KR100683435B1 - ｏ-아니스아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 핵내 수용체인 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체(PPAR), 특히 사람 PPAR 효능약으로서 이들이 관여하는 고지혈증이나 당뇨병 등의 대사성 질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 o-아니스아미드 유도체와 이의 부가염 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 화학식 1의 o-아니스아미드 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물과 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005030203221-pct00014
상기식에서,
R은 카복시 그룹, 카복시메틸 그룹 또는 CH2CHXC0Y이고, 여기서, X는 머캅토 그룹 또는 S(O)nMe이고, 이 때, n = 0, 1 또는 2이고, Y는 아미노 그룹 또는 하이드록실 그룹이다.
o-아니스아미드 유도체, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 전사 활성, 사람 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 효능약, 대사성 질환, 고지혈증, 당뇨병

Description

ｏ-아니스아미드 유도체{o-Anisamide derivatives}
본 발명은, 핵내 수용체인 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체(PPAR), 특히 사람 PPAR 효능약으로서 이들이 관여하는 고지혈증이나 당뇨병 등의 대사성 질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 o-아니스아미드 유도체와 이의 부가염 및 이들의 제조 방법 및 이들의 화합물을 함유하는 의약품 조성물에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체(PPAR)는 스테로이드 수용체, 레티노이드 수용체나 사이클로이드 수용체 등과 같이 핵내 수용체 상과에 속하는 리간드 의존성의 전사 인자이고, 지금까지 조직 분포가 서로 상이한 세개의 이소형태(α형, β(또는 δ)형, γ형)가 사람을 비롯한 여러 동물 종에서 동정되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653). 이 중 PPARα는 지방산의 이화 능력이 높은 간장이나 신장에 분포하고 있고, 특히 간장에 있어서 고발현이 확인되고(Endocrinology, 1995, 137, 354), 지방산의 대사나 세포내 수송에 관련하는 유전자(예를 들면, 아실 CoA 합성 효소, 지방산 결합 단백질이나 리포단백질 리파제) 및 콜레스테롤이나 중성 지질의 대사에 관련하는 아포리포단백질(AI, AII, CIII) 유전자의 발현을 포지티브하게 또는 네가티브하게 제어하고 있다. 또한, PPARγ는 지방 세포에서 고발현되고 있어, 지방 세포의 분화에 관여하고 있는(J. Lipid. Res., 1996, 37, 907) 등 PPAR의 각각의 이소형태는 특정한 장기나 조직에서 특이적인 기능을 수행하고 있다.
또한, PPARα의 녹아웃 마우스는 노화됨에 따라 고중성 지방혈증을 보여, 백색 지방 세포의 증가를 주로 한 비만이 되는 것으로 보고되어 있고(J, Biol. Chem., 1998, 273, 29577), PPARα의 활성화와 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질) 저하 작용과의 관련성이 강력하게 시사되어 있다. 동일하게 혈당 저하 작용, 고인슐린 혈증 개선 작용을 나타내는 티아졸리딘-2,4-디온 유도체인 트로글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존은, 주요한 세포내 표적 단백질이 PPARγ이고, PPARγ의 전사 활성화를 증대시키는 것으로 판명되어 있고(Endocrinology., 1996, 137, 4189, Cell., 1995, 83, 803 및 813), PPARγ의 활성화와 혈당 저하 작용과의 관련성이 강력하게 시사되어 있다.
이러한 PPAR로 불리는 전사 인자의 기능을 고려하면 사람 PPAR을 활성화시키는 화합물은, 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지방) 저하 작용 및/또는 혈당 저하 작용을 목적으로 하는 의약 용도를 기대할 수 있다.
PPARα의 리간드로서 PPARα에 대한 친화성을 갖는 화합물로서는, 에이코사노이드, 특히 8-하이드록시에이코사테트라엔산(8-HETE) 및 8-하이드록시에이코사펜타엔산(8-HEPE)이 보고되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312).
그러나, 이들 내인성의 불포화 지방산 유도체는, 불안정하고 의약으로서 제 공하는 것은 곤란함과 동시에 본 발명의 화합물과는 구조를 달리하는 것이다. 또한, PPARα 효능적 작용을 갖는 화합물로서는, 제WO-97/25042호 및 제WO-97/36579호 등이 보고되어 있지만, 모두 본 발명의 화합물과는 구조를 달리함과 동시에, 효능적 작용 효과도 결코 만족할 수 있는 강도가 아니다. PPARγ 효능적 작용을 갖는 화합물로서는, 일본 공개특허공보 제(소)60-51189호, 일본 공개특허공보 제(소)61-267580호 및 일본 공개특허공보 제(평)1-131169호 등의 일련의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 공지되어 있다. 그러나, 모두 본 발명의 화합물과는 구조를 달리하는 것이다.
고지혈증이나 당뇨병은, 현대가 안고 있는 주요 질환임과 동시에 이들이 위험 인자로 되어 동맥경화성 질환, 특히 관동맥경화증과 관련되는 것으로 지적되어 있다. 따라서, 이들의 치료 또는 예방이라는 관점에서, 새로운 작용에 근거하는 유효하고 안정성이 높은 대사성 질환 치료약의 개발이 강력하게 요구되고 있다.
본 발명자들은, 사람 PPAR의 지질대사나 지방 세포의 분화 등에 관한 특이적인 역할에 착안하고, 대사성 질환 치료약으로서 유효성 및 안전성이 높은 신규한 구조를 갖는 약물의 창제를 목적으로 하여 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 1의 o-아니스아미드 유도체가 사람 PPAR 효능적 작용이 우수하여 대사성 질환 치료약으로서 유용한 것을 밝혀내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 화학식 1의 o-아니스아미드 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물에 관한 것이다.
Figure 112002007633218-pct00001
상기식에서,
R은 카복시 그룹, 카복시메틸 그룹 또는 CH2CHXC0Y이고, 여기서, X는 머캅토 그룹 또는 S(O)nMe이고, 이 때, n = 0, 1 또는 2이고, Y는 아미노 그룹 또는 하이드록실 그룹이다.
본 발명에 있어서 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 관용의 것이고, 금속염, 예를 들면, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 알루미늄염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1에 있어서 R이 CH2CHXC0Y인 화합물에는 부제 탄소에 근거하는 광학 활성체가 포함되고, 또한 X가 SOMe 그룹인 경우는 이의 입체에 근거하는 입체이성체가 포함되지만, 이들의 이성체 및 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 한다.
본 발명에 따르면 상기 화학식 1인 화합물은, 이하의 식에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112002007633218-pct00002

즉, 화합물(1-a)은, 상기 식에 나타낸 공정에서 통상적인 방법에 따라서 카복실 그룹을 그대로 남겨두거나 반응성의 유도체로 변환시켜 축합함으로써 제조할 수 있다.
카복실 그룹 그대로 반응을 수행하는 경우에는, 염화메틸렌, 클로로포름, 디 옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하 및 염기의 존재하 또는 비존재하에 또는 첨가제의 존재하 또는 비존재하에 실시할 수 있다. 축합제로서는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드 또는 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다.
반응성 유도체를 사용한 경우에는, 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 중에서, 염기로서 예를 들면, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 염기의 존재하 또는 비존재하에 실시할 수 있다. 카복실 그룹의 반응성 유도체로서는, 산 염화물, 산 브롬화물, 산 무수물, 카보닐이미다졸 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는, -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
화합물(1-b)은, 통상의 산화제를 사용하여 산화시킨 후, 필요한 경우, 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 즉, R1이 포르밀 그룹인 경우는, 통상의 산화제, 예를 들면, 산화크롬, 과망간산칼륨, 산화은, 과산화물을 사용하여 수행할 수 있지만, 크롬산 사용의 존스(Jones) 시약에 의한 산화가 바람직하다. 반응 온도는, 빙냉하 내지 실온이 바람직하다. R1이 시아노메틸 그룹인 경우는, 과산화물, 산, 염기를 사용하여 실시할 수 있지만, 진한 황산, 진한 염산 등의 산 또는 과산화수소 등을 사용하여 카바모일메틸 그룹으로 변환 후 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 염기를 사용하여 가수분해하는 것이 바람직하다. 반응 온도는, 50℃ 내지 용매 환류 온도, 반응 용매로서는, 알콜-수계(메탄올, 에탄올 등)에 의해 실시할 수 있다.
X2가 메틸티오 그룹인 화합물(1-d) 및 화합물(1-e)은, 화합물(1-a)에 있어서 R1이 니트로 그룹인 화합물을 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 실온 내지 가열하, 팔라듐/탄소 등의 촉매의 존재하에 상압 내지 329kPa로 환원 아미노체(1-c)를 형성한 후, 미어바인 아릴화(Meerwein Arylation) 반응을 실시하고, 또한 NaSMe를 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 즉, 미어바인 아릴화 반응은, 환원시켜 수득된 아미노체를 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤류, 물 및 이들의 혼합 용매 중에서, 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화수소의 존재하에, 아질산나트륨 등의 아질산류에 의해 디아조화시킨 후, 아크릴아미드 또는 아크릴산 에스테르(메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르 등)의 존재하, 촉매량의 산화제1구리, 염화제1구리 등의 제1구리 염류를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 또한, 메틸티오화는, NaSMe의 존재하, 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 중에서, 가열 내지 환류함으로써 실시할 수 있다. 또한, 에스테르체인 화합물(1-e)은, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 또는 염산, 황산 등의 산의 존재하, 실온 내지 가열 환류의 온도 조건에서 가수분해함으로써, 상당하는 카복실산체로 유도할 수 있다. 또한, 화합물(1-d)에 있어서 X2가 아세틸티오 그룹인 경우에는 아미노체(1-c)의 미어바인 아릴화 반응을 실시한 후, 티오아세트산칼륨을 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은, 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등 중에서, 실온 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
화합물(1-f)에 있어서 X3이 메틸설피닐 또는 메틸설포닐인 경우 및 화합물(1-g)은, 과산화물을 사용하여 각각 상당하는 화합물, 즉, X2가 메틸티오 그룹인 화합물(1-d) 및 화합물(1-e)을 산화시키고, 필요한 경우, 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 과산화물로서는, 과산화수소수, 퍼벤조산, 퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산(mCPBA) 등을 들 수 있다. 반응은, 유기 용매, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸 등 중에서, 빙냉하 내지 실온에서 실시할 수 있다. 또한, 설포닐체(n=2)는, 과잉의 과산화물을 사용하여 직접 수득할 수도 있지만, 설피닐체(n=1)를 수득한 후, 또한 동일하게 산화시킴으로써 수득할 수 있다. 또한, 에스테르체는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 또는 염산, 황산 등의 산의 존재하, 실온 내지 가열 환류의 온도 조건에서 가수분해함으로써, 상당하는 카복실산체(1-g)로 유도할 수 있다. 동일하게 화합물(1-f)에 있어서 X3이 머캅토 그룹인 경우는, X2가 아세틸 그룹인 상당하는 화합물(1-d)을 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 등의 염기 또는 염산, 황산 등의 산의 존재하, 빙냉 하 내지 실온의 온도 조건에서 가수분해함으로써, 상당하는 머캅토체로 유도할 수 있다.
또한, 설피닐체(1-f, n=1)로 보이는 입체이성체는, 부제 산화, 예를 들면, 데이비스(Davis) 시약(J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1428), 살렌 착체와 같은 광학 활성인 리간드를 사용한 입체선택적인 산화에 의해서도 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 형태로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 흡입제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여 또는 주사 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다.
다음에 본 발명을 구체예에 의하여 설명하지만, 이들의 예에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)카바모일]벤조산
Figure 112002007633218-pct00003
5-포르밀-2-메톡시벤조산 1.00g의 염화메틸렌 50ml 현탁액에 트리에틸아민 1.00ml 및 클로로탄산에틸 0.60ml를 가하여, 실온에서 15분 동안 교반한 후, 4-트리플루오로메틸벤질아민 1.17g의 염화메틸렌 10ml 용액을 가하여, 다시 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1)로 정제 후, 디에틸 에테르-아세트산에틸-헥산의 혼합 용매로 재결정화시켜, 무색 결정으로서 5-포르밀-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 1.46g을 수득하였다.
융점 116 내지 117℃
원소분석치(%) C17H14F3NO3
계산치(%) C, 60.54; H, 4.18; N, 4.15
실측치(%) C, 60.80; H, 4.09; N, 4.28
빙냉하, 5-포르밀-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 500mg에 아세톤 20ml 및 존스 시약 0.5ml를 가하여, 25분 동안 교반한 다음, 추가로 존스 시약 0.2ml를 가하여, 35분 동안 교반하였다. 반응액에 물 100ml를 가한 다음, 염화메틸렌(소량의 아세톤을 가한) 100mlx2로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수 50ml로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌:메탄올 = 100:1, 점차로 메탄올 증량)로 정제 후, 헥산-아세톤으로 재결정화시킬 목적물을 백색 결정으로서 270mg 수득하였다.
융점 235.5 내지 236.5℃, 질량 분석치 m/z 353(M+)
원소분석치(%) C17H14F3NO4
계산치(%) C, 57.79; H, 3.99; N, 3.96
실측치(%) C, 57.99; H, 3.95; N, 4.01
(실시예 2)
4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐아세트산
Figure 112002007633218-pct00004
공지의 5-시아노메틸-2-메톡시벤조산 2.55g에 디메틸포름아미드 50ml, 4-트리플루오로메틸벤질아민 2.57g, 시아노인산디에틸 2.66g 및 트리에틸아민 2.00ml를 가하여, 빙냉하 20분 동안, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 헥산-디에틸 에테르로 결정화시키고, 여과 취득하여, 무색 결정으로서 5-시아노메틸-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 4.44g을 수득하였다.
융점 124 내지 125℃
원소분석치(%) C18H15F3N2O2
계산치(%) C, 62.07; H, 4.34; N, 8.04
실측치(%) C, 62.03; H, 4.27; N, 7.99
5-시아노메틸-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 484mg에 에탄올 10ml, 30% 과산화수소수 0.6ml 및 0.1mol/ℓ 수산화나트륨 5ml를 가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반 후, 재차 30% 과산화수소수 0.6ml 및 0.1mol/ℓ 수산화나트륨 5ml를 가하고 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기 층을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌:메탄올 = 100:1 내지 50:1)로 정제하여, 무색 결정으로서 5-카바모일메틸-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 318mg을 수득하였다.
융점 192 내지 193℃
원소분석치(%) C18H17F3N2O3
계산치(%) C, 59.02; H, 4.68; N, 7.65
실측치(%) C, 58.87; H, 4.56; N, 7.63
5-카바모일메틸-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 700mg에 에탄올 21ml 및 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 7ml를 가하여, 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 물에 주입하여, 아세트산에틸로 세정하고, 또한 수성 층을 2mol/ℓ 염산으로 pH 1 내지 2로 조제한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 재차 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 디에틸 에테르로 현탁시키고, 결정을 여과 취득하였다. 수득된 결정을 염화메틸렌으로 재결정화시켜, 무색 결정으로서 목적물 435mg을 수득하였다.
융점 167 내지 168℃
원소분석치(%) C18H16F3NO4
계산치(%) C, 58.86; H, 4.39; N, 3.81
실측치(%) C, 58.72; H, 4.34; N, 3.86
(실시예 3)
5-[2-카바모일-2-(메틸티오)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
Figure 112002007633218-pct00005
2-메톡시-5-니트로벤조산 17.2g의 염화메틸렌 35ml 현탁액에 옥살릴 클로라이드 35ml 및 디메틸포름아미드 1방울을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 디메틸포름아미드 150ml, 트리에틸아민 15ml 및 4-트리플루오로메틸벤질아민 16.9g을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 주입하여, 아세트산에틸 150mlx3로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 헥산:아세트산에틸 = 3:1로 결정화시킨 후, 결정을 여과 취득하였다. 담황색 결정으로서 2-메톡시-5-니트로-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 26.6g을 수득하였다.
융점 108 내지 109℃
원소분석치(%) C16H13F3N2O4
계산치(%) C, 54.24; H, 3.70; N, 7.91
실측치(%) C, 54.27; H, 3.73; N, 7.98
아르곤 분위기하, 2-메톡시-5-니트로-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 26.6g에 아세트산에틸 270ml 및 10% 팔라듐탄소 2.6g을 가한 후, 수소 가스 치환하여, 수소 가스 분위기하 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과하고, 여과 취득물을 아세트산에틸로 충분히 세정 후, 여액을 감압 농축시켰다. 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 아세트산에틸)로 정제하여, 무색 결정으로서 5-아미노-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 24.5g을 수득하였다.
융점 115 내지 117℃
원소분석치(%) C16H15F3N2O2
계산치(%) C, 59.26; H, 4.66; N, 8.64
실측치(%) C, 58.96; H, 4.57; N, 8.68
5-아미노-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 2.26g의 아세톤 27ml 및 메탄올 11ml 용액에 빙냉하, 47% 브롬화수소산 용액 5.6ml, 아질산나트륨 540mg 및 물 2ml를 가하여, 10분 동안 교반하였다. 반응액에 아크릴아미드 3.00g을 가하고, 30℃까지 가열한 후, 산화제2구리 135mg을 조금씩 가하고, 다시 30℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 25% 암모니아수를 가한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 헥산:아세트산에틸 = 1:1로 결정화시킨 후, 결정을 여과 취득하였다. 무색 결정으로서 5-(2-브로모-2-카바모일에틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 1.55g을 수득하였다.
융점 192 내지 193℃
원소분석치(%) C19H18BrF3N2O3
계산치(%) C, 49.69; H, 3.95; N, 6.10
실측치(%) C, 49.65; H, 3.82; N, 6.11
5-(2-브로모-2-카바모일에틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 1.00g에 에탄올 60ml 및 NaSMe 200mg을 가하여, 3시간 동안 가열 환류 후, 밤새 방치하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 물을 가한 다음, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:6)로 정제하여, 무색 결정으로서 목적물 865mg을 수득하였다.
융점 152.5 내지 153.5℃
원소분석치(%) C20H21F3N2O3S
계산치(%) C, 56.33; H, 4.96; N, 6.57
실측치(%) C, 56.42; H, 4.97; N, 6.55
(실시예 4)
5-[2-카바모일-2-(메틸설피닐)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
Figure 112002007633218-pct00006
5-[2-카바모일-2-(메틸티오)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 639mg에 염화메틸렌 70ml 및 mCPBA 368mg을 빙냉하에 가하여, 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌:메탄올 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여, 무색 결정으로서 목적물 486mg을 수득하였다.
융점 170 내지 171℃
원소분석치(%) C20H21F3N2O4S
계산치(%) C, 54.29; H, 4.78; N, 6.33
실측치(%) C, 54.11; H, 4.72; N, 6.40
(실시예 5)
5-[2-카바모일-2-(메틸설포닐)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
Figure 112002007633218-pct00007
5-[2-카바모일-2-(메틸설피닐)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 274mg에 염화메틸렌 100ml 및 mCPBA 155mg을 가하여, 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 가하여, 불용물을 여과 제거하였다. 유기 층을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌:메탄올 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여, 무색 결정으로서 목적물 201mg을 수득하였다.
융점 219 내지 220℃
원소분석치(%) C20H21F3N2O5S
계산치(%) C, 52.40; H, 4.62; N, 6.11
실측치(%) C, 52.24; H, 4.52; N, 6.09
(실시예 6)
5-(2-카바모일-2-머캅토에틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드
Figure 112002007633218-pct00008
5-(2-브로모-2-카바모일에틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 1.00g에 아르곤 분위기하, 테트라하이드로푸란 80ml 및 티오아세트산칼륨 368mg을 가하여, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸을 가한 다음, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 헥산-아세트산에틸로 결정화시키고, 결정을 여과 취득하여, 담갈색 결정으로서 5-(2-아세틸티오-2-카바모일에틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 904mg을 수득하였다.
융점 159 내지 161℃
원소분석치(%) C21H21F3N2O4S
계산치(%) C, 55.50; H, 4.66; N, 6.16
실측치(%) C, 55.32; H, 4.58; N, 6.18
5-(2-아세틸티오-2-카바모일에틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 300mg에 아르곤 분위기하, 포화 암모니아 메탄올 30ml를 가하여, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 헥산-아세트산에틸로 재결정화시켜, 무색 결정으로서 목적물 195mg을 수득하였다.
융점 159 내지 161℃
원소분석치(%) C19H19F3N2O3S
계산치(%) C, 55.33; H, 4.64; N, 6.79
실측치(%) C, 55.08; H, 4.63; N, 6.82
(실시예 7)
3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸티오)프로피온산
Figure 112002007633218-pct00009
5-아미노-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드 17.3g의 아세톤 170ml 및 메탄올 85ml 용액에 얼음-염 냉각하, 47% 브롬화수소산 용액 43ml 및 아질산나트륨 4.15g의 수용액 17ml를 가하여, 10분 동안 교반하였다. 반응액에 아크릴산메틸 26ml를 가하고 30℃까지 가열한 후, 산화제2구리 1.04g을 조금씩 가하고, 다시 40 내지 50℃에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 25% 암모니아수를 가한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 헥산:아세트산에틸로 결정화시킨 후, 결정을 여과 취득하였다. 담갈색 결정으로서 2-브로모-3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]프로피온산메틸 에스테르 10.3g을 수득하였다.
융점 110 내지 111℃
원소분석치(%) C20H19F3NO4
계산치(%) C, 50.65; H, 4.04; N, 2.95
실측치(%) C, 50.74; H, 3.86; N, 3.05
2-브로모-3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]프로피온산메틸 에스테르 2.00g에 무수 메탄올 100ml 및 NaSMe 380mg을 가하여, 6시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 물을 가한 다음, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 무색 결정으로서 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸티오)프로피온산메틸 에스테르 1.23g을 수득하였다.
융점 127 내지 128℃
원소분석치(%) C21H22F3NO4S
계산치(%) C, 57.13; H, 5.02; N, 3.17
실측치(%) C, 57.01; H, 4.91; N, 3.19
3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸티오)프로피온산메틸 에스테르 300mg에 메탄올 7ml 및 수산화리튬 33mg의 수용액 3ml를 가하여, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 다시 5시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 물을 가한 다음, 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성 층을 2mol/ℓ 염산으로 pH 1 내지 2로 조제하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 수세한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 결정을 헥산-아세톤으로 재결정화시켜, 무색 결정으로서 목적물 239mg을 수득하였다.
융점 170 내지 171℃
원소분석치(%) C20H20F3NO4S
계산치(%) C, 56.20; H, 4.72; N, 3.28
실측치(%) C, 56.14; H, 4.56; N, 3.20
(실시예 8)
3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산(고극성체 및 저극성체)
Figure 112002007633218-pct00010
3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸티오)프로피온산 1.00g에 아세톤 20ml, 벤질 브로마이드 600mg 및 탄산칼륨 490mg을 가하여, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 물에 주입하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:디에틸 에테르 = 5:1)로 정제하고, 헥산-디에틸 에테르로 결정화시킨 후, 여과 취득하여, 무색 결정으로서 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸티오)프로피온산벤질 에스테르 1.13g을 수득하였다.
융점 77 내지 79℃
원소분석치(%) C27H26F3NO4S
계산치(%) C, 62.66; H, 5.06; N, 2.71
실측치(%) C, 62.72; H, 5.06; N, 2.76
3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸티오)프로피온산벤질 에스테르 1.00g의 염화메틸렌 20ml 용액에 빙냉하, mCPBA 429mg을 가하여, 30분 동안 교반하였다. 반응액을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌:메탄올 = 100:1)로 정제하여, 무색 유상물로서 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산벤질 에스테르의 부분입체이성체 혼합물 915mg을 수득하였다. 당해 부분입체이성체 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피(칼럼: Inertsil ODS-2, 칼럼 온도: 25℃, 이동상: 아세토니트릴:희석 인산(1→1000) = 1:1, 7.5ml/분, 측정 파장: 240nm)를 사용하여 분취하고, 각각의 용출액을 염화메틸렌으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 각각의 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌:메탄올 = 100:1)로 정제하여, 무색 유상물로서 고극성체의 벤질 에스테르체 383mg 및 저극성체의 벤질 에스테르체 514mg을 수득하였다.
고극성체의 벤질 에스테르체: 400MHz 1H-NMR(CDCl3) δ: 2.55(1H, s, SOMe), 3.32(2H, d, J=8Hz, CH 2 CHS), 3.79(1H, t, J=8Hz, CH2CHS), 3.93(3H, s, OMe), 4.73(2H, d, J=6Hz, CH2N), 5.15(1H, d, J=12Hz, OCH2Ar), 5.22(1H, d, J=12Hz, OCH2Ar), 6.87(1H, d, J=8.4Hz, ArH), 7.26-7.34(6H, m, ArH), 7.47(2H, d, J=8Hz, ArH), 7.60(2H, d, J=8Hz, ArH), 8.12(1H, d, J=2.4Hz, ArH), 8.27(1H, t, J=6Hz, CONH)
고분해능 질량 분석 C27H27F3NO5S(M+1): 계산치: 534.1562, 측정치: 534.1592
저극성체의 벤질 에스테르체: 400MHz 1H-NMR(CDCl3) δ: 2.60(1H, s, SOMe), 3.26(1H, dd, J=10.4, 14Hz, CH 2 CHs), 3.35(2H, dd, J=4.4, 14Hz, CH 2 CHS), 3.79(1H, dd, J=4.4, 10.4Hz, CH2CHS), 3.93(3H, s, OMe), 4.74(2H, d, J=6Hz, CH2N), 5.13(2H, s, OCH2Ar), 6.86(1H, d, J=8.8Hz, ArH), 7.22-7.32(6H, m, ArH), 7.47(2H, d, J=8Hz, ArH), 7.60(2H, d, J=8Hz, ArH), 8.11(1H, d, J=3.2Hz, ArH), 8.26(1H, t, J=6Hz, CONH)
고분해능 질량 분석 C27H27F3NO5S(M+1): 계산치: 534.1562, 측정치: 534.1562
분취하여 수득된 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산벤질 에스테르(고극성체의 벤질 에스테르체) 370mg에 아르곤 가스 분위기하, 에탄올 20ml 및 7.5% 팔라듐탄소(황 내성) 100mg을 가하여, 수소 가스 치환한 후, 실온에서 수소 가스 분위기하 2시간 동안 교반하였다. 다시 7.5% 팔라듐탄소(황 내성) 100mg을 가하여 2시간 동안, 7.5% 팔라듐탄소(황 내성) 100mg을 가하여 1시간 동안 각각 수소 가스 분위기하에 교반하여 반응을 완결시켰다. 촉매를 여과하여 제외하고, 여액을 감압 농축시켰다. 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌:아세트산에틸 = 50:1 ~ 염화메틸렌:메탄올:아세트산 = 50:1:1)로 정제한 후, 디에틸 에테르-아세톤으로 재결정화시켜, 무색 결정으로서 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산(고극성체) 176mg을 수득하였다.
융점 135 내지 137℃
고속 액체 크로마토그래피 순도 시험: 99%de(측정 조건; 칼럼 Inertsil ODS-3, ø4.6x250mm, 측정 파장 240nm, 유량 1.0ml/분, 이동상 아세토니트릴:희석 인산수(1→l000) = 45:55, 칼럼 온도 30℃)
원소분석치(%) C20H20F3NO5S
계산치(%) C, 54.17; H, 4.55; N, 3.16
실측치(%) C, 53.94; H, 4.51; N, 3.13
400MHz 1H-NMR(d6-DMS0) δ: 2.66(1H, s, SOMe), 3.05(1H, dd, J=5.5, 14Hz, CH 2 CHS), 10(1H, dd, J=10, 14Hz, CH 2 CHS), 3.85-3.93(4H, m, CH2CHS, 0Me), 4.57(2H, d, J=6Hz, CH2N), 7.10(1H, d, J=8.5Hz, ArH), 7.37(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz, ArH), 7.54(2H, d, J=8Hz, ArH), 7.66(1H, d, J=2.4Hz, ArH), 7.70(2H, d, J=8Hz, ArH), 8.82(1H, t, J=6Hz, CONH), 13.10(1H, br s, COOH)
동일하게 분취하여 수득된 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산벤질 에스테르(저극성체의 벤질 에스테르체) 480mg을 환원적으로 탈벤질화시킴으로써, 무색 결정으로서 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산(저극성체) 270mg을 수득하였다.
융점 127 내지 128℃
고분해능 질량 분석 C20H21F3NO5S(M+1): 계산치: 444.1093, 측정치: 444.1090
400MHz 1H-NMR(d6-DMS0) δ: 2.68(1H, s, SOMe), 3.02(1H, dd, J=10, 13.8Hz, CH 2 CHS), (1H, dd, J=4, 13.8Hz, CH 2 CHS), 3.86-3.91(4H, m, CH2CHS, 0Me), 4.57(2H, d, J=6Hz, CH2N), 7.11(1H, d, J=8.8Hz, ArH), 7.38(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz, ArH), 7.54(2H, d, J=8Hz, ArH), 7.66(1H, d, J=2.4Hz, ArH), 7.70(2H, d, J=8Hz, ArH), 8.82(1H, t, J=6Hz, CONH), 13.22(1H, br s, COOH)
고속 액체 크로마토그래피 순도 시험: 98%de(측정 조건; 칼럼 Inertsil ODS-3, ø4.6x250mm, 측정 파장 240nm, 유량 1.0ml/분, 이동상 아세토니트릴:희석 인산수(1→1000) = 45:55, 칼럼 온도 30℃)
(실시예 9)
3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설포닐)프로피온산
Figure 112005030203221-pct00015
3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸티오)프로피온산메틸 에스테르 1.50g의 염화메틸렌 30ml 용액에 빙냉하, mCPBA 800mg을 가하여, 30분 동안 교반하였다. 반응액을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌:메탄올 = 100:1 내지 50:1)로 정제하여, 무색 결정으로서 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산메틸 에스테르 1.22g을 수득하였다. 수득된 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산메틸 에스테르 1.02g의 염화메틸렌 20ml 용액에 빙냉하, mCPBA 550mg을 가하여, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 결정을 헥산-아세트산에틸로 재결정화시켜, 무색 결정으로서 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설포닐)프로피온산메틸 에스테르 750mg을 수득하였다.
융점 144 내지 145℃
원소분석치(%) C21H22F3NO6S
계산치(%) C, 53.27; H, 4.68; N, 2.96
실측치(%) C, 53.12; H, 4.48; N, 3.00
3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설포닐)프로피온산메틸 에스테르 300mg을 메탄올 6ml에 용해시키고, 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 0.7ml를 가하여, 50℃로 1시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 물에 주입하여, 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성 층을 2mol/ℓ 염산 수용액으로 pH 1 내지 2로 조제하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 결정을 디에틸 에테르-아세트산에틸로 재결정화시켜, 무색 결정으로서 218mg의 목적물을 수득하였다.
융점 158 내지 159℃
원소분석치(%) C20H20F3NO6S
계산치(%) C, 52.29; H, 4.39; N, 3.05
실측치(%) C, 52.11; H, 4.20; N, 3.05
(시험예 1)
퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 α 및 γ에 대한 전사 활성화 시험
10%의 소 태아 혈청 Ham's F-12 배지에서 배양한 CH0 세포에, 효모의 전사 인자 GAL4의 DNA 결합 영역과 사람형 PPARα 및 PPARγ의 리간드 결합 영역(Biochemistry, 1993, 32, 5598)과의 융합 단백질을 발현시키는 수용체 플라스미드, GAL4에 의해 활성화되는 반디 루시페라제 리포터 플라스미드(Promega Corp.) 및 내부 표준으로서의 바다 표고 루시페라제 플라스미드(Promega Corp.)를 리포펙타민으로 공형질감염시켰다. 다음, 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨(DMSO 최종 농도 0.1%) 피검 화합물 및 대조군 약물을 탈지한 소 태아 혈청을 10% 포함하는 Ham's F-12 배지에서 조제하여 배양하고, 24시간 후에 루시페라제 활성을 측정하였다. 결과를 표 1에 제시하였다.
전사 활성화 작용
실시예 PPARα
EC50(μmol/ℓ)
3 2.1
7 1.2
(8S)-HETE 1.3

이들의 결과로부터 본 발명의 화합물에는, 사람 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체에 대하여, 강력한 전사 활성화 작용이 있는 것으로 나타났다.
상기한 결과로부터, 본 발명의 신규한 o-아니스아미드 유도체는 사람 PPAR 전사 활성이 우수한 것으로 밝혀졌다. 당해 화합물은 사람 PPAR 효능약으로서, PPAR이 관여하는 고지혈증이나 당뇨병 등의 대사성 질환의 예방이나 치료에 유용하다.

Claims (11)

  1. 화학식 1의 o-아니스아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112006070367924-pct00012
    상기식에서,
    R은 카복시 그룹, 카복시메틸 그룹 또는 CH2CHXC0Y이고, 여기서, X는 머캅토 그룹 또는 S(O)nMe이고, 이 때, n = 0, 1 또는 2이고, Y는 아미노 그룹 또는 하이드록실 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일벤조산인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐아세트산인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 5-[2-카바모일-2-(메틸티오)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루 오로메틸벤질)벤즈아미드인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 5-[2-카바모일-2-(메틸설피닐)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 5-[2-카바모일-2-(메틸설포닐)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 5-[2-카바모일-2-(머캅토)에틸]-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸벤질)벤즈아미드인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸티오)프로피온산인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설피닐)프로피온산인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 3-[4-메톡시-3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)]카바모일페닐]-2-(메틸설포닐)프로피온산인 화합물.
  11. 화학식 1의 o-아니스아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 적어도 1종 이상을 유효 성분으로 하는, 고지혈증 또는 당뇨병 치료약.
    화학식 1
    Figure 112006070367924-pct00013
    상기식에서,
    R은 카복시 그룹, 카복시메틸 그룹 또는 CH2CHXC0Y이고, 여기서, X는 머캅토 그룹 또는 S(O)nMe이고, 이 때, n = 0, 1 또는 2이고, Y는 아미노 그룹 또는 하이드록실 그룹이다.
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