CN1382129A - 取代的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为配体与人过氧化物酶体增殖剂活化受体结合来激活受体并发挥降低血糖和脂质作用的新的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物及其制备方法。具体地说,提供了用通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物及其药学上可接受的盐及其水合物[式中,A的结合方式表示为－CH2CONH－、－NHCONH－、－CH2CH2CO－和－NHCOCH2－,B是1－4个碳原子的低级烷基、1－3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基]。

Description

取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物
技术领域
本发明涉及能有效治疗和/或预防糖尿病和高脂血症等代谢疾病的作为过氧化物酶体增殖剂活化受体(核内受体)(简称为PPAR)的激动剂、尤其作为人PPAR激动剂的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其加成盐，它们的制造方法和含有这些化合物的医药组合物。
背景技术
过氧化物酶体增殖剂活化受体(简称为PPAR)是与类固醇受体、类维生素A受体和甲状腺受体等相同的属于核内受体超家族的配体依赖型转录因子。目前已经在人和各种动物物种中鉴定出了组织分布不同的三种同种型(α型、β(或δ)型、γ型)(Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，4653)。其中，PPARα分布在脂肪酸代谢能力高的肝脏和肾脏中，尤其在肝脏中有高表达(Endocrinology，1995，137，354)。它能正控制或负控制与脂肪酸代谢和胞内输送有关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质和脂蛋白脂肪酶)以及与胆固醇和中性脂质的代谢有关的载脂蛋白(AI，AII，CIII)基因的表达。PPARβ以神经细胞为中心在生物体内各组织中普遍表达。目前，关于PPARβ的生理学意义还不清楚。PPARγ在脂肪细胞中高表达，与脂肪细胞分化有关(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。这样，PPAR的各种同种型在特定的器官和组织中起特异性功能。
另外，据报道，PPARα剔除的小鼠随年龄增加呈现出高中性脂肪血症，白色脂肪细胞增加为主而变得肥胖(J.Biol.Chem.，1998，273，29577)，这强烈暗示PPARα的活化与血脂(胆固醇和中性脂质)的降低作用有关。
一方面，以前广泛采用纤维样类(フィブラ一ト)药物和抑制素类药物来治疗高血脂症。然而，纤维样类药物减少胆固醇的作用弱，另一方面，抑制素类药物减少游离脂肪酸和甘油三酯的作用弱。而且，据报道纤维样类药物有胃肠伤害、出疹、头痛、肝功能受损、肾功能受损以及胆结石等各种副作用，认为其原因是纤维样类药物表现出广泛的药理作用。
另一方面，确认表现出有降低血糖、高胰岛素血症改善作用的一系列噻唑烷-2，4-二酮衍生物托利特宗(トログリタゾン)、派利特宗(ピオグリタゾン)和罗西特宗(ロジグリタゾン)(II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)治疗药)的主要胞内目标蛋白质是PPARγ，这些药物使PPARγ的转录活性增强(Endocrinology，1996，137，4189，Cell，1995，83，803，Cell，1995，83，813)。因此，使PPARγ的转录活性增强的PPARγ活化剂(激动剂)作为降低血糖药很重要。
在考虑这些称为PPAR的转录因子对于脂肪细胞的功能以及与调节糖代谢和脂质代谢机理有关的作用时，如果能创制作为PPAR、尤其是人PPAR配体的直接结合而使人PPAR活化的化合物，那么预计通过非常特异性的机理而表现出有降低血糖作用和/或降低血中脂质(胆固醇和中性脂质两者)作用的化合物应该具有医药用途。
据报道，作为PPARα的配体，除对PPARα有亲和性的化合物花生四烯酸的代谢物LTB4外，还有通过细胞色素P-450氧化产生的HETE(羟基二十碳四烯酸)和HEPE(羟基二十碳五烯酸)组的类二十烷酸(エイコサノイド)，尤其是8-HETE、8-HEPE(Proc.Natl.Acad.Sci.94，312)。然而，这些内源性的不饱和脂肪酸衍生物在代谢上和化学上不稳定，不能供作药物。
另外，对于托利特宗，偶有其对肝脏的严重的副作用的报道，因此正要求开发有效且安全性高的II型糖尿病治疗药。
现在，作为与本发明的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物结构相似的化合物，已知有日本专利申请公开公报昭55-22636、昭60-51189、昭61-85372、昭61-286376、平1-131169、平2-83384、平5-213913、平8-333355、平9-48771、平9-169746、欧洲专利申请出版物0441605、WO92/07839等中的噻唑烷-2，4-二酮。然而，所有这些化合物均是噻在结构上与本发明化合物不同的唑烷-2，4-二酮衍生物。
关于报告PPARα激动作用的专利有WO97/25042、WO97/36579等，然而所有这些均与本发明化合物的结构不同，而且PPARα的转录活化作用的强度也并不令人满意。
高脂血症和糖尿病均是动脉硬化的危险因素，因此从预防动脉硬化疾病、尤其是冠状动脉硬化的观点来看，临床上希望开发出有效且安全性高的代谢性疾病治疗药。
发明的揭示
本发明者以制造出作为糖尿病治疗药和高血脂治疗药的有效、安全性高且结构上新的药物为目的，着眼于人PPAR的与脂质代谢有关的特异性作用作了深入的研究，结果发现，以下通式(1)表示的新的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物具有优秀的PPAR转录激活作用，并且表现出降低血糖的作用和降低脂质的作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其药学上可接受的盐和水合物：式中：A的结合方式表示为-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。本发明中通式(1)表示的化合物的盐类是常用的，可以是金属盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铝盐等药学上可接受的盐。
另外，本发明中通式(1)表示的化合物中有时含有基于噻唑烷-2，4-二酮环部分的光学异构体，但是所有这些异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
另外，在通式(1)表示的化合物中，认为存在各种互变异构体，例如显示在下式中。式中：A的结合方式表示为-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。在上述通式(1)中，各种异构体和它们的混合物均包括在本发明范围内。
在本发明的通式(1)中，“1-4个碳原子的低级烷基”例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等1-4个碳原子的直链或支链烷基。“1-3个碳原子的低级烷氧基”例如是甲氧基、乙氧基、异丙氧基和丙氧基等1-3个碳原子的直链或支链烷氧基。“卤原子”例如是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。“未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基”中可接受的取代基是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基和卤原子。
根据本发明，上述通式(1)中A部分结合方式为-NHCOCH2-的化合物(1a)例如可用以下方法制得(方案1)。
Figure A0081470800071
                             方案1
即，通式(1)中A部分结合方式为-NHCOCH2-的化合物(1a)如下制得。步骤1：使4-甲氧基苯甲醛(2)与2-氯-2-(甲硫基)乙酸乙酯在路易斯酸存在下反应(Chem.Pharm.Bull.，1982，30，915)，得到2-甲硫基-2-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(3)。使(3)在催化剂存在下与噻唑烷-2，4-二酮反应(步骤2)，消去所得2-甲硫基-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(4)的甲硫基(步骤3)，使所得2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(5)的乙酯部分水解(步骤4)，得到2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸(6)。使(6)和通式(8)表示的化合物反应(步骤5)，
Figure A0081470800072
式中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基，得到通式(7)表示的化合物其中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基；然后，使(7)的双键还原(步骤6)。
步骤1的反应可在二氯甲烷、氯仿或硝基苯等溶剂中进行。路易斯酸可以采用氯化铵、氯化锡、三氟化硼等。反应温度在-20℃至150℃，较佳的在溶剂回流温度下进行。
步骤2的反应可在苯、甲苯、二甲苯、乙醇或乙酸等溶剂中进行，或在无溶剂下进行。作为催化剂，可采用哌啶或吡咯烷等仲胺或乙酸铵等乙酸盐类。反应温度为0℃至150℃，较佳的在溶剂回流温度下进行。
步骤3的反应可在乙酸或盐酸等溶剂中通过金属锌或锌汞合金、锌铜合金作用来进行。反应温度为-10℃至100℃，较佳的可在0℃至温度下进行。
步骤4的反应可在酸性条件下进行。作为酸性条件，可采用盐酸、硫酸、乙酸、磷酸以及这些酸的混合物，还有这些酸和环丁砜等有机溶剂的混合溶剂。反应温度在0℃至150℃，较佳的可在溶剂回流温度下进行。
步骤5的反应可在羧基不变下或转变成反应性衍生物来进行。
在采用反应性衍生物的反应情况下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在例如作为碱的氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶或三乙胺等有机碱存在或不存在下进行反应。
在羧酸不变下进行反应的情况下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在缩合剂存在下，在碱存在或不存在下，另外在添加剂存在或不存在下进行反应。
作为缩合剂，例如是二环己基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作为碱例如有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶、三乙胺等有机碱。作为添加剂，例如有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反应温度是-20℃至100℃，较佳的可在0℃至50℃下进行反应。
步骤6的反应是在活性炭载钯、活性炭载铂、氧化铂、氧化铝载铑等金属催化剂存在下，在乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在1-5kgf/cm2的氢气压力下进行的反应。反应温度为0℃至100℃，较佳的可在室温至80℃下进行。
另外，上述通式(1)中A部分的结合方式为-NHCOCH2-的化合物例如可根据以下的方法来制备(方案2)。
Figure A0081470800091
                               方案2
即，通式(1)的A部分的结合方式为-NHCOCH2-的化合物(1a)可如下制得。使[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(5)还原(步骤7)，得到[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(9)。使(9)水解(步骤8)，得到2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸(10)。再使(10)与通式(8)反应(步骤9)，
Figure A0081470800092
式中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
步骤7的反应可在活性炭载钯、活性炭载铂、氧化铂、氧化铝载铑等金属催化剂存在下，在乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在1-5kgf/cm2的氢气压力下进行反应。反应温度为0℃至100℃，较佳的可在室温至80℃下进行。
步骤8的水解可在酸性条件下进行。作为酸性条件，可采用盐酸、硫酸、乙酸、磷酸以及这些酸的混合物，还有这些酸和环丁砜等有机溶剂的混合溶剂。反应温度为0℃至150℃，较佳的可在溶剂回流温度下进行。
步骤9的反应可在羧基不变下或转变成反应性衍生物来进行。
在采用反应性衍生物的反应情况下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在例如作为碱的氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶或三乙胺等有机碱存在或不存在下进行反应。
在羧酸不变下进行反应的情况下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在缩合剂存在下，在碱存在或不存在下，另外在添加剂存在或不存在下进行反应。
作为缩合剂，例如是二环己基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作为碱例如有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶、三乙胺等有机碱。作为添加剂，例如有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反应温度是-20℃至100℃，较佳的可在0℃至50℃下进行反应。
另外，通式(1)中A部分的结合方式为-NHCONH-(1b)或-CH2CONH-(1c)的化合物例如可用以下方法制得(方案3)。
                             方案3
即，通式(1)中A部分的结合方式为-NHCONH-(1b)或-CH2CONH-(1c)的化合物可如下制得。使5-[(4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(11)硝化(步骤10)，得到5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(12)。使(12)还原(步骤11)，得到5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(13)。使(13)和通式(26)表示的化合物
Figure A0081470800102
(式中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)；或通式(27)表示的化合物
Figure A0081470800103
(式中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)缩合(步骤12，13)。
步骤10的反应可在二氯甲烷或氯仿等溶剂中或没有溶剂下和浓硝酸或发烟硝酸、浓硝酸和浓硫酸的混合物(混酸)等硝化剂发生反应。反应温度为-20℃至120℃，较佳的可在0℃至100℃下进行。
步骤11的反应是采用活性炭载钯、活性炭载铑或氧化铂等金属催化剂，在乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在1-5kgf/cm2的氢气压力下进行反应。反应温度为0℃至100℃，较佳的可在室温至80℃下进行。
步骤12的反应可在乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中进行。反应温度为-20℃至150℃，较佳的可在0℃至100℃下进行。
步骤13可在羧基不变下或转变成反应性衍生物来进行。
作为“羧基的反应性衍生物”，例如有酰基氯、酰基溴、酸酐、羰基咪唑等。在采用反应性衍生物的反应情况下，可在二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在例如作为碱的氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶或三乙胺等有机碱存在或不存在下进行反应。
在羧酸不变下进行反应的情况下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在缩合剂存在下，在碱存在或不存在下，另外在添加剂存在或不存在下进行反应。
作为缩合剂，例如是二环己基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作为碱，例如有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶、三乙胺等有机碱。作为添加剂，例如有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反应温度是-20℃至100℃，较佳的可在0℃至50℃下进行反应。
另外，通式(1)中A部分的结合方式为-NHCONH-(1b)或-CH2CONH-(1c)的化合物例如可用以下方法制得(方案4)。
Figure A0081470800121
                            方案4
即，通式(1)中A部分的结合方式为-NHCONH-(1b)或-CH2CONH-(1c)的化合物可如下制得。使4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(14)和噻唑烷-2，4-二酮反应(步骤14)，得到5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(15)。使(15)的硝基还原(步骤15)，得到5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(16)。使(16)与通式(27)表示的化合物(式中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)、或通式(26)表示的化合物进行缩合反应(步骤16，17)
Figure A0081470800123
(式中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)，得到通式(17)表示的化合物
Figure A0081470800124
(式中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)或通式(18)表示的化合物
Figure A0081470800131
(式中B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)。然后，使通式(17)和(18)的双键还原(步骤18)。
步骤14的反应可在苯、甲苯、二甲苯、乙酸等溶剂中进行，或在无溶剂下进行。作为催化剂，可采用哌啶或吡咯烷等仲胺或乙酸铵等乙酸盐类。反应温度为0℃至150℃，较佳的在溶剂回流温度下进行。
步骤15的反应可采用锡或氯化锡(II)、锡汞合金等，在乙醇、甲醇等醇和盐酸的混合溶剂中进行还原。反应温度为0℃至100℃，较佳的可在室温至50℃下进行反应。
步骤16的反应可在羧基不变下或转变成反应性衍生物来进行。
在采用反应性衍生物的反应情况下，可在二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在例如作为碱的氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶或三乙胺等有机碱存在或不存在下进行反应。
在羧酸不变下进行反应的情况下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在缩合剂存在下，在碱存在或不存在下，另外在添加剂存在或不存在下进行反应。
作为缩合剂，例如是二环己基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作为碱例如有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶、三乙胺等有机碱。作为添加剂，例如有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反应温度是-20℃至100℃，较佳的可在0℃至50℃下进行反应。
步骤17的反应可在乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中进行。反应温度为-20℃至150℃，较佳的可在0℃至100℃下进行。
步骤18的反应可在活性炭载钯、活性炭载铂、氧化铂、氧化铝载铑等金属催化剂存在下，在乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在98.1-491千帕的氢气压力下进行。反应温度为0℃至100℃，较佳的可在室温至80℃下进行。
另外，通式(1)中A部分的结合方式是-CH2CH2CO-(1d)的化合物例如可用以下方法制得(方案5)。
Figure A0081470800141
                                   方案5
即，通式(1)中A部分的结合方式是-CH2CH2CO-(1d)的化合物可如下制得。用公知(日本专利公开公报平1-316363)的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸(19)与N，O-二甲基羟基胺作用(步骤19)，得到N-甲氧基-N-甲基-5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺(20)。用乙二醇保护式(20)中的甲酰基(步骤20)，得到N-甲氧基-N-甲基-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(21)。使(21)与碘化甲基镁(步骤21)，得到3′-(1，3-二氧戊环-2-基)-2′-甲氧基苯乙酮(22)。使(22)在碱存在下与碳酸二乙酯反应(步骤22)，得到3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-氧代丙酸乙酯(23)。(23)在碱存在下与通式(28)代表的化合物反应
Figure A0081470800142
(式中，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)，然后进行脱碳酸反应(步骤23)，得到通式(24)代表的化合物(式中，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)。(24)在催化剂存在下与噻唑烷-2，4-二酮反应(步骤24)，得到通式(25)表示的化合物。
Figure A0081470800151
(式中，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基)。然后，使(25)的双键还原(步骤25)。
步骤19的反应可在羧基不变下或转变成反应性衍生物来进行。
在采用反应性衍生物的反应情况下，可在二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在例如作为碱的氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶或三乙胺等有机碱存在或不存在下进行反应。
在羧酸不变下进行反应的情况下，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在缩合剂存在下，在碱存在或不存在下，另外在添加剂存在或不存在下进行反应。
作为缩合剂，例如是二环己基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等。作为碱例如有碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、或吡啶、三乙胺等有机碱。作为添加剂，例如有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反应温度是-20℃至100℃，较佳的可在0℃至50℃下进行反应。
步骤20的反应可在苯、甲苯或二甲苯等溶剂中在酸催化剂存在下进行。作为酸催化剂，可以采用硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、磷酰氯、草酸等。反应温度在0℃至150℃，较佳的在溶剂回流温度下进行。
步骤21的反应可在乙醚、四氢呋喃、二噁烷等溶剂中进行。反应温度为-100℃至室温，较佳的在-80℃至0℃下进行。
步骤22的反应可在乙醚、四氢呋喃、二噁烷等溶剂中在碱存在下进行。作为碱例如可采用氢化钠等碱金属氢化物、丁基锂等有机金属化合物、二异丙基胺锂等金属胺化合物、甲醇钠或叔丁醇钾等金属醇盐。反应温度为-20℃至150℃，较佳的可在0℃至50℃下进行。
至于步骤23的反应，首先，烷基化反应可在乙醚、四氢呋喃、二噁烷等溶剂中在碱存在下进行。作为碱例如是氢化钠等碱金属氢化物、丁基锂等有机金属化合物、二异丙基胺锂等金属胺化合物或甲醇钠或叔丁醇钾等金属醇盐。反应温度在-20℃至150℃，较佳的可在溶剂的回流温度下进行。随后的脱碳酸化反应可在酸性条件下进行。作为酸，可单独采用盐酸、乙酸、硫酸、磷酸或它们的各种混合溶剂。反应温度为室温至150℃，较佳的可在溶剂的回流温度下进行。
步骤24的反应可在苯、甲苯、二甲苯、乙醇或乙酸等溶剂中或无溶剂下进行。作为催化剂可采用哌啶或吡咯烷等仲胺或乙酸铵等乙酸盐。反应温度为0℃至150℃，较佳的可在溶剂回流温度下进行。
步骤25的反应可在碳载钯、碳载铂、氧化铂、氧化铝载铑等金属催化剂存在下，在乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在98.1-491kPa的氢气压力下进行。反应温度为0℃至100℃，较佳的可在室温至80℃下进行。
本发明新化合物的给药形式例如是以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、吸入剂、糖浆等口服给药，或者用注射、栓剂进行肠胃外给药。
实施发明的最佳方式
下面将根据本发明的具体例子进行说明，然而本发明并不局限于这些例子。
(实施例1)
2-甲硫基-2-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯
在氩气气氛下，冷却并搅拌下，在含4-甲氧基苯甲醛(8.17克，60.0毫摩尔)的二氯甲烷(250毫升)溶液中滴入无水氯化锡(IV)(7.02毫升，60.0毫摩尔)。室温下搅拌10分钟后，滴入2-氯-2-(甲硫基)乙酸乙酯(10.2克，60.5毫摩尔)和二氯甲烷(50毫升)以及四氯化碳(50毫升)混合而成的溶液。加热回流16小时后，使反应混合物静置冷却，将反应液倒入冰水中，分离有机层，然后用二氯甲烷萃取水层。合并各有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶色谱(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1 v/v)纯化，得到7.51克(47％)黄色油状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：268(M+)
(实施例2)
2-甲硫基-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯
将2-甲硫基-2-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7.50克，28.0毫摩尔)、噻唑烷-2，4-二酮(3.94克，33.6毫摩尔)、哌啶(2.80毫升，28.3毫摩尔)和乙醇(100毫升)混合，加热回流14小时。静置冷却后，在冰冷搅拌下加入浓盐酸，使反应液成酸性。加入冰水，搅拌30分钟。过滤出析出的结晶，用乙醇和水洗涤后干燥，获得6.18克(60％)黄色结晶标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：367(M+)
(实施例3)
2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯
将2-甲硫基-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(6.18克，16.8毫摩尔)和乙酸(100毫升)混合，在搅拌下加入锌粉(46.0克，706毫摩尔)，室温下搅拌24小时。滤去锌，用乙酸洗涤，浓缩滤液。将残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用水、饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物从甲醇中重结晶，得到2.71克(50％)黄色粉末状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：321(M+)
(实施例4)
2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸
将2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸乙酯(1.29克，4.01毫摩尔)、浓盐酸(20毫升)和乙酸(20毫升)混合，加热回流2.5小时。静置冷却后，加入冰水，滤出析出的结晶，水洗后干燥，获得1.13克(96％)黄色粉末状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：293(M+)
(实施例5)
N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酰胺
2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酸(440毫克，1.50毫摩尔)、4-(三氟甲基)苯胺(242升，1.50毫摩尔)、三乙胺(210升，1.51毫摩尔)和无水的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)混合，在氩气气氛下和冰冷搅拌下加入氰基磷酸二乙酯(228升，1.50毫摩尔)。室温下搅拌1小时后放置3天。将反应液倒入冰水中，滤出析出的结晶。结晶用乙酸乙酯洗净后干燥，获得472毫克(72％)黄色结晶标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：436(M+)
(实施例6)
N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酰胺
将N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酰胺(300毫克，0.687毫摩尔)、10％活性炭载钯(300毫克)和四氢呋喃以及乙醇的混合溶剂(2∶1 v/v，40毫升)混合，在室温、初始气压392千帕下进行加氢。反应结束后过滤除去催化剂，浓缩滤液。残留物用硅胶色谱(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1 v/v)纯化，获得172毫克(57％)无色粉末状标题化合物。
熔点194.5-196.5℃；
质量分析值(EI+)(m/z)：438(M+)
元素分析值(％)C20H17F3N2O4S：
计算值(％)：C，54.79；H，3.91；N，6.39.
实测值(％)：C，54.62；H，3.81；N，6.24.
(实施例7)
5-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
4-甲氧基苯甲醛(20.4克，150毫摩尔)、噻唑烷-2，4-二酮(21.1克，180毫摩尔)、哌啶(12.8克，150毫摩尔)和乙醇(150毫升)混合，加热回流18小时。静置冷却后，滤出析出的结晶。用乙醇洗涤后干燥，获得11.2克(32％)黄色结晶标题化合物。另外，滤液用浓盐酸调至酸性，滤取析出的结晶，用乙醇和水洗涤后干燥。另外获得18.1克(51％，合计83％)黄色结晶标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：235(M+)
(实施例8)
5-[(4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮
将5-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(6.00克，25.5毫摩尔)、10％活性炭载钯(6.00克)和四氢呋喃与乙醇的混合溶剂(2∶1 v/v，300毫升)混合，在室温下294千帕的初始氢气压力下进行加氢。反应结束后，过滤除去催化剂，浓缩滤液。残留物用硅胶色谱(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1 v/v)纯化，获得5.84克(97％)无色粉末状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：237(M+)
(实施例9)
5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮
在浓硝酸(100毫升)中，在盐-冰冷却搅拌下，逐量加入5-[(4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(3.56克，15.0毫摩尔)。再搅拌3小时后，将反应液倒入冰水中，滤取析出的结晶，用水洗涤后干燥，获得3.04克(72％)黄色结晶标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：282(M+)
(实施例10)
5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮
将5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(3.00克，10.6毫摩尔)、10％活性炭载钯(2.00克)和乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂(1∶1 v/v，200毫升)混合，在室温下294千帕的初始氢气压力下进行加氢。反应结束后，过滤除去催化剂，浓缩滤液。残留物用硅胶色谱(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1 v/v)纯化，获得2.55克(95％)浅褐色粉末状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：252(M+)
(实施例11)
5-[[4-甲氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]-脲基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮
将5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2，4-二酮(378毫克，1.50毫摩尔)和无水的四氢呋喃(5毫升)混合，在氩气气氛、室温搅拌下加入异氰酸4-三氟甲酯(0.236毫升，1.65毫摩尔)，室温下搅拌6小时。静置过夜后浓缩反应液，残留物在二氯甲烷中重结晶，获得375毫克(57％)无色粉末状标题化合物。
熔点202.0-204.0℃；
质量分析值(EI+)(m/z)：439(M+)
元素分析值(％)C19H16F3N3O4S：
计算值(％)：C，51.93；H，3.67；N，9.56.
实测值(％)：C，51.80；H，3.60；N，9.58.
(实施例12)
5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
将4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(4.00克，22.2毫摩尔)、噻唑烷-2，4-二酮(3.10克，26.5毫摩尔)、乙酸铵(3.40克，44.1毫摩尔)、乙酸(8毫升)和苯(120毫升)混合，加热回流8小时同时除去反应伴随产生的水。静置冷却后，滤出析出的结晶，用苯和20％的丙酮水溶液洗涤，干燥，获得5.50克(88％)黄色粉末状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：280(M+)
(实施例13)
5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
将5-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(841毫克，3.00毫摩尔)、乙醇(20毫升)和浓盐酸(10毫升)混合，室温搅拌下逐量加入氯化锡二水合物(2.26克，9.01毫摩尔)。室温下搅拌8小时后，将反应液倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到641毫克(85％)桔黄色粉末状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：250(M+)
(实施例14)
N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(561毫克，2.24毫摩尔)、4-(三氟甲基)苯乙酸(460毫克，2.25毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)混合，在氩气气氛下冰冷搅拌下加入三乙胺(250毫克，2.46毫摩尔)和氰基磷酸二乙酯(0.37毫升，2.44毫摩尔)。再冰冷搅拌20分钟后，在室温下搅拌6小时。将反应液倒入冰水中，滤取析出的结晶。用水洗涤结晶，干燥，得到873毫克(89％)黄色粉末状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：436(M+)
(实施例15)
N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
将N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(610毫克，1.40毫摩尔)、10％活性炭载钯(600毫克)和乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂(1∶1 v/v，150毫升)混合，在室温、初始气压343千帕下进行加氢。反应结束后过滤除去催化剂，浓缩滤液。残留物用乙醚重结晶，获得598毫克(98％)无色细粉状标题化合物。
熔点147.0-149.0℃；
质量分析值(EI+)(m/z)：438(M+)
元素分析值(％)C20H17F3N2O4S：
计算值(％)：C，54.79；H，3.91；N，6.39.
实测值(％)：C，54.71；H，3.88；N，6.33.
(实施例16)
N-甲氧基-N-甲基-5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺
将公知的[日本专利公开公报平1-316363]中的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸(6.70克，37.2毫摩尔)、三乙胺(13.0毫升，93.3毫摩尔)和二氯甲烷(200毫升)混合，冰冷搅拌下加入氯甲酸乙酯(3.90毫升，40.8毫摩尔)搅拌20分钟。然后，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.35克，44.6毫摩尔)，在室温下搅拌6小时后静置过夜。反应液依次用1摩尔/升盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤后，分离有机层，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶色谱(洗脱液正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3 v/v)纯化，获得6.56克(79％)无色结晶状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：223(M+)
(实施例17)
N-甲氧基-N-甲基-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
将N-甲氧基-N-甲基-5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酰胺(6.56克，29.4毫摩尔)、乙二醇(8.20毫升，147毫摩尔)、对甲苯磺酸一水合物(110毫克，0.578毫摩尔)和甲苯(100毫升)混合，回流4小时的同时用脱水装置除去产生的水。静置冷却后，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。残留物用硅胶色谱(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2 v/v)纯化，获得6.60克(84％)无色油状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：267(M+)
(实施例18)
5′-(1，3-二氧戊环-2-基)-2′-甲氧基苯乙酮
将N-甲氧基-N-甲基-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(6.60克，24.7毫摩尔)和无水的四氢呋喃(200毫升)混合，在氩气气氛下，用干冰-丙酮浴冷却，在搅拌下缓慢滴加入3.0摩尔/升甲基碘化镁的乙醚溶液(24.7毫升，74.1毫摩尔)。滴加终了后在冰冷却下搅拌1.5小时。冰冷却搅拌下滴加入饱和氯化铵水溶液(200毫升)。分离有机层后，用乙酸乙酯萃取水层。合并各有机层，依次用水、饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶色谱(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1 v/v)纯化，获得4.31克(79％)无色结晶标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：267(M+)
(实施例19)
3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-氧代丙酸乙酯
在无水乙醚(15毫升)中，在冰冷却搅拌下，加入氢化钠(940毫克，23.5毫摩尔)，然后加入碳酸二乙酯(1.66克，14.1毫摩尔)，在室温下搅拌30分钟。然后，将5′-(1，3-二氧戊环-2-基)-2′-甲氧基苯乙酮(2.08克，9.36毫摩尔)和无水四氢呋喃(20毫升)和乙醇(0.05毫升)混合，缓慢滴入。滴加结束后，回流7小时。静置冷却后，在冰冷搅拌下，将反应液缓慢倒入2摩尔/升盐酸(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)的溶液中。分离有机层后，水层用乙酸乙酯萃取。合并各有机层，依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残留物用硅胶色谱(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1 v/v)纯化，获得1.44克(52％)黄色油状标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：267(M+)
(实施例20)
3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)丙-1-酮
在无水四氢呋喃(7毫升)中加入氢化钠(190毫克，4.75毫摩尔)，然后在氩气气氛和冰冷却搅拌下，缓慢滴加入3-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-氧代丙酸乙酯(1.40克，4.76毫摩尔)溶解在无水四氢呋喃(10毫升)中的溶液。室温下搅拌30分钟后，滴加入溶解有4-(三氟甲基)苄基溴(1.30克，4.44毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液。滴加结束后回流18小时。静置冷却后，浓缩反应液。在残留物中加入浓盐酸(3毫升)和乙酸(10毫升)，回流5小时。静置冷却后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶色谱(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1 v/v)纯化，得到911毫克(61％)无色结晶标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：336(M+)
(实施例21)
5-[[3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-4-甲氧基苯基]亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
将3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)丙-1-酮(900毫克，2.68毫摩尔)、1，3-噻唑烷-2，4-二酮(377毫克，3.21毫摩尔)，哌啶(265升，2.68毫摩尔)和乙醇(10毫升)混合，回流13小时。静置冷却后，在冰冷却搅拌下用浓盐酸调至酸性，滤出析出的结晶。用乙醇和水洗涤后干燥，获得906毫克(78％)黄色结晶标题化合物。
质量分析值(EI+)(m/z)：435(M+)
(实施例22)
5-[[3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-4-甲氧基苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮
将5-[[3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-4-甲氧基苯基]亚甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(500毫克，1.15毫摩尔)、10％活性炭载钯(500毫克)和四氢呋喃(50毫升)混合，在初始气压392千帕下进行加氢8小时。反应结束后过滤除去催化剂，浓缩滤液。残留物用硅胶色谱(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1 v/v)纯化，获得444毫克(88％)无色粉末状标题化合物。
熔点103.0-104.5℃；
质量分析值(EI+)(m/z)：437(M+)
元素分析值(％)C21H18F3NO4S：
计算值(％)：C，57.66；H，4.15；N，3.20.
实测值(％)：C，57.84；H，4.10；N，3.25.
(实施例23)
N-[4-(苯氧基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酰胺
操作与实施例6相同，获得无色粉末状标题化合物。
熔点82.0-84.0℃；
质量分析值(EI+)(m/z)：462(M+)
元素分析值(％)C25H22N2O5S·1H2O：
计算值(％)：C，62.49；H，5.03；N，5.83.
实测值(％)：C，62.21；H，4.94；N，6.07.
(实施例24-26)
操作与实施例11相同，获得表1的化合物。
                            表1实施例      A       B          熔点(℃)        化学式             元素分析(％)24      NHCONH   4-Me       171.5-172.5    C19H19N3O4S       计算值C59.21，H4.97，N10.90
                                                               实测值C59.41，H4.95，N10.8425      NHCONH   4-Cl       236.0-238.0    C18H16ClN3O4S     计算值C53.27，H3.97，N10.35
                                                               实测值C53.66，H3.83，N10.1126      NHCONH   4-OC2H5  195.0-197.0    C20H21N3O5S       计算值C57.82，H5.09，N10.11
                                                               实测值C57.57，H5.04，N10.05
(实施例27)
N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺
将5-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]噻唑烷-2-，4-二酮(250毫克，0.991毫摩尔)和无水二氯甲烷(10毫升)混合，在冰冷却搅拌下加入4-氯苯基乙酸(178毫克，1.04毫摩尔)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(228毫克，1.19毫摩尔)，冰冷却下搅拌20分钟。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液依次用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，然后浓缩。残留物用甲醇和异丙醚的混合溶剂重结晶，获得327毫克(82％)无色粉末状标题化合物。
熔点182.0-183.0℃；
质量分析值(EI+)(m/z)：404(M+)
元素分析值(％)C19H17ClN2O4S：
计算值(％)：C，56.36；H，4.23；N，6.92.
实测值(％)：C，56.27；H，4.16；N，6.88.
(实施例28-36)
与实施例27相同，获得表2的化合物。
                            表2实施例     A         B              熔点(℃)           化学式                   元素分析(％)28     CH2CONH   4-Me             183.0-         C20H20N2O4S          计算值：C62.48，H5.24，N7.29
                                 185.0                                    实测值：C62.32，H5.16，N7.2129     CH2CONH   4-OMe            124.0-         C20H20N2O5S         计算值：C59.32，H5.10，N6.92
                                 125.0          ·1/4H2O                 实测值：C59.43，H4.90，N6.8930     CH2CONH   4-Ph(4-OMe)      205.0-         C26H24N2O5S          计算值：C64.92，H5.13，N5.82
                                 207.0          ·1/4H2O                 实测值：C65.15，H5.06，N5.7631     CH2CONH   4-Ph(4-Me)       189.0-         C26H24N2O4S          计算值：C67.15，H5.31，N6.02
                                 191.0          ·1/4H2O                 实测值：C67.36，H5.27，N6.0832     CH2CONH   4-Ph(4-Cl)       193.0-         C25H21ClN2O4S        计算值：C61.85，H4.46，N5.77
                                 195.0          ·1/4H2O                 实测值：C61.91，H4.41，N5.7233     CH2CONH   4-OPh(4-Cl)      无定形         C25H21ClN2O5S        计算值：C60.42，H4.26，N5.64
                                                                          实测值：C60.12，H4.28，N5.4734     CH2CONH   4-OCH2Ph(4-OMe) 140.0-         C27H26N2O5S          计算值：C64.02，H5.17，N5.53
                                  141.0                                   实测值：C64.03，H5.25，N5.3835     CH2CONH   4-OCH2Ph(4-Me)  158.0-         C27H26N2O5S          计算值：C66.10，H5.34，N5.71
                                  160.0                                   实测值：C66.42，H5.29，N5.6336     CH2CONH   4-OPh(4-Me)       166.0-         C26H24N2O5S         计算值：C65.53，H5.08，N5.88
                                  188.0                                   实测值：C65.14，H5.19，N5.75
<生物活性>
(试验例1)
对于过氧化物酶体增殖剂激活受体的转录激活试验
在含10％除去了游离脂肪酸的胎牛血清的Ham′s F-12培养基中培养CHO细胞，在无血清状态下利用胺类脂转染剂(lipofectamine)将受体质粒及其报道质粒(STRATAGENE公司)和作为内部标准的β-半乳糖苷酶质粒(Promega公司)共转染到该CHO细胞中，其中所述受体质粒表达酵母转录因子DNA结合结构域和人PPARα和γ的配体结合结构域(Biochemistry，1993，32，5598)的融合蛋白。随后，将测试化合物和对照化合物(PPARγ的对照药物为托利特宗和派利特宗，PPARα的对照药物为(8S)-HETE)溶解在DMSO中，用含10％除去游离脂肪酸的胎牛血清的Ham′s F-12培养基调至DMSO的最终浓度为0.01％，进行培养。培养24小时后，测定CAT活性和β-半乳糖苷酶活性。
结果显示在表3中。这些结果表明，本发明的化合物对于人过氧化物酶体增殖剂活化受体α和γ有强效的转录激活作用。
                                表3
    实施例                                      转录激活作用
                                    PPARα                                              PPARγ
                              EC50(微摩尔/升)             EC50(微摩尔/升)
      6                             0.60                         3.30
      11                            0.55                         0.43
      15                            0.86                         1.10
      22                            0.80                         0.40
   托利特宗                          -                           1.15
   派利特宗                          -                           0.72
   (8S)-HETE                        1.30                          -
产业上利用的可能性
根据上述结果，本发明的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物是具有优秀的人PPAR转录激活作用的新化合物。
从本发明的这些化合物对人PPAR有激动活性的事实来看，可以说它们是可作为上述糖尿病治疗药和/或高血脂治疗药的有效化合物。

Claims (12)

1.通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其药学上可接受的盐及其水合物，
Figure A0081470800021
式中，A的结合方式表示为-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
2.根据权利要求1所述的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其药学上可接受的盐及其水合物，其中A的结合方式为-CH2CONH-。
3.根据权利要求1所述的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其药学上可接受的盐及其水合物，其中A的结合方式为-NHCONH-。
4.根据权利要求1所述的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其药学上可接受的盐及其水合物，其中A的结合方式为-NHCOCH2-。
5.根据权利要求1所述的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其药学上可接受的盐及其水合物，其中A的结合方式为-CH2CH2CO-。
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其水合物，其中该化合物是N-[2-甲氧基-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
7.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其水合物，其中该化合物是5-[[4-甲氧基-3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]脲基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮。
8.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其水合物，其中该化合物是N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯基]乙酰胺。
9.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其水合物，其中该化合物是5-[[3-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-4-甲氧基苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮。
10.一种降低血糖的药物，它含有至少一种以上通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物、其药学上可接受的盐及其水合物作为有效成分，式中，A的结合方式表示为-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
11.一种减少脂质的药物，它含有至少一种以上通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物、其药学上可接受的盐及其水合物作为有效成分，式中，A的结合方式表示为-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
12.一种人过氧化物酶体增殖剂活化受体的激动剂，它含有至少一种以上通式(1)表示的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮衍生物、其药学上可接受的盐及其水合物作为有效成分，
Figure A0081470800033
式中，A的结合方式表示为-CH2CONH-、-NHCONH-、-CH2CH2CO-和-NHCOCH2-，B是1-4个碳原子的低级烷基、1-3个碳原子的低级烷氧基、卤原子、三氟甲基、三氟甲氧基、未取代或有取代基的苯基、未取代或有取代基的苯氧基、未取代或有取代基的苄氧基。
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