CN1374940A - o－茴香酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供核内受体的过氧化物酶体增殖药活性化受体、特别是提供作为人过氧化物酶体增殖药活性化受体启动药,与这些有关的高血脂和糖尿病等代谢性疾病的预防和/或治疗上有效的o－茴香酰胺衍生物和其加成盐及这些的制造方法。涉及用通式(1)表示的o－茴香酰胺衍生物及其药剂上容许的盐以及其水合物,[式中,R表示羧基、羧甲基、CH2CHXCOY(其中,X表示巯基或S(O)nMe(n=0,1或2)、Y表示氨基或羟基)]。

Description

o-茴香酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及作为核内受体的过氧化物酶体增殖药活性化受体(PPAR)、特别是人过氧化物酶体增殖药活性化受体启动药，与这些有关的高血脂和糖尿病等代谢性疾病的预防和/或治疗上有效的o-茴香酰胺衍生物和其加成盐及这些的制造方法以及含有这些化合物的医药品组合物。
背景技术
过氧化物酶体增殖药活性化受体是与甾体受体、类视黄色体受体、旋转体受体等相同地属于核内受体超家族的配位体依赖性的转录因子，在此之前，用以人为主的各种动物种鉴定了组织分布不同的三个同种型(α型、β(或δ)、γ型)(proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，4653)。其中过氧化物酶体增殖药活性化受体α分布在脂肪酸的异化能高的肝脏或肾脏中，特别是在肝脏中看到高表达(Endocrinology，1995，137，354)，将与脂肪酸的代谢或细胞内输送有关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质或脂蛋白脂肪酶)及与胆固醇或中性脂质代谢有关的旋转体(AI、AII、CIII)基因的表达控制在正或负。另外，过氧化物酶体增殖药活性化受体γ高表达在脂肪细胞中，与脂肪细胞的分化有关的(J.Lipid.Res.，1996，37，907)等过氧化物酶体增殖药活性化受体的各同种型，在特定的脏器或组织中起到特异的作用。
进而，公开了过氧化物酶体增殖药活性化受体α的择出小鼠随着年龄增加呈现高中性脂肪血症，成为以白色脂肪细胞增加为主的肥胖(J.Biol.Chem.，1998，273，29577)，强烈地提示了过氧化物酶体增殖药活性化受体α的活性化和血中脂质(胆固醇及中性脂质)降低作用的关系。同样表明了作为显示血糖降低作用、高胰岛素血症改善作用的噻唑烷-2，4-二酮衍生物的、特洛格利他腙、必欧格利他腙及露其格利他腙，主要的细胞内标的蛋白质是过氧化物酶体增殖药活性化受体γ，使过氧化物酶体增殖药活性化受体γ的转录活性化增大(Endocrinology.，1996，137，4189，Cell.，1995，83，803及813)，强烈地显示了过氧化物酶体增殖药活性化受体γ的活性化和血糖降低作用的关系。
考虑这样的过氧化物酶体增殖药活性化受体的转录因子的功能时，可期待使人过氧化物酶体增殖药活性化受体活性化的化合物起到将血中脂质(胆固醇及中性脂质)降低作用和/或血糖降低作用为目的的医药用途。
作为过氧化物酶体增殖药活性化受体α的配位体，对于过氧化物酶体增殖药活性化受体α的亲和性的化合物，公开了二十烷酸，特别是8-羟基二十四烯酸(8-HETE)及8-羟基二十五烯酸(8-HEPE)(Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，312)。
可是，这些内因性的不饱和脂肪酸衍生物，由于不稳定难以作为医药使用，同时也是与本发明化合物的结构不同的。另外，作为具有过氧化物酶体增殖药活性化受体α启动作用的化合物，公开在WO-97/25042号及WO-97/36579号等中，都与本发明化合物的结构不同，同时启动作用效果也未能满足一定的强度。作为具有过氧化物酶体增殖药活性化受体γ启动作用的化合物，已知有日本第51189/1985号、第267580/1986号及第131169/1989号发明专利申请公开公报等一系列的噻唑烷-2，4-二酮衍生物。可是，都与本发明化合物的结构不同。
高脂血症和糖尿病是现代的主要疾病的同时，也指出了这些将成为危险因子，与动脉硬化性疾病，特别是冠状动脉硬化症有联系。因此，从治疗或预防看，强烈希望开发基于新的作用的有效且安全性高的代谢性疾病治疗药。
发明的公开
本发明者们着眼于与人过氧化物酶体增殖药活性化受体的脂质代谢或脂肪细胞的分化等有关的特异作用，作为代谢性疾病治疗药具有有效性及安全性高的新的结构的药物的研制作为目的进行锐意研究结果，发现用下述通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物具有优良的人过氧化物酶体增殖药活性化受体启动作用，作为代谢性疾病治疗药是有用的，从而完成了本发明。
即，本发明是用通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物及其药剂上容许的盐以及其水合物。
[式中，R表示羧基、羧甲基、CH2CHXCOY(其中，X表示巯基或S(O)nMe(n＝0，1或2)、Y表示氨基或羟基)]
用本发明的通式(1)表示的化合物的药剂上容许的盐是常用的，可举出金属盐例如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属类金属(钙盐、镁盐等)、铝盐。
另外，在本发明的通式(1)中的R是CH2CHXCOY的化合物中包括了基于不对称碳的光学活性体，进而在X是SOMe基时，包括了基于其立体的立体异构体，但这些异构体及混合物都包括在本
发明的范围内。
按照本发明，作为上述通式(1)的化合物可用如下图所示的方法进行制造。
即，用通式(1-a)表示的化合物，可用上图所示的工序按照通常的方法，将羧基直接地或变换成反应性衍生物后，通过缩合来制造。
进行羧基的直接反应时，可以在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，缩合剂的存在下及碱的存在下或者非存在下，进而在添加剂存在下或者非存在下实施。作为缩合剂可以举出二环己基碳化二亚胺、1-[3-(二甲基胺)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、联苯基磷酸叠氮基化物、羰基二咪唑等。作为碱可以举出氢氧化钠等的碱金属氢氧化物、碳酸钾等的碱金属碳酸盐，或者吡啶、三乙基胺等的有机碱。作为添加剂，可以举出N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺和3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。
使用反应性衍生物时，在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，作为碱，例如氢氧化钠等的碱金属氢氧化物、碳酸钾等的碱金属碳酸盐，或者吡啶、三乙基胺等的有机碱存在下或者非存在下进行实施。作为羧基反应性衍生物，可以举出酰氯化合物、酰溴化合物、酸酐、羰基咪唑等。作为反应温度，可在-20℃～100℃下，优选地是在0℃～室温下实施。
用通式(1-b)表示的化合物，可用通常的氧化剂氧化后，必要时，通过加水分解来制造。即R1是甲酰基时，可以使用通常的氧化剂，例如氧化铬、高锰酸钾、氧化银、过氧化物，但是最好是使用铬酸的琼斯试剂进行氧化。反应温度是在用冰冷却的温度～室温。R1是氰基甲基时，可以使用过氧化物、酸、碱进行，但是最好是用浓硫酸、浓盐酸等的酸或者过氧化氢变换成氨基甲酰基甲基后，用氢氧化钠或氢氧化钾等的碱加水分解。反应温度是50℃～溶剂回流温度，作为反应溶剂使用醇-水系(甲醇、乙醇等)进行实施。
用通式(1-d)中的X2是甲基硫基化合物及用(1-e)表示的化合物，可将用通式(1-a)表示的化合物中的R1是硝基化合物在有机溶剂，例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中，在室温～加热下，钯/碳等的催化剂存在下，常压～329kPa下，作成还原胺体(1-c)后，进行米尔文芳基化(Meerwein Arylation)反应，进而，通过与NaSMe作用来制造。也就是米尔文芳基化(Meerwein Arylation)反应是将还原后得到的胺体，在有机溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇类，丙酮、甲基乙基酮等的酮类、水及这些的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸等的卤化氢存在下，用亚硝酸钠等的亚硝酸类重氮化后，在丙烯酰胺或丙烯酸酯(甲基、乙基或苄基酯等)的存在下，使其与催化剂量的氧化亚铜、氯化亚铜等的亚铜盐类作用来进行的。进而，甲硫基化，是在NaSMe存在下，在有机溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇溶剂中，通过加热回流来实施的。作为酯体的(1-e)，是在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的碱或盐酸、硫酸等的酸存在下，室温～加热回流的条件下，通过加水分解可以导入相应羧酸体。通式(1-d)中的X2是乙酰硫基时，进行氨基体(1-c)的米尔文芳基化(Meerwein Arylation)反应后，通过与硫代醋酸钾作用来制造的。反应可在有机溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷等中，在室温～50℃下实施。
通式(1-f)中的X3是甲基亚磺酰基、甲基磺酰基时及用(1-g)表示的化合物是，使用过氧化物氧化分别将相应的通式(1-d)中的X2是甲硫基及用(1-e)表示的化合物，必要时加水分解而制造的。作为过氧化物，可举出过氧化氢水、过苯甲酸、过醋酸、间氯过苯甲酸(mCPBA)。反应可在有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯等中，在用冰冷却的温度～室温下实施。另外，磺化体(n＝2)可使用过剩的氧化物直接得到，但是在得到亚磺酰体(n＝1)后，进而通过同样的氧化而得到。酯体，可在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的碱或盐酸、硫酸等的酸存在下，室温～加热回流的温度条件下，通过加水分解可以引导出相当的羧酸体(1-g)。同样，通式(1-f)中的X3是巯基的化合物时，可将相当通式(1-d)中的X2是乙酰基的化合物，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的碱或盐酸、硫酸等的酸存在下，用冰冷却的温度～室温的温度条件下，通过加水分解可以引导出相当的巯基体。
进而，亚磺酰体(1-f，n＝1)中所看到的立体异构体，是通过不对称氧化，例如使用第比斯(Davis)试剂(J.Am.Chem.Soc.，1992，114，1428)硒络合物那样的光学活性的配位体，进行立体选择的氧化而得到的。
本发明化合物的给药形式，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、吸入剂或糖浆等经口服或注射或者坐剂等非口服的。
实施本发明的最佳方案
以下，通过具体实施例说明本发明，但是本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)氨基甲酰]苯甲酸
向5-甲酰-2-甲氧基苯甲酸1.00g、二氯甲烷50ml的悬浮液中，加入三乙胺1.00ml、氯碳酸乙酯0.60ml，室温下搅拌15分钟后，加入4-三氟甲基苄基胺1.17g的二氯甲烷10ml溶液，进而，在室温下搅拌3小时。用水洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂。得到的残渣用柱色谱(硅胶，己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制后，用乙醚-醋酸乙酯-己烷的混合溶剂重结晶，得到无色结晶的5-甲酰-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺1.46g。
熔点：116～117℃
元素分析值(％)：C17H14F3NO3
计算值(％)：C，60.54；H，4.18；N，4.15
实测值(％)：C，60.80；H，4.09；N，4.28
在用冰冷却的温度下，向5-甲酰-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺500mg中加入丙酮20ml，琼斯试剂0.5ml，搅拌25分钟，进而加入琼斯试剂0.2ml，搅拌35分钟。向反应液中加入水100ml用二氯甲烷(加入少量的丙酮)萃取100ml×2。有机层用饱和食盐水50ml洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸馏后得到的残渣用柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，逐渐增加甲醇)精制后，用己烷-丙酮重结晶，得到白色结晶的目的物270mg。
熔点：235.5～236.5℃、质谱分析值：m/z 353(M+)
元素分析值(％)：C17H14F3NO4
计算值(％)：C，57.79；H，3.99；N，3.96
实测值(％)：C，57.99；H，3.95；N，4.01
实施例2
4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰]苯基醋酸
向公知的5-氰基甲基-2-甲氧基苯甲酸2.55g中，加入二甲基甲酰胺50ml，4-三氟甲基苄胺2.57g、氰基磷酸二乙酯2.66g、三乙胺2.00ml，用冰冷却的温度下搅拌20分钟，室温下搅拌6小时。将反应液注入水中，用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂后得到的残渣用己烷-乙醚重结晶，过滤，得到无色结晶的5-氰基甲基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺4.44g。
熔点：124～125℃
元素分析值(％)：C18H15F3N2O2
计算值(％)：C，62.07；H，4.34；N，8.04
实测值(％)：C，62.03；H，4.27；N，7.99
向5-氰基甲基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺484mg中加入乙醇10ml、30％过氧化氢水0.6ml、0.1mol/l氢氧化钠5ml，在50℃下搅拌1小时后，再次加入30％过氧化氢水0.6ml、0.1mol/l氢氧化钠5ml，在50℃下搅拌30分钟。将反应液注入到水中，用醋酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂后，得到的残渣用柱色谱(硅胶、二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)精制，得到无色结晶5-氨基甲酰基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺318mg。
熔点：192～193℃
元素分析值(％)：C18H17F3N2O3
计算值(％)：C，59.02；H，4.68；N，7.65
实测值(％)：C，58.87；H，4.56；N，7.63
向5-氨基甲酰基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺700mg中加入乙醇21ml、1mol/l氢氧化钠水溶液7ml，加热回流18小时。将反应液注入到水中，用醋酸乙酯洗涤，进而，用2mol/l盐酸调节到pH值为1～2后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，用乙醚悬浮得到的残渣，过滤结晶。得到的结晶用二氯甲烷重结晶后，得到白色结晶的目的物435mg。
熔点：167～168℃
元素分析值(％)：C18H16F3NO4
计算值(％)：C，58.86；H，4.39；N，3.81
实测值(％)：C，58.72；H，4.34；N，3.86
实施例3
5-[2-氨基甲酰-2-(甲硫基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
Figure A0081292200131
向2-甲氧基-5-硝基苯甲酸17.2g的二氯甲烷35ml的悬浮液中，加入乙二酰氯35ml及二甲基甲酰胺1滴，室温下搅拌1小时。减压蒸馏出溶剂，向残渣中加入二甲基甲酰胺150ml、三乙胺15ml、4-三氟甲基苄胺16.9g，室温下搅拌2小时。将反应液注入水中，用醋酸乙酯萃取150m×3，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用己烷∶醋酸乙酯＝3∶1结晶后，过滤结晶。得到淡黄色结晶的2-甲氧基-5-硝基-[N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺26.6g。
熔点：108～109℃
元素分析值(％)：C16H13F3N2O4
计算值(％)：C，54.24；H，3.70；N，7.91
实测值(％)：C，54.27；H，3.73；N，7.98
在氩气氛下，向2-甲氧基-5-硝基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺26.6g中加入醋酸乙酯270ml、10％钯碳2.6g后用氢气置换，在氢气气氛下，室温下搅拌8小时。用硅藻土过滤催化剂，用醋酸乙酯充分洗涤滤取物后，减压浓缩滤液。得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶、醋酸乙酯)精制，得到无色结晶的5-氨基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺24.5g。
熔点：115～117℃
元素分析值(％)：C16H15F3N2O2
计算值(％)：C，59.26；H，4.66；N，8.64
实测值(％)：C，58.96；H，4.57；N，8.68
向5-氨基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺2.26g的丙酮27ml及甲醇11ml溶液中，在用冰冷却的温度下加入47％氢溴酸溶液5.6ml，亚硝酸钠540mg，水2ml，搅拌10分钟。向反应液中加入丙烯酰胺3.00g，加热到30℃后，加入少量的氧化铜135mg，进而在30℃下加热并搅拌。减压蒸馏溶剂后，向残渣中加入25％氨水，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂后，得到的残渣用己烷∶醋酸乙酯＝1∶1结晶后，过滤结晶。得到无色结晶的5-(2-溴-2-氨基甲酰乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺1.55g。
熔点：192～193℃
元素分析值(％)：C19H18BrF3N2O3
计算值(％)：C，49.69；H，3.95；N，6.10
实测值(％)：C，49.65；H，3.82；N，6.11
向5-(2-溴-2-氨基甲酰乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺1.00g中加入乙醇60ml、NaSMe200mg，加热回流3小时后，放置一夜。减压蒸馏出溶剂，残渣中加入水，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用柱色谱(硅胶，己烷∶醋酸乙酯＝1∶6)精制后，得到无色结晶的目的物865mg。
熔点：152.5～153.5℃
元素分析值(％)：C20H21F3N2O3S
计算值(％)：C，56.33；H，4.96；N，6.57
实测值(％)：C，56.42；H，4.97；N，6.55
实施例4
5-[2-氨基甲酰-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
Figure A0081292200151
在5-[2-氨基甲酰-2-(甲硫基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺639mg中在用冰冷却的温度下加入二氯甲烷70ml、间氯过苯甲酸368mg搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水依次洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～20∶1)精制，得到无色结晶的目的物486mg。
熔点：170～171℃
元素分析值(％)：C20H21F3N2O4S
计算值(％)：C，54.29；H，4.78；N，6.33
实测值(％)：C，54.11；H，4.72；N，6.40
实施例5
5-[2-氨基甲酰-2-(甲基磺酰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
Figure A0081292200161
在5-[2-氨基甲酰-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺274mg中加入二氯甲烷100ml、间氯过苯甲酸155mg搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水，滤去不溶物。用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～20∶1)精制，得到无色结晶的目的物201mg。
熔点：219～220℃
元素分析值(％)：C20H21F3N2O5S
计算值(％)：C，52.40；H，4.62；N，6.11
实测值(％)：C，52.24；H，4.52；N，6.09
实施例6
5-(2-氨基甲酰-2-巯基乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
Figure A0081292200171
在5-(2-溴-2-氨基甲酰乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺1.00g中，在氩气氛下加入四氢呋喃80ml、硫代醋酸钾368mg室温下搅拌6小时。减压蒸馏出溶剂，在残渣中加入醋酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用己烷-醋酸乙酯结晶，滤取结晶，得到浅褐色结晶的5-(2-乙酰硫基-2-氨基甲酰基乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺904mg。
熔点：159～161℃
元素分析值(％)：C21H21F3N2O4S
计算值(％)：C，55.50；H，4.66；N，6.16
实测值(％)：C，55.32；H，4.58；N，6.18
在5-(2-乙酰硫基-2-氨基甲酰基乙基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺300mg中，在氩气氛下加入饱和氨甲醇30ml室温下搅拌3小时。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用己烷-醋酸乙酯重结晶，得到无色结晶195mg的目的物。
熔点：159～161℃
元素分析值(％)：C19H19F3N2O3S
计算值(％)：C，55.33；H，4.64；N，6.79
实测值(％)：C，55.08；H，4.63；N，6.82
实施例7
3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸
Figure A0081292200181
在5-氨基-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺17.3g的丙酮170ml及甲醇85ml溶液中在冰-盐冷却下加入47％氢溴酸溶液43ml、亚硝酸钠4.15g的水溶液17ml搅拌10分钟。在反应液中加入丙烯酸甲酯26ml加热到30℃后，一点点地加入氧化铜1.04g，进而在40～50℃下加热搅拌1小时。减压蒸馏出溶剂，在残渣中加入25％氨水，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用己烷-醋酸乙酯结晶后，滤取结晶，得到浅褐色结晶的2-溴-3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]丙酸甲酯10.3g。
熔点：110～111℃
元素分析值(％)：C20H19F3NO4
计算值(％)：C，50.65；H，4.04；N，2.95
实测值(％)：C，50.74；H，3.86；N，3.05
在2-溴-3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]丙酸甲酯2.00g中，加入无水甲醇100ml、NaSMe 380mg加热回流6小时。减压蒸馏出溶剂，在残渣中加入水用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用柱色谱(硅胶，己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到无色结晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸甲酯1.23g。
熔点：127～128℃
元素分析值(％)：C21H22F3NO4S
计算值(％)：C，57.13；H，5.02；N，3.17
实测值(％)：C，57.01；H，4.91；N，3.19
在3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸甲酯300mg中加入甲醇7ml、氢氧化锂33mg的水溶液3ml室温下搅拌1小时后，进而加热回流5小时。减压蒸馏出溶剂，在残渣中加入水用乙醚洗涤。将水层用2mol/l盐酸调制成pH值1～2，用乙醚萃取。水洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的结晶用己烷-丙酮重结晶，得到无色结晶的目的物239mg。
熔点：170～171℃
元素分析值(％)：C20H20F3NO4S
计算值(％)：C，56.20；H，4.72；N，3.28
实测值(％)：C，56.14；H，4.56；N，3.20
实施例8
3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亚磺酰基)丙酸(高极性体及低极性体)
Figure A0081292200201
在3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸1.00g中，加入丙酮20ml、苄基溴600mg及碳酸钾490mg加热回流1小时。将反应液注入水中用醋酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用柱色谱(硅胶，己烷∶乙醚＝5∶1)精制，用己烷-乙醚结晶后滤取，得到无色结晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸苄基酯1.13g。
熔点：77～79℃
元素分析值(％)：C27H26F3NO4S
计算值(％)：C，62.66；H，5.06；N，2.71
实测值(％)：C，62.72；H，5.06；N，2.76
在3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸苄基酯1.00g的二氯甲烷20ml溶液中，在用冰冷却的温度下加入间氯过苯甲酸429mg搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水依次洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的残渣用柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)精制，得到无色油状物的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亚磺酰基)丙酸苄基酯的非对应异构体混合物915mg。使用高速液相色谱(柱：Inertsil ODS-2，柱温度：25℃，移动相∶乙腈∶稀释磷酸(1→1000)＝1∶1，7.5ml/min、测定波长：240mm)分取非对应异构体混合物，用二氯甲烷萃取各个洗脱液，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，分别得到的残渣用柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)精制，得到无色油状物的高极性体的苄基酯383mg及低极性体的苄基酯514mg。
高极性体的苄基酯体：400MHz1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(1H，s，SOMe)，3.32(2H，d，J＝8Hz，CH2CHS)，3.79(1H，t，J＝8Hz，CH2CHS)，3.93(3H，s，OMe)，4.73(2H，d，J＝6Hz，CH2N)，5.15(1H，d，J＝12Hz，OCH2Ar)，5.22(1H，d，J＝12Hz，OCH2Ar)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.26-7.34(6H，m，ArH)，7.47(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.60(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，8.27(1H，t，J＝6Hz，CONH)
高分解能质量分析C27H27F3NO5S(M+1)：计算值：534.1562、测定值：534.1592
低极性体的苄基酯体：400MHz1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(1H，s，SOMe)，3.26(1H，dd，J＝10.4，14Hz，CH2CHS)，3.35(2H，dd，J＝4.4，14Hz，CH2CHS)，3.79(1H，dd，J＝4.4，10.4Hz，CH2CHS)，3.93(3H，s，OMe)，4.74(2H，d，J＝6Hz，CH2N)，5.13(2H，s，OCH2Ar)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.22-7.32(6H，m，ArH)，7.47(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.60(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.11(1H，d，J＝3.2Hz，ArH)，8.26(1H，t，J＝6Hz，CONH)
高分解能质量分析C27H27F3NO5S(M+1)：计算值：534.1562、测定值：534.1562
分取后，在得到的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亚磺酰基)丙酸苄基酯(高极性体的苄基酯体)370mg中，氮气氛下，加入乙醇20ml及7.5％钯碳(耐硫性)100mg，氢置换后，在室温氢气氛下，搅拌2小时。进而，加入7.5％钯碳(耐硫性)100mg，分别在氢气氛下，搅拌1小时，完成反应。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到的残渣用柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶醋酸乙酯＝50∶1～二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝50∶1∶1)精制，用乙醚-丙酮重结晶，得到无色结晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-甲基亚磺酰基丙酸(高极性体)176mg。
熔点：135～137℃
高速液相色谱纯度试验：99％de(测定条件：柱Inertsil ODS-3，φ4.6×250mm，测定波长240nm，流量1.0ml/min，移动相∶乙腈∶稀释磷酸水(1→1000)＝45∶55，柱温度30℃)
元素分析值(％)：C20H20F3NO5S
计算值(％)：C，54.17；H，4.55；N，3.16
实测值(％)：C，53.94；H，4.51；N，3.13
400MHz1H-NMR(d6-DMSO)δ：2.66(1H，s，SOMe)，3.05(1H，dd，J＝5.5，14Hz，CH2CHS)，10(1H，dd，J＝10，14Hz，CH2CHS)，3.85-3.93(4H，m，CH2CHS，OMe)，4.57(2H，d，J＝6Hz，CH2N)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.37(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz，ArH)，7.54(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，7.70(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.82(1H，t，J＝6Hz，CONH)，13.10(1H，brs，COOH)
同样地分取后，将得到的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亚磺酰基)丙酸苄基酯(低极性体的苄基酯体)480mg通过还原性地脱苄基化反应，得到无色结晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亚磺酰基)丙酸(低极性体)270mg。
熔点：127～128℃
高分解能质量分析C20H21F3NO5S(M+1)：计算值：444.1093、测定值：444.1090
400MHz1H-NMR(d6-DMSO)δ：2.68(1H，s，SOMe)，3.02(1H，dd，J＝10，13.8Hz，CH2CHS)，(1H，dd，J＝4，13.8Hz，CH2CHS)，3.86-3.91(4H，m，CH2CHS，OMe)，4.57(2H，d，J＝6Hz，CH2N)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.38(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz，ArH)，7.54(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz，ArH)，7.70(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.82(1H，t，J＝6Hz，CONH)，13.22(1H，brs，COOH)
高速液相色谱纯度试验：98％de(测定条件：柱Inertsil ODS-3，φ4.6×250mm，测定波长240nm，流量1.0ml/min，移动相：乙腈∶稀释磷酸水(1→1000)＝45∶55，柱温度30℃)
实施例9
3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基磺酰基)丙酸
Figure A0081292200231
在3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸甲酯1.50g的二氯甲烷30ml溶液中，用冰冷却的温度下加入间氯过苯甲酸800mg，搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水依次洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，得到的残渣用柱色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)精制，得到无色结晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亚磺酰基)丙酸甲酯1.22g。向得到的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亚磺酰基)丙酸甲酯1.02g的二氯甲烷20ml溶液中，用冰冷却的温度下加入间氯过苯甲酸550mg，室温下搅拌7小时。用饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水依次洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到的结晶用己烷-醋酸乙酯重结晶，得到无色结晶的3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基磺酰基)丙酸甲酯750mg。
熔点：144～145℃
元素分析值(％)：C21H22F3NO6S
计算值(％)：C，53.27；H，4.68；N，2.96
实测值(％)：C，53.12；H，4.48；N，3.00
将3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸甲酯300mg溶解在甲醇6ml中，加入1mol/l氢氧化钠水溶液0.7ml，50℃下加热搅拌1小时。将反应液注入到水中，用乙醚洗涤，用2mol/l盐酸水溶液洗涤水层，使pH值为1～2，用二氯甲烷萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂，得到的残渣用乙醚-醋酸乙酯重结晶，得到无色结晶的目的物218mg。
熔点：158～159℃
元素分析值(％)：C20H20F3NO6S
计算值(％)：C，52.29；H，4.39；N，3.05
实测值(％)：C，52.11；H，4.20；N，3.05
试验例1
对于过氧化物酶体增殖药活性受体α及γ的转录活性化试验
用亲脂胺，使表达与酵母的转录因子GAL4的DNA结合区域和人型过氧化物酶体增殖药活性化受体α及γ的配位体结合区域(Biochemistry，1993，32，5598)融合蛋白质的受体质粒、用GAL4活化了的萤虫素酶报告质粒(Promega社)及作为内标的载脂蛋白萤虫素酶质粒(Promega社)与用10％牛胎儿血清Ham’s F-12培养基培养的CHO细胞共转染。而后，用含脱脂10％牛胎儿血清Ham’s F-12培养基调制溶解在二甲基亚砜(DMSO)中(DMSO的最终浓度为0.1％)的被检化合物及对照药，并进行培养，24小时后，测定萤虫素酶活性。结果表示在表中。
               (表)
                       转录活性作用
                           PPARα实施例
                       EC50(μmol/l)
3                           2.1
7                           1.2(8S)-HETE                       1.3
从这些结果表示了本发明的化合物对于人的过氧化物酶体增殖药活性受体具有很强的转录活性作用。
产业上的可利用性
从上述的结果可以明显地看出，本发明新的o-茴香酰胺衍生物具有优良的过氧化物酶体增殖药活性化受体转录活性，这些化合物作为人的过氧化物酶体启动药，对于与过氧化物酶体增殖药活性化受体有关的高血脂症和糖尿病等的代谢性疾病的预防和治疗是有效的。

Claims (11)

1.用通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物及其药剂上容许的盐以及其水合物，
Figure A0081292200021
[式中，R表示羧基、羧甲基、CH2CHXCOY(其中，X表示巯基或S(O)nMe(n＝0，1或2)、Y表示氨基或羟基)]。
2.根据权利要求1所述化合物，其是4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯甲酸。
3.根据权利要求1所述化合物，其是4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基醋酸。
4.根据权利要求1所述化合物，其是5-[2-氨基甲酰-2-(甲硫基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺。
5.根据权利要求1所述化合物，其是5-[2-氨基甲酰-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺。
6.根据权利要求1所述化合物，其是5-[2-氨基甲酰-2-(甲基磺酰基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺。
7.根据权利要求1所述化合物，其是5-[2-氨基甲酰-2-(巯基)乙基]-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺。
8.根据权利要求1所述化合物，其是3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲硫基)丙酸。
9.根据权利要求1所述化合物，其是3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基亚磺酰基)丙酸。
10.根据权利要求1所述化合物，其是3-[4-甲氧基-3-[N-(4-三氟甲基苄基)]氨基甲酰基苯基]-2-(甲基磺酰基)丙酸。
11.一种人体过氧化物酶体增殖药活性化受体启动药，其含有用通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物及其药剂上容许的盐以及其水合物中的至少一种以上作为有效成份，
[式中，R表示羧基、羧甲基、CH2CHXCOY(其中，X表示巯基或S(O)nMe(n＝0，1或2)、Y表示氨基或羟基)]。
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