KR100738245B1 - 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 - Google Patents

치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사람 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR)에 리간드로서 결합하여 수용체를 활성화하고, 혈당 저하 작용 및 지질 저하 작용을 나타내는 신규한 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 제조방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005024942774-pct00049
상기식에서,
A의 결합 양식은 -CH2CONH-, -NHCONH-, -CH2CH2CO- 또는 -NHCOCH2-를 나타내고,
B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
사람 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체, 혈당 저하 작용, 지질 저하 작용, 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체

Description

치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체 {Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives}
본 발명은 핵내 수용체인 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR이라 약칭한다) 효능제(agonist), 특히 사람 PPAR 효능제로서 당뇨병이나 고지혈증 등의 대사성 질환의 예방 및/또는 치료에 유효한 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온산 유도체와 이의 부가염 및 이들의 제조 방법 및 이들의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR)는 스테로이드 수용체, 레티노이드 수용체나 사이로이드 수용체 등과 동일 핵내 수용체 상과(superfamily)에 속하는 리간드 의존성의 전사 인자이고, 지금까지 조직 분포를 달리하는 3개의 이소형(isoform)(α형, β(또는 δ)형, γ형)이 사람을 비롯하여 여러가지의 동물 종에서 동정되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653). 이 중에 PPARα는 지방산의 이화 능력이 높은 간장이나 신장 등에 분포하고 있고, 특히 간장에서 고발현이 확인되고(Endocrinology, 1995, 137, 354), 지방산의 대사나 세포내 수송에 관여하는 유전자(예를 들면 아실 CoA 합성 효소, 지방산 결합 단백질 또는 지질 단백질 리파제) 및 콜레스테롤이나 중성 지질의 대사에 관여하는 아포지질 단백질(AI, AII, CIII) 유전자의 발현을 정(포지티브)이나 부(네거티브)로 제어하고 있다. PPARβ는 신경 세포를 중심으로 하여 생체내 각 조직에서 보편적으로 발현되고 있다. 현 시점에서는 PPARβ의 생리적 의의에 관해서는 알려져 있지 않다. PPARγ는 지방 세포에서의 발현율이 높아 지방 세포의 분화에 관여하고 있다(J. Lipid. Res., 1996, 37, 907). 이와 같이 PPAR의 각 이소형은 특정한 장기나 조직에서 특이적인 기능을 수행하고 있다.
또한, PPARα의 녹아웃(knockout) 마우스는 나이가 들어감에 따라 고중성 지방혈증을 보이며, 주로 백색 지방 세포가 증가하여 비만으로 되는 것이 보고되어 있어(J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577), PPARα의 활성화와 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질) 저하 작용과의 관련이 강하게 시사되고 있다.
한편, 종래부터 고지혈증(高脂血症) 치료제로서는 피브레이트계 약제나 스타틴계 약제가 범용되고 있다. 그러나 피브레이트계 약제에서는 콜레스테롤 저하 작용이 약하고, 한편 스타틴계 약제에서는 유리 지방산이나 트리글리세라이드의 저하 작용이 약하다. 또한 피브레이트계 약제에 관해서는 위장 장애, 발진, 두통, 간기능 장애, 신장 기능 장애나 담석 등의 여러가지의 부작용이 보고되어 있고 이의 원인으로서는 피브레이트계 약제가 광범위한 약리 작용을 나타내기 때문이라고 생각되고 있다.
한편, II형 당뇨병(비인슐린 의존성 당뇨병)에 대한 치료제이고, 혈당 저하 작용, 고인슐린 혈증 개선 작용 등을 나타내는 일련의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체인 트로글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존의 주요한 세포내 표적 단백질은 PPARγ이고, 이들의 약품은 PPARγ의 전사 활성화를 증대시키는 것으로 판명되었다(Endocrinology., 1996. 137, 4189, Cell., 1995, 83, 803, Cell., 1995, 83, 813). 따라서, PPARγ의 전사 활성화를 증대시키는 PPARγ 활성화제(효능제)는 혈당 저하제로서 중요하다.
이와 같이 PPAR이라는 전사 인자의 지방 세포에 대한 기능 및 당 대사 및 지질 대사 조절 기구에 관한 역할을 고려하면, PPAR 특히 사람의 PPAR 리간드로서 직접 결합하여 사람 PPAR를 활성화할 수 있는 화합물을 창제할 수 있으면 극히 특이적인 기작에 의한 혈당 저하 작용 및/또는 혈중 지질(콜레스테롤 및 중성 지질 모두) 저하 작용을 나타내는 화합물로서의 약제학적 용도가 기대되는 것이다.
PPARα의 리간드로서 PPARα에 대한 친화성을 갖는 화합물에는 아라키돈산의 대사물인 LTB4 이외에 시토크롬 P-450에 의한 산화를 통하여 발생하는 HETE(하이드록시에이코사테트라엔산)이나 HEPE(하이드록시에이코사펜타엔산)군의 에이코사노이드, 특히 8-HETE, 8-HEPE 등이 보고되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312). 그러나 이들의 내인성의 불포화 지방산 유도체는 대사적으로 및 화학적으로도 불안정하여, 의약으로서 제공하는 것은 가능하지 않다.
또한, 트로글리타존에서는 드물게 간장에서의 독성이 강한 부작용의 발생이 보고되어 있어 유효하고 또한 안정성이 높은 II형 당뇨병 치료제의 개발이 요구되고 있다.
그런데, 본 발명의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체의 유사 구조 화합물로서는 일본 공개특허공보 제(소)55-22636호, 일본 공개특허공보 제(소)60-51189호, 일본 공개특허공보 제(소)61-85372호, 일본 공개특허공보 제(소)61-286376호, 일본 공개특허공보 제(평)1-131169호, 일본 공개특허공보 제(평)2-83384호, 일본 공개특허공보 제(평)5-213913호, 일본 공개특허공보 제(평)8-333355호, 일본 공개특허공보 제(평)9-48771호, 일본 공개특허공보 제(평)9-169746호, 유럽 특허 공개 제0441605호, WO-92/07839호 등의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 등이 공지되어 있다. 그러나, 이들의 화합물은 모두 본 발명 화합물과는 구조를 달리하는 티아졸리딘-2,4-디온 유도체이다.
PPARα 작동 작용을 보고하고 있는 특허 등에 관해서는, WO-97/25042호, WO-97/36579호 등이 보고되어 있지만, 이들은 모두 본 발명 화합물과는 구조가 다르고, 또한 PPARα의 전사 활성화 작용도 결코 만족할만한 정도는 아니다.
고지혈증도 당뇨병도 동맥 경화의 위험 인자이고, 동맥 경화성 질환, 특히 관동맥 경화증의 예방이라는 관점에서 유효하고 안정성이 높은 대사성 질환 치료제의 개발이 임상적으로 요구되고 있다.
본 발명자들은, 당뇨병 치료제 및 고지혈증 치료제로서 유효성 및 안정성이 높은 구조상 신규한 약품의 창제를 목적으로 하여 이러한 사람 PPAR의 지질 대사에 관한 특이적인 역할에 착안하여, 예의 연구를 거듭한 결과 하기 화학식 1의 신규 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 사람 PPAR 전사 활성화 작용이 우수하고, 혈당 저하 작용, 지질 저하 작용을 나타낸다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다. 즉 본 발명은 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물에 관한 것이다.
Figure 112002004590554-pct00001
상기식에서,
A의 결합 양식은 -CH2CONH-, -NHCONH-, -CH2CH2CO- 또는 -NHCOCH2 -을 나타내고,
B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
본 발명에 있어서의 화학식 1의 화합물의 염으로서 널리 사용되는 것은 금속 염 예를 들면, 알칼리 금속 염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속 염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 알루미늄염 등 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 화학식 1의 화합물에는, 티아졸리딘-2,4-디온 환 부분에 근거하는 광학이성체가 포함되는 경우가 있는데, 이와 같은 이성체 및 이들의 혼합물은 전부 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 한다.
또한 화학식 1의 화합물에는, 여러가지의 호변 이성체가 존재하는 것으로 사료된다. 예는 다음식에 나타내는 것과 같다.
Figure 112002004590554-pct00050
[여기서, A의 결합 양식은 -CH2CONH-, -NHCONH-, -CH2CH2CO- 또는 -NHCOCH2-를 나타내고, B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기이다]
상기 화학식 1에 있어서, 이들의 이성체 및 이들의 혼합물은 전부 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 화학식 1에 있어서, 「탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기」란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등, 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1 내지 4의 것을 들 수 있다. 「탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기」란, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시 등, 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1 내지 3의 것을 들 수 있다. 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다. 「비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기」에서 허용되는 치환기는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 및 할로겐 원자를 들 수 있다.
본 발명에 의하면 상기 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -NHCOCH2-인 화합물(1a)은 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다(반응식 1).
Figure 112002004590554-pct00030
즉, 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -NHCOCH2-인 화합물(1a)은, 4-메톡시벤즈알데히드(2)와 에틸 2-클로로-2-(메틸티오)아세테이트(Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 915)를 루이스산 존재하에 반응시키는(제1 공정) 것에 의해 수득되는 에틸 2-메틸티오-2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)아세테이트(3)에 촉매 존재하에 티아졸리딘-2,4-디온을 작용시켜(제2 공정), 수득된 에틸 2-메틸티오-2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세테이트(4)의 메틸티오기를 제거하고(제3 공정), 수득된 에틸 2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세테이트(5)의 에틸에스테르 부분을 가수 분해(제4 공정)하여 수득되는 2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세트산(6)에 화학식 8의 화합물을 반응시킨(제5 공정) 후에 수득된 화학식 7의 이중 결합을 환원(제6 공정) 시킴에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112002004590554-pct00031
Figure 112002004590554-pct00032
상기식에서,
B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
제1 공정의 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 니트로벤젠 등의 용매 중에서 실시할 수 있다. 루이스산으로서는 염화 알루미늄이나 염화주석, 삼불화붕소 등을 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 용매 의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제2 공정의 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에탄올, 아세트산 등의 용매 중에서 또는 용매없이 실시할 수 있다. 촉매로서는 피페리딘이나 피롤리딘 등의 2급 아민 또는 암모늄 아세테이트 등의 아세트산염류를 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제3 공정의 반응은 아세트산이나 염산 등의 용매 중에 금속 아연이나 아연 아말감, 아연-구리 합금을 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 -10℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
제4 공정의 반응은 산성 조건하에서 실시할 수 있다. 산성 조건으로서는 염산, 황산, 아세트산, 인산 및 이들의 혼합물, 또한 이들의 산과 설포란 등의 유기 용매와의 혼합 용매 등이 사용된다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제5 공정의 반응은 카복실기를 그대로, 또는 반응성의 유도체로 변환하여 실시할 수 있다.
반응성 유도체를 사용한 반응의 경우에는, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 염기로서 예를 들면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다.
카복실산 그대로 반응을 실시하는 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중의 축합제의 존재하에, 염기의 존재하에 또는 부재하에 또는 첨가제의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다.
축합제로서는 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드나 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제6 공정의 반응은 팔라듐 담지 활성탄, 백금 담지 활성탄, 산화백금, 로듐 담지 알루미나 등의 금속 촉매 존재하에, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에 수소압 1kgf/㎠ 내지 5kgf/㎠로 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 실온 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -NHCOCH2-인 화합물은 예를 들면 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다(반응식 2).
Figure 112002004590554-pct00006
즉, 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -NHCOCH2-인 화합물(1a)는 에틸 [5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세테이트(5)를 환원(제7 공정)하여 수득되는 에틸 [5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시페닐]아세테이트(9)를 가수 분해(제8 공정)하여 수득되는 2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세트산(10)과 화학식 8의 화합물을 반응시켜(제9 공정) 제조할 수 있다.
화학식 8
Figure 112002004590554-pct00051
상기식에서,
B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
제7 공정의 반응은 팔라듐 담지 활성탄, 백금 담지 활성탄, 산화백금, 로듐 담지 알루미나 등의 금속 촉매 존재하에, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에 수소압 1kgf/㎠ 내지 5kgf/㎠로 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 실온 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
제8 공정의 가수 분해 반응은 산성 조건하에서 실시할 수 있다. 산성 조건으로서는 염산, 황산, 아세트산, 인산 및 이들의 혼합물, 또한 이들의 산과 설포란 등의 유기 용매와의 혼합 용매 등이 사용된다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제9 공정의 반응은 카복실기를 그대로, 또는 반응성의 유도체로 변환하여 실시할 수 있다.
반응성 유도체를 사용한 반응의 경우에는, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에, 염기로서 예를 들면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 또는 부재하에서 실시할 수 있다.
카복실산 그대로 반응을 실시하는 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중의 축합제의 존재하에, 염기의 존재하에 또는 부재하에 또는 첨가제의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다.
축합제로서는 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐 디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드나 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
또한, 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -NHCONH-(1b)이거나 또는 -CH2CONH-(1c)인 화합물은 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다(반응식 3).
Figure 112002004590554-pct00008
즉, 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -NHCONH-(1b)이거나 또는 -CH2CONH-(1c)인 화합물은 5-[(4-메톡시페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온(11)을 니트로화하여(제10 공정), 수득된 5-[(4-메톡시-3-니트로페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온 (12)을 환원시켜(제11 공정) 수득되는 5-[(3-아미노-4-메톡시페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온(13)과 화학식 26의 화합물 또는 화학식 27의 화합물을 축합시켜(제12 공정, 제13 공정) 제조할 수 있다.
Figure 112002004590554-pct00033
Figure 112002004590554-pct00034
상기식에서,
B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
제10 공정의 반응은 메틸렌 클로라이드나 클로로포름 등의 용매 중에 또는 무용매로써 진한 질산이나 발연 질산, 진한 질산과 진한 황산의 혼합물(혼합산) 등의 니트로화제를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 120℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 100℃에서 실시할 수 있다.
제11 공정의 반응은, 팔라듐 담지 활성탄, 로듐 담지 활성탄이나 산화백금 등의 촉매를 사용하여, 에탄올, 아세테이트, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중 1kgf/㎠ 내지 5kgf/㎠의 수소압하에서 환원 반응을 실시함으 로써 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 실온 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
제12 공정의 반응은 아세테이트, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 100℃에서 실시할 수 있다.
제13 공정의 반응은 카복실기를 그대로, 또는 반응성의 유도체로 변환하여 실시할 수 있다.
「카복실기의 반응성 유도기」로서는 산염화물, 산브롬화물, 산무수물, 카보닐이미다졸 등을 들 수 있다. 반응성 유도체를 사용한 반응의 경우에는, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에, 염기로서 예를 들면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 또는 부재하에서 실시할 수 있다.
카복실산 그대로 반응을 실시하는 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중의 축합제의 존재하에 염기의 존재하에 또는 부재하에 또는 첨가제의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다.
축합제로서는 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드나 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
또한, 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -NHCONH-(1b)이거나 또는 -CH2CONH-(1c)인 화합물은 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다(반응식 4).
Figure 112002004590554-pct00052
즉, 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -NHCONH-(lb)이거나 또는 -CH2CONH-(1c)인 화합물은 4-메톡시-3-니트로벤즈알데히드(14)에 티아졸리딘-2,4-디 온을 작용시켜(제14 공정), 수득된 5-[(4-메톡시-3-니트로페닐)메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온(15)의 니트로기를 환원시켜(제15 공정) 수득되는 5-[(3-아미노-4-메톡시페닐)메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온(16)과 화학식 27의 화합물 또는 화학식 26의 화합물을 축합시켜(제16 공정, 제17 공정) 수득된 화학식 17의 화합물 또는 화학식 18의 이중 결합을 환원시켜(제18 공정) 제조할 수 있다.
Figure 112002004590554-pct00035
Figure 112002004590554-pct00036
화학식 26
Figure 112002004590554-pct00037
화학식 27
Figure 112002004590554-pct00038
상기식에서,
B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
제14 공정의 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세트산 등의 용매 중에서 또는 용매없이 실시할 수 있다. 촉매로서는 피페리딘이나 피롤리딘 등의 2급 아민 또는 암모늄 아세테이트 등의 아세트산염류를 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제15 공정의 반응은, 주석이나 염화주석(II), 주석아말감 등을 사용하여, 에탄올이나 메탄올 등의 알콜과 염산과의 혼합 용매 중에서 환원함으로써 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 실온 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제16 공정의 반응은 카복실기를 그대로, 또는 반응성의 유도체로 변환하여 실시할 수 있다.
반응성 유도체를 사용한 반응의 경우에는, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에, 염기로서 예를 들면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 또는 부재하에서 실시할 수 있다.
카복실산 그대로 반응을 실시하는 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중의 축합제의 존재하에, 염기의 존재하에 또는 부재하에 또는 첨가제의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다.
축합제로서는 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드나 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제17 공정의 반응은 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 100℃에서 실시할 수 있다.
제18 공정의 반응은 팔라듐 담지 활성탄, 백금 담지 활성탄, 산화백금, 로듐 담지 알루미나 등의 금속 촉매 존재하에, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에 수소압 98.1kPa 내지 491kPa에서 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 실온 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
또한, 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -CH2CH2CO-(1d)인 화합물은 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다(반응식 5).
Figure 112002004590554-pct00016
즉, 화학식 1 중에 A 부분의 결합 양식이 -CH2CH2CO-(1d)인 화합물은 공지[공개특허공보 제(평)1-316363호]의 5-포르밀-2-메톡시벤조산(19)에 N,O-디메틸하이드록실아민을 작용시켜(제19 공정), 수득된 N-메톡시-N-메틸-5-포르밀-2-메톡시벤즈아미드(20)의 포르밀기를 에틸렌글리콜로 보호(제20 공정)시켜, 수득되는 N-메톡시-N-메틸-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시벤즈아미드(21)와 요오드화메틸마그네슘을 반응시켜(제21 공정), 수득된 3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-2'-메톡시아세토페논(22)에 염기 존재하에 디에틸 카보네이트를 작용시켜(제22 공정), 수득된 에틸 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시페닐]-3-옥소프로피오네이트(23)에 염기 존재하에 화학식 28의 화합물을 작용시킨 후에 탈탄산 반응을 실시하여(제23 공정), 수득되는 화학식 24의 화합물에 촉매 존재하에 티아졸리딘-2,4-디온을 작용시켜(제24 공정), 수득되는 화학식 25의 화합물의 이중 결합을 환원(제25 공정)시켜 제조할 수 있다.
Figure 112002004590554-pct00039
Figure 112002004590554-pct00040
Figure 112002004590554-pct00041
상기식에서,
B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐기, 비치환되거나 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 비치환되거나 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
제19 공정의 반응은 카복실기를 그대로, 또는 반응성의 유도체로 변환하여 실시할 수 있다.
반응성 유도체를 사용한 반응의 경우에는, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에, 염기로서 예를 들면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수 산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 또는 부재하에서 실시할 수 있다.
카복실산 그대로 반응을 실시하는 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중의 축합제의 존재하에, 염기의 존재하에 또는 부재하에 또는 첨가제의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다.
축합제로서는 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염, 시아노인산디에틸, 디페닐인산아지드, 카보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 또는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 첨가제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드나 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제20 공정의 반응은 벤젠이나 톨루엔, 크실렌 등의 용매 중에 산 촉매 존재하에 실시할 수 있다. 산 촉매로서는 황산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 옥시염화인, 옥살산 등을 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제21 공정의 반응은 에테르나 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 -l00℃ 내지 실온에서, 적합하게는 -80℃ 내지 0 ℃에서 실시할 수 있다.
제22 공정의 반응은 에테르나 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매 중에 염기 존재하에서 실시할 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물, 리튬디이소프로필아미드와 같은 금속 아미드, 나트륨메톡사이드나 칼륨 t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 0℃ 내지 50℃에서 실시할 수 있다.
제23 공정의 반응은 우선, 알킬화 반응은 에테르나 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매 중에 염기 존재하에서 실시할 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물, 리튬디이소프로필아미드와 같은 금속 아미드, 나트륨메톡사이드나 칼륨 t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드를 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다. 계속되는 탈탄산 반응은 산성 조건하에 실시할 수 있다. 산으로서는 염산, 아세트산, 황산, 인산 등을 단독으로 또는 각각의 혼합 용매로 하여 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 150℃에서, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제24 공정의 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에탄올, 아세트산 등의 용매 중에 또는 용매없이 실시할 수 있다. 촉매로서는 피페리딘이나 피롤리딘 등의 2급 아민 또는 암모늄 아세테이트 등의 아세트산염류를 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 150℃에서, 적합하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.
제25 공정의 반응은 팔라듐 담지 활성탄, 백금 담지 활성탄, 산화백금, 로듐 담지 알루미나 등의 금속 촉매 존재하에, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에 수소압 98.1kPa 내지 491kPa에서 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 100℃에서, 적합하게는 실온 내지 80℃에서 실시할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물의 투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 흡입제 또는 시럽제 등에 의한 경구 투여 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 최선의 양태
다음에 본 발명을 구체예에 의해 설명하지만 이들의 예에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
에틸 2-메틸티오-2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)아세테이트
4-메톡시벤즈알데히드(8.17g, 60.0mmol)의 메틸렌 클로라이드(250ml) 용액에 아르곤 대기하에, 빙냉 교반하에 무수 염화주석(IV)(7.02ml, 60.0mmol)을 적하하였다. 실온에서 10분 교반후에 에틸 2-클로로-2-(메틸티오)아세테이트(10.2g, 60.5mmoI)과 메틸렌 클로라이드(50ml) 및 사염화탄소(50ml)를 혼합한 용액을 적하하였다. 16시간 가열 환류후에 방치하여 냉각하고, 반응액을 얼음물 중에 붓고, 유기층을 분별후 수성층을 메틸렌 클로라이드 추출하였다. 각 유기층을 합친 후에 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정후 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸아세테이트=6:1v/v)로써 정제하고, 7.51g(47%)의 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 268(M+)
실시예 2
에틸 2-메틸티오-2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세테이트
에틸 2-메틸티오-2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)아세테이트(7.50g, 28.0mmol), 티아졸리딘-2,4-디온(3.94g, 33.6mmol), 피페리딘(2.80ml, 28.3mmol) 및 에탄올(100ml)을 혼합하여 14시간 가열 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 빙냉 교반하에 진한 염산을 가하여 반응액을 산성으로 하고 얼음물을 가하여 30분 교반하였다. 석출한 결정을 여과 취득하고, 에탄올 및 물로 세정후 건조하여 6.18g(60%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 367(M+)
실시예 3
에틸 2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세테이트
에틸 2-메틸티오-2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세테이트(6.18g, 16.8mmol)과 아세트산(100ml)을 혼합하고, 교반하에 아연 분말(46.0g, 706mmol)을 가하여 24시간 실온 교반하였다. 아연을 여과 취득하고, 아세트산 세정하고 여액(濾液)을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹여, 물, 포화 식염수로 순차 세정후 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 2.71g(50%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 321(M+)
실시예 4
2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세트산
에틸 2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세테이트 (1.29g, 4.01mmol), 진한 염산(20ml) 및 아세트산(20ml)을 혼합하고 2.5시간 가열 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 얼음물을 가하여 석출한 결정을 여과 취득하고, 수세후 건조하여 1.13g(96%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 293(M+)
실시예 5
N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메 톡시페닐]아세트아미드
2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세트산(440mg, 1.50mmol), 4-(트리플루오로메틸)아닐린(242L, 1.50mmol), 트리에틸아민(210L, 1.51mmol) 및 탈수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)를 혼합하고, 아르곤 대기하에, 빙냉 교반하에 시아노인산디에틸(228L, 1.50mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 교반후에 3일간 방치하였다. 반응액을 얼음물 중에 붓고, 석출한 결정을 여과 취득하였다. 결정을 에틸 아세테이트로 세정후 건조하고, 472mg(72%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 436(M+)
실시예 6
N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시페닐]아세트아미드
N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-2-메톡시페닐]아세트아미드(300mg, 0.687mmol), 10% 팔라듐 담지 활성탄(300mg) 및 테트라하이드로푸란과 에탄올과의 혼합 용매(2:1v/v, 40ml)를 혼합하고, 실온에서 초기 기압 392kPa에서 수소 첨가를 실시하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1v/v)로써 정제하고, 172mg(57%)의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득했다.
융점 194.5 내지 196.5℃;
질량분석치(EI+)(m/z): 438(M+);
원소분석치(%) C20H17F3N2O4S:
계산치(%) C, 54.79; H, 3.91; N, 6.39.
실측치(%) C, 54.62; H, 3.81; N, 6.24.
실시예 7
5-[(4-메톡시페닐)메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온
4-메톡시벤즈알데히드(20.4g, 150mmol), 티아졸리딘-2,4-디온(21.1g, 180mmol), 피페리딘(12.8g, 150mmol) 및 에탄올(150ml)을 혼합하여 18시간 가열 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 석출한 결정을 여과하였다. 에탄올로 세정후 건조하여 11.2g(32%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득했다. 또한, 여액을 진한 염산으로 산성으로 하고 석출한 결정을 여과 취득하고, 에탄올 및 물로 세정후 건조하여 또한 18.1g(51%, 합계 83%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 235(M+)
실시예 8
5-[(4-메톡시페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온
5-[(4-메톡시페닐)메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온(6.00g, 25.5mmol), 10% 팔 라듐 담지 활성탄(6.00g) 및 테트라하이드로푸란과 에탄올과의 혼합 용매(2:1v/v, 300ml)를 혼합하고, 실온에서 초기 기압 294kPa에서 수소 첨가를 실시하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1v/v)로써 정제하고, 5.84g(97%)의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 237(M+)
실시예 9
5-[(4-메톡시-3-니트로페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온
진한 질산(100ml) 중에 염-빙냉 교반하에 5-[(4-메톡시페닐)메틸]티아졸리딘 -2,4-디온(3.56g, 15.0mmol)을 소량씩 가하였다. 또한 3시간 교반후에 얼음물 중에 반응액을 붓고 석출한 결정을 여과 취득하여 수세후 건조하여 3.04g(72%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 282(M+)
실시예 10
5-[(3-아미노-4-메톡시페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온
5-[(4-메톡시-3-니트로페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온(3.00g, 10.6mmol), 10% 팔라듐 담지 활성탄(2.00g) 및 에틸 아세테이트와 에탄올과의 혼합 용매(1:1v/v, 200ml)를 혼합하고, 실온에서 초기 기압 294kPa에서 수소 첨가를 실시하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=1:1v/v)로써 정제하고, 2.55g(95%)의 표제 화합물을 담갈색 결정으로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 252(M+)
실시예 11
5-[[4-메톡시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도]페닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온
5-[(3-아미노-4-메톡시페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온(378mg, 1.50mmol)과 탈수 테트라하이드로푸란(5ml)을 혼합하고 아르곤 대기 중에 실온 교반하에 4-트리플루오로메틸이소시아네이트(0.236ml, 1.65mmol)를 가하여 6시간 실온 교반하였다. 밤새 방치후 반응액을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 재결정하여, 375mg(57%)의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득했다.
융점 202.0 내지 204.0℃;
질량분석치 (EI+)(m/z): 439(M+);
원소분석치(%) C19H16F3N3O4S:
계산치(%) C, 51.93; H, 3.67; N, 9.56.
실측치(%) C, 51.80; H, 3.60; N, 9.58.
실시예 12
5-[(4-메톡시-3-니트로페닐]메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온
4-메톡시-3-니트로벤즈알데히드(4.00g, 22.2mmol), 티아졸리딘-2,4-디온 (3.10g, 26.5mmol), 암모늄 아세테이트(3.40g, 44.1mmol), 아세트산(8ml) 및 벤젠(120ml)을 혼합하고, 반응에 수반하는 물을 제거하면서 8시간 가열 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 석출한 결정을 여과하여, 벤젠 및 20%의 아세톤수로 세정후 건조하여 5.50g(88%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 280(M+)
실시예 13
5-[(3-아미노-4-메톡시페닐]메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온
5-[(4-메톡시-3-니트로페닐)메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온(841mg, 3.00mmol), 에탄올(20ml) 및 진한 염산(10ml)을 혼합하고, 실온 교반하에 염화주석(II)·2수화물(2.26g, 9.01mmol)을 소량씩 가하였다. 8시간 실온 교반후에 반응액을 수중에 붓고 포화 탄산수소나트륨수로 중화하고, 에틸 아세테이트 추출하였다. 추출액은 수세후 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하여 641mg(85%)의 표제 화합물을 황등색(黃橙色) 분말로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 250(M+)
실시예 14
N-[2-메톡시-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
5-[(3-아미노-4-메톡시페닐)메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온(561mg, 2.24mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(460mg, 2.25mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(6ml)를 혼합하고, 아르곤 대기에서 빙냉 교반하에 트리에틸아민(250mg, 2.46mmol) 및 시아노인산디에틸(0.37ml, 2.44mmol)을 가하였다. 또한 빙냉하에 20분 교반후에 6시간 실온 교반하였다. 반응액을 얼음물 중에 붓고 석출한 결정을 여과 취득하였다. 결정을 수세후 건조하여 873mg(89%)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득했다.
질량분석치 (EI+)(m/z): 436(M+)
실시예 15
N-[2-메톡시-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
N-[2-메톡시-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸]페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드(610mg, 1.40mmol), 10% 팔라듐 담지 활성탄(600mg) 및 에틸 아세테이트와 에탄올과의 혼합 용매(1:1v/v, 150ml)를 혼합하고, 실온에서 초기 기압 343kPa에서 수소 첨가를 실시하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 에테르로부터 재결정하고 598mg(98%)의 표제 화합물을 무색 미세 분말로서 수득했다.
융점 147.0 내지 149.0℃;
질량분석치 (EI+)(m/z): 438(M+);
원소분석치(%) C20H17F3N2O4S:
계산치(%) C, 54.79; H, 3.91; N, 6.39.
실측치(%) C, 54.71; H, 3.88; N, 6.33.
실시예 16
N-메톡시-N-메틸-5-포르밀-2-메톡시벤즈아미드
공지[공개특허공보 제(평)1-316363호]의 5-포르밀-2-메톡시벤조산(6.70g, 37.2mmol), 트리에틸아민(13.0ml, 93.3mmol) 및 디클로로메탄(200ml)을 혼합하고, 빙냉 교반하에 에틸 클로로카보네이트(3.90ml, 40.8mmol)을 가하여 20분 교반하였다. 다음에 N,O-디메틸하이드록실아민·염산염(4.35g, 44.6mmol)을 가하여 6시간 실온 교반후에 밤새 방치하였다. 반응액을 1mol/ℓ 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차 세정후 유기층을 분별후 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=2:3v/v)로써 정제하고, 6.56g(79%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 223(M+)
실시예 17
N-메톡시-N-메틸-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시벤즈아미드
N-메톡시-N-메틸-5-포르밀-2-메톡시벤즈아미드(6.56g, 29.4mmol), 에틸렌글리콜(8.20ml, 147mmol), p-톨루엔설폰산 1수화물(110mg, 0.578mmol) 및 톨루엔(100ml)을 혼합하고, 발생하는 물을 탈수 장치를 사용하여 제거하면서 4시간 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 에틸 아세테이트를 가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차 세정후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=1:2v/v)로써 정제하고, 6.60g(84%)의 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 267(M+)
실시예 18
5'-(1,3-디옥솔란-2-일)-2'-메톡시아세토페논
N-메톡시-N-메틸-5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시벤즈아미드(6.60g, 24.7mmol)와 탈수 테트라하이드로푸란(200ml)을 혼합하고, 아르곤 대기하에 드라이아이스-아세톤욕을 사용하여 냉각하고, 교반하에 3.0mol/ℓ 요오드화메틸마그네슘의 에테르 용액(24.7ml, 74.1mmol)을 천천히 적하하였다. 적하 종료후 빙냉하에 1.5시간 교반하였다. 빙냉 교반하에 포화 염화암모늄 수용액(200ml)를 적하하였다. 유기층을 분별후 수성층을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 각 유기층을 합쳐, 물, 포화 식염수로 순차 세정후 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물 을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1v/v)로써 정제하고, 4.31g(79%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
질량분석치 (CI+)(m/z)=267(M+H)+
실시예 19
에틸 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시페닐]-3-옥소프로피오네이트
탈수 에테르(15ml) 중에 빙냉 교반하에 수소화나트륨(940mg, 23.5mmol)을 가하고, 다음에 디에틸 카보네이트(1.66g, 14.1mmol)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 다음에 5'-(1,3-디옥솔란-2-일)-2'-메톡시아세토페논(2.08g, 9.36mmol)과 탈수 테트라하이드로푸란(20ml) 및 에탄올(0.05ml)을 혼합하고, 천천히 적하하였다. 적하 종료후 7시간 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 반응액을 2mol/ℓ 염산(20ml)과 에틸 아세테이트(30ml)의 용액에 빙냉 교반하에 천천히 부었다. 유기층을 분별후 수성층을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 각 유기층을 합쳐, 물, 포화 식염수로 순차 세정후 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1v/v)로써 정제하고, 1.44g(52%)의 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수득했다.
질량분석치(CI+)(m/z): 267(M+H)+
실시예 20
3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(5-포르밀-2-메톡시페닐)프로판-1-온
탈수 테트라하이드로푸란(7ml) 중에 수소화나트륨(190mg, 4.75mmol)을 가하고, 아르곤 대기, 빙냉 교반하 에틸 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-메톡시페닐]-3-옥소프로피오네이트(1.40g, 4.76mmol)을 탈수 테트라하이드로푸란(10ml)에 녹여 천천히 적하하였다. 실온에서 30분 교반후에 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (1.30g, 4.44mmol)를 탈수 테트라하이드로푸란(3ml)에 녹여 적하하였다. 적하 종료후 18시간 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 반응액을 농축하였다. 잔류물에 진한 염산(3ml)와 아세트산(10ml)을 가하여 5시간 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 얼음물 중에 붓고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정후 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=6:1v/v)로써 정제하고, 911mg(61%)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
질량분석치(EI+)(m/z): 336(M+)
실시예 21
5-[[3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일]-4-메톡시페닐]메틸리덴]티아졸리딘-2,4-디온
3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(5-포르밀-2-메톡시페닐)프로판-1-온(900mg, 2.68mmol), 1,3-티아졸리딘-2,4-디온(377mg, 3.21mmol), 피페리딘(265L, 2.68mmol) 및 에탄올(10ml)을 혼합하여 13시간 환류하였다. 방치하여 냉각한 후 빙냉 교반하 진한 염산으로 산성으로 하고, 석출한 결정을 여과하였다. 에탄올 및 물로 세정후 건조하여 906mg(78%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득했다.
질량분석치 (EI+)(m/z): 435(M+)
실시예 22
5-[[3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일]-4-메톡시페닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온
5-[[3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일]-4-메톡시페닐]메틸리덴]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(500mg, 1.15mmol), 10% 팔라듐 담지 활성탄 500mg 및 테트라하이드로푸란(50ml)을 혼합하여 초기 기압 392kPa에서 8시간 중압(中壓) 수소 첨가를 실시하였다. 반응 종료후 촉매를 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1v/v)로써 정제하고, 444mg(88%)의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득했다.
융점 103.0-104.5℃;
질량분석치 (EI+)(m/z): 437(M+);
원소분석치(%) C21H18F3NO4S:
계산치(%) C, 57.66; H, 4.15; N, 3.20.
실측치(%) C, 57.84; H, 4.10; N, 3.25.
실시예 23
N-[4-(페녹시)페닐]-2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시페닐]아세트아미드
실시예 6과 동일하게 하여 표제 화합물을 무색 분말로서 수득했다.
융점 82.0 내지 84.0℃;
질량분석치 (EI+)(m/z): 462(M+);
원소분석치(%) C25H22N2O5S·1H2O:
계산치(%) C, 62.49; H, 5.03; N, 5.83.
실측치(%) C, 62.21; H, 4.94; N, 6.07.
실시예 24 내지 26
실시예 11과 동일하게 하여 표 1의 화합물을 수득했다.
Figure 112002004590554-pct00042

실시예 27
N-[2-메톡시-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]페닐]-2-(4-클로로페닐)아세트아미드
5-[(3-아미노-4-메톡시페닐)메틸]티아졸리딘-2,4-디온(250mg, 0.991mmol)과 탈수 메틸렌 클로라이드(10ml)을 혼합하고 빙냉 교반하에 4-클로로페닐아세트산(178mg, 1.04mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드염산염(228mg, 1.19mmol)을 가하여 빙냉하에 20분 교반하였다. 반응액을 수중에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출액은 5% 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정후 농축하고, 잔류물을 메탄올과 이소프로필에테르의 혼합 용매로 재결정하여, 327mg(82%)의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득했다.
융점 182.0 내지 183.0℃;
질량분석치 (EI+)(m/z): 404(M+);
원소분석치(%) C19H17ClN2O4S:
계산치(%) C, 56.36; H, 4.23; N, 6.92.
실측치(%) C, 56.27; H, 4.16; N, 6.88.
실시예 28 내지 36
실시예 27과 동일하게 하여 표 2의 화합물을 수득했다.
Figure 112002004590554-pct00043

<생물 활성＞
시험예 1
퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체에 대한 전사 활성화 시험
유리 지방산을 제거한 소의 태아 혈청을 10% 포함하는 Ham's F-12 배지에서 배양한 CHO 세포에, 효모의 전사 인자의 DNA 결합 영역과 사람형 PPARα 및 γ의 리간드 결합 영역(Biochemistry, 1993, 32, 5598)과의 융합 단백질을 발현하는 수용체 플라스미드 및 이의 리포터 플라스미드(STRATAGENE사) 및 내부 표준용의 β-갈락토시다제 플라스미드(Promega사)를 리포펙토아민으로써 무혈청 상태에서 동시 형질감염시켰다. 그 후 피검 화합물 및 대조 화합물(PPARγ의 대조 약품으로서 트로글리타존 및 피오글리타존, PPARα의 대조 약품으로서 (8S)-HETE)을 DMSO에 녹이고, DMSO의 최종 농도가 0.01%가 되도록 유리 지방산을 제거한 소의 태아 혈청을 10% 포함하는 Ham's F-12 배지로 조제하여 배양하고, 24시간후에 CAT 활성 및 β-갈락토시다제 활성을 측정하였다.
결과를 표 3에 나타낸다. 이들의 결과로부터, 본 발명 화합물은 사람 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 α 및 γ에 대하여 강력한 전사 활성화 작용을 갖는 것으로 나타났다.
Figure 112005024942774-pct00053
상기 기술한 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체는 사람 PPAR 전사 활성화 작용이 우수한 신규 화합물군이다.
이들 본 발명의 화합물은, 사람 PPAR에 대한 작동 활성이 있기 때문에 상기한 당뇨병 치료제 및/또는 고지혈증 치료제로서 유효한 화합물이라 할 수 있다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
    화학식 1
    Figure 112006077093815-pct00045
    상기식에서,
    A의 결합 양식은 -CH2CONH-, -NHCONH-, -CH2CH2CO- 또는 -NHCOCH2-를 나타내고,
    B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 트리플루오로메틸기; 트리플루오로메톡시기; 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기; 또는 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
  2. 제1항에 있어서, A의 결합 양식이 -CH2CONH-인 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, A의 결합 양식이 -NHCONH-인 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  4. 제1항에 있어서, A의 결합 양식이 -NHCOCH2-인 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  5. 제1항에 있어서, A의 결합 양식이 -CH2CH2CO-인 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  6. 제1항에 있어서, N-[2-메톡시-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  7. 제1항에 있어서, 5-[[4-메톡시-3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도]페닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  8. 제1항에 있어서, N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시페닐]아세트아미드인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  9. 제1항에 있어서, 5-[[3-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노일]-4-메톡시페닐]메틸]티아졸리딘-2,4-디온인 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물.
  10. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물 하나 이상을 유효 성분으로 하는 혈당 저하제.
    화학식 1
    Figure 112006077093815-pct00046
    상기식에서,
    A의 결합 양식은 -CH2CONH-, -NHCONH-, -CH2CH2CO- 또는 -NHCOCH2-를 나타내고,
    B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 트리플루오로메틸기; 트리플루오로메톡시기; 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기; 또는 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
  11. 화학식 1의 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 수화물 하나 이상을 유효 성분으로 하는 지질 저하제.
    화학식 1
    Figure 112006077093815-pct00047
    상기식에서,
    A의 결합 양식은 -CH2CONH-, -NHCONH-, -CH2CH2CO- 또는 -NHCOCH2-를 나타내고,
    B는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기; 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기; 할로겐 원자; 트리플루오로메틸기; 트리플루오로메톡시기; 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기; 또는 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤질옥시기이다.
  12. 삭제
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