HUP0202731A2 - o-Ánizsamid-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
o-Ánizsamid-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202731A2 HUP0202731A2 HU0202731A HUP0202731A HUP0202731A2 HU P0202731 A2 HUP0202731 A2 HU P0202731A2 HU 0202731 A HU0202731 A HU 0202731A HU P0202731 A HUP0202731 A HU P0202731A HU P0202731 A2 HUP0202731 A2 HU P0202731A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methoxy
- trifluoromethylbenzyl
- compound
- mixture
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical class COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- MHFJPNQXKJETTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-2-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(SC)C(O)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MHFJPNQXKJETTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUCQHWVRDZEOFX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-2-methylsulfinylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(C(O)=O)S(C)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WUCQHWVRDZEOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPQHGQTWBNVECY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-methylsulfanyl-3-oxopropyl)-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(SC)C(N)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MPQHGQTWBNVECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCZJLFFTPKOMNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-methylsulfinyl-3-oxopropyl)-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(C(N)=O)S(C)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LCZJLFFTPKOMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVLDONNYRQMBOV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CVLDONNYRQMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBMFLDJYXFOTHU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-2-methylsulfonylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(C(O)=O)S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NBMFLDJYXFOTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHAYUHMSKQKLFZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SHAYUHMSKQKLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVUQBJSESSTDLW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-methylsulfonyl-3-oxopropyl)-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(C(N)=O)S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PVUQBJSESSTDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAOADJCJCZHOQW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-3-oxo-2-sulfanylpropyl)-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(S)C(N)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KAOADJCJCZHOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 abstract description 17
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 abstract description 17
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 5
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSGDTZYKEXWODM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-2-bromo-3-oxopropyl)-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(Br)C(N)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WSGDTZYKEXWODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLUILIOAIIQCIE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NLUILIOAIIQCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- 238000006458 Meerwein arylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- ZGKRMUPGBQWLPR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-2-methylsulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(SC)CC1=CC=C(OC)C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ZGKRMUPGBQWLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUYQVDKZIBOTRD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-amino-2-oxoethyl)-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VUYQVDKZIBOTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANIBYUFRVPDGDN-UHFFFAOYSA-N 5-(cyanomethyl)-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANIBYUFRVPDGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACUUYBALEMLYQT-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ACUUYBALEMLYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KROOJMCNWRRPCC-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyeicosatetraenoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=C(O)CC=CCCCC(O)=O KROOJMCNWRRPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- XDLFDCCPPJOSFB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-2-methylsulfanylpropanoate Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC(SC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XDLFDCCPPJOSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHKALMMFTASSKC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CC1=CC=C(OC)C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 LHKALMMFTASSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVDXIQSSCKBRAS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-2-methylsulfinylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(S(C)=O)CC1=CC=C(OC)C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 HVDXIQSSCKBRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIUYADWGYLNFNA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-2-methylsulfonylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(S(C)(=O)=O)CC1=CC=C(OC)C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 OIUYADWGYLNFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- PYXREWUZQFJLAU-UHFFFAOYSA-N s-[1-amino-3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-1-oxopropan-2-yl] ethanethioate Chemical compound COC1=CC=C(CC(SC(C)=O)C(N)=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PYXREWUZQFJLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLMKUNLIBWIRJQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitro-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FLMKUNLIBWIRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZUPRDSNNBZLH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O CVZUPRDSNNBZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical class COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLURPMGEKDVRLB-UHFFFAOYSA-N 5-(cyanomethyl)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1C(O)=O BLURPMGEKDVRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZPGMWNBQKNKX-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1C(O)=O TTZPGMWNBQKNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPRDIBFQJJVIA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3-[3-(trifluoromethyl)anilino]-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=C(OC)C(OC)=CC=C2C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WAPRDIBFQJJVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLUNAYAEIJYXRB-VYOQERLCSA-N 8(S)-HETE Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/[C@@H](O)C\C=C/CCCC(O)=O NLUNAYAEIJYXRB-VYOQERLCSA-N 0.000 description 1
- 150000000668 8-HETE derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IQMBFVPVALDBIC-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyicosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=C(O)C=CC=CC=CC(O)=O IQMBFVPVALDBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBBWEZNMNXORM-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyicosa-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=C(O)C=CC=CC=CC(O)=O LIBBWEZNMNXORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000000599 Lentinula edodes Species 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150023417 PPARG gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLAAOQJZRZBSR-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[4-methoxy-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]-2-methylsulfinylpropanoate Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC(S(C)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WDLAAOQJZRZBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XYXNUAHTTLZWPA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-[3-oxo-6-(trifluoromethyl)-4h-1,4-benzothiazin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CC1C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 XYXNUAHTTLZWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (1) általános képletű o-ánizsamidszármazékok ésaddíciós sói olyan anyagcsere betegségek megelőzésére és/vagygyógyítására, mint amilyen a hiperlipidémia és a diabétesz, melyeksorán intranukleáris receptorként peroxiszóma proliferátor-aktiváltreceptor (PPAR), különösen humán PPAR vesz részt agonistagyógyszerként, és a találmány tárgya a vegyületek előállítása is. Az(1) általános képletben R jelentése karboxil-, karboximetil- vagyCH2CHXCOY csoport, ahol X jelentése merkapto- vagy S(O)Me csoport -ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és Y jelentése amino- vagy hidroxicsoport.A találmány kiterjed a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóira,hidrátjaira, valamint a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra. Ó
Description
P02 02731
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Á -j Ί । /-ί'λι-ης ni ekólhXiX o-Anizsamid-szarmazekokth
A találmány tárgya o-ánizsamid-származékok, amelyek metabolikus betegségek, pl. hiperlipidémia és diabétesz kezelésére és/vagy megelőzésére hatnak, ahol peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR), amely egy intranukleáris receptor, különösen humán PPAR vesz részt az ilyen betegségekre ható gyógyszerként, továbbá addíciós sók, eljárások a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A peroxiszóma proliferátorral aktivált receptor (PPAR) egy ligandum-függő transzkripciós faktor, amely a szteroid receptorhoz, retinoid receptorhoz, tiroid receptorhoz hasonlóan az intranukleáris receptor alcsaládhoz tartozik, és mindeddig három különböző szövettani disztribúciójú izoformát, az a-típusú, β- (vagy 5-)-típusú és γ-típusú izoformát azonosították emberi és különböző állati fajtákon (Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 4653). Ezek közül a PPARa a májban, a vesében stb. oszlik el, és igen nagyfokú katabolikus kapacitás jellemzi zsírsavakra, és különösen a májban nagyfokú expressziót ismertünk fel (Endocrinology, 1995, 137, 354), pozitívan vagy negatívan sza
Aktaszám: 96539-3301 KY/hzs
-2bályozzák az anyagcserével és zsírsavak, pl. acil CoA szintetikus enzim, zsírsav-megkötő protein és lipoprotein lipáz, intracelluláris transzportjával kapcsolatos gének és a koleszterin és triglicerid anyagcseréjével kapcsolatos apolipoprotein (Al, All, Cili) gének expresszióját. Ezen kívül a PPARy erősen expresszálódik a zsírsejtekben, és a zsírsejtek differenciálódásában vesz részt (J. Lipid Res., 1996, 37. 907) stb. Ily módon a PPAR valamennyi izoformája az egyes szervekben és szövetekben speciális funkciót tölt be.
Ezen kívül beszámoltak arról, hogy egy knock-out egérhez tartozó PPARa hipertrigliceridémiát mutat a korosodással, és elhízottá válik, főleg a megnövekedett fehér adipociták révén (J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577), és ennélfogva komolyan feltételezik a PPARa aktiválása és a lipidek (koleszterin és triglicerid) szintjének a vérben történő csökkentése közötti összefüggést. Hasonlóképpen bebizonyosodott, hogy a fő intracelluláris célproteinek, mint a troglitazon, pioglitazon és roziglitazon, melyek tiazolidin-2,4-dion-származékok, vércukorcsökkentő hatást és a hiperinzulinémiára javító hatást gyakorolnak, ezek a PPARy-k, és ezek növelik a PPARy transzkripciós hatását (Endocrinology, 1996, 137. 4189, Cell., 1995, 83., 803 és 813). Ezért erősen feltételezhető a PPARy aktiválása és a glükóz-csökkentő hatás közötti összefüggés.
Ha a PPAR-nek nevezett transzkripciós faktor ilyen működéseit vesszük figyelembe egy humán PPAR-t aktiváló vegyületnél, várható a vérben levő lipidek, azaz koleszterin és triglicerid szintjét csökkentő és/vagy a vércukor-csökkentő hatást kihasználó orvosi felhasználás.
-3A PPARa iránti affinitást mutató vegyületekként a PPARa eikozanoidok, különösen a 8-hidroxi-eikoza-tetraénsav (8HETE) és a 8-hidroxi-eikoza-pentaénsav (8-HEPE) ligandumaiként jöhetnek szóba (Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312).
Ezek az endogén telítetlen zsírsavszármazékok azonban nem stabilak, és gyógyszerként nehezen használhatók fel, ugyanakkor a találmány szerinti vegyületektől eltérő szerkezetet mutatnak. Ezen kívül a PPARa-ra gyakorolt agonista hatású vegyietekről számolnak be a WO 97/25042, WO-97/36579 sz. közzétételi iratokban, de mindezen vegyületek szerkezete eltér a találmány szerinti vegyületekétöl, és ugyanakkor agonista hatásuk sem eléggé kielégítő. A PPARy-ra gyakorolt agonista hatású vegyületek közül ismeretes egy tiazolidin-2,4-dionszármazék sorozata a nem vizsgált Sho 60-51189, Sho 61267580, Hei 1-131169 sz. japán közzétételi iratokból. Ezeknek is eltér a szerkezete a találmány szerinti vegyületekétöl.
Aláhúzzuk, hogy a hiperlipidémia és diabétesz olyan fő betegségek, amelyekkel a modern időknek meg kell birkózni, és ugyanakkor rizikófaktorként és kapocsként szerepelnek ateroszklerotikus betegségek esetében, különösen a koszorúérmeszesedési betegségnél. Ezért erősen kívánatos olyan anyagcsere betegségek elleni gyógyszer kifejlesztése, amely hatékony és megfelelően biztonságos új hatással rendelkezik.
Komoly tanulmányok eredményeképpen figyelmet fordítottunk a humán PPAR zsír-anyagcserére és adipocita differenciálódásra gyakorolt speciális szerepre, és igen hatékony és biztonságos új gyógyszer kidolgozását tűztük ki célul, amely al
-4 kalmas az anyagcsere betegségek gyógyszereként, és azt találtuk, hogy az (1) általános képletű o-ánizsamid-származékok kiváló agonista hatást mutatnak a humán PPAR-re, és anyagcsere betegségek gyógyszereként hasznosíthatók.
A találmány közelebbről az (1) általános képletű oánizsamid-származékokra, gyógyászatilag elfogadható sóira és hidrátjaira vonatkozik - ahol R jelentése karboxil-, karboxi-metil- vagy CH2CHXCOY csoport, ahol
X jelentése merkaptocsoport vagy S(O)nMe, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és
Y jelentése amino- vagy hidroxilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek fémsók, pl. alkálifémsók, nátrium-, káliumsók stb., alkáliföldfémsók, pl. kalcium-, magnéziumsók stb., és alumíniumsók.
Ezen kívül ha R jelentése CH2CHXCOY az (1) képletben, akkor a találmány kiterjed az aszimmetrikus szénatomon alapuló, optikailag aktív anyagokra is, továbbá ha X jelentése SOMe csoport, akkor a három dimenzión alapuló sztereoizomerek is idetartoznak, de a találmányhoz tartozik valamennyi izomer és ezek elegye is.
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az (1-a) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk kondenzálással, a karboxilcsoportot úgy hagyjuk vagy utólag átalakítjuk reakcióképes származékká a reakcióvázlat szerinti szokásos eljárással.
-5Ha a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a karbonsavat meghagyjuk, a reakciót végezhetjük inert oldószerben, pl. metilénkloridban, kloroformban, dioxánban vagy N,N-dimetilformamidban kondenzáló szer jelenlétében, bázis jelenlétében vagy anélkül, továbbá adalék jelenlétében vagy anélkül. Kondenzáló szerként használhatunk pl. diciklohexil-karbodiimidet, 1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, dietil-ciano-foszfonátot, difenil-foszforil-azidot, karbonildiimidazolt stb. Bázisként használhatunk például alkálifémhidroxidot, pl. nátrium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, pl. kálium-karbonátot, vagy szerves bázist, pl. piridint vagy trietilamint. Adalékként használható N-hidroxi-benzotriazol, Nhidroxi-szukcinimid, 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazin stb.
Reakcióképes származékok alkalmazása esetén a reakciót végezhetjük inert oldószerben, pl. metilén-kloridban, kloroformban, dioxánban vagy N, N-dimetil-formamidban alkálifémhidroxid, pl. nátrium-hidroxid, alkálifém-karbonát, pl. káliumkarbonát vagy szerves bázis, pl. piridin vagy trietil-amin jelenlétében vagy anélkül. Reakcióképes származékként használhatunk savkloridot, savbromidot vagy savanhidridet, karbonilimidazolt stb. A reakciót végezhetjük -20 °C-tól 100 °C-ig, előnyösen 0 °C-tól szobahőmérsékletig.
Az (l-b) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a szokásos oxidálószerekkel történő oxidációval, majd szükség esetén hidrolízissel. Ha R1 formilcsoportot jelent, akkor a reakciót a szokásos oxidálószerek, pl. krómoxid, kálium-permanganát, ezüstoxid vagy peroxid alkalmazásával végezhetjük, de előnyös,
-6 ha oxidáláskor a krómsavat felhasználó Jones reagenst alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklet, amelyet jeges hűtéssel érünk el. Ha R1 ciano-metil-csoportot jelent, akkor a reakciót peroxiddal, savval és bázissal végezhetjük, de előnyös, ha savat, pl. koncentrált kénsavat vagy koncentrált sósavat, hidrogén-peroxidot stb. használunk a karbamoil-metil-csoport átalakítására, majd a hidrolízishez bázist, pl. nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk. A reakciót 50 °C-os reakcióhőmérséklettöl az oldószer refluxáló hőmérsékletéig hajthatjuk végre oldószerben, amely alkohol-víz rendszer (metanol, etanol stb.).
Az (1-d) képletű vegyületben X2 helyén metil-tio-csoportot tartalmazó vegyületet, és az (1-e) képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, ha az (1-a) képletű vegyületben R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó csoportot aminocsoporttá redukáljuk [(1-c) képlet] szerves oldószerben, pl. etanolban, etil-acetátban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban szobahőmérséklettől melegítésig, atmoszférikus nyomástól 329 kPa-ig katalizátor, pl. palládiumcsontszén jelenlétében, majd Meerwein-féle arilezési reakció, majd NaSMe-vel történő reakció következik. A Meerwein-féle arilezést végezhetjük például úgy, hogy a nitrittel, pl. nátriumnitrittel szerves oldószerben, pl. alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban, ketonban, pl. acetonban vagy metil-etilketonban, vízben vagy ezek elegyében végzett redukcióval kapott amino-formát hidrogén-halogenid, pl. sósav vagy hidrogénbromid jelenlétében diazotálunk, majd katalitikus mennyiségű rézsóval, pl. rézoxiddal vagy rézkloriddal reagáltatjuk akril-amid vagy akrilészter (metil-, etil- vagy benzilészter) jelenlétében.
-7Ezen kívül a metil-tio-csoport átalakítását úgy végezhetjük, hogy a melegítést a szerves oldószer reflux hőmérsékletéig végezzük, pl. alkoholos oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban, NaSMe jelenlétében. Ezen kívül az észter-formájú (1-e) képletű vegyületet a megfelelő karbonsavvá alakítjuk hidrolízis segítségével szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig, bázis, pl. lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy sav, pl. sósav vagy kénsav jelenlétében. Ezen kívül, ha X2 acetil-tio-csoport az (1-d) képletben, akkor ez úgy állítható elő, hogy az (1 -c) képletű amino-formát Meerwein-féle arilezési reakciónak vetjük alá, majd kálium-tio-acetáttal reagáltatjuk. A reakciót végezhetjük szobahőmérséklettől 50 °C-ig szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban stb.
Az X3 helyén metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoportot tartalmazó (1-f) képletű vegyületeket és az (1-g) képletű vegyieteket úgy állíthatjuk elő, hogy ha a megfelelő (1-d) és (1e) képletű vegyületekben levő X2 helyén a metil-tio-csoportot peroxiddal oxidáljuk, és szükség esetén hidrolizáljuk. Peroxidként használhatunk vizes hidrogén-peroxidot, perbenzoesavat, perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat (mCPBA) stb. A reakciót végezhetjük jeges hűtés közben szobahőmérsékleten szerves oldószerben, pl. metilén-kloridban, kloroformban, etil-acetátban stb. Ezen kívül a szulfonil-formát (n=2) állíthatjuk elő közvetlenül peroxid felesleg alkalmazásával, de előállíthatjuk úgy is, ha a szulfinil-formát, ahol n = 1, ennek előállítása után tovább oxidáljuk. Ezen kívül az észter-formát a megfelelő karbonsavformává alakíthatjuk, azaz (1-g) képletű vegyületté, ha szobahőmérséklettől refluxig hidrolizáljuk bázis, pl. lítium-hidroxid,
-8nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vagy sav, pl. sósav vagy kénsav jelenlétében. Hasonlóképpen, ha X3 jelentése merkaptocsoport az (1 -f) képletben, akkor a megfelelő merkaptocsoportot állíthatjuk elő az (1-d) képletben X2 helyén acetil-tio-csoportot tartalmazó vegyület hidrolizálásával jeges hűtéstől szobahőmérsékletig, bázis, pl. lítium-hidroxid, nátriumhidroxid, kálium-hidroxid vagy ammónia, vagy sav, pl. sósav vagy kénsav jelenlétében.
Ezen kívül előállíthatjuk aszimmetrikus oxidációval is az (1f) képletű vegyület szulfinil-formájában (n=1) látható sztereoizomert, például sztereoszelektív oxidációval optikailag aktív ligandum, pl. Davis reagens (J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1428) vagy sálén: N,N’-bisz-szalicilidén-etilén-diamin komplex segítségével.
A találmány szerinti vegyületek adagolási formáit tekintve említhető az orális adagolás például tabletta, kapszula, granulátum, por, inhaláló szer, szirup formájában, vagy a parenterális adagolás például injekció, kúp stb. formájában.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa
4-Metoxi-3-ÍN-(4-trifluor-metil-benzil)-karbamoiH-benzoesav
-91,00 g 5-formil-2-metoxi-benzoesav 50 ml metilén-kloridos szuszpenziójához 1,00 ml trietil-amint és 0,60 ml etil-klórkarbonátot adunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 1,17 g 4-trifluor-metil-benzil-amin 10 ml metilén-kloridos oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten még 3 órát keverjük. Vízzel mossuk, majd az elegyet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk, majd dietil-éter, etil-acetát és hexán oldószer-elegyéből átkristályosítva 1,46 g 5-formil-2-metoxi-N(4-trifluor-metil-benzil)-benzamidot kapunk színtelen kristályok formájában, op. 116-117 °C.
Analízis a Ci7H14F3NO3 képlet alapján:
számított: C, 60,54; H, 4,18; N, 4,15;
talált: C, 60,80; H, 4,09; N, 4,28.
500 mg 5-formil-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)benzamidhoz 20 ml acetont és 0,5 ml Jones reagenst adagolunk jeges hűtés közben, és az elegyet 25 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,2 ml Jones reagenst és 35 percig keverjük. Az elegyhez adunk 100 ml vizet, majd 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, kis mennyiségű acetont adunk hozzá. 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztijük. Metilén-klorid és metanol 100:1 arányú elegyével eluáljuk, miközben a metanol mennyiségét fokozatosan növeljük, majd hexán és aceton elegyéből átkristályosítva
- IQ270 mg cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 235,5-236,5 °C, tömeganalízis m/z 353 (M+).
Analízis a C17H14F3NO4 képlet alapján:
számított: C, 57,79; H, 3,99; N, 3,96;
talált: C, 57,99; H, 3,95; N, 4,01.
2. példa
4-Metoxi-3-fN-(4-trifluor-metil-benzill-karbamoil-fenil-ecetsav
2,55 g ismert 5-ciano-metil-2-metoxi-benzoesavhoz 50 ml dimetil-formamidot, 2,57 g 4-trifluor-metil-benzil-amint, 2,66 g dietil-ciano-foszfonátot és 2,00 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet jeges hűtés közben 20 percig, és szobahőmérsékleten 6 órát keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel mossuk, majd telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, leszűrjük, 4,44 g 5-ciano-metil-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)-benzamidot kapunk színtelen kristályok formájában, op. 124-125 °C.
Analízis a Ci8H15F3N2O2 képlet alapján:
számított: C, 62,07; H, 4,34, N, 8,04;
-11 talált: C, 62,03; H, 4,27; N, 7,99.
484 mg 5-ciano-metil-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)benzamidhoz 10 ml etanolt, 0,6 ml 30 %-os vizes hidrogénperoxidot és 5 ml 0,1 mól/l nátrium-hidroxidot adagolunk, és az elegyet 50 °C-on 1 órát keverjük. Ezután hozzáadunk 0,6 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxidot és 5 ml 0,1 mól/l nátriumhidroxidot, és az elegyet 50 °C-on 30 percig keverjük. Az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal egymást követően mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, metilén-klorid és metanol 100:1 50:1 arányú elegyével eluálva 318 mg 5-karbamoil-metil-2metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)-benzamidot kapunk színtelen kristályok formájában, op. 192-193 °C.
Analízis a C18H17F3N2O3 képlet alapján:
számított: C, 59,02; H, 4,68; N, 7,65;
talált: C, 58,87; H, 4,56; N, 7,63.
700 mg 5-karbamoil-metil-2-metoxi-N-(4-trifluor-metilbenzil)-benzamidhoz 21 ml etanolt, 7 ml 1 mól/l vizes nátriumhidroxidot adunk, és az elegyet 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal mossuk, majd a vizes fázist 2 mól/l sósav hozzáadásával pH 12-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal egymás után mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett újra szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot dietil
- 12éterrel szuszpendáljuk, a kristályokat szűréssel izoláljuk. A kapott kristályokat metilén-kloridból átkristályosítva 435 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, op. 167-168 °C.
Analízis a C18H16F3NO4 képlet alapján:
számított: C, 58,86; H, 4,39; N, 3,81;
talált: C, 58,72; H, 4,34; N, 3,86.
3. példa
5-í2-Karbamoil-2-(metil-tio)-etill-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benziD-benzamid
17,2 g 2-metoxi-5-nitro-benzoesav 35 ml metilén-kloridos szuszpenziójához 35 ml oxalil-kloridot és 1 csepp dimetilformamidot adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 150 ml dimetil-formamidot, 15 ml trietilamint és 16,9 g 4-trifluor-metil-benzil-amint adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal egymást követően mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. A kristályokat leszűrve 26,6 g 2-metoxi-5-nitro-N-(4-trifluor
- 13metil-benzil)-benzamidot kapunk halványsárga kristályok formájában, op. 108-109 °C.
Analízis a Ci6H13F3N2O4 képlet alapján:
számított: C, 54,24; H, 3,70; N, 7,91;
talált: C, 54,27; H, 3,73; N, 7,98.
26,6 g 2-metoxi-5-nitro-N-(4-trifluor-metil-benzil)benzamidhoz 270 ml etil-acetátot és 2,6 g 10 %-os palládiumcsontszenet adagolunk argonatmoszférában, majd az argon helyett hidrogéngázt alkalmazunk, és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában 8 órát keverjük. A katalizátort celiten, azaz Hyflo Super-cel-en keresztül leszűrjük, majd az izolált anyagot etil-acetáttal jól átmossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva 24,5 g 5amino-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)-benzamidot kapunk színtelen kristályok formájában, op. 115-117 °C.
Analízis a Ci6Hi5 F3N2O2 képlet alapján:
számított: C, 59,26; H, 4,66; N, 8,64;
talált: C, 58,96; H, 4,57; N, 8,68.
2,26 g 5-amino-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)benzamid 27 ml acetonnal és 11 ml metanollal képezett oldatához 5,6 ml 47 %-os hidrogén-bromid oldatot, 540 mg nátriumnitritet és 2 ml vizet adagolunk jeges hűtés közben, és az elegyet 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez 3,00 g akril-amidot adagolunk, majd felmelegítjük 30 °C-ra, és kis részletekben 135 mg rézoxidot adagolunk hozzá, és az elegyet további 2 órát 30 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 25 %-os vizes ammóniát adagolunk, etil
-14acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal egymás után mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyéböl kristályosítjuk, majd a kristályokat leszűrve 1,55 g 5-(2-bróm-2karbamoil-etil)-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)-benzamidot kapunk színtelen kristályok formájában, op. 192-193 °C.
Analízis a Ci9H18BrF3N2O3 képlet alapján:
számított: C, 49,69; H, 3,95; N, 6,10;
talált: C, 49,65; H, 3,82; N, 6,11.
1,00 g 5-(2-bróm-2-karbamoil-etil)-2-metoxi-N-(4-trifluormetil-benzil)-benzamidhoz 60 ml etanolt és 200 mg NaSMe-t adunk, és 3 órát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk egész éjjel az elegyet állni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, ezt metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluálva 865 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, op. 152,5-153,5 °C.
Analízis a C20H21 F3N2O3S képlet alapján:
számított: C, 56,33; H, 4,96; N, 6,57;
talált: C, 56,42; H, 4,97; N, 6,55.
4. példa
5-r2-Karbamoil-2-(metil-szulfinil)-etil1-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benziD-benzamid
639 mg 5-[2-karbamoil-2-(metil-tio)-etil]-2-metoxi-N-(4trifluor-metil-benzil)-benzamidhoz 70 ml metilén-kloridot és 368 mg mCPBA-t adagolunk jeges hűtés közben, és az elegyet 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal egymást követően mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztijük. Metilénklorid és metanol 50:1 - 20: 1 arányú elegyével eluálva 486 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, op. 170-171 °C.
Analízis a C20H21F3N2O4S képlet alapján:
számított: C, 54,29; H, 4,78; N, 6,33;
talált: C, 54,11; H, 4,72; N, 6,40.
5. példa
5-r2-Karbamoil-2-(metil-szulfoníl)-etiH-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)-benzamid
274 mg 5-[2-karbamoil-2-(metil-szulfinil)-etil]-2-metoxi-N(4-trifluor-metil-benzil)-benzamidhoz 100 ml metilén-kloridot és
-16155 mg mCPBA-t adagolunk, és az elegyet 3 óra hosszat keverjük. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk a reakcióelegyhez, majd az oldhatatlan részeket leszűrjük. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal egymást követően mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztijük. Metilén-klorid és metanol 50:1 — 20:1 arányú elegyével eluáljuk, 201 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 219-220 °C.
Analízis a C2oH2iF3N205S képlet alapján: számított: C, 52,40; H, 4,62; N, 6,11, talált: C, 52,24; H, 4,52; N, 6,09.
6. példa
5-(2-Karbamoil-2-merkapto-etil)-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil· -benziD-benzamid
1,00 g 5-(2-bróm-2-karbamoil-etil)-2-metoxi-N-(4-trifluormetil-benzil)-benzamidhoz 80 ml tetrahidrofuránt és 368 mg kálium-tio-acetátot adagolunk argonatmoszférában, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk,
-17amelyet vízzel és telített konyhasóoldattal mosunk egymás után, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, majd a kristályokat leszűrve 904 mg 5-(2-acetil-tio-2-karbamoil-etil)-2-metoxi-N-(4trifluor-metil-benzil)-benzamidot kapunk világosbarna kristályok formájában, op. 159-161 °C.
Analízis a C21H21F3N2O4S képlet alapján:
számított: C, 55,50; H, 4,66; N, 6,16;
talált: C, 55,32; H, 4,58; N, 6,18.
300 mg 5-(2-acetil-tio-2-karbamoil-etil)-2-metoxi-N-(4trifluor-metil-benzil)-benzamidhoz 30 ml telített ammóniás metanolt adagolunk argonatmoszférában, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 195 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, op. 159-161 °C.
Analízis a C19H19F3N2O3S képlet alapján:
számított: C, 55,33; H, 4,64; N, 6,79;
talált: C, 55,08; H, 4,63; N, 6,82.
7. példa
3-f4-Metoxi-3-fN-(4-trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-fenill-2-(metil-tio)-propionsav
0
-1817,3 g 5-amino-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)benzamid 170 ml acetonos és 85 ml metanolos oldatához 43 ml 47 %-os hidrogén-bromidot 4,15 g nátrium-nitrit 17 ml vizes oldatát adjuk hozzá jeges sóval hütve, és az elegyet 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez 26 ml metil-akrilátot adagolunk, majd 30 °C-ra melegítjük és hozzáadunk kis részletekben 1,04 g rézoxidot, és az elegyet még egy óra hosszat 40-50 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 25 %-os vizes ammóniát adunk, amelyet etilacetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal egymás után mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, majd a kristályokat leszűrve 10,3 g metil-2-bróm-3-[4metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-fenil]-propionátot kapunk világosbarna kristályok formájában, amely 110-111 °Con olvad.
Analízis a C2oH19BrF3N04 képlet alapján:
számított: C, 50,65; H, 4,04; N, 2,95;
talált: C, 50,74; H, 3,86; N, 3,05.
2,00 g metil-2-bróm-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metilbenzil)]-karbamoil-fenil]-propionáthoz 100 ml vízmentes metanolt és 380 mg nátrium-tio-metanolátot adunk, és az elegyet 6 órát visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, melyet metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott
-19maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva 1,23 g metil-3[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil )]-karbamoil-fenil]-2-(metiltio)-propionátot kapunk színtelen kristályok formájában, op. 127-128 °C.
Analízis a C21H22F3NO4S képlet alapján:
számított: C, 57,13; H, 5,02; N, 3,17;
talált: C, 57,01; H, 4,91; N, 3,19.
300 mg metil-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]karbamoil-fenil]-2-(metil-tio)-propionáthoz 7 ml metanolt és 33 mg lítium-hidroxid 3 ml vizes oldatát adagoljuk, majd az elegyet 1 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd még 5 órát visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vizet adunk a maradékhoz, melyet dietil-éterrel mostunk. A vizes fázist 2 mól/l sósavval pH 1-2-re állítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Vízzel mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot hexán és aceton elegyéböl átkristályosítva 239 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, op. 170-171 °C.
Analízis a C20H20F3NO4S képlet alapján:
számított: C, 56,20; H, 4,72; N, 3,28;
talált: C, 56,14; H, 4,56; N, 3,20.
8. példa
3-í4-Metoxi-3-fN-(4-trifluor-metil-benzil)1-karbamoil-fenil1-2-(metil-szulfinil)-propionsav (nagy polaritású és alacsony polaritású forma)
-ΣΟ-
Ι,00 g 3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]-karbamoilfenil]-2-(metil-tio)-propionsavhoz 20 ml acetont, 600 mg benzilbromidot és 490 mg kálium-karbonátot adagolunk, és az elegyet 1 órát melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal egymást követően mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, hexán és dietil-éter 5:1 arányú elegyével eluáljuk. Hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva, a kristályokat leszűrve 1,13 g benzil-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trilfuormetil-benzil)]-karbamoil-fenil]-2-(metil-tio)-propionátot kapunk színtelen kristályok formájában, op. 77-79 °C.
Analízis a C27H26F3NO4S képlet alapján: számított: C, 62,66; H, 5,06; N, 2,71;
talált: C, 62,72; H, 5,06; N, 2,76.
1,00 g benzil-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]karbamoil-fenil]-2-(metil-tio)-propionát 20 ml metilén-kloridos oldatához jeges hűtés közben 429 mg mCPBA-t adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk egymás után, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-klorid és metanol 100:1 arányú elegyével eluálva 915 mg
-21 benzil-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]-karbamoilfenil]-2-(metil-szulfinil)-propionát diaszteromer elegyét kapjuk színtelen olaj termék formájában. Ezt a diasztereomer elegyet nagy teljesítményű folyadékkromatográfiásán szétválasztjuk (oszlop: Inertsil ODS-2, oszlop hőmérséklet: 25 °C, mobil fázis: acetonitrikhígított foszforsav (1 —> 1000) = 1:1, 7,5 ml/perc, mérési hullámhossz: 240 nm), és az eluátumot metilén-kloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-klorid és metanol 100:1 arányú elegyével eluálva 383 mg nagy polaritású benzilészter formát és 514 mg alacsony polaritású benzilészter formát kapunk.
Nagy polaritású benzilészter forma: 400 MHz, 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,55 (1H, s, SOMe), 3,32 (2H, d, J = 8 Hz, CH2CHS), 3,79 (1H, t, J = 8 Hz, CH2CHS), 3,93 (3H, s, OMe), 4,73 (2H, d, J = 6 Hz, CH2N), 5,15 (1H, d, J = 12 Hz, OCH2Ar), 5,22 (1H, d, J = 12 Hz, OCH2Ar), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,26-7,34 (6H, m, ArH), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz, ArH), 8,27 (1H, t, J = 6 Hz, CONH).
Nagy felbontású tömegspektrum analízis a C27H27F3NO5S (M + 1) képlet alapján:
számított: 534,1562;
talált: 534,1592.
Alacsony polaritású benzilészter forma: 400 MHz, 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,60 (1H, s, SOMe), 3,26 (1H, dd, J = 10,4, 14 Hz, CH2CHS), 3,35 (2H, dd, J = 4,4, 14 Hz, CH2CHS), 3,79 (1H, dd,
-22j = 4,4, 10,4 Hz, CH2CHS), 3,93 (3H, s, OMe), 4,74 (2H, d, J = 6 Hz, CH2N), 5,13 (2H, s, OCH2Ar), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz, ArH), 7,22-7,32 (6H, m, ArH), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 8,11 (1H, d, J = 3,2 Hz, ArH), 8,26 (1H, t, J = 6 Hz, CONH).
Nagy felbontású tömegspektrum analízis a C27H27F3NO5S (M + 1) képlet alapján:
számított: 534,1562;
talált: 534,1562.
370 mg benzil-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]karbamoil-fenil]-2-(metil-szulfinil)-propionáthoz (melyet nagy polaritású benzilészter formájában kapunk elválasztással) hozzáadunk 20 ml etanolt és 100 mg 7,5 %-os kén-toleráns palládium-csontszenet argongáz atmoszférában, majd az argongázt hidrogéngázzal helyettesítjük, és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz atmoszférában 2 órát keverjük. Ezen kívül hozzáadunk 100 mg kén-toleráns 7,5 %-os palládium-csontszenet, és az elegyet még 2 órát és 1 órát keverjük hidrogénatmoszférában, a reakció befejezéséig. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-klorid és etil-acetát 50:1 - metilén-klorid, metanol és ecetsav 50:1:1 arányú elegyével eluáljuk, majd dietil-éter és aceton elegyéből átkristályosítva 176 mg 3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]karbamoil-fenil]-2-(metil-szulfinil)-propionsavat kapunk nagy polaritású formájú színtelen kristályok formájában, op. 135-137 °C.
-23A tisztaság vizsgálatát nagy teljesítményű folyadékkromatográfiásán végezzük: 99 % de (mérési körülmények, Inertsil ODS-3 oszlop, 4,6x250 mm-es oszlop, mérési hullámhossz 240 nm, áramlási sebesség 1,0 ml/perc, mobil fázis acetonitriI:hígított vizes foszforsav (1->1000) = 45:55, oszlophőmérséklet 30 °C).
Analízis a C20H20F3NO5S képlet alapján:
számított: C, 54,17; H, 4,55; N, 3,16;
talált: C, 53,94; H, 4,51; N, 3,13.
400 MHz, 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 2,66 (1H, s, SOMe), 3,05 (1H, dd, J = 5,5, 14 Hz, CH2CHS), 3,10 (1H, dd, J = 10, 14 Hz, CH2CHS), 3,85-3,93 (4H, m, CH2CHS, OMe), 4,57 (2H, d, J = 6 Hz, CH2N), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz, ArH), 7,37 (1H, dd, J = 2,4, 8,5 Hz, ArH), 7,54 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,66 (1H, d, J = 2,4 Hz, ArH), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 8,82 (1H, t, J = 6 Hz, CONH), 13,10 (1H, széles s, COOH).
Hasonlóképpen, 480 mg benzil-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluormetil-benzil)]-karbamoil-fenil]-2-(metil-szulfinil)-propionátot (alacsony polaritású benzilészter formában), melyet elválasztással állítunk elő, redukálva debenzilezünk, és így 270 mg 3[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-fenil]-2-(metilszulfinil)-propionsavat kapunk alacsony polaritású formában, színtelen kristályok formájában, op. 127-128 °C.
Nagy felbontású tömegspektrum analízis a C20H21F3NO5S képlet alapján (M + 1):
számított: C, 444,1093;
talált: C, 444,1090.
-24400 MHz, 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,68 (1H, s, SOMe), 3,02 (1H, dd, J = 10, 13,8 Hz, CH2CHS), 3,11 (1H, dd, J = 4, 13,8 Hz, CH2CHS), 3,86-3,91 (4H, m, CH2CHS, OMe), 4,57 (2H, d, J = 6 Hz, CH2N), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz, ArH), 7,38 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz, ArH), 7,54 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,66 (1H, d, J = 2,4 Hz, ArH), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 8,82 (1H, t, J = 6 Hz, CONH), 13,22 (1H, széles s, COH).
A tisztaságot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiásán teszteljük: 98 % de (mérési körülmények: oszlop Inertsil ODS-3, 4,6x250 mm átmérő, mérési hullámhossz: 240 nm, áramlási sebesség: 1,0 ml/perc, mobil fázis acetonitril.hígított vizes foszforsav (1->1000)=45:55, oszlop hőmérséklet 30 °C).
9. példa
3-f4-Metoxi-3-fN-(4-trifluor-metil-benzil)1-karbamoil-fenill-2-(metil-szulfonil)-propionsav
1,50 g metil-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]karbamoil-fenil]-2-(metil-tio)-propionát 30 ml metilén-kloridos oldatához jeges hűtés közben 800 mg mCPBA-t adagolunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal egymást követően mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, meti
-25lén-klorid és metanol 100:1 - 50:1 arányú elegyével eluálva 1,22 g metil-3-[4-metoxi-3-[N-(4-trifluor-metil-benzil)]karbamoil-fenil]-2-(metil-szulfinil)-propionátot kapunk színtelen kristályok formájában. 1,02 g kapott metil-3-[4-metoxi-3-[N-(4trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-fenil]-2-(metil-szulfinil)propionát 20 ml metilén-kloridos oldatához 550 mg mCPBA-t adagolunk jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 7 órát keverjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített konyhasóoldattal egymást követően mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott kristályokat hexán és etil-acetát elegyéböl átkristályosítva 750 mg metil3-[4-metoxi-3-[N-(4-tr if luor-metil-benzil )]-karbam oil-fenil ]-2(metil-szulfonil)-propionátot kapunk színtelen kristályok formájában, op. 144-145 °C.
Analízis a C21H22F3NO6S képlet alapján:
számított: C, 53,27; H, 4,68; N, 2,96;
talált: C, 53,12; H, 4,48; N, 3,00.
ml metanolban feloldunk 300 mg metil-3-[4-metoxi-3-[N(4-trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-fenil]-2-(metil-szulfonil)propionátot, hozzáadunk 0,7 ml, 1 mól/l vizes nátrium-hidroxid oldatot, és az elegyet 50 °C-on 1 órát keverjük. Vízbe öntjük, dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 2 mól/l vizes sósavoldattal pH 1-2-re állítjuk, az oldatot metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal egymás után mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott kristályokat
-26 dietil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 218 mg színtelen kristályokat kapunk, op. 158-159 °C.
Analízis a C2oH2oF3N06S képlet alapján: számított: C, 52,29; H, 4,39; N, 3,05;
talált: C, 52,11; H, 4,20; N, 3,05.
1. tesztpélda
Peroxiszóma proliferátor-aktívált a és γ receptorokon végzett transzkripciós aktiválási teszt
A Ham-féle F-12-es tápközegben 10 % magzati borjúszérum jelenlétében tenyésztett CHO-sejteket lipofektamin alkalmazásával a következő plazmidokkal kotranszfektáltuk: GAL4 (az élesztő transzkripciós faktora) DNS-kötő doménjéből és emberi a- és γ-PPAR ligandkötő doménjéből álló fúziós fehérjét expresszáló receptorplazmiddal [Biochemistry, 32, 5598 (1993)], GAL4 által aktiválható szentjánosbogár-luciferázt kódoló riporterplazmiddal (Promega Corp ), és - belső standardként - tengeri shiitake gombából származó luciferázt kódoló plazmiddal (Promega Corp.). Ezt követően a tesztelt vegyületet feloldjuk dimetil-szulfoxidban, melynek végső koncentrációja 0,1 %, és a kontroll gyógyszert 10 % zsírmentes magzati borjúszérumot tartalmazó Ham-féle F-12 tápközeggel a tenyészethez igazítjuk. 24 óra múlva megmérjük a luciferáz aktivitást. Az eredményeket a táblázat mutatja.
-27Táblázat
| Transzkripciós aktivitás | |
| Példa | PPARoc |
| EC5o (μΓηόΙ/Ι) | |
| 3 2,1 7 1,2 (8S)-HETE 1,3 |
Az eredményekből látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek humán peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorra transzkripciós aktivitást mutatnak.
A fenti eredményekből világossá válik, hogy a találmány szerinti új o-ánizsamid-származékok kiváló humán PPAR transzkripciós hatásúak. A vegyületeket olyan anyagcsere betegségek megelőzésére és gyógyítására használhatjuk, mint például a hiperlipidémia és diabétesz, ahol PPAR csapódik ki, és a gyógyszer agonista hatású a humán PPAR-re.
Claims (2)
- -28SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (1) általános képletű o-ánizsamid-származékok - aholR jelentése karboxil-, karboxi-metil- vagy CH2CHXCOY csoport, aholX jelentése merkaptocsoport vagy S(O)nMe, ahol n értéke 0, 1 vagy 2;ésY jelentése amino- vagy hidroxilcsoport -, valamint a vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói és hidrátjai.2. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 4-metoxi-3-[N-(4trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-benzoesav.3. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 4-metoxi-3-[N-(4trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-fenil-ecetsav.4. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 5-[2-karbamoil-2(metil-tio)-etil]-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)-benzamid.5. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 5-[2-karbamoil-2(metil-szulfinil)-etil]-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)benzamid.6. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 5-[2-karbamoil-2(metil-szulfonil )-et i I ]-2-metoxi-N-(4-tr ifi uor-metil-benzil )benzamid.7. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 5-[2-karbamoil-2(merkapto)-etil]-2-metoxi-N-(4-trifluor-metil-benzil)-benzamid.8. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 3-[4-metoxi-3-[N-(4t rif I u or-met il-benzil)]-karbamoil-fenil]-2-( met il-tio)-prop ionsav.9. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 3-[4-metoxi-3-[N-(4trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-fenil]-2-(metil-szulfinil)-propionsav.10. Az 1. igénypont szerinti vegyület: 3-[4-metoxi-3-[N-(4trifluor-metil-benzil)]-karbamoil-fenil]-2-(metil-szulfonil)propionsav.11. Humán peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorra (PPAR) ható agonista gyógyszer, amely legalább egy (1) általános képletű, egy vagy többfajta o-ánizsamid-származékot, ahol R jelentése karboxil-, karboxi-metil- vagy CH2CHXCOY csoport, aholX jelentése merkaptocsoport vagy S(O)nMe, ahol n értéke 0, 1 vagy 2;ésY jelentése amino- vagy hidroxilcsoport -, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza hatóanyagként.Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.. ,'.Ύ' helyett a meghatalmazott:DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft.Kerény Judit szabadáhrri ügyvivő1/1KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (1)1. reakcióvázlatNaSMe vagy KSAc alkenilcsoportOxidáció vagy hidrolízis1) oxidáció
- 2) hidrolízis
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26307099 | 1999-09-17 | ||
| PCT/JP2000/005950 WO2001021578A1 (fr) | 1999-09-17 | 2000-09-01 | Derives d'o-anisamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202731A2 true HUP0202731A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0202731A3 HUP0202731A3 (en) | 2003-10-28 |
Family
ID=17384431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202731A HUP0202731A3 (en) | 1999-09-17 | 2000-09-01 | O-anisamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706763B1 (hu) |
| EP (1) | EP1219595B1 (hu) |
| KR (1) | KR100683435B1 (hu) |
| CN (1) | CN1186315C (hu) |
| AT (1) | ATE316071T1 (hu) |
| AU (1) | AU778282B2 (hu) |
| CA (1) | CA2385083C (hu) |
| DE (1) | DE60025621T2 (hu) |
| HU (1) | HUP0202731A3 (hu) |
| WO (1) | WO2001021578A1 (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI262185B (en) * | 1999-10-01 | 2006-09-21 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives |
| CA2430846A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-06-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted carboxylic acid derivatives |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| RU2756946C2 (ru) | 2001-01-26 | 2021-10-07 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии |
| EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| AU2002247019C1 (en) | 2001-01-26 | 2017-05-11 | Organon Llc | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| US7244861B2 (en) | 2001-03-30 | 2007-07-17 | Eisai Co., Ltd. | Benzene compound and salt thereof |
| WO2002080899A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-17 | Eisai Co., Ltd. | Agent de traitement de maladie digestive |
| TWI311133B (en) | 2001-04-20 | 2009-06-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Carboxylic acid derivativeand the salt thereof |
| KR101059776B1 (ko) * | 2001-06-12 | 2011-08-26 | 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 | 대사 질환의 치료용 화합물 |
| JPWO2003016265A1 (ja) | 2001-08-17 | 2004-12-02 | エーザイ株式会社 | 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| DE60216300T2 (de) | 2001-09-21 | 2007-06-28 | Schering Corp. | Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| US7279596B2 (en) | 2001-12-11 | 2007-10-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable crystals of substituted phenylpropionic acid derivative and process for producing the same |
| CA2504878A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| MXPA05009502A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| MXPA05009501A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| EP1601668B1 (en) | 2003-03-07 | 2008-08-27 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| CA2532403A1 (en) | 2003-07-17 | 2005-02-03 | James Arnold | Ppar active compounds |
| US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| AU2005272389B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-08-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic aminobenzoic acid derivative |
| WO2006060456A2 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Plexxikon, Inc. | Indole derivatives for use as ppar ppar active compounds |
| US20060227421A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Stover Carl A | Optical bodies including strippable boundary layers |
| DE602006011299D1 (de) * | 2005-04-07 | 2010-02-04 | Astrum Therapeutics Pty Ltd | Verbindungen zur behandlung von amyloidose und verhinderung des tods von beta-zellen bei diabetes mellitus typ 2 |
| AU2006287521A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Plexxikon, Inc. | PPARactive compounds |
| PE20090159A1 (es) | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| US6147101A (en) * | 1995-06-02 | 2000-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same |
| US6001862A (en) * | 1995-06-02 | 1999-12-14 | Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same |
| JP3906935B2 (ja) * | 1995-12-18 | 2007-04-18 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| JP4618845B2 (ja) * | 1999-06-09 | 2011-01-26 | 杏林製薬株式会社 | ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
-
2000
- 2000-09-01 AT AT00956871T patent/ATE316071T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 CN CNB008129223A patent/CN1186315C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-01 AU AU68679/00A patent/AU778282B2/en not_active Ceased
- 2000-09-01 DE DE60025621T patent/DE60025621T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-01 WO PCT/JP2000/005950 patent/WO2001021578A1/ja not_active Ceased
- 2000-09-01 US US10/070,425 patent/US6706763B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-01 KR KR1020027003493A patent/KR100683435B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-01 CA CA002385083A patent/CA2385083C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-01 EP EP00956871A patent/EP1219595B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 HU HU0202731A patent/HUP0202731A3/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60025621T2 (de) | 2006-11-23 |
| ATE316071T1 (de) | 2006-02-15 |
| WO2001021578A1 (fr) | 2001-03-29 |
| CN1374940A (zh) | 2002-10-16 |
| CA2385083A1 (en) | 2001-03-29 |
| DE60025621D1 (de) | 2006-04-06 |
| AU778282B2 (en) | 2004-11-25 |
| HUP0202731A3 (en) | 2003-10-28 |
| KR20020029134A (ko) | 2002-04-17 |
| CA2385083C (en) | 2007-06-05 |
| KR100683435B1 (ko) | 2007-02-20 |
| EP1219595A4 (en) | 2004-08-18 |
| CN1186315C (zh) | 2005-01-26 |
| EP1219595B1 (en) | 2006-01-18 |
| US6706763B1 (en) | 2004-03-16 |
| EP1219595A1 (en) | 2002-07-03 |
| AU6867900A (en) | 2001-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0202731A2 (hu) | o-Ánizsamid-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR100704142B1 (ko) | 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α의 효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체 | |
| JP4803946B2 (ja) | 置換フェニルプロピオン酸誘導体 | |
| US7605181B2 (en) | Method for the treatment of metabolic disorders | |
| JPWO2001092201A1 (ja) | 置換フェニルプロピオン酸誘導体 | |
| JPWO2002046176A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤 | |
| EP1207157B1 (en) | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives | |
| JPWO2002044127A1 (ja) | 置換カルボン酸誘導体 | |
| HUP0202893A2 (hu) | Szubsztituált benziltiazolidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US20030187068A1 (en) | Substituted phenylpropionic acid derivatives | |
| JP4446387B2 (ja) | （２ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体 | |
| JPWO2002044129A1 (ja) | 置換カルボン酸誘導体 | |
| JPWO2001021578A1 (ja) | ｏ−アニスアミド誘導体 | |
| AU781076B2 (en) | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives | |
| JPH04173775A (ja) | アニリド誘導体 | |
| JPWO2002044131A1 (ja) | 置換カルボン酸誘導体 | |
| MXPA01012653A (en) | SUBSTITUTED PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AS AGONISTS TO HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR)a | |
| JP2007001912A (ja) | 置換フェニルプロピオン酸誘導体 | |
| JPWO2001014352A1 (ja) | 置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体 | |
| JPWO2001014350A1 (ja) | 置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |