DE60018064T2 - Substituierte phenylpropionsäurederivate als agonisten des menschlichen peroxisom-proliferator-aktiverten rezeptors alpha(ppar) - Google Patents

Substituierte phenylpropionsäurederivate als agonisten des menschlichen peroxisom-proliferator-aktiverten rezeptors alpha(ppar) Download PDF

Info

Publication number
DE60018064T2
DE60018064T2 DE60018064T DE60018064T DE60018064T2 DE 60018064 T2 DE60018064 T2 DE 60018064T2 DE 60018064 T DE60018064 T DE 60018064T DE 60018064 T DE60018064 T DE 60018064T DE 60018064 T2 DE60018064 T2 DE 60018064T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
phenyl
compounds
general formula
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60018064T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60018064D1 (de
Inventor
Masahiro Shimotsuga-gun NOMURA
Yukie Shimotsuga-gun TAKAHASHI
Takahiro Shimotsuga-gun TANASE
Hiroyuki Kazo-shi MIYACHI
Masaki Kasukabe-shi TSUNODA
Tomohiro Koga-shi IDE
Koji Oyama-shi MURAKAMI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60018064D1 publication Critical patent/DE60018064D1/de
Publication of DE60018064T2 publication Critical patent/DE60018064T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Phenylpropansäurederivate, die bei der Therapie von Anomalien des Lipidstoffwechsels als Agonisten des menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (abgekürzt als PPAR), insbesondere als Agonisten der menschlichen PPARα-Isoform, wirksam sind, deren Additionssalze und deren Hydrate, Verfahren zur deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
  • Hintergrundverfahren
  • Die Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) sind Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren, welche zur Kernrezeptor-Überfamilie gehören, wie der Steroid-Rezeptor, Retinoid-Rezeptor, Thyroid-Rezeptor, etc. Bisher sind beim Menschen und bei verschiedenen Tierarten drei Isoformen (α-Typ, β- oder δ-Typ und γ-Typ) mit einer unterschiedlichen histologischen Verteilung identifiziert worden (Proc. Natl. Acad. Sci. 89 (1992), 4653). PPARα kommt u.a. in der Leber, der Niere, etc. vor und weist eine hohe katabolische Kapazität für Fettsäuren auf, wobei eine besonders hohe Expression in der Leber beobachtet wird (Endocrinology 137 (1995), 354), wodurch die Expression von Genen, welche für den Metabolismus und den intrazellulären Transport von Fettsäuren relevant sind (z.B. Acyl-CoA-Synthetase, Fettsäure-Bindungsprotein und Lipoprotein-Lipase), und von Apolipoprotein-Genen (AI, AII, CIII), welche für den Metabolismus von Cholesterin und neutralen Lipiden relevant sind, positiv oder negativ reguliert wird. PPARβ wird in allen Geweben oder Organismen einschließlich Nervenzellen exprimiert. Gegenwärtig ist die physiologische Bedeutung von PPARβ noch unklar. PPAR wird in hohen Raten in den Adipocyten exprimiert und ist an der Differenzierung der Adipocyten beteiligt (J. Lipid Res. 37 (1996), 907). Folglich hat jede Isoform von PPAR in den einzelnen Organen und Geweben eine bestimmte Funktion.
  • Ferner ist berichtet worden, daß eine knock-out-Maus im Hinblick auf PPARα beim Älterwerden eine Hypertriglyceridämie zeigt und eine Fettsucht entwickelt, welche vorwiegend auf eine Zunahme des weißen Fettgewebes zurückzuführen ist (J. Biol. Chem. 273 (1998), 29577), was auf eine hohe Relevanz zwischen der Aktivierung von PPARα und der Verringerung der Wirkung von Lipiden (Cholesterin und Triglycerid) im Blut hinweist.
  • Bisher werden im allgemeinen Fibrate und Statine als therapeutische Arzneistoffe für Hyperlipidämie verwendet. Doch besitzen Fibrate nur eine schwache cholesterinsenkende Wirkung, während Statine eine schwache senkende Wirkung auf freie Fettsäuren und Triglyceride haben. Außerdem wird im Hinblick auf die Fibrate über verschiedene ungünstige Effekte wie Magen-Darm-Verletzungen, Blutungen, Kopfschmerzen, Leberstörungen, Nierenerkrankungen und Gallensteine berichtet. Als Grund hierfür wird die umfassende pharmakologische Wirkung der Fibrate angesehen, daher ist die Entwicklung eines therapeutischen Arzneistoffs für Hyperlipidämie mit einem spezifischen Wirkungsmechanismus wünschenswert.
  • In Anbetracht des gegenwärtigen Status solcher herkömmlichen therapeutischen Arzneistoffe für Hyperlipidämie und der Funktion bei der Anpassung des Mechanismus des Lipidstoffwechsels und dem Zusammenhang mit der Pathologie der Hyperlipidämie des als PPARα bezeichneten Transkriptionsfaktors, welche nun deutlich geworden ist, wäre zu erwarten, daß, falls eine Verbindung, welche als ein Ligand direkt an PPARα und insbesondere den menschlichen PPARα bindet und den menschlichen PPARα aktivieren kann, entwickelt werden könnte, durch die medizinische Verwendung hiervon eine Verbindung erhalten werden könnte, welche eine den Lipidspiegel (sowohl Cholesterin als auch Triglyceride) senkende Wirkung im Blut aufgrund eines sehr spezifischen Mechanismus zeigt.
  • Stand der Technik
  • Es wird berichtet, daß Verbindungen mit einer Affinität für PPARα, und zwar Eicosanoide der HETE-Gruppe (Hydroxyeicosatetraensäuregruppe), welche durch Oxidation mit Cytochrom P-450 erzeugt werden, insbesondere 8-HETE, 8-HEPE, etc., neben LTB4, welches ein Metabolit von Arachidonsäure ist, als Liganden von PPARα verwendet werden können (Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997), 312). Doch sind diese endogenen ungesättigten Fettsäurederivate metabolisch und chemisch instabil und können nicht als Arzneistoffe dargeboten werden.
  • Daneben wird über eine Gruppen von Verbindungen berichtet, welche eine ähnliche Struktur wie die erfindungsgemäßen substituierten Phenylpropansäurederivate besitzen. Diese Verbindung sind nachstehend aufgeführt.
  • In der Internationalen Veröffentlichung mit der Nummer WO 98/28254 (Nippon Chemiphar Co., Ltd.) wird über Verbindungen mit einer den Blutzuckerspiegel senkenden Wirkung berichtet, welche wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel (A):
    Figure 00020001
    [worin A1 eine Arylgruppe, welche Substituenten aufweisen kann, oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet; Y2 eine Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; X4 eine gebundene Zeigergruppe, ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet; W1 einen Naphthalinring, welcher Substituenten aufweisen kann, Chinolinring, Indolring, Benzisoxazolring oder Benzo[b]thiophenring bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; X5 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche Substituenten aufweisen kann, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet]. Jedoch unterscheidet sich die Struktur dieser Verbindungen von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen insofern, als die Carbonylgruppe oder Amidgruppe nicht in Y2 enthalten ist und X4 eine Verbindungsgruppe ist, und der Rest W1, welcher an der 3-Position der Propansäure gebunden ist, ein Heterocyclus ist. Es wird auch nicht beschrieben, daß diese Verbindungen eine Bindungsaktivität an den menschlichen PPARα zeigen und eine die Transkription aktivierende Wirkung besitzen.
  • In der Internationalen Veröffentlichung mit der Nummer WO 98/07699 (Japan Tobacco Inc.) wird über Propansäurederivate mit einer den Blutzuckerspiegel und den Lipidspiegel senkenden Wirkung berichtet, welche wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel (B):
    Figure 00030001
    [worin R einen Substituenten bedeutet, welcher durch D1 oder D2 wiedergegeben wird; R1 einen aromatischen Ring, eine Cycloalkylgruppe oder einen heteroaromatischen Ring bedeutet; R5 eine Alkylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet; R6 ein Wasserstoffatom bedeutet oder unter Bildung einer Doppelbindung mit R9 verbunden sein kann; R7 eine Carboxylgruppe, Acylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, die Substituenten aufweisen kann, Alkylgruppe, Aryloxycarbonylgruppe, Aralkyloxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, NHR8-Gruppe oder OR8-Gruppe bedeutet; R8 eine Acylgruppe, welche Substituenten aufweisen kann, oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; R9 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; und R10 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, Alkoxygruppe, Alkylgruppe, Aryloxygruppe oder Aralkylgruppe bedeutet]. Jedoch unterscheidet sich die Struktur dieser Verbindungen von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen insofern, als die Substituenten an dem Benzolring an der 1-Position und 4-Position in einer disubstituierten Form vorliegen. Es wird auch nicht beschrieben, daß diese Verbindungen eine Bindungsaktivität an den menschlichen PPARα zeigen und eine die Transkription aktivierende Wirkung besitzen.
  • In Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 63-91354 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) werden Carbonsäurederivate mit einer agonistischen Wirkung auf den Leukotrien-Rezeptor beschrieben, wobei die Verbindungen wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel (C):
    Figure 00040001
    [worin A ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet; m eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet; n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet; X eine CONH-Gruppe oder NHCO-Gruppe bedeutet; und R eine Carboxyniederalkylgruppe oder Carboxyniederalkylcarbamoylgruppe bedeutet (wobei jedoch, falls A eine Phenylgruppe ist, R eine Carboxyniederalkylcarbamoylniederalkylgruppe ist)]. Jedoch weisen die Propansäurederivate dieser Verbindungen an der 2-Position keinen Substituenten auf, und in allen R-Gruppenteilen kommen Carbonylgruppe vor, daher unterscheidet sich die Struktur von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es wird auch nicht beschrieben, daß diese Verbindungen eine Bindungsaktivität an den menschlichen PPARα zeigen und eine die Transkription aktivierende Wirkung besitzen.
  • In US 5227490 (Merck & Co., Inc.) werden Carbonsäurederivate mit einer antagonistischen Wirkung gegenüber dem Fibrinogen-Rezeptor beschrieben, wobei die Verbindungen wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel (D):
    Figure 00040002
    [worin R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, Aryl-C4-10-alkylgruppe, Arylgruppe, Carboxylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Carboxy-C0-6-alkylgruppe, Carboxy-C0-6-alkoxygruppe, Hydroxy-C1-6-alkylgruppe, C1-4-Alkylsulfonyl-C0-6-alkylgruppe, C0-4-Alkylamino-C0-6-alkylgruppe, Aryl-C0-10-alkylamino-C0-6-alkylgruppe, C2-10-Acylamino-C0-6-alkylgruppe, C1-4-Carboalkoxy-C0-6-alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet; die Reste R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxylgruppen, C1-6-Alkoxygruppen, Aryl-C0-4-alkylgruppen, Aryl-C1-6-alkoxygruppen oder C1-6-Alkylgruppen, welche Substituenten aufweisen können, bedeuten; R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6- Alkylgruppe oder Aryl-C1-10-alkylgruppe bedeutet; X ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine SO-Gruppe, SO2-Gruppe, CO-Gruppe, NR4CO-Gruppe, CONR4-Gruppe, CH2-Gruppe, CH=CH-Gruppe oder NR4CS-Gruppe bedeutet; Y eine C1-10-Alkylgruppe, welche unsubstituiert ist oder welche Substituenten aufweisen kann, C4-8-Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, C0-3-Alkylaryl-C0-3-alkylgruppe, C0-3-Allcylaryl-C0-3-alkylcarbonylgruppe, C0-3-Alkylaryl-C0-3-alkylcarboxyamidgruppe, C0-3-Alkylaryloxy-C0-3-alkylgruppe, CONH-Gruppe, NHCO-Gruppe oder (CH2)m-Q-(CH2)n (worin Q einen C3-8-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, gewählt aus Sauerstoff und Schwefel, bedeutet; und m und n 0 bis 4 sind) bedeutet; und Z eine NR4R5-Gruppe (worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C1-6-Alkylgruppen, Aryl-C1-10-alkylgruppen, worin die Alkylgruppe unsubstituiert ist oder mit einer C1-4-Alkoxygruppe, Carboxy-C0-6-alkylgruppe, Hydroxylgruppe, einem Halogenatom oder einem 4- bis 9-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, substituiert sein kann) oder Guanidinogruppe, welche Substituenten aufweisen kann, bedeutet]. Obwohl diese Verbindungen Aminosäurederivate sind, welche unvermeidlich eine Aminogruppe enthalten, die Substituenten in allen Z-Gruppenteilen aufweisen kann, unterscheidet sich die Struktur von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es wird auch nicht beschrieben, daß diese Verbindungen eine Bindungsaktivität an den menschlichen PPARα zeigen und eine die Transkription aktivierende Wirkung besitzen.
  • In anderen Patenten wird über die agonistische Wirkung auf PPARα durch Verbindungen der allgemeinen Formel (E):
    Figure 00050001
    (worin Ra eine 2-Benzoxazolylgruppe oder 2-Pyridylgruppe bedeutet, und Rb eine Methoxymethylgruppe oder Trifluormethylgruppe bedeutet) berichtet, wobei in der Internationalen Veröffentlichung mit der Nummer WO 97/25042 (SmithKline Beecham Plc.) diese Verbindungen als Verbindungen mit einer wirksamen Aktivität auf PPARα und PPARγ beschrieben werden. Jedoch unterscheidet sich die Struktur dieser Verbindungen von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen insofern, als die Substituenten an dem Benzolring an der 1-Position und 2-Position in einer disubstituierten Form vorliegen. Ferner wird für diese Verbindungen keine Bindungsaktivität an den menschlichen PPARα und die Transkription aktivierende Wirkung beschrieben.
  • In der Internationalen Veröffentlichung mit der Nummer WO 97/36579 (Glaxo Welcome Corp.) wird über Verbindungen mit einer agonistischen Wirkung auf PPARα berichtet, wobei die Verbindungen wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel (F):
    Figure 00060001
    (worin X ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeutet). Jedoch unterscheidet sich die Struktur dieser Verbindungen von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen insofern, als diese Verbindungen Phenoxyessigsäurederivate sind, und die Positionsbeziehung der Substituenten an dem Benzolring eine disubstituierte Form an der 1-Position und 4-Position darstellt. Auch ist die die Transkription aktivierende Wirkung von PPARα unzureichend.
  • Ziele der Erfindung
  • Hyperlipidämie ist ein Risikofaktor bei Arteriosklerose. Unter dem Gesichtspunkt der Vorbeugung vor arteriosklerotischen Erkrankungen ist die Entwicklung eines wirksamen und sehr sicheren Therapeutikums für Hyperlipidämie klinisch wünschenswert.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Als ein Ergebnis umfassender Studien im Hinblick auf die besondere Funktion des menschlichen PPARα im Lipidstoffwechsel, welche das Ziel hatten, einen wirksamen und sehr sicheren Arzneistoff mit einer neuen Struktur als Therapeutikum für Hyperlipidämie zu entwickeln, stellten die Erfinder fest, daß neue substituierte Phenylpropansäurederivate der folgenden allgemeinen Formel (1) eine ausgezeichnete Bindungsaktivität an den menschlichen PPARα und eine die Transkription aktivierende Wirkung aufweisen, sowie eine den Lipidspiegel senkende Wirkung zeigen, was zur Beendigung der Erfindung führte. Die Erfindung betrifft nämlich substituierte Phenylpropansäurederivate, wie in Anspruch 1 definiert, welche wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel (1):
    Figure 00060002
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet; R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, für den Fall, daß R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe ist, und der Rest ein Wasserstoffatom bedeutet, für den Fall, daß R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet; und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet], deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind allgemein gebräuchliche Salze und insbesondere Metallsalze, zum Beispiel Alkalimetallsalze (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz, Lithiumsalz, etc.), Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), Aluminiumsalze und andere pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) schließen außerdem basierend auf dem Propansäureteil zuweilen optische Isomere ein. Solche Isomere und deren Mischungen sind alle im Schutzumfang der Erfindung eingeschlossen.
  • Die Enantiomere können durch ein stereoselektives Syntheseverfahren erzeugt werden. Außerdem können sie auch durch das Trennen von diastereoisomeren Esterderivaten oder Oxazolidinonderivaten erzeugt werden, welche durch Umsetzung mit optisch aktiven Alkoholderivaten oder optisch aktiven Oxazolidinonderivaten mittels Umkristallisation oder Chromatographie, gefolgt durch eine Hydrolyse, erhältlich sind. Ferner können Sie mittels einer chromatographischen Technik unter Verwendung eines chiralen Trägers hergestellt werden.
  • Für die "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" in der allgemeinen Formel (1) der Erfindung können geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl erwähnt werden.
  • Für die "Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" können geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Propoxy erwähnt werden.
  • Für das "Halogenatom" kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom erwähnt werden.
  • Für die "Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" können geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methylthio, Ethylthio und Propylthio erwähnt werden.
  • Als Substituenten, welche in "der Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, der Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder der Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann", annehmbar sind, können eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe erwähnt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel durch die folgenden Prozesse (Schema 1) hergestellt werden:
    Figure 00080001
    Schema 1 wobei die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1b)
    Figure 00080002
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet; R2' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenoxygruppe bedeutet; und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet] gekennzeichnet ist durch das Umsetzen (Wittig-Reaktion oder Horner-Emmons-Reaktion; erster Prozess) von Verbindungen der allgemeinen Formel (2)
    Figure 00090001
    [worin R4 wie oben beschrieben ist] und der allgemeinen Formel (6)
    Figure 00090002
    [worin R2' wie oben beschrieben ist, R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und X eine PPh3-Gruppe oder PO(OC2H5)2-Gruppe bedeutet] in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
    Figure 00090003
    [worin R2', R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu synthetisieren, durch das Reduzieren und Hydrogenolysieren (zweiter Prozess) dieser Verbindungen, um Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00090004
    [worin R2', R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu erhalten, durch das Umsetzen (dritter Prozess) dieser Verbindung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
    Figure 00090005
    [worin R1 wie oben beschrieben ist], um Verbindungen der allgemeinen Formel (5)
    Figure 00090006
    [worin R1, R2', R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu erhalten, und durch das Hydrolysieren (vierter Prozess) der COOR5-Position dieser Verbindungen.
  • Bei der Wittig-Reaktion oder Horner-Emmons-Reaktion des ersten Prozesses kann als Base zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, eine Organometallverbindung wie Butyllithium, ein Metallamid wie Lithiumdiisopropylamid oder ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 150°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
  • Die Reduktion im zweiten Prozess kann bei einem Wasserstoffdruck von 98,1 kPa bis 491 kPa in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle, Platin-auf-Aktivkohle, Platin(II)-oxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt werden.
  • Die Kondensation des dritten Prozesses kann durchgeführt werden, indem die Carboxylgruppe unbehandelt bleibt oder in ein reaktives Derivat hiervon umgewandelt wird.
  • Als "reaktive Derivatgruppen der Carboxylgruppe" können ein Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid, Carbonylimidazol oder dergleichen erwähnt werden. Für den Fall, daß die Umsetzung ein reaktives Derivat verwendet, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden.
  • Für den Fall, daß die Kondensation ohne Umwandlung der Carbonsäureform erfolgt, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base und weiterhin in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Additivs durchgeführt werden.
  • Als Kondensationsmittel kann zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorazid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen erwähnt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin erwähnt werden. Als Additiv kann N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid, 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin oder dergleichen erwähnt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
  • Die Hydrolyse des vierten Prozesses kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Für alkalische Bedingungen wird Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 80°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 60°C, durchgeführt werden.
  • Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1b) auch durch die folgenden Prozesse (Schema 2) synthetisiert werden:
    Figure 00110001
    Schema 2 wobei die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1b) [worin R1, R2', und R4 wie oben beschrieben sind] gekennzeichnet ist durch das Umsetzen (Wittig-Reaktion oder Horner-Emmons-Reaktion; fünfter Prozess) von Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
    Figure 00110002
    [worin R1 und R4 wie oben beschrieben sind] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (6)
    Figure 00110003
    [worin R2', R5 und X wie oben beschrieben sind] in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der allgemeinen Formel (9)
    Figure 00120001
    [worin R1, R2', R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu synthetisieren, durch das Reduzieren (sechster Prozess) dieser Verbindungen, um Verbindungen der allgemeinen Formel (5)
    Figure 00120002
    [worin R1, R2', R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu erhalten, und durch das Hydrolysieren (siebter Prozess) der COOR5-Position dieser Verbindungen.
  • Die Umsetzung des fünften Prozesses kann durch einen Prozess durchgeführt werden, welcher der Umsetzung des ersten Prozesses ähnlich ist. Die Umsetzung des siebten Prozesses kann durch einen Prozess durchgeführt werden, welcher der Umsetzung des zweiten Prozesses ähnlich ist. Die Umsetzung des siebten Prozesses kann durch einen Prozess durchgeführt werden, welcher der Umsetzung des vierten Prozesses ähnlich ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (1c) können durch die folgenden Prozesse (Schema 3) synthetisiert werden:
    Figure 00120003
    Schema 3 wobei die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1c)
    Figure 00130001
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet; R2'' eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet; und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet] gekennzeichnet ist durch das Reduzieren (Reduktionsreaktion) der Nitrogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
    Figure 00130002
    [worin R1 und R4 wie oben beschrieben sind], und dann das Durchführen der Meerwein-Arylierungsreaktion (8. Prozess), um Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
    Figure 00130003
    [worin R1 und R4 wie oben beschrieben sind, R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Y ein Halogenatom bedeutet] zu erhalten, durch das Umsetzen (9. Prozess) dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (13) R2''H (13)[worin R2'' wie oben beschrieben ist] in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der allgemeinen Formel (12)
    Figure 00130004
    [worin R1, R2'', R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu erhalten, und durch das Hydrolysieren (10. Prozess) des COOR5-Teils [worin R5 wie oben beschrieben ist] dieser Verbindungen.
  • Die Umsetzung des 8. Prozesses kann zuerst bei einem Wasserstoffdruck von 98,1 kPa bis 491 kPa in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle, Platin-auf-Aktivkohle, Platin(II)-oxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt werden. Anschließend kann die Meerwein-Arylierungsreaktion durch das Umsetzen von Natriumnitrit in einer wäßrigen Lösung eines Halogenwasserstoffs wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, um ein Diazoniumsalz zu synthetisieren, und dann durch das Zugeben eines Acrylsäureesters wie Methylacrylat oder Ethylacrylat und eines Kupfer(I)-Salzes wie Kupfer(I)-oxid durchgeführt werden. Die Synthese des Diazoniumsalzes kann bei einer Reaktionstemperatur von –40°C bis 0°C, vorzugsweise –20°C bis –5°C, durchgeführt werden. Die anschließende Umsetzung mit dem Acrylsäureester kann bei 0°C bis 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 40°C, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 9. Prozesses kann in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder N,N-Dimethylformamid zum Beispiel unter Verwendung eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder dergleichen als Base durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis 180°C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 10. Prozesses kann durch einen Prozess durchgeführt werden, welcher der Umsetzung des vierten Prozesses ähnlich ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (1d) können durch die folgenden Prozesse (Schema 4) synthetisiert werden:
    Figure 00150001
    Schema 4 wobei die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1d)
    Figure 00150002
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet; R2''' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet] gekennzeichnet ist durch das Umsetzen (Tetrahedron Letters 38 (1997), 2645; 11. Prozess) von Verbindungen der allgemeinen Formel (14)
    Figure 00150003
    [worin R4 wie oben beschrieben ist) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (22)
    Figure 00160001
    [worin R2''' und R3 wie oben beschrieben sind, R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und Z eine Trimethylsilylgruppe oder t-Butyldimethylsilylgruppe bedeutet] in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, um Verbindungen der allgemeinen Formel (15)
    Figure 00160002
    [worin R2''', R3, R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu synthetisieren, durch das Hydrogenolysieren (12. Prozess) dieser Verbindungen, um Verbindungen der allgemeinen Formel (16)
    Figure 00160003
    [worin R2''', R3, R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu erhalten, durch das Umsetzen (13. Prozess) dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
    Figure 00160004
    [worin R1 wie oben beschrieben ist], um Verbindungen der allgemeinen Formel (17)
    Figure 00160005
    [worin R2''', R3, R4 und R5 wie oben beschrieben sind] zu erhalten, und durch das Hydrolysieren (14. Prozess) der COOR5-Position dieser Verbindungen.
  • Die Umsetzung des 11. Prozesses kann in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol oder Dioxan zum Beispiel unter Verwendung von Magnesiumperchlorat, Magnesiumbistrifluormethansulfonylimid, Titaniumtetrachlorid oder dergleichen als eine Lewis-Säure durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 80°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 12. Prozesses kann durch einen Prozess durchgeführt werden, welcher der Umsetzung des zweiten Prozesses ähnlich ist. Die Umsetzung des 13. Prozesses kann durch einen Prozess durchgeführt werden, welcher der Umsetzung des dritten Prozesses ähnlich ist. Die Umsetzung des 14. Prozesses kann durch einen Prozess durchgeführt werden, welcher der Umsetzung des vierten Prozesses ähnlich ist.
  • Ferner können optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (1a) zum Beispiel durch die folgenden Prozesse (Schema 5) hergestellt werden:
    Figure 00170001
    Schema 5 wobei die Herstellung der optisch aktiven substituierten Phenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1a)
    Figure 00170002
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet; R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet; und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet] gekennzeichnet ist durch das Umsetzen (15. Prozess) von Verbindungen der allgemeinen Formel (2)
    Figure 00180001
    [worin R4 wie oben beschrieben ist] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (18)
    Figure 00180002
    [worin R2 wie oben beschrieben ist, und Xp ein chirales Oxazolidinonderivat, dessen absolute Konfiguration (S) ist, wie eine (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe, (S)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe oder (S)-4-Phenyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe, oder dergleichen bedeutet] in Gegenwart eines Metallliganden und einer Base, um Verbindungen der allgemeinen Formel (19)
    Figure 00180003
    [worin R2, R4 und Xp wie oben beschrieben sind] zu synthetisieren, durch das Eliminieren der Hydroxylgruppe dieser Verbindungen, und das Hydrogenolysieren (16. Prozess), um Verbindungen der allgemeinen Formel (20)
    Figure 00180004
    [worin R2, R4 und Xp wie oben beschrieben sind] zu erhalten, durch das Umsetzen (17. Prozess) dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
    Figure 00190001
    [worin R1 wie oben beschrieben ist], um Verbindungen der allgemeinen Formel (21)
    Figure 00190002
    [worin R1, R2, R4 und Xp wie oben beschrieben sind] zu erhalten, und durch das Hydrolysieren (18. Prozess) der COXp-Position dieser Verbindungen.
  • Die Umsetzung des 15. Prozesses kann in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether unter Verwendung von Di-n-butylboryltrifurat, Diethylboryltrifurat, Titaniumtetrachlorid oder dergleichen als ein Metallligand und eines tertiären Amins wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Ethyldimethylamin als eine Base durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –80°C bis 0°C, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 16. Prozesses kann in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure in Gegenwart von Triethylsilan oder Trichlorsilan durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 50°C, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 17. Prozesses kann durch einen Prozess durchgeführt werden, welcher der Umsetzung des dritten Prozesses ähnlich ist.
  • Die Umsetzung des 18. Prozesses kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Für alkalische Bedingungen wird Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, eine Mischung von Lithiumhydroxid mit Wasserstoffperoxid oder dergleichen verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
  • Ferner können optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (1a) zum Beispiel durch die folgenden Prozesse (Schema 6) hergestellt werden:
    Figure 00200001
    Schema 6 wobei die Herstellung der optisch aktiven substituierten Phenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1a)
    Figure 00200002
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet; R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet; und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet] gekennzeichnet ist durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (1e)
    Figure 00200003
    [worin R1, R2 und R4 wie oben beschrieben sind] mit Pivaloylchlorid in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der allgemeinen Formel (23)
    Figure 00210001
    [worin R1, R2 und R4 wie oben beschrieben sind] zu erhalten, durch das Umsetzen (19. Prozess) dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (24) Xp'-H (24)[worin Xp' ein optisch aktives chirales Oxazolidinonderivat, wie eine optisch aktive 4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe, 4-Isopropyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe oder 4-Phenyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe, ein Amidderivat oder ein Sultamderivat bedeutet] in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der allgemeinen Formel (25)
    Figure 00210002
    [worin R1, R2, R4 und Xp' wie oben beschrieben sind] zu synthetisieren, durch das Trennen jedes Diastereoisomeren dieser Verbindungen durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie, um Verbindungen der allgemeinen Formel (26)
    Figure 00210003
    [worin R1, R2, R4 und Xp' wie oben beschrieben sind] zu erhalten, und durch das Hydrolysieren (20. Prozess) des Xp'-Teils dieser Verbindungen.
  • Bei der Umsetzung des 19. Prozesses kann zuerst die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (23)
    Figure 00210004
    [worin R1, R2 und R4 wie oben beschrieben sind] in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether unter Verwendung eins tertiären Amins wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldimethylamin oder Pyridin als eine Base durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –40°C bis 0°C, durchgeführt werden.
  • Anschließend kann die Umsetzung zwischen der allgemeinen Formel (23)
    Figure 00220001
    [worin R1, R2 und R4 wie oben beschrieben sind] und der allgemeinen Formel (24) Xp'-H (24)[worin Xp' wie oben beschrieben ist] in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether in Gegenwart einer Base, z.B. ein Alkalimethallhydrid wie Natriumhydrid, eine Organometallverbindung wie Butyllithium, ein Metallamid wie Lithiumdiisopropylamid oder ein Metallalkoxid wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –40°C bis 0°C, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 20. Prozesses kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Für alkalische Bedingungen wird Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder eine Mischung von Lithiumhydroxid mit Wasserstoffperoxid verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
  • Ferner können optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (1a) zum Beispiel auch durch die folgenden Prozesse (Schema 7) hergestellt werden:
    Figure 00230001
    Schema 7 wobei die Herstellung der optisch aktiven substituierten Phenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1a)
    Figure 00230002
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet; R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet; und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet] gekennzeichnet ist durch das Umsetzen (21. Prozess) von Verbindungen der allgemeinen Formel (27)
    Figure 00240001
    [worin R4 wie oben beschrieben ist] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (30)
    Figure 00240002
    [worin R2 wie oben beschrieben ist, und Xp'' ein chirales Oxazolidinon, dessen absolute Konfiguration (R) ist, wie eine (R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe, (R)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe oder (R)-4-Phenyl-2-oxazolidinon-3-yl-Gruppe, ein chirales Imidazolidinon, ein chirales cyclisches Lactam oder ein chirales Sultam bedeutet] in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der allgemeinen Formel (28)
    Figure 00240003
    [worin R2, R4 und Xp'' wie oben beschrieben sind] zu erhalten, durch das Hydrogenolysieren (22. Prozess) in Gegenwart einer Base, um Verbindungen der allgemeinen Formel (29)
    Figure 00240004
    [worin R2, R4 und Xp'' wie oben beschrieben sind] zu erhalten, durch das Umsetzen (23. Prozess) dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
    Figure 00240005
    [worin R1 wie oben beschrieben ist], um Verbindungen der allgemeinen Formel (26a)
    Figure 00240006
    [worin R1, R2, R4 und Xp'' wie oben beschrieben sind] zu erhalten, und durch das Hydrolysieren (24. Prozess) der COXp''-Position dieser Verbindungen.
  • Für die Umsetzung des 21. Prozesses kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, eine Organometallverbindung wie Butyllithium, ein Metallamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid als eine Base in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Hexan verwendet werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise –80°C bis 0°C, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 22. Prozesses kann bei einem Wasserstoffdruck von 98,1 kPa bis 491 kPa in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle, Platin-auf-Aktivkohle, Platin(II)-oxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 80°C, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 23. Prozesses kann ohne das Umwandeln der Carboxylgruppe oder durch deren Umwandlung in ein reaktives Derivat durchgeführt werden. Als "reaktive Derivatgruppe der Carboxylgruppe" kann das Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder das Carbonylimidazol erwähnt werden.
  • Für den Fall, daß die Umsetzung ein reaktives Derivat verwendet, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder N,N-Dimethylformamid zum Beispiel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin als Base durchgeführt werden.
  • Für den Fall, daß die Umsetzung ohne Umwandlung der Carbonsäureform durchgeführt wird, kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base und weiterhin in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Additivs durchgeführt werden.
  • Als Kondensationsmittel kann zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Diethylcyanophosphat, Diphenylphosphorazid oder Carbonyldiimidazol erwähnt werden. Als Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie Pyridin oder Triethylamin erwähnt werden. Als Additiv kann N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid oder 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazin erwähnt werden. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung des 24. Prozesses kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Für alkalische Bedingungen wird Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder eine Mischung von Lithiumhydroxid mit Wasserstoffperoxid verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –20°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 50°C, durchgeführt werden.
  • Als Verabreichungsform der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen kann zum Beispiel die orale Verabreichung mit einer Tablette, Kapsel, Granalie, einem Pulver, Inhalat oder Sirup oder die parenterale Verabreichung mit einer Injektion oder einem Zäpfchen erwähnt werden.
  • Beste Ausführungsform zur Umsetzung der Erfindung
  • (Beispiel 1)
  • Ethyl-3-(3-carboxy-4-methoxyphenyl)-2-ethylpropanat
  • Natriumhydrid (214 mg, 5,35 mmol) wurden in 10 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre suspendiert, und die Mischung wurde mit Eis gekühlt. Triethyl-2-phosphonobutyrat (1,34 g, 5,31 mmol), gelöst in 20 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran, wurde zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde die Mischung während 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde Benzyl-5-formyl-2-methoxybenzoat (Referenzbeispiel 3; 1,44 g, 5,33 mmol), gelöst in 25 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde die Mischung während 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit Wasser und gesättigtem Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 5:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 1,45 g (74%) Ethyl(3-benzyloxy-carbonyl-4-methoxyphenyl}-2-ethylacrylat in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 368 (M+).
  • Das Ethyl-(3-benzyloxy-carbonyl-4-methoxyphenyl)-2-ethylacrylat (4,00 g, 10,9 mmol) wurde in 200 ml Ethanol gelöst, 10% Palladium-auf-Aktivkohle (1,10 g) wurden zugegeben, und bei mittlerem Druck wurde eine Hydrierung während 3 Stunden bei einem anfänglichen Druck von 353 kPa durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei 3,0 g (98%) der Titelverbindung in Form eines schwach gelben Öls erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 280 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52–1.59 (1H, m), 1.59– 1.70 (1H, m), 2.55–2.61 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 4.03–4.12 (2H, m), 4.06 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz).
  • (Beispiele 2 bis 6)
  • Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • <Tabelle 1 >
    Figure 00270001
  • (Beispiel 7)
  • Ethyl-2-ethyl-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propanoat
  • Ethyl-3-(3-carboxy-4-methoxyphenyl)-2-ethylpropanoat (5,00 g, 17,8 mmol) wurde in 80 ml dehydratisiertem Dichlormethan gelöst, und die Mischung wurde auf –10°C bis –15°C gekühlt. Triethylamin (6,21 ml, 44,5 mmol) wurde unter Rühren zugegeben. Anschließend wurde Ethylchlorcarbonat (1,86 ml, 19,5 mmol), gelöst in 10 ml dehydratisiertem Dichlormethan, zugetropft. Nach Rühren während 10 Minuten bei –10°C wurde 4-(Trifluormethyl)benzylamin (2,51 ml, 17,8 mmol), gelöst in 10 ml dehydratisiertem Dichlormethan, zugetropft.
  • Nach Rühren während 30 Minuten bei –10°C wurde die Mischung während 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Citronensäure, einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von n-Hexan mit Ethylacetat umkristallisiert, wobei 7,2 g (93%) der Zielverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 77,5–79,5°C.
    Massenanalyse: m/z 437 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51–1.69 (2H, m), 2.54–2.61 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 13.7, 8.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.04–4.12 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25–7.28 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, t, J = 5.4 Hz).
  • (Beispiele 8 bis 19)
  • Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
  • <Tabelle 2>
    Figure 00280001
  • (Beispiel 20)
  • 2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure
  • Ethyl-2-ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propanoat (1,26 g, 2,88 mol; Beispiel 7), 15 ml Ethanol und 15 ml einer 1 mol/l wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden vermischt. Nach Rühren während 4 Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,26 g (95%) der Titelverbindung in Form farbloser Prismen erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 144,5–146,5°C.
    Massenanalyse: m/z 409 (M+).
    Elementaranalyse für C21H22F3NO4 (409,40):
    Berechnet: C: 61,61; H: 5,42; N: 3,42
    Festgestellt C: 61,48; H: 5,40; N: 3,41
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53–1.72 (2H, m), 2.59–2.66 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 13.7, 8.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, t, J = 5.9 Hz).
  • (Beispiele 21–31)
  • Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
  • <Tabelle 3>
    Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • (Referenzbeispiel 1)
  • 5-Formyl-2-methoxy-N-[[-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]benzamid
  • Die allgemein bekannte [z.B. Wayne E. J. et al., J. Chem. Soc. (1922), 1022] 5-Formyl-2-methoxybenzoesäure (4,05 g, 22,5 mmol) wurde in 80 ml Dichlormethan gelöst, und die Mischung wurde mit Eis gekühlt. Triethylamin (7,94 ml, 56,2 mmol) wurde unter Rühren zugegeben. Anschließend wurde Ethylchlorcarbonat (2,44 ml, 24,8 mmol) zugesetzt, und nach Rühren während 10 Minuten wurde 4-(Trifluormethyl)benzylamin (3,31 ml, 22,5 mmol) zugetropft. Die Mischung ließ man über Nacht stehen. Nach Waschen mit Wasser wurde das Reaktionsgemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung in Form milchig weißer Kristalle quantitativ zu erhalten.
    Massenanalyse: m/z 337 (M+).
  • (Beispiel 32)
  • Ethyl-2-methoxy-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]acrylat
  • Ethyl-2-(diethoxyphosphoryl)-2-methoxyacetat (265 mg, 1,10 mmol) wurde in 3 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran gelöst, und Kalium-t-butoxid (123 mg, 1,10 mmol) wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde N-[[4-(Trifluormethyl)phenyl)methyl]-5-formyl-2-methoxybenzamid (338 mg, 1,00 mmol), gelöst in 2 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran, zugegeben. Nach Rühren während I Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit Wasser und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 3:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 330 mg (78%) der Titelverbindung (Mischung von Konfigurationsisomeren, bezogen auf die Doppelbindung) in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 423 (M+).
  • (Beispiel 33)
  • Ethyl-2-methoxy-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propanoat
  • Ethyl-2-methoxy-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]acrylat (150 mg, 0,354 mmol), 2,5 ml Ethanol und 2,5 ml Tetrahydrofuran wurden vermischt, 10% Palladium-auf-Aktivkohle (30 mg) wurden dazu zugegeben, und bei Normaldruck wurde eine Hydrierung während 7,5 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wobei 148 mg (98%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 425 (M+).
  • (Referenzbeispiel 2)
  • 2-Methoxy-5-nitro-N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]benzamid
  • Die allgemein bekannte [z.B. DePaulis et al., J. Med. Chem., 1022 (1922)] 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure (9,00 g, 45,7 mmol) wurde in 450 ml Dichlormethan gelöst, und nach Zugabe von Triethylamin (8,11 ml, 58,4 mmol) und Ethylchlorcarbonat (4,70 ml, 49,3 mmol) wurde die Mischung während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 4-Trifluormethylbenzylamin (9,59 g, 54,8 mmol) zugetropft, und die Mischung wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 12,5 g der Zielverbindung in Form eines gelben Pulvers erhalten wurden. Weiterhin wurde das Filtrat konzentriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 2,13 g der zweiten Kristalle erhalten wurden. Gesamt = 14,6 g (91%).
    Massenanalyse: m/z 354 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.36 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 9.12 (1H, d, J = 3.0 Hz).
  • (Beispiel 34)
  • 5-Amino-2-methoxy-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]benzamid
  • 2-Methoxy-5-nitro-N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]benzamid (14,6 g, 41,2 mmol) und 146 ml Ethylacetat wurden vermischt, und nach Zugabe von 10% Palladium-auf-Aktivkohle (2,6 g) wurde die Mischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von n-Hexan mit Ethylacetat umkristallisiert, wobei 12,4 g (93%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 324 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (3H, m), 8.43 (1H, brs).
  • (Beispiel 35)
  • Ethyl-2-bromo-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propanoat
  • 5-Amino-2-methoxy-N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]benzamid (7,00 g, 21,6 mmol), 85 ml Aceton und 34 ml Methanol wurden vermischt, und die Mischung unter mit Eis gekühlt. Unter Rühren wurden 17,5 ml 47%ige Bromwasserstoffsäure, Natriumnitrit (1,65 g, 23,9 mmol) und 6,2 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden Ethylacrylat (13,4 ml, 128 mmol) und Kupfer(I)-oxid (416 mg, 2,91 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von n-Hexan mit Ethylacetat umkristallisiert, wobei 683 mg (71%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 469 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21–1.26 (6H, m), 2.61–2.67 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 9.3, 6.8 Hz), 3.93 (3H, s), 4.10–4.19 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, brs).
  • (Beispiel 36)
  • Ethyl-2-ethylthio-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propanoat
  • Ethyl-2-bromo-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propanoat (1,00 g, 2,05 mmol; Beispiel 37) und 56 ml Ethanol wurden vermischt, und nach Zugabe von Natriumthioethoxid (268 mg, 2,55 mmol) unter Rühren wurde die Mischung während 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und mit Wasser versetzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 2:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 3,4 g (43%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 324 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (3H, m), 8.43 (1H, brs).
  • (Beispiele 37 und 38)
  • Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 36 erhalten.
  • <Tabelle 4>
    Figure 00340001
  • (Beispiele 39 bis 41)
  • Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
  • <Tabelle 5>
    Figure 00340002
  • (Referenzbeispiel 3)
  • Benzyl-5-acetoxymethyl-2-methoxybenzoat
  • 5-Formyl-2-methoxybenzoesäure (1,76 g, 9,77 mmol), Benzylbromid (1,26 ml, 10,3 mmol), Kaliumhydrogencarbonat (2,94 g, 29,3 mmol) und 40 ml N,N-Dimethylformamid wurden vermischt, und die Mischung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Ethylacetat zugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um das Benzyl-5-formyl-2-methoxybenzoat quantitativ zu erhalten.
    Massenanalyse: m/z 270 (M+).
    Schmelzpunkt: 58,5–59,5°C.
  • Benzyl-5-formyl-2-methoxybenzoat (1,10 g, 4,07 mmol) und 30 ml Methanol wurden gemischt, und nach und nach wurde Natriumborhydrid (155 mg, 4,10 mmol) unter Rühren und Kühlen mit Eis zugegeben. Nach Rühren während 2 Stunden unter Kühlen mit Eis wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde mit 1 mol/l Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1,11 g (99%) Benzyl-5-hydroxymethyl-2-methoxybenzoat erhalten wurden (diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet).
  • Anschließend wurden Benzyl-5-hydroxymethyl-2-methoxybenzoat und 100 ml Methylenchlorid gemischt, und nach Zugabe von Pyridin (660 ml, 8,16 mmol), Essigsäureanhydrid (460 ml, 4,88 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (25 mg, 0,205 mmol) unter Rühren und Kühlen mit Eis wurde die Mischung über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 mol/l Salzsäure, einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1,27 g (99%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 314 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31–7.50 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz).
  • (Beispiel 42)
  • Methyl-3-(3-benzyloxycarbonyl-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylpropanoat
  • Benzyl-5-acetoxymethyl-2-methoxybenzoat (630 mg, 2,00 mmol), Methyltrimethylsilyldimethylketenacetal (730 mg, 4,02 mmol) und 25 ml dehydratisiertes Methylenchlorid wurden vermischt. Anschließend wurde Magnesiumperchlorat (45 mg, 0,202 mmol) unter einer Argonatmosphäre zugegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 8:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 131 mg (18%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 356 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (6H, s), 2.79 (2H, s), 3.56 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.30–7.47 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz).
  • (Beispiel 43)
  • Methyl-3-(3-carboxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethpropionat
  • Methyl-3-(3-benzyloxycarbonyl-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylpropanoat (310 mg, 0,870 mmol) wurde in 7 ml eines Lösungsmittelgemisches von Ethanol mit Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 1:1 gelöst, 10% Palladium-auf-Aktivkohle (20 mg) wurden dazu zugegeben, und bei Normaldruck wurde eine Hydrierung während 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wobei 290 mg (90%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 266 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 2.85 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.46–11.00 (1H, brs).
  • (Beispiel 44)
  • Methyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoat
  • Durch Verwenden von Methyl-3-(3-carboxy-4-methoxyphenyl)-2,2-dimethylpropanoat (204 mg, 0,766 mmol), Triethylamin (135 ml, 0,969 mmol), Ethylchlorcarbonat (82,0 ml, 0,843 mmol), 4-(Trifluormethyl)benzylamin (120 ml, 0,842 mmol) und 8 ml dehydratisiertem Dichlormethan und Durchführen des Prozesses in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurden 309 mg (95%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten.
    Massenanalyse: m/z 423 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 2.85 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, brs).
  • (Beispiel 45)
  • 3-[4-Methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]-2,2-dimethylpropansäure
  • Durch Verwenden von Methyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanoat (300 mg, 0,708 mmol; Beispiel 47), Ethanol (5 ml) und einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (2 ml) und Durchführen des Prozesses in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 wurden 206 mg (90%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt: 151,0–152,0.
    Massenanalyse: m/z 409 (M+).
    Elementaranalyse für C21H22F3NO4 (409,40):
    Berechnet: C: 61,61; H: 5,42; N: 3,42
    Festgestellt: C: 61,68; H: 5,45; N: 3,48
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (6H, s), 2.96 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.51–7.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), 12.24 (1H, s).
  • (Referenzbeispiel 4)
  • (S)-4-Benzyl-3-butyryl-2-oxazolidinon
  • (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (2,26 g, 15,0 mmol) und 30 ml dehydriertes Tetrahydrofuran wurden vermischt, und die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre auf –78°C gekühlt. Unter Rühren wurde eine 1,6 mol/l Lösung von n-Butyllithium in Hexan (10,3 ml, 16,5 mmol) über 10 Minuten zugetropft, und die Mischung wurde ohne weitere Behandlung während 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde Butyrylchlorid (1,56 ml, 15,0 mmol), gelöst in 30 ml dehydriertem Tetrahydrofuran, über 10 Minuten zugetropft, und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt und anschließend während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, und die Mischung wurde konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 1:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 3,64 g (98%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 247 (M+).
  • (Beispiel 46)
  • (+)-2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure
  • (S)-4-Benzyl-3-butyryl-2-oxazolidinon (1,65 g, 6,68 mmol) wurde in 22 ml dehydratisiertem Methylenchlorid gelöst, und die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre auf –74°C gekühlt. Nach Zugabe von Triethylamin (1,11 ml, 8,02 mmol) wurde eine 1,0 mol/l Lösung von Dibutylboryltrifurat in Methylenchlorid (7,35 ml, 7,35 mmol) über 15 Minuten zugetropft, und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Nach Rühren während 50 Minuten unter Kühlen mit Eis wurde die Mischung auf –75°C gekühlt. Anschließend wurde Benzyl-5-formyl-2-methoxybenzoat (1,81 g, 6,68 mmol), gelöst in 56,5 ml dehydratisiertem Methylenchlorid, über 20 Minuten zugetropft. Nach Rühren während 1,5 Stunden bei –75°C wurde die Mischung während 2 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt. Ein Lösungsgemisch, umfassend 30 ml Methanol, 16,7 ml Phosphatpuffer und 7,3 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid, wurde zugegeben, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 3:2, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 1,36 g (39%) (4S)-3-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-4-methoxyphenyl)-2-ethyl-3-hydroxypropionyl]-4-benzyl-2-oxazolidinon erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 518 (M + 1)+.
  • Anschließend wurden (4S)-3-[3-(3-Benzyloxycarbonyl-4-methoxyphenyl)-2-ethyl-3-hydroxypropionyl]-4-benzyl-2-oxazolidinon (1,35 g, 2,61 mmol) und 22 ml Trifluoressigsäure unter Kühlen mit Eis vermischt, und Triethylsilan (3,95 ml, 26,1 mmol) wurde über 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde unter Kühlen mit Eis gerührt und anschließend während 4 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in eine 0,5 mol/l wäßrige Lösung von Natriumhydroxid gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1,34 g rohes (4S)-3-[3-(3-Carboxy-4-methoxyphenyl)-2-ethylpropionyl]-4-benzyl-2-oxazolidinon in Form eines gelben Öls erhalten wurden. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet.
  • Durch Verwenden von rohem (4S)-3-[3-(3-Carboxy-4-methoxyphenyl)-2-ethylpropionyl]-4-benzyl-2-oxazolidinon (1,34 g), Triethylamin (435 ml, 3,13 mmol), Ethylchlorcarbonat (275 ml, 2,87 mmol), 4-(Trifluormethyl)benzylamin (686 mg, 3,92 mmol) und 33 ml Methylenchlorid und Durchführen des Prozesses in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurden 860 mg (58%) (4S)-3-[2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-trifluormethyl) phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propionyl]-4-benzyl-2-oxazolidinon in Form eines farblosen Pulvers erhalten.
    Massenanalyse: m/z 568 (M+).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58–1.65 (1H, m), 1.80–1.87 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 13.2, 9.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 13.2, 6.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 13.7, 8.3 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 2.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.98–4.07 (3H, m), 4.61–4.67 (1H, m), 4.71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20–7.37 (6H, m), 7.44 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.24 (1H, t, J = 5.9 Hz).
  • (4S)-3-[2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propionyl]-4-benzyl-2-oxazolidinon (860 mg, 1,51 mmol) wurde mit 8 ml eines Lösungsgemisches von Tetrahydrofuran mit Wasser (4:1, Vol./Vol.) gemischt, und die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre mit Eis gekühlt. Unter Rühren wurden 611 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid über 2 Minuten zugegeben, und dazu wurden weiterhin 101 mg Lithiumhydroxidmonohydrat, gelöst in 2,7 ml Wasser, über 2 Minuten zugesetzt. Nach Rühren der Mischung während 1 Stunde unter Kühlen mit Eis wurde Natriumsulfit-7-hydrat, gelöst in 4 ml Wasser, zugegeben, und die Mischung wurde während 5 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine 5%ige wäßrige Lösung von Salzsäure gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylacetat und n-Hexan auskristallisiert, wobei 125 mg (20%) der Titelverbindung in Form farbloser Prismen erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 128,0–130,0.
    Massenanalyse: m/z 409 (M+).
    Elementaranalyse für C21H22F3NO4 (409,40):
    Berechnet: C: 61,61; H: 5,42; N: 3,42
    Festgestellt: C: 61,48; H: 5,40; N: 3,41
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55–1.71 (2H, m), 2.61–2.67 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.92 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, t, J = 5.9 Hz).
    Spezifische Drehung: [α]D 25 +23° (C 0,4, MeOH).
    Optische Reinheit: 88% e.e. (HPLC-Analyse mittels Chiral PAC AD).
  • (Beispiele 47 und 48)
  • Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • <Tabelle 6>
    Figure 00400001
  • (Beispiele 49 bis 94)
  • Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
  • <Tabelle 7>
    Figure 00400002
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • (Beispiele 95 bis 141)
  • Die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
  • <Tabelle 8>
    Figure 00420002
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • (Beispiele 142 bis 144)
  • Die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 42 erhalten.
  • <Tabelle 9>
    Figure 00460001
  • (Beispiele 145 bis 147)
  • Die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 43 erhalten.
  • <Tabelle 10>
    Figure 00460002
  • (Beispiele 148 bis 153)
  • Die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 44 erhalten.
  • <Tabelle 11>
    Figure 00470001
  • (Beispiele 154 bis 159)
  • Die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
  • <Tabelle 12>
    Figure 00470002
  • Figure 00480001
  • (Beispiel 160)
  • [3(2S),4S]-3-[2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propionyl]-4-benzyloxazolidin-2-on
  • (±)-2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure (Japanische Patentanmeldung Nr. Hei 11-162235) (26,8 g, 65,6 mmol) und 34 ml dehydratisiertes Tetrahydrofuran wurden unter einer Argonatmosphäre vermischt, und Triethylamin (9,14 ml, 65,8 mmol) und Pivaloylchlorid (8,07 ml, 65,6 mmol) wurden unter Rühren und Kühlen mit Eis zugetropft. Die Mischung wurde anschließend während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um das gemischte Säureanhydridderivat zu synthetisieren. In einem anderen Gefäß wurden Kalium-t-butoxid (8,83 g, 78,7 mmol) und 88 ml dehydratisiertes Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre vermischt, und (S)-4-Benzyloxazolidin-2-on (13,9 g, 78,7 mmol), gelöst in 70 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran, wurde zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde die Mischung während 45 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Suspension des vorher synthetisierten gemischten Säureanhydridderivats zugetropft, während die Mischung unter einer Argonatmosphäre filtriert wurde. Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und dann in Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 3:2, Vol./Vol.; dann Methylenchlorid:Methanol = 15:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 15,2 g (41%) der Diastereomermischung erhalten wurden. Zu dieser Mischung wurden Diisopropylether und Ether zugegeben und unter Erwärmen gelöst. Die Mischung ließ man anschließend stehen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet, wobei 5,62 g (15%) der Zielverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 568 (M+).
  • (Beispiel 161)
  • (S)–(+)-2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]lcarbamoyl]phenyl]propansäure
  • [3(2S),4S]-3-[2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-trifluormethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propionyl]-4-benzyloxazolidin-2-on (90,9 g, 0,160 mol) wurde in 802 ml eines Lösungsmittelgemisches von Tetrahydrofuran mit Wasser (4:1, Vol./Vol.) gelöst, und die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre mit Eis gekühlt. Unter Rühren wurde 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid (63,7 ml, 0,630 mol) über 5 Minuten zugetropft. Anschließend wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (10,7 g, 0,256 mol), gelöst in 267 ml Wasser, über 5 Minuten zugetropft, und die Mischung wurde eine weitere Stunde unter Kühlen mit Eis gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 64%iges Natriumhydrogensulfit (102 g, 0,627 mol), gelöst in 401 ml Wasser, zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde durch Zugabe von 5% Salzsäure angesäuert und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und n-Hexan unter Erwärmen gelöst und stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet. Zusätzlich wurden zweite Kristalle aus dem Filtrat gewonnen. Die ersten Kristalle und die zweiten Kristalle wurden kombiniert, mit einem Lösungsmittelgemisch von n-Hexan mit Ethylacetat (4:1, Vol./Vol.) in einem suspendierten Zustand gewaschen und dann getrocknet, wobei 52,4 g (80%) der Zielverbindung in Form eines farblosen kristallinen Pulvers erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 128–130.
    Massenanalyse: m/z 409 (M+).
    Elementaranalyse für C21H22F3NO4 (409,40):
    Berechnet: C: 61,61; H: 5,42; N: 3,42
    Festgestellt: C: 61,41; H: 5,44; N: 3,41
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.54–1.70 (2H, m), 2.58–2.65 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 13.7, 8.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.34 (1H, t, J = 5.9 Hz).
    Spezifische Drehung: [α]D 25 +24° (C 0,8, MeOH).
    Optische Reinheit: 99% e.e. (Chiral 1 PAC AD, 0,0046 × 0,25 m; Eluat: n-Hexan:Isopropanol:Trifluoressigsäure = 80:20:0.2; Nachweiswellenlänge = 298 nm; Säulentemperatur = 30°C; Durchflußrate = 1,00 ml/min).
  • (Beispiel 162)
  • (R)-3-(1-Valeroyl)-4-benzyloxazolidin-2-on
  • Kalium-t-butoxid (2,47 g, 22,0 mmol) und 50 ml dehydratisiertes Tetrahydrofuran wurden unter einer Argonatmosphäre vermischt, und (R)-4-Benzyloxazolidin-2-on (3,55 g, 20,0 mmol), gelöst in 30 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran, wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis zugetropft. Nach Rühren während 30 Minuten unter Kühlen mit Eis wurde n-Valeroylchlorid (2,60 ml, 21,9 mmol), gelöst in 20 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung während 1 Stunde gerührt, und zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben. Die Mischung wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 4:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 5,06 g (97%) der Zielverbindung in Form eines hellgelben Öls erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 261 (M+).
  • (Beispiel 163)
  • Benzyl-5-bromo-methyl-2-methoxybenzoat
  • Benzyl-5-hydroxymethyl-2-methoxybenzoat (Patentanmeldung Nr. Hei 11-162235) (15,5 g, 56,9 mmol) und 300 ml dehydratisierter Ether wurden vermischt, und Phosphortribromid (2,0 ml, 21,1 mmol) wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis zugetropft, und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser zugegeben, und die Etherschicht wurde abgetrennt. Die Etherschicht wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 12,7 g (66%) der Zielverbindung in Form farbloser Prismen erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 334, 336 (M+).
  • (Beispiel 164)
  • [3(2S,4R]-3-[2-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-(benzyloxycarbonyl)phenyl]propionyl]-4-benzyloxazolidin-2-on
  • (R)-3-(1-Valeroyl)-4-benzyloxazolidin-2-on (3,56 g, 13,6 mmol) und 70 ml dehydratisiertes Tetrahydrofuran wurden unter einer Argonatmosphäre vermischt, und die Mischung wurde auf –78°C gekühlt. Unter Rühren wurde eine 1 mol/l Lösung von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (15,0 ml, 15,0 mmol) zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung während 1 Stunde bei –78°C gerührt, und anschließend wurde eine Lösung von Benzyl-5-bromo-methyl-2-methoxybenzoat (5,04 g, 15,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung während 3 Stunden bei –78°C gerührt und anschließend während 3 Stunden bei –35 bis –40°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 4:1, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 6,11 g (87%) der Zielverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 515 (M+).
  • (Beispiel 165)
  • [3(2S),4R]-3-[2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-(benzyloxycarbonyl)phenyl]propion]-4-benzyloxazolidin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 in Form eines farblosen Öls erhalten.
    Massenanalyse: m/z 501 (M+).
  • (Beispiel 166)
  • [5(2S),4'R]-2-Methoxy-5-[[2-(2-oxo-4-benzyloxazolidin-3-yl)carbonyl]pentyl]benzoesäure
  • [3(2S),4R]-3-[2-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-(benzyloxycarbonyl)phenyl]propionyl]-4-benzyloxazolidin-2-on (20,9 g, 40,5 mmol), 2,00 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle und 200 ml Ethylacetat wurden vermischt, und bei einem anfänglichen Druck von 294 kPa wurde eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Reaktionsgemisch und die Waschlösungen wurden vereinigt und konzentriert, wobei 17,2 g (100%) der Zielverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 425 (M+).
  • (Beispiel 167)
  • [5(2S),4'R]-2-Methoxy-5-[[2-(2-oxo-4-benzyloxazolidin-3-yl)carbonyl]butyl]benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 in Form eines farblosen Öls erhalten.
    Massenanalyse: m/z 411 (M+).
  • (Beispiel 168)
  • [3(2S),4R]-3-[2-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-[(4-phenoxyphenyl)methyl]carbamoyl]phenyl]propionyl]-4-benzyloxazolidin-2-on
  • [5(2S),4'R]-2-Methoxy-5-[[2-(2-oxo-4-benzyloxazolidin-3-yl)carbonyl]pentyl]benzoesäure (12,1 g, 28,4 mmol), Triethylamin (10,0 ml, 71,7 mmol) und 200 ml Dichlormethan wurden vermischt, und Ethylchlorcarbonat (3,05 ml, 31,3 mmol) wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis zugetropft. Nach Rühren während 20 Minuten bei 0°C wurde 4-Phenoxybenzylaminhydrochlorid (7,37 g, 31,3 mmol) nach und nach zugegeben. Nach Rühren während 1 Stunde bei 0°C wurde die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 0,1 mol/l Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Eluat: n-Hexan:Ethylacetat = 7:3, Vol./Vol.) gereinigt, wobei 16,1 g (93%) der Zielverbindung in Form eines farblosen ölartigen Produkts erhalten wurden.
    Massenanalyse: m/z 606 (M+).
  • (Beispiele 169 bis 173)
  • Die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 168 erhalten.
  • <Tabelle 13>
    Figure 00520001
  • (Beispiel 174)
  • (S)-(+)-2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[(4-fluorphenoxyphenyl)methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure
  • [3(2S),4R]-3-[2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[(4-fluorphenoxyphenyl)methyl]carbamoyl]phenyl]propionyl]-4-benzyloxazolidin-2-on (2,02 g, 3,31 mol) wurde in 18 ml eines Lösungsmittelgemisches von Tetrahydrofuran mit Wasser (4:1, Vol./Vol.) gelöst, und die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre mit Eis gekühlt. Unter Rühren wurde 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid (1,34 ml, 13,2 mmol) über 5 Minuten zugetropft. Anschließend wurde Lithiumhydroxid (222 mg, 5,30 mmol), gelöst in 6 ml Wasser, über 5 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde unter Kühlen mit Eis eine weitere Stunde gerührt. Natriumsulfat (1,37 g, 13,2 mmol), gelöst in 9 ml Wasser, wurde zu dem Reaktionsgemisch zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde ohne weitere Behandlung während 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzwasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Diisopropylether:Essigsäure = 40:1, Vol./Vol., gereinigt, wobei 1,08 g (Ausbeute 73%) der Zielverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 95–96°C.
    Massenanalyse: m/z 451 (M+).
    Elementaranalyse für C26H26FNO5 (451,49):
    Berechnet: C: 69,17; H: 5,80; N: 3,10
    Festgestellt: C: 69,06; H: 5,73; N: 3,17
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54–1.69 (2H, m), 2.60–2.65 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.89–7.04 (7H, m), 7.28–7.32 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.24 (1H, t, J = 5.9 Hz).
    Spezifische Drehung: [α]D 28 +31° (C 0,8, MeOH).
    Optische Reinheit: 97% e.e. (Chiral 1 PAC OJ, 0,0046 × 0,25 m; Eluat: n-Hexan:Isopropanol:Trifluoressigsäure = 90:10:0,1; Nachweiswellenlänge = 254 nm; Säulentemperatur = 40°C; Durchflußrate = 1,00 ml/min).
  • (Beispiele 175 bis 179)
  • Die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 174 erhalten.
  • <Tabelle 14>
    Figure 00540001
  • (Die Bestimmung der optischen Reinheit erfolgt in den Beispielen 177, 178 und 179 unter den selben Bedingungen wie in Beispiel 174; und in den Beispielen 175 und 176 wurde ein Lösungsmittelgemisch von n-Hexan:Isopropanol:Trifluoressigsäure = 85:15:0,1 für die Elution verwendet, während die anderen Bedingungen die selben Bedingungen wie in Beispiel 174 waren.)
  • (Beispiele 180 bis 188)
  • Die in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
  • <Tabelle 15>
    Figure 00550001
  • (Beispiele 189 bis 197)
  • Die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 erhalten.
  • <Tabelle 16>
    Figure 00550002
  • Figure 00560001
  • (Biologische Aktivität)
  • (Testbeispiel 1)
  • Assay auf eine Aktivierung der Transkription des menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)α
  • CHO-Zellen, gezüchtet in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium, enthaltend 10% lipidfreies Kälberserum (FCS/DMEM), und enthaltend ein Rezeptor-Plasmid, das ein Fusionsprotein der DNA-Bindungsdomäne, welche dem Transkriptionsfaktor von Hefe entspricht, und der Liganden-Bindungsdomäne des menschlichen PPAR Typ-α exprimiert (Biochemistry 32 (1993), 5598), dessen Reporter-Plasmid (Stratagene Corp.) und das Luciferase-Plasmid von Renilla (Promega Corp.) als einen internen Standard, wurden in einem serumfreien Zustand mit Lipofectamin cotransfiziert. Anschließend wurden die Testverbindung und (8S)-HETE als Kontrollverbindung zu 10% FCS/DMEM zugegeben. Die Luciferase-Aktivität beider Verbindungen wurde nach 24 Stunden gemessen und mittels des internen Standards korrigiert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 gezeigt. Anhand diesen Ergebnissen wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame die Transkription aktivierende Wirkung gegenüber dem menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor α aufwiesen.
  • (Testbeispiel 2)
  • Assay auf eine Bindung an den menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)α
  • Ein Plasmid, welches das Protein der Liganden-Bindungsdomäne des menschlichen PPARα, markiert mit einem Histidin-Markermolekül (His-hPPARα-LBD) exprimiert, wurde durch Infektion von Escherichia coli (JM-109) gezüchtet, und das gewünschte Protein wurde gewonnen und gereinigt. [3H]-5-[(2,4-Dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]benzamid (Amasham), die Testverbindung und (8S)-HETE als Kontrollverbindung wurden während 45 Minuten bei Raumtemperatur in verschiedenen Konzentrationen zusammen mit dem His-hPPARα-LBD-Protein in 10 mmol/l Tris-Hydrochlorid-Puffer (pH 7,4), enthaltend 50 mmol/l Kaliumchlorid und 10 mmol/l Dithiothreit, inkubiert. Nach der Umsetzung wurde mit Hilfe eines Flüssigkeitsszintillationszählers die Menge an [3H]-5-[(2,4-Dioxothiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-N-[[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl]benzamid bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 17 gezeigt. Anhand diesen Ergebnissen wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame Bindungsaktivität an den menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor α aufwiesen.
  • <Tabelle 17>
    Figure 00570001
  • (Testbeispiel 3)
  • Test der lipidsenkenden Wirkung
  • Weibliche Ratten des SD-Stamms (Nippon Charles Liver) wurden ab der 8. Woche mit Spezialfutter (Nippon Clear) gefüttert. Der Test wurde mit 11 Wochen alten Tieren durchgeführt. Man ließ die Tiere für 2 Tage fasten. Anschließend wurden die Testverbindung und Bezafibrat (30 mg/kg) als Kontrollverbindung, suspendiert in einer 0,5%-igen Lösung von Gummi arabicum, während vier aufeinanderfolgenden Tagen einmal pro Tag oral verabreicht. Während des Verabreichungszeitraums wurde eine AIN-93M-modifizierte Fructose-angereicherte Diät (Oriental Yeast) als Futter verwendet. Nach der Verabreichung über 4 Tage wurde aus einer Vene Blut entnommen (Blindversuch), und die Blutspiegel von Triglycerid, Gesamtcholesterin und freier Fettsäure wurden durch eine enzymatische Methode bestimmt.
  • Die Senkungsrate des Triglycerids im Blut, des Gesamtcholesterins bzw. der freien Fettsäure wurde durch Bestimmen der Bruchzahl berechnet, welche durch Subtrahieren des durchschnittlichen Anteils an Triglycerid im Blut (oder des durchschnittlichen Anteils an Cholesterin (insgesamt) oder des Anteils an freier Fettsäure) der Dosierungsgruppe von dem durchschnittlichen Anteil an Triglycerid im Blut (oder dem durchschnittlichen Anteil an Cholesterin (insgesamt) oder dem Anteil an freier Fettsäure) der Vehikel-Kontrollgruppe und Dividieren durch den durchschnittlichen Anteil an Triglycerid im Blut (oder den durchschnittlichen Anteil an Gesamtcholesterin oder den Anteil an freier Fettsäure) der Vehikel-Kontrollgruppe erhalten wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 18 gezeigt. Anhand diesen Ergebnissen wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende den Blutlipidspiegel (Cholesterin und neutrales Lipid) senkende Wirkung aufwiesen.
  • <Tabelle 18>
    Figure 00580001
  • (Testbeispiel 4)
  • Test der Transkriptionsaktivierung gegenüber dem menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)α
  • Der in Testbeispiel 1 beschriebene Test der Transkriptionsaktivierung des menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)α wurde durchgeführt, wobei die in Tabelle 19 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden.
  • <Tabelle 19>
    Figure 00580002
  • Anhand diesen Ergebnissen wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame die Transkription aktivierende Wirkung gegenüber dem menschlichen Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor α aufwiesen.
  • [Ergebnis]
  • Aus den oben beschriebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen substituierten Phenylpropansäurederivate eine neue Gruppe von Verbindungen sind, welche eine hervorragende Bindungsaktivität an den menschlichen PPARα zeigen, eine ausgezeichnete Transkriptionsaktivität aufweisen und eine den Blutlipidspiegel (Cholesterin und neutrales Lipid) senkende Wirkung zeigen.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine agonistische Aktivität gegenüber dem menschlichen PPARα zeigen, kann angenommen werden, daß sie als den Lipidspiegel senkende Arzneistoffe, wie oben erwähnt, insbesondere als den Lipidspiegel in der Leber senkende Arzneistoffe, und als suppressive Arzneistoffe gegen das Fortschreiten von Arteriosklerose wirksam sind.

Claims (38)

  1. Substituierte Phenylpropansäurederivate, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (1)
    Figure 00600001
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1–3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzylocygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet, wobei die Substituenten der vorgenannten Phenyl-, Phenoxy- oder Benzylocygruppe aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom und Trifluormethylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für den Fall, dass R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe ist, bedeutet, und es bedeutet ein Wasserstoffatom für den Fall, dass R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet, und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet], deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate.
  2. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei die sterische Konfiguration eines Substituenten im Propionsäureteil, für den Fall, dass R3 Wasserstoffatom ist, die gleiche ist wie in der allgemeinen Formel (1a)
    Figure 00610001
    [worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, oder Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder Substituenten aufweisen kann, bedeutet, wobei die Substituenten der vorgenannten Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatom und Trifluormethylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder Benzylthiogruppe bedeutet, und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet].
  3. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R1 eine Trifluormethylgruppe ist.
  4. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R1 eine Benzyloxygruppe ist.
  5. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenoxygruppe ist.
  6. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R2 eine Ethylgruppe ist.
  7. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R2 eine Methoxygruppe ist.
  8. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R2 eine n-Propylgruppe ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-Methoxy-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(phenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, welche (+)-2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  13. Lipidsenkende Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Phenylpropansäurederivate, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als wirksame Bestandteile.
  14. Agonistzusammensetzung des menschlichen Peroxisomeproliferant-aktivierten Rezeptors (PPAR)α, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Phenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als wirksame Bestandteile.
  15. Therapeutische Arzneimittelzusammensetzung für Arteriosklerose, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Phenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate als wirksame Bestandteile.
  16. Lipidsenkende Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei die sterische Konfiguration eines Substituenten im Propansäureteil für den Fall, dass R3 Wasserstoffatom ist, die gleiche ist, wie in der allgemeinen Formel (1a), wie in Anspruch 2 definiert.
  17. Agonistzusammensetzung des menschlichen Peroxisomeproliferant-aktivierten Rezeptors (PPAR)α, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei die sterische Konfiguration eines Substituenten im Propansäureteil für den Fall, dass R3 Wasserstoffatom ist, die gleiche ist, wie in der allgemeinen Formel (1a), wie in Anspruch 2 definiert.
  18. Therapeutische Arzneimittelzusammensetzung für Arteriosklerose, enthaltend mindestens eine oder mehrere Arten substituierter Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei die sterische Konfiguration eines Substituenten im Propansäureteil für den Fall, dass R3 Wasserstoffatom ist, die gleiche ist, wie in der allgemeinen Formel (1a), wie in Anspruch 2 definiert.
  19. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R1 eine 3-Methoxyphenoxygruppe ist.
  20. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R1 eine 4-Fluorophenoxygruppe ist.
  21. Substituierte Phenylpropansäurederivate, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R1 eine 2-Methoxyphenoxygruppe ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(2-methoxyphenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-([4-(2-methoxyphenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-2-Ethyl-3-(4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-2-Ethyl-3-(4-methoxy-3-[N-[(4-(phenoxyphenyl)methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-2-Ethyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(2-methoxyphenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-2-Ethyl-3-(4-methoxy-3-[N-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-[(4-phenoxyphenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(2-methoxyphenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl phenyl]propansäure ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 1, welche (S)-2-n-Propyl-3-[4-methoxy-3-[N-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
  36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1a)
    Figure 00640001
    wie in Anspruch 2 definiert, gekennzeichnet durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (1e)
    Figure 00650001
    mit Pivaloylchlorid, um Verbindungen der allgemeinen Formel (23) zu erhalten,
    Figure 00650002
    durch Umsetzen dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (24) Xp'-H (24)worin Xp' ein optisch aktives chirales Oxazolidinon, ein chirales Imidazolidinon, ein chirales cyclisches Lactam oder ein chirales Sultam bedeutet, um Verbindungen der allgemeinen Formel (25) herzustellen,
    Figure 00650003
    durch Trennen jedes Diastereomeren dieser Verbindungen durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie, um Verbindungen der allgemeinen Formel (26) zu erhalten,
    Figure 00650004
    und durch Hydrolysieren des Xp'-Teils dieser Verbindungen.
  37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1a)
    Figure 00660001
    wie in Anspruch 2 definiert, gekennzeichnet durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (27)
    Figure 00660002
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (30)
    Figure 00660003
    worin Xp'' ein chirales Oxazolidinon, dessen absolute Konfiguration (R) ist, ein chirales Imidazolidinon, ein chirales cyclisches Lactam oder ein chirales Sultam bedeutet, um Verbindungen der allgemeinen Formel (28) herzustellen
    Figure 00660004
    durch Hydrogenolysieren dieser Verbindungen, um Verbindungen der allgemeinen Formel (29) zu erhalten
    Figure 00660005
    durch Umsetzen dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
    Figure 00670001
    um Verbindungen der allgemeinen Formel (26a) zu erhalten
    Figure 00670002
    und durch Hydrolysieren des Xp''-Teils dieser Verbindungen.
  38. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-Ethyl-3[4-methoxy-3-[N-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propansäure ist.
DE60018064T 1999-06-09 2000-06-08 Substituierte phenylpropionsäurederivate als agonisten des menschlichen peroxisom-proliferator-aktiverten rezeptors alpha(ppar) Expired - Lifetime DE60018064T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16223599 1999-06-09
JP16223599 1999-06-09
JP2000157600 2000-05-29
JP2000157600A JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2000-05-29 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
PCT/JP2000/003707 WO2000075103A1 (fr) 1999-06-09 2000-06-08 DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60018064D1 DE60018064D1 (de) 2005-03-17
DE60018064T2 true DE60018064T2 (de) 2006-01-12

Family

ID=26488107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60018064T Expired - Lifetime DE60018064T2 (de) 1999-06-09 2000-06-08 Substituierte phenylpropionsäurederivate als agonisten des menschlichen peroxisom-proliferator-aktiverten rezeptors alpha(ppar)

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6506797B1 (de)
EP (1) EP1184366B1 (de)
JP (1) JP4618845B2 (de)
KR (1) KR100704142B1 (de)
CN (1) CN1157368C (de)
AT (1) ATE288887T1 (de)
AU (1) AU773445B2 (de)
BR (1) BR0011734A (de)
CA (1) CA2376094C (de)
DE (1) DE60018064T2 (de)
DK (1) DK1184366T3 (de)
ES (1) ES2235886T3 (de)
HU (1) HUP0201654A3 (de)
NO (1) NO327957B1 (de)
NZ (1) NZ515705A (de)
PT (1) PT1184366E (de)
WO (1) WO2000075103A1 (de)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60025621T2 (de) * 1999-09-17 2006-11-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamid-derivate
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US7049342B2 (en) * 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
CA2410647C (en) * 2000-05-29 2010-02-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropanoic acid derivatives
AU2002222551A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
AU2002222550A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
WO2002044127A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitué
JPWO2002044129A1 (ja) * 2000-11-29 2004-04-02 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
WO2002046146A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique substitues
EP1348698A4 (de) * 2000-12-05 2005-01-19 Kyorin Seiyaku Kk Substituierte carbonsäurederivate
EP1911462A3 (de) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Zusammensetzungen enthaltend einen Sterolabsorptionshemmer
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2002079162A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Eisai Co., Ltd. Acides carboxyliques
WO2002080899A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
JP4549021B2 (ja) * 2001-03-30 2010-09-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゼン化合物およびその塩
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
EP1452521A4 (de) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd Cyclische verbindung und ppar-agonist
EP2168576A3 (de) * 2001-09-14 2010-05-26 Shionogi & Co., Ltd. Trizyklische Verbindungen zur Behandlung der Dislipidämie und arteriosklerotischer Erkrankungen
JP4424728B2 (ja) * 2001-12-11 2010-03-03 杏林製薬株式会社 置換フェニルプロピオン酸誘導体の新規な安定結晶とその製法
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
WO2003099766A1 (fr) * 2002-05-27 2003-12-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide (2s)-2-ethylphenylpropionique
DK1517883T3 (da) * 2002-06-20 2008-05-26 Astrazeneca Ab Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351858B2 (en) 2002-06-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Ortho-substituted benzoic acid derivatives for the treatment of insulin resistance
SE0201936D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR20060007385A (ko) * 2003-04-16 2006-01-24 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 경구 고형 제제
JPWO2005009942A1 (ja) * 2003-07-28 2006-09-07 杏林製薬株式会社 光学活性置換フェニルプロピオン酸誘導体
KR20070050475A (ko) * 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
PL371841A1 (pl) 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) * 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
JPWO2006090756A1 (ja) * 2005-02-25 2008-07-24 杏林製薬株式会社 脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそのための使用
WO2006093354A1 (ja) * 2005-03-04 2006-09-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. (ｓ)−２−[３−(ｎ−{[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−４−メトキシフェニルメチル]ブタン酸の製造中間体
CA2600074A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminophenylalkanoic acid derivative
JP2007001912A (ja) * 2005-06-22 2007-01-11 Univ Of Tokyo 置換フェニルプロピオン酸誘導体
FR2898892A1 (fr) * 2006-03-24 2007-09-28 Genfit Sa Derives de n-(phenethyl)benzamide substitues,preparation et utilisations
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途
AU2013202514B2 (en) * 2006-04-18 2015-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
BRPI0710266B8 (pt) 2006-04-18 2021-05-25 Nippon Chemiphar Co composto, medicamento, e, uso de um composto
WO2008004341A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-10 The University Of Tokyo DÉRIVÉS DE L'ACIDE PHÉNYLPROPIONIQUE SUBSTITUÉS EN α
CA2663121C (en) 2006-09-08 2016-01-19 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
EP2125711B1 (de) * 2007-03-08 2013-11-06 Albireo Ab 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung bei der behandlung von darmentzündungskrankheiten
KR101710340B1 (ko) 2008-04-15 2017-02-27 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제
AU2009248057B2 (en) * 2008-05-13 2013-02-21 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
EP2380884B1 (de) 2008-12-01 2014-02-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carbonsäurederivat mit thiazolring und dessen pharmazeutische verwendung
CN102427809B (zh) 2009-03-16 2014-10-01 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
CN105324362B (zh) * 2013-03-15 2017-05-24 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
WO2015046317A1 (ja) * 2013-09-30 2015-04-02 国立大学法人岡山大学 新規アセチレンアミド誘導体
EP3317249A1 (de) * 2015-07-02 2018-05-09 The Medical College of Wisconsin, Inc. Behandlung von diabetes und stoffwechselsyndrom mit einem neuartigen dualen modulator aus löslicher epoxidhydrolase und durch peroxisomproliferator aktivierten rezeptoren

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148576A (da) * 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DK1184366T3 (da) 2005-05-23
AU773445B2 (en) 2004-05-27
CN1157368C (zh) 2004-07-14
NO20016001L (no) 2002-02-11
JP4618845B2 (ja) 2011-01-26
AU5106700A (en) 2000-12-28
JP2001055367A (ja) 2001-02-27
HUP0201654A2 (en) 2002-09-28
KR100704142B1 (ko) 2007-04-09
ES2235886T3 (es) 2005-07-16
BR0011734A (pt) 2002-03-05
NZ515705A (en) 2003-02-28
US6506797B1 (en) 2003-01-14
NO20016001D0 (no) 2001-12-07
NO327957B1 (no) 2009-10-26
PT1184366E (pt) 2005-06-30
KR20020008221A (ko) 2002-01-29
CA2376094A1 (en) 2000-12-04
EP1184366A1 (de) 2002-03-06
WO2000075103A1 (fr) 2000-12-14
HUP0201654A3 (en) 2004-03-01
DE60018064D1 (de) 2005-03-17
CA2376094C (en) 2007-06-05
ATE288887T1 (de) 2005-02-15
EP1184366A4 (de) 2002-10-31
CN1354742A (zh) 2002-06-19
EP1184366B1 (de) 2005-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60018064T2 (de) Substituierte phenylpropionsäurederivate als agonisten des menschlichen peroxisom-proliferator-aktiverten rezeptors alpha(ppar)
EP1285908B9 (de) Substituierte phenylpropionsäure-derivate
DE69208496T2 (de) Bernsteinsäurederivate
EP0344519B1 (de) Substituierte 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsäure-Derivate
CA2521621C (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
SK92598A3 (en) Use of an antagonist of ppar-alpha and ppar-gamma for the treatment of syndrom x
CA2642662A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
DE60025621T2 (de) O-anisamid-derivate
DE60020381T2 (de) Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion-derivate
US20030187068A1 (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives
AT395421B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern
CA2089349C (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5177069A (en) Naphthysulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical compositions thereof
DE60020573T2 (de) Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion derivate
JPS63190870A (ja) 抗菌活性を有する化合物、その製造法及びそれを含む医薬製剤
DE60315020T2 (de) (2s)-2-ethylphenylpropionsäurederivat
EP0334147A1 (de) Disubstituierte Pyrrole
DE3874166T2 (de) Verfahren zum herstellen und isolieren von estern der (r)-2-hydroxyphenylbuttersaeure.
DE2721207A1 (de) 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butan- oder -but-3-en-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3906460C1 (de)
JP2686876B2 (ja) 新規なコハク酸誘導体
EP0035641B1 (de) Cysteinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
HU181857B (en) Process for producing n-acyl-n-bracket-suastituted-bracket closed-alkyl-aminoalkane-carboxylic acid
CH659058A5 (de) 2-(4-biphenylyl)-4&#39;-halogen)-4-hexensaeuren, solche enthaltende heilmittel und verwendung von 2-(4-biphenylyl)-4-hexensaeurederivaten bei der herstellung von heilmitteln.
EP0352575A2 (de) Substituierte anellierte Pyrrole

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition