ES2235886T3 - Derivados del acido fenilpropionico sustituidos, como agonistas del receptor humano activo de la proliferacion de peroxisomas (ppar) alfa. - Google Patents
Derivados del acido fenilpropionico sustituidos, como agonistas del receptor humano activo de la proliferacion de peroxisomas (ppar) alfa.Info
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Abstract
Derivados del ácido fenilpropanoico sustituido, representados por una fórmula general (1) **(Fórmula)** [en la que R1 indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo fenilo que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo fenoxi que 15 no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo benciloxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, en los que los sustituyentes de los grupos fenilo, fenoxi o benciloxi mencionados, se seleccionan del grupo que consiste en grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, átomo de halógeno y grupo trifluorometilo; R2 indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo 2, 2, 2-trifluoroetilo, grupo alcoxi con 1 1 a 3 átomos de carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, grupo feniltio o grupo benciltio, R3 20 indica un átomo de hidrógeno o grupo alquilo con 1 a 4 átomosde carbono en el caso de que R2 sea grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o grupo 2, 2, 2-trifluoroetilo, e indica un átomo de hidrógeno en el caso de que R2 sea grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, grupo feniltio o grupo benciltio, y R4 indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono], sus sales y sus hidratos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados del ácido propiónico sustituidos, como
agonistas del receptor humano activo de la proliferación de
peroxisomas (PPAR)\alpha.
La presente invención se refiere a derivados de
ácido fenilpropanoico sustituido, eficaces para la terapia de la
anomalía del metabolismo de lípidos como agonistas del receptor
activado por el proliferador de peroxisomas humanas (abreviado como
PPAR), en particular, como agonistas para la isoforma
PPAR-\alpha humana, a sus sales de adición y sus
hidratos, a procedimientos para prepararlos, y a composiciones
medicinales que contienen estos compuestos.
Los receptores activados por el proliferador de
peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción dependientes de
ligando que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares,
tales como el receptor esteroideo, receptor retinoide, receptor
tiroideo, etc. Hasta ahora se han identificado tres isoformas (tipo
\alpha, tipo \beta (o \delta) y tipo \gamma) con diferente
distribución histológica en seres humanos y diferentes especies
animales (Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653). Entre
ellos, el PPAR-\alpha está distribuido en el
hígado, riñón, etc., con una alta capacidad catabólica para los
ácidos grasos, en particular, se ha reconocido una alta expresión en
el hígado (Endocrinology, 1995, 137, 354), controla positiva
o negativamente las expresiones de genes importantes para el
metabolismo y el transporte intracelular de ácidos grasos (p. ej.,
enzima sintética con acil-CoA, proteína de unión a
ácido graso y lipoproteína lipasa) y genes de apoliproteína (AI,
AII, CIII) importantes en el metabolismo del colesterol y lípidos
neutros. El PPAR-\beta es expresado en todas
partes en los tejidos u organismos, incluyendo células nerviosas. En
este momento, la importancia fisiológica del
PPAR-\beta no está clara. El
PPAR-\gamma es altamente expresado en los
adipocitos y está implicado en la diferenciación de adipocitos
(J. Lipid Res., 1996, 37, 907). De esta forma, cada isoforma
del PPAR tiene una función específica en órganos y tejidos
particulares.
Además, se describe que un ratón que no expresa
PPAR-\alpha presenta hipertrigliceridemia con el
envejecimiento, y se vuelve obeso, principalmente por aumento de
los tejidos adiposos blancos (J. Biol. Chem., 1998, 273,
29577), de ahí que se sugiera enérgicamente la relación entre la
activación del PPAR-\alpha y la disminución de la
acción de los lípidos (colesterol y triglicéridos) en la sangre.
Por otra parte, los fibratos y las estatinas se
usan ampliamente, hasta ahora, como fármacos terapéuticos para la
hiperlipidemia. Sin embargo, los fibratos sólo tienen un pequeño
efecto de disminución del colesterol, mientras que las estatinas
tienen un pequeño efecto en el efecto de disminución de los ácidos
grasos libres y triglicéridos. Además, con respecto a los fibratos,
se describen diferentes efectos adversos tales como daño
gastrointestinal, antema, cefalea, trastorno hepático, trastorno
renal y cálculos biliares. Se considera que se debe a que los
fibratos presentan una función farmacológica amplia, y de ahí que se
desee el desarrollo de un fármaco terapéutico para la hiperlipidemia
con mecanismo específico.
Considerando la situación presente de dichos
fármacos terapéuticos convencionales para la hiperlipidemia, y el
papel en el mecanismo de ajuste del metabolismo de lípidos y la
conexión con la patología de la hiperlipidemia, del factor de
transcripción denominado PPAR-\alpha, que hasta
ahora ha estado claro, si se pudiera crear un compuesto que se
uniera directamente como ligando al PPAR-\alpha,
en particular, al PPAR-\alpha humano, y pudiera
activar el PPAR-\alpha humano, se esperaría que su
uso en medicina fuera como compuesto que presenta el efecto de
disminución de lípidos (tanto colesterol como triglicéridos) en la
sangre, debido a su mecanismo muy específico.
Como compuestos que tienen afinidad por el
PPAR-\alpha como ligandos del
PPAR-\alpha, se describe el grupo de eicosanoides
en HETE (ácido hidroxieicosatetraenoico) producidos por oxidación
con el citocromo P-450, en particular
8-HETE, 8-HEPE, etc., además de
LTB_{4} que es un metabolito del ácido araquidónico (Proc.
Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312). Sin embargo, estos derivados
de ácido graso insaturado endógenos son metabólica y químicamente
inestables, y no se pueden ofrecer como fármacos medicinales.
Por otra parte como compuestos con estructura
similar a los derivados de ácido fenilpropanoico sustituido de la
invención, se describe un grupo de compuestos mostrados a
continuación, etc.
Como compuestos con acción reductora de la
glucosa, en la publicación internacional número WO 98/28254 (Nippon
Chemiphar Co., Ltd.) se describen compuestos representados por una
fórmula general (A)
(A)A^{1} ---
Y^{2} --- X^{4} --- W^{1} --- CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{X ^{5} - R ^{5} }}H ---
CO_{2}R^{4}
(en la que A^{1} indica grupo
arilo, que puede tener un sustituyente o grupo heterociclo, Y^{2}
indica cadena de alquileno con 1 a 5 átomos de carbono, X^{4}
indica enlace, átomo de oxígeno o átomo de azufre, W^{1} indica
anillo de naftaleno que puede tener sustituyente, anillo de
quinolina, anillo de indol, anillo de benzisoxazol o anillo de
benzo[b]tiofeno, R^{4} indica átomo de hidrógeno o
grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, X^{5} indica átomo de
oxígeno o átomo de azufre, y R^{5} indica grupo alquilo con 1 a 8
átomos de carbono, que puede tener sustituyente, grupo aralquilo o
grupo arilo). Sin embargo, estos compuestos tienen estructura
diferente de la de los compuestos de la invención, en cuanto que el
grupo carbonilo o grupo amida no está contenido en Y^{2} y X^{4}
que son partes conectoras, y que W^{1} que se une a la posición 3
del ácido propanoico es heterociclo, y tampoco se describe que estos
compuestos tengan la actividad de unión a
PPAR-\alpha humano y la función de activación de
la
transcripción.
Como derivados de ácido propanoico con acción
reductora de glucosa y efecto reductor de lípidos, en la publicación
internacional número WO 98/07699 (Japan Tobacco Inc.), se describen
compuestos representados por una fórmula general (B)
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R indica un sustituyente
representado por D_{1} o D_{2}, R^{1} indica anillo aromático,
grupo cicloalquilo o anillo heteroaromático, R^{5} indica grupo
alquilo, R^{4}indica átomo de hidrógeno o grupo alquilo, R^{6}
indica átomo de hidrógeno o puede estar conectado a R^{9} para
formar doble enlace, R^{7} indica grupo carboxilo, grupo acilo,
grupo alcoxicarbonilo que puede tener sustituyente, grupo alquilo,
grupo ariloxicarbonilo, grupo aralquiloxicarbonilo, grupo
carbamoilo, grupo NHR^{8} o grupo OR^{8}, R^{8} indica grupo
acilo que puede tener sustituyente o grupo alcoxicarbonilo, R^{9}
indica átomo de hidrógeno, grupo alquilo o alcoxicarbonilo, y
R^{10} indica átomo de hidrógeno, grupo amino, grupo alcoxi, grupo
alquilo, grupo ariloxi o grupo aralquiloxi). Sin embargo, estos
compuestos también tienen estructura diferente de la de los
compuestos de la invención, en cuanto que los sustituyentes en el
anillo de benceno están en forma disustituida en la posición 1 y
posición 4, y tampoco se describe que estos compuestos tengan la
actividad de unión al PPAR-\alpha humano y la
función de activación de la
transcripción.
Como derivados de ácido carboxílico con efecto
agonista en el receptor de leucotrieno, en el documento Jpn. Kokai
Tokkyo Koho JP 63-91354 (Yamanouchi Pharmaceutical
Co., Ltd.), se describen los compuestos representados por una
fórmula general (C)
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que A indica átomo de
hidrógeno o grupo fenilo, m indica un número entero de 3 a 10, n
indica un número entero de 1 a 6, X indica grupo CONH o grupo NHCO,
y R indica carboxi-alquilo inferior o grupo
carboxi-(alquil inferior)-carbamoilo (sin embargo,
cuando A es grupo fenilo, R es grupo carboxi-(alquil
inferior)-carbamoilo-(alquilo inferior)). Sin
embargo, entre estos compuestos, los derivados de ácido propanoico
no tienen sustituyente en la posición 2, y existen grupos carbonilo
en todas las partes del grupo R, por lo tanto, la estructura difiere
de los compuestos de la invención, y tampoco se describe que estos
compuestos tengan la actividad de unión a
PPAR-\alpha humano y la función de activación de
la
transcripción.
Como derivados de ácido carboxílico con
antagonismo frente al receptor de fibrinógeno, en el documento US
5227490 (Merck & Co., Inc.), se describen compuestos
representados por una fórmula general (D)
(en la que R^{1} indica átomo de
hidrógeno, grupo alquilo C_{1-6}, grupo
aril-alquilo(C_{4-10}),
grupo arilo, grupo carboxilo, grupo alcoxi
C_{1-6}, grupo
carboxi-alquilo(C_{0-6}),
grupo
carboxi-alcoxi(C_{0-6}),
grupo hidroxi-alquilo C_{1-6},
grupo
alquil(C_{1-4})-sulfonil-alquilo(C_{0-6}),
grupo
alquil(C_{0-4})-amino-alquilo(C_{0-6}),
grupo
aril-alquil(C_{0-10})-alquil-amino-alquilo(C_{0-6}),
grupo
acil(C_{2-10})-amino-alquilo(C_{0-6}),
grupo
carboalcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{0-6})
o átomo de halógeno, los R^{2} indican, iguales o diferentes,
átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos
alcoxi C_{1-6}, grupos
aril-alquilo(C_{0-4}),
grupos aril-alcoxi(C_{0-6})
o grupos alquilo C_{1-6} que pueden tener
sustituyente, R^{3} indica átomo de hidrógeno, grupo alquilo
C_{1-6} o grupo
aril-alquilo(C_{1-10}), X
indica átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo SO, grupo SO_{2},
grupo CO, grupo NR^{4}CO, grupo CONR^{4}, grupo CH_{2}, grupo
CH=CH o grupo NR^{4}CS, Y indica grupo alquilo
C_{1-10} que no está sustituido o que puede tener
sustituyente, grupo cicloalquilo C_{4-8}, grupo
arilo, grupo
alquil(C_{0-3})-aril-alquilo(C_{0-3}),
grupo
alquil(C_{0-3})-aril-alquil(C_{0-3})-carbonilo,
grupo
alquil(C_{0-3})-aril-alquil(C_{0-3})-carboxamida,
grupo
alquil(C_{0-3})-ariloxi-alquilo(C_{0-3}),
grupo CONH, grupo NHCO o
(CH_{2})_{m}-Q-(CH_{2})_{n}
(sin embargo, Q indica heterociclo de C_{3-8}
miembros que contiene 1 a 3 tipos de heteroátomos seleccionados de
oxígeno y azufre, y m y n indica 0 a 4), y Z indica grupo
NR^{4}R^{5} (sin embargo, R^{4} y R^{5} indican, iguales o
diferentes, átomos de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1-6}, grupos
aril-alquilo(C_{1-10}) en
los que el grupo alquilo no está sustituido o puede estar sustituido
con grupo alcoxi C_{1-4}, grupo
carboxi-alquilo(C_{0-6}),
grupo hidroxilo, átomo de halógeno, o anillo monocíclico o bicíclico
de 4-9 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre) o grupo guanidino que
puede tener sustituyente). Sin embargo, debido al hecho de que estos
compuestos son derivados de aminoácidos que contienen
inevitablemente grupo amino que puede tener sustituyente en todas
las partes del grupo Z, la estructura es diferente de la de los
compuestos de la invención, y tampoco se describe que estos
compuestos tengan la actividad de unión al
PPAR-\alpha humano y la función de activación de
la
transcripción.
Con respecto a las patentes que describen el
efecto agonista en el PPAR-\alpha, se describen
compuestos representados por una fórmula general (E)
(en la que R^{a} indica grupo
2-benzoxazolilo o grupo 2-piridilo,
y R^{b} indica grupo metoximetilo o grupo trifluorometilo), en la
publicación internacional número WO 97/25042 (SmithKline Beecham
plc.) como compuestos con funciones en el
PPAR-\alpha y PPAR-\gamma. Sin
embargo, la estructura de estos compuestos es diferente de la de los
compuestos de la invención, en cuanto que los sustituyentes en el
anillo de benceno de los derivados disustituidos están en la
posición 1 y posición 2, y además no se describe que tengan
actividad de unión a PPAR-\alpha humano, ni la
función de activación de la
transcripción.
Como compuestos con efecto agonista en
PPAR-\alpha, en la publicación internacional
número WO 97/36579 (Glaxo Welcome Corp.), se describen compuestos
representados por una fórmula general (F)
(en la que X indica átomo de
hidrógeno o átomo de flúor). Sin embargo, la estructura es diferente
de la de los compuestos de la invención, en cuanto que estos
compuestos son derivados del ácido fenoxiacético, y la relación de
las posiciones de los sustituyentes en el anillo de benceno es de
forma disustituida en la posición 1 y posición 4. Tampoco se
satisface la función de activación de la transcripción del
PPAR-\alpha.
La hiperlipidemia es un factor de riesgo de la
arterosclerosis, y desde el punto de vista de la prevención de
enfermedades arteroescleróticas, en particular arteriosclerosis
coronaria, clínicamente se desea el desarrollo de un fármaco
terapéutico para la hiperlipidemia, con eficacia y alta
seguridad.
Como resultado de los concienzudos estudios
enfocados a dicho papel específico del PPAR-\alpha
humano en el metabolismo de lípidos, y con el objetivo de crear un
fármaco estructuralmente nuevo con eficacia y alta seguridad como
fármaco terapéutico para la hiperlipidemia, los autores de la
invención han encontrado que los derivados de ácido fenilpropanoico
sustituido representados por la siguiente fórmula general (1) tienen
una excelente actividad de unión al PPAR-\alpha
humano y función de activación de la transcripción, y presentan
efecto reductor de lípidos, que conducen al cumplimiento de la
invención. Concretamente, la invención se refiere a derivados de
ácido fenilpropanoico sustituido, representados por una fórmula
general (1) como se define en la reivindicación 1
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo
benciloxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo
2,2,2-trifluoroetilo, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de
carbono, grupo feniltio o grupo benciltio, R^{3} indica un átomo
de hidrógeno o grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en el caso
de que R^{2} sea grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o grupo
2,2,2-trifluoroetilo, e indica un átomo de hidrógeno
en el caso de que R^{2} sea grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono,
grupo feniltio o grupo benciltio, y R^{4} indica un grupo alcoxi
con 1 a 3 átomos de carbono], sus sales farmacéuticamente aceptables
y sus
hidratos.
Las sales de los compuestos representados por la
fórmula general (1) en la invención son de uso habitual, y se
mencionan sales metálicas, por ejemplo, sales de metal alcalino (por
ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, sal de litio, etc.), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de
magnesio, etc.), sal de aluminio, y otras sales farmacéuticamente
aceptables.
Además, los compuestos representados por la
fórmula general (1) de la invención, a veces incluyen isómeros
ópticos basados en la parte de ácido propanoico. Dichos isómeros y
sus mezclas, están todos incluidos en el alcance de la
invención.
Los enantiómeros se pueden preparar por
procedimientos de síntesis estereoselectiva. Además, también se
pueden preparar por separación de los derivados de éster o derivados
de oxazolidinona diastereoisómeros, que se pueden obtener
haciéndolos reaccionar con derivados de alcohol ópticamente activos
o derivados de oxazolidinona ópticamente activos, por una técnica de
cristalización fraccionada o cromatografía, seguido de hidrólisis.
Además, también se pueden preparar por una técnica de cromatografía
que usa soporte quiral.
En la fórmula general (1) de la invención, como
"grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono", se mencionan los
de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
Como "grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono" se mencionan los de cadena lineal o ramificada con 1 a 3
átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, isopropoxi y
propoxi.
Como "átomos de halógeno" se mencionan átomo
de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
Como "grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de
azufre" se mencionan los de cadena lineal o ramificada con 1 a 3
átomos de carbono, tales como metiltio, etiltio y propiltio.
Como sustituyentes aceptables en "grupo fenilo
que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo fenoxi que
no está sustituido o puede tener sustituyentes o grupo benciloxi que
no está sustituido o puede tener sustituyentes", se mencionan
grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3
átomos de carbono, átomo de halógeno o grupo trifluorometilo.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar, por ejemplo, por los siguientes procedimientos (Esquema
1).
Esquema
1
Concretamente, los compuestos representados por
una fórmula general (1b)
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, o grupo fenoxi, y R^{4} indica
un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono], se pueden preparar
haciendo reaccionar (reacción de Wittig o reacción de
Horner-Emmons; primer procedimiento) compuestos
representados por una fórmula general
(2)
[en la que R^{4} es como se ha
descrito antes], y por una fórmula general
(6)
[en la que R^{2'} es como se ha
descrito antes, R^{5} es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, y X indica grupo PPh_{3} o grupo
PO(OC_{2}H_{5})_{2}], en presencia de base, para
sintetizar compuestos representados por una fórmula general
(3)
[en la que R^{2'}, R^{4} y
R^{5} son como se han descrito antes], por reducción e
hidrogenolisis (segundo procedimiento) de estos compuestos, para
obtener compuestos representados por una fórmula general
(4)
[en la que R^{2'}, R^{4} y
R^{5} son como se han descrito antes], haciendo reaccionar estos
compuestos (tercer procedimiento) con compuestos representados por
una fórmula general
(7)
[en la que R^{1} es como se ha
descrito antes], para obtener compuestos representados por una
fórmula general
(5)
[en la que R^{1}, R^{2'},
R^{4} y R^{5} son como se han descrito antes], y por hidrólisis
(cuarto procedimiento) de la posición COOR^{5} de estos
compuestos.
En la reacción de Wittig o reacción de
Horner-Emmons del primer procedimiento, como base se
puede usar, por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro
sódico, compuesto organometálico tal como
butil-litio, amiduro metálico tal como
diisopropilamiduro de litio, o alcóxidos metálicos tales como
metóxido sódico o t-butóxido potásico, en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, dioxano o
N,N-dimetilformamida. La reacción se puede llevar a
cabo a una temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC, preferiblemente
de 0ºC a 50ºC.
La reducción que es el segundo procedimiento, se
puede llevar a cabo a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491
kPa, en un disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, en presencia
de catalizador metálico tal como paladio sobre carbón activado,
platino sobre carbón activado, óxido de platino o rodio sobre
alúmina. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de
reacción de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a
80ºC.
La condensación del tercer procedimiento se puede
llevar a cabo mediante salida del grupo carboxilo como tal o
convirtiéndolo en derivados reactivos.
Como "grupos derivados reactivos del grupo
carboxilo", se mencionan cloruro de ácido, bromuro de ácido,
anhídrido de ácido, carbonilimidazol o similares. En el caso de la
reacción que usa derivados reactivos, la reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente tal como dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia o ausencia de, por
ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico,
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de
metal alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina, como base.
En el caso de la condensación usando la salida de
la forma de ácido carboxílico como tal, la reacción se puede llevar
a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo,
dioxano, o N,N-dimetilformamida, en presencia de
agente de condensación, en presencia o ausencia de base, y además en
presencia o ausencia de aditivo.
Como agente de condensación se pueden mencionar,
por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, carbonildiimidazol
o similares. Como base, se pueden mencionar, por ejemplo, hidróxido
de metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de metal
alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina. Como aditivo, se pueden mencionar el
N-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxisuccinimida,
3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
o similares. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de
-20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
La hidrólisis del cuarto procedimiento se puede
llevar a cabo en condiciones alcalinas. Para las condiciones
alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido
potásico o similares. La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de reacción de 0ºC a 80ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a 60ºC.
Además, los compuestos representados por la
fórmula general (1b) también se pueden sintetizar por el siguiente
procedimiento (Esquema 2).
Esquema
2
Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1b) [en la que R^{1}, R^{2'} y R^{4} son
como se han descrito antes], se pueden preparar haciendo reaccionar
(reacción de Wittig o reacción de Horner-Emmons;
quinto procedimiento) compuestos representados por una fórmula
general (8)
[en la que R^{1} y R^{4} son
como se han descrito antes], con compuestos representados por la
fórmula general
(6)
[en la que R^{2'}, R^{5} y X
son como se han descrito antes], en presencia de base, para
sintetizar compuestos representados por una fórmula general
(9)
[en la que R^{1}, R^{2'},
R^{4} y R^{5} son como se han descrito antes], por reducción
(sexto procedimiento) de estos compuestos, para obtener compuestos
representados por la fórmula general
(5)
[en la que R^{1}, R^{2'},
R^{4} y R^{5} son como se han descrito antes], y por hidrólisis
(sexto procedimiento) de la posición COOR^{5} de estos
compuestos.
La reacción del quinto procedimiento se puede
llevar a cabo por el procedimiento similar a la reacción del primer
procedimiento. La reacción del sexto procedimiento se puede llevar a
cabo por el procedimiento similar a la reacción del segundo
procedimiento. La reacción del séptimo procedimiento se puede llevar
a cabo usando el procedimiento similar a la reacción del cuarto
procedimiento.
Los compuestos representados por una fórmula
general (1c) se pueden sintetizar por los siguientes procedimientos
(Esquema 3).
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1c)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo
benciloxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes,
R^{2''} indica un grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono,
grupo feniltio o grupo benciltio, y R^{4} indica un grupo alcoxi
con 1 a 3 átomos de carbono], se pueden preparar reduciendo
(reacción de reducción) el grupo nitro de los compuestos
representados por una fórmula general
(10)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1} y R^{4} son
como se han descrito antes], y después llevando a cabo la reacción
de arilación de Meerwein (octavo procedimiento), para obtener
compuestos representados por una fórmula general
(11)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1} y R^{4} como
se ha descrito antes, R^{5} es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono, e Y indica un átomo de halógeno], haciendo reaccionar
(noveno procedimiento) estos compuestos con compuestos representados
por una fórmula general
(13)
(13)R^{2''}
H
[en la que R^{2''} es como se ha
descrito antes], en presencia de base, para obtener compuestos
representados por una fórmula general
(12)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1}, R^{2''},
R^{4} y R^{5} son como se han descrito antes], y por hidrólisis
(décimo procedimiento) la parte COOR^{5} [R^{5} es como se ha
descrito antes] de estos
compuestos.
La reacción del octavo procedimiento se puede
llevar a cabo a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491 kPa, en
un disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano, acetato de
etilo o N,N-dimetilformamida, en presencia de
catalizador metálico tal como paladio sobre carbón activado, platino
sobre carbón activado, óxido de platino o rodio sobre alúmina. La
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de reacción de 0ºC
a 100ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC. La
siguiente reacción de arilación de Meerwein se puede llevar a cabo
haciendo reaccionar nitrito sódico en solución acuosa de un haluro
de hidrógeno tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, para
sintetizar la sal de diazonio, y después añadiendo un éster acrílico
tal como acrilato de metilo o acrilato de etilo y sal de cobre tal
como óxido de cobre (I). La síntesis de la sal de diazonio se puede
llevar a cabo a una temperatura de reacción de -40ºC a 0ºC,
preferiblemente de -20ºC a -5ºC. La siguiente reacción con el éster
acrílico se puede llevar a cabo de 0ºC a 50ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a 40ºC.
La reacción del noveno procedimiento se puede
llevar a cabo en un disolvente tal como etanol, metanol o
N,N-dimetilformamida, usando como base, por ejemplo,
hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico, hidróxido de
metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de metal
alcalino tal como carbonato potásico, o similares. La reacción se
puede llevar a cabo a una temperatura de reacción de temperatura
ambiente a 180ºC, preferiblemente a temperatura de reflujo del
disolvente.
La reacción del décimo procedimiento se puede
llevar a cabo por el procedimiento similar a la reacción del cuarto
procedimiento.
Los compuestos representados por una fórmula
general (1d) se pueden sintetizar por los siguientes procedimientos
(Esquema 4).
\newpage
Esquema
4
Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1d)
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo
benciloxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes,
R^{2'''} indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
grupo 2,2,2-trifluoroetilo, R^{3} indica un átomo
de hidrógeno o grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y R^{4}
indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono], se pueden
preparar haciendo reaccionar (Tetrahedron Letters, 1997, 38;
2645; undécimo procedimiento) compuestos representados por una
fórmula general
(14)
[en la que R^{4} es como se ha
descrito antes], con compuestos representados por una fórmula
general
(22)
[en la que R^{2'''} y R^{3} son
como se han descrito antes, R^{5} es un grupo alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, y Z indica un grupo trimetilsililo o grupo
t-butildimetilsililo], en presencia de una cantidad
catalítica de ácido de Lewis, para sintetizar compuestos
representados por una fórmula general
(15)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{2'''}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se han descrito antes], por
hidrogenolisis (duodécimo procedimiento) de estos compuestos, para
obtener compuestos representados por una fórmula general
(16)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{2'''}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se han descrito antes], haciendo
reaccionar (decimotercer procedimiento) estos compuestos con
compuestos representados por la fórmula general
(7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1} es como se ha
descrito antes], para obtener compuestos representados por una
fórmula general
(17)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{2'''}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se han descrito antes], y por hidrólisis
(decimocuarto procedimiento) de la posición COOR^{5} de estos
compuestos.
La reacción del undécimo procedimiento se puede
llevar a cabo en un disolvente tal como diclorometano,
tetrahidrofurano, tolueno o dioxano, usando como ácido de Lewis, por
ejemplo, perclorato magnésico, bistrifluorometanosulfonilimiduro de
magnesio, tetracloruro de titanio o similares. La reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura de reacción de -20ºC a 80ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
La reacción del duodécimo procedimiento se puede
llevar a cabo por el procedimiento similar a la reacción del segundo
procedimiento. La reacción del decimotercer procedimiento se puede
llevar a cabo por el procedimiento similar a la reacción del tercer
procedimiento. La reacción del decimocuarto procedimiento se puede
llevar a cabo por el procedimiento similar a la reacción del cuarto
procedimiento.
Además, los compuestos ópticamente activos de la
fórmula general (1a) se puede preparar, por ejemplo, mediante los
siguientes procedimientos (Esquema 5).
\newpage
Esquema
5
Concretamente, los derivados de ácido
fenilpropanoico sustituido ópticamente activos, representados por la
fórmula general (1a)
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo
benciloxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o grupo
2,2,2-trifluoroetilo, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de
carbono, grupo feniltio o grupo benciltio, y R^{4} indica un grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono], se pueden preparar haciendo
reaccionar (decimoquinto procedimiento) compuestos representados por
la fórmula general
(2)
[en la que R^{4} es como se ha
descrito antes], con compuestos representados por una fórmula
general
(18)
[en la que R^{2} es como se ha
descrito antes, y Xp indica un derivado de oxazolidinona quiral con
la configuración absoluta (S) tal como grupo
(S)-4-bencil-2-oxazolidinon-3-ilo,
grupo
(S)-4-isopropil-2-oxazolidinon-3-ilo
o grupo
(S)-4-fenil-2-oxazolidinon-3-ilo,
o similares], en presencia de un ligando metálico y base, para
sintetizar compuestos representados por una fórmula general
(19)
[en la que R^{2}, R^{4} y
X_{p} son como se han descrito antes], por eliminación del grupo
hidroxilo de estos compuestos e hidrogenolisis (decimosexto
procedimiento) para obtener compuestos representados por una fórmula
general
(20)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{2}, R^{4} y
X_{p} son como se han descrito antes], haciendo reaccionar
(decimoséptimo procedimiento) estos compuestos con compuestos
representados por la fórmula general
(7)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1} es como se ha
descrito antes], para obtener compuestos representados por una
fórmula general
(21)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1}, R^{2},
R^{4} y X_{p} son como se han descrito antes], y por hidrólisis
(decimoctavo procedimiento) de la posición COX_{p} de estos
compuestos.
La reacción del decimoquinto procedimiento se
puede llevar a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
cloruro de metileno o éter dietílico, usando como ligando metálico
boriltrifurato de di-n-butilo,
boriltrifurato de dietilo, tetracloruro de titanio o similares, y
como base una amina terciaria tal como trietilamina,
diisopropiletilamina o etildimetilamina. La reacción se puede llevar
a cabo a una temperatura de reacción de -100ºC a temperatura
ambiente, preferiblemente de -80ºC a 0ºC.
La reacción del decimosexto procedimiento se
puede llevar a cabo en un disolvente tal como ácido acético o ácido
trifluoroacético en presencia de trietilsilano o triclorosilano. La
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de reacción de
-20ºC a 50ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente.
La reacción del decimoséptimo procedimiento se
puede llevar a cabo mediante el procedimiento similar a la reacción
del tercer procedimiento.
La reacción del decimoctavo procedimiento se
puede llevar a cabo en condiciones alcalinas. Para las condiciones
alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico, mezcla de
hidróxido de litio con peróxido de hidrógeno, o similares. La
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de reacción de
-20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
Además, los compuestos ópticamente activos de
dicha fórmula general (1a) se pueden preparar, por ejemplo, mediante
los siguientes procedimientos (Esquema 6).
Esquema
6
Concretamente, los derivados de ácido
fenil-propanoico sustituido ópticamente activos
representados por la fórmula general (1a)
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de
carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo fenilo
que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo fenoxi que
no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo benciloxi
que no está sustituido o puede tener sustituyentes, R^{2} indica
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o grupo
2,2,2-trifluoroetilo, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de
carbono, grupo feniltio o grupo benciltio, y R^{4} indica un grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono], se pueden preparar haciendo
reaccionar compuestos representados por la fórmula general
(1e)
[en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han descrito antes], con cloruro de pivaloilo en
presencia de base, para obtener compuestos representados por una
fórmula general
(23)
[en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han descrito antes], haciendo reaccionar
(decimonoveno procedimiento) estos compuestos con compuestos de
fórmula general
(24)
(24)Xp' -
H
[en la que X_{p'} indica un
derivado de oxazolidinona quiral ópticamente activa, tal como grupo
4-bencil-2-oxazolidinon-3-ilo,
grupo
4-isopropil-2-oxazolidinon-3-ilo
o grupo
4-fenil-2-oxazolidinon-3-ilo,
derivados de amida o derivado de sultama], en presencia de base,
para sintetizar compuestos representados por una fórmula general
(25)
[en la que R^{1}, R^{2},
R^{4} y X_{p'} son como se han descrito antes], separando cada
diastereoisómeros de estos compuestos por recristalización
fraccionada o cromatografía en columna, para obtener compuestos
representados por una fórmula general
(26)
[en la que R^{1}, R^{2},
R^{4} y X_{p'} son como se han descrito antes], y por hidrólisis
(vigésimo procedimiento) de la parte X_{p'} de estos
compuestos.
En la reacción del decimonoveno procedimiento,
primero se puede llevar a cabo la síntesis de compuestos
representados por la fórmula general (23)
[en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han descrito antes], en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno o éter dietílico, usando como
base una amina terciaria tal como trietilamina,
diisopropiletilamina, etildimetilamina o piridina. La reacción se
puede llevar a cabo a una temperatura de reacción de -100ºC a
temperatura ambiente, preferiblemente de -40ºC a
0ºC.
Después, la reacción entre el compuestos de
fórmula general (23)
[en la que R^{1}, R^{2} y
R^{4} son como se han descrito antes], y el compuesto de fórmula
general
(24)Xp' -
H
[en la que X_{p'} es como se ha
descrito antes], se puede llevar a cabo en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno o éter dietílico, en presencia
de una base de hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico,
compuesto organometálico tal como butil-litio,
amiduro metálico tal como diisopropilamiduro de litio, o alcóxido
metálico tal como metóxido sódico o t-butóxido
potásico. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de
reacción de -100ºC a temperatura ambiente, preferiblemente de -40ºC
a
0ºC.
La reacción del vigésimo procedimiento se puede
llevar a cabo en condiciones alcalinas. Para las condiciones
alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico, mezcla de
hidróxido de litio con peróxido de hidrógeno. La reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura de reacción de -20ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
Además, los compuestos ópticamente activos que
tienen dicha fórmula general (1a) también se pueden preparar, por
ejemplo, mediante los siguientes procedimientos (Esquema 7).
Esquema
7
Concretamente, los derivados de ácido
fenilpropanoico sustituido ópticamente activos representados por la
fórmula general (1a)
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de
carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo fenilo
que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo fenoxi que
no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo benciloxi
que no está sustituido o puede tener sustituyentes, R^{2} indica
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o grupo
2,2,2-trifluoroetilo, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de
carbono, grupo feniltio o grupo benciltio, y R^{4} indica un grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono], se pueden preparar haciendo
reaccionar (procedimiento vigésimo primero) compuestos
representados por una fórmula general
(27)
[en la que R^{4} es como se ha
descrito antes], con compuestos representados por la fórmula general
(30)
[en la que R^{2} es como se ha
descrito antes, y Xp'' indica una oxazolidinona quiral con la
configuración absoluta (R) tal como grupo
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona-3-ilo,
grupo
(R)-4-isopropil-2-oxazolidinon-3-ilo
o grupo
(R)-4-fenil-2-oxazolidinon-3-ilo,
imidazolidinona quiral, lactama cíclica quiral o sultama quiral], en
presencia de base, para proporcionar compuestos representados por
una fórmula general
(28)
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{2}, R^{4} y
X_{p''} son como se han descrito antes], que se hidrogenolizaron
(vigésimo segundo procedimiento) en presencia de base para obtener
compuestos representados por una fórmula general
(29)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{2}, R^{4} y
X_{p''} son como se han descrito antes], haciendo reaccionar
(vigésimo tercer procedimiento) estos compuestos representados por
la fórmula general
(7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1} es como se ha
descrito antes], para obtener compuestos representados por una
fórmula general
(26a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1}, R^{2},
R^{4} y X_{p''} son como se han descrito antes], y por
hidrólisis (vigésimo cuarto procedimiento) de la posición
COX_{p''} de estos
compuestos.
Para la reacción del procedimiento vigésimo
primero, se puede usar como base, por ejemplo, hidruro de metal
alcalino tal como hidruro sódico, compuesto organometálico tal como
butil-litio, amiduro metálico como
diisopropilamiduro de litio o
bis(trimetilsilil)amiduro sódico, en un disolvente tal
como tetrahidrofurano, éter dietílico o hexano. La reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura de reacción de -100ºC a temperatura
ambiente, preferiblemente de -80ºC a 0ºC.
La reacción del vigésimo segundo procedimiento,
se puede llevar a cabo a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491
kPa, en un disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, en presencia
de catalizador metálico tal como paladio sobre carbón activado,
platino sobre carbón activado, óxido de platino o rodio sobre
alúmina. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de
reacción de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a
80ºC.
La reacción del vigésimo tercer procedimiento se
puede llevar a cabo por salida del grupo carboxilo como tal o
convirtiéndolo en derivados reactivos. Como "grupo derivado
reactivo del grupo carboxilo" se mencionan el cloruro de ácido,
bromuro de ácido, anhídrido de ácido, o carbonilimidazol.
En el caso de la reacción que usa derivados
reactivos, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal
como dioxano o N,N-dimetilformamida en presencia o
ausencia de, por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro
sódico, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico,
carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico, o base
orgánica tal como piridina o trietilamina, como base.
En el caso de llevar a cabo la reacción usando la
salida de la forma de ácido carboxílico como tal, la reacción se
puede llevar a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno,
cloroformo, dioxano, o N,N-dimetilformamida, en
presencia de agente de condensación en presencia o ausencia de base,
y además en presencia o ausencia de
aditivo.
aditivo.
Como agente de condensación se pueden mencionar,
por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, o
carbonildiimidazol. Como base, se pueden mencionar, por ejemplo,
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de
metal alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina. Como aditivo, se pueden mencionar el
N-hidroxibenzotirazol,
N-hidroxisuccinimida, o
3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de reacción de
-20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a
50ºC.
50ºC.
La reacción del vigésimo cuarto procedimiento se
puede llevar a cabo en condiciones alcalinas. Para las condiciones
alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico, o mezcla de
hidróxido de litio con peróxido de hidrógeno. La reacción se puede
llevar a cabo a una temperatura de reacción de -20ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a
50ºC.
50ºC.
Como forma de administración de los nuevos
compuestos de la invención, se pueden mencionar, por ejemplo,
administración oral con comprimido, cápsula, gránulos, polvo,
inhalador, jarabe, o administración parenteral con inyección o
supositorio.
Se suspendió hidruro sódico (214 mg, 5,35 mmoles)
en 10 ml de tetrahidrofurano deshidratado en atmósfera de argón, y
se enfrió con hielo. Se añadió gota a gota
2-fosfonobutirato de trietilo (1,34 g, 5,31 mmoles)
disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano deshidratado. Después de
completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 1 hora.
Después, se añadió gota a gota
5-formil-2-metoxibenzoato
de bencilo (Ejemplo de referencia 3; 1,44 g, 5,33 mmoles) disuelto
en 25 ml de tetrahidrofurano deshidratado. Después de completar la
adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 4,5 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua
helada, y se extrajo con acetato de etilo, se lavó secuencialmente
con agua y salmuera saturada, después se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice (eluyente n-hexano:acetato de etilo =
5:1 vol/vol) para obtener 1,45 g (74%) de
(3-benciloxi-carbonil-4-metoxifenil)-2-etilacrilato
de etilo en forma de un aceite
amarillo.
amarillo.
Análisis de masas m/z 368 (M^{+}).
El
(3-benciloxi-carbonil-4-metoxifenil)-2-etilacrilato
de etilo (4,00 g, 10,9 mmoles) se disolvió en 200 ml de etanol, se
añadió paladio sobre carbón activado al 10% (1,10 g), y se llevó a
cabo hidrogenación con presión media durante 3 horas a una presión
inicial de 353 kPa. Después de completar la reacción, el catalizador
se filtró y el filtrado se concentró para obtener 3,0 g (98%) del
compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Análisis de masas m/z 280 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,18 (3H, t,
J=7,3 Hz), 1,52-1,59 (1H, m),
1,59-1,70 (1H, m), 2,55-2,61 (1H,
m), 2,76 (1H, dd, J=14,2, 6,4 Hz), 2,92 (1H, dd, J=14,2, 6,4 Hz),
4,03-4,12 (2H, m), 4,06 (3H, s), 6,97 (1H, d, J=8,8
Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,4 Hz).
Ejemplos 2 a
6
Los compuestos listados en la Tabla 1 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(3-carboxi-4-metoxifenil)-2-etilpropanoato
de etilo (5,00 g, 17,8 mmoles) en 80 ml de diclorometano
deshidratado, y se enfrió de -10ºC a -15ºC. Se añadió trietilamina
(6,21 ml, 44,5 mmoles) con agitación. Después se añadió gota a gota
clorocarbonato de etilo (1,86 ml, 19,5 mmoles) en 10 ml de
diclorometano deshidratado. Después de agitar durante 10 minutos a
-10ºC, se añadió gota a gota
4-(trifluorometil)-bencilamina (2,51 ml, 17,8
mmoles) en 10 ml de diclorometano deshidratado.
Después de agitar durante 30 minutos a -10ºC, la
mezcla se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente, y después se
dejó reposar toda la noche. La mezcla de reacción se lavó
secuencialmente con solución acuosa de ácido cítrico, solución
acuosa de hidrógeno-carbonato sódico y salmuera, y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El
residuo se recristalizó en un disolvente mezcla de
n-hexano con acetato de etilo, para obtener 7,2 g
(93%) del compuesto objetivo en forma de cristales incoloros. Punto
de fusión 77,5-79,5ºC;
Análisis de masas m/z 437 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,18 (3H, t,
J=7,3 Hz), 1,51-1,69 (2H, m),
2,54-2,61 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J=13,7, 6,8 Hz),
2,92 (1H, dd, J=13,7, 8,8 Hz), 3,92 (3H, s),
4,04-4,12 (2H, m), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,89 (1H,
d, J=8,8 Hz), 7,25-7,28 (1H,m), 7,47 (2H, d, J=7,8
Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,30 (1H, t,
J=5,4 Hz).
Ejemplos 8 a
19
Los compuestos listados en la Tabla 2 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]carbamoil]-fenil]propanoato
de etilo (1,26 g, 2,88 mmoles; Ejemplo 7), 15 ml de etanol y 15 ml
de solución acuosa de hidróxido sódico 1 mol/l, y después de agitar
durante 4 horas a 50ºC, la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua y se hizo ácido con ácido
clorhídrico diluido. Los precipitados producidos se filtraron, se
secaron y después se recristalizaron en acetato de etilo para
obtener 1,26 g (95%) del compuesto del título en forma de prismas
incoloros. Punto de fusión 144,5-146,5ºC; Análisis
de masas m/z 409 (M^{+}); Análisis elemental
C_{21}H_{22}F_{3}NO_{4} (409,40):
Calculado C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado C, 61,48; H, 5,40; N, 3,41.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96
(3H, t, J=7,3 Hz), 1,53-1,72 (2H, m),
2,59-2,66 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,8 Hz),
2,96 (1H, dd, J=13,7, 8,3 Hz), 3,92 (3H,s), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz),
6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,47 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,32 (1H,
t, J=5,9 Hz).
Ejemplos
21-31
Los compuestos listados en la Tabla 3 se
obtuvieron de forma al Ejemplo 20.
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió el ácido
5-formil-2-metoxibenzoico
públicamente conocido [p. ej., E.J. Wayne y col., J. Chem.
Soc. 1022 (1922)] (4,05 g, 22,5 mmoles) en 80 ml de
diclorometano, y se enfrió con hielo. Se añadió trietilamina (7,94
ml, 56,2 mmoles) con agitación. Después se añadió clorocarbonato de
etilo (2,44 ml, 24,8 mmoles), y después de agitar durante 10
minutos, se añadió gota a gota
4-(trifluorometil)-bencilamina (3,31 ml, 22,5
mmoles), y se dejó reposar toda la noche. Después de lavar con agua,
la mezcla de reacción se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró. Se añadió agua al residuo, el cual se hizo ácido con
ácido clorhídrico diluido. Después, los precipitados se filtraron y
secaron para obtener cuantitativamente el compuesto del título en
forma de cristales de color blanco lechoso.
Análisis de masas m/z 337 (M^{+}).
Se disolvió
2-(dietoxifosforil)-2-metoxiacetato
de etilo (265 mg, 1,10 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano
deshidratado, y se añadió t-butóxido potásico (123
mg, 1,10 mmoles) con agitación y enfriamiento con hielo en atmósfera
de argón, y se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió
N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-5-formil-2-metoxibenzamida
(338 mg, 1,00 mmoles) disuelta en 2 ml de tetrahidrofurano
deshidratado. Después de agitar durante 1 hora a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, la cual se
extrajo con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y
salmera, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente n-hexano:acetato de etilo = 3:1 vol/vol)
para obtener 330 mg (78%) del compuesto del título (mezcla de
isómeros geométricos respecto al doble enlace) en forma de
cristales
incoloros.
incoloros.
Análisis de masas m/z 423(M^{+}).
Se mezclaron
2-metoxi-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)-fenil]metil]-carbamoil]fenil]acrilato
de etilo (150 mg, 0,354 mmoles), 2,5 ml de etanol y 2,5 ml de
tetrahidrofurano, se añadió paladio sobre carbón activado al 10% (30
mg), y se llevó a cabo la hidrogenación a presión normal durante 7,5
horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el
catalizador se filtró, y el filtrado se concentró para obtener 148
mg (98%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 425 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
2
Se disolvió el ácido
2-metoxi-5-nitrobenzoico
públicamente conocido [p. ej., De. Paulis y col., J. Med.
Chem., 1022 (1922)] (9,00 g, 45,7 mmoles) en 450 ml de
diclorometano y después se añadió trietilamina (8,11 ml, 58,4
mmoles) y clorocarbonato de etilo (4,70 ml, 49,3 mmoles), y la
mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después,
se añadió gota a gota 4-trifluorometilbencilamina
(9,59 g, 54,8 mmoles), y se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El
residuo se recristalizó en acetato de etilo para obtener 12,5 g del
compuesto objetivo en forma de polvo amarillo. Después, el filtrado
se concentró y se recristalizó en acetato de etilo para obtener una
segunda vez 2,13 g de cristales. Total 14,6 g (91%).
Análisis de masas m/z 354 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,09 (3H, s), 4,75 (2H, d, J=5,9 Hz),
7,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,61 (2H, d, J=7,8
Hz), 8,05 (1H, s ancho), 8,36 (1H, dd, J=8,8, 3,0 Hz), 9,12 (1H, d,
J=3,0 Hz).
Se mezclaron
2-metoxi-5-nitro-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-benzamida
(14,6 g, 41,2 mmoles) y 146 ml de acetato de etilo, y después se
añadió paladio sobre carbón activado al 10% (2,6 g), la mezcla se
agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El catalizador se
filtró, se lavó con acetato de etilo, y la mezcla de reacción se
concentró. El residuo se recristalizó en un disolvente mezcla de
n-hexano con acetato de etilo, para obtener 12,4 g
(93%) del compuesto del título, en forma de cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 324 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,87 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,9 Hz),
6,80 (1H, dd, J=8,8, 3,0 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (2H, d,
J=7,8 Hz), 7,59 (3H, m), 8,43 (1H, s ancho).
Se mezclaron
5-amino-2-metoxi-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]benzamida
(7,00 g, 21,6 mmoles), 85 ml de acetona y 34 ml de metanol , y se
enfriaron con hielo. Se añadieron con agitación 17,5 ml de ácido
bromhídrico al 47%, nitrito sódico (1,65 g, 23,9 mmoles) y 6,2 ml de
agua, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después, se añadieron
acrilato de etilo (13,4 ml, 128 mmoles) y óxido de cobre (I) (416
mg, 2,91 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato sódico, que se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, después se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se recristalizó
en una disolvente mezcla de n-hexano con acetato de
etilo para obtener 683 mg (71%) de compuesto del título en forma de
cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 469 (M+); RMN 1H (400 MHz,
CDCl3) \delta 1,21-1,26 (6H, m),
2,61-2,67 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J=14,2, 6,8 Hz),
3,18 (1H, dd, J=14,2, 9,3 Hz), 3,53 (1H, dd, J=9,3, 6,8 Hz), 3,93
(3H, s), 4,10-4,19 (2H, m), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz),
6,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,47 (2H, d,
J=7,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,30 (1H,
s ancho).
Se mezclaron
2-bromo-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-carbamoil]fenil]propanoato
de etilo (1,00 g, 2,05 mmoles; Ejemplo 37) y 56 ml de etanol,
después se añadió con agitación tioetóxido sódico (268 mg, 2,55
mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La
mezcla de reacción se concentró, se añadió agua, y la solución se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera,
después se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo = 2:1 vol/vol) para
obtener 3,4 g (43%) del compuesto del título en forma de cristales
incoloros.
Análisis de masas m/z 324 (M+); RMN 1H (400 MHz,
CDCl3) \delta 3,87 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,80 (1H, dd,
J=8,8, 3,0 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,59
(3H,m), 8,43 (1H, s ancho).
Ejemplos 37 y
38
Los compuestos listados en la Tabla 4 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 36.
Ejemplos 39 a
41
Los compuestos de la Tabla 5 se obtuvieron de
forma similar al Ejemplo 20.
Ejemplo de referencia
3
Se mezclaron ácido
5-formil-2-metoxibenzoico
(1,76 g, 9,77 mmoles), bromuro de bencilo (1,26 ml, 10,3 mmoles),
hidrógeno-carbonato potásico (2,94 g, 29,3 mmoles) y
40 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente, y después se filtraron los
productos insolubles. Se añadió acetato de etilo al filtrado, que se
lavó con agua y con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró para obtener cuantitativamente el
5-formil-2-metoxibenzoato
de bencilo.
Análisis de masas m/z (M^{+}); Punto de fusión
58,5-59,5ºC.
Se mezclaron
5-formil-2-metoxibenzoato
de bencilo (1,10 g, 4,07 mmoles) y 30 ml de metanol, y se añadió
poco a poco borohidruro sódico (155 mg, 4,10 mmoles) con agitación,
y se enfrió con hielo. Después de agitar durante 2 horas enfriando
con hielo, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se hizo
ácida con ácido clorhídrico 1 mol/l, y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y con salmuera, después se secó
sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró para obtener 1,11 g
(99%) de
5-hidroximetil-2-metoxibenzoato
de bencilo (sin purificación adicional, este compuesto se usó para
la siguiente reacción).
Después, se mezclaron
5-hidroximetil-2-metoxibenzoato
de bencilo y 100 ml de cloruro de metileno, y después se añadió con
agitación piridina (660 ml, 8,16 mmoles), anhídrido acético (460 ml,
4,88 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (25 mg,
0,205 mmoles) y se enfrió con hielo, y la mezcla se agitó toda la
noche. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 mol/l,
solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico y
salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró para obtener 1,27 g (99%) del compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
Análisis de masas m/z 314 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,08 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,03 (2H,
s), 5,35 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,31-7,50
(6H, m), 7,83 (1H, d, J=2,4 Hz).
Se mezclaron
5-acetoximetil-2-metoxibenzoato
de bencilo (630 mg, 2,00 mmoles), acetal metílico de la
trimetilsilildimetilcetona (730 mg, 4,02 mmoles) y 25 ml de cloruro
de metileno deshidratado, y se añadió perclorato magnésico (45 mg,
0,202 mmoles) en atmósfera de argón, que se agitó durante 6 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y
salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente n-hexano:acetato de etilo = 8:1 vol/vol)
para obtener 131 mg (18%) del compuesto del título, en forma de
cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 356 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16 (6H, s), 2,79 (2H, s), 3,56 (3H,
s), 3,88 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,20 (1H,
dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,30-7,47 (5H, m), 7,56 (1H, d,
J=2,4 Hz).
Se disolvió
3-(3-benciloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato
de metilo (310 mg, 0,870 mmoles) en 7 ml de disolvente mezcla de
etanol con tetrahidrofurano, en una relación 1:1, se le añadió
paladio sobre carbón activado al 10% (20 mg), y se llevó a cabo la
hidrogenación a presión normal durante 5 horas. Después de completar
la reacción, el catalizador se filtró y el filtró se concentró para
obtener 290 mg (90%) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis de masas m/z 266 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18 (6H, s), 2,85 (2H, s), 3,68 (3H,
s), 4,06 (3H, s), 6,96 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,3, 2,0
Hz), 7,94 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,46-11,00 (1H, s
ancho).
Usando
3-(3-carboxi-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpropanoato
de metilo (204 mg, 0,766 mmoles), trietilamina (135 ml, 0,969
mmoles), clorocarbonato de etilo (82,0 ml, 0,843 mmoles),
4-(trifluorometil)bencilamina (120 ml, 0,842 mmoles) y 8 ml
de diclorometano deshidratado, y llevando a cabo el procedimiento
similar al Ejemplo 7, se obtuvieron 309 mg (95%) del compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
Análisis de masas m/z 423 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,18 (6H, s), 2,85 (2H, s), 3,69 (3H,
s), 3,92 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,20 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,59 (2H, d,
J=7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,29 (1H, s ancho).
Usando
3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]carbamoil]fenil]-2,2-dimetilpropanoato
de metilo (300
mg, 0,708 mmol; Ejemplo 47), etanol (5 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (2 ml) y llevando a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 22, se obtuvieron 206 mg (90%) del compuesto del título 151,0-152,0ºC; Análisis de masas m/z 409 (M^{+});
mg, 0,708 mmol; Ejemplo 47), etanol (5 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (2 ml) y llevando a cabo un procedimiento similar al Ejemplo 22, se obtuvieron 206 mg (90%) del compuesto del título 151,0-152,0ºC; Análisis de masas m/z 409 (M^{+});
Análisis elemental
C_{21}H_{22}F_{3}NO_{4}, (409,40):
Calculado C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado C, 61,68; H, 5,45; N, 3,48.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (6H, s), 2,96 (2H, s),
3,88 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,25
(1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,51-7,58 (2H,m), 7,70 (1H,
d, J=7,8 Hz), 8,80 (1H, t, J=5,9 Hz), 12,24 (1H, s).
Ejemplo de referencia
4
Se mezclaron
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona
(2,26 g, 15,0 mmoles) y 30 ml de tetrahidrofurano deshidratado, y se
enfriaron a -78ºC en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota con
agitación solución de n-butil-litio
en hexano 1,6 mol/l (10,3 ml, 16,5 mmoles) en 10 minutos, y la
mezcla se agitó durante 30 minutos como estaba. Después, se añadió
gota a gota cloruro de butirilo (1,56 ml, 15,0 mmoles) disuelto en
30 ml de tetrahidrofurano deshidratado, en 10 minutos, y la mezcla
se agitó durante 30 minutos, seguido de agitación durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro
amónico a la mezcla de reacción y se concentró. Se añadió agua al
residuo, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
con agua y con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
gel de sílice (eluyente n-hexano:acetato de etilo =
1:1 vol/vol) para obtener 3,64 g (98%) del compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
Análisis de masas m/z 247 (M^{+}).
Se disolvió
(S)-4-bencil-3-butiril-2-oxazolidinona
(1,65 g, 6,68 mmoles) en 22 ml de cloruro de metileno deshidratado,
y se enfrió a -74ºC en atmósfera de argón. Después se añadió gota a
gota en 15 minutos trietilamina (1,11 ml, 8,02 mmoles), solución de
boriltrifurato de dibutilo en cloruro de metileno 1,0 mol/l (7,35
ml, 7,35 mmoles), y se agitó durante 30 minutos. Después de agitar
durante 50 minutos enfriando con hielo, la mezcla se enfrió a -75ºC.
Después de esto, se añadió gota a gota en 20 minutos
5-formil-2-metoxibenzoato
de bencilo (1,81 g, 6,68 mmoles) disuelto en 56,5 ml de cloruro de
metileno deshidratado. Después de agitar durante 1,5 horas a -75ºC,
la mezcla se agitó durante 2 horas enfriando con hielo. Se añadió
una solución mezclada que comprendía 30 ml de metanol, 16,7 ml de
tampón de fosfato y 7,3 ml de solución acuosa de peróxido de
hidrógeno al 30%, y la mezcla se agitó durante 30 minutos
adicionales a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se
extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera,
después se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo = 3:2 vol/vol) para
obtener 1,36 g (39%) de
(4S)-3-[3-(3-benciloxicarbonil-4-metoxifenil)-2-etil-3-hidroxipropionil]-4-bencil-2-oxazolidinona.
Análisis de masas m/z 518 (M+1)^{+}.
Después, se mezclaron
(4S)-3-[3-(3-benciloxicarbonil-4-metoxifenil)-2-etil-3-hidroxipropionil]-4-bencil-2-oxazolidinona
(1,35 g, 2,61 mmoles) y 22 ml de ácido trifluoracético con
enfriamiento con hielo y se añadió en 5 minutos trietilsilano (3,95
ml, 26,1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento
con hielo, seguido de agitación durante 4 días a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se vertió
en solución acuosa de hidróxido sódico 0,5 mol/l, que se lavó con
acetato de etilo. La capa acuosa se hizo ácida y se extrajo con
cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera, después se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró para obtener
1,34 g de
(4S)-3-[3-(3-carboxi-4-metoxifenil)-2-etilpropionil]-4-bencil-2-oxazolidinona
bruta en forma de un aceite amarillo. Este compuesto se usó para la
siguiente reacción sin purificación.
Usando
(4S)-3-[3-(3-carboxi-4-metoxifenil)-2-etilpropionil]-4-bencil-2-oxazolidinona
(1,34 g), trietilamina (435 ml, 3,13 mmoles), clorocarbonato de
etilo (275 ml, 2,87 mmoles), 4-(trifluorometil)bencilamina
(686 mg, 3,92 mmoles) y 33 ml de cloruro de metileno, y llevando a
cabo un procedimiento similar al del Ejemplo 7, se obtuvieron 860 mg
(58%) de
(4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]carbamoil]fenil]propionil]-4-bencil-2-oxazolidinona
en forma de polvo incoloro.
Análisis de masas m/z 568 (M^{+}); RMN ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (3H, t, J=7,3 Hz),
1,58-1,65 (1H, m), 1,80-1,87 (1H,
m), 2,71 (1H, dd, J=13,2, 9,8 Hz), 2,78 (1H, dd, J=13,2, 6,4 Hz),
3,00 (1H, dd, J=13,7, 8,3 Hz), 3,30 (1H, dd, J=13,7, 2,9 Hz), 3,92
(3H, s), 3,98-4,07 (3H, m),
4,61-4,67 (1H, m), 4,71 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,90 (1H,
d, J=8,3 Hz), 7,20-7,37 (6H, m), 7,44 (2H, d, J=7,8
Hz), 7,57 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,24 (1H ,t,
J=5,9 Hz).
Se mezcló
(4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-carbamoil]fenil]propionil]-4-bencil-2-oxazolidinona
(860 mg, 1,51 mmoles) con 8 ml de solución mezcla de
tetrahidrofurano con agua (4:1 vol/vol), y se enfrió con hielo en
atmósfera de argón. Se añadieron en 2 minutos con agitación 611 ml
de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30%, después se
añadieron 101 mg de monohidrato de hidróxido de litio adicionales
disueltos en 2,7 ml de agua. Después la mezcla se agitó durante 1
hora con enfriamiento con hielo, se añadió sulfito sódico
7-hidrato disuelto en 4 ml de agua, y la mezcla se
agitó durante 5 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en
solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, que después se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, después se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El residuo se
cristalizó por adición de acetato de etilo y
n-hexano para obtener 125 mg (20%) del compuesto del
título en forma de prismas incoloros. Punto de fusión
128,0-130,0ºC; Análisis de masas m/z 409
(M^{+});
Análisis elemental
C_{21}H_{22}F_{3}NO_{4} (409,40):
Calculado C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado C, 61,48; H, 5,40; N, 3,41.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96
(3H, t, J=7,3 Hz), 1,55-1,71 (2H, m),
2,61-2,67 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,4 Hz), 2
,96 (1H, dd, J=13,7, 7,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz),
6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,46 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,32 (1H,
t, J=5,9 Hz). Rotación específica [\alpha]_{D}^{25}
+23º(C 0,4, MeOH); Pureza óptica 88% e.e. (por análisis con HPLC
usando Chiral PAC AD).
Ejemplos 47 y
48
Los compuestos listados en la Tabla 6 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 49 a
94
Los compuestos listados en la Tabla 7 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 95 a
141
Los compuestos listados en la Tabla 8 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 141 a
144
Los compuestos listados en la Tabla 9 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 42.
Ejemplos 145 a
147
Los compuestos listados en la Tabla 10 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 43.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 148 a
153
Los compuestos listados en la Tabla 11 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 44.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 154 a
159
Los compuestos listados en la Tabla 12 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 20.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
160
Se mezclaron ácido
(\pm)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]-metil]carbamoil]fenil]propanoico
(solicitud de patente Japonesa nº Hei 11-162235)
(26,8 g, 65,6 mmoles) y 34 ml de tetrahidrofurano deshidratado en
atmósfera de argón, y se añadieron gota a gota trietilamina (9,14
ml, 65,8 mmoles) y cloruro de pivaloilo (8,07 ml, 65,6 mmoles), con
agitación y enfriando con hielo, y después se agitó durante 1,5
horas a temperatura ambiente para sintetizar el derivado de
anhídrido de ácido mixto. Por otra parte, en otro recipiente, se
mezclaron t-butóxido potásico (8,83 g, 78,7 mmoles)
y 88 ml de tetrahidrofurano deshidratado en atmósfera de argón, y se
añadió gota a gota
(S)-4-benciloxazolidin-2-ona
(13,9 g, 78,7 mmoles) disuelta en 70 ml de tetrahidrofurano
deshidratado. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla
se agitó durante 45 minutos. Después, la suspensión del derivado de
anhídrido de ácido mixto previamente sintetizado se añadió gota a
gota, mientras se filtraba en atmósfera de argón. Después de
completar la adición gota a gota, la mezcla de reacción se concentró
y después se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%,
hidrógeno-carbonato sódico saturado y salmuera,
después se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo = 3:2 vol/vol, después
cloruro de metileno:metanol = 15:1 vol/vol) para obtener 15,2 g
(41%) de la mezcla de diastereoisómeros. Se añadieron éter
diisopropílico y éter dietílico a esta mezcla, que se disolvió con
calentamiento, y después se dejó reposar. Los cristales precipitados
se recogieron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y
después se secaron para obtener 5,62 g (15%) del compuesto objetivo
en forma de cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 568 (M^{+}).
Se disolvió
[3(2S),4S]-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-carbamoil]fenil]propionil]-4-
benciloxazolidin-2-ona (90,9 g, 0,160 moles) en 802 ml de disolvente mezcla de tetrahidrofurano con agua (4:1 vol/vol), y se enfrió con hielo en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota con agitación en 5 minutos, solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (63,7 ml, 0,630 moles). Después de esto, se añadió gota a gota en 5 minutos monohidrato de hidróxido de litio (10,7 g, 0,256 moles) disueltos en 267 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 1 hora más enfriando con hielo. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción hidrógenosulfito sódico al 64% (102 g, 0,627 moles) disuelto en 401 ml de agua. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se vertió en agua helada, que se hizo ácida por adición de ácido clorhídrico al 5%, y después se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y n-hexano calentando, y se dejó reposar. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron. Adicionalmente, se obtuvo una segunda cosecha de cristales del filtrado. Los primeros y segundos cristales obtenidos se combinaron, se lavaron con disolvente mezcla de n-hexano con acetato de etilo (4:1 vol/vol) en estado suspendido, y después se secó para obtener 52,4 g (80%) del compuesto objetivo en forma de polvo cristalino
incoloro.
benciloxazolidin-2-ona (90,9 g, 0,160 moles) en 802 ml de disolvente mezcla de tetrahidrofurano con agua (4:1 vol/vol), y se enfrió con hielo en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota con agitación en 5 minutos, solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (63,7 ml, 0,630 moles). Después de esto, se añadió gota a gota en 5 minutos monohidrato de hidróxido de litio (10,7 g, 0,256 moles) disueltos en 267 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 1 hora más enfriando con hielo. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción hidrógenosulfito sódico al 64% (102 g, 0,627 moles) disuelto en 401 ml de agua. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se vertió en agua helada, que se hizo ácida por adición de ácido clorhídrico al 5%, y después se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y n-hexano calentando, y se dejó reposar. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron. Adicionalmente, se obtuvo una segunda cosecha de cristales del filtrado. Los primeros y segundos cristales obtenidos se combinaron, se lavaron con disolvente mezcla de n-hexano con acetato de etilo (4:1 vol/vol) en estado suspendido, y después se secó para obtener 52,4 g (80%) del compuesto objetivo en forma de polvo cristalino
incoloro.
Punto de fusión 128-130ºC;
Análisis de masas m/z 409 (M^{+});
Análisis elemental
C_{21}H_{22}F_{3}NO_{4} (409,40):
Calculado C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado C, 61,41; H, 5,44; N, 3,41.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(3H, dd, J=7,3, 7,3 Hz), 1,54-1,70 (2H, m),
2,58-2,65 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,3 Hz),
2,96 (1H, dd, J=13,7, 8,3 Hz), 3,92 (3H, s), 4,38 (1H, s ancho),
4,72 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,3,
2,4 Hz), 7,46 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,07 (1H,
d, J=2,4 Hz), 8,34 (1H, t, J=5,9 Hz).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{25} +24º(C 0,8, MeOH);
Pureza óptica 99% e.e. (CHIRAL1 PAC AD 0,0046 x
0,25 m; eluyente: n-hexano:isopropanol:ácido
trifluoroacético = 80:20:0,2, longitud de onda de detección; 298 nm,
temperatura de la columna; 30ºC, caudal: 1,00 ml/min).
Se mezclaron t-butóxido potásico
(2,47 g, 22,0 mmoles) y 50 ml de tetrahidrofurano deshidratado en
atmósfera de argón, y se añadió gota a gota
(R)-4-benciloxazolidin-2-ona
(3,55 g, 20,0 mmoles) disuelta en 30 ml de tetrahidrofurano
deshidratado, con agitación y enfriando con hielo. Después de agitar
durante 30 minutos enfriando con hielo, se añadió gota a gota
cloruro de n-valeroilo (2,60 ml, 21,9 mmoles) en 20
ml de tetrahidrofurano deshidratado. Después de completar la adición
gota a gota, la mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió a la
mezcla de reacción solución acuosa saturada de cloruro amónico, y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente
con agua, solución saturada de hidrógeno-carbonato
sódico y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente n-hexano:acetato de etilo = 4:1 vol/vol)
para obtener 5,06 g (97%) del compuesto objetivo en forma de un
aceite
amarillo.
amarillo.
Análisis de masas m/z 261 (M^{+}).
Se mezclaron
5-hidroximetil-2-metoxibenzoato
de bencilo (solicitud de patente nº Hei 11-162235)
(15,5 g, 56,9 mmoles) y 300 ml éter dietílico deshidratado, y se
añadió gota a gota tribromuro de fósforo (2,0 ml, 21,1 mmoles) con
agitación y enfriando con hielo, y después se agitó durante 1 hora.
Se añadió agua helada a la mezcla de reacción y se separó la capa de
éter dietílico. La capa de éter dietílico se lavó secuencialmente
con agua, solución saturada de hidrógeno-carbonato
sódico y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró. Los cristales obtenidos se recristalizaron en éter
diisopropílico para obtener 12,7 g (66%) del compuesto objetivo en
forma de prismas incoloros.
Análisis de masas m/z 334, 336 (M^{+}).
Se mezclaron
(R)-3-(1-valeroil)-4-benciloxazolidin-2-ona
(3,56 g, 13,6 mmoles) y 70 ml de tetrahidrofurano deshidratado, en
atmósfera de argón, y se enfriaron a -78ºC. Se añadió gota a gota
con agitación solución de bis(trimetilsilil)amiduro
sódico en tetrahidrofurano 1 mol/l (15,0 ml, 15,0 mmoles). Después
de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 1
hora a -78ºC, y después se añadió gota a gota una solución de
5-bromometil-2-metoxibenzoato
de bencilo (5,04 g, 15,0 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml).
Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó
durante 3 horas a -78ºC, seguido de agitación durante 3 horas de -35
a -40ºC. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada
de cloruro amónico, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó secuencialmente con agua y salmuera, después se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo = 4:1 vol/vol) para
obtener 6,11 g (87%) del compuesto objetivo en forma de un aceite
incoloro.
Análisis de masas m/z 515(M^{+}).
De forma similar al Ejemplo 5, se obtuvo el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Análisis de masas m/z 501 (M^{+}).
Se mezclaron
[3(2S),4R]-3-[2-n-propil-3-[4-metoxi-3-(benciloxi-carbonil)fenil]propionil]-4-benciloxazolidin-2-ona
(20,9 g, 40,5 mmoles), 2,00 g de paladio sobre carbón activado al
10% y 200 ml de acetato de etilo, y la hidrogenación catalítica se
llevó a cabo a una presión de hidrógeno inicial de 294 kPa. Después
de completar la reacción, el catalizador se filtró y lavó con
acetato de etilo. La mezcla de reacción y los lavados se combinaron
y concentraron para obtener 17,2 g (100%) del compuesto objetivo en
forma de un aceite incoloro.
Análisis de masas m/z 425 (M^{+}).
De forma similar al Ejemplo 7, se obtuvo el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Análisis de masas m/z 411 (M^{+}).
Se mezclaron ácido
[5(2S,4'R)]-2-metoxi-5-[[2-(2-oxo-4-benciloxazolidin-3-il)carbonil]pentil]benzoico
(12,1 g, 28,4 mmoles), trietilamina (10,0 ml, 71,7 mmoles) y 200 ml
de diclorometano, y se añadió gota a gota clorocarbonato de etilo
(3,05 ml, 31,3 mmoles) con agitación y enfriando con hielo. Después
de agitar durante 20 minutos a 0ºC, se añadió poco a poco
hidrocloruro de 4-fenoxibencilamina (7,37 g, 31,3
mmoles). Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, la mezcla de
reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,1 mol/l,
agua, solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato sódico y salmuera, y después se
secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo = 7:3 vol/vol) para
obtener 16,1 g (93%) del compuesto objetivo en forma de un producto
aceitoso incoloro.
Análisis de masas m/z 606(M^{+}).
\newpage
Ejemplos 169 a
173
Los compuestos listados en la Tabla 13 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 168.
Se disolvió
[3(2S),4R]-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[(4-fluorofenoxifenil)metil]carbamoil]fenil]propionil]-4-benciloxazolidin-2-ona
(2,02 g, 3,31moles) en 18 ml de disolvente mezcla de
tetrahidrofurano con agua (4:1 vol/vol), que se enfrió con hielo en
atmósfera de argón. Se añadió gota a gota con agitación, peróxido de
hidrógeno acuoso al 30% (1,34 ml, 13,2 mmoles) en 5 minutos. Después
de esto, se añadió gota a gota hidróxido de litio (222 mg, 5,30
mmoles) disuelto en 6 ml de agua, en 5 minutos. La mezcla se agitó
durante 1 hora adicional y se enfrió con hielo. Se disolvió sulfito
sódico (1,37 g, 13,2 mmoles) en 9 ml de agua y se añadió gota a gota
a la mezcla de reacción, que se agitó durante 30 minutos como
estaba. La mezcla de reacción se vertió en agua, que se extrajo con
cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera, después se
secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se purificó
usando éter diisopropílico:ácido acético = 40:1 vol/vol, para
obtener 1,08 g (73% de rendimiento) del compuesto objetivo en forma
de cristales incoloros.
Punto de fusión 95-96ºC;
Análisis de masas m/z 451 (M^{+});
Análisis elemental C_{26}H_{26}FNO_{5}
(451,49):
Calculado C, 69,17; H, 5,80; N, 3,10.
Encontrado C, 69,06; H, 5,73; N, 3,17.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(3H, t, J=7,3 Hz), 1,54-1,69 (2H, m),
2,60-2,65 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J=13,7, 6,4 Hz),
2,96 (1H, dd, J=13,7, 7,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,63 (2H, d, J=5,9 Hz),
6,89-7,04 (7H, m), 7,28-7,32 (3H,
m), 8,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,24 (1H, t, J=5,9 Hz).
Rotación específica
[\alpha]_{D}^{28} +31º(C 0,8, MeCN);
Pureza óptica 97% e.e. (CHIRAL1 PAC OJ, 0,0046 x
0,25 m; eluyente, n-hexano:isopropanol:ácido
trifluoroacético = 90:10:0,1; longitud de onda de detección: 254nm;
temperatura de la columna 40ºC; caudal 1,00 ml/min).
Ejemplos 175 a
179
Los compuestos listados en la Tabla 14 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 174.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(La determinación de la pureza óptica en los
Ejemplos 177, 178 y 179 se hace en las mismas condiciones que en el
Ejemplo 174, y en los Ejemplos 175 y 176 se usó disolvente mezcla de
n-hexano:isopropanol:ácido trifluoroacético =
85:15:0,1, para la elución, y las demás son las mismas condiciones que en el Ejemplo 174).
85:15:0,1, para la elución, y las demás son las mismas condiciones que en el Ejemplo 174).
\newpage
Ejemplos 180 a
188
Los compuestos listados en la Tabla 15 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 7.
Ejemplos 189 a
197
Los compuestos listados en la Tabla 16 se
obtuvieron de forma similar al Ejemplo 20.
Ejemplo de ensayo
1
Células CHO cultivadas en medio Dulbecco
modificado por Eagle que contenía suero ternero fetal sin lípidos al
10% (FCS/DMEM), plásmido receptor que expresa la proteína fusionada
del dominio de unión al ADN que es el factor de transcripción de
levadura con dominio de unión al ligando de tipo PPAR\alpha humano
(Biochemistry, 1993, 32, 5598), su plásmido indicador
(STRATAGENE Corp.), y plásmido de luciferasa de Renilla (Promega
Corp.) como referencia interna, se cotransfectaron con lipofectamina
en el estado sin suero. Después, se añadieron el compuesto de ensayo
y (8S)-HETE que es el compuesto testigo a FCS/DMEM
al 10%, y se midieron ambas actividades de luciferasa después de 24
horas, y se corrigieron con la referencia interna.
Los resultados se muestran en la Tabla 17. A
partir de estos resultados se mostró que los compuestos de la
invención tenían una potente actividad transcripcional para el
receptor activado por el proliferador de peroxisomas \alpha
humano.
Ejemplo de ensayo
2
Se cultivó un plásmido que expresa la proteína
del dominio de unión del ligando a PPAR\alpha humano unido con
marcador de histidina
(His-hPPAR\alpha-LBD), mediante
infección a Escherichia coli (JM-109), y se
recuperó y purificó la proteína objetivo. Se incubaron la
[^{3}H]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxi-N-[[4-(trifluoro-metil)fenil]metil]benzamida
(Amasham), el compuesto de ensayo y (8S)-HETE que es
el compuesto testigo, durante 45 minutos a temperatura ambiente, con
diferentes concentraciones, junto con la proteína
His-hPPAR\alpha-LBD en tampón de
hidrocloruro de Tris 10 mmol/l (pH 7,4) que contenía cloruro
potásico 50 mmol/l y ditiotreitol 10 mmol/l. Después de la reacción,
se determinó la cantidad de
[^{3}H]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxi-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]benzamida
con contador de centelleo de líquidos.
Los resultados se muestran en la Tabla 17. A
partir de estos resultados, se mostró que los compuestos de la
invención tenían potente actividad de unión al receptor activado por
el proliferador de peroxisomas \alpha.
Ejemplo de ensayo
3
Después de criar ratones macho de raza SD (Nippon
Charles River) desde las 8 semanas de edad con alimento (Nippon
Clear), se inició el ensayo desde las 11 semanas de edad. Después de
(ayunar durante) 2 días, se administraron por vía oral compuesto de
ensayo y Bezafibrato (30 mg/kg), que es el compuesto testigo,
suspendidos en solución de goma arábiga al 0,5%, una vez al día
durante 4 días seguidos. Para la alimentación durante el periodo de
administración, se usó dieta cargada con fructosa modificada con
AIN-93M (Oriental Yeast). Después de la
administración durante 4 días, se recogió la sangre de la vena
(prueba) y se determinaron los niveles de triglicéridos, colesterol
total, y ácidos grasos libres en la sangre por el procedimiento
enzimático.
Se calculó la tasa de reducción de triglicéridos
en la sangre, colesterol total y ácidos grasos libres,
respectivamente, determinando la proporción de un número obtenido
restando el nivel medio de triglicéridos en la sangre (o nivel medio
de colesterol (total) o nivel de ácidos grasos libres) del grupo de
dosificación, del nivel medio de triglicéridos en la sangre (o,
nivel medio de colesterol (total) o nivel de ácidos grasos libres)
del grupo testigo con vehículo, respecto al nivel medio de
triglicéridos en sangre (o, nivel medio de colesterol (total) o
nivel de ácidos grasos libres) del grupo testigo con vehículo.
Los resultados se muestran en la Tabla 18. Como
se pone de manifiesto con estos resultados, se mostró que los
compuestos de la invención tenían una excelente acción de reducción
de los lípidos (colesterol y lípidos neutros) en la sangre.
Ejemplo de ensayo
4
\hbox{(PPAR) \alpha } Se llevó a cabo el ensayo de activación de la
transcripción en el receptor activado por el proliferador de
peroxisomas humano (PPAR)\alpha mostrado en el ejemplo de
ensayo 1 para obtener los resultados mostrados en la Tabla 19.
A partir de estos resultados, se mostró que los
compuestos de la invención tenían una potente actividad
transcripcional para el receptor activado por el proliferador de
peroxisomas humano \alpha.
A partir de los resultados antes descritos, los
derivados del ácido fenilpropanoico sustituido de la invención, son
un grupo de compuestos nuevo con excelente actividad de unión al
PPAR\alpha, actividad transcripcional, y acción de reducción de
lípidos en sangre (colesterol y lípidos neutros).
Con estos compuestos de la invención, debido al
hecho de que tienen actividad agonista en el
PPAR-\alpha humano, se puede decir que son
compuestos eficaces como fármacos reductores de lípidos como se ha
mencionado antes, en particular, fármacos reductores de lípidos para
el hígado, y fármacos supresores para el avance de la
arteriosclerosis.
Claims (38)
1. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, representados por una fórmula general (1)
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo
benciloxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, en los
que los sustituyentes de los grupos fenilo, fenoxi o benciloxi
mencionados, se seleccionan del grupo que consiste en grupo alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono, átomo de halógeno y grupo trifluorometilo; R^{2} indica
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo
2,2,2-trifluoroetilo, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de
carbono, grupo feniltio o grupo benciltio, R^{3} indica un átomo
de hidrógeno o grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono en el caso
de que R^{2} sea grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o grupo
2,2,2-trifluoroetilo, e indica un átomo de hidrógeno
en el caso de que R^{2} sea grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono,
grupo feniltio o grupo bencil-
tio, y R^{4} indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono], sus sales y sus hidratos farmacéuticamente aceptables.
tio, y R^{4} indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono], sus sales y sus hidratos farmacéuticamente aceptables.
2. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que la configuración estérica del
sustituyente en la parte de ácido propiónico en el caso de que
R^{3} sea un átomo de hidrógeno, es la misma que en una fórmula
general (1a)
[en la que R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que no está sustituido o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, o grupo
benciloxi que no está sustituido o puede tener sustituyentes, en los
que los sustituyentes de los grupos fenilo, fenoxi o benciloxi
mencionados, se seleccionan del grupo que consiste en grupo alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono, átomo de halógeno y grupo trifluorometilo; R^{2} indica
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo
2,2,2-trifluoroetilo, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo fenoxi, grupo alquiltio con 1 a 3 átomos de
carbono, grupo feniltio o grupo benciltio, y R^{4} indica un grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono].
3. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo
trifluorometilo.
4. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo benciloxi.
5. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo fenoxi.
6. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{2} es un grupo etilo.
7. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{2} es un grupo metoxi.
8. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{2} es un grupo
n-propilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-metoxi-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(fenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(+)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluoro-
metil)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
metil)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
13. Una composición de fármaco reductora de
lípidos, que contiene al menos una o más clases de derivados del
ácido fenilpropanoico sustituido representados por la fórmula
general (1), como se define en la reivindicación 1, sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes
eficaces.
14. Una composición de agonista del receptor
activado por el proliferador de peroxisomas humano
(PPAR)\alpha, que contiene al menos una o más clases de
derivados del ácido fenilpropanoico sustituido representados por la
fórmula general (1), como se define en la reivindicación 1, sus
sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes
eficaces.
15. Una composición de fármaco terapéutica para
la arteriosclerosis, que contiene al menos una o más clases de
derivados del ácido fenilpropanoico sustituidos representados por la
fórmula general (1), como se define en la reivindicación 1, sus
sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes
eficaces.
16. Una composición de fármaco reductora de
lípidos que contiene al menos una o más clases de derivados del
ácido fenilpropanoico sustituidos, sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus hidratos de la reivindicación 1, en los que la
configuración estérica del sustituyente en la parte de ácido
propanoico en el caso de que R^{3} sea un átomo de hidrógeno, es
la misma que en la fórmula general (1a) como se define en la
reivindicación 2.
17. Una composición de agonista del receptor
activado por el proliferador de peroxisomas humano
(PPAR)\alpha, que contiene al menos una o más clases de
derivados del ácido fenilpropanoico sustituido, sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de la reivindicación 1,
en los que la configuración estérica del sustituyente en la parte de
ácido propiónico en el caso de que R^{3} sea un átomo de
hidrógeno, es la misma que en la fórmula general (1a) como se define
en la reivindicación 2.
18. Una composición de fármaco terapéutica para
la arteriosclerosis que contiene al menos una o más clases de
derivados del ácido fenilpropanoico sustituido, sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de la reivindicación 1,
en los que la configuración estérica del sustituyente en la parte de
ácido propiónico en el caso de que R^{3} sea un átomo de
hidrógeno, es la misma que en la fórmula general (1a) como se define
en la reivindicación 2.
19. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{1} es el grupo
3-metoxifenoxi.
20. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{1} es el grupo
4-fluorofenoxi.
21. Derivados del ácido fenilpropanoico
sustituido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos de
la reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo
2-metoxifenoxi.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(2-metoxifenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(2-metoxifenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(3-metoxifenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(3-metoxifenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(4-fluorofenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(4-fluorofenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(S)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluoro-
metil)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
metil)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(S)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[(4-fenoxifenil)metil]carbamoil]fenil]propanoico.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(S)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(2-metoxifenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(S)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(4-fluorofenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(S)-n-propil-3-[4-metoxi-3-[N-[(4-fenoxifenil)metil]carbamoil]fenil]propanoico.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(S)-n-propil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(2-metoxifenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(S)-n-propil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(3-metoxifenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
(S)-2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(4-fluorofenoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
36. Un procedimiento para preparar compuestos
representados por la fórmula general (1a), como se define en la
reivindicación 2, caracterizado por hacer reaccionar
compuestos representados por una fórmula general (1e)
con cloruro de pivaloilo para
obtener compuestos representados por una fórmula general
(23),
hacer reaccionar estos compuestos
con compuestos representados por una fórmula
(24)
(24)X_{p'} -
H
en la que X_{p'} indica una
oxazolidinona quiral ópticamente activa, una imidazolidinona quiral,
una lactama cíclica quiral, o una sultama quiral, para sintetizar
compuestos representados por una fórmula general
(25),
separar cada diastereoisómero de
estos compuestos mediante recristalización o cromatografía en
columna para obtener compuestos representados por una fórmula
general
(26)
y por hidrólisis de la parte Xp' de
estos
compuestos.
37. Un procedimiento para preparar compuestos
representados por la fórmula general (1a), como se define en la
reivindicación 2, caracterizado por hacer reaccionar
compuestos representados por una fórmula general (27)
con compuestos representados por
una fórmula general
(30),
en la que X_{p''} indica una
oxazolidinona quiral con configuración absoluta (R), una
imidazolidinona quiral, una lactama cíclica quiral, o una sultama
quiral, para sintetizar compuestos representados por una fórmula
general
(28),
hidrogenolisis de estos compuestos
para obtener compuestos representados por una fórmula general
(29),
hacer reaccionar estos compuestos
con compuestos representados por una fórmula general
(7)
para obtener compuestos
representados por una fórmula general
(26a)
y por hidrólisis de la parte
X_{p''} de estos
compuestos.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[N-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]carbamoil]fenil]propanoico.
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