente de agua a 0ºC se obtuvo el ácido libre del ejemplo anterior.
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Ejemplo 5 R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2''-hidroxietoxietil)propionamida
Una solución de R(-)-ibuprofeno (2 g; 9,69 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) se calentó durante 3 horas a la temperatura de reflujo; después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión baja y el residuo se suspendió dos veces sucesivas con dioxano y se evaporaron los disolventes en condiciones de alto vacío para eliminar los residuos de cloruro de tionilo. El residuo oleoso amarillo (2,16 g; 9,6 mmol) de cloruro de R(-)-ibuprofenoílo obtenido de este modo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml). La solución se añadió, gota a gota y a temperatura ambiente, a una solución de 2-(2-aminoetoxi) etanol (0,97 ml; 9,7 mmol) y trietilamina (1,35 ml; 9,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml). La agitación de la mezcla de reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente; después, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), la fase orgánica se lavó con HCl 1N (2 x 10 ml) y con solución saturada de NaCl. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y de la evaporación del disolvente a presión baja se obtuvo un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98:2) para dar, en forma de un aceite transparente, 1,87 g de R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2''-hidroxietoxietil)-propionamida; [\alpha]_{D} = -3,2 (c = 3%; EtOH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,77 (as, CONH); 3,75-3,33 (m, 9H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,63 (as, OH); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
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Ejemplo 6
Usando, en el procedimiento del ejemplo anterior, (S)-1-metil-2-(2'-hidroxietoxi)-etilamina, se obtuvo (R, S)-2-[(4''-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2''''-hidroxietoxi)etil]propionamida; [\alpha]_{D} = -16 (c = 1%; CH_{3}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,55 (as, CONH); 4,17 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,40 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (as, OH); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,1 (d, 3H,
J = 7 Hz); 0,93(d, 6H, J = 7 Hz).
Usando, en el procedimiento del ejemplo anterior, (R)-1-metil-2-(2'-hidroxietoxi)-4''-etilamina, se obtuvo (R, R')-2-[(4''-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2''''-hidroxietoxi)etil]propionamida.
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Ejemplo 7
Usando, en el procedimiento del ejemplo 1, una amina heterocíclica seleccionada del grupo constituido por 2-amino-piridina, 3-amino-piridina y 4-amino-piridina, se obtuvieron los siguientes, respectivamente:
R(-)-2-(4'-isobutil)fenil-N-(2'-piridil)propionamida, en forma de un aceite transparente; [\alpha]_{D} = -56 (c = 1%; CH_{3}CH_{2}OH); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,25 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,05 (as, CONH); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J =
7 Hz);
R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil-N-(3''-piridil)propionamida, en forma de un sólido céreo; [\alpha]_{D} = -96 (c = 1%; CH_{3}CH_{2}
OH); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H); 8,22 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,03 (m, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,80 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,80 (m, 1H); 1,43 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]]-N-(4'-piridil)propionamida.
Después, cada una de estas amidas se puede convertir, si se desea, en las sales correspondientes de acuerdo con procedimientos que son bien conocidos en la técnica, para obtener, por ejemplo:
Clorhidrato de R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4''-piridil)propionamida, p.f. 95-100ºC [\alpha]_{D} = -54 (c = 0,2%; CH_{3}OH); RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,91 (s, 1H), 8,87 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,83 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,37 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,20 (d,2H, J = 7 Hz); 3,97 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J =
7 Hz).
De un modo similar, mediante acilación de R-ketoprofeno, se obtuvo lo siguiente:
Clorhidrato de R(-)-2-[(5'-benzoil)fenil]-N-(2'-piridil)propionamida en forma de un polvo blanco; [\alpha]_{D} = -6 (c = 1%; CH_{3}CH_{2}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,65 (as, NH+); 8,75 (m, 1H); 8,2 (m, 1H); 7,93-7,33 (m, 11H); 4,20 (m, 1H); 1,67 (d, 3H, J = 7 Hz).
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Ejemplo 8
Usando (R)-ketoprofeno en el procedimiento del ejemplo 1, se obtuvo lo siguiente:
(R)(-)-2-[(5'-benzoil)fenil]-N-carboximetil propionamida, en forma de un sólido espumoso blanco; [\alpha]_{D} = -9 (c = 1%; CH_{3}OH); RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,81-7,30 (m, 9H); 6,17 (as, CONH); 4,1-3,25 (m, 4H); 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz).
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Ejemplo 9
Usando los ésteres metílicos de los ácidos cis y trans-4-aminociclohexanocarboxílico en el procedimiento del ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes:
cis-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboxi-ciclohexil)propionamida; y
trans-(-R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboxi-ciclohexil)propionamida.
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Ejemplo 10
A una solución de 0,32 g de ácido (R)-2-(2-acetoxi-5-benzoil)fenil-propiónico en 10 ml de AcOEt (secado en tamices moleculares) se añadieron 0,185 g de carbonilimidazol en agitación; después, tras aproximadamente una hora se añadieron 0,2 g de éster alílico de L-alaninoil-glicina. La mezcla se mantuvo durante 12 horas a temperatura ambiente; la mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (5 ml) y se lavó repetidamente con H_{2}SO_{4} 2N, agua, 5% de NaHCO_{3} y, de nuevo, agua hasta la neutralidad, y después se evaporó hasta sequedad para dar, después de purificación en una columna de gel de sílice, 0,41 g de éster alílico de (R)-(R)-2-(2-acetoxi-5-benzoil)fenil-propionil-L-alaninoil-glicina.
A una solución de 0,24 g del éster (0,05M) en THF (10 ml), mantenida en agitación en una atmósfera de gas inerte, se añadieron de forma sucesiva 60 mg de tetra(trifenilfosfina)paladio (0) y 0,5 ml de morfolina. Después de aproximadamente una hora, el disolvente se evaporó en condiciones de vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo; la solución se lavó repetidamente con H_{2}SO_{4} 2N y agua hasta la neutralidad, para dar, después de secar en sulfato de sodio, evaporación hasta sequedad, y percolación del residuo en una columna de ácido silícico, 0,12 g de (R)-2-(2-acetoxi-5-benzoil)fenilpropanoil-L-alaninoil-glicina.
Por "ácido silicio" se quiere decir un lote de SiO_{2} para cromatografía en columna, que, después de repetidas suspensiones en HCL 6N, se ha lavado hasta la neutralidad y hasta la desaparición de los restos de iones Cl- en el eluato (ensayo con AgNO_{3}) y, después, reactivado mediante calentamiento hasta 120ºC durante al menos 24 horas.
Usando, de acuerdo con el mismo procedimiento, ácido (R)-2-(2-fluoro-4-bifenil)-propiónico, ácido (R)-2-[(4'-metoxi)fenil]-propiónico, ácido (R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)-fenilpropiónico, ácido (R)-2-(3-fenoxifenil)-propiónico, los ésteres de alilo de fenilglicina, glicina y L-alanina, L-fenilalanina, L-alaninoil-glicina, glicinoil-L-alanina, se obtuvieron los siguientes:
R-2-(2-fluoro-4-bifenil)-propanoil-glicina;
(R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propanoil-glicina;
(R)-2-[(4'-metoxi)fenil]-propanoil-L-alanina;
(R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propanoil-glicinoil-L-alanina;
(R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propanoil-L-alaninoil-glicina;
(R)-2-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propanoil-L-fenilalanina;
(R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-fenilglicina;
(R)-2-(3-fenoxifenil)-propanoil-glicina.
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Ejemplo 11
Mediante reacción de un ácido R-2-arilpropiónico seleccionado del grupo constituido por ibuprofeno, suprofeno, tiaprofeno, flurbiprofeno y naproxeno con 4-aminopiridina con carbonilimidazol de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 11 se obtuvieron las correspondientes imidazolidas, que se hicieron reaccionar in situ con 4-amino-piridina y 1-aminoetil-4-(4',4''-difluorofenil)-metil-piperacina, para obtener:
N-[-2[4-(4',4''-difluorofenil)-metil-piperazin-1-il)etil]-R-2-(4-isobutilfenil) propionamida;
N-(pirid-4-il)-R-2[2-fluoro-4-bifenil)propionamida;
N-(pirid-4-il)-R-2(6-metoxinaftil)propionamida;
N-(pirid-4-il)-R-2(4-tienoilfenil)propionamida;
N-(pirid-4-il)-R-2(5-benzoil-tien-2-il)propionamida.
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Ejemplo 12
Mediante reacción de la imidazolida de R-ibuprofeno con cualquier éster alílico de ácido N-metilglicina, 3-amino-1,5-pentanodioico, N-(carboximetil)glicina y N-carboxietilglicina de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 10, se obtuvieron los siguientes, respectivamente:
N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-N-metilglicina;
Ácido N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-iminodiacético;
R-3-aza-3-[2-(4-isobutilfenil)propanoil)]-1,6-hexanodioico;
Ácido N-3-[2-(4-isobutilfenil)propanoil)amino]-1,5-pentanodioico; y sus ésteres de alilo.
Mediante reacción de los ésteres de metilo de sarcosina, N-alil-glicina y N-propargilglicina con R-ibuprofeno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 se obtuvieron los siguientes:
N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-N-metil glicina;
N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-N-alil glicina;
N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-N-propargil glicina; y sus ésteres de metilo.
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Ejemplo 13
Usando, en el ejemplo 10, éster dialílico de L-S-carboximetilcisteína y los ésteres de alilo de L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina y serina mediante reacción con las imidazolidas de R-ibuprofeno, R-ketoprofeno y R-indoprofeno, se obtuvieron los ésteres de alilo de las amidas correspondientes, que, mediante tratamiento con Pd(0)7morfolina, se convirtieron en los siguientes ácidos libres:
N-[R-2(4-isobutilfenil)-propanoil]-L-S-carboximetil cisteína;
N-[R-2-(3-benzoilfenil)propanoil]-L-S-carboximetil cisteína;
N-[R-2-(4-isobutilfenil)propanoil]-L-leucina;
N-[R-2-(3-benzoilfenil)propanoil]-L-leucina;
N-[R-2-[1-oxo-2-isoindolinil-fenil)propanoil]-L-leucina;
N-[R-2(4-isobutilfenil)-propanoil-]-L-O-metil serina;
N-[R-2-(3-benzoilfenil)propanoil-]-L-O-metil serina;
N-[R-2-[1-oxo-2-isoindolinil-fenil)propanoil]-L-O-metil serina;
N-[R-2-(4-isobutil)fenil)propanoil]-L-serina;
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,0 (m, 4H); 6,45 (as, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,1-4,0 (m, 1H); 3,9-3,5 (m, 2H); 2,5-2,3 (m, 3H); 1,85 (m, 1H); 1,5 (m, 3H); 0,9 (d, 6H).
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Ejemplo 14 Preparación de aminas intermedias S-1-metil-2-(2'-hidroxietoxi)-etilamina
Una solución de dicarbonato de terc-butilo (1,4 g; 6,49 mmol) en THF anhidro (15 ml) se añadió, gota a gota, a una solución de S(+)-2-amino-1-propanol (0,5 ml; 6,42 mmol) en THF anhidro (15 ml), se agitó y se enfrió hasta aproximadamente 0ºC. Después, la mezcla se mantuvo en agitación durante la noche a temperatura ambiente, El disolvente se evaporó; el residuo se suspendió con CH_{2}Cl_{2} (55 ml); la fase orgánica se lavó con una solución al 5% de NaH_{2}PO_{4} (3 x 10 mL), y se secó sobre Na2SO4. Tras la evaporación del disolvente a presión baja se obtuvieron 0,965 g (5,5 mmol) de S(-)-N-terc-butoxicarbonil-2-amino-1-propanol; [\alpha]_{D} = -7,5 (c = 1,1%; CH_{3}OH).
A una solución de 0,225 g (1,3 mmol) de este compuesto en DMF anhidro (7 ml), enfriada a una temperatura T= 0ºC se añadieron los siguientes, por orden: NaH (94 mg; 2,34 mmol, suspensión del 60%), y, después de 20 minutos, 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (0,24 ml, 1,59 mmol) y yoduro de tetra-N-butilamonio (48 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar espontáneamente hasta la temperatura ambiente y la agitación continuó durante la noche. Después, se enfrió hasta 0ºC antes de la adición gota a gota de CH_{3}OH para descomponer el exceso de reactivos. A continuación se diluyó con agua; la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 mL); los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con una solución saturada de NaCl (2 x 10 ml), se secaron en Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión baja. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de columna (eluyente: CHCl_{3}/CH_{3}OH/piridina 98:2:1) para obtener 0,184 g de S-(-)-N-terc-butoxicarbonil-3-(2'-tetrahidropiraniloxietoxi)-2-propilamina en forma de un aceite transparente; [\alpha]_{D} = -11,7 (c = 1%; CH_{3}CH_{2}OH).
Mediante adición de ácido trifluoroacético (0,06 ml) a una solución del compuesto en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml), mantenida durante la noche a temperatura ambiente, tras dilución con agua (5 ml), separación de las fases, alcalinización de la fase acuosa a un pH= 10 con NaOH 1N, reextracción con diclorometano y evaporación del disolvente se obtuvo un residuo de S-1-metil-2-(2'-hidroxietoxi)etilamina.
Usando el mismo procedimiento se preparó R-1-metil-2-(2'-hidroxietoxi)etilamina a partir de R(-)-2-amino-1-propanol.
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Ejemplo 15 Preparación de compuestos indicados en las Tablas A) Preparación de compuestos indicados en la Tabla 3
(S, R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1-carboxietil)propionamida (ejemplo comparativo); p.f. 118-121ºC; [\alpha]_{D} = +39
(c = 0,2%; CH_{3}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,85 (as, CONH); 4,55 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(S,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(1''-carboxietil)propionamida (ejemplo comparativo), p.f. 85-87ºC [\alpha]_{D} = -2,8 (c = 0,5%; CH_{3}OH)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22-7,10 (m, 4H); 6,85 (as, CONH); 4,53 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 2,47 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
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Mediante reacción de los isómeros individuales de cloruro de ibuprofenilo con anilina se obtuvieron los siguientes:
S(+)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-fenil propionamida: p.f. 117-120ºC; [\alpha]_{D} = +93 (c = 1; CH_{3}CH_{2}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,45-6,97 (m, 10H); 3,70 (c, 1H, J1 = 15 Hz, J2 = 7 Hz); 2,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
R(-)-2-(4'-isobutil)fenil-N-fenil propionamida: p.f. 118-120ºC; [\alpha]_{D}= -86 (c = 1%; CH_{3}CH_{2}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,43 (m, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87(m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
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B) R(-)-2-(4'-isobutil)fenil-N-(2'-hidroxietil)propionamida (Tabla 2)
A una solución de R-ibuprofeno (0,25 g, 1,21 mmol) en acetato de etilo anhidro se añadieron 0,11 equivalentes de N,N'-carbonil-diimidazol a temperatura ambiente y en agitación. Tras 3 horas a temperatura ambiente, sin aislar la R-ibuprofenoil imidazolida intermedia, se añadió una solución de 0,11 equivalentes de 2-aminoetanol en AcOET anhidro. La agitación continuó durante 6 horas a temperatura ambiente y, después, se distribuyó la fase orgánica mediante reparto con una solución acuosa de H_{2}SO_{4} 2N. Las fases orgánicas se lavaron hasta neutralidad con una solución saturada de NaCl y se deshidrataron en Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación del disolvente se obtuvo R(-)-2-(4'-isobutil)fenil-N-(2'-hidroxietil)propionamida en forma de un aceite de color amarillo
claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,80 (as, CONH); 3,67 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (as, OH); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0.93 (d, 6H, J = 7 Hz).
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C) Usando el procedimiento de la preparación B) anterior y L- y D-alaninol como las aminas, se obtuvieron los siguientes:
(R,R')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(3''-hidroxiprop-2''-il)propionamida: p.f. 71-74ºC; [\alpha]_{D} = +9,2 (c = 0.5%; CH_{3}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (as, CONH); 4,00 (m, 1H); 3,6-3,35 (m, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,47 (m, 4H); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz);
(R, S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(3''-hidroxiprop-2-il)propionamida: p.f. 75ºC; [\alpha]_{D} = 12 (c = 0,5%; CH_{3}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,22 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,13 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,43 (as, CONH); 4,01 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 7 Hz).
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Ejemplo 16 Procedimiento general para la síntesis de ácidos 2-arilpropiónicos y enantiómeros R relacionados 16a Procedimiento de desramización de los ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula Va Ácido (R)-e-(2-hidroxi-5-benzoil)fenil-propiónico y ácido (R)-2-(2-acetoxi-5-benzoil)fenil-propiónico
Una suspensión de K_{2}CO_{3} finamente molido (2,48 g; 18 mmol) en una solución de (R, S)-2-(2-hidroxi-5-benzoil-fenil)propiónico (2 g; 7,4 mmol) en acetona anhidra (35 ml) se mantuvo en agitación enérgica a temperatura ambiente durante 30 minutos; después, gota a gota, se añadió anhídrido acético (2,78 ml; 29,5 mmol). Después de finalizar la adición mediante goteo, la agitación continuó durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto se filtró desde el cuerpo inferior y la solución resultante se evaporó hasta sequedad a presión baja.
La solución del residuo en CH_{2}Cl_{2} se lavó repetidamente con agua hasta la desaparición de los residuos de anhídrido acético. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Una solución del residuo en THF:H_{2}O 1:1 (30 ml) se dejó en agitación durante la noche. La posterior evaporación de los disolventes a presión baja dio ácido 2-(2-acetoxi-5-benzoilfenil) propiónico en forma de un aceite de color amarillo claro (1,85 g; 5,92 mmol);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,0 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
Una solución de 1,5 g (4,8 mmol) de dicho ácido en tolueno anhidro (10 ml), a la que se añadieron 2,1 ml de cloruro de oxalilo (24 mmol), se calentó hasta una temperatura T= 60ºC hasta la desaparición del ácido de partida (1,5 horas). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó primero en flujo de nitrógeno y, después, en condiciones de alto vacío, para dar un residuo oleoso amarillo (1,55 g) del cloruro del ácido, que se usó como tal. A una solución del compuesto en tolueno anhidro (15 ml) enfriada a una temperatura de T= 0ºC, se añadió, gota a gota y en agitación, una solución de dimetiletilamina (1,56 ml; 14,4 mmol) en unos pocos ml de tolueno en 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de T= 70ºC y, finalmente, a dicha mezcla se añadió, gota a gota, una solución de R(-)-pantolactona (0,656 g; 5,04 mmol) en tolueno anhidro (2 ml). Después, se dejó elevar la temperatura hasta -20ºC y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a esta temperatura durante un total de 18 horas. El residuo, obtenido tras evaporación del disolvente a presión baja, se purificó por medio de cromatografía de columna para dar 1,42 g (3,36 mmol) de dihidro-3-hidroxi-4,4-dimetil-2-(3H)-furanona R(-)-2-acetoxi-5-benzoilfenilpropionato en forma de un aceite transparente y como único diastereómero; RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,2 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,7 (m, 4H); 7,32 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,15 (m, 1H); 4,01 (m, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,25 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).
A una solución de 1,4 g del éster (3,3 mmol) en alcohol etílico absoluto (10 ml), enfriada hasta una temperatura de T= 0ºC, se añadió una solución acuosa 0,37N de hidróxido de litio (31,2 ml; 11,55 mmol). Ésta se mantuvo en agitación a una temperatura de T= 0ºC durante 2 horas; después se acidificó hasta un pH de 5,5-6 mediante la adición gota a gota de una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y, por último se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión baja. La posterior purificación del aceite bruto residuo por medio de cromatografía ultrarrápida (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:100) dio ácido R(-)-2-(2-hidroxi-5-benzoilfenil)-propiónico en forma de un sólido blanco (0,365 g; 1,35 mmol): p.f. 170-172ºC; [\alpha]_{D} = -62 (c = 1%; CH_{3}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,5 (as, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,05 (s, OH); 4,0 (m, 1H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz). La posterior esterificación del ácido con anhídrido acético (0,2 g; 0,74 mmol) en acetona anhidra (5 ml) en presencia de K_{2}CO_{3} finamente molido (0,25 g; 1,8 mmol) como cuerpo inferior dio ácido R(-)-2-(2-acetoxi-5-benzoilfenil)-propiónico en forma de un aceite incoloro (0,17 g, 0,545 mmol):
[\alpha]_{D} = -53 (c = 1; CH_{3}OH);
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,5 (as, COOH); 8,0 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,9-7,75 (m, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 2 Hz); 4,5 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,6 (d, 3H, J = 7 Hz).
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16b Procedimiento general para la síntesis de ácidos 2-arilpropiónicos y enantiómeros R relacionados de fórmula Vf (R3= H)
A una solución agitada de una 3-hidroxiacetofenona (80 mmol) (o, como alternativa, 2- o 4-hidroxiacetofenona) en acetona (80 ml) se añade K_{2}CO_{3} (12,0 g; 86,2 mmol) seco a temperatura ambiente. Después de agitar 30' a temperatura ambiente, se añade gota a gota una solución de fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (15,5 ml; 86,1 mmol) en acetona (30 ml) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido formado se filtra y el filtrado se evapora al vacío para dar un residuo bruto que se diluye con EtOAc (100 ml). La solución orgánica se agita y se lava con una solución saturada de K_{2}CO_{3} (20 ml) y después con una solución saturada de NaCl (20 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío para dar, en un rendimiento cuantitativo, el éster de perfluorobutanosulfonilo en forma de aceite puro suficiente para usar en la etapa siguiente.
Un mezcla de éster de perfluorobutanosulfonilo de acetofenona (80 mmol), azufre elemental (2,95 g; 92 mmol) y morfolina 88,0 ml; 92 mmol) se someten a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se añade cuidadosamente a una mezcla agitada de hielo/HCl 6N (40 ml). Tras la dilución con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), las dos fases se agitan y se separan y la acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan al vacío, el residuo oleoso amarillo bruto resultante, tras purificación con cromatografía ultrarrápida (n-hexano/EtOAc 9:1) da la morfolintioamida relacionada en forma de un aceite incoloro (rendimiento 73-80%).
A una solución de morfolintioamida (58 mmol) y ácido acético glacial (25 ml) se añade cuidadosamente un 37% de HCl (40 ml) y la solución se somete a reflujo en agitación durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido formado se filtra y el filtrado, tras evaporación, se diluye con agua (50 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos recogidos se lavan de nuevo con una solución saturada de NaCl (20 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan al vacío para dar un residuo bruto que, mediante cristalización en n-hexano, da el ácido (o,m,p)-perfluorobutanosulfonato-2-fenilacético en forma de sólido (rendimiento 90-93%). El posterior tratamiento con H_{2}SO_{4} concentrado en ausencia de EtOH a T= 50ºC da el correspondiente éster etílico en un rendimiento cuantitativo.
Una suspensión de 60% de NaH en aceite mineral (1,6 g; 66,7 mmol) se añade en porciones pequeñas a una solución agitada y enfriada en hielo de (o,m,p)-perfluorobutanosulfoniloxi-2-fenil-acetato de etilo (25 mmol) en THF (50 ml). Después de introducir gota a gota yoduro de 15'metilo (1,88 mmol; 30,2 mmol) en la solución y la solución oscura resultante se agita durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Después de añadir una solución saturada de NH_{4}Cl (45 ml), el disolvente orgánico se evapora al vacío y la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml); los extractos orgánicos recogidos se lavan de nuevo con una solución saturada de NaCl (20 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan al vacío para dar un residuo bruto que, tras cromatografía, da el correspondiente ácido 3-perfluorobutanosulfoniloxi-2-fenilpropiónico en forma de un aceite amarillo claro (rendimiento 70%).
A partir de (2- o 3- o 4)-perfluorobutanosulfoniloxi-2-fenil-propionato de etilo se han sintetizado mezclas racémicas de ácidos 2-arilpropiónicos de la fórmula general Aril-C(CH_{3})H-COOH (Va) de acuerdo con la reacción de los perfluoroalcanosulfonatos mencionados en lo que antecede con diversos compuestos de tributiltinalquilo, alquenilo o alquinilo tal como se describe en Mitchell T. N., Synthesis, 803, 1992 y Ritter K., Synthesis, 735, 1993.
De acuerdo con el procedimiento anterior se han preparado los siguientes compuestos:
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16b1. Ácido 2-[3'-isopropenilfenil]propiónico
3'-perfluorobutanosulfoniloxifenil propionato de etilo (7,63 mmol) se disuelve en N-metilpirrolidona (30 ml) y se trata con LiCl seco (0,94 g, 22,9 mmol), trifenilarsina (90 mg; 0,3 mmol) y tribencilidenacetona de dipaladio (0,193 g; 0,15 mmol Pd). Después de 5 minutos a temperatura ambiente se añade tributilisopropenilestaño (2,83 g; 8,55 mmol) y la solución se agita a T= 90ºC durante 5 horas. Después de enfriar la dilución con KF ac. sat. Y n-hexano, a la filtración y la separación de la fase orgánica se sigue el secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación al vacío. La purificación del residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida da 2-[3'-isopropenilfenil]propionato de etilo (1,24 g; 5,3 mmol). Rendimiento 70%.
A una solución del éster en dioxano (5 ml) se añade NaOH 1N (5 ml) y la solución resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Tras la evaporación del disolvente orgánico, la mezcla acuosa se acidifica a pH= 2 con HCl 2N; el producto se aísla mediante filtración en forma de sólido blanco (1,03 g; 5 mmol).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,0 (as, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,75 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz); 0,78 (s, 3H).
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16b2. Ácido 3-[3'-(1''-estirenil)fenil]propiónico
El ácido se ha sintetizado con tributil-(\alpha-metil estirenil)propenil estaño como reactivo, preparado de acuerdo con el procedimiento anterior.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 11.0 (as, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 3,95 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J=7 Hz).
Los ácidos anteriores 17b1 y 17b2 también se han usado como intermedios en la síntesis de ácidos 17b3 y 17b4.
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16b3. Ácido 2-[3'-(isopropil)fenil]propiónico
Una mezcla de 2-[3'-(isopropenil)fenil]propionato de etilo (1 g, 4,6 mmol), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, 95% de EtOH y 10% de Pd/C (100 mg) se hidrogena a temperatura ambiente y a presión atmosférica hasta que el material de partida desaparece (2 horas). El catalizador se filtra en el panel de celite y, después de la evaporación al vacío, el aceite transparente obtenido de ese modo (0,99 g; 4,5 mmol) se hidroliza mediante KOH 1N en EtOH (10 ml) a T= 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora al vacío y el residuo bruto se diluye con EtOAc (20 ml); la fase orgánica se extrae con agua (3 x 10 ml); los extractos orgánicos recogidos se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan al vacío para dar el ácido deseado (0,75 g; 3,6 mmol).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10.5 (as, 1H, COOH); 7,15-7,08 (m, 4H); 3,55 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz); 1,26 (d, 6H, J=7 Hz).
De acuerdo con el mismo procedimiento y comenzando con ácido 3-[3'-(1''-estirenil)fenil]propiónico se ha preparado el compuesto siguiente:
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16b4. Ácido (R,S) 2-[3'-(\alpha-metil bencil)fenil]propiónico
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 11.0 (as, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J= 7 Hz); 1,55 (d, 3H, J= 7 Hz).
Cada una de las mezclas racémicas de ácidos con fórmula general (Vf) se transforma en el único enantiómero R a través de una síntesis estereoespecífica de los correspondientes ésteres de R-pantolactona (mediante una cetena intermedia) siguiendo los procedimientos citados en Myers A.G. y col., J. Am. Chem. Soc., 119, 6496, 1997 y en Larsen R.D. y col., J. Am. Chem. Soc., 111, 7650 1989, como se ha descrito en el ejemplo 17a. De este modo se han preparado los ácidos siguientes:
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16b5. Ácido (R)-2-[(3'-isopropil)fenil]propiónico
[\alpha]D= - 23 (c=0,5; CH_{2}Cl_{2})
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,0 (as, 1H, COOH); 7,15-7,10 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz); 1,32 (d, 6H, J=7 Hz).
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16b6. Ácido (R) (R',S')2-[3'-(\alpha-metil bencil)fenil]propiónico
[\alpha]_{D}= - 49 (c=0,5; CH_{2}Cl_{2})
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 11,0 (as, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
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16b7. Ácido (R) 2-[2'-(2,6-diclorofenilamino)fenil]propiónico
La preparación de ácido (R,S) 2-[2'-(2,6-diclorofenilamino)fenil] propiónico se ha llevado a cabo de acuerdo con Geigy, JR; Patente del Reino Unido 1.132.318 (30.10.1968). La posterior resolución óptica se ha llevado a cabo mediante formación de sales con R(+)-N-metilbencilamina de acuerdo con el procedimiento en Akguen y col., Arzneim. Forsch. 1996, 46:9 891-894.
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16b8. Ácido (R) (R',S')2-[3'-(\alpha-hidroxi bencil)fenil]propiónico
A una solución de R(-)-ketoprofeno (0,254 g; 1 mmol) en alcohol etílico (5 ml), se añaden trietilamina (0,12 g; 1 mmol) y 5% de Pd/C (0,025 g); la mezcla se hidrogena después a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 3 horas.
Después de que el catalizador se ha filtrado en panel de celite, el filtrado se evapora y el residuo bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, para dar el producto en forma de un polvo blanco (rendimiento 85%).
[\alpha]D= - 45,7 (c=1; CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (as, 1H, OH); 3,68 (c, J=7 Hz); 1,4 (d, 3H, J=7 Hz).
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16b9. Ácido (R) (R',S')2-[3'-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)fenil]propiónico
A una solución de éster metílico de R(-)ketoprofen (0,269 g; 1 mmol) en éter dietílico (10 ml) 3,0M en éter dietílico se añade bromuro de metilmagnesio (2 mmol) u la solución resultante se somete a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la fase orgánica se lava con una solución de 5% de NaH_{2}PO_{4} (2 x 10 ml), se seca sobre Na_{2}SO4 y se evapora al vacío para dar un residuo bruto, que se disuelve en una solución 1:1 de NaOH 1N/MeOH (5 ml). Después de agitar durante la noche, el disolvente se evapora al vacío y la fase acuosa se acidifica a pH= 2; el precipitado formado se filtra y se lava con agua, para dar ácido (R), (R',S') 2-[3'-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)fenil]propiónico en forma de un polvo blanco.
[\alpha]D= - 45,3 (c=1; CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 4,02 (as, 1H, OH); 3,68 (c, J=7 Hz); 2,12 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J=7 Hz).
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16b10. (R)-2-[(3'-\alpha-hidroxi isopropil)fenil]propiónico
Siguiendo el mismo procedimiento y comenzando con ácido R)-2-[(3'-acetil)fenil]propiónico, obtenido mediante resolución óptica de acuerdo con el procedimiento mencionado en lo que antecede a partir de su mezcla racémica, se obtiene el compuesto del título en forma de un polvo blanco (Rendimiento 70%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,31-7,14 (m, 4H); 4,02 (as, 1H, OH); 3,68 (c, J=7 Hz); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J=7 Hz).
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Ejemplo 17 Procedimiento general para la preparación de cloruros de acilo de ácidos 2-arilpropiónicos
Una solución de ácido R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]propiónico (72,8 mmol) en cloruro de tionilo (37,5 ml) se somete a reflujo durante 3 horas; después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora al vacío. En la siguiente etapa, el residuo oleoso bruto se usa tal como está.
IR (película) cm^{-1}: 1800 (ClC=O).
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Ejemplo 18 18a. (R)-2-[(3'-isopropil)fenil]-N-(carboximetil)propionamida
A una solución enfriada (T= 0-5ºC) de ácido (R)-2-[(3'-isopropil)fenil]propiónico (4,75 g; 24,24 mmol) en DMF (20 ml) se añade hidroxibenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) en agitación. Después de 15 minutos se añade una mezcla de éster metílico de glicina clorhidrato (2,89 g; 22,2 mmol) y se añade trietilamina (3 ml) en DMF (5 ml); por último, se añade en porciones N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (24,24 mmol). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a T= 01C y, después, durante la noche a temperatura ambiente. Después de filtrar el precipitado formado, el filtrado se diluye con EtOAc (50 ml): La fase orgánica se lava con ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml), con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 20 ml) y con una solución saturada de NaCl (20 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío para dar un residuo bruto. Después de lavar con -hexano se obtiene el éster puro en forma de un sólido blanco (5,2 g; 19,4 mmol).
A una solución del éster en dioxano (5,2 g; 19,4 mmol) se añade NaOH 1N (25 ml) y la solución resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Tras la evaporación del disolvente orgánico, la mezcla acuosa se acidifica a pH= 2 con HCl 2N; el producto se aísla mediante filtración en forma de sólido blanco (4,8 g; 19 mmol).
[\alpha[\alpha]_{D}= - 53 (c=1; CHCl_{3})
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,00 (as, 1H, COOH); 7,28 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 5,90 (as, 1H, CONH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,75 (c, 1H, J=7 Hz); 2,34 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz); 0,78 (d, 6H, J=8 Hz).
De acuerdo con el mismo procedimiento se han sintetizado los compuestos siguientes:
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18b. (R)(R',S')-2-[3'-(\alpha-metilbencil)fenil]-N-(carboximetil)propionamida
[\alpha]D= - 35 (c=1; CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10.5 (as, 1H, COOH); 7,38-7,13 (m, 9H); 5,85 (as, 1H, CONH); 4,10-3,95 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,72 (d, 3H, J=7 Hz); 1,55 (d, 3H, J=7 Hz).
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18c. (R),(R',S') 2-[3'-(\alpha-hidroxi bencil)fenil]-N-(carboximetil)propionamida
[\alpha]D= - 39,1 (c=1; CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,05 (as, 1H, COOH); 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,92 (as, 1H, CONH); 5,75 (s, 1H); 4,45 (as, 1H, OH); 4,12-3,90 (m, 2H); 3,68 (c, J=7 Hz); 1,4 (d, 3H, J=7 Hz).
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18d. (R),(R',S') 2-[3'-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)fenil]-N-(carboximetil)propionamida
[\alpha]D= - 41 (c=1; CHCl_{3}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9.92 (as, 1H, COOH); 7,40-7,28 (m, 3H); 7,25-7,10 (m, 6H); 5,85 (as, 1H, CONH); 4,45 (as, 1H, OH); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,68 (c, J=7 Hz); 2,15 (s, 3H); 1,4 (d, 3H, J=7 Hz).
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Ejemplo 19 R(-)-N-metoxi-isobutil)fenil propionamida
A una solución de cloruro de 2-(4'-isobutilfenil)propionilo (1 g; 4,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 m) se añaden clorhidrato de O-metilhidroxilamina (0,435 g; 5,201 mmol) y trietilamina (1,44 ml; 10,41 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica c se lava con HCl 4N (2 x 10 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío para dar el producto puro en forma de un aceite amarillo claro (1 g; 4,2 mmol).
[\alpha]_{D}= - 34 (c=1; EtOAc).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,8 (as, 1H, CONH); 7,05 (d, 2H, J=8 Hz); 6,95 (d, 2H, J=8 Hz); 3,51 (as, 3H); 3,45 (m, 1H); 2,32 (d, 2H, J=7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,45 (t, 3H, J=7 Hz); 0,82 (d, 6H, J=7 Hz).
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Ejemplo 20 R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(carboximetoxil)propionamida
A una solución enfriada (T= 0-5ºC) de ácido (R)-2-[(4'-isobutil)fenil]propiónico (5 g; 24,24 mmol) en DMF (20 ml) se añade hidroxibenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) en agitación. Después de 15 minutos se añade una mezcla de hemiclorhidrato de carboximetoxilamina (2,65 g; 12,12 mmol) y se añade trietilamina (3 ml) en DMF (5 ml); por último, se añade en porciones N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (24,24 mmol). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a T= 0ºC y, después, durante la noche a temperatura ambiente. Después, el precipitado formado se filtra, el filtrado se diluye con n-hexano (50 ml); el precipitado formado se filtra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para dar el producto deseado en forma de un polvo blanco (1,69 g; 6 mmol).
[\alpha[\alpha]D= - 17,6 (c=0,6; CH_{3}OH)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,3 (as, 2H, CONH + COOH); 7,05 (d, 2H, J=8 Hz); 6,95 (d, 2H, J=8 Hz); 4,35 (s, 2H); 3,45 (m, 1H); 2,34 (d, 2H, J=7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz); 0,81 (d, 6H, J=7 Hz).
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Ejemplo 21 R(-)-2-[(2',6'-diclorofenil)amino]-fenil-N-(2''-hidroxi-2'''-etoxietil)propionamida
A una solución enfriada (T= 0-5ºC) de ácido (R)2-[(2'-[2,6-diclorofenilamino)fenil]propiónico (7,51 g; 24,24 mmol) en DMF (20 ml) se añade hidroxibenzotriazol HOBT (22,2 mmol) en agitación. Después de 15 minutos se añade 2-aminoetoxietanol (2,33 g; 22,2 mmol) en DMF (5 ml); por último, se añade en porciones N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (24,24 mmol). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a T= 0ºC y, después, durante la noche a temperatura ambiente. Después de que se ha filtrado el precipitado formado, el filtrado se evapora al vacío; el residuo bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida para dar R(-)-2-[(2',6'-diclorofenil)amino]-fenil-N-(2''-hidroxi-2'''-etoxietil)propionamida en forma de un sólido blanco (6,44 g; 16,7 mmol).
[\alpha]D= - 51 (c=1; EtOH)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, 2H, J=8 Hz); 7,20-7,05 (m, 2H); 7,00-6,85 (m, 2H); 6,55 (d, 1H, J=8 Hz); 6,18 (as, 1H, CONH); 3,85 (m, 1H); 3,65-3,40 (m, 8H); 1,45 (d, 3H, J=7 Hz).
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Ejemplo 22 R(-)-2-[(3'-acetil)fenil]-N-(4''-pirimidil)propionamida)
Una solución de cloruro de R(-)-2-[(3'-acetil)fenil (0,96 g; 4,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se añade, gota a gota, a una solución de 4-aminopirimidina (1 g; 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado formado se filtra y el filtrado se lava con agua (2 x 10 ml), una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío, para dar un residuo bruto purificado mediante cristalización en n-hexano. El producto bruto se obtiene en forma de un sólido blanco (0,62 g; 2,3 mmol).
[\alpha]D= - 139 (c=0,5; CH_{3}OH)
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,80 (s, 1H); 8,60 (m, 1H); 8,20 (d, 1H, J=4 Hz); 8,00-7,95 (m, 2H); 7,81 (as, 1H, CONH); 7,63 (d, 1H, J=7 Hz); 7,42 (t, 1H, J=7 Hz); 3,80 (c, 1H, J=7 Hz); 2,6 (s, 3H); 1,54 (d, 3H, J=7 Hz).
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Ejemplo 23 (R)-2-[(3'\alpha-hidroxi isopropil)fenil]-N-(2-metoxietil)propionamida
A una solución enfriada (T= 0-5ºC) de ácido (R)2-[(3'-\alpha-hidroxi isopropil)fenil]propiónico (5,04 g; 24,24 mmol) en DMF (20 ml) se añade hidroxibenzotriazol (HOBT) (22,2 mmol) en agitación. Después de 15 minutos se añade O-metiletanolamina (1,66 g; 22,2 mmol) en DMF (5 ml); por último, se añade en porciones N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (24,24 mmol). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a T= 0ºC y, después, durante la noche a temperatura ambiente. Después de que se ha filtrado el precipitado formado, el filtrado se evapora al vacío; el residuo bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida para dar (R)-2-[(3'-\alpha-hidroxi isopropil)fenil]-N-(2-metoxietil)propionamida en forma de un aceite incoloro (5.3 g; 20 mmol).
[\alpha[\alpha]_{D}= - 63 (c=0,5; CH_{3}OH).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,65 (as, 1H, CONH); 7,31-7,14 (m, 4H); 4,02 (as, 1H, OH); 3,78 (t, 2H, J=8 Hz); 3,68 (c, J=7 Hz); 3,4 (t, 2H, J=8 Hz); 3,1 (s, 3H); 1,85 (s, 6H); 1,4 (d, 3H, J=7 Hz).

Claims (16)

1. Uso de enantiómeros (R) de amidas 2-arilpropiónicas de fórmula (I)
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21
y sales farmacéuticamente aceptables de las mismos,
en la que:
Arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, que son iguales o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, aciloxi C_{1}-C_{7}, ciano, nitro, amino, acilamino C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, hidroxialquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxialquilarilo C_{1}-C_{3}, benzoílo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH_{3})_{2}C=CH-C_{6}H_{4}-, 3-fenoxifenilo, 3-bencilfenilo, 3-C_{6}H_{5}-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien2-ilo, 1-oxo-2-isoindolinilfenilo, 2-fluoro-4-bifenililo, 6-metoxinaftilo, 3-\alpha-metilbencil-fenilo, o arilo es el resto conocido de ácidos 2-arilpropiónicos antiinflamatorios seleccionados de suprofeno, pirprofeno, fenoprofeno:
R representa H, alquilo C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, CH_{2}-CO_{2}H r (CH_{2})_{2}-CO_{2}H;
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R' es:
- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO_{2}H;
- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO_{2}H y con un heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre;
- o un residuo de aminoácido seleccionado de ácido \gamma-aminobutírico, ácido \delta-aminovalérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-ciclohexanocarboxílico, ácido 3-amino-1,5-pentanodioico, L-alanil-glicina, histidina y glutamina;
- un residuo de fórmula -CH_{2}-CH_{2}X-(CH_{2}-CH_{2}O)_{n}R, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede; siendo n un número entero de 0 a 5, mientras que X es oxígeno o azufre;
- un residuo de fórmula (R) o (S)-CH-(CH_{3})-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH;
- un residuo de fórmula OR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede;
- un residuo de fórmula (III).
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22 
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en la que
\Phi representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo o un grupo NRaRb, en el que cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representa alquilo C_{1}-C_{6}, 1-(4-difenilmetil)-piperacinilo, 1-(4-(4',4''-difluorodifenil)-metil)-piperacinilo o -(CH_{2})_{m}-OH hidroxialquilo en la que m es un número entero de 2 a 3, y, como alternativa, Ra y Rb junto con el átomo de N al que están unidos constituyen un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (IV).
23
en la que
- Y representa un enlace simple, CH_{2}, O, S o N-Rc, siendo RC H, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{m}-OH-hidroxialquilo, un
- residuo (CH_{2})_{m}-Ar', en el que Ar' es un arilo, heteroarilo, residuo cicloalifático y/o heterocicloalifático, m' es cero o un número entero de 1 a 3, p y q son, cada uno de forma independiente, un número entero de 1 a 3;
- un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por 2-piridilo o 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo; 2-piracinilo, 5-metil-2-piracinilo; 2-1,3-tiazolidinilo; 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-dihidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida y 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolinilo;
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican la quimiotaxis de neutrófilos inducida por la interleuquina-8.
2. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que arilo se selecciona de fenilo, 4-metil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxi-fenilo, 4-benzoiloxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isobutilfenilo, 4-(2,2-dimetil)vinilfenilo, (CH_{3})_{2}C=CH-C_{6}H_{4}-, 4-(2-metil)-alil-fenilo, 3-benzoil-fenilo, 3-fenoxifenilo, 3-bencil-fenilo, 3-C_{6}H_{5}-CH(OH)-fenilo, 5-benzoil-tien-2-ilo, 4-(2-tienoil)-fenilo, 1-oxo-2-isoindolinil-fenilo, 2-fluoro-4-bifenilo, 6-metoxinaftilo, 5-benzoil-2-acetoxi-fenilo, 5-benzoil-2-hidroxi-fenilo, 3-\alpha-metilbencil-fenilo, 3-hidroxipropil-fenilo, 3-hidroxietil-fenilo.
3. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, colitis ulcerosa, nefritis glomerular, insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis idiopática y artritis reumatoide.
4. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de los daños causados por isquemia y reperfusión.
5. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como principio activo mezclado con un transportador adecuado del mismo.
6. Enantiómeros (R) de amidas 2-arilpropiónicas de fórmula (1a)
24
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
en la que:
Arilo representa un grupo fenilo sustituido con un grupo seleccionado de isopropilo, acetilo, ((2''6''-diclorofenil)amino, \alpha-hidroxiisopropilo, (R,S) \alpha-hidroxietilo y sus isómeros R y S sencillos, (R, S)-\alpha-hidroxibencilo y sus isómeros R y S sencillos y (R,S)-(\alpha-metilbencilo) y sus isómeros R y S sencillos; (R, S)-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencilo y sus isómeros R y S sencillos;
R representa H, alquilo C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, CH_{2}-CO_{2}H r (CH_{2})_{2}-CO_{2}H;
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R' es:
- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO_{2}H;
- un residuo de aminoácido compuesto de alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquenilo, cicloalquilo, fenilaquilo sustituido con uno o más grupos carboxi CO_{2}H y con un heteroátomo seleccionado de oxígeno o azufre;
- o un residuo de aminoácido seleccionada de ácido \gamma-amino-butírico, ácido \delta-amino-valérico, ácido cis-4-amino-ciclohexanocarboxílico, ácido trans-4-aminoetil-ciclohexanocarboxílico, 3-amino-1,5-pentanodioico, L-alanil-glicina, histidina y glutamina;
-un residuo de fórmula -CH_{2}-CH_{2}X-(CH_{2}-CH_{2}O)_{n}R, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede; siendo n un número entero de 0 a 5, mientras que X es oxígeno o azufre;
- Un residuo de fórmula (R) o (S)-CH-(CH_{3})-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH;
- un residuo de fórmula OR, en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva en lo que antecede;
- un residuo de fórmula (III)
25 
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en la que
\Phi representa 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo o un grupo NRaRb, en el que cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, representa alquilo C_{1}-C_{6}, 1-(4-difenilmetil)-piperacinilo, 1-(4-(4',4''-difluorodifenil)-metil)-piperacinilo o -(CH_{2})_{m}-OH hidroxialquilo en la que m es un número entero de 2 a 3, y, como alternativa, Ra y Rb junto con el átomo de N al que están unidos constituyen un heterociclo de 3 a 7 miembros de fórmula (IV).
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26 
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en la que
- Y representa un enlace sencillo, CH_{2}, O, S o N-Rc, siendo Rc H, alquilo C_{1}-C_{5}, hidroxialquilo (CH_{2})_{m}-OH, un residuo a-(CH_{2})_{m'}-Ar' en el que Ar' es un residuo arilo, heteroarilo, cicloalifático y/o heterocicloalifático, m' es cero o un número entero de 1 a 3, cada p y q, independientemente uno de otro, es un número entero de 1 a 3;
un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por 2-piridilo o 4-piridilo, 2-pirimidinilo o 4-pirimidinilo; 2-piracinilo, 5-metil-2-piracinilo; 2-1,3-tiazolidinilo; 2-1,3-tiazolilo, 1,3-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-dihidro-3-oxo-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolil-5-carboxiamida y 2-imidazolil-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolinilo.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6 para usar como medicamentos.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que el residuo de aminoácido R' es un aminoácido (L).
\newpage
9. Compuestos de fórmula (Ia) como se ha definido en la reivindicación 6, en los que el residuo de aminoácido R' se selecciona del grupo constituido por:
alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, tirosina, histidina, S-metilcisteína, S-carboximetilcisteína S-2-hidroxietilcisteína, metionina, O-metilserina, O-2-hidroxietilserina, ácido glutámico, ácido aspártico, glutamina o un residuo de glicina, fenilglicina, \beta-alanina o un residuo de fórmula (II)
27
en la que el sustituyente A representa H, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, (CH_{2})_{ni}CO_{2}H en la que ni es un número entero entre 1 y 3, bencilo, p-hidroxibencilo, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -CH_{2}-S-CH_{3}, CH_{2}-S-CH_{2}CO_{2}H
en forma de ácidos libres o sales farmacéuticamente aceptables o en forma de ésteres de metilo, etilo y alilo de los mismos.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R es hidrógeno y R' es el residuo de L-alanina, L-carboximetilcisteína, L-fenilalanina, L-leucina, L-metionina, L-O-metilserina de L-alanil-glicina.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R es hidrógeno y R' es un -CH_{2}-CH_{2}-O-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-R, en la que R representa H, alquilo C_{1}-C_{4}, alilo, propargilo, CH_{2}-CO_{2}H o (CH_{2})_{2}-CO_{2}H y n es un número entero de 0 a 2.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R es hidrógeno y R' es un sustituyente de fórmula (III)
28
en la que
\Phi es un residuo -NRaRb básico, tal como N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, N,N-diisopropilamina, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-pirrolidilo, 1-piperacinilo, 1-(4-bencil)-piperacinilo, 1-(4-difenilmetil)-piperacinilo, 1-(4-hidroxietil)-piperacinilo.
13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R' es 2-piridilo o 4-piridilo, 2- y 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3.tiazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo o 2-imidazolilo.
14. Un compuesto seleccionado de:
(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-metoxicarbonilmetil propionamida;
cis-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboxi-ciclohexil)propionamida;
trans-(R)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(4'carboximetil-ciclohexil)propionamida;
(R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-metoxicarboniletil)propionamida;
(R,S')-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida;
(R,S')-2-[(4'-metoxi)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida;
Ácido (R)-N-[2'-(4''-isobutilfenil)propanoil]-2-aminoacrílico y su éster metílico;
(R)(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-(2''-hidroxietoxietil)propionamida;
(R,S')-2-[(4''-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2''-hidroxietoxi)etil] propionamida;
(R,S')-2-[(4''-isobutil)fenil]-N-[1'-metil-2'-(2''-hidroxietoxi)etil] propionamida;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(3'-benzoil)fenil]-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(4''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-(2''-piridil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(2'-hidroxi-5'-benzoil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-pirazinil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(2''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(3''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-(4''-pirimidinil)propionamida y su clorhidrato;
(R)(-)-2-[(3'-isopropil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R,S')(-)-2-[(3'-\alpha-metilbencil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R,R')(-)-2-[(3'-\alpha-metilbencil)fenil]-N-carboximetil propionamida;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-fenil propionamida;
(R)(-)-2-(4'-isobutil-fenil)-N-metil propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Enantiómeros (R) de ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (Va)
29
y sales farmacéuticamente aceptables de las mismos,
en la que:
Arilo representa un grupo fenilo sustituido con un grupo seleccionado de 2-isopropilo, 3-isopropilo, acetilo, \alpha-hidroxiisopropilo, (R,S) \alpha-hidroxietilo y sus isómeros R y S sencillos, (R, S)-\alpha-hidroxibencilo y sus isómeros R y S sencillos y (R,S)-(\alpha-metilbencilo) y sus isómeros R y S sencillos; (R, S)-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencilo y sus isómeros R y S sencillos.
16. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula Ia de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende redisposición de Willgerodt de compuestos (Vd)
30
para dar, tras esterificación y alfa metilación, derivados arilpropiónicos (Ve).
31
en la que n es un número entero de 1 a 9 y R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4},
y reacción de los compuestos de fórmula Ve con un compuesto de tributilestañoR_{4}, en el que R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, insustituido o sustituido con un grupo arilo, para dar el correspondiente (R,S) 2-arilproprionato de fórmula (Vf).
32
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