KR20020008221A - 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체 - Google Patents

사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20020008221A
KR20020008221A KR1020017015777A KR20017015777A KR20020008221A KR 20020008221 A KR20020008221 A KR 20020008221A KR 1020017015777 A KR1020017015777 A KR 1020017015777A KR 20017015777 A KR20017015777 A KR 20017015777A KR 20020008221 A KR20020008221 A KR 20020008221A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
formula
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020017015777A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100704142B1 (ko
Inventor
노무라마사히로
다카하시유키에
다나세다카히로
미야치히로유키
쓰노다마사키
이데도모히로
무라카미고지
Original Assignee
오기하라 이쿠오
교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오기하라 이쿠오, 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 filed Critical 오기하라 이쿠오
Publication of KR20020008221A publication Critical patent/KR20020008221A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100704142B1 publication Critical patent/KR100704142B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Abstract

본 발명은 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체α(PPARα)의 리간드로서 수용체에 결합하여 이를 활성화시킴으로써 강력한 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질) 저하작용을 나타내는 신규한 치환된 페닐프로피온산 유도체를 제공한다.
본 발명은 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1

Description

사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α 효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체{Substituted phenylpropionic acid derivatives as agonists to human peroxisome proliferator-activated recep tor(PPAR)α}
퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)는 스테로이드 수용체, 레티노이드 수용체나 타이로이드 수용체 등과 동일 모양 핵내 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 리간드 의존성의 전사인자이며 지금까지 조직분포를 달리 하는 3가지 동질형[α형, β(또는 δ)형, γ형]이 사람을 비롯하여 각종 동물종으로부터 동정되어 있다(참조: Proc. Natl. Acad. Sci., 1992,89, 4653). 이중에서 PPARα은 지방산의 이화능이 높은 간장이나 신장 등에 분포되어 있으며 특히 간장에서 고발현이 확인되며(참조: Endocrinology, 1995,137, 354) 지방산의 대사나 세포내 수송에 관련되는 유전자(예: 아실 CoA 합성효소, 지방산 결합 단백질이나 리포 단백질 리파제) 및 콜레스테롤이나 중성 지질의 대사에 관련되는 아포리포 단백질(AI, AII, CIII) 유전자의 발현을 양성적으로 또는 음성적으로 제어하고 있다. PPARβ는 신경 세포를 중심으로 하여 생체내 각 조직에 보편적으로 발현되고 있다. 현시점에서는 PPARβ의 생리적 의의에 관해서는 불명확하다. PPARγ는 지방 세포에 고발현되어 있으며 지방 세포의 분화에 관여하고 있다(참조: J. Lipid. Res., 1996,37, 907). 이와 같이 PPAR의 각 동질형은 특정한 장기나 조직에서 특이적인 기능을 해내고 있다.
또한, PPARα의 녹 아웃(knock out) 마우스는 나이가 드는 데 따라 고중성 지방 혈증을 나타내며 백색 지방 세포가 주로 증가하게 되어 비만으로 되는 것이 보고되어 있으며(참조: J. Biol. Chem., 1998,273, 29577) PPARα의 활성화와 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질) 저하작용과의 관련이 강하게 시사되고 있다.
한편, 종래부터 고지혈증 치료약으로서는 피브릴레이트계 약제나 스타틴계 약제가 범용되고 있다. 그러나 피브릴레이트계 약제로서는 콜레스테롤 저하작용이 약하며 한편 스타틴계 약제에서는 유리 지방산이나 트리글리세라이드의 저하작용은 약하다. 또한 피브릴레이트계 약제에 관해서는 위장 장애, 발진, 두통, 간기능 장애, 신(腎) 기능장애나 담석 등의 각종 부작용이 보고되어 있으며 피브릴레이트계 약제가 광범위한 약리작용을 나타내는 것이 이의 원인으로서 생각되고 있으며 특이적인 메커니즘에 의한 고지혈증 치료약의 개발이 요망되고 있다.
이러한 종래의 고지혈증 치료약의 현상 및 지금까지 판명된 PPARα라는 전사인자의 지질대사 조절기구에 관한 역할 및 고지혈증의 병의 용태와의 관계를 생각하면 PPARα, 특히 사람의 PPARα 리간드로서 직접 결합하여 사람 PPARα를 활성화할 수 있는 화합물을 창제(創製)할 수 있으면 지극히 특이적인 메커니즘에 따른 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질의 쌍방) 저하작용을 나타내는 화합물로서 의약 용도가 기대된다.
종래의 기술
PPARα의 리간드로서 PPARα에 대한 친화성을 갖는 화합물에는 아라키돈산의 대사물인 LTB4이외에 시토크롬 P-450에 의한 산화를 통해 생기는 HETE(하이드록시에이코사테트라엔산) 그룹의 에이코사노이드, 특히 8-HETE, 8-HEPE 등이 보고되어 있다(참조: Proc. Natl. Acad. Sci., 1997,94, 312). 그러나 이들 내인성의 불포화 지방산 유도체는 대사적으로나 화학적으로도 불안정하며 의약으로서 제공할 수 없다.
한편, 본 발명의 치환된 페닐프로피온산 유도체의 유사구조 화합물로서는 하기에 기재된 화합물 그룹 등이 보고되어 있다.
혈당 강하 작용을 갖는 화합물로서 국제공개번호 W0 98/28254호(니혼케미파가부시키가이샤)에 화학식 A의 화합물이 보고되어 있다.
(A)
상기식에서,
A1은 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 복소환기이며,
Y2는 탄소수 1 내지 5의 알킬렌쇄이며,
X4는 결합수, 산소원자 또는 황원자이며,
W1은 치환기를 가질 수 있는 나프탈렌환, 퀴놀린환, 인돌환, 벤즈이속사졸환 또는 벤조[b]티오펜환이며,
R4는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이며,
X5는 산소원자 또는 황원자이며,
R5는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기이다.
그러나 이들 화합물은 연결 부분의 Y2및 X4에 카보닐기나 아미드기를 함유하지 않는 점 및 프로피온산의 3위치에 결합되는 W1은 복소환인 점에서 본 발명의 화합물과 구조가 상이하며 또한 이들 화합물이 사람 PPARα 결합 활성, 전사 활성화작용을 갖는 것은 기재되어 있지 않다.
혈당 강하 작용 및 지질 저하작용을 갖는 프로피온산 유도체로서 국제공개번호 W0 98/07699호(니혼다바코산교가부시키가이샤)에 화학식 B의 화합물이 보고되어 있다.
(B)
상기식에서,
R은 D1및 D2의 치환기이며,
R1은 방향족환, 사이클로알킬기 및 복소 방향족환이며,
R5는 알킬기이며,
R4는 수소원자 또는 알킬기이며,
R6은 수소원자 또는 R9와 연결하여 이중결합을 형성할 수 있으며,
R7은 카복실기, 아실기, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐기, 알킬기, 아릴옥시카보닐기, 아르알킬옥시카보닐기, 카바모일기, NHR8기 및 0R8기이며,
R8은 치환기를 가질 수 있는 아실기 및 알콕시카보닐기이며,
R9는 수소원자, 알킬기, 알콕시카보닐기이며,
R10은 수소원자, 아미노기, 알콕시기, 알킬기, 아릴옥시기 및 아르알킬옥시기이다.
그러나 이들 화합물도 벤젠환 위의 치환기가 1위치와 4위치의 2치환체인 점에서 본 발명의 화합물과 구조가 상이하며 또한 이들 화합물이 사람 PPARα 결합활성, 전사 활성화작용을 갖는 것은 기재되어 있지 않다.
류코트리엔 수용체 활성화작용을 갖는 카복실산 유도체로서 일본 공개특허공보 제(소)63-91354호(야마노우치세이야쿠가부시키가이샤)에 화학식 C의 화합물이 보고되어 있다.
(C)
상기식에서,
A는 수소원자 또는 페닐기이며,
m은 3 내지 10의 정수이며,
n은 1 내지 6의 정수이며,
X는 CONH기 또는 NHC0기이며,
R은 카복시저급 알킬기 또는 카복시저급 알킬카바모일기(단, A가 페닐기일 때에는 R은 카복시저급 알킬카바모일저급 알킬기이다)이다.
그러나 이들 화합물 중에 프로피온산 유도체에서는 2위치에 치환기를 갖지 않으며 또한 R기 부분에는 모두 카보닐기가 존재하므로 본 발명의 화합물과 구조가 상이하며 또한 이들 화합물이 사람 PPARα 결합활성, 전사 활성화작용을 갖는 것은 기재되어 있지 않다.
피브리노겐 수용체 길항작용을 갖는 카복실산 유도체로서 US 5227490호(머크가부시키가이샤)에 화학식 D의 화합물이 보고되어 있다.
(D)
상기식에서,
R1은 수소원자, C1-6알킬기, 아릴 C4-10알킬기, 아릴기, 카복실기, C1-6알콕시기, 카복시C0-6알킬기, 카복시 C0-6알콕시기, 하이드록시 C1-6알킬기, C1-4알킬설포닐 C0-6알킬기, C0-4알킬아미노 C0-6알킬기, 아릴 C0-10알킬아미노 C0-6알킬기, C2-10아실아미노 C0-6알킬기, C1-4카보알콕시 C0-6알킬기 또는 할로겐 원자이며,
R2는 동일하거나 상이하며 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, C1-6알콕시기, 아릴 C0-4알킬기, 아릴 C0-6알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기이며,
R3은 수소원자, C1-6알킬기 또는 아릴 C1-10알킬기이며,
X는 산소원자, 황원자, S0기, S02기, CO기, NR4C0기, CONR4기, CH2기, CH=CH기, NR4CS기이며,
Y는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 C1-10알킬기, C4-8사이클로알킬기, 아릴기, C0-3알킬아릴 C0-3알킬기, C0-3알킬아릴 C0-3알킬카보닐기, C0-3알킬아릴 C0-3알킬카복시아미드기, C0-3알킬아릴옥시 C0-3알킬기, CONH기, NHC0기 또는 (CH2)m-Q-(CH2)n기(단, Q는 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3종류의 헤테로 원자를 함유하는 C3-8원환 복소환이며, m과 n은 0 내지 4이다)이며,
Z는 NR4R5기(단, R4와 R5는 동일하거나 상이하며 수소원자, C1-6알킬기, 아릴 C1-10알킬기에서 알킬기는 비치환되거나 C1-4알콕시기, 카복시 C0-6알킬기, 하이드록실기, 할로겐 원자 또는 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 9원환의 단환 또는 비사이클로환으로 치환될 수 있다) 또는 치환기를 가질 수 있는 구아니디노기이다.
그러나 이들의 화합물은 Z기 부분에 모두 치환기를 가질 수 있는 아미노기를 반드시 함유하는 아미노산 유도체인 점으로부터 본 발명의 화합물과 구조가 상이하며 또한 이들 화합물이 사람 PPARα 결합활성, 전사 활성화작용을 갖는 것은 기재되어 있지 않다.
PPARα 활성화작용을 보고하고 있는 특허에 관해서는 PPARα 및 PPARγ 활성화작용을 갖는 화합물로서 국제공개번호 W0 97/25042호(스미스크라인비챰가부시키가이샤)에 화학식 E의 화합물이 보고되어 있다.
(E)
상기식에서,
Ra은 2-벤즈옥사졸릴기 또는 2-피리딜기이며,
Rb는 메톡시메틸기 또는 트리플루오로메틸기이다.
그러나 이들 화합물은 벤젠환 위의 치환기는 1위치 및 4위치의 2치환 유도체인 점에서 본 발명의 화합물과 구조가 상이하며 또한 사람 PPARα 결합활성, 전사 활성화작용을 갖는 것은 기재되어 있지 않다.
PPARα 활성화작용을 갖는 화합물로서 국제공개번호 W097/36579호(글락소웰컴가부시키가이샤)에 화학식 F의 화합물이 보고되어 있다.
(F)
상기식에서,
X는 수소원자 또는 불소원자이다.
그러나 이들 화합물은 페녹시아세트산 유도체이며 또한 벤젠환 위의 치환기의 위치 관계는 1위치 및 4위치의 2치환체인 점에서 본 발명의 화합물과 구조가 상이하다. 또한 PPARα의 전사 활성화작용도 결코 만족할 만큼 강하지 않다.
발명이 해결하고자 하는 과제
고지혈증은 동맥 경화의 위험인자이며 동맥 경화성 질환, 특히 관동맥 경화증의 예방이라는 관점에서 효과적이며 안정성이 높은 고지혈증 치료약의 개발이 임상적으로 요망되고 있다.
본 발명은 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR이라고 약칭한다) 효능제, 특히 사람 PPARα 동질형에 대한 효능제로서 지질대사 이상의 치료에 효과적인 치환된 페닐프로피온산 유도체와 이의 부가염 및 이의 수화물 및 이들의 제조방법 및 이들의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은 고지혈증 치료약으로서 유효성 및 안정성이 높은 구조상 신규한 약물의 창제를 목적으로 하여 이러한 사람 PPARα의 지질대사에 관한 특이적인 역할에 착안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 1의 신규 치환된 페닐프로피온산 유도체가 우수한 사람 PPARα 결합활성 및 전사 활성화작용을 가지며 지질 저하작용을 나타내는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성했다. 즉, 본 발명은 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기, 벤질티오기이며,
R3은 R2가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기의 경우에는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, R2가 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기, 벤질티오기의 경우에는 수소원자이며,
R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물의 염류는 통상적인 것이며 금속염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등), 알루미늄염 등의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서 화학식 1의 화합물에는 프로피온산 부분에 기초하는 광학이성체가 포함되는 경우가 있지만 이러한 이성체 및 이들의 혼합물은 전부 본 발명의 범위 내에 포함된다.
각 에난티오머는 입체선택적인 합성법에 의해 제조할 수 있다. 또한 이들은광학활성인 알콜 유도체나 광학활성인 옥사졸리디논 유도체와 반응시켜 수득되는 부분입체이성질체인 에스테르 유도체나 옥사졸리디논 유도체를 분별 결정 또는 크로마토그래피의 방법에 의해 분리한 다음, 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 또한 이들은 키랄 지지체를 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1에서 「탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기」는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기를 들 수 있다.
「탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기」는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 들 수 있다.
「할로겐 원자」는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
「탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기」는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기를 들 수 있다.
「비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기」에서 허용되는 치환기는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 화학식 1b의 화합물은 화학식 2와 화학식 6의 화합물을 염기 존재하에 작용시킴으로써(Wittig 반응 또는 Horner-Emmons 반응; 제1 공정) 합성되는 화학식 3의 화합물을 환원 및 수소화 분해함으로써(제2 공정) 수득되는 화학식 4의 화합물에 화학식 7의 화합물을 반응시키고(제3 공정), 수득된 화학식 5의 화합물의 CO0R5부위를 가수분해함으로써(제4 공정) 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
R2'는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 또는 페녹시기이며,
R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이며
R5는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며,
X는 PPh3기 또는 P0(0C2H5)2기이다.
제1 공정의 Wittig 반응 또는 Horner-Emmons 반응은 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 염기로서 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물, 리튬디이소프로필아미드와 같은 금속 아미드, 나트륨메톡시드나 칼륨t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드를 사용할 수 있다. 반응온도로서는 -20℃ 내지 150℃에서 적절하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제2 공정의 환원반응은 팔라듐 담지 활성탄, 백금 담지 활성탄, 산화백금, 로듐 담지 알루미나 등의 금속 촉매 존재하에 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중 수소압 98.1kPa 내지 491kPa에서 실시할 수 있다. 반응온도로서는 0℃ 내지 100℃에서 적절하게는 실온 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
제3 공정의 축합반응은 카복실기를 그대로 또는 반응성의 유도체로 변환하여 실시할 수 있다.
「카복실기의 반응성 유도기」로서는 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 카보닐이미다졸 등을 들 수 있다. 반응성 유도체를 사용하는 반응의 경우에는 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 염기로서 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하 또는 비존재 하에 실시할 수 있다.
카복실산체 그대로 반응을 실시하는 경우에는 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중 축합제의 존재하에 염기의 존재하 또는 비존재 하에 또한 첨가제의 존재하 또는 비존재 하에 실시할 수 있다.
축합제로서는 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드나 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다. 반응온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서 적절하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제4 공정의 가수분해 반응은 알칼리성 조건하에 실시할 수 있다. 알칼리성조건으로서는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용된다. 반응온도로서는 0 내지 80℃에서 적절하게는 실온 내지 60℃에서 실시할 수 있다.
또한, 화학식 1b의 화합물은 하기 방법에 따라 합성할 수 있다.
즉, 화학식 1b의 화합물은 화학식 8의 화합물에 화학식 6의 화합물을 염기 존재하에 작용시킴으로써(Wittig 반응 또는 Horner-Emmons 반응; 제5 공정) 합성되는 화학식 9의 화합물을 환원(제6 공정)하여 수득되는 화학식 5의 화합물의 CO0R5부위를 가수분해함으로써(제7 공정) 제조할 수 있다.
화학식 1b
화학식 5
화학식 6
상기식에서,
R1, R2', R4, R5및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
제5 공정의 반응은 제1 공정의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다. 제6 공정의 반응은 제2 공정의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다. 제7 공정의 반응은 제4 공정의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
화학식 1c의 화합물은 하기 방법에 따라 합성할 수 있다.
즉, 화학식 1c의 화합물은 화학식 10의 화합물의 니트로기를 환원(환원 반응) 후에 Meerwein 아릴화 반응(제8 공정)을 실시하여 수득되는 화학식 11의 화합물에 화학식 13의 화합물을 염기 존재하에 반응시킴으로써(제9 공정) 수득되는 화학식 12의 화합물의 CO0R5부분을 가수분해함으로써(제10 공정) 제조할 수 있다.
R2"H
상기식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
R2"는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이며,
R5는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며,
Y는 할로겐 원자이다.
제8 공정의 반응은, 우선 니트로기의 환원반응은 팔라듐 담지 활성탄, 백금 담지 활성탄, 산화백금, 로듐 담지 알루미나 등의 금속 촉매 존재하에 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서수소압 98.1kPa 내지 491kPa에서 실시할 수 있다. 반응온도로서는 0℃ 내지 100℃에서 적절하게는 실온 내지 80℃에서 실시할 수 있다. 다음의 Meerwein 아릴화 반응은 염산이나 브롬화수소산 등의 할로겐화수소의 수용액 속에서 아질산나트륨을 작용시켜 디아조늄염을 합성한 다음, 아크릴산메틸 또는 아크릴산에틸 등의 아크릴산 에스테르 및 산화구리(I) 등의 제1 구리염류를 가함으로써 실시할 수 있다. 반응온도는 디아조늄염의 합성은 -40℃ 내지 0℃에서 적절하게는 -20℃ 내지 -5℃에서 실시할 수 있다. 다음의 아크릴산에스테르와의 반응은 0℃ 내지 50℃에서 적절하게는 실온 내지 40℃에서 실시할 수 있다.
제9 공정의 반응은 에탄올이나 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매속에서 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 등을 사용하여 실시할 수 있다. 반응온도로서는 실온 내지 180℃에서 적절하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제10 공정의 반응은 제4 공정의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
화학식 1d의 화합물은 하기 방법에 따라 합성할 수 있다.
즉, 화학식 1d의 화합물은 화학식 14와 화학식 22의 화합물을 촉매량의 루이스산 존재하에 작용시킴으로써(Tetrahedron Letters., 1997,38, 2645; 제11 공정) 합성되는 화학식 15의 화합물을 수소화 분해함으로써(제12 공정) 수득되는 화학식 16의 화합물에 화학식 7의 화합물을 반응시켜(제13 공정) 수득된 화학식 17의 화합물의 COOR5부위를 가수분해함으로써(제14 공정) 제조할 수 있다.
화학식 7
상기식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
R2'"는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이며,
R3은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며,
R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이며,
R5는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며,
Z는 트리메틸실릴기 또는 t-부틸디메틸실릴기이다.
제11 공정의 반응은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산 등의 용매중에서 루이스산으로서 예를 들면, 과염소산마그네슘이나 마그네슘비스트리플루오로메타설포닐이미드, 사염화티타늄 등을 사용하여 실시할 수 있다. 반응온도로서는 -20 내지 80℃에서 적절하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제12 공정의 반응은 제2 공정의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다. 제13 공정의 반응은 제3 공정의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다. 제14 공정의 반응은 제4 공정의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
또한 상기 화학식 1a인 광학활성 화합물은 예를 들면, 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 화학식 1a의 화합물인 광학활성 치환된 페닐프로피온산 유도체는 화학식 2와 화학식 18의 화합물을 금속 배위자 및 염기 존재하에 작용시킴으로써(제15 공정) 합성되는 화학식 19의 화합물의 탈수산기화 및 수소화 분해(제16 공정)에 의해 수득되는 화학식 20의 화합물에 화학식 7의 화합물을 반응시켜(제17 공정) 수득된 화학식 21의 화합물의 COXp 부위를 가수분해함으로써(제18 공정) 제조할 수 있다.
화학식 2
화학식 7
상기식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이며,
Xp는 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논-3-일기, (S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논-3-일기, (S)-4-페닐-2-옥사졸리디논-3-일기 등의 절대 배치가 (S)인 키랄 옥사졸리디논 유도체 등이다.
제15 공정의 반응은 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 디에틸에테르 등의 용매중에서 금속 배위자로서는 디-n-부틸보릴트리플레이트, 디에틸보릴트리플레이트, 사염화티타늄 등을 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸디메틸아민 등의 3급 아민을 사용하여 실시할 수 있다. 반응온도로서는 -100℃ 내지 실온에서 적절하게는 -80℃ 내지 0℃에서 실시할 수 있다.
제16 공정의 반응은 아세트산이나 트리플루오로아세트산 등의 용매중에서 트리에틸실란이나 트리클로로실란의 존재하에 실시할 수 있다. 반응온도로서는 -20℃ 내지 50℃에서 적절하게는 0℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
제17 공정의 반응은 제3 공정의 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
제18 공정의 반응은 알칼리성 조건하에 실시할 수 있다. 알칼리성 조건으로서는 수소화리튬, 수산화나트륨, 수산화리튬과 과산화수소의 혼합물 등이 사용된다. 반응온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서 적절하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1a인 광학활성 화합물은 예를 들면, 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 화학식 1a의 광학활성인 치환된 페닐프로피온산 유도체는 화학식 1e의 화합물과 피발로일클로라이드를 염기 존재하에 반응시켜 수득된 화학식 23과 화학식 24의 화합물을 염기 존재하에 작용시킴으로써(제19 공정) 합성되는 화학식 25의 화합물 각각의 입체이성질체를 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분별하고 수득된 화학식 26의 화합물의 Xp' 부분을 가수분해함으로써(제2 공정) 제조할 수 있다.
화학식 1a
Xp'-H
상기식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이며,
Xp'는 광학활성인 4-벤질-2-옥사졸리디논-3-일기, 4-이소프로필-2-옥사졸리디논-3-일기, 4-페닐-2-옥사졸리디논-3-일기 등의 광학활성인 키랄 옥사졸리디논 유도체나 아미드 유도체, 설폰 유도체 등이다.
제19 공정의 반응에서 우선 화학식 23의 화합물의 합성은 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 디에틸에테르 등의 용매중에서 염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸디메틸아민, 피리딘 등의 3급 아민을 사용하여 실시할 수 있다. 반응온도로서는 -100℃ 내지 실온에서 적절하게는 -40℃ 내지 0℃에서 실시할 수 있다.
화학식 23
상기식에서,
R1, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같다
다음에 화학식 23과 화학식 24의 반응은 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 디에틸에테르 등의 용매중에서 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 부틸리튬과 같은 유기금속 화합물, 리튬디이소프로필아미드와 같은 금속 아미드, 나트륨메톡시드나 칼륨 t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드 등의 염기를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 반응온도로서는 -100℃ 내지 실온에서 적절하게는 -40 내지 0℃에서 실시할 수 있다.
화학식 23
화학식 24
Xp'-H
상기식에서,
R1, R2, R4및 Xp'는 상기에서 정의한 바와 같다.
제20 공정의 반응은 알칼리성 조건하에 실시할 수 있다. 알칼리성 조건으로서는 수소화리튬, 수산화나트륨, 수산화리튬과 과산화수소의 혼합물 등이 사용된다. 반응온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서 적절하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
또한 상기 화학식 1a인 광학활성 화합물은 예를 들면, 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 화학식 1a의 광학활성인 치환된 페닐프로피온산 유도체는 화학식 27의 화합물에 화학식 30의 화합물을 염기 존재하에 작용시킴으로써(제21 공정) 합성되는 화학식 28의 화합물의 염기 존재하에서의 수소화 분해(제22 공정)에 의해 수득되는 화학식 29의 화합물에 화학식 7의 화합물을 반응시키고(제23 공정) 수득된 화학식 26a의 화합물의 COXp" 부위를 가수분해함으로써(제24 공정) 제조할 수 있다.
화학식 1a
화학식 7
상기식에서,
R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이며,
Xp"는 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논-3-일기, (R)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논-3-일기, (R)-4-페닐-2-옥사졸리디논-3-일기 등의 절대 배치가 (R)의 키랄 옥사졸리디논이나 키랄 이미다졸리디논, 키랄 환상 락탐, 키랄 설탐 등이다.
제21 공정의 반응은 테트라하이드로푸란이나 디에틸에테르, 헥산 등의 용매중에서 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 부틸리튬과 같은 유기금속 화합물, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 금속 아미드를 사용할 수 있다. 반응온도로서는 -100℃ 내지 실온에서 적절하게는 -80℃ 내지 0℃에서 실시할 수 있다.
제22 공정의 반응은 팔라듐 담지 활성탄, 백금 담지 활성탄, 산화백금, 로듐 담지 알루미나 등의 금속 촉매 존재하에 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 수소압 98.1kPa 내지 491kPa에서 실시할 수 있다. 반응온도로서는 0℃ 내지 100℃에서 적절하게는 실온 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
제23 공정의 반응은 카복실기를 그대로 또는 반응성의 유도체로 변환하여 실시할 수 있다. 「카복실기의 반응성 유도기」로서는 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 카보닐이미다졸 등을 들 수 있다.
반응성 유도체를 사용하는 반응의 경우에는 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 염기로서 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하 또는 비존재하에 실시할 수 있다.
카복실산체 그대로 반응을 실시하는 경우에는 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매중에서 축합제의 존재하에 염기의 존재하 또는 비존재하에 또한 첨가제의 존재하 또는 비존재하에 실시할 수 있다.
축합제로서는 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드나 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다. 반응온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서 적절하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제24 공정의 반응은 알칼리성 조건하에 실시할 수 있다. 알칼리성 조건으로서는 수소화리튬, 수산화나트륨, 수산화리튬과 과산화수소의 혼합물 등이 사용된다. 반응온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서 적절하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물의 투여형태로서는 예를 들면, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 흡입제 또는 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다.
(실시예 1)
3-(3-카복시-4-메톡시페닐)-2-에틸프로피온산에틸
아르곤 분위기 하에 수소화나트륨(214mg, 5.35mmol)을 탈수 테트라하이드로푸란 10ml에 현탁하여 빙냉한다. 트리에틸 2-포스포노부틸레이트(1.34g,5.31mmol)를 탈수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해하여 적가한다. 적가 종료후, 1시간 동안 교반한다. 다음에 5-포르밀-2-메톡시벤조산벤질(참고예 3; 1.44g, 5.33mmol)을 탈수 테트라하이드로푸란 25ml에 용해하여 적가한다. 적가 종료후, 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응액을 빙수중에 주입하고 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 5:1v/v)로 정제하고 1.45g(74%)의 (3-벤질옥시카보닐-4-메톡시페닐)-2-에틸아크릴산에틸을 황색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 368(M+).
수득된 (3-벤질옥시카보닐-4-메톡시페닐)-2-에틸아크릴산에틸(4.00g, 10.9mmol)을 에탄올 200ml에 용해하며 10% 팔라듐 담지 활성탄(1.10g)을 가하여 초기 기압 353kPa에서 3시간 동안 중압 수소첨가를 실시한다. 반응 종료후, 촉매를 여과하고 여액을 농축하여 3.0g(98%)의 표제 화합물을 미황색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 280(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 1.52-1.59 (1H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J=14.2, 6.4Hz), 2.92 (1H, dd, J=14.2, 6.4Hz), 4.03-4.12 (2H, m), 4.06 (3H, s), 6.97(1H, d, J=8.8Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4Hz).
(실시예2-6)
실시예 1과 동일하게 하여 표 1의 화합물을 수득한다.
(실시예 7)
2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산에틸
3-(3-카복시-4-메톡시페닐)-2-에틸프로피온산에틸(5.00g, 17.8mmol)을 탈수 디클로로메탄 80ml에 용해하고 -10℃ 내지 -15℃에서 냉각한다. 교반하에 트리에틸아민(6.21ml, 44.5mmol)을 가한다. 다음에 클로로탄산에틸(1.86ml, 19.5mmol)을 탈수 디클로로메탄 10ml에 용해하여 적가한다. -10℃에서 10분 동안 교반한 다음,4-(트리플루오로메틸)벤질아민(2.51ml, 17.8mmol)을 탈수 디클로로메탄 10ml에 용해하여 적가한다.
-10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 7시간 동안 교반하여 밤새 방치한다. 반응액을 시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 n-헥산과 아세트산에틸의 혼합용매로 재결정하고 7.2g(93%)의 목적 화합물을 무색 결정으로서 수득한다. 융점 77.5-79.5℃;
질량 분석치 m/z 437(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.7, 6.8Hz), 2.92 (1H, dd, J=13.7, 8.8Hz), 3.92 (3H, s), 4.04-4.12 (2H, m), 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 6.89 (1H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=7.8Hz), 7.59 (2H, d, J=8.3Hz), 8.06 (1H, d, J=2.4Hz), 8.30 (1H, t, J=5.4Hz).
(실시예 8-19)
실시예 7과 동일하게 하여 표 2의 화합물을 수득한다.
(실시예 20)
2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산
2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산에틸(1.26g, 2.88mmol; 실시예 7)과 에탄올 15ml, 1mol/l 수산화나트륨 수용액 15ml를 혼합하여 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 물에 용해시켜 묽은 염산으로 산성으로 한다. 발생된 침전을 여과, 건조한 다음, 아세트산에틸로 재결정하고 무색 프리즘상 결정의 표제 화합물을 1.26g(95%) 수득한다.
융점 144.5-146.5℃; 질량 분석치 m/z 409(M+);
C21H22F3NO4(409.40)에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
실측치: C, 61.48; H, 5.40; N, 3.41;
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.72 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J=13.7, 6.8Hz), 2.96 (1H, dd, J=13.7, 8.3Hz), 3.92 (3H, s), 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 6.90 (1H, d, J=8.3Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 7.47 (2H, d, J=8.3Hz), 7.59 (2H, d, J=7.8Hz), 8.08 (1H, d, J=2.4Hz), 8.32 (1H, t, J=5.9Hz).
(실시예 21-31)
실시예 20과 동일하게 하여 표 3의 화합물을 수득한다.
(참고예 1)
5-포르밀-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드
공지[예: E. J. Wayne 등, J. Chem. soc. 1022(1922)]된 5-포르밀-2-메톡시벤조산(4.05g, 22.5mmol)을 디클로로메탄 80ml에 용해하여 빙냉한다. 교반하에 트리에틸아민(7.94ml, 56.2mmol)을 가한다. 다음에 클로로탄산에틸(2.44ml,24.8mmol)을 가하고 10분 동안 교반한 다음, 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(3.31ml, 22.5mmol)을 적가하여 밤새 방치한다. 반응액을 수세한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물에 물을 가하여 묽은 염산으로 산성으로 한 다음, 석출된 침전물을 여과, 건조하여 유백색 혈증의 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.
질량 분석치 m/z 337(M+).
(실시예 32)
2-메톡시-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]아크릴산에틸
2-(디에톡시포스포릴)-2-메톡시아세트산에틸(265mg, 1.10mmol)을 탈수 테트라하이드로푸란 3ml에 용해하고 아르곤 분위기로 빙냉 교반하에 칼륨 t-부톡시드(123mg, 1.10mmol)을 가하여 30분 동안 교반한다. 다음에 N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸)-5-포르밀-2-메톡시벤즈아미드(338mg, 1.00mmol)를 탈수 테트라하이드로푸란 2ml에 용해하여 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응액을 빙수중에 주입하고 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 3:1v/v)로 정제하여 330mg(78%)의 표제 화합물(이중결합에 관한 기하이성체의 혼합물)을 무색 결정으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 423(M+).
(실시예 33)
2-메톡시-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산에틸
2-메톡시-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]아크릴산에틸(150mg, 0.354mmol), 에탄올 2.5ml 및 테트라하이드로푸란 2.5ml를 혼합하여 10% 팔라듐 담지 활성탄(30mg)을 가하고 실온에서 7.5시간 동안 상압 수소첨가를 실시한다. 반응 종료후, 촉매를 여과하고 여액을 농축하여 148mg(98%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 425(M+)
(참고예 2)
2-메톡시-5-니트로-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드
공지[예: De. Paulis 등, J. Med. Chem. 1022(1922)]된 2-메톡시-5-니트로벤조산(9.00g, 45.7mmol)을 디클로로메탄 450ml에 용해하고 트리에틸아민(8.11ml, 58.4mmol), 클로로탄산에틸(4.70ml, 49.3mmol)을 가하여 실온에서 45분 동안 교반한다. 다음에 4-트리플루오로메틸벤질아민(9.59g, 54.8mmol)을 적가하여 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응액을 수중에 주입하고 유기층을 분별한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 아세트산에틸로 재결정하고 12.5g의 목적 화합물을 황색 분말로서 수득한다. 다시 여액을 농축하여 아세트산에틸로 재결정하고 2번째의 결정 2.13g을 수득한다. 합계 14.6g(91%)
질량 분석치 m/z 354(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ4.09 (3H, s), 4.75 (2H, d, J=5.9Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, d, J=7.8Hz), 7.61 (2H, d, J=7.8Hz), 8.05 (1H, br s), 8.36 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 9.12 (1H, d, J=3.0Hz).
(실시예 34)
5-아미노-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드
2-메톡시-5-니트로-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드(14.6g, 41.2mol)와 아세트산에틸-46ml를 혼합하고 10% 팔라듐 담지 활설탄(2.6g)을 가하여 실온에서 5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과, 아세트산에틸로 세정하여 반응액을 농축한다. 잔류물을 n-헥산과 아세트산에틸의 혼합용매로 재결정하고 12.4g(93%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 324(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 4.72 (2H, d, J=5.9Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.3, 3.0Hz), 6.83 (1H, d, J=8.8Hz), 7.46 (2H, d, J=7.8Hz), 7.59 (3H, m),8.43 (1H, br s).
(실시예 35)
2-브로모-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산에틸
5-아미노-2-메톡시-N-[[(4-트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드(7.00g, 21.6mmol), 아세톤 85ml 및 메탄올 34ml를 혼합하여 빙냉한다. 교반하에 47% 브롬화수소산 17.5 ml, 아질산나트륨(1.65g, 23.9mmol), 물 6.2ml를 가하여 10분 동안 교반한다. 다음에 실온에서 아크릴산에틸(13.4ml, 128mmol), 산화구리(I)(416mg, 2.91mmol)를 가한다. 30분 동안 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 반응액을 주입하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액은 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 n-헥산과 아세트산에틸의 혼합용매로 재결정하여 683mg(71%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 469(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ1.21-1.26 (6H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J=14.2, 6.8Hz), 3.18 (1H, dd, J=14.2, 9.3Hz), 3.53 (1H, dd, J=9.3, 6.8Hz), 3.93 (3H, s), 4.10-4.19 (2H, m), 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 6.91 (1H, d, J=8.3Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 7.47 (2H, d, J=7.8Hz), 7.59 (2H, d, J=7.8Hz), 8.11 (1H, d, J=2.4Hz), 8.30 (1H, br s).
(실시예 36)
2-에틸티오-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산에틸
2-브로모-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산에틸(1.00g, 2.05mmol; 실시예 37), 에탄올 56ml를 혼합하고 교반하에 나트륨티오에톡시드(268mg, 2.55mmol)를 가하고 1.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 농축하여 물을 가하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액은 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 2:1v/v)로 정제하고 3.4g(43%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 324(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 4.72 (2H, d, J=5.9Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.8, 3.0Hz), 6.83 (1H, d, J=8.8Hz), 7.46 (2H, d, J=7.8Hz), 7.59 (3H, m), 8.43 (1H, br s).
(실시예 37-38)
실시예 36과 동일하게 하여 표 4의 화합물을 수득한다.
(실시예 39-41)
실시예 20과 동일하게 하여 표 5의 화합물을 수득한다.
(참고예 3)
5-아세톡시메틸-2-메톡시벤조산벤질
5-포르밀-2-메톡시벤조산(1.76g, 9.77mmol), 벤질브로마이드(1.26ml, 10.3mmol), 탄산수소칼륨(2.94g, 29.3mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 40ml를 혼합하여 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 불용물을 여과한다. 여액에 아세트산에틸을 가하여 물, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하고 5-포르밀-2-메톡시벤조산벤질을 정량적으로 수득한다.
질량 분석치 m/z 270(M+); 융점 58.5-59.5℃.
5-포르밀-2-메톡시벤조산벤질(1.10g, 4.07mmol)과 메탄올 30ml를 혼합하고 빙냉 교반하에 수소화 붕소나트륨(155mg, 4.10mmol)을 소량씩 가한다. 빙냉하에 2시간 동안 교반한 다음, 빙수중에 주입하고 1mol/l 염산으로 산성으로 하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하고, 1.11g(99%)의 5-하이드록시메틸-2-메톡시벤조산벤질을 수득한다(본 화합물은 다시 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다).
다음에 5-하이드록시메틸-2-메톡시벤조산벤질과 염화메틸렌 100ml를 혼합하고 빙냉 교반하에 피리딘(660ml, 8.16mmol) 및 무수 아세트산(460ml, 4.88mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(25mg, 0.205mmol)을 가하여 밤새 교반한다. 반응액을 1mol/l 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고 1.27g(99%)의 표제 화합물을 무색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 314(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ2.08 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.31-7.50 (6H, m), 7.83 (1H, d, J=2.4Hz).
(실시예 42)
3-(3-벤질옥시카보닐-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로피온산메틸
5-아세톡시메틸-2-메톡시벤조산벤질(630mg, 2.00mmol), 메틸 트리메틸실릴디메틸케텐아세탈(730mg, 4.02mmol), 건조 염화메틸렌 25ml를 혼합하고 아르곤 분위기 하에 과염소산마그네슘(451mg, 0.202mmol)를 가하여 6시간 동안 실온에서 교반한다. 반응액을 물, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 8:1v/v)로 정제하여 131mg(18%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다. 질량 분석치 m/z 356(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ1.16 (6H, s), 2.79 (2H, s), 3.56 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 7.56 (1H, d, J=2.4Hz).
(실시예 43)
3-(3-카복시-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로피온산메틸
3-(3-벤질옥시카보닐-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로피온산메틸(310mg, 0.870mmol)을 에탄올과 테트라하이드로푸란의 1:1의 비의 혼합용매 7ml에 용해하고 10% 팔라듐 담지 활성탄(20mg)을 가하여 5시간 동안 상압 수소첨가를 실시한다. 반응 종료후, 촉매를 여과하고 여액을 농축하여 290mg(90%)의 표제 화합물을 무색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 266(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ1.18 (6H, s), 2.85 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=8.3Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.94 (1H, d, J=2.0Hz), 10.46-11.00 (1H, br s).
(실시예 44)
3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]-2,2-디메틸프로피온산메틸
3-(3-카복시-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로피온산메틸(204mg, 0.766mmol), 트리에틸아민(135ml, 0.969mmol), 클로로탄산에틸(82.0ml, 0.843mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(120ml, 0.842mmol) 및 탈수 디클로로메탄 8ml를 사용하여 실시예 7과 동일한 조작을 실시함으로써 309mg(95%)의 표제 화합물을 무색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 423(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ1.18 (6H, s), 2.85 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 6.89 (1H, d, J=8.3Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 7.47 (2H, d, J=7.8Hz), 7.59 (2H, d, J=7.8Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4Hz), 8.29 (1H, br s).
(실시예 45)
3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]-2,2-디메틸프로피온산
3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]-2,2-디메틸프로피온산메틸(300mg, 0.708mmol; 실시예 47), 에탄올(5ml), 10% 수산화나트륨 수용액(2ml)을 사용하여 실시예22와 동일한 조작을 실시하고 206mg(90%) 무색 결정의 표제 화합물을 수득한다. 융점 151.0 내지 152.0℃;
질량 분석치 m/z 409(M+);
C21H22F3NO4(409.40)에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
실측치: C, 61.68; H, 5.45; N, 3.48.;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ1.06 (6H, s), 2.96 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=6.4Hz), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=7.8Hz), 8.80 (1H, t, J=5.9Hz), 12.24 (1H, s).
(참고예 4)
(S)-4-벤질-3-부티릴-2-옥사졸리디논
(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(2.26g, 15.0mmol)과 탈수 테트라하이드로푸란 30ml를 혼합하여 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 냉각한다. 교반하에 1.6mol/l의 n-부틸리튬의 헥산 용액(10.3ml, 16.5mmol)을 10분 이상에 걸쳐 적가하여 그대로 30분 동안 교반한다. 다음에 부티릴클로라이드(1.56ml, 15.0mmol)을 탈수 테트라하이드로푸란 30ml에 용해하여 10분 이상에 걸쳐 적가하여 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 농축한다. 잔류물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 1:1v/v)로 정제하고 3.64g(98%)의 표제 화합물을 무색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 247(M+).
(실시예 46)
(+)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산
(S)-4-벤질-3-부티릴-2-옥사졸리디논(1.65g, 6.68mmol)을 탈수 염화메틸렌 22ml에 용해하여 아르곤 분위기 하에 -74℃에서 냉각한다. 트리에틸아민(1.11ml, 8.02mmol)을 가한 다음, l.0mol/l의 디부틸보릴트리플레이트의 염화메틸렌 용액(7.35ml, 7.35mmol)을 15분에 걸쳐 적가하여 50분 동안 교반한다. 다음에 빙냉하에 50분 동안 교반한 다음, -75℃로 냉각한다. 다음에 5-포르밀-2-메톡시벤조산벤질(1.81g, 6.68mmol)을 탈수 염화메틸렌 56.5ml에 용해하여 20분에 걸쳐 적가한다. -75℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 빙냉하에 2시간 동안 교반한다. 메탄올 30ml, 인산 완충액 16.7ml 및 30% 과산화수소수 7.3ml로 이루어진 혼합액을 가하고 다시 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 수중에 주입하고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 3:2v/v)로 정제하고 1.36g(39%)의 (4S)-3-[3-(3-벤질옥시카보닐-4-메톡시페닐)-2-에틸-3-하이드록시프로피오닐)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 미황색 비결정질로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 518(M+1)+.
다음에 (4S)-3-[3-(3-벤질옥시카보닐-4-메톡시페닐)-2-에틸-3-하이드록시프로피오닐]-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.35g, 2.61mlmol)와 트리플루오로아세트산 22ml를 빙냉하에 혼합하고, 트리에틸실란(3.95ml, 26.1mol)을 5분에 걸쳐 가한다. 빙냉하에 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4일 동안 교반한다. 반응액을 농축하고 잔류물을 0.5mol/l 수산화나트륨 수용액 중에 주입하고 아세트산에틸로 세정한다. 수층을 산성으로 하고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하고 1.34g의 조제(粗製)의 (4S)-3-[3-(3-카복시-4-메톡시페닐)-2-에틸프로피오닐)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 황색 오일상으로서 수득한다. 이러한 화합물은 다시 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
조제의 (4S)-3-[3-(3-카복시-4-메톡시페닐)-2-에틸프로피오닐]-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.34g), 트리에틸아민(435ml, 3.13mmol), 클로로탄산에틸(275ml, 2.87mol, 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(686mg, 3.92mmol) 및 염화메틸렌 33ml를 사용하여 실시예 7과 동일한 조작을 실시함으로써 860mg(58%)의 (4S)-3-[2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피오닐]-4-벤질-2-옥사졸리디논을 무색 분말로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 568(M+);
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J=13.2, 9.8Hz), 2.78 (1H, dd, J=13.2, 6.4Hz), 3.00 (1H, dd, J=13.7, 8.3Hz), 3.30 (1H, dd, J=13.7, 2.9Hz), 3.92 (3H, s), 3.98-4.07 (3H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 4.71 (2H, d, J=5.9Hz), 6.90 (1H, d, J=8.3Hz), 7.20-7.37 (6H, m), 7.44 (2H, d, J=7.8Hz), 7.57 (2H, d, J=7.8Hz),8.00 (1H, d, J=2.5Hz), 8.24 (1H, t, J=5.9Hz).
(4S)-3-[2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피오닐]-4-벤질-2-옥사졸리디논(860mg, 1.51mmol) 및 테트라하이드로푸란과 물의 혼합용매(4:1v/v) 8ml를 혼합하여 아르곤 치환후에 빙냉한다. 교반하에 30% 과산화수소수 611ml를 2분 동안 가한 다음, 수산화리튬 1수화물 101mg을 물 2.7ml에 용해하여 2분 동안에 걸쳐 가한다. 1시간 동안 빙냉 교반한 다음, 아황산나트륨 7수화물을 4ml의 물에 용해하여 가하고 0℃에서 5분 동안 교반한다. 5% 염산 수용액 중에 반응액을 주입하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 잔류물에 아세트산에틸과 n-헥산을 가하여 결정화시키고 125mg(20%)의 표제 화합물을 무색 프리즘 결정으로서 수득한다.
융점 128.0 내지 130.0℃; 질량 분석치 m/z 409(M+);
C21H22F3NO4(409.40)에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
실측치: C, 61.48; H, 5.40; N, 3.41.;
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 2.61-2.67 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J=13.7, 6.4Hz), 2.96 (1H, dd, J=13.7, 7.8Hz), 3.92 (3H, s), 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 6.90 (1H, d, J=8.3Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.3,2.4Hz), 7.46 (2H, d, J=8.3Hz), 7.59 (2H, d, J=8.3Hz), 8.08 (1H, d, J=2.4Hz), 8.32 (1H, t, J=5.9Hz).
비선광도[α]D 25+23°(C 0.4, MeOH); 광학순도 88% e.e.(키랄 PAC AD를 사용한 HPLC 분석에 의함)
(실시예 47-48)
실시예 1과 동일하게 하여 표 6의 화합물을 수득한다.
(실시예 49-94)
실시예 7과 동일하게 하여 표 7의 화합물을 수득한다.
(실시예 95-141)
실시예 20과 동일하게 하여 표 8의 화합물을 수득한다.
(실시예 142-144)
실시예 42와 동일하게 하여 표 9의 화합물을 수득한다.
(실시예 145-147)
실시예 43과 동일하게 하여 표 10의 화합물을 수득한다.
(실시예 148-153)
실시예 44와 동일하게 하여 표 11의 화합물을 수득한다.
(실시예 154-159)
실시예 20과 동일하게 하여 표 12의 화합물을 수득한다.
(실시예 160)
[3(2S),4S]-3-[2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피오닐]-4-벤질옥사졸리딘-2-온
(±)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산[일본 특허원 제(평)11-162235호](26.8g, 65.6mmol)과 탈수 테트라하이드로푸란 34ml를 아르곤 분위기 하에 혼합하고 빙냉 교반하에 트리에틸아민(9.14ml, 65.8mmol), 피발로일클로라이드(8.07ml, 65.6mmol)를 적가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하여 혼합 산 무수물을 합성한다. 한편, 별도의용기에 빙냉하에 t-부톡시드칼륨(8.83g, 78.7mmol)과 탈수 테트라하이드로푸란 88ml를 아르곤 분위기 하에 혼합하고 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(13.9g, 78.7mmol)을 탈수 테트라하이드로푸란 70ml에 용해하여 적가한다. 적가 종료후, 45분 동안 교반한다. 다음에 먼저 합성한 혼합 산 무수물의 현탁액을 아르곤 기류하에 여과하면서 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 농축한 다음, 수중에 주입하고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액은 5% 염산, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 3:2v/v, 다음에 염화메틸렌:메탄올= 15:1v/v)로 정제하고 15.2g(41%)의 입체이성질체 혼합물을 수득한다. 이러한 혼합물에 디이소프로필에테르 및 에테르를 가하여 가열 용해시킨 다음, 방치한다. 석출된 결정을 여과 분리하여 디이소프로필에테르로 세정한 다음, 건조하고 5.62g(15%)의 목적 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 568(M+).
(실시예 161)
(S)-(+)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산
[3(2S),4S]-3-[2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피오닐]-4-벤질옥사졸리딘-2-온(90.9g, 0.160mmol)과 테트라하이드로푸란과 물의 혼합용매(4:1v/v) 802ml에 용해하여 아르곤으로 치환한 다음, 빙냉한다. 교반하에 30% 과산화수소수(63.7ml, 0.630mol)을 5분 동안 적가한다. 다음에 수산화리튬·1수화물(10.7g, 0.256mol)을 267ml의 물에 용해하여 5분 동안 적가한다. 다시 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 반응액에 64% 아황산수소나트륨(102g, 0.627mmol)을 401ml의 물에 용해하여 적가한다. 반응액을 농축하여 잔류물을 빙수중에 주입하고 5% 염산을 가하여 산성으로 한 다음, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액은 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 아세트산에틸 및 n-헥산으로 가열 용해시켜 방치한다. 석출된 결정을 여과 분리하여 건조한다. 다시 여액으로부터 2번 결정을 수득한다. 1번 결정과 2번 결정을 합쳐서 n-헥산과 아세트산에틸의 혼합용매(4:1v/v)로 현탁 세정한 다음, 건조하고 52.4g(80%)의 목적 화합물을 무색 결정성 분말로서 수득한다.
융점 128-130℃;
질량 분석치 m/z 409(M+);
C21H22F3NO4(409.40)에 대한 원소분석(%):
계산치: C, 61.61; H, 5.42; N, 3.42.
실측치: C, 61.41; H, 5.44; N, 3.41.;
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.95 (3H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 1.54-1.70 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J=13.7, 6.3Hz), 2.96 (1H, dd, J=13.7, 8.3Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (1H, br s), 4.72 (2H, d, J=5.9Hz), 6.90 (1H, d, J=8.3Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 7.46 (2H, d, J=7.8Hz), 7.58 (2H, d, J=7.8Hz), 8.07 (1H, d, J=2.4Hz), 8.34 (1H, t, J=5.9Hz).
비선광도[α]D 25+24°(C 0.8, MeOH); 광학순도 99% e.e.(키랄 PAC AD 0.0046 x 0.25m, 용출액: n-헥산:이소프로판올:트리플루오로아세트산=80:20:0.2, 검출파장: 298nm, 칼럼 온도: 30℃, 유속: 1.00ml/분)
(실시예 162)
(R)-3-(1-발레로일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온
t-부톡시드칼륨(2.47g, 22.0mmol)과 탈수 테트라하이드로푸란 50ml를 아르곤 분위기 하에 혼합하고 빙냉 교반하에 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(3.55g, 20.0mol)을 탈수 테트라하이드로푸란 30ml에 용해하여 적가한다. 30분 동안 빙냉하에 교반한 다음, n-발레로일클로라이드(2.60ml, 21.9mmol)을 탈수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해하여 적가한다. 적가 종료후, 1시간 동안 교반하여 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출한다. 추출액은 물, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 4:1v/v)로 정제하고 5.06g(97%)의 목적 화합물을 미황색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 261(M+).
(실시예 163)
5-브로모메틸-2-메톡시벤조산벤질
5-하이드록시메틸-2-메톡시벤조산벤질[일본 특허원 제(평)11-162235호] (15.5g, 56.9mmol)과 탈수 에테르 300ml를 혼합하고 빙냉 교반하에 삼브롬화인(2.0ml, 21.1mmol)을 적가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 반응액에 빙수를 가하여 에테르층을 분별한다. 에테르층을 물, 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 수득된 결정을 디이소프로필에테르에서 재결정하고 12.7g(66%)의 목적 화합물을 무색 프리즘 결정으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 334, 336(M+).
(실시예 164)
[3(2S),4R]-3-[2-n-프로필-3-[4-메톡시-3-(벤질옥시카보닐)페닐]프로피오닐]-4-벤질옥사졸리딘-2-온
(R)-3-(1-발레로일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(3.56g, 13.6mmol)과 탈수 테트라하이드로푸란 70ml를 아르곤 분위기 하에 혼합하고 -78℃로 냉각한다. 교반하에 1mol/l의 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라하이드로푸란 용액(15.0ml,15.0mmol을 적가한다. 적가 종료후, -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 5-브로모메틸-2-메톡시벤조산벤질(5.04g, 15.0mmol)의 탈수 테트라하이드로푸란 용액(20ml)을 적가한다. 적가 종료후, -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, -35 내지 -40℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 다음, 아세트산에틸로 추출한다. 추출액은 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 4:1v/v)로 정제하고 6.11g(87%)의 목적 화합물을 무색 오일상으로서 수득한다. 질량 분석치 m/z 515(M+).
(실시예 165)
[3(2S),4R]-3-[2-에틸-3-[4-메톡시-3-(벤질옥시카보닐)페닐]프로피오닐]-4-벤질옥사졸리딘-2-온
실시예 164와 동일하게 하여 표제 화합물을 무색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 501(M+).
(실시예 166)
[5(2S,4'R)]-2-메톡시-5-[[2-(2-옥소-4-벤질옥사졸리딘-3-일)카보닐]펜틸]벤조산
[3(2S),4R]-3-[2-n-프로필-3-[4-메톡시-3-(벤질옥시카보닐)페닐]프로피오닐]-4-벤질옥사졸리딘-2-온(20.9g, 40.5mmol), 10% 팔라듐 담지 활성탄 2.00g과 아세트산에틸 200ml를 혼합하여 초기 기압 294kPa의 수소압으로 접촉 환원을 실시한다. 반응 종료후, 촉매를 여과하여 아세트산에틸로 세정한다. 반응액과 세정액을 합쳐서 농축하고 17.2g(100%)의 목적물을 무색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 425(M+).
(실시예 167)
[5(2S,4'R)]-2-메톡시-5-[[2-(2-옥소-4-벤질옥사졸리딘-3-일)카보닐]부틸]벤조산
실시예 166과 동일하게 하여 표제 화합물을 무색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 411(M+).
(실시예 168)
[3(2S),4R]-3-[2-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[(4-페녹시페닐)메틸]카바모일]페닐]프로피오닐]-4-벤질옥사졸리딘-2-온
[5(2S,4'R)]-2-메톡시-5-[[2-(2-옥소-4-벤질옥사졸리딘-3-일)카보닐]펜틸]벤조산(12.1g, 28.4mmol), 트리에틸아민(10.0ml, 71.7mmol) 및 디클로로메탄 200ml를 혼합하고 빙냉 교반하에 클로로탄산에틸(3.05ml, 31.3mmol)을 적가한다. 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 4-페녹시벤질아민 염산염(7.37g, 31.3mmol)을 소량씩 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 0.1mol/l 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:아세트산에틸= 7:3v/v)로 정제하고 16.1g(93%)의 목적 화합물을 무색 오일상으로서 수득한다.
질량 분석치 m/z 606(M+).
(실시예 169-173)
실시예 168과 동일하게 하여 표 13에 기재된 화합물을 수득한다.
(실시예 174)
(S)-(+)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[(4-플루오로페녹시페닐)메틸]카바모일]페닐]프로피온산
[3(2S),4S]-3-[2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[(4-플루오로페녹시페닐)메틸]카바모일]페닐]프로피오닐]-4-벤질옥사졸리딘-2-온(2.02g, 3.31mol)과 테트라하이드로푸란과 물의 혼합용매(4:1v/v) 18ml에 용해하여 아르곤으로 치환한 다음, 빙냉한다. 교반하에 30% 과산화수소수(1.34ml, 13.2mmol)을 5분 동안 적가한다. 다음에 수산화리튬(222mg, 5.30mmol)을 6ml의 물에 용해하여 5분 동안 적가한다. 다시 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 반응액에 아황산나트륨(1.37g, 13.2mmol)을 9ml의 물에 용해하여 적가한다. 그대로 30분 동안 교반한다. 반응액을 수중에 주입하고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액은 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르:아세트산= 40:1v/v를 사용하여 정제하고 1.08g(수율 73%)의 목적 화합물을 무색 결정으로서 수득한다.
융점 95-96℃;
질량 분석치 m/z 451(M+);
C26H26FNO5(451.49)에 대한 원소분석(%):
계산치: C, 69.17; H, 5.80; N, 3.10.
실측치: C, 69.06; H, 5.73; N, 3.17.;
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 2.60-2.65(1H, m), 2.75 (1H, dd, J=13.7, 6.4Hz), 2.96 (1H, dd, J=13.7, 7.8Hz), 3.89 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=5.9Hz), 6.89-7.04 (7H, m), 7.28-7.32 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=2.4Hz), 8.24 (1H, t, J=5.9Hz).
비선광도[α]D 25+31°(C 0.8, MeCN); 광학순도 97% e.e.(키랄 PAC OJ, 0.0046 x 0.25m, 용출액: n-헥산:이소프로판올:트리플루오로아세트산=90:10:0.1, 검출파장: 254nm, 칼럼 온도: 40℃, 유속: 1.00m/분).
(실시예 175-179)
실시예 174와 동일하게 하여 표 14에 기재된 화합물을 수득한다.
(광학 순도 측정은 실시예 177, 178 및 179는 실시예 174와 동일한 조건, 실시예 175, 176은 용출액에 n-헥산:이소프로판올:트리플루오로아세트산= 85:15:0.1의 혼합 용매를 사용하고 기타는 실시예 174와 동일한 조건이다).
(실시예 180-188)
실시예 7과 동일하게 하여 표 15의 화합물을 수득한다.
(실시예 189-197)
실시예 20과 동일하게 하여 표 16의 화합물을 수득한다.
[생물 활성]
(시험예 1)
사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)α에 대한 전사활성화 시험
10% 탈지 소 혈청을 함유하는 달베코 변법 이글 배지(FCS/DMEM)로 배양한 CH0 세포에 효모의 전사인자의 DNA 결합영역과 사람형 PPARα의 리간드 결합영역(Biochermlstry, 1993,32, 5598)의 융합 단백질을 발현하는 수용체 플라스미드 및 이의 리포터-플라스미드(STRATAGENE사) 및 내부 표준용의 우미시이타켈시페라제 플라스미드(Promega사)를 리포펙트아민으로 무혈청 상태에서 동시 형질감염시킨다. 다음에 10% SFCS/DMEM 속에서 피검 화합물 및 대조 화합물인 (8S)-HETE를 첨가하여 24시간 후에 양쪽 루시페라제 활성을 측정하고 내부 표준에 따라 보정한다.
결과를 표 17에 기재한다. 이들의 결과로부터 본 발명 화합물은 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체α에 대하여 강력한 전사 활성화 작용을 갖는 것으로 나타난다.
(시험예 2)
사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)α에 대한 결합시험
히스티딘 태그 부착 사람 PPARα-리간드 결합영역(His-hPPARα-LBD)의 단백질을 발현하는 플라스미드를 대장균(JM-109)에 감염시켜 배양하고 목적 단백질을 회수하여 정제한다. [3H]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드(아마샴) 및 피검 화합물 및 대조 화합물인 (8S)-HETE를 각종 농도에서 His-hPPARα-LBD 단백질과 함께 50mmol/l 염화칼륨 및 10mmol/l 디티오스레이톨을 함유하는 10mmol/l 트리스염산 완충액(pH7.4) 중에서 실온으로 45분 동안 항온처리한다. 반응후에 단백질에 결합된 [3H]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드의 양을 액체 섬광 계수기에 의해 측정한다.
결과를 표 17에 기재한다. 이들 결과로부터 본 발명 화합물은 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체α에 대하여 강력한 결합활성을 갖는 것으로 나타난다.
(시험예 3)
지질 저하작용 시험
SD계 수컷 래트(니혼찰스리버)를 사료(니혼클레어)로 8주 나이로부터 사육한 다음, 11주 나이로부터 시험을 개시한다. 2일 동안 단식시킨 다음, 시험 화합물 및 대조 화합물인 베자피블레이트(30mg/kg)를 0.5% 아라비아 고무 용액에 현탁하여 1일 1회 4일 동안 연속 경구투여한다. 투여 기간중의 사료는 AIN-93M 개질 프룩토스 부하(負荷)식 오리엔탈고보)를 사용한다. 4일 동안 투여한 후에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여 혈중 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 유리 지방산치를 효소법으로 측정한다.
혈중 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 유리 지방산의 저하율은 각각 비히클 대조군의 평균 혈중 트리글리세라이드량(또는 평균 총 콜레스테롤량, 유리 지방산량)으로부터 약물 투여군의 평균 혈중 트리글리세라이드량(또는 평균 총 콜레스테롤량, 유리 지방산량)을 뺀 수치의 비히클 대조군의 평균 혈중 트리글리세라이드량(또는 평균 총 콜레스테롤량, 유리 지방산량)에 대한 비율을 구하는 것으로 산출한다.
결과를 표 18에 기재한다. 이들 결과로부터 명백한 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질) 저하작용을 갖는 것으로 나타난다.
(시험예 4)
사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)α에 대한 전사활성화 시험
시험예 1에 기재된 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)α에 대한 전사활성화 시험을 실시하고 표 19에 기재된 결과를 얻는다.
이들 결과로부터 본 발명 화합물은 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체α에 대하여 강력한 전사활성화 작용을 갖는 것으로 나타난다.
[결과]
상기한 결과로부터 본 발명의 치환된 페닐프로피온산 유도체가 우수한 사람 PPARα 결합활성, 전사활성화 작용, 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질) 저하작용을 갖는 신규한 화합물 그룹임을 알 수 있다.
이들 본 발명의 화합물은 사람 PPARα에 대한 작용 활성을 갖는 점으로부터 상기한 지질 저하약제, 특히 간장에서 지질 저하약제, 동맥 경화의 진전에 대한 억제약제로서 효과적인 화합물이라고 할 수 있다.

Claims (37)

  1. 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R3은, R2가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 경우, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, R2가 탄소수 1 내지 3의저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기인 경우, 수소원자이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 수소원자인 경우, 프로피온산 부분의 치환기의 입체 배치가 화학식 1a와 같이 되어 있는 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
    화학식 1a
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 트리플루오로메틸기인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 벤질옥시기인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 페녹시기인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 에틸기인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 메톡시기인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 n-프로필기인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  9. 제1항에 있어서, 2-메톡시-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  10. 제1항에 있어서, 2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  11. 제1항에 있어서, 2-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  12. 제1항에 있어서, (+)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  13. 유효성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 함유하는, 지질 저하 약제.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R3은, R2가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 경우, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, R2가 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는벤질티오기인 경우, 수소원자이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
  14. 유효성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 함유하는, 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)α의 효능제.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R3은, R2가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 경우, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, R2가 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기인 경우, 수소원자이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
  15. 유효성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 함유하는, 동맥 경화 치료제.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R3은, R2가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기인 경우, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기이며, R2가 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기인 경우, 수소원자이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
  16. 유효성분으로서, R3이 수소원자인 경우 프로피온산 부분의 치환기의 입체 배치가 하기 화학식 1a와 같이 되어 있는, 제1항에 따른 하나 이상의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 함유하는, 지질 저하 약제.
    화학식 1a
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
  17. 유효성분으로서, R3이 수소원자인 경우 프로피온산 부분의 치환기의 입체 배치가 하기 화학식 1a와 같이 되어 있는, 제1항에 따른 하나 이상의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 함유하는, 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)α의 효능제.
    화학식 1a
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
  18. 유효성분으로서, R3이 수소원자인 경우 프로피온산 부분의 치환기의 입체 배치가 하기 화학식 1a와 같이 되어 있는, 제1항에 따른 하나 이상의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 함유하는, 동맥 경화 치료제.
    화학식 1a
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이다.
  19. 제1항에 있어서, R1이 3-메톡시페녹시기인 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  20. 제1항에 있어서, R1이 4-플루오로페녹시기인 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  21. 제1항에 있어서, R1이 2-메톡시페녹시기인 화학식 1의 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  22. 제1항에 있어서, 2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(2-메톡시페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  23. 제1항에 있어서, 2-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(2-메톡시페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  24. 제1항에 있어서, 2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(3-메톡시페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  25. 제1항에 있어서, 2-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(3-메톡시페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  26. 제1항에 있어서, 2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  27. 제1항에 있어서, 2-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  28. 제1항에 있어서, (S)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  29. 제1항에 있어서, (S)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[(4-페녹시페닐)메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  30. 제1항에 있어서, (S)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(2-메톡시페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  31. 제1항에 있어서, (S)-2-에틸-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물.
  32. 제1항에 있어서, (S)-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[(4-페녹시페닐)메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  33. 제1항에 있어서, (S)-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(2-메톡시페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  34. 제1항에 있어서, (S)-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(3-메톡시페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  35. 제1항에 있어서, (S)-2-n-프로필-3-[4-메톡시-3-[N-[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]페닐]프로피온산인 치환된 페닐프로피온산 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  36. 화학식 1e의 화합물과 피발로일클로라이드를 염기 존재하에 반응시켜 수득된 화학식 23의 화합물을 화학식 24의 화합물을 반응시킴으로써 합성되는 화학식 25의 화합물 각각의 입체이성질체를 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분별하고 수득된 화학식 26의 화합물의 Xp' 부분을 가수분해함을 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조 방법.
    화학식 1a
    화학식 1e
    화학식 23
    화학식 24
    Xp'-H
    화학식 25
    화학식 26
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이며,
    Xp'는 4-벤질-2-옥사졸리디논-3-일기, 4-이소프로필-2-옥사졸리디논-3-일기, 4-페닐-2-옥사졸리디논-3-일기를 포함하는 광학활성의 키랄 옥사졸리디논, 키랄 이미다졸리디논, 키랄 환상 락탐 또는 키랄 설탐이다.
  37. 화학식 27의 화합물과 화학식 30의 화합물을 반응시킴으로써 합성되는 화학식 28의 화합물을 수소화 분해함으로써 수득되는 화학식 29의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시키고 수득된 화학식 26a의 화합물의 Xp" 부위를 가수분해함을 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 제조 방법.
    화학식 1a
    화학식 7
    화학식 26a
    화학식 27
    화학식 28
    화학식 29
    화학식 30
    상기식에서,
    R1은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시기이며,
    R2는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페녹시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬티오기, 페닐티오기 또는 벤질티오기이며,
    R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기이며,
    Xp"는 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논-3-일기, (R)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논-3-일기 또는 (R)-4-페닐-2-옥사졸리디논-3-일기를 포함하는, 절대 배치가 (R)인 키랄 옥사졸리디논, 키랄 이미다졸리디논, 키랄 환상 락탐 또는 키랄 설탐이다.
KR1020017015777A 1999-06-09 2000-06-08 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α의 효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체 KR100704142B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-1999-00162235 1999-06-09
JP16223599 1999-06-09
JPJP-P-2000-00157600 2000-05-29
JP2000157600A JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2000-05-29 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020008221A true KR20020008221A (ko) 2002-01-29
KR100704142B1 KR100704142B1 (ko) 2007-04-09

Family

ID=26488107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017015777A KR100704142B1 (ko) 1999-06-09 2000-06-08 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α의 효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6506797B1 (ko)
EP (1) EP1184366B1 (ko)
JP (1) JP4618845B2 (ko)
KR (1) KR100704142B1 (ko)
CN (1) CN1157368C (ko)
AT (1) ATE288887T1 (ko)
AU (1) AU773445B2 (ko)
BR (1) BR0011734A (ko)
CA (1) CA2376094C (ko)
DE (1) DE60018064T2 (ko)
DK (1) DK1184366T3 (ko)
ES (1) ES2235886T3 (ko)
HU (1) HUP0201654A3 (ko)
NO (1) NO327957B1 (ko)
NZ (1) NZ515705A (ko)
PT (1) PT1184366E (ko)
WO (1) WO2000075103A1 (ko)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2385083C (en) * 1999-09-17 2007-06-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamide derivatives
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
DK1285908T3 (da) * 2000-05-29 2008-12-01 Kyorin Seiyaku Kk Substituerede phenylpropionsyrederivater
WO2003024441A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Shionogi & Co., Ltd. Nouvelle utilisation de composes tricycliques
JPWO2002044127A1 (ja) * 2000-11-29 2004-04-02 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
AU2002222551A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
AU2002222550A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
WO2002044129A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitués
US7176204B2 (en) 2000-12-05 2007-02-13 Kyorin Pahrmaceutical Co., Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
WO2002046146A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique substitues
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
JP4256166B2 (ja) * 2001-03-28 2009-04-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸化合物
US7244861B2 (en) 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
WO2002080899A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
JPWO2002098840A1 (ja) 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
PT1462439E (pt) * 2001-12-11 2008-04-10 Kyorin Seiyaku Kk Novos cristais estáveis de derivado do ácido fenilpropiónico substituído e processo para a sua produção
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
CA2487450C (en) * 2002-05-27 2009-09-22 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. (2s)-2-ethylphenylpropanoic acid derivatives
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
BR0311932A (pt) 2002-06-20 2005-03-22 Astrazeneca Ab Composto, formulação farmacêutica, método para tratar ou prevenir resistência à insulina, uso de um composto, processo para preparar um composto, e, tratamento combinado
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
EP1614417A4 (en) * 2003-04-16 2007-08-29 Kyorin Seiyaku Kk SOLID PREPARATION FOR ORAL USE
WO2005009942A1 (ja) * 2003-07-28 2005-02-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 光学活性置換フェニルプロピオン酸誘導体
EP1780210A4 (en) * 2004-08-11 2009-06-10 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOBENOIC ACID DERIVATIVE
PL371841A1 (pl) 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) * 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
JPWO2006090756A1 (ja) * 2005-02-25 2008-07-24 杏林製薬株式会社 脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそのための使用
JPWO2006093354A1 (ja) * 2005-03-04 2008-08-07 杏林製薬株式会社 （ｓ）−２−［３−（ｎ−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニルメチル］ブタン酸の製造中間体
EP1862464A4 (en) * 2005-03-23 2010-08-25 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOPHENYL ALKANIC ACID DERIVATIVE
JP2007001912A (ja) * 2005-06-22 2007-01-11 Univ Of Tokyo 置換フェニルプロピオン酸誘導体
FR2898892A1 (fr) * 2006-03-24 2007-09-28 Genfit Sa Derives de n-(phenethyl)benzamide substitues,preparation et utilisations
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途
AU2013202514B2 (en) * 2006-04-18 2015-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
CN102643248A (zh) 2006-04-18 2012-08-22 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
WO2008004341A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-10 The University Of Tokyo DÉRIVÉS DE L'ACIDE PHÉNYLPROPIONIQUE SUBSTITUÉS EN α
US9308198B2 (en) 2006-09-08 2016-04-12 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
ES2445049T3 (es) 2007-03-08 2014-02-27 Albireo Ab Derivados del ácido 3-fenilpropiónico y su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal
CN104672220B (zh) 2008-04-15 2017-09-22 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂
WO2009138437A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
US8497382B2 (en) 2008-12-01 2013-07-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
JP2012520342A (ja) 2009-03-16 2012-09-06 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ 代謝障害を処置するのに有用な抗炎症剤および抗酸化剤のコンジュゲート
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
PE20151594A1 (es) * 2013-03-15 2015-11-19 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de indolamina 2-3 dioxigenasa
JPWO2015046317A1 (ja) * 2013-09-30 2017-03-09 国立大学法人 岡山大学 新規アセチレンアミド誘導体
WO2017004525A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Diabetes and metabolic syndrome treatment with a novel dual modulator of soluble epoxide hydrolase and peroxisome proliferator-activated receptors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148576A (da) * 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
NO20016001L (no) 2002-02-11
EP1184366A1 (en) 2002-03-06
HUP0201654A3 (en) 2004-03-01
DK1184366T3 (da) 2005-05-23
BR0011734A (pt) 2002-03-05
DE60018064T2 (de) 2006-01-12
CN1157368C (zh) 2004-07-14
PT1184366E (pt) 2005-06-30
JP4618845B2 (ja) 2011-01-26
WO2000075103A1 (fr) 2000-12-14
ES2235886T3 (es) 2005-07-16
NZ515705A (en) 2003-02-28
CA2376094A1 (en) 2000-12-04
AU5106700A (en) 2000-12-28
EP1184366A4 (en) 2002-10-31
KR100704142B1 (ko) 2007-04-09
US6506797B1 (en) 2003-01-14
EP1184366B1 (en) 2005-02-09
HUP0201654A2 (en) 2002-09-28
ATE288887T1 (de) 2005-02-15
CA2376094C (en) 2007-06-05
NO327957B1 (no) 2009-10-26
CN1354742A (zh) 2002-06-19
AU773445B2 (en) 2004-05-27
JP2001055367A (ja) 2001-02-27
DE60018064D1 (de) 2005-03-17
NO20016001D0 (no) 2001-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100704142B1 (ko) 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α의 효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체
JP4803946B2 (ja) 置換フェニルプロピオン酸誘導体
JP5105297B2 (ja) Ｐｐａｒ活性調節剤
AU2006311266B2 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
CA2513092C (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP2001844A2 (en) Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
JP2007126454A (ja) アニリド誘導体
KR100683435B1 (ko) ｏ-아니스아미드 유도체
JPWO2002044127A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
US20030187068A1 (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives
KR20020040774A (ko) 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체
US6664281B1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002051820A1 (fr) Composes derives de dihydronaphtalene et medicaments utilisant ces composes comme ingredient actif
JPWO2002046146A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
JPWO2002044130A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
WO2005009104A2 (en) Benzoic and phenyl acetic acid derivatives as hnf-4 modulators
CA2487450C (en) (2s)-2-ethylphenylpropanoic acid derivatives
WO2002044129A1 (fr) Dérivés d'acide carboxylique substitués
JPWO2005009942A1 (ja) 光学活性置換フェニルプロピオン酸誘導体
JPWO2002044131A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
JP2001131173A (ja) 二環式複素環誘導体
MXPA01012653A (en) SUBSTITUTED PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AS AGONISTS TO HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR)a

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110223

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee