JP4446387B2 - （２ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体 - Google Patents
（２ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子である。また、この受容体には三つのアイソフォーム（α型、γ型およびδ（またはβ）型）が存在し、種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）およびコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ）遺伝子の発現を正や負に制御している。ＰＰＡＲγは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現しており脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。現時点ではＰＰＡＲδの生理的意義については不明である。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
また、ＰＰＡＲαノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になることが報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７）。これはＰＰＡＲαの活性化と血中脂質（コレステロールおよび中性脂質）低下作用との関連を強く示唆している。
一方、現在主に使用されている高脂血症治療薬としてはフィブラート系薬剤やスタチン系薬剤が知られている。しかし、フィブラート系薬剤はコレステロール低下作用が弱く、スタチン系薬剤は遊離脂肪酸やトリグリセライドの低下作用が弱い。また、フィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の副作用が報告されており、その様な副作用を示さない特異的なメカニズムによる高脂血症治療薬の開発が望まれている。
このような従来の高脂血症治療薬の現状およびこれまでに判明したＰＰＡＲαという転写因子の脂質代謝調節機能に関する役割および高脂血症の病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲα特にヒトＰＰＡＲαにリガンドとして直接結合し、ヒトＰＰＡＲαを強力に活性化しうる化合物を創製することができれば、特異的なメカニズムによる血中脂質（コレステロールおよび中性脂質の双方）低下作用を示す治療薬となりうることが期待される。
ＰＰＡＲαの内因性リガンドとしては、アラキドン酸の代謝物であるＬＴＢ４の他にシトクロームＰ−４５０による酸化を介して生じるヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）群のエイコサノイド、特に８−ＨＥＴＥ、８−ＨＥＰＥ等が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９７，９４，３１２）。しかし、これら内在性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。
一方、本発明化合物と類似の構造を有し、ＰＰＡＲαアゴニスト活性が報告されている化合物としては特開２００１／５５３６７号には一般式（Ａ）
［式中、Ｒ１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有してもよいフェニル基、無置換、または置換基を有してもよいフェノキシ基、無置換または置換基を有してもよいベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は炭素数１から４の低級アルキル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、フェノキシ基、炭素数１から３の低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基を表し、Ｒ３はＲ２が炭素数１から４の低級アルキル基、２，２，２−トリフルオロエチル基の場合には水素原子または炭素数１から４の低級アルキル基を表し、Ｒ２が炭素数１から３の低級アルコキシ基、フェノキシ基、炭素数１から３の低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基の場合には水素原子を表し、Ｒ４は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で表される化合物が、ＷＯ０１／９２２０１号には一般式（Ｂ）
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表し、Ｒ３は低級アルコキシ基を表し、Ａは−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２ＣＯ−を表す］で表される化合物が、ＷＯ０１／２５１２８１号には一般式（Ｃ）
［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、アルキル基等を表し、Ｌは単結合、二重結合、アルキレン基等を表し、Ｍは単結合、アルキレン基等を表し、Ｔは単結合、アルキレン基等を表し、Ｗはカルボキシル基、−ＣＯＮ（Ｒ１１）Ｒ１２で表される基等を表し、−−−−−は単結合または二重結合を表し、Ｘは酸素原子、アルケニレン基等を表し、Ｙはヘテロ原子を有してもよい芳香族炭化水素基等を表し、環Ｚはヘテロ原子を有してもよい炭化水素基を表す］で表される化合物が知られている。しかしながら、これら特許出願明細書中には本発明化合物の特徴である式
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｒ３はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表すとき、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される基を有する（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸は開示されていない。
本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、かつ生体内において強力な効果を示し、さらには安全性、持続性等の点で優れた性質を有する化合物を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、かかるヒトＰＰＡＲαの脂質代謝に関する特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体とその付加塩が優れたヒトＰＰＡＲα転写活性化作用を有し、持続性に優れ、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示すことを見出した。
すなわち、一般式（１）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｒ３はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表すとき、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩が優れたヒトＰＰＡＲα転写活性化作用を有し、持続性に優れ、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
更に、一般式（１−ａ）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｒ３はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表すとき、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩が優れたヒトＰＰＡＲα転写活性化作用を有し、持続性に優れ、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
また更に、一般式（１−ｂ）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｒ３はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表すとき、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩が優れたヒトＰＰＡＲα転写活性化作用を有し、持続性に優れ、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明化合物の一般式（１）において、好ましくは一般式（１−ａ）である化合物が挙げられる。更に好ましくは一般式（１）において、一般式（１−ｂ）である化合物が挙げられる。より更に好ましくは一般式（１−ｂ）においてＲ１およびＲ３がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基である化合物が挙げられる。
これらより更に好ましい化合物として以下に示す化合物、即ち、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジブロモフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
等が挙げられる。
本発明の一般式（１）の文中において『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本発明の化合物は特開２００１／５５３６７号記載の方法に準じた方法、例えば以下の方法により製造することができる（スキーム１）。
即ち、一般式（１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表す］で表される化合物は特開２００１／５５３６７号記載の方法により合成することができる一般式（２）
［式中、Ｘｐは、光学活性な４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル基等のキラルオキサゾリジノン基を表す］で表される化合物と一般式（３）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表す］で表される化合物を適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等中、適当な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩等を用い１０〜８０℃で４〜２４時間反応させるか或いは一般式（２）で表される化合物を適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等中、適当な塩基、例えばトリエチルアミン等の存在下、適当な酸ハライド或いは酸無水物、例えばクロロ炭酸エチル、無水トリフルオロ酢酸等を用いて−１０〜２０℃で０．５〜２時間反応させた後、一般式（３）で表される化合物と反応させることにより合成すること（第一工程）ができる一般式（４）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸｐは、前述の通りを表す］で表される化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等中、過酸化水素および水酸化リチウムを用い−２０〜２０℃で０．５〜８時間反応させて合成すること（第二工程）ができる。
また、一般式（１）で表される化合物は一般式（４）で示される化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等中、過酸化水素および水酸化リチウムを用い−２０〜２０℃で０．５〜８時間反応させた後、公知のエステル化法、例えばメタノール中、トリメチルシリルジアゾメタンを用い、０〜２０℃で０．５〜４時間反応させる方法等により、エステル化し合成すること（第三工程）ができる一般式（５）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表し、Ｒ４はＣ１〜４の低級アルキル基を表す］で表される化合物を適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール或いはこれらの混液等中、適当な塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を用い、２０〜８０℃で４〜４８時間反応させて合成すること（第四工程）ができる。
また、一般式（３）で表される化合物は公知の方法、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６，１５、特開平３／２２３２５６号および特開平３／８１２６６号等に記載の方法或いはそれに準じた方法、例えば以下の方法により合成することができる（スキーム２）。
即ち、一般式（３）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表す］で表される化合物は一般式（６）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表す］で表される化合物と式（７）
で表される化合物を、無溶媒或いは適当な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下２０〜１２０℃で０．５〜２４時間反応させて合成すること（第五工程）ができる一般式（８）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表す］で表される化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム等を用いて０〜８０℃で１〜８時間反応させて合成すること（第六工程）ができる一般式（９）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表す］で表される化合物を無溶媒或いは適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、三臭化リン等を用いて０〜８０℃で２〜８時間反応させて合成すること（第七工程）ができる一般式（１０）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表し、Ｈａｌ．は塩素原子、臭素原子を表す］
で表される化合物とフタルイミドカリウム塩を適当な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、２０〜１２０℃で２〜４８時間反応させて合成すること（第八工程）ができる一般式（１１）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前述の通りを表す］で表される化合物を適当な溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール等中、ヒドラジン一水和物を用い４０〜１００℃で１．５〜８時間反応させて合成すること（第九工程）ができる。
本発明の新規化合物の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、吸入剤またはシロップ剤等による経口投与或いは注射若しくは座剤等による経口投与が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の実施例、参考例を以下に記載し、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、これによって本発明を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
＜実施例１＞
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
参考例１の化合物（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（１３７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（１５ｍＬ）、［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−［２−エチル−３−（４−メトキシ−３−｛Ｎ−［（４−フルオロフェノキシフェニル）メチル］カルバモイル｝フェニル）プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（５４２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（３９５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→５：１）にて精製し、白色アモルファスの表題化合物、５４５ｍｇを得た。収率６３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．２，１３．２），２．８２−２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．７１（３Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，８．３），８．１７（１Ｈ，ｂｒｔ），ａ ＣＨ ｐｒｏｔｏｎ ｄｉｓｏｌｖｅｄ ｉｎｔｏ Ｈ２Ｏ．
＜実施例２〜８＞
実施例１と同様の方法により、下記表１記載の化合物を得た。
《実施例２の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．３，１３．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），４．６６−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．５４（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．３），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１８（１Ｈ，ｂｒｔ）．
《実施例３の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．３，１３．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．２０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１５（１Ｈ，ｂｒｔ）．
《実施例４の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５４−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，１３．７），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．２），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），４．６５−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．８３−７．０８（８Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．３），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１３（１Ｈ，ｂｒｔ）．
《実施例５の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．３，１３．７），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．２），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．６８−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１５（１Ｈ，ｂｒｔ），ａ ＣＨ ｐｒｏｔｏｎ ｄｉｓｏｌｖｅｄ ｉｎｔｏ Ｈ２Ｏ．
《実施例６の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７３−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，１３．７），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．２），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），４．６４−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．９８−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），８．０９−８．１１（２Ｈ，ｍ），ａ ＣＨ ｐｒｏｔｏｎ ｄｉｓｏｌｖｅｄ ｉｎｔｏ Ｈ２Ｏ．
《実施例７の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛［４−メトキシ−３−（ Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，１３．７），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７１（３Ｈ，ｍ），６．５６−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１９（１Ｈ，ｂｒｔ），ａ ＣＨ ｐｒｏｔｏｎ ｄｉｓｏｌｖｅｄ ｉｎｔｏ Ｈ２Ｏ．
《実施例８の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−［２−（｛３−［Ｎ−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝メチル）］ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５２−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．３，１３．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６６−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．３），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２１（１Ｈ，ｂｒｔ）．
＜実施例９＞
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
実施例１の化合物（５４５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。３０％過酸化水素水（４１１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化リチウム水溶液（１．４５ｍＬ）を順次加え、０℃にて２時間撹拌した。反応液に６４％亜硫酸水素ナトリウム（５９０ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、０℃にて３０分間撹拌した。反応液を３ｍｏｌ／Ｌ−塩酸にてｐＨ３とし、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）にて精製し、白色粉末の表題化合物、２９９ｍｇを得た。収率７３％。 Ｍｐ：１１８−１２０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．８），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．６９−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．３），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２６（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６６６（−３．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５ Ｃ ６６．５２，Ｈ ５．３７，Ｎ ２．９８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６６．３６，Ｈ ５．４７，Ｎ ３．２２．
［α］Ｄ ２６．０：＋２９．２°
＜実施例１０〜１５＞
実施例２〜６、８の化合物を用い、実施例９と同様の方法により、下記表２記載の化合物を得た。
《実施例１０の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１４０−１４２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．４６−６．５４（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２８（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６８１（−２．０ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５ Ｃ ６６．５２，Ｈ ５．３７，Ｎ ２．９８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６６．２５，Ｈ ５．４５，Ｎ ３．１２．
［α］Ｄ ２６．３：＋２５．８°．
《実施例１１の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：９３−９５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ，７．３），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．７６−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．９１−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），８．２４（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６５７（−４．４ｍｍｕ）．
［α］Ｄ ２８．７：＋２８．６°．
《実施例１２の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸・０．３水和物
Ｍｐ：１２０−１２２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５５−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．９，１３．７），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．７），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．８２−６．９８（５Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２２（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６５７（−４．４ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５・０．３Ｈ２Ｏ Ｃ ６５．７６，Ｈ ５．４３，Ｎ ２．９４；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６５．７３，Ｈ ５．５０，Ｎ ３．１８．
［α］Ｄ ２８．９：＋２６．３°．
《実施例１３の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１１６−１１８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．７），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．７０−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２４（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１７０９（＋０．８ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５ Ｃ ６６．５２，Ｈ ５．３７，Ｎ ２．９８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６６．３１，Ｈ ５．４４，Ｎ ３．２５．
［α］Ｄ ２９．０：＋２４．１°．
《実施例１４の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１０６−１０８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），１．５５−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．４），６．８７−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．３），７．１１−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），８．１８（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６６９（−３．２ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５ Ｃ ６６．５２，Ｈ ５．３７，Ｎ ２．９８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６６．４０，Ｈ ５．３９，Ｎ ３．０１．
［α］Ｄ ２９．０：＋２７．６°．
《実施例１５の化合物》
（２Ｓ）−２−（｛３−［Ｎ−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝メチル）酪酸
Ｍｐ：１２５−１２７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．７），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，８．３），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），８．３０（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ５６９．１６５５（＋１．８ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ６ＮＯ５ Ｃ ５９．０５，Ｈ ４．４２，Ｎ ２．４６；ｆｏｕｎｄ Ｃ ５９．１２，Ｈ ４．４３，Ｎ ２．５９．
［α］Ｄ ２９．１：＋２０．７°．
＜実施例１６＞
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
実施例７の化合物（７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。３０％過酸化水素水（４９０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化リチウム水溶液（１．７３ｍＬ）を順次加え、０℃にて２時間撹拌した。反応液に６４％亜硫酸水素ナトリウム（７０２ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、０℃にて３０分間撹拌した。反応液を３ｍｏｌ／Ｌ−塩酸にてｐＨ３とし、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を加え ０℃に冷却し、撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ−トリメチルシリルジアゾメタンｎ−ヘキサン溶液（０．８６５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後０℃にて２時間撹拌した。反応液に酢酸を反応液の黄色が消えるまで加えた後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）にて精製し、無色液体の表題化合物、４６５ｍｇを得た。収率８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５６−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．７），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．５７−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２６（１Ｈ，ｂｒｔ）．
＜実施例１７＞
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
実施例１６の化合物（４６５ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化リチウム水溶液（２．０４ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を２日間静置後、５０℃にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、濾過し、濾液を０℃に冷却した後、３ｍｏｌ／Ｌ−塩酸にてｐＨ４とした。析出した粉末を濾取し、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）に供し、粗粉末、２８９ｍｇを得た、これを再結晶（アセトニトリル）にて精製し、白色粉末の表題化合物、１８３ｍｇを得た。収率４０％。
Ｍｐ：１３３−１３５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．５７−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．３），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２７（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４８７．１５７４（−３．３ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５ Ｃ ６４．０６，Ｈ ４．９６，Ｎ ２．８７；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６４．７４，Ｈ ４．８５，Ｎ ２．９３．
［α］Ｄ２６．８：＋２８．５°．
＜実施例１８〜２３＞
参考例９〜１４の化合物を用い、実施例１と同様の方法により、下記表３記載の化合物を得た。
《実施例１８の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５４−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６４−４．６８（３Ｈ，ｍ），６．８４−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例１９の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４），１．５３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．２，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２０の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．６，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２１の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２２の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．２，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６４−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２３の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５２−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．６，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．８０−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０８（７Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜実施例２４〜２９＞
実施例１８〜２３の化合物を用い、実施例１６と同様の方法により、下記表４記載の化合物を得た。
《実施例２４の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１４．０），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１４．０），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０），６．８５−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２５の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロフ ェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．８３−６．９０２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２６の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５２−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１４．０），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，１４．０），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．７１−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２７の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．４９−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．６），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４），６．７６−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２８の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．６），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２９の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．４９−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１４．０），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，ｍ １４．０），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜実施例３０〜３５＞
実施例２４〜２９の化合物を用い、実施例１７と同様の方法により、下記表５記載の化合物を得た。
《実施例３０の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１４５−１４８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．８），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．８），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０），６．８５−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ５０１．１１０４（−０．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５ Ｃ ６２．１６，Ｈ ５．０２，Ｎ ２．７９；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６２．３０，Ｈ ５．０８，Ｎ ２．７５．
［α］Ｄ ２５＋１８．０°．
《実施例３１の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１３９−１４１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．０，１３．６），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０），６．８３−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：５０１．１０８０（−３．０ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５ Ｃ，６２．１６，Ｈ ５．０２，Ｎ ２．７９；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６２．２６，Ｈ ５．０７，Ｎ ２．８１．
［α］Ｄ ２５＋２１．４°．
《実施例３２の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ １１７−１１８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５９−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（４Ｈ，ｍ），８．０７−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：４８５．１３９１（−１．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮＯ５ Ｃ ６４．２６，Ｈ ５．１９，Ｎ ２．８８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６４．１３，Ｈ ５．２４，Ｎ ２．９３．
［α］Ｄ ２５＋２４．１°．
《実施例３３の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１４０−１４２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．６），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．７６−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：５４５．０５８８（−１．７ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５ＢｒＣｌＮＯ５ Ｃ ５７．１１，Ｈ ４．６１，Ｎ ２．５６；ｆｏｕｎｄ Ｃ ５７．２０，Ｈ ４．６５，Ｎ ２．５７．
［α］Ｄ ２５＋２１．４°．
《実施例３４の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１４１−１４２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．６），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：５３５．１３８８（−１．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ５ Ｃ ６０．５７，Ｈ ４．７０，Ｎ ２．６１；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６０．４４，Ｈ ４．７１，Ｎ ２．６７．
［α］Ｄ ２５＋２５．９°．
《実施例３５の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ １２５−１２８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１４．０），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，１４．０），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．２），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：５１９．１６９４（−２．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｆ４ＮＯ５ Ｃ ６２．４３，Ｈ ４．８５，Ｎ ２．７０；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６２．３４，Ｈ ４．８８，Ｎ ２．７７．
［α］Ｄ ２５＋２２．６°．
＜参考例１＞
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１）工程１
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアルコール
４−フルオロベンズアルデヒド（２．５０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．３３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロフェノール（２．６１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を順次加え、１３５℃にて２．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にエタノール（５０ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、３ｍｏｌ／Ｌ−塩酸にてｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→３：１）にて精製し、淡黄色液体の表題化合物、４．４０ｇを得た。収率９３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．７２−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．３），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８）．
２）工程２
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
工程１で得られた化合物（４．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．６５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、フタルイミドカリウム（３．６１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した粉末を濾取し、水洗後、乾燥し、白色粉末の表題化合物、６．５２ｇを得た。収率９６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８３（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．３），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
＜参考例２〜８＞
参考例１と同様の方法により、下記表６記載の化合物を得た。
《参考例２の化合物》
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８５（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．５３（３Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例３の化合物》
Ｎ−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８２（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例４の化合物》
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８１（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
《参考例５の化合物》
Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８３（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例６の化合物》
Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８０（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．９５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
《参考例７の化合物》
Ｎ−［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
《参考例８の化合物》
Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８６（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
＜参考例９〜１４＞
参考例１と同様の方法により、下記表７記載の化合物を得た。
《参考例９の化合物》
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１０の化合物》
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８３（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１１の化合物》
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．６９−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１２の化合物》
Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１３の化合物》
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１４の化合物》
Ｎ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：）：４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
＜試験例１＞
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αに対する転写活性化試験
ＣＨＯ細胞は１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養した。この細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミドおよびそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、および内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をリポフェクトアミンを用いてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被験化合物および対照化合物である（８Ｓ）−ＨＥＴＥを添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
［結果］
活性表１には被験化合物（上記実施例で得られた化合物のうち代表的化合物および対象化合物）のＥＣ５０値を示す。
上記結果から、本発明の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対して強力な転写活性化作用を有することがわかる。
＜試験例２＞
脂質低下作用試験
２７月齢の雄性ビーグル犬（ＨＲＡ Ｂｅａｇｌｅ；Ｃｏｎｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）に被験化合物の弱アルカリ水溶液（０．３ｍｇ／ｍＬ）をゼラチンカプセルに封入して１日１回１４日間連続経口投与した（０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。投与期間中の飼料は標準食（Ｃａｎｉｎｅｄｉｅｔ，ＰＭＩ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）を使用した。投与開始前および１４日間投与後に採血して血清総コレステロール値およびトリグリセライド値を酵素法［コレステロールＥ−テストワコー（和光純薬）、リキテックＴＧＩＩ試薬１、２（ロシュ）および脂質測定用標準血清（ロシュ）を用いた］で測定した。総コレステロール値およびトリグリセライド値の低下率はそれぞれ以下の計算式により算出した。
低下率（％）＝（投与前測定値−投与後測定値）／投与前測定値Ｘ１００
〈結果〉
活性表２には被験化合物（上記実施例で得られた化合物のうち代表的化合物）の総コレステロール値および血中トリグリセライド値の低下率を示した。
上記結果から、本発明の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体は生体内において優れた脂質低下作用を有することがわかる。
産業上利用可能性
本発明化合物は、新規な（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその塩であり、優れたＰＰＡＲα転写活性化作用を示し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示す。
従って、本発明化合物は脂質低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬、糖尿病の予防および／または治療薬として有用である。
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子である。また、この受容体には三つのアイソフォーム（α型、γ型およびδ（またはβ）型）が存在し、種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）およびコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ）遺伝子の発現を正や負に制御している。ＰＰＡＲγは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現しており脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。現時点ではＰＰＡＲδの生理的意義については不明である。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
また、ＰＰＡＲαノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になることが報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７）。これはＰＰＡＲαの活性化と血中脂質（コレステロールおよび中性脂質）低下作用との関連を強く示唆している。
一方、現在主に使用されている高脂血症治療薬としてはフィブラート系薬剤やスタチン系薬剤が知られている。しかし、フィブラート系薬剤はコレステロール低下作用が弱く、スタチン系薬剤は遊離脂肪酸やトリグリセライドの低下作用が弱い。また、フィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の副作用が報告されており、その様な副作用を示さない特異的なメカニズムによる高脂血症治療薬の開発が望まれている。
このような従来の高脂血症治療薬の現状およびこれまでに判明したＰＰＡＲαという転写因子の脂質代謝調節機能に関する役割および高脂血症の病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲα特にヒトＰＰＡＲαにリガンドとして直接結合し、ヒトＰＰＡＲαを強力に活性化しうる化合物を創製することができれば、特異的なメカニズムによる血中脂質（コレステロールおよび中性脂質の双方）低下作用を示す治療薬となりうることが期待される。
ＰＰＡＲαの内因性リガンドとしては、アラキドン酸の代謝物であるＬＴＢ４の他にシトクロームＰ−４５０による酸化を介して生じるヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）群のエイコサノイド、特に８−ＨＥＴＥ、８−ＨＥＰＥ等が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９７，９４，３１２）。しかし、これら内在性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。
一方、本発明化合物と類似の構造を有し、ＰＰＡＲαアゴニスト活性が報告されている化合物としては特開２００１／５５３６７号には一般式（Ａ）
本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、かつ生体内において強力な効果を示し、さらには安全性、持続性等の点で優れた性質を有する化合物を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、かかるヒトＰＰＡＲαの脂質代謝に関する特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体とその付加塩が優れたヒトＰＰＡＲα転写活性化作用を有し、持続性に優れ、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示すことを見出した。
すなわち、一般式（１）
更に、一般式（１−ａ）
また更に、一般式（１−ｂ）
本発明化合物の一般式（１）において、好ましくは一般式（１−ａ）である化合物が挙げられる。更に好ましくは一般式（１）において、一般式（１−ｂ）である化合物が挙げられる。より更に好ましくは一般式（１−ｂ）においてＲ１およびＲ３がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基である化合物が挙げられる。
これらより更に好ましい化合物として以下に示す化合物、即ち、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジブロモフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸、
等が挙げられる。
本発明の一般式（１）の文中において『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本発明の化合物は特開２００１／５５３６７号記載の方法に準じた方法、例えば以下の方法により製造することができる（スキーム１）。
また、一般式（１）で表される化合物は一般式（４）で示される化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等中、過酸化水素および水酸化リチウムを用い−２０〜２０℃で０．５〜８時間反応させた後、公知のエステル化法、例えばメタノール中、トリメチルシリルジアゾメタンを用い、０〜２０℃で０．５〜４時間反応させる方法等により、エステル化し合成すること（第三工程）ができる一般式（５）
また、一般式（３）で表される化合物は公知の方法、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６，１５、特開平３／２２３２５６号および特開平３／８１２６６号等に記載の方法或いはそれに準じた方法、例えば以下の方法により合成することができる（スキーム２）。
で表される化合物とフタルイミドカリウム塩を適当な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、２０〜１２０℃で２〜４８時間反応させて合成すること（第八工程）ができる一般式（１１）
本発明の新規化合物の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、吸入剤またはシロップ剤等による経口投与或いは注射若しくは座剤等による経口投与が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の実施例、参考例を以下に記載し、本発明をさらに詳しく説明する。ただし、これによって本発明を限定するものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
＜実施例１＞
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．２，１３．２），２．８２−２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．７１（３Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，８．３），８．１７（１Ｈ，ｂｒｔ），ａ ＣＨ ｐｒｏｔｏｎ ｄｉｓｏｌｖｅｄ ｉｎｔｏ Ｈ２Ｏ．
＜実施例２〜８＞
実施例１と同様の方法により、下記表１記載の化合物を得た。
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．３，１３．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），４．６６−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．５４（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．３），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１８（１Ｈ，ｂｒｔ）．
《実施例３の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．３，１３．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．２０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１５（１Ｈ，ｂｒｔ）．
《実施例４の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５４−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，１３．７），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．２），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），４．６５−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．８３−７．０８（８Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．３），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１３（１Ｈ，ｂｒｔ）．
《実施例５の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．３，１３．７），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．２），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．６８−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１５（１Ｈ，ｂｒｔ），ａ ＣＨ ｐｒｏｔｏｎ ｄｉｓｏｌｖｅｄ ｉｎｔｏ Ｈ２Ｏ．
《実施例６の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７３−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，１３．７），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．２），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），４．６４−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．９８−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），８．０９−８．１１（２Ｈ，ｍ），ａ ＣＨ ｐｒｏｔｏｎ ｄｉｓｏｌｖｅｄ ｉｎｔｏ Ｈ２Ｏ．
《実施例７の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛［４−メトキシ−３−（ Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．８，１３．７），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７１（３Ｈ，ｍ），６．５６−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．１９（１Ｈ，ｂｒｔ），ａ ＣＨ ｐｒｏｔｏｎ ｄｉｓｏｌｖｅｄ ｉｎｔｏ Ｈ２Ｏ．
《実施例８の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−［２−（｛３−［Ｎ−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝メチル）］ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５２−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．３，１３．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．７），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６６−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．３），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．３），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２１（１Ｈ，ｂｒｔ）．
＜実施例９＞
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．８），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．６９−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．３），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２６（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６６６（−３．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５ Ｃ ６６．５２，Ｈ ５．３７，Ｎ ２．９８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６６．３６，Ｈ ５．４７，Ｎ ３．２２．
［α］Ｄ ２６．０：＋２９．２°
＜実施例１０〜１５＞
実施例２〜６、８の化合物を用い、実施例９と同様の方法により、下記表２記載の化合物を得た。
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１４０−１４２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．４６−６．５４（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２８（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６８１（−２．０ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５ Ｃ ６６．５２，Ｈ ５．３７，Ｎ ２．９８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６６．２５，Ｈ ５．４５，Ｎ ３．１２．
［α］Ｄ ２６．３：＋２５．８°．
《実施例１１の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：９３−９５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ，７．３），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．７６−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．９１−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），８．２４（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６５７（−４．４ｍｍｕ）．
［α］Ｄ ２８．７：＋２８．６°．
《実施例１２の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸・０．３水和物
Ｍｐ：１２０−１２２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５５−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．９，１３．７），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．７），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．８２−６．９８（５Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２２（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６５７（−４．４ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５・０．３Ｈ２Ｏ Ｃ ６５．７６，Ｈ ５．４３，Ｎ ２．９４；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６５．７３，Ｈ ５．５０，Ｎ ３．１８．
［α］Ｄ ２８．９：＋２６．３°．
《実施例１３の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１１６−１１８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．７），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．７０−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２４（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１７０９（＋０．８ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５ Ｃ ６６．５２，Ｈ ５．３７，Ｎ ２．９８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６６．３１，Ｈ ５．４４，Ｎ ３．２５．
［α］Ｄ ２９．０：＋２４．１°．
《実施例１４の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［３−（Ｎ−｛［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１０６−１０８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），１．５５−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．４），６．８７−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８．３），７．１１−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），８．１８（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４６９．１６６９（−３．２ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２ＮＯ５ Ｃ ６６．５２，Ｈ ５．３７，Ｎ ２．９８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６６．４０，Ｈ ５．３９，Ｎ ３．０１．
［α］Ｄ ２９．０：＋２７．６°．
《実施例１５の化合物》
（２Ｓ）−２−（｛３−［Ｎ−（｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチル）カルバモイル］−４−メトキシフェニル｝メチル）酪酸
Ｍｐ：１２５−１２７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．７），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．０，８．３），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０），８．３０（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ５６９．１６５５（＋１．８ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ６ＮＯ５ Ｃ ５９．０５，Ｈ ４．４２，Ｎ ２．４６；ｆｏｕｎｄ Ｃ ５９．１２，Ｈ ４．４３，Ｎ ２．５９．
［α］Ｄ ２９．１：＋２０．７°．
＜実施例１６＞
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．３），１．５６−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．７），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．５７−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．８），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２６（１Ｈ，ｂｒｔ）．
＜実施例１７＞
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１３３−１３５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．８），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．３，１３．７），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．３，１３．７），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．５７−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．４，８．３），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．４），８．２７（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ４８７．１５７４（−３．３ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５ Ｃ ６４．０６，Ｈ ４．９６，Ｎ ２．８７；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６４．７４，Ｈ ４．８５，Ｎ ２．９３．
［α］Ｄ２６．８：＋２８．５°．
＜実施例１８〜２３＞
参考例９〜１４の化合物を用い、実施例１と同様の方法により、下記表３記載の化合物を得た。
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５４−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６４−４．６８（３Ｈ，ｍ），６．８４−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例１９の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４），１．５３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．２，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２０の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．６，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．７１−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２１の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２２の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．２，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６４−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２３の化合物》
［３（２Ｓ），４Ｒ］−４−ベンジル−３−（２−｛３−［３−（Ｎ−｛［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−４−メトキシフェニル］メチル｝）ブタノイルオキサゾリジノン−２−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５２−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．６，１３．６），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），３．０６−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．７０（３Ｈ，ｍ），６．８０−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０８（７Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜実施例２４〜２９＞
実施例１８〜２３の化合物を用い、実施例１６と同様の方法により、下記表４記載の化合物を得た。
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．４），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１４．０），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１４．０），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０），６．８５−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２５の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロフ ェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．８３−６．９０２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２６の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５２−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１４．０），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，１４．０），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．７１−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２７の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．４９−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．６），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４），６．７６−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２８の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．６），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《実施例２９の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．４９−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１４．０），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，ｍ １４．０），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜実施例３０〜３５＞
実施例２４〜２９の化合物を用い、実施例１７と同様の方法により、下記表５記載の化合物を得た。
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１４５−１４８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．８），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．８），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０），６．８５−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：ｆｏｕｎｄ ５０１．１１０４（−０．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５ Ｃ ６２．１６，Ｈ ５．０２，Ｎ ２．７９；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６２．３０，Ｈ ５．０８，Ｎ ２．７５．
［α］Ｄ ２５＋１８．０°．
《実施例３１の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１３９−１４１℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．０，１３．６），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０），６．８３−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：５０１．１０８０（−３．０ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ５ Ｃ，６２．１６，Ｈ ５．０２，Ｎ ２．７９；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６２．２６，Ｈ ５．０７，Ｎ ２．８１．
［α］Ｄ ２５＋２１．４°．
《実施例３２の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ １１７−１１８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５９−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１３．６），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（４Ｈ，ｍ），８．０７−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：４８５．１３９１（−１．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮＯ５ Ｃ ６４．２６，Ｈ ５．１９，Ｎ ２．８８；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６４．１３，Ｈ ５．２４，Ｎ ２．９３．
［α］Ｄ ２５＋２４．１°．
《実施例３３の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１４０−１４２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．６），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．６），６．７６−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：５４５．０５８８（−１．７ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ２５ＢｒＣｌＮＯ５ Ｃ ５７．１１，Ｈ ４．６１，Ｎ ２．５６；ｆｏｕｎｄ Ｃ ５７．２０，Ｈ ４．６５，Ｎ ２．５７．
［α］Ｄ ２５＋２１．４°．
《実施例３４の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ：１４１−１４２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．２），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．４，１３．６），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．８，１３．６），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：５３５．１３８８（−１．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ３ＮＯ５ Ｃ ６０．５７，Ｈ ４．７０，Ｎ ２．６１；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６０．４４，Ｈ ４．７１，Ｎ ２．６７．
［α］Ｄ ２５＋２５．９°．
《実施例３５の化合物》
（２Ｓ）−２−｛［４−メトキシ−３−（Ｎ−｛［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）フェニル］メチル｝酪酸
Ｍｐ １２５−１２８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８，１４．０），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．４，１４．０），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．２），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ：５１９．１６９４（−２．５ｍｍｕ）．
Ａｎａｌ：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２５Ｆ４ＮＯ５ Ｃ ６２．４３，Ｈ ４．８５，Ｎ ２．７０；ｆｏｕｎｄ Ｃ ６２．３４，Ｈ ４．８８，Ｎ ２．７７．
［α］Ｄ ２５＋２２．６°．
＜参考例１＞
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５．９），６．７２−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．３），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８）．
２）工程２
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８３（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ ９．３），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３），７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
＜参考例２〜８＞
参考例１と同様の方法により、下記表６記載の化合物を得た。
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８５（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．５３（３Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例３の化合物》
Ｎ−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８２（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例４の化合物》
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８１（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
《参考例５の化合物》
Ｎ−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８３（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例６の化合物》
Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８０（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），６．９５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
《参考例７の化合物》
Ｎ−［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．８），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
《参考例８の化合物》
Ｎ−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチルフタルイミド
＜参考例９〜１４＞
参考例１と同様の方法により、下記表７記載の化合物を得た。
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１０の化合物》
Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８３（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１１の化合物》
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．６９−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１２の化合物》
Ｎ−［４−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１３の化合物》
Ｎ−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
《参考例１４の化合物》
Ｎ−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチルフタルイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：）：４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
＜試験例１＞
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αに対する転写活性化試験
ＣＨＯ細胞は１０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養した。この細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミドおよびそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、および内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ社）をリポフェクトアミンを用いてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被験化合物および対照化合物である（８Ｓ）−ＨＥＴＥを添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
［結果］
活性表１には被験化合物（上記実施例で得られた化合物のうち代表的化合物および対象化合物）のＥＣ５０値を示す。
＜試験例２＞
脂質低下作用試験
２７月齢の雄性ビーグル犬（ＨＲＡ Ｂｅａｇｌｅ；Ｃｏｎｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）に被験化合物の弱アルカリ水溶液（０．３ｍｇ／ｍＬ）をゼラチンカプセルに封入して１日１回１４日間連続経口投与した（０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。投与期間中の飼料は標準食（Ｃａｎｉｎｅｄｉｅｔ，ＰＭＩ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）を使用した。投与開始前および１４日間投与後に採血して血清総コレステロール値およびトリグリセライド値を酵素法［コレステロールＥ−テストワコー（和光純薬）、リキテックＴＧＩＩ試薬１、２（ロシュ）および脂質測定用標準血清（ロシュ）を用いた］で測定した。総コレステロール値およびトリグリセライド値の低下率はそれぞれ以下の計算式により算出した。
低下率（％）＝（投与前測定値−投与後測定値）／投与前測定値Ｘ１００
〈結果〉
活性表２には被験化合物（上記実施例で得られた化合物のうち代表的化合物）の総コレステロール値および血中トリグリセライド値の低下率を示した。
産業上利用可能性
本発明化合物は、新規な（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその塩であり、優れたＰＰＡＲα転写活性化作用を示し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示す。
従って、本発明化合物は脂質低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬、糖尿病の予防および／または治療薬として有用である。
Claims (16)
- 一般式（１）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｒ３はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表すとき、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩。 - 一般式（１−ａ）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｒ３はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表すとき、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される請求項１記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩。 - 一般式（１−ｂ）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表すとき、Ｒ３はハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２がハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表すとき、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される請求項１記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩。 - 一般式（１−ｃ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一または相異なって、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される請求項１記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩。 - 一般式（１−ｄ）
［式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または相異なって、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される請求項１記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩。 - 一般式（１−ｅ）
［式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または相異なって、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基を表す］で表される請求項１記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体およびその付加塩。 - 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とするＰＰＡＲαアゴニスト。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とするＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγのデュアルアゴニスト。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効成分とするＰＰＡＲα及びＰＰＡＲδのデュアルアゴニスト。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とするＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδのトリプルアゴニスト。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とする医薬。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とする脂質低下薬。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とする動脈硬化症の予防及び治療薬。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とする糖尿病の予防及び治療薬。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とする肥満症の予防及び治療薬。
- 請求項１ないし６記載の（２Ｓ）−２−エチルフェニルプロピオン酸誘導体及びその付加塩の少なくとも１種以上を有効性分とするシンドロームＸ症候群の予防及び治療薬。
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