CN1321152A - 作为hPPARγ和hPPARα激活剂的取代的噁唑和噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(Ⅰ)化合物及其互变异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物。优选本发明化合物为hPPARγ和hPPARα的双重激活剂。

Description

作为hPPARγ和hPPARα激活剂的 取代的噁唑和噻唑衍生物
本发明涉及某些新化合物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物和它们在医学中的用途。更具体地说，本发明涉及对过氧化物酶体增殖剂(proliferator)-激活的γ受体(PPARγ)和α受体(PPARα)显示出激活作用，包括双重激动剂活性的化合物，因此，能够使它们用于调节哺乳动物的血糖和脂质水平。
Ⅱ型糖尿病的治疗一般是由严格食谱并结合体育锻炼开始的，病情进展时口服降糖药如磺酰脲，对较严重的病例给予胰岛素。近10年来，出现一类称作噻唑烷二酮的化合物(美国专利号5089514、4342771、4367234、4340605、5306726)的有效抗糖尿病药，这些药物在Ⅱ型糖尿病动物模型中提高靶组织(骨骼肌、肝、脂肪)的胰岛素敏感性，并且还降低这些动物模型的脂质和胰岛素水平。
已报道噻唑烷二酮为PPARγ的有效和选择性的激活剂并直接结合到PPARγ受体(J.M.Lehmann等，J.Blol.Chem.12953-12956,270(1995))上，提供了PPARγ是噻唑烷二酮的治疗作用的可能的靶子的证据。
PCT专利公布号WO 97/31907公开了结合于并激活PPARγ的某些新化合物。已表明这些化合物可用于治疗Ⅱ型糖尿病和其它疾病。
核受体PPARγ的激活剂，例如曲格列酮在临床上显示增强Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素作用，降低血清葡萄糖，并对减少血清甘油三酯水平虽然有小的但却是重要的作用。见例如，D.E.Kelly等，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes,90-96,5(2),(1998)；M.D.Johnson等，Ann.Pharmacother.,337-348,32(3),(1997)；和M.Leutenegger等，Curr.Ther.Res.,403-416,58(7),(1997)。
降低甘油三酯作用的机理似乎主要是通过诱导脂蛋白脂肪酶(LPL)基因表达来加快极低密度脂蛋白(VLDL)的清除。见例如，B.Staels等，Arterioscler.Thromb.,Vasc,Biol.,1756-1764,17(9),(1997)。
Fibrates为一类可降低血清甘油三酯20-50％、降低LDLc 10-15％，将更易致动脉粥样硬化的低密度LDL颗粒转变为正常密度的LDL，并增加HDLc 10-15％。实验证据表明，fibrates对血清脂质的作用是通过PPARα的激活作用介导的。见例如，B.Staels等，Curr.Pharm.Des.,1-14,3(1),(1997)。PPARα的激活引起增加脂肪酸分解代谢和降低肝脏中脂肪酸重头合成(引起甘油三酯合成和VLDL产生/分泌减少)的酶的转录。此外，PPARα激活降低apoC-Ⅲ的产生。apoC-Ⅲ(LPL活性的抑制剂)产生的减少增加了VLDL的清除。见例如，J Auwerx等，Atherosclerosis,(Shannon,Irel.),S29-S37,124(Suppl),(1996)。
此外，PPARα和PPARγ的双重激动剂可有效减轻与受损的葡萄糖耐量(IGT)或代谢综合征有关的脂代谢障碍脂血症(dyslipidemia)和高胰岛素血症并对混合性血脂过多患者有疗效。见例如，美国专利号5478852。
PCT专利公布号WO 98/05331(Paterniti等)涉及联合使用PPARγ激动剂和PPARα激动剂或激活PPARγ和PPARα两者的化合物治疗糖尿病和心血管疾病的方法。
                 本发明简述
简而言之，一方面，本发明提供式(Ⅰ)化合物及其互变异构形式、药学上可接受的盐和溶剂化物，
Figure A9981164000151
其中：R1为氢或C1-3烷基；R2为氢或由一个或多个卤素任选取代的C1-8烷基；R3为C1-6烷基、C4-7环烷基或环烯基、-OC1-6烷基、-NR’R’(其中每一个R’独立为氢或C1-3烷基)、含有至少一个氧、氮或硫环原子的5或6元杂环基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)，或苯基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)；R4为含有至少一个氧、氮或硫环原子的5或6元杂环基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)，或苯基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-NR’R’(如上所定义)、-CN或-NO2任选取代)；R5为氢、卤素或由一个或多个卤素任选取代的C1-3烷基；R6为氢或C1-3烷基；X为O或S；及n为1、2或3。
优选本发明化合物激活hPPARγ和hPPARα两种受体。
另一方面，本发明提供包含本发明化合物的药用组合物。如在此所用的，“本发明化合物”指式(Ⅰ)化合物，或其互变异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供用于治疗，特别是用于人类医学中的本发明化合物。
在又一方面，本发明提供治疗或预防hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症的方法，包括给予治疗有效量的本发明化合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供本发明化合物在制备用于治疗或预防hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病的药物中的用途。
hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症包括高血糖症、脂代谢障碍脂血症、Ⅱ型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症、Ⅰ型糖尿病、高甘油三酯血症、Ⅹ综合征、胰岛素抗性、心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、心血管疾病包括动脉粥样硬化、患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。尤其是，本发明化合物用于治疗或预防高血糖症、脂代谢障碍脂血症、Ⅱ型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症。
                  本发明详述
优选R1为氢或甲基。最优选R1为氢。
优选R2为由一个或多个卤素任选取代的C1-8烷基。所述卤素优选为氟。最优选R2为直链。
优选R3为吡啶、吡嗪、噻吩、呋喃、噻唑或苯基(其中任何一个可由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)或C4-7环烷基。最优选R3为苯基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)。
优选R4为苯基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基或由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基任选取代)。所述卤素优选为氟。最优选R4为未取代的或由1、2或3个氟原子取代的苯基。
优选R5为氢、卤素或由一个或多个卤素任选取代的C1-3烷基。最优选R5为氢。
优选R6为甲基或乙基。
优选n为2。
优选连接于CO2R1的碳原子为S构型。换言之，优选围绕所述碳原子的绝对构型为：
本发明的合适的化合物包括：(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-[4-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-[4-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-氟代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,3,4-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(4-甲基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-丁基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-氯代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(3-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-({(Z)-3-[2-氟代-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-异丙氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2-氯代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2-呋喃基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2-吡嗪基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(1,3-噻唑-2-基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(3-噻吩基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2-吡啶基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2-氟代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-丙基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-环己基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-庚基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(2-苯基-5-丙基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明的优选化合物包括：(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-[4-(2-{5-甲基-2-[4-三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,3,4-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑4-基)乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-丁基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-氯代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-丙基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
许多式(Ⅰ)化合物为hPPARγ和hPPARα的双重激活剂。如在此所用的，“激活化合物”或“激活剂”等，意指在下述的以不高于10-7M浓度的转染测定中，获得至少50％人PPARγ(“hPPARγ”)或hPPARα(相对于合适指明的阳性对照)激活的那些化合物。如在此所用的，“双重激活剂”是同时为PPARγ和PPARα的激活剂的化合物。
Figure A9981164000251
定义了hPPARα比hPPARγ的相对活性。优选本发明的双重激活剂具有0.02-50的hPPARα比hPPARγ的相对活性。
本领域技术人员应该认识到式(Ⅰ)化合物存在立体中心。因此，本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体，并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括旋光性异构体。当需要式(Ⅰ)化合物为单一的对映体时，它可通过拆分终产物或由异构体纯的原料或任何方便的中间体经立体特异性合成而获得。终产物、中间体或原料的拆分可通过任何本领域已知的合适的方法进行。例如，见E.L.Eliel的碳化合物的立体化学(Mcgraw Hill,1962)和S.H.Wilen的拆分剂表。另外，在可能有式(Ⅰ)化合物的互变异构体的情况下，本发明打算包括该化合物的所有互变异构的形式。
本领域技术人员应该意识到，本发明化合物也可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。式(Ⅰ)化合物的生理学上可接收的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。此后涉及到本发明的化合物时，包括式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如在此所用的术语C1-3烷基、C4-6环烷基、C1-6亚烷基、C2-6链烯基等指可含有指定范围内的碳原子，如1-3个碳原子的基团。除非另外指明，此类基团可以是直链的或支链的。
如在此所用的术语5-或6-元杂环基包括5-或6-元取代的或未取代的杂环烷基和杂芳基，例如取代或未取代的咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。特别优选的杂环为吡啶、吡嗪、噻吩、呋喃和噻唑。
本领域技术人员应该理解，在此涉及的治疗延伸至预防以及已确诊的疾病或症状的治疗。而且，应该理解，用于治疗所需的本发明化合物的量将依所治疗疾病的性质及患者的年龄和病情而变化，并最终由主治医师或兽医决定。然而，一般来说，对于成人所用的剂量通常在每日0.02-5000mg范围内，优选每日1-1500mg。所需的剂量可以以单次剂量提供或在适宜的时间间隔，作为分剂量例如每日2、3、4或多个亚剂量给予。
虽然本发明化合物作为原料化学药物治疗性地给予也是可能的，但最好是将活性成分作为药用制剂提供。因此，本发明进一步提供包含式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体以及任选其它治疗和/或预防成分的药用制剂。
本发明的制剂包括那些专门配制为口服、颊下、胃肠外、透皮、吸入、鼻内、透过粘膜、植入或直肠给药的制剂，但优选口服给药。对于颊下给药，制剂可采用以常规方法配制的片剂或锭剂形式。用于口服给予的片剂和胶囊可含有常用的赋形剂，例如粘合剂(如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或润湿剂，如十二烷基硫酸钠。根据本领域已知的方法可对片剂进行包衣。
或者，本发明化合物可以掺入口服液体制剂，例如水性或油性悬浮液、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂。而且，含有这些化合物的制剂可以作为在使用前用水或其它合适的溶媒重新配制的干产品存在。这样的液体制剂可含有常用的添加剂，例如悬浮剂、如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、一油酸脱水山梨醇酯或阿拉伯胶；非水溶媒(可包括食用油)如杏仁油、分级椰子油、油脂、丙二醇或乙醇；及防腐剂如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸乙酯或山梨酸。这样的制剂也可以配制为例如含有常规栓剂基质(如可可脂或其它甘油酯)的栓剂。
另外，本发明的制剂可以配制为经注射或连续输注的胃肠外给药的形式。注射用制剂可以采用诸如在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液的此类形式，并可含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为使用前用合适的溶媒(如无菌的、无热源的水)重新配制的粉末形式。
根据本发明的制剂还可配制为药物贮库制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或肌内注射给予。因此，本发明化合物可以用合适的聚合或疏水物质(如作为在可接受的油中的乳剂)、离子交换树脂配制或配制为微溶的衍生物，例如配制为微溶的盐。
根据本发明的制剂可含有0.1-99％的活性成分、对于片剂和胶囊而言，30-95％较方便，对于液体制剂，3-50％较有利。
本发明还提供制备本发明化合物的方法，除非另外指明，R’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和X如上定义。
式(Ⅰ)结构的化合物可以由式(Ⅱ)化合物
Figure A9981164000281
与式(Ⅲ)化合物缩合来制备，该缩合例如在极性溶剂，例如甲醇中，在-20℃至150℃(例如65℃)温度下，在脱水剂如原甲酸三甲酯和/或分子筛存在下进行。
或者，其中R5为氢的式(Ⅰ)化合物可通过使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳa)化合物在碱如二异丙基乙胺存在下，在-20℃至150℃(如65℃)温度下，在有机溶剂如甲醇中反应来制备。
其中R2为CF3的式(Ⅰ)化合物可以由式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳb)化合物在碱如二异丙胺存在下，在-20℃至150℃(如23℃)温度下，在有机溶剂如甲醇中反应来制备。
式(Ⅱ)化合物可通过用式(Ⅵ)化合物(其中R”为活化基团，例如甲磺酸根)使式(Ⅴ)化合物(优选其中R1为氢)烷基化，接着在酸性条件下，例如用4.0N HCl的二氧六环溶液，于20℃下使所述胺去保护，或用二氯甲烷中的三氟乙酸，于20℃下使所述胺去保护来制备
Figure A9981164000292
或者，式(Ⅱ)化合物可由式(Ⅴ)化合物(优选其中R1为甲基)与式(Ⅵ)化合物(优选其中R”为氢)在有机溶剂如甲苯中，在-20℃至150℃(如20℃)温度下，在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，按Mitsunobu型方法反应制备。标准的甲酯水解条件，例如氢氧化锂在四氢呋喃和水中(于20℃)，接着如前所述使胺去保护(也见Greene,T.W和Wutz,P.G.M.,“有机合成的保护基团”，第二版，1991,John Wiley and Sons for ageneral discussion on protective group installation/removal)提供式(Ⅱ)结构的化合物。
式(Ⅴ)化合物是市售获得的，也可由本领域技术人员从市售获得的化合物制备。
式(Ⅵ)化合物(例如其中R”为甲磺酸根)可通过使式(Ⅵ)的醇(其中R”为氢)与甲磺酰氯在有机溶剂如四氢呋喃中，在-20℃至150℃(如0℃)温度下，在胺碱如三乙胺存在下反应来制备。
式(Ⅵ)的醇(其中R”为氢)可以通过在有机溶剂如乙醚中，在-20℃至100℃(如0℃)温度下，在金属氢化物试剂如氢化铝锂存在下还原式(Ⅸ)的相应的羧酸或酯来制备。式(Ⅸ)的这些羧酸或酯可通过式(Ⅶ)化合物的酰胺或硫代酰胺以及式(Ⅷ)的溴代酮酯化合物(其中R”’为烷基)之间的两步骤烷基化/环化方法来制备。所述烷基化/环化反应可在有机溶剂如甲苯或乙醇中，在-20℃至200℃(如110℃)温度下，在碱如三乙胺存在下进行。对于(Ⅷ)的制备，见：Chem.Pharm.Bull.(1986),34(7),2840-51,J.Med.Chem.(1992),35(14),2617-26，专利WO9731907。
Figure A9981164000301
式(Ⅶ)的酰胺或硫代酰胺是市售获得的或可由本领域技术人员从容易获得的化合物制备。
式(Ⅲ)化合物是可市售获得的或可由本领域技术人员容易地制备，例如，通过使式(Ⅹ)酮与式(Ⅻ)的酯反应，或通过使式(ⅩⅢ)的酮与式(Ⅺ)的酯反应来制备，所述反应在有机溶剂如四氢呋喃中，在-20℃至150℃(如20℃)温度下，在碱如氢化钠、金属阳离子清除剂如二苯并-18-冠醚-6以及催化量的醇如乙醇存在下进行(见：Popic,V.V.等，Synthesis 1991,195-197)。
Figure A9981164000311
在有机溶剂如四氢呋喃中，在-100℃至100℃(如-78℃)温度下，将式(ⅩⅤ)化合物加入到式(ⅩⅣ)化合物中，接着在有机溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至100℃(如20℃)温度下，用氧化剂如二氧化锰氧化中间体炔丙基醇可以制备式(Ⅳa)化合物。
或者，某些式(Ⅳa)的炔-酮化合物可通过式(Ⅲ)化合物(其中R5为氢)在有机溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至100℃(如20℃)温度下，在三苯膦、溴和碱如三乙胺存在下脱水来制备。当R2为CF3,R5为氢和R3为苯基时，式(Ⅲ)化合物在有机溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至100℃(如20℃)温度下，在三苯膦、溴和碱如三乙胺存在下得到式(Ⅳb)化合物。式(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)化合物是可市售获得的或可由本领域技术人员从容易获得的原料制备。
适合的反应条件描述如下并见于所附的实施例中。也见，例如，Chung等，(S)-酪氨酸的选择性官能化作用，Tetrahedron,49(26),5767-5776页，(1993),Solar等，酪氨酸的选择性O-烷基化作用，Journalof Organic Chemistry,31,1996-1997页(1966),O.Mitsunobu,Synthesis,p1(1981)，及D.L.Hughes,Org.React.，第42卷，335页(1992)。
式(Ⅰ)化合物可以转化为另一种式(Ⅰ)化合物。具体的相互转化反应涉及其中R1表示C1-3烷基的式(Ⅰ)化合物转化为其中R1表示氢的式(Ⅰ)化合物，所述转化适合在醚溶剂如四氢呋喃和醇溶剂如甲醇等的存在下，采用水解技术(如碱金属氢氧化物)进行。因此，本领域技术人员应能理解，通式(Ⅰ)范围内的化合物在某些情况下可在下文的中间体部分被描述，因为它们将用于制备其它式(Ⅰ)化合物。
对于上面描述的任何通用方法和方案而言，保护敏感的或反应性的基团可能是必要的和/或需要的。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)有机合成的保护基团，John Wiley&Sons)采用保护基团。这些基团可采用本领域已知的方法，在合成的方便阶段除去。因此，例如，氨基基团可由选自芳烷基(如苄基)、酰基或磺酰基(如烷基磺酰基、叔丁氧基羰基、苯邻二甲酰亚胺或对甲苯磺酰基)的基团进行保护；此后，当需要时，采用标准条件(合适时)经水解或氢解除去保护基团。这样，例如，叔丁氧基羰基可以通过在酸性条件下水解除去。羟基和羧基可以用任何常规的羟基或羧基保护基团保护。合适的羟基和羧基保护基团的实例包括选自烷基，例如甲基、叔丁基或甲氧基甲基、芳烷基如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基、杂环基如四氢吡喃基、酰基如乙酰基或苯甲酰基和甲硅烷基如三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)的基团。羟基保护基团可以通过常规技术除去。因此，例如，烷基、甲硅烷基、酰基和杂环基可以通过在酸性或碱性条件下水解除去。芳烷基如三苯基甲基可以通过在酸性条件下水解类似地除去。芳烷基如苄基可以通过在贵金属催化剂如披钯碳存在下氢解除去。采用氟离子源如四-正丁基氟化铵也可以方便地除去甲硅烷基。
提出下列实施例以说明本发明的一些具体化合物的合成方法并进一步举例说明上述通用方法的具体应用。因此，以下实施例部分决不限制本文设计的本发明范围。
                      实施例
如在此所用，这些方法、方案和实施例中采用的符号和规定与现代科学文献，例如美国化学会志所使用的符号和规定一致。除非另外说明，所有的原料均从商业供应商处获得并可直接使用而无需进一步纯化。尤其下列缩写可用于实施例及说明书全文中：g(克)、mg(毫克)、L(升)、ml(毫升)、μl(微升)、N(当量)、mM(毫摩尔)、mmol(毫摩尔)、i.v.(静脉内)、Hz(赫兹)、MHz(兆赫兹)、mol(摩尔)、RT或rt(室温)、min(分钟)、h(小时)、mp(熔点)、TLC(薄层层析)、HPLC(高压液相层析)、ms(质谱)、ES+(电子喷雾)、Rt(保留分数)、tr(保留时间)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、TFA(三氟乙酸)、HCl(盐酸)、HCO2H(甲酸)、THF(四氢呋喃)、CH3CN(乙腈)、EtOH(乙醇)、CDCl3(氘化氯仿)、DMSO(二甲亚砜)、DMSO-d6(氘化二甲亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、DCM或CH2Cl2(二氯甲烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、Et3N(三乙胺)、MgSO4(硫酸镁)、H2O(水)、LAH(氢化铝锂)、NaH(氢化钠)、Na2CO3(碳酸钠)、Na2SO4(硫酸钠)、MnO2(二氧化锰)、KCN(氰化钾)、BH3·THF(硼烷·四氢呋喃复合物)、NaOMe(甲醇钠)、IPA(异丙醇)、Pd/C(披钯碳)、NaOH(氢氧化钠)、LiOH(氢氧化锂)、DIEA(二异丙基乙胺)、Et2O(乙醚)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、叔丁氧基羰基(BOC)、NaHCO3(饱和碳酸氢钠水溶液)。盐水指饱和氯化钠水溶液。除非另外指明，所有的温度均用℃(摄氏度)表示。除非另外指明，所有的反应均在室温下进行。
1H NMR谱记录在Varian VXR-300、Varian Unity-300或VarianUnity-400仪器上。化学位移以每百万分之几表示(ppm,δ单位)。偶合常数以单位赫兹(Hz)表示。分裂图形表示为s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽；hept，七重峰。
低分辨率质谱(MS)在JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、Micromass Platform 2LC/Ms或SCIEX-APIⅲ光谱仪上记录。所有的质谱在电子喷雾离子化(ES，以阳离子模式或阴离子模式)下或通过快速原子轰击(FAB)方法进行。红外(IR)谱以1-mm氯化钠测定池在Nicolet510 FT-IR光谱仪上获得。所有的反应均通过在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上经薄层层析监测，用UV光显影，碘染色或7％磷钼酸乙醇溶液或对茴香醛溶液染色。快速柱层析在硅胶(230-400目，Merck)上进行。
分析纯在装配有二极管阵列光谱仪的Hewlett Packard系列1050或1100系统上评价。固定相为Dynamax C8柱(25cm×4.1mm)、Dynamax60A C18柱(25cm×4.6mm)、Vydac C18柱(5m,4.6mm×250mm)、Supelco C18柱(5m,4.6mm×150mm)或Rainin C18柱(5m,4.6mm×250mm)。流速为1.0-1.5ml/min.(t0=2.8或3.0min.)，溶剂体系如下所述。对映体纯用Chiralpak AD柱(25cm×4.6mm)或Chiralpak OD柱(25cm×4.6mm)在装配有二极管阵列光谱仪的Hewlet Packard系列1050HPLC系统中评价或采用二氧化碳/甲醇作为流动相在超临界流体(SFC)系统中评价。中间体1:2-[5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基]乙酸甲酯
向140g(0.67mol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯在300ml无水甲苯的溶液中加入210g(1.73mol)苯甲酰胺、132g(0.93mol)磷酸氢钠和约20ml乙醇。搅拌下将该悬浮液加热至95℃24小时，然后冷却至0℃，过滤、用环己烷(2×100ml)洗涤该固体，接着用20％乙酸乙酯的己烷溶液(200ml)洗涤。用2×100ml的10％氢氧化钾溶液和盐水(100ml)洗涤合并的滤液。干燥(硫酸镁)有机物，浓缩至稀油状物，经在1kg硅胶(230-400目)上层析纯化。用10-50％乙酸乙酯的己烷的梯度液洗柱，得到54g(收率35％)淡黄色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.0-7.98(m,2H),7.43-7.40(m,3H),3.73(s,3H),3.59(s,2H),2.37(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 232.4(MH+)；TLC Rf=0.64(4/1己烷/乙酸乙酯)。中间体1B:2-[5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基]乙酸乙酯
从4-溴代-3-氧代-己酸乙酯(3.32g,14mmol)和6.79g(56mmol)苯甲酰胺制备标题化合物(如上面制备实施例1中所述)，得到710mg中间体1B:TLC Rf=0.69(2/1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.98(m,2H),7.41(m,3H),4.18(q,2H,J=6.9),3.57(s,2H),2.72(q,2H,J=7.5),1.29-1.24(m,6H)；低分辨率MS(ES+)m/e 260.1(MH+)。中间体1C:2-[2-苯基-5-丙基-1,3-噁唑-4-基]乙酸乙酯
从4-溴代-3-氧代-庚酸乙酯(2.83g,11.4mmol)和5.51g(45mmol)苯甲酰胺制备标题化合物(如上面制备实施例1中所述)，得到820mg中间体1C:TLC Rf=0.70(2/1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.98(m,2H),7.43-7.4(m,3H),4.18(q,2H,J=7.2),3.56(s,2H),2.66(t,2H,J=7.5),1.76-1.68(m,2H),1.27(t,3H,J=7.2),0.99(t,3H,J=7.2)；低分辨率MS(ES+)m/e 274.1(MH+)。中间体1D:5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-羧酸
商业来源。中间体1E:5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-羧酸
由4.08g苯甲酰胺、5.0g 3-溴代-2-氧代-戊酸乙酯和10ml甲苯制备中间体1E(如下面制备中间体2B中所述)。收集固体并在冷却所述氢氧化钠溶液后，用冷水洗涤。如下所述与柠檬酸一起加热这些固体，冷却和分离得到的固体，得到410mg(收率9％)标题化合物；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.06-8.03(m,2H),7.49-7.43(m,3H),3.14(q,2H,J=8.0),1.34(t,3H,J=8.0)；低分辨率MS(ES+)m/e 217.8(MH+)。中间体2:2-[5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基]乙酸甲酯
将13.13g(95.7mmol)硫代苯甲酰胺和5.0g(23.9mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯在25ml无水甲苯的溶液于90℃加热5小时。将该溶液倾入乙酸乙酯/水中并用乙酸乙酯提取水相。用盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。粗品油经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1-2/1)洗脱，得到4.14g(收率70％)浅橙色油状的标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(m,2H),7.11(m,2H),3.73(s,3H),3.56(s,2H),2.36(s,3H)。中间体2B:2-[5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基]乙酸
将8.7g(63.3mmol)硫代苯甲酰胺和10g(42.2mmol)4-溴代-3-氧代-己酸乙酯在45ml甲苯中的悬浮液回流6小时，用Dean-Stark阱除去水。冷却，加入甲醇，继续回流1小时。冷却，部分浓缩(约1/2体积)，然后加入30ml 2.0M氢氧化钠溶液。于80℃搅拌该混合物2小时，然后冷却并用乙酸乙酯提取水层。用70ml 1.0M柠檬酸处理水相，并加热(70℃)45分钟。用乙酸乙酯提取该混合物，经硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩，于室温下静置后得到黄色固体(8.4g，约80％收率)；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.95-7.87(m,2H),7 48-7.45(m,3H),3.86(s,2H),2.85(q,2H,J=7.5),1.36(t,3H,J=7.5)。中间体2C:5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸
如同上述制备中间体2B的方法，由4.61g硫代苯甲酰胺和5.0g 3-溴代-2-氧代-戊酸乙酯和14ml甲苯制备中间体2C。收集固体并在氢氧化钠溶液冷却后，用冷水洗涤。如下所述与柠檬酸一起加热这些固体，冷却和分离得到的固体，得到3.74g(收率72％)中间体2C；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7913-7.91(m,2H),7.51-7.50(m,3H),3.39(q,2H,J=7.8),1.42(t,3H,J=7.8)；低分辨率MS(ES+)m/e 233.81(MH+)。中间体3:2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙酸甲酯
将667mg(4.80mmol)4-氟代苯甲酰胺和1.0g(4.80mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯在6ml无水甲苯中的溶液于120℃加热16小时。将生成的黑色淤浆冷却至室温，用10ml乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠(1×10ml)洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)并减压蒸发溶剂。该物质经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯4/1作为洗脱液，得到308mg澄清的油状标题化合物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(m,2H),7.11(m,2H),3.73(s,3H),3.56(s,2H),2.36(s,3H)。中间体3B:2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙酸
如实施例2B中所述，从5g 4-氟代苯甲酰胺和5.67g 4-溴代-3-氧代-己酸乙酯制备标题化合物，得到1.8g中间体3B固体；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.96(dd,2H,J=8.8,5.3),7.11(t,2H,J=8.6),3.61(s,2H),2.69(q,2H,J=7.5),1.27(t,3H,J=7.5)。中间体3C:5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-羧酸
由6.5g 4-氟代苯甲酰胺和6.08g 3-溴代-2-氧代-戊酸乙酯(如在实施例2B中所述)制备标题化合物，得到1.55g(22％)中间体3C固体：1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.12-8.08(m,2H),7.23-7.17(m,2H),3.19(q,2H,J=7.5),1.40(t,3H,J=7.5)。中间体4:2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙酸乙酯
将8.75g(56.4mmol)4-氟代苯甲酰胺和11.79g(56.4mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯在45ml乙醇中的混合物回流14小时。冷却后，过滤移出形成的固体，减压除去溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。粗品中间体4的1H NMR指示纯度足以进入合成的下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(m,2H),7.11(m,2H),3.73(s,3H),3.56(s,2H),2.36(s,3H)。中间体4B:2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙酸
如实施例2B中所述，从6.8g 4-氟硫代苯甲酰胺和7.42g 4-溴代-3-氧代-己酸乙酯制备标题化合物，得到2.9g中间体4B固体；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.96(dd,2H,J=8.8,5.3),7.11(t,2H,J=8.6),3.61(s,2H),2.69(q,2H,J=7.5),1.27(t,3H,J=7.5)。中间体5:2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙酸甲酯
将725mg(4.80mmol)4-甲氧基苯甲酰胺和1.0g(4.80mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯的混合物于120℃加热2小时。将生成的黑色淤浆冷却至室温，用2ml DCM稀释并经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱液，得到189mg黄色固体的标题化合物：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(d,2H,J=8.9),6.93(d,2H,J=8.9),3.85(s,3H),3.73(s,3H),3.56(s,2H),2.34(s,3H)；低分辨率MS(FAB)m/e 285(MH+),284(M+)。中间体6:2-[2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙酸甲酯
将3.62g(19.1mmol)4-三氟甲基苯甲酰胺和4.0g(19mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯在15ml甲苯和10ml二氧六环(含2ml EtOH)中的混合物回流22小时。减压浓缩该溶液。使残留物溶于乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。粗品物质经硅胶层析(10％-40％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到130mg黄色固体：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.1(d,2H,J=8.3),7.65(d,2H,J=8.4),3.75(s,3H),3.58(s,2H),2.39(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 300.0(MH+)。中间体7:2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙酸乙酯
将2.8g(15.6mmol)4-异丙氧基苯甲酰胺和3.26g(15.6mmol)4-溴代-3-氧代-戊酸甲酯在10ml甲苯和1ml乙醇中的混合物回流24小时。除去溶剂，粗品物质直接通过硅胶层析(4/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.31g(28％)中间体6:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(d,2H,J=8.9),6.93(d,2H,J=8.9),3.85(s,3H),3.73(s,3H),3.56(s,2H),2.34(s,3H)；低分辨率MS(FAB)m/e 285(MH+)。中间体8:2-[5-甲基-苯基-1,3-噁唑-4-基]乙醇
于0℃，向330mg(1.43mmol)中间体1在5ml THF的溶液中滴加1.43ml(1.43mmol)的1.0M LAH的乙醚溶液。于0℃搅拌该溶液1小时，通过加入0.054ml水、0.054ml的1.0N氢氧化钠溶液和0.162ml水猝灭，加入硫酸镁。过滤该混合物，浓缩滤液，真空干燥粗品油数小时，得到280mg中间体8，为淡黄色固体：1H NMR(CDCl3,400MHz)d7.97(m,2H),7.42(m,3H),3.92(t,2H,J=5.6),2.72(t,2H,J=5.6),2.33(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 204(MH+)；TLC Rf=0.21(1/1己烷/乙酸乙酯)。中间体8B:2-[5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基]乙醇
由中间体1B(710mg,2.74mmol)和125mg LAH制备标题化合物(如上面制备中间体8中所述)，得到480mg(收率81％)中间体8B:TLC Rf=0.21(2/1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.0-7.97(m,2H),7.46-7.41(m,3H),3.92(t,2H,J=5.6),3.33(宽s,1H),2.75-2.66(m,4H),1.27(t,3H,J=7.6)；低分辨率MS(ES+)m/e 218.15(MH+)。中间体8C:2-[2-苯基-5-丙基-1,3-噁唑-4-基]乙醇
由中间体1C(820mg,3.0mmol)和137mg LAH制备标题化合物(如上面制备中间体8中所述)，得到360mg(收率52％)中间体8C:TLC Rf=0.29(2/1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(m,2H),7.39-7.32(m,3H),3.86(t,2H,J=5.6),2.68-2.55(m,2H),4.48-2.41(m,2H),1.68-1.53(m,2H),0.91(t,3H,J=7.6)；低分辨率MS(ES+)m/e232.14(MH+)。中间体8D:[5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基]甲醇
通过LAH还原中间体1D制备标题化合物。如此，将670mg中间体1D(3.30mmol)与165mg LAH一起于23℃搅拌2小时。硅胶层析得到120mg(收率19％)中间体8D:TLC Rf=0.28(2/1己烷/乙酸乙酯)；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.0-7.97(m,2H),7.49-7.41(m,3H),4.59(s,2H),4.18-4.05(宽s,1H),2.38(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 190.1(MH+)。中间体8E:3-[5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基]丙醇
通过如下的1-碳同系物化顺序，由中间体8制备标题化合物：将醇中间体8的甲磺酸酯(3.88g,1.38mmol)(得自三乙胺、甲磺酰氯、THF,0℃)与1.08g(16.6mmol)KCN一起加热至120℃14小时。水处理后经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷)得到860mg(30％)氰化物中间体。在回流的乙醇/水中，用氢氧化钠(650mg)水解所述酸中间体2.5小时。酸化水相得到580mg(收率62％)的酸。用在乙醚中的LAH(95mg,3.0mmol)还原3小时，然后经硅胶层析提供370mg(收率68％)中间体8E:TLC Rf=0.14(2/1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98-7.93(m,2H),7.45-7.37(m,3H),3.75(t,2H,J=8.7),3.36(brs,1H),2.64(t,2H,J=6.9),2.33(s,3H),1.94-1.85(m,2H)；低分辨率MS(ES+)m/e 218.17(MH+)。中间体8F:3-[5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基]丙醇
如制备中间体8E中所述，通过一碳同系物化方法，由中间体8B制备中间体8F。如此，通过甲磺酸酯(380mg)、氰化物(355mg)和酸(280mg)中间体将495mg醇中间体8B转化为中间体8F。用硼烷还原(THF,0℃,6.5ml的1.0MBH3/THF复合物)273mg酸中间体，得到215mg醇中间体8F；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05-8.01(m,2H),7.48-7.44(m,3H),3.79(t,2H,J=5.8),2.78-2.67(m,4H),1.97-1.91(m,2H),1.31(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e231.91(MH+)；TLC Rf=0.49(1/2己烷/乙酸乙酯)。中间体8G:[5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基]甲醇
由410mg中间体1E制备中间体8G(如下面制备中间体9B中所述)，得到335mg(87％)标题化合物；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.96-7.940(m,2H),7.39-7.37(m,3H),4.54(s,2H),2.71(q,2H,J=7.5),2.38(brs,1H),1.25(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 203.94(MH+)。中间体9:2-[5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基]乙醇
向6.11g(24.7mmol)酯中间体2在100ml THF中的0℃的搅拌溶液中加入935mg(25mmol)的LAH。于20℃搅拌该反应物20分钟，冷却至0℃，用水猝灭。过滤固体，用乙醚洗涤，干燥(硫酸镁)滤液。硅胶层析，用乙酸乙酯的己烷溶液(40％-50％)洗脱，得到2.33g(收率38％)中间体9:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(m,2H),7.42(m,3H),3.99(m,3H),2.90(m,2H),2.41(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 220.1(MH+)；TLC Rf=0.43(1/1己烷/乙酸乙酯)。中间体9B:2-[5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基]乙醇
于0℃，用10分钟向4.0g(16.2mmol)中间体2B的THF(15ml)溶液中滴加在THF中的57ml 1.0M BH3-THF复合物。于35-40℃搅拌3小时，然后冷却至0℃，用70ml甲醇猝灭。浓缩，使溶于50ml正-丁醇中并回流45分钟。浓缩该溶液，经硅胶层析纯化收集的残留物。用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，浓缩合并的产物部分并真空干燥后，得到2.4g(收率64％)黄色稠油：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86-7.83(m,2H),7.41-7.34(m,3H),3.96(t,2H,J=5.5),2.89(t,2H,J=5.5),2.77(q,2H,J=7.5),1.27(t,3H,J=7.5)。中间体9C:[5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基]甲醇
由3.74g中间体2C制备中间体9C(如上面制备中间体9B中所述)，得到2.45g(70％)标题化合物；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.93-7.90(m,2H),7.47-7.43(m,3H),4.75(s,2H),3.02(brs,1H),2.89(q,2H,J=7.2),1.35(t,3H,J=7.2)；低分辨率MS(ES+)m/e 219.88(MH+)。中间体10:2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙醇
向380mg(1.44mmol)酯中间体3在10ml THF中的0℃的搅拌溶液中加入55mg(1.44mmol)的LAH。于20℃搅拌该反应物20分钟，冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液猝灭。过滤固体，用乙醚洗涤，干燥(硫酸镁)滤液。硅胶层析，用乙酸乙酯的己烷溶液(1/2-2/1)作为洗脱液，得到175mg(收率55％)中间体10:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(m,2H),7.12(m,2H),3.92(d,2H,J=5.0),3.21(s,1H),2.71(t,2H,J=5.6),2.32(s,3H)；低分辨率MS(FAB)m/e 221(M+)；TLC Rf=0.20(1/1己烷/乙酸乙酯)。中间体10B:2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙醇
如上面制备实施例9B中所述制备标题化合物。由1.3g中间体3B制备1.14g(94％)中间体10B，为黄色稠油；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.98-7.94(m,2H),7.10(t,2H,J=8.7),3.89(t,2H,J=5.6),2.71(t,2H,J=5.7),2.66(t,2H,J=7.5),1.25(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e236.17(MH+)；TLC Rf=0.37(1/1己烷/乙酸乙酯)。中间体10C:3-[5-乙基-2-(氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙醇
如制备中间体8E中所述，通过一碳同系物化方法，由中间体10B制备中间体10C。如此，通过甲磺酸酯(828mg)、氰化物(495mg)和酸(440mg)中间体将720mg醇中间体10B转化为中间体10C。用硼烷还原(THF,0℃,6.5ml 1.0M BH3/THF复合物)代替LAH还原430mg酸中间体，得到320mg醇中间体10C；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98-7.93(m,2H),7.09(t,2H,J=8.6),3.72(t,2H,J=5.8),2.70-2.56(m,4H),1.91-1.84(m,2H),1.24(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 250.15(MH+)；TLC Rf=0.55(1/2己烷/乙酸乙酯)。中间体10D:[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲醇
如上面实施例9B中所述制备标题化合物。由1.52g中间体3C制备735mg(51％)中间体10D；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05-8.04(m,2H),7.18-7.16(m,2H),4.64(s,2H),2.82-2.78(m,2H),2.30(brs,1H),1.35-1.31(m,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 221.94(MH+)；TLC Rf=0.60(1/2己烷/乙酸乙酯)。中间体11:2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙醇
如上面制备中间体10中所述由中间体4的粗品酯和1.07gLAH制备标题化合物，得到2.8g中间体11(两步收率21％，制备中间体4和11):1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(m,2H),7.12(m,2H),3.92(d,2H,J=5.0),3.21(s,1H),2.71(t,2H,J=5.6),2.32(s,3H)；低分辨率MS(FAB)m/e 221(M+)。中间体11B:2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙醇
如上面实施例9B中所述制备标题化合物。由2.7g中间体4B制备1.75g(68％)中间体11B，为无色稠油；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85-7.80(m,2H),7.07(t,2H,J=8.7),3.95(t,2H,J=5.6),2.88(t,2H,J=5.5),2.77(q,2H,J=7.5),1.27(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e252.17(MH+)；TLC Rf=0.47(1/1己烷/乙酸乙酯)。中间体12:2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙醇
于0℃，向185mg(0.71mmol)中间体42在5ml THF中的搅拌溶液中加入0.71ml(0.71mmol,1.0当量)的1.0M氢化铝锂的THF溶液。于室温下搅拌得到的溶液45分钟，然后冷却至0℃，通过小心加入0.027ml水猝灭，接着加入0.027ml 15％氢氧化钠和0.080ml水。过滤生成的淤浆以除去固体，减压浓缩滤液，得到164mg淡黄色油状的标题化合物：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(d,2H,J=8.8),6.94(d,2H,J=8.8),3.92(dt,2H,J=5.7,11.5),3.86(s,3H),3.35(t,1H,J=6.2),2.71(t,2H,J=5.7),2.32(s,3H)。中间体13:2-[2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙醇
由390mg中间体6的酯制备标题化合物(如上面制备中间体10中所述)，得到170mg中间体13:TLC Rf=0.24(1/1己烷/乙酸乙酯)，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,2H,J=8.2),7.68(d,2H,J=8.4),3.93(q,2H,J=11.4,5.8),2.99(t,1H,J=6.0),2.74(t,2H,J=5.8),1.56(s,3H)。中间体14:2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙醇
由1.3g中间体7的酯制备标题化合物(如上面制备中间体10中所述)，得到540mg中间体14:TLC Rf=0.21(1/1己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,2H,J=8.8),6.9(d,2H,J=9.0),4.6(七重峰，1H,J=6.0),3.9(q,2H,J=11.4,5.7),3.35(t,1H,J=6.0),2.69(t,2H,J=5.6),2.3(s,3H),1.35(d,6H,J=6.0)。中间体15:5-[2-(甲磺酰基氧基)乙基]-4-甲基-2-苯基-1,3-噁唑
于0℃，向9.41g(46.3mmol)中间体8的醇的二氯甲烷(300ml)溶液中加入3.94ml(50.9mmol)甲磺酰氯，接着加入7.75ml(55.6mmol)三乙胺。逐渐温热至20℃1小时后，用水(3x)、盐水(1x)洗涤该溶液并经硫酸镁干燥。浓缩得到12.92g(99％)中间体15(TLC分析显示单一)：(Rf=0.24,1/1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3,400MHz)d 7.97(m,2H),7.43(m,3H),4.53(t,2H,J=6.5),2.95(s,3H),2.95(t,2H,J=6.5),2.36(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 281.9(MH+)；TLC Rf=0.35(1/1己烷/乙酸乙酯)。中间体16:1-(苯基)-1,3-戊二酮
根据Popio,V.V.等，Synthesis(1991年3月)，第195-197页制备标题化合物。于20℃，向氢化钠(1.2g,50mmol)和丙酸乙酯(5.73ml,50mmol)在20ml THF的搅拌悬浮液中加入乙醇(2滴)、苯乙酮(3.0g,25mmol)的20ml THF溶液和二苯并-18-冠醚-6(150mg,0.4mmol)的20mlTHF溶液。搅拌30分钟，然后回流1小时。冷却(0℃)，然后加入25ml10％硫酸溶液并用乙醚提取水液。用水、碳酸钠水溶液和盐水洗涤有机物。经硫酸钠干燥该溶液并浓缩。经硅胶层析(1％-10％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到4.0g中间体16，为稀油。1HNMR指示约10∶1的有利于烯醇形式的互变异构体的混合物:1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.87(m,2H),7.52-7.4(m,3H),6.17(s,1H),2.47(q,2H,J=7.5),1.21(t,3H,J=7.5)
以类似于上述制备中间体16的方法制备中间体17、18和20-33。中间体17:1-(苯基)-1,3-己二酮
由3.0g苯乙酮和5.8g丁酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到4.0g中间体17，为油状物：TLC Rf=0.51(1/9乙酸乙酯/己烷)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(m,2H),7.48(m,3H),6.17(s,1H),2.4(t,2H,J=7.6),1.72(q,2H,J=7.6),1.0(t,3H,J=7.2)；低分辨率MS(ES+)m/e 213.0(M+Na+)。中间体18:1-(苯基)-1,3-庚二酮
由2.2g(18.3mmol)苯乙酮和4.51g(35mmol)戊酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到2.6g中间体18:TLC Rf=0.52(1/9乙酸乙酯/己烷)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(m,2H),7.48(m,3H),6.17(s,1H),2.42(t,2H,J=7.6),1.67(m,2H),1.4(m,2H),0.95(t,3H,J=7.2)；低分辨率MS(ES+)m/e 205.1(MH+),227.1(M+Na+)。中间体19:1-(苯基)-1,3-癸二酮
于-78℃，向lg(6.1mmol)苯甲酰基丙酮在6ml THF的溶液中加入8.2ml(12.3mmol)1.5MLDA的THF溶液。用2小时温热至0℃，然后加入2.6ml(12.3mmol)的1-碘代己烷。于室温下搅拌该混合物3小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙醚稀释。干燥(硫酸钠)有机物，过滤、浓缩并经硅胶层析(15/1己烷/乙醚)纯化得到中间体19:TLC Rf=0.52(1/10乙醚/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.88(m,2H),7.54-7.43(m,3H),6.17(s,1H),2.42(t,2H,J=7.6),1.66(m,2H),1.4-1.25(m,8H),0.85(m,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 269.0(M+Na+)。中间体20:1-(2-氟代苯基)-1,3-丁二酮
由2.0g 2’-氟代苯乙酮和2.86ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到中间体20:1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.70(dt,1H,J=1.79,7.69),7.45(m,1H),7.24(m,1H),7.10(m,1H),6.28(s,1H),2.20(s,3H)。中间体21:1-(3-甲基苯基)-1,3-丁二酮
由2.72ml 3’-甲基苯乙酮和3.95ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到2.94g中间体21，为油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.70(m,2H),7.34(m,2H),6.17(s,1H),2.41(s,3H),2.20(s,3H)；低分辨率MS(ES)m/e 177.1(MH+)。中间体22:1-(4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮
由3.0g 4’-甲氧基苯乙酮和3.95ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)。从甲苯/己烷中重结晶纯化得到标题化合物：1HNMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.70(d,2H,J=8.20),7.34(d,2H,J=8.20),6.17(s,1H),3.87(s,3H),2.17(s,3H)；低分辨率MS(ES)m/e193.1(MH+)。中间体23:1-(2-羟基苯基)-1,3-丁二酮
从Aldrich Chemical Co.购得标题化合物。中间体24:1-(4-三氟甲基苯基)-1,3-丁二酮
由51.43g4’-三氟苯乙酮和53.4ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到35.78g中间体24:TLC分析：Rf=0.70(2/1,己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.96(d,2H,J=7.0),7.7(d,2H,J=7.0),6 2(s,1H),2.23(s,3H)。中间体25:1-(4-三氟甲基苯基)-1,3-戊二酮
由1.5g 4’-三氟甲基苯乙酮和1.54ml丙酸甲酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到0.69g中间体25:TLC分析：Rf=0.75(2/l，己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.92-7.86(m,2H),7.12(t,2H,J=8.6),6.1(s,1H),2.45(q,2H,J=7.5),1.21(t,3H,J=7.5)。中间体26:1-(4-氟代苯基)-1,3-丁二酮
由2.42ml 4’-氟代苯乙酮和3.95ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到中间体26，为油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.89(dd,2H,J=8.90,5.40),7.13(dd,2H,J=17.2,8.60),6.13(s,1H),2.19(s,3H)。中间体27:1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮
由2.0g4’-甲基苯乙酮和2.9ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到1.68g中间体27:TLC分析：Rf=0.61(5/1，己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.72(d,2H,J=8.2),7.24(d,2H,J=7.4),6.15(s,1H),2.4(s,3H),2.2(s,3H)。中间体28:1-(4-氯代苯基)-1,3-丁二酮
由2.0g 4’-氯代苯乙酮和2.53ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)得到1.7g中间体28:TLC分析：Rf=0.73(2/1，己烷/乙酸乙酯)，1H MR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.82(d,2H,J=8.0),7.42(d,2H,J=8.0),6.13(s,1H),2.2(s,3H)。中间体29:1-(4-异丙氧基苯基)-1,3-丁二酮
由2.42g 4’-异丙氧基苯乙酮和2.65ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到2.25g中间体29:TLC分析：Rf=0.73(2/1，己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.84(d,2H,J=8.9),6.9(d,2H,J=9.0),6.1(s,1H),4.62(七重峰，1H,J=6.0),2.16(s,3H),1.36(d,6H,J=6.0)。中间体30:1-(2-氯代苯基)-1,3-丁二酮
由2.0g 2’-氯代苯乙酮和2.53ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到0.5g中间体30:TLC分析：Rf=0.76(2/1，己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.6-7.55(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.4-7.32(m,1H),6.05(s,1H),2.18(s,3H)。中间体31:1-(3-噻吩基)-1,3-丁二酮
由1.5g 3-乙酰基噻吩和2.32ml乙酸乙酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到1.28g中间体31，为黄色油状物：TLC Rf=0.65(2/1，己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz,CDCl3，主要为烯醇形式，约85:15)δ8.0(m,1H),7.45(m,1H),7.35(m,1H),6.0(s,1H),2.18(s,3H)。中间体32:1-(4-氟代苯基)-1,3-戊二酮
由0.525g 4’-氟代苯乙酮和0.73ml丙酸甲酯制备标题化合物(如上面中间体16中所述)，得到120mg中间体32:TLC分析：Rf=0.77(2/1,己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ7.98(d,2H,J=8.3),7.7(d,2H,J=8.3),6.12(s,1H),1.55(s,3H)；低分辨率质谱(ES+)195(MH+)。中间体33:1-(环己基)-1,3-丁二酮
如上所述，由1.5g环己基甲酮和2.32ml乙酸乙酯制备标题化合物，得到1.06g中间体33，为黄色油状物：TLC Rf=0.65(3/1，己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ5.5(s,1H),2.19-2.12(m,1H),2.08(s,3H),1.85-1.55(m,5H),1.41-1.15(m,5H)。中间体34:1-(2-吡嗪基)-1,3-丁二酮
向2-哒嗪羧酸甲酯(1.5g,10.86mmol)在3ml丙酮和10ml THF中的溶液中缓慢加入590mg(10.86mmol)NaOMe，使得到的混合物回流4小时。过滤该混合物，酸化滤液并用二氯甲烷提取，经硫酸镁干燥有机物，得到940mg(53％)单一物质(TLC分析)：Rf=0.5(2/1，乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3，烯醇形式)δ9.27(d,1H,J=1.4),8.7(d,1H,J=2.4),8.6(t,1H,J=1.8),2.26(s,3H)。中间体35:1-(2-吡啶基)-1,3-丁二酮
如上面制备中间体35中所述，由2.0g 2-吡啶基羧酸甲酯和4.0ml丙酮制备中间体36，得到1.08g浅棕色油状标题化合物(收率45％)：TLC分析：Rf=0.73(2/1，己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3,烯醇/非-烯醇形式的混合物，约80/20)δ8.66(m,1H),8.05(m,1H),7.85(m,1H),7.46(m,1H),6.8(s,1H),2.24(s,3H),(在4.28和2.35处观察到非-烯醇形式单峰)；低分辨率质谱(ES+)164.1(MH+)。中间体36:1-(2,3,4-三氟苯基)-2-丁炔-1-酮
将丙炔基锂(720mg,14.05mmol)加入到1.5g(9.37mmol)的2,3,4-三氟苯甲醛的0℃的搅拌溶液中，搅拌该溶液1小时，同时温热至室温。用乙酸乙酯稀释该溶液并用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机物并浓缩(中间体醇的得量，1.88g)。于20℃将粗产物与4g活化的二氧化锰在30ml二氯甲烷中搅拌2.5小时。通过硅藻土/硅胶垫过滤该混合物，浓缩得到1.31g(总收率47％)粗产物，经TLC分析为单一的：Rf=0.6(2/1,己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.9-7.8(m,1H),7.1-6.95(m,1H),2.13(s,3H)。
以类似于上述制备中间体36的方法制备中间体37-43。中间体37:1-(2-氟代-3-三氟甲基苯基)-1,3-戊二酮
由0.5g 2’-氟代-3’-三氟甲基苯甲醛和1.03g二氧化锰制备标题化合物(如上面中间体36中所述)，得到0.46g(总收率75％)中间体37:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(m,1H),7.84(m,1H),7.32(m,1H),2.1(s,3H)。中间体38:1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁炔-1-酮
由1-丙炔基锂、0.5g 2’,4’,5’-三氟苯甲醛和0.87g二氧化锰制备中间体38(如上面中间体36中所述)，得到0.39g(总收率63％)标题化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.82(m,1H),7.05-6.96(m,1H),2.14(s,3H)。对于醇中间体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(m,1H),6.97-6.88(m,1H),5.64(s,1H),1.91(s,3H)。中间体39:1-(2,4-二氟苯基)-2-丁炔-1-酮
由1-丙炔基锂、500mg 2’,4’-二氟苯甲醛和1.5g二氧化锰制备中间体39(如上面中间体36中所述)，得到400mg标题化合物，经TLC分析为单一的(Rf=0.63,2/1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.06(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.91,6.85(m,1H),2.14(s,3H)。中间体40:1-(2,3-二氟苯基)-2-丁炔-1-酮
由1-丙炔基锂、500mg 2,3-二氟苯甲醛和1.5g二氧化锰制备中间体40(如上面中间体36中所述)，得到440mg标题化合物，经TLC分析为单一的(Rf=0.5,2/1己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.86(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.22-7.15(m,1H),2.15(s,3H)。中间体41:1-(4-硝基苯基)-2-丁炔-1-酮
由1-丙炔基锂、1.0g 4’-硝基苯甲醛和1.0g二氧化锰制备中间体41(如上面中间体36中所述)，得到430mg标题化合物，经TLC分析为单一的：Rf=0.55(2/1己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.28(m,4H),2.12(s,3H)。中间体42:1-(3-硝基苯基)-2-丁炔-1-酮
由1-丙炔基锂、0.5g 3’-硝基苯甲醛和1.5g二氧化锰制备中间体42(如上面中间体36中所述)，得到280mg标题化合物，TLC分析：Rf=0.50(2/1己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(t,1H,J=1.8),8.47(t,1H,J=1.7),8.44(t,1H,J=1.7),7.7(t,1H,J=8.0),2.23(s,3H)。中间体43:1-(2-噻唑基)-2-丁炔-1-酮
由1-丙炔基锂、2-噻吩甲醛(108mg)和300mg二氧化锰制备中间体43(如上面中间体36中所述)，得到65mg标题化合物，TLC分析：Rf=0.50(1/1己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.1(d,1H,J=2.8),7.71(d,1H,J=2.9),2.21(s,3H)；低分辨率质谱(ES+)152.1(MH+)。中间体44:3-溴代-4,4,4-三氟-1-苯基丁-2-烯-1-酮(E-和Z-异构体的混合物，约85∶15)
于0℃，向7 58g(28.9mmol)三苯膦在60ml二氯甲烷的溶液中滴加1.49ml(28.9mmol)溴。将该溶液温热至室温，加入5.0g(23.1mmol)三氟乙酰基-苯乙酮在25ml二氯甲烷中的溶液和6.45ml (46.3mmol)三乙胺。搅拌该混合物2小时，直至经TLC分析(3/1己烷/乙酸乙酯)未观察到进一步的变化。用1.0N HCl、水和盐水洗涤该混合物。经硫酸镁干燥有机物，浓缩，残留物经硅胶层析(20/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.6g不纯物和1.15g(收率25％)油状的中间体44:TLC Rf=0.74(3/1己烷/乙酸乙酯)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.5(系列多重峰，5H)；19F NMR(282MHz,CDCl3)单峰，δ-100.5ppm)。中间体45:(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
Dianion偶合方法：向5.4g(19.3mmol)的N-(Boc)-L-酪氨酸在5mlDMSO和10ml水中的溶液中加入1.7g(42.5mmol)新鲜磨碎的氢氧化钠颗粒。将该混合物加热至55-60℃，用约5分钟滴加6.5g(23.1mmol)甲磺酸酯中间体15在10ml DMSO中的溶液。于55-60℃剧烈搅拌得到的混合物8小时，冷却至20℃，将其倾入100ml水中并用乙醚(2×50ml)提取。分离水相，用冰醋酸/盐酸酸化至pH约2-3。用乙酸乙酯提取生成的淤浆数次，干燥(硫酸镁)，将有机物浓缩至褐色油。用己烷/乙酸乙酯(3/1)研磨该油得到乳白色固体。使该固体从热甲醇/水(2.5/1)中重结晶，于60℃在真空炉中干燥约14小时后得到5.5g(收率61％)的Boc-保护的中间体，为白色固体。向43.54g(93.3mmol)的上述Boc-保护的中间体在150ml二氧六环的溶液中加入200ml 4.0N HCl的二氧六环溶液，搅拌该混合物7小时，逐渐形成白色固体。过滤该固体(用乙醚漂洗)，悬浮于1L水中，用15％氢氧化钠将pH调至约pH5。通过过滤收集生成的白色固体，用水和乙腈洗涤，于70℃在真空炉中干燥过夜，得到32.9g(96％)中间体45，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.95(m,2H),7.55(m,3H),7.22(d,2H,J=8.5),6.9(d,2H,J=8.5),4.21(t,2H,J=6.4),3.1(dd,1H,J=14.3,4.1),4.17(m,1H),2.96(t,2H,J=6.6),2.83(dd,1H,J=14.3,8.4),2 53(s,3H)；在水峰下推定的α-次甲基质子；低分辨率MS(ES+)m/e 367.4(MH+)。替代的Mitsunobu偶合方法
于45℃，向4.46g(21.9mmol)醇中间体8、5.88g(19.9mmol)N-Boc-L-酪氨酸甲酯和6.26g(23.9mmol)三苯膦在150ml甲苯的溶液中滴加3.81g(21.9mmol)DEAD在50ml甲苯中的溶液。于20℃搅拌生成的澄清溶液8小时，浓缩，使残留物再次溶于乙醚(200ml)中。向其中加入75ml 1N氢氧化钠溶液。快速搅拌该混合物30分钟，直至经TLC分析不再有苯酚存在。用乙酸乙酯提取水相，经硫酸镁干燥合并的有机物并浓缩。经硅胶层析(二氯甲烷/乙醚，12/1-8/1)纯化褐色固体粗品，得到一种不纯产物。用二氯甲烷/己烷(4/1)、二氯甲烷、二氯甲烷/乙醚(10/1)第二次洗柱，得到5.5g(收率57％)黄色的澄清油。向该油在150ml THF中的溶液中滴加13.7ml 1.0M氢氧化锂的水溶液。向该溶液中加入另外75ml THF和5ml甲醇，得到澄清溶液。于20℃搅拌该溶液，通过TLC(氯仿/甲醇，9/1)监测该反应的进行。减压除去THF，用乙酸乙酯/1.0NHCl提取水相。用水洗涤有机物，经硫酸镁干燥，浓缩，得到的粗品油经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷，1/1-8/1梯度)纯化，得到3.22g(61％)泡沫物。于20℃向该泡沫物在15ml二氧六环中的溶液中滴加15ml 4.0N HCl的二氧六环溶液，搅拌该混合物4小时，产生白色固体沉淀。过滤该固体，用乙醚洗涤，然后使之溶于水中，滴加1.0N氢氧化钠溶液使pH调节至约pH 5。通过过滤收集生成的白色沉淀，于60℃在真空炉中干燥过夜，得到1.72g中间体45，为白色固体。中间体46:(2S)-2-氨基-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
于0℃，将DEAD(1.26ml,8.16mmol)滴加到2.14g(8.16mmol)三苯基膦在16ml THF中的溶液中。然后将该溶液加入到2.41g(8.16mmol)N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯(见，例如A.Kolodziejczyl等，J.Org.Chem.,46(9),第1944-1946页(1981))和中间体9在16ml THF中的混合物中。于20℃搅拌该溶液20小时并浓缩成油状物。经硅胶层析(4/1己烷/乙酸乙酯)纯化粗品物质，得到2.78g(收率69％)保护的氨基酸中间体。如下实现去保护：酯水解-于0℃，向2.77g(5.58mmol)的上述酯在45ml THF和15ml水中的溶液中加入8.5ml(8.5mmol)1.0M氢氧化锂的水溶液。于20℃2小时后，加入乙酸乙酯，用0.1NHCl酸化该混合物。用乙酸乙酯提取该水液，干燥(硫酸镁)有机物并浓缩，得到白色玻璃状固体(2.67g)。Boc去保护-将得自上面酯水解的固体(2.64g,5.47mmol)溶于60ml二氯甲烷中，搅拌下用30ml TFA处理1小时。浓缩该溶液，使残留物溶于约400ml水中，用1.0N氢氧化钠水溶液将pH调至约7。过滤悬浮液，于70℃及真空下，干燥收集的固体48小时，得到1.61g(去保护收率77％，总收率53％)米色蓬松固体的中间体46:1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.93(dd,2H,J=8.7,5.4),7.3(t,2H,J=8.7),7.12(d,2H,J=8.0),6.83(d,2H,J=8.2),4.15(t,2H,J=6.5),3.02(dd,1H,J=14.2,4.3),2.89(t,2H,J=6.5),2.76(dd,1H,J=14.4,8.2),2.34(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 384.9(MH+)。
以类似于上述制备中间体46的方法制备中间体47-51中间体47:(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由2.41g N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和1.79g中间体10制备中间体47，得到1.6lg(总收率51％)固体标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.82(d,2H,J=7.5),7.42(m,3H),7.12(d,2H,J=8.2),6.82(d,2H,J=8.4),4.23(t,2H,J=6.6),3.1(t,2H,J=6.6),2.83(dd,1H,J=14.1,3.7),2.53(s,3H)，在水峰下推定的第二个亚甲基质子；低分辨率MS(ES+)m/e 383.1(MH+)。中间体48:(2S)-2-氨基-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由224mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和180mg中间体11制备中间体48，得到149mg(总收率51％)固体标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.82(dd,2H,J=8.6,5.5),7.23(t,2H,J=8.7),7.08(d,2H,J=8.4),6.8(d,2H,J=8.5),4.56(brs,1H),4.19(t,2H,J=6.5),3.56(m,1H),3.03(t,2H,J=6.6),2.95(m,1H),2.79(dd,1H,J=14.5,7.5),2.37(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 400.9(MH+)。中间体49:(2S)-2-氨基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由735mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和580mg中间体12制备中间体49，得到220mg(总收率22％)固体标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.16(d,2H,J=8.2),7.92(d,2H,J=8.4),7.21(d,2H,J=8.5),6.93(d,2H,J=8.5),4.25(t,2H,J=6.5),3.1(dd,1H,J=14.4,4.8),3.0(t,2H,J=6.5),2.76(dd,1H,J=14.4,7.9),2.46(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 434.9(MH+)。中间体50:(2S)-2-氨基-3-[4-[2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
由185mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和170mg中间体13制备中间体50，得到130mg(总收率48％)固体标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.16(d,2H,J=8.2),7.92(d,2H,J=8.4),7.21(d,2H,J=8.5),6.93(d,2H,J=8.5),4.25(t,2H,J=6.5),3.1(dd,1H,J=14.4,4.8),3.0(t,2H,J=6.5),2.76(dd,1H,J=14.4,7.9),2.46(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 434.9(MH+)。中间体51:(2S)-2-氨基-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由598mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和530mg中间体14制备中间体51，得到540mg(总收率63％)固体标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.77(d,2H,J=8.7),7.12(d,2H,J=8.6),6.9(d,2H,J=8.9),6.82(d,2H,J=8.5),4.65(七重峰，1H,J=6.0),4.13(t,2H,J=6.6),3.0(dd,1H,J=14.4,4.5),2.85(t,2H,J=6.4),2.76(dd,1H,=14.4,8.0),2.31(s,3H),1.25(d,6H,J=6.0)；低分辨率MS(ES+)m/e 425.2(MH+)。中间体52:(2S)-2-氨基-3-{4-[2-{5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
于50℃，向640mg(2.95mmol,1.1当量)醇中间体8B、790mg(2.67mmol,1.0当量)N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和773mg(2.95mmol,1.1当量)三苯膦在15ml无水甲苯的混合物中加入702mg(3.47mmol,1.3当量)DIAD的10ml甲苯溶液。于50℃搅拌2.5小时。冷却、浓缩，通过直接上样硅胶柱纯化。用乙酸乙酯/己烷(1/20-1/1)洗脱，得到1.15g(收率87％)BOC-保护的中间体甲酯，该物质具有足够的纯度来进行后续的去保护反应[1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.07-8.03(m,2H),7.47(m,3H),7.03(d,2H,J=8.5),6.85(d,2H,J=8.5),4.58-4.51(m,1H),4.26(t,2H,J=6.5),3.72(s,3H),3.06-3.0(m,4H),2.78(q,2H,J=7.5),1.43(s,9H),1.34(t,3H,J=7.6)]；去保护：于0℃，向900mg的上述保护的氨基酸的THF/水(15ml/5ml)溶液中加入2.64ml 1.0M氢氧化锂的水溶液。搅拌2.5小时。用30ml乙酸乙酯稀释该混合物，通过加入0.1M HCl溶液将pH下调至约6。用乙酸乙酯提取水液。干燥(硫酸镁)有机物并浓缩，然后于0℃溶于DCM(15ml)中，用7.5ml TFA处理。1小时后浓缩该溶液，然后从DCM中浓缩数次，得到1.4g粗品中间体52(TFA盐)。将该固体与50ml乙醚一起搅拌30分钟。经过滤收集该固体，减压干燥12小时，得到740mg(67％)灰白色固体的标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.18(brs,2H),7.93-7.90(m,2H),7 51-7.48(m,3H),7.15(d,2H,J=8.5),6.89(d,2H,J=8.4),4.18(t,2H,J=7.5),4.11(m,1H),3.01-2.99(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.75(q,2H,J=7.5),1.23(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 381.07(MH+)。中间体53:(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(2-苯基-5-丙基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
如对制备中间体46中所述制备氨基酸中间体53。由460mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和360mg中间体8C制备410mg(总收率67％)固体标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.90-7.87(m,2H),7.48-7.46(m,3H),7.13(d,2H,J=8.4),6.85(d,2H,J=8.4),4.17(t,2H,J=6.3),4.0(t,1H,J=6.3),2.99(t,1H,J=6.3),2.92(t,1H,J=6.3),2.69(t,2H,J=7.2),1.66(q,2H,J=7.5),0.93(t,3H,J=7.2)；低分辨率MS(ES+)m/e395.09(MH+)；TLC Rf=0.24(10/1,DCM/甲醇)。中间体54:(2S)-2-氨基-3-{4-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
如对制备中间体46中所述制备氨基酸中间体54。由187mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和120mg中间体8D(用DIAD代替DEAD)制备116mg(总收率53％)固体标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.89-7.85(m,2H),7.43-7.36(m,3H),7.12(d,2H,J=8.5),6.9(d,2H,J=8.5),4.9(s,2H),3.63(m,1H),3.0(dd,1H,J=14.4,4.5),2.85(dd,1H,J=14.4,8.1),2.37(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 353.07(MH+)。中间体55:(2S)-2-氨基-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸
如对制备中间体46中所述制备氨基酸中间体55。由503mgN-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和370mg中间体8E得到443mg(总收率68％)固体标题化合物：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.90-7.86(m,2H),7.52-7.44(m,3H),7.14(d,2H,J=8.5),6.86(d,2H,J=8.4),3.94(t,2H,J=6.2),3.75(m,1H),3.03(dd,1H,J=14.3,5.1),2.90(dd,1H,J=14.3,7.2),2.59(t,2H,J=7.3),2.27(s,3H),2.0(m,2H)；TLC Rf=0.22(10/1DCM/甲醇)，低分辨率MS(ES+)m/e 381.12(MH+)。中间体56:(2S)-2-氨基-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
如上面制备中间体52中所述制备中间体56。由534mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和500mg中间体11B制备900mg BOC-保护的中间体甲酯(收率94％):1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.9(dd,2H,8.7,5.2),7.13(t,2H,J=8.6),7.04(d,2H,J=8.5),6.85(d,2H,J=8.6),4.97(d,1H,J=7.9),4.55(m,1H),4.32(t,2H,J=6.8),3.73(s,3H),3.21(t,2H,J=6.7),3.10-3.02(m,2H),2 89(q,2H,J=7.5),1.44(s,9H),1.36(t,3H,J=7.5)；由850mg保护的中间体制备900mg中间体56，为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.0(brs,2H),7.91-7.87(m,2H),7.30(dt,2H,J=8.8,2.1),7.14(d,2H,J=8.6),6.90(d,2H,J=8.6),4.27(t,2H,J=6.5),4.12(m,1H),3.11(t,2H,J=6.5),3.0(m,2H),2.86(q,2H,J=7.5),1.26(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 414.85(MH+)。中间体57:(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
如上面制备中间体52中所述制备中间体57。由575mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和500mg中间体9B制备940mg BOC-保护的中间体甲酯(收率94％):1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.93(m,2H),7.47-7.41(m,3H),7.04(d,2H,J=8.4),6.86(d,2H,J=8.6),4.96(d,1H,J=8.2),4.56(m,1H),4.34(t,2H,J=6.8),3.73(s,3H),3.23(t,2H,J=6 9),3.04(m,2H),2.90(q,2H,J=7.5),1.44(s,9H),1.37(t,3H,J=7.5))；由900mg保护的中间体制备900mg中间体57，为固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.16(brs,2H),7.85(m,2H),7.5-7.43(m,3H),7.14(d,2H,J=8.6),6.90(d,2H,J=8.6),4.27(t,2H,J=6.5),4.12(m,1H),3.12(t,2H,J=6.5),3.0(m,2H),2.86(q,2H,J=7.5),1.26(t,3H,J=7.5)。中间体58:(2S)-2-氨基-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
如上面制备中间体52中所述制备中间体58。由230mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和200mg中间体10B制备350mg BOC-保护的中间体甲酯(收率88％):1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.07-8.01(m,2H),7.15(t,2H,J=8.7),7.04(d,2H,J=8.5),6.84(d,2H,J=8.5),4.50(m,1H),4.24(t,2H,J=6.5),3.72(s,3H),3.04-2.99(m,2H),2.77(q,2H,J=7.5),1.44(s,9H),1.33(t,3H,J=7.5)；由340mg BOC-保护的酯中间体制备350mg中间体58,为灰白色粗品固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.13(brs,2H),7.91(dd,2H,J=8.8,5.3),7.3(t,2H,J=8.9),7.10(d,2H,J=8.6),6.85(d,2H,J=8.4),4.13(t,2H,J=6.4),4.08(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.88(t,2H,J=6.5),2.70(q,2H,J=7.4),1.19(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 399.13(MH+)。中间体59:(2S)-2-氨基-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)丙酸
如上面制备中间体52中所述制备中间体59。由370mgN-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和310mg中间体10C制备575mg BOC-保护的中间体甲酯(收率87％):1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(dd,2H,J=8.6,5.4),7.09(t,2H,J=8.7),6.99(d,2H,J=8.4),6.79(d,2H,J=8.5),4.50(m,1H),3.92(t,2H,J=7.1),3.68(s,3H),3.05-2.93(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.16-2.08(m,2H),1.39(s,9H),1.17(t,3H,J=7.6)；由562mgBOC-保护的酯中间体制备中间体59的粗品TFA盐，为固体(87％)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.97-7.9(m,2H),7.33(t,2H,J=8.8),7.14(d,2H,J=8.3),6.88(d,2H,J=8.1),3.97(m,3H),3.25-3.01(m,2H),2.68-2.60(m,4H),2.04-1.99(m,2H),1.16(t,3H,J=7.4)；低分辨率MS(ES+)m/e413.18(MH+)。中间体60:(2S)-2-氨基-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸
如上面制备中间体52中所述制备中间体60。由266mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和208mg中间体8F制备360mg BOC-保护的中间体甲酯(收率79％):1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.06-8.03(m,2H),7.46-7.44(m,3H),7.04(d,2H,J=8.4),6.85(d,2H,J=8.4),4.97(d,1H,J=7.6),4.57(m,1H),3.99(t,2H,J=6.0),3.74(s,3H),3.05(m,2H),2.77-2.65(m,4H),2.19(t,2H,J=6.6),1.45(s,9H),1.24(t,3H,J=7.5)；由352mg BOC-保护的酯中间体制备中间体60的粗品TFA盐。使该TFA盐悬浮于水中，用10％氢氧化钠将pH调至约7.0。过滤生成的固体并干燥，得到中间体60；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.88-7.85(m,2H),7.48-7.43(m,3H),7.11(d,2H,J=8.5),6.82(d,2H,J=8.5),3.92(t,2H,J=6.2),3.55(m,1H),3.0(dd,1H,J=14.3,4.8),2.8(dd,1H,J=14.3,7.7),2.67-2.56(m,4H),2.02-1.96(m,2H),1.13(t,3H,J=7.4)；低分辨率MS(ES+)m/e 392.9(MH+)；TLC Rf=0.44(4/1,DCM/MeOH)。中间体61:(2S)-2-氨基-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
如上面制备中间体52中所述制备中间体61。由465mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和320mg中间体8G制备520mg BOC-保护的中间体甲酯(收率69％):1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.09-8.06(m,2H),7.47-7.46(m,3H),7.08(d,2H,J=8.7),6.97(d,2H,J=8.7),5.02(s,2H),5.01(s,1H),4.59-4.55(m,1H),3.74(s,3H),3.08-3.02(m,2H),2.83(q,2H,J=7.5),1.45(s,9H),1 32(t,3H,J=7.5)；由510mgBOC-保护的酯中间体制备中间体61的粗品TFA盐。使该TFA盐悬浮于水中，用10％氢氧化钠将pH调至约7.0。过滤生成的固体并干燥，得到315mg中间体61；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.96-7.94(m,2H),7.52-7.51(m,3H),7.18(d,2H,J=8.4),6.95(d,2H,J=8.4),4.97(s,3H),3.10-3.05(m,1H),2.86-2.79(m,4H),1.22(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 366.86(MH+)；TLC Rf=0.52(4/1,DCM/MeOH)。中间体62:(2S)-2-氨基-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
如上面制备中间体52中所述制备中间体62。由3.27gN-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和2.43g中间体9C制备5.07g BOC-保护的中间体甲酯(收率92％):1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.89-7.86(m,2H),7.42-7.38(m,3H),7.01(d,2H,J=6.3),6.94(d,2H,J=6.3),5.11(s,2H),4.94(d,1H,J=6.0),4.53-4.50(m,1H),3.68(s,3H),3.02-2.98(m,2H),2.90(q,2H,J=5.7),1.39(s,9H),1.30(t,3H,J=5.7)；如同实施例52的方法，由5.05gBOC-保护的酯中间体制备中间体62的粗品TFA盐。使该TFA盐悬浮于水中，用10％氢氧化钠将pH调至约7.0。过滤生成的固体并干燥，得到4.28g中间体62；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.85-7.83(m,2H),7.45-7.43(m,3H),7.16-7.14(m,2H),6.96-6.94(m,2H),5.07(s,2H),3.53(s,2H),3.05-3.02(m,1H),2.91-2.81(m,4H),1.21(t,3H,J=7.4)；低分辨率MS(ES+)m/e 382.94(MH+)；TLC Rf=0.33(4/1,DCM/MeOH)。中间体63:(2S)-2-氨基-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)丙酸
如上面制备中间体52中所述制备中间体63。由962mg N-(Boc)-L-酪氨酸甲酯和720mg中间体10D制备1.32g BOC-保护的中间体甲酯(收率81％):1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.07-8.03(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.08(d,2H,J=8.4),6.97(d,2H,J=8.4),4.99-4.97(m,3H),4.58-4.57(m,1H),3.74(s,3H),3.09-3.03(m,2H),2.82(q,2H,J=7.5),1.59(s,9H),1.30(t,3H,J=7.5)；由1.31gBOC-保护的酯中间体制备中间体63的粗品TFA盐。使该TFA盐悬浮于水中，用10％氢氧化钠将pH调至约7.0。过滤生成的固体并干燥，得到1.01g标题化合物；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.01-7.97(m,2H),7.36(t,2H,J=9.0)；7.18(d,2H,J=8.4),6.96(d,2H,J=8.4),4.97(s,2H),3.53-3.51(m,2H),3.09-3.04(m,2H),2.84(q,2H,J=7.5),1.22(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e384.87(MH+)；TLC Rf=0.44(4/1,DCM/MeOH)。实施例1:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
使3.0g(8.2mmol)中间体45和1.86g(11.5mmol)苯甲酰基丙酮在26ml甲醇和6ml原甲酸三甲酯中的悬浮液回流16小时，期间在4小时后有时出现溶解现象。冷却该溶液，浓缩，生成的粗产物经硅胶层析纯化，用1％-100％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并及浓缩经TLC分析为单一的柱部分得到1.8g(收率43％)褐色固体的实施例1:TLC(EtOAc/MeOH(7∶3):Rf=0.19；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.40(d,1H,J=8.89),7.88(d,2H,J=7.86),7.77(d,2H,J=7.35)；7.46(m,3H),7.39(m,3H),7.10(d,2H,J=8.55),6.80(d,2H,J=8.20),5.78(s,1H),4.14(m,3H),3.10(m,1H),2.87(m,2H),2.77(m,1H),2.34(s,3H),1.71(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 511.1(MH+)；用0.1％HCO2H缓冲液进行RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；30-100％乙腈在水中)：30分钟；1ml/min.:tr=18.14 min(t0=1.43)；用0.1％TFA缓冲液进行Daicel AD(2)(25cm×4.6mm；20％IPA在己烷中)：15分钟；0.8ml/min.:tr=6.87min(to=1.43),99.9％ee。实施例2:(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
使75mg(0.2mmol)中间体46、45mg(0.2mmol)中间体24和57μl(0.41mmol)三乙胺在0.5ml原甲酸三甲酯和2.5ml甲醇中的混合物回流10小时。减压蒸发溶剂，残留物直接经硅胶层析纯化。用5％-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到30mg(收率26％)固体(泡沫物)的实施例2:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.58；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.59(d,1H,J=9.8),8.03(m,4H),7.81(d,2H,J=8.8),7.38(t,2H,J=9.2)；7.19(d,2H,J=8.8),6.88(d,2H,J=8.8),5.76(s,1H),4.21(t,2H,J=6.6),4.17(m,1H),3.20(m,1H),2.96(t,2H,J=6.6),2.82(m,1H),2.39(s,3H),1.76(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e597.0(MH+)。实施例3:(2S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由75mg(0.18mmol)中间体51和41mg(0.18mmol)中间体24制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到48mg(收率43％)实施例3化合物：TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.42；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.5(d,1H,J=8.9),7.95(d,2H,J=7.2),7.77(d,2H,J=8.7),7.72(d,2H,J=8.2),7.1(d,2H,J=8.4),6.97(d,2H,J=8.9),6.79(d,2H,J=8.5),5.58(s,1H),4.65(m,1H),4.11(t,2H,J=6.5),4.1(m,1H),3.16(dd,1H,J=13.7,3.6),2.84(t,2H,J=6.5),2.74(dd,1H,J=13.7,9.0),2.28(s,3H),1.67(s,3H),1.25(d,6H,J=6.0)；低分辨率MS(ES+)m/e637.1(MH+)。实施例4:(2S)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由100mg(0.25mmol)中间体49和58mg(0.25mmol)中间体24制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到66mg(收率43％)实施例4:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.48；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.5(d,1H,J=8.9),7.95(d,2H,J=8.2),7.80(d,2H,J=8.7)；7.72(d,2H,J=8.4),7.1(d,2H,J=8.4),7.0(d,2H,J=8.9),6.79(d,2H,J=8.5),5.58(s,1H),4.11(t,2H,J=6.5),4.1(m,1H),3.78(s,3H),3.15(dd,1H,J=13.6,3.6),2.84(t,2H,J=6.6),2.75(dd,1H,J=13.7,9.0),2.28(s,3H),1.67(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 609.0(MH+)。实施例5:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-[4-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
由40mg(0.092mmol)中间体50和17mg(0.092mmol)中间体16制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到21mg实施例5:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.50；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.59(d,1H,J=9.8),8.09(d,2H,J=9.0),7.85(d,2H,J=8.8),7.78(m,2H),7.39(m,3H),7.12(d,2H,J=8.0),6.80(d,2H,J=8.0),5.54(s,1H),4.15(t,2H,J=6.6),4.17(m,1H),3.11(m,1H),2.90(t,2H,J=6.6),2.72(m,1H),2.33(s,3H),1.98(m,2H),0.9(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 593.1(MH+)。实施例6:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由100mg(0.25mmol)中间体49和62mg(0.32mmol)中间体32制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到90mg实施例6:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.46；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.45(d,1H,J=9.6),7.84(m,4H),7.19(t,2H,J=8.8),7.10(d,2H,J=8.4)；7.01(d,2H,J=8.8),6.78(d,2H,J=8.4),5.51(s,1H),4.11(t,2H,J=6.8),4.03(m,1H),3.11(m,1H),2.84(t,2H,J=6.8),2.71(dd,1H,J=14.0,9.2),2.31(s,3H),1.98(m,2H),0.90(t,3H,J=7.2)；低分辨率MS(ES-)m/e571.2(M-H)。实施例7:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-[4-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸
由40mg(0.092mmol)中间体50和15mg(0.092mmol)苯甲酰基丙酮制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到32mg实施例7:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.48；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.49(d,1H,J=9.8),8.17(d,2H,J=8.9),7.9(d,2H,J=8.9)；7.85(m,2H),7.44(m,3H),7.19(d,2H,J=8.8),6 89(d,2H,J=8.8),5.60(s,1H),4.23(t,2H,J=6.0),4.16(m,1H),3.21(m,2H),2.99(t,2H,J=6.0),2.82(dd,1H,J=14.2,9.8),2.42(s,3H),1.78(s,3H)；低分辨率MS(ES-)m/e 579.0(MH+)。实施例8:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由75mg(0.195mmol)中间体46和34mg(0.2mmol)中间体16制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到32mg实施例8:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.63；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.57(d,1H,J=9.6),7.97(m,2H),7.86(d,1H,J=7.2),7.42(m,5H),7.18(d,2H,J=8.4)；6.87(d,2H,J=8.4),5.61(s,1H),4.20(t,2H,J=6.6),4.14(m,1H),3.22(m,2H),2.94(t,2H,J=6.6),2.83(dd,1H,J=13.8,9.3)；低分辨率MS(ES+)m/e543(MH+)。实施例9:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由500mg(1.56mmol)中间体46和315mg(1.56mmol)中间体32制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到412mg实施例9:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.53；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.53(d,1H,J=9.3),7.99(m,2H),7.95(m,2H),7.39(t,2H,J=8.7),7.26(t,2H,J=8.7)；7.17(d,2H,J=8.1),6.86(d,2H,J=8.1),5.60(s,1H),4.20(t,2H,J=6.6),4.12(m,1H),3.21(m,2H),2.94(t,2H,J=6.6),2.78(dd,1H,J=13.8,8.4),2.38(s,3H),2.05(m,2H),0.96(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 561.4(MH+)。实施例10:(2S)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由290mg(0.76mmol)中间体47和150mg(0.76mmol)中间体24制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到140mg(收率31％)实施例10:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.47；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.52(d,1H,J=8.9),7.96(d,2H,J=8.1),7.80(m,2H),7.72(d,2H,J=8.4),7.42(m,3H),7.10(d,2H,J=8.4),6.80(d,2H,J=8.4),5.61(s,1H),4.20(t,2H,J=6.6),4.15(m,1H),3.17(m,1H),3.05(t,2H,J=6.5),2.77(dd,1H,J=13.6,8.6),2.41(s,3H),1.69(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 595.0(MH+)。实施例11:(2S)-2-{[(Z)-3-(4-氟代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
于80℃，使100mg(0.27mmol)中间体45和49mg(0.27mmol)中间体26在2.5ml甲醇和0.5ml原甲酸三甲酯中的溶液回流16小时。将反应溶液浓缩并经快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇7/3作为洗脱液，得到83mg实施例11:TLC(EtOAc/MeOH,7/3):Rf=0.28；1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(d,1H,J=7.00),7.84(m,4H),7.45(m,3H),7.16(t,2H,J=8.72),7.09(d,2H,J=7.69),6.77(d,2H,J=7.69),5.49(s,1H),4.11(m,2H),4.01(m,br,1H),3.13(m,1H),2.86(m,2H),2.72(s,br,1H),2.30(s,3H),1.62(s,3H)；低分辨率MS(ES)m/e 529(MH+)；用0.1％HCO2H缓冲液进行RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；30-100％乙腈在水中)：30分钟；1ml/min.:tr=20.10min(to=1.53)。实施例12:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,3,4-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
使680mg(1.85mmol)中间体45、367mg(1.85mmol)中间体36和0.67ml(3.7mmol)DIEA在15ml甲醇中的混合物回流过夜(14小时)。减压蒸发溶剂，残留物直接经硅胶层析纯化。用5％-20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到612mg(收率58％)的固体标题化合物：TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.50；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.35(d,1H,J=9.0),7.87(m,2H),7.48(m,4H),7.3(q,1H,J=5.4),7.10(d,2H,J=8.7),6.78(d,2H,J=8.7),5.25(s,1H),4.18(m,3H),3.19(m,2H),2.86(t,2H,J=6.3),2.74(dd,1H,J=13.8,9.0),2.32(s,3H),1.64(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e564.9(MH+)。实施例13:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由120mg(0.33mmol)中间体45和62mg(0.33mmol)中间体41制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到105mg(收率58％)实施例13:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.60；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.66(d,1H,J=9.0),8.29(d,2H,J=8.4),8.08(d,2H,J=8.4),7.97(m,2H),7.56(m,3H),7.19(d,2H,J=8.0),6.88(d,2H,J=8.0),5.72(s,1H),4.18(m,3H),3.23(m,1H),2.96(t,2H,J=6.2),2.85(dd,1H,J=13.4,9.6),2.39(s,3H),1.79(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e556.4(MH+)。实施例14:(2S)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
于80℃，使676mg(1.85mmol)中间体45和510mg(2.22mmol)中间体24在30ml甲醇和6ml原甲酸三甲酯中的溶液与4A分子筛(300mg)一起回流16小时。将反应溶液浓缩并经快速硅胶柱层析纯化，用DCM/甲醇15/1接着DCM/甲醇10/1作为洗脱液，得到329mg实施例14:TLC(DCM/MeOH(9:1):Rf=0.26；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.59(d,1H,J=9.0),8.03(d,2H,J=8.1),7.95(m,2H),7.80(d,2H,J=8.1),7.56(m,3H),7.19(d,2H,J=8.4),6.87(d,2H,J=8 4),5.66(s,1H),4.18(m,3H),3.23(m,2H),2.95(t,2H,J=6.6),2.82(dd,1H,J=13.8,9.0),2.39(s,3H),1.75(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 579(MH+)；用0.1％HCO2H缓冲液进行RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；30-100％乙腈在水中)：30分钟；1ml/min.:tr=21.47min(to=1.53)。实施例15:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由75mg(0.177mmol)中间体51和39mg(0.194mmol)中间体32制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到70mg实施例15:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.55；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.53(d,1H,J=9.6),7.89(dd,2H,J=8.8,5.7),7.85(d,2H,J=8.8),7.26(t,2H,J=8.8),7.18(d,2H,J=8.5),7.05(d,2H,J=8.8),6.86(d,2H,J=8.5),5.60(s,1H),4.73(七重峰,1H,J=6.0),4.19(t,2H,J=6.7),4.13(brs,1H),3.19(m,1H),2.92(t,2H,J=6.6),2 80(dd,1H,J=14.0,9.2),2.36(s,3H),2.07(m,2H),1.34(d,6H,J=6.0),0.99(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 601.1(MH+)。实施例16:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由677mg(1.85mmol)中间体45和366mg(1.85mmol)中间体38制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到482mg(收率46％)实施例16。TLC(DCM[/MeOH,4/1):Rf=0.55；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.39(d,1H,J=8.9),7.86(m,2H),7.69-7.59(m,1H),7.54-7.40(m,4H),7.10(d,2H,J=8.5),6.79(d,2H,J=8.5),5.3(s,1H),4.12(t,2H,J=6.5),4.1(m,1H),3.16(m,1H),2.86(t,2H,J=6.5),2 76(dd,1H,J=13.7,8.9),2.3(s,3H),1.64(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e565.1(MH+)。实施例17:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由75mg(0.177mmol)中间体51和34mg(0.194mmol)中间体16制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到30mg实施例17。TLC(DCM/MeOH(4/1):Rf=0.63；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.49(d,1H,J=9.6),7.77(m,4H),7.37(m,3H),7.10(d,2H,J=8.8),6.97(d,2H,J=9.2),6.79(d,2H,J=9.2),5.54(s,1H),4.66(七重峰，1H,J=6.0),4.12(t,2H,J=6.8),4.04(m,1H),3.35(m,1H),3.11(m,1H),2.84(t,2H,J=6.8),2.72(dd,1H,J=13.9,9.2),2.28(s,3H),1.99(m,2H),1.26(d,6H,J=6.0),0.91(t,3H,J=7.6)；低分辨率MS(ES+)m/e583.1(MH+)。实施例18:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由197mg(0.41mmol)中间体45(为TFA盐)和100mg(0.41mmol)中间体25制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到110mg(收率45％)实施例18。TLC(DCM/MeOH(4/1):Rf=0.60；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.45(d,1H,J=9.2),7.85(m,4H),7.47(m,3H),7.17(t,2H,J=8.8),7.09(d,2H,J=8.4),6.78(d,2H,J=8.4),5.51(s,1H),4.12(t,2H,J=6.4),4.02(m,1H),3.10(m,2H),2.86(t,2H,J=6.4),2.71(dd,1H,J=13.9,9.2),2.31(s,3H),1.98(s,3H),0.90(t,3H,J=7.6)；低分辨率MS(ES+)m/e593(MH+)。实施例19:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(4-甲基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由790mg(1.64mmol)中间体45(为TFA盐)和0.29g(1.64mmol)中间体27(用660μl DCA代替三乙胺)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到混有DCA的粗产物。经第二次硅胶柱层析，用8∶1DCM/甲醇洗柱，得到70mg实施例19，为米黄色固体：TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.58；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.43(d,1H,J=9.0),7.96(m,2H),7.74(d,2H,J=8.1),7.54(m,3H),7.24(d,2H,J=8.1),7.18(d,2H,J=8.4),6 87(d,2H,J=8.4),5.57(s,1H),4.21(t,2H,J=6.6),4.08(m,1H),3.23(m,2H),2.95(t,2H,J=6.6),2.80(dd,1H,J=13.8,9.0),2.39(s,3H),2.37(s,3H),1.71(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e525.2(MH+)。实施例20:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由1.03g(2.1mmol)中间体45(为TFA盐)和740mg(4.2mmol)中间体16制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到500mg实施例20，为白色固体：TLC(EtOAc/MeOH,7/3):Rf=0.35；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.55(d,1H,J=9.6),7.93(d,2H,J=7.8),7.84(d,2H,J=7.8),7.57(m,3H),7.52(m,3H),7.18(d,2H,J=8.4),6.87(d,2H,J=8.4),5.58(s,1H),4.21(t,2H,J=6.6),4.16(m,1H),3.21(m,1H),2.95(t,2H,J=6.6),2.80(dd,1H,J=13.5,9.0),2.42(s,3H),2.08(m,2H),1.04(t,3H,J=7.8)；低分辨率MS(ES+)m/e525(MH+)。实施例21:(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由120mg(0.31mmol)中间体48、62mg(0.31mmol)中间体44和110μl(2当量)DIEA的甲醇(3.5ml)中的溶液回流10小时。减压蒸发溶剂，粗产物经硅胶层析(梯度液，15/1-10/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到78mg(收率46％)固体的实施例21:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.62；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.9(brs,1H),7.9-7.83(m,4H),7.6-7.43(m,3H),7.27(t,2H,J=8.8),7.05(d,2H,J=8.4),6.78(d,2H,J=8.4),6 13(s,1H),4 2(t,2H,J=6.6),4.08(brs,1H),3.1(m,1H),3.08(t,2H,J=6.7),2.86(dd,1H,J=13.6,7.7),2.37(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e599.0(MH+)。实施例22:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基)丙酸
由75mg(0.19mmol)中间体48和46mg(0.19mmol)中间体25制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到26mg实施例22:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.58；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.59(d,1H,J=9.3),7.97(d,2H,J=8.1),7.85(m,2H),7.72(d,2H,J=8.4),7.29(m,2H),7.10(t,2H,J=8.4),6.79(d,2H,J=8.4),5.60(s,1H),4.20(t,2H,J=6.6),4.12(m,1H),3.16(m,1H),3.06(t,2H,J=6.6),2.75(dd,1H,J=13.8,9.0),2.38(s,3H),2.02(m,2H),0.92(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e627.0(MH+)。实施例23:(2S)-2-{[(Z)-1-丁基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由1.0g(2.05mmol)中间体45(为TFA盐)和0.86g(4.2mmol)中间体18制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到290mg(收率25％)固体的实施例23:TLC(EtOAc/MeOH,7/3):Rf=0.55；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.59(d,1H,J=9.7),7.86(m,2H),7.76(m,2H),7.48-7.34(m,6H),7.10(d,2H,J=8.5),7.10(t,2H,J=8.4),6.8(d,2H,J=8.6),5.52(s,1H),4.12(t,2H,J=6.5),4.02(m,1H),3.16(m,1H),2.86(t,2H,J=6.5),2.75(dd,1H,J=13.5,9.5),2.31(s,3H),1.9(m,2H),1.3-1.1(m,4H),0.73(t,3H,J=6.9)；低分辨率MS(ES+)m/e 553.2(MH+)。实施例24:(2S)-2-{[(Z)-3-(4-氯代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由100mg(0.27mmol)中间体45和54mg(0.27mmol)中间体28制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到76mg实施例24:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.52；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.52(d,1H,J=9.6),7.97(m,2H),7.87(d,2H,J=8.6),7.55(m,5H),7.18(d,2H,J=8.5),6.86(d,2H,J=8.5),5.59(s,1H),4.21(t,2H,J=6.1),4.09(m,1H),3.22(m,1H),2.96(t,2H,J=6.1),2.78(dd,1H,J=13.9,9.4),2.39(s,3H),1.73(s,3H)。实施例25:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(3-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由120mg(0.25mmol)中间体45和48mg(0.25mmol)中间体42制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到67mg实施例25:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.52；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.52(d,1H,J=9.1),8.52(s,1H),8.24(d,1H,J=8.2),8.21(d,2H,J=7.7),7.87(d,2H,J=7.7),7.66(t,1H,J=7.9),7.45(m,3H),7.10(d,2H,J=8.2),6.79(d,2H,J=8.3),5.74(s,1H),4.13(t,2H,J=6.6),4.07(brs,1H),3.15(m,1H),2.87(t,2H,J=6.4),2.75(m,1H),2.31(s,3H),1.68(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 556.3(MH+)。实施例26:(2S)-2-({(Z)-3-[2-氟代-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由190mg(0.52mmol)中间体45和120mg(0.52mmol)中间体37制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到102mg(收率35％)实施例26:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.36(d,1H,J=8.9),7.9(m,3H),7.77(t,1H,J=6.9),7.46(m,3H),7.42(m,1H),7.11(d,2H,J=8.5),6.81(d,2H,J=8.5),5.22(s,1H),4.14(t,2H,J=6.6),4.1(m,1H),3.13(m,1H),2.87(t,2H,J=6.6),2.78(dd,1H,J=13.7,8.5),2.31(s,3H),1.68(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e597.4(MH+)。实施例27:(2S)-2-{[(Z)-3-(4-异丙氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由435mg(0.91mmol)中间体45(为TFA盐)和200mg(0.91mmol)中间体29制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到125mg实施例27为米黄色玻璃状固体：TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.50；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.29(d,1H,J=8.8),7.88(m,2H),7.70(d,2H,8.8),7.48(m,3H),7.09(d,2H,J=8.0),6.85(d,2H,J=8.8),6.78(d,2H,J=8.0),5.46(s,1H),4.62(七重峰，1H,J=6.4),4.12(t,2H,J=6.4),4.0(m,1H),3.14(m,2H),2 87(t,2H,J=6.4),2 70(dd,1H,J=13.2,9.6),2.31(s,3H),1.61(s,3H)1.21(d,6H,J=6.4)；低分辨率MS(ES+)m/e569(MH+)。实施例28:(2S)-2-{[(Z)-3-(2-氯代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由100mg(0.27mmol)中间体45和54mg(0.27mmol)中间体29制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到44mg实施例27:TLC(DCM/MeOH 4∶1):Rf=0.47；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.12(d,1H,J=9.0),7.91(m,2H),7.44(m,3H),7.39(m,1H),7.33(m,3H),7.17(d,2H,J=7.2),6.80(d,2H,J=7.2),4.97(s,1H),4.14(m,3H),3.16(m,1H),2.88(m,2H),2.77(m,1H),2.32(s,3H),1.61(s,3H)；低分辨率MS(ES-)m/e 545.0(M-H)。实施例29:(2S)-2-{[(Z)-3-(2-呋喃基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由630mg(1.31mmol)中间体45(为TFA盐)和200mg(1.31mmol)1-(2-呋喃基)-1,3-丁二酮(购自Acros Organics)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到230mg(收率35％)实施例29，为浅棕色固体：TLC(DCM/MeOH 4∶1):Rf=0.62；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.07(d,1H,J=8.7),7.88(m,2H),7.69(d,1H,J=1.0),7.48(m,3H),7.09(d,2H,J=8.5),6.86(m,3H),6.52(d,1H,J=1.5),5.33(s,1H),4.13(t,2H,J=6.6),4.03(m,1H),3.14(m,1H),2.87(t,2H,J=6.6),2.70(dd,1H,J=13.6,9.0),2.34(s,3H),1.62(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 501.2(MH+)。实施例30:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2-吡嗪基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由292mg(0.61mmol)中间体45(为TFA盐)和100mg(0.61mmol)中间体35制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到135mg(收率43％)实施例30:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.22；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.58(d,2H,J=8.8),9.08(s,1H),8.68(s,1H),8.60(s,1H),7.87(d,2H,J=7.6),7.45(m,3H),7.11(d,2H,J=8.0),6.81(d,2H,J=8.0),6.04(s,1H),4.13(m,3H),3.17(m,1H),2.87(t,2H,J=6.4),2.78(dd,1H,J=13.2,9.2),2.31(s,3H),1.71(s,3H)；低分辨率MS(ES-)m/e511.1(M-H)。实施例31:(2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-二氟代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由120mg(0.33mmol)中间体45和59mg(0.33mmol)中间体39制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到63mg(收率35％)实施例31:TLC(DCM/MeOH 4∶1):Rf=0.72；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.37(d,1H,J=9.4),7.87(m,2H),7.72(q,1H,J=6.4),7.43(m,3H),7.14(m,4H),6.79(d,2H,J=8.8),5.25(s,1H),4.13(m,3H),3.18(m,1H),2.85(t,2H,J=6.0),2.77(dd,1H,J=14.0,9.8),2.29(s,3H),1.62(s,3H)；低分辨率MS(ES-)m/e 545.1(M-H)。实施例32:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(1,3-噻唑-2-基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由200mg(0.43mmol)中间体45(为TFA盐)和65mg(0.43mmol)中间体43制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到202mg粗产物。将该物质再次上硅胶柱，用DCM/MeOH(6/1-4/1梯度液)洗脱，得到22mg实施例32:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.42；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.25(d,1H,J=9.0),7.94(m,4H),7.54(m,3H),7.17(d,2H,J=8.4),6.88(d,2H,J=8.4),5.84(s,1H),4.22(t,2H,J=6.6),4.18(m,1H),3.1(dd,1H,J=14.0,4.0),2.96(t,2H,J=6.6),2.83(dd,1H,J=13.8,9.0),2.43(s,3H),1.76(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 518.1(MH+)。实施例33:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(3-噻吩基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由428mg(0.89mmol)中间体45(为TFA盐)和150mg(0.89mmol)中间体31制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到210mg实施例33:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.60；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.8(d,1H,J=9.2),7.88(m,3H),7.42(m,5H),7.08(d,2H,J=8.4),6.78(d,2H,J=8.4),5.39(s,1H),4.12(t,2H,J=6.4),4.01(m,1H),3.23(m,1H),3.09(m,1H),2.86(t,2H,J=6.4),2 69(dd,1H,J=13.6,9.2),2.31(s,3H),1.60(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 517.1(MH+)。实施例34:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2-吡啶基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由441mg(0.92mmol)中间体45(为TFA盐)和150mg(0.92mmol)中间体35制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到240mg实施例34:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.46；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.49(d,1H,J=9.2),8.52(d,1H,J=4.8),7.90(m,4H),7.47(m,4H),7.11(d,2H,J=8.4),6.80(d,2H,J=8.4),6.13(s,1H),4.12(m,3H),3.16(m,2H),2.87(t,2H,J=6.4),2.77(dd,1H,J=13.6,9.2),2.34(s,3H),1.71(s,3H)；低分辨率MS(ES-)m/e510.1(M-H)。实施例35:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由100mg(0.27mmol)中间体45和49mg(0.27mmol)中间体32制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到83mg实施例35:TLC(EtOAc/MeOH(7∶3):Rf=0.28；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.38(d,1H,J=7.00),7.84(m,4H),7.45(m,3H),7.16(t,2H,J=8.72),7.09(d,2H,J=7.69),6.77(d,2H,J=7.69),5.49(s,1H),4.11(m,2H),4.01(m,br,1H),3.13(m,1H),2.86(m,2H),2.72(s,br,1H),2.30(s,3H),1.62(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e529(MH+)；用0.1％HCO2H缓冲液进行RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；30-100％乙腈在水中)：30分钟；1ml/min.:tr=20.10min(to=1.53)。实施例36:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由0.5g(1.31mmol)中间体46、215mg(1.31mmol)苯甲酰基丙酮和260μl(1.31mmol)二环己基胺(代替TEA)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到总量245mg的实施例36，为暗黄色固体：TLC(EtOAc/MeOH 3∶1):Rf=0.56；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.4(d,1H,J=9.1),7.81(m,2H),7.75(m,2H),7.42(m,3H),7.36(m,3H),7.0(d,2H,J=8.4),6.78(d,2H,J=8.6),5.51(s,1H),4.55(m,1H),4.20(t,2H,J=6.7),4.0(brs,1H),3.14-3.04(m,3H),2.7(m,1H),2.38(s,3H),1.68(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 527.1(MH+)。实施例37:(2S)-2-{[(Z)-3-(2-氟代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由100mg(0.27mmol)中间体45和58mg(0.32mmol)中间体20制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到55mg实施例37:TLC(EtOAc/MeOH(7∶3):Rf=0.25；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.42(d,1H,J=8.93),7.95(m,2H),7.70(dd,1H,J=1.78,7.69),7.51(m,4H),7.23(m,4H),6.88(d,2H,J=8.50),5.36(s,1H),4.22(m,2H),4.16(brs,1H),3.18(m,1H),2.94(m,2H),2.84(m,1H),2.40(s,3H),1.70(s,3H)；低分辨率MS(ES-)m/e 545.1(M-H)；用0.1％HCO2H缓冲液进行RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；30-100％乙腈在水中)：30分钟；1ml/min.:tr=19.47min(to=1.43)。实施例38:(2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由120mg(0.33mmol)中间体45和59mg(0.33mmol)中间体40制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到32mg(收率18％)实施例38:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.72；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.43(d,1H,J=9.8),7.97(m,2H),7.56(m,5H),7.28(m,1H),7.19(d,2H,J=8.0),6.91(d,2H,J=8.0),5.34(s,1H),4.21(m,3H),3.21(m,2H),2.98(t,2H,J=6.6),2.84(m,1H),2.40(s,3H),1.78(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 547(MH+)。实施例39:(2S)-2-{[(Z)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
于80℃，使100mg(0.27mmol)中间体45和58mg(0.33mmol)2-(乙酰乙酰基)苯酚(Aldrich Chemcal Co.)在5.0ml甲醇中的溶液、1.0ml原甲酸三甲酯与4A分子筛(50mg)回流16小时。将反应溶液浓缩并经硅胶快速柱层析纯化，用DCM/甲醇20/1-10/1作为洗脱液，得到135mg实施例39:TLC(DCM/MeOH(10∶1):Rf=0.32；1H NMR(DMSO-d6)δ11.16(d,1H,J=8.72),7.96(m,2H),7.78(m,1H),7.54(m,3H),7.33(m,1H),7.20(m,2H),6.84(m,4H),5.69(s,1H),4.26(m,2H),4.17(brs,1H),3.20(dd,1H,J=3.93,13.67),2.95(m,2H),2.81(m,1H),2.40(s,3H),1.75(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e527.0(MH+)；用0.1％HCO2H缓冲液进行RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；50-100％乙腈在水中)：30分钟；1ml/min.:tr=15.97min(to=1.43)。实施例40:(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-丙基-1-丙烯基]氨基}丙酸
由1.0g(2.05mmol)中间体45(为TFA盐)和0.8g(4.2mmol)中间体17制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到400mg实施例40，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.55(d,1H,J=9.6),7.87(m,2H),7.75(m,2H),7.45(m,3H),7.35(m,3H),7.10(d,2H,J=8.6),6.80(d,2H,J=8.5),5.52(s,1H),4.12(t,2H,J=6.6),4.07(m,1H),3.21(dd,1H,J=13.7,3.7),2.85(t,2H,J=6.5),2.73(dd,1H,J=13.7,8.6),2.3(s,3H),1.90(m,2H),1.4-1.25(m,2H),0.76(t,3H,J=7.4)；低分辨率MS(ES+)m/e539.2(MH+)。实施例41:(2S)-2-{[(Z)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由100mg(0.27mmol)中间体45和52mg(0.27mmol)中间体22制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到126mg实施例41:TLC(EtOAc/MeOH(7∶3):Rf=0.44；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.30(d,1H,J=7.00),7.87(m,2H),7.73(d,2H,J=8.72),7.45(m,3H),7.10(d,2H,J=8.37),6.88(d,2H,J=8.89),6.77(d,2H,J=8.37),5.74(s,1H),4.11(m,2H),4.01(m,br,1H),3.13(m,1H),2.86(m,2H),2.72(m,1H),2.31(s,3H),1.65(s,3H)；低分辨率MS(ES-)m/e 539(M-H)；用0.1％HCO2H缓冲液进行RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；10-50％乙腈在水中)：30分钟。实施例42:(2S)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸
由75mg(0.19mmol)中间体49和31mg(0.19mmol)苯甲酰基丙酮制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到30mg实施例42:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.45；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.5(d,1H,J=9.1),7.89(d,2H,J=8.8),7.84(m,2H),7.45(m,3H),7.18(d,2H,J=8.4),7.09(d,2H,J=8.8),6.88(d,2H,J=8.6),5.63(s,1H),4.2(t,2H,J=6.5),4.1(m,1H),3.86(s,3H),3.2(m,1H),2.93(t,2H,J=6.6),2.83(dd,1H,J=13.2,6.4),2.37(s,3H),1.76(s,3H)；低分辨率MS(ES-)m/e539.2(MH-)。实施例43:(2S)-2-{[(Z)-3-环己基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由428mg(0.89mmol)中间体45(为TFA盐)和150mg(0.89mmol)中间体33制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到245mg(收率53％)实施例43，为固体米色玻璃状物：TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.69；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.79(d,1H,J=9.0),7.89(m,2H),7.50-7.41(m,3H),7.05(d,2H,J=8.4),6.77(d,2H,J=8.4),4.7(s,1H),4.12(t,2H,J=6.5),3.9(brs,1H),3.04(dd,1H,J=13.6,4.0),2.87(t,2H,J=6.5),2.64(dd,1H,J=13.6,8.9),2.32(s,3H),1.9(m,1H),1.6(m,4H),1.5(s,3H),1.25-1.05(m,4H)；低分辨率MS(ES+)m/e 517.3(MH+)。实施例44:(2S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸
由75mg(0.18mmol)中间体51和32mg(0.194mmol)苯甲酰基丙酮制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到55mg实施例44:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.50；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.5(d,1H,J=9.0),7.85(m,4H),7.45(m,3H),7.18(d,2H,J=8.4),7.06(d,2H,J=8.8),6.87(d,2H,J=8.5),5.82(s,1H),4.74(m,1H),4.19(t,2H,J=6.6),4.1(m,1H),3.19(m,1H),2.92(t,2H,J=6.6),2.81(dd,1H,J=13.9,9.1),2.36(s,3H),1.74(s,3H),1.34(d,6H,J=6.0)；低分辨率MS(ES-)m/e567.2(M-)。实施例45:(2S)-2-{[(Z)-1-庚基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由102mg(0.28mmo1)中间体45和69mg(0.28mmol)中间体19制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到77mg实施例45:TLC(EtOAc/MeOH,7/3):Rf=0.56；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.55(d,1H,J=9.6),7.86(d,2H,J=6.8),7.76(d,2H,J=6.4),7.46(m,3H),7.38(m,3H),7.10(d,2H,J=8.4),6.78(d,2H,J=8.4),5.5(s,1H),4.10(t,2H,J=6.6),4.0(m,1H),3.16(m,1H),2.86(t,2H,J=6.5),2.69(dd,1H,J=13.6,9.6),2.31(s,3H),1.87(m,2H),1.25-1.1(m,10H),0.78(t,3H,J=6.8)；低分辨率MS(ES+)m/e595.1(MH+)。实施例46:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由100mg(0.27mmol)中间体45和48mg(0.27mmol)中间体21制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到104mg实施例46:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.47(d,1H,J=9.06),7.95(m,2H),7.65(m,2H),7.54(m,3H),7.31(m,2H),7.19(d,2H,J=8.51),6.88(d,2H,J=8.51),5.64(s,1H),4.23(m,1H),4.23(m,3H),3.21(m,1H),2.96(m,2H),2.86(m,1H),2.60(s,3H),1.80(s,3H)；低分辨率MS(ES)m/e 525.2(MH+)；用0.1％HCO2H缓冲液进行RP-HPLC(Vydac C-18,25cm×4.6mm；50-100％乙腈在水中)：30分钟；1ml/min.:tr=15.57min(to=1.43)。实施例47:(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由100mg(0.25mmol)中间体49和45mg(0.25mmol)中间体16制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到95mg(收率68％)实施例47，为固体：TLC Rf=0.2-0.3(浅色条纹，4/1，二氯甲烷/甲醇)；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.5(d,1H,J=9.0),7.85(m,4H),7.45(m,3H),7.18(d,2H,J=8.4),7.06(d,2H,J=8.8),6.87(d,2H,J=8.5),5.82(s,1H),4.74(m,1H),4 19(t,2H,J=6.6),4.1(m,1H),3.19(m,1H),2.92(t,2H,J=6.6),2.81(dd,1H,J=13.9,9.1),2.36(s,3H),1.74(s,3H),1；低分辨率MS(ES+)m/e 555.1(MH+)。实施例48:(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由1.3g(3.55mmol)中间体45和0.7g(3.55mmol)中间体44制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到0.84g(收率42％)实施例48固体：TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.55；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.99(s,1H),7.94(m,4H),7.68(m,6H),7.14(d,2H,J=8.4),6.84(d,2H,J=8.4),6.21(s,1H),4.19(m,3H),3.17(m,1H),2.92-2.85(m,3H),2.36(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 565.0(MH+)。实施例49:(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由120mg(0.31mmol)中间体46和62mg(0.31mmol)中间体44制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到78mg实施例49:TLC(DCM/MeOH(4∶1):Rf=0.58；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.92(brs,1H),7.88(d,2H,J=),7.81(m,2H),7.56-7.37(m,6H),7.01(d,2H,J=8.5),6.78(d,2H,J=8.3),6.13(s,1H),4.19(t,2H,J=6.5),4.10(brs,1H),3.15-3.11(m,1H),3.05(t,2H,J=6.6),2.87(dd,1H,J=13.7,7.7),2.37(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 581.0(MH+)。实施例50:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由150mg(0.39mmol)中间体46和95mg(0.39mmol)中间体25制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到79mg(收率33％)实施例50:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.62；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.59(d,1H,J=9.0),7.97-7.88(m,4H),7.72(d,2H,J=8.4),7.29(t,2H,J=9.0),7.11(d,2H,J=8.4),6.78(d,2H,J=8.4),5.59(s,1H),4.11(m,3H),3.17(m,2H),2.85(t,2H,J=6.3),2.77(m,1H),2.29(s,3H),2.03(m,2H),0.91(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 611.2(MH+)。实施例51:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸
由151mg(0.39mmol)中间体51和92mg(0.39mmol)中间体25制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到91mg(收率36％)实施例51:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.60；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.6(d,1H,J=9.6),7.96(d,2H,J=8.1),7.78-7.70(m,4H),7.10(d,2H,J=8.4),6.96(d,2H,J=8.7),6.78(d,2H,J=8.4),5.59(s,1H),4.62(七重峰，1H,J=6.0),4.13(m,3H),3.16(m,1H),2.84-2.72(m,3H),2.26(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.24(d,6H,J=6.0),0.91(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 651.3(MH+)。实施例52:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基-)丙酸
由150mg(0.38mmol)中间体49和93mg(0.38mmol)中间体25制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到45mg(收率19％)实施例52:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.63；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.6(d,1H,J=9.6),7.96(d,2H,J=8.1),7.81-7.70(m,4H),7.11(d,2H,J=8.4),7.0(d,2H,J=8.7),6.78(d,2H,J=8.4),5.6(s,1H),4.18-4.07(m,3H),3.77(s,3H),3.17(m,1H),2.85-2.72(m,3H),2.26(s,3H),2.05-1.96(m,2H),0.91(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 623.2(MH+)。实施例53:(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由203mg(0.53mmol)中间体46和130mg(0.63mmol)中间体44制备标题化合物(如上面制备实施例12中所述)，得到154mg(收率50％)实施例53:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.65；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.5(d,1H,J=8.9),7.95(d,2H,J=7.2),7.77(d,2H,J=8.7),7.72(d,2H,J=8.2),7.1(d,2H,J=8.4),6.97(d,2H,J=8.9),6.79(d,2H,J=8.5),5 58(s,1H),4.65(m,1H),4.11(t,2H,J=6.5),4.1(m,1H),3.16(dd,1H,J=13.7,3 6),2.84(t,2H,J=6 5),2.74(dd,1H,J=13.7,9.0),2.28(s,3H),1.67(s,3H),1.25(d,6H,J=6.0)；低分辨率MS(ES+)m/e 637.1(MH+)。实施例54:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
由113mg(0.32mmol)中间体54和52mg(0.32mmol)苯甲酰基丙酮的悬浮液制备标题化合物(如上面制备实施例1中所述)，得到44mg(28％)实施例54:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.55；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.43(d,1H,J=9.0),7.92-7.88(m,2H),7.8(m,2H),7.48(m,3H),7.38-7.38(m,3H),7.16(d,2H,J=8.4),6.9(d,2H,J=8.4),5.53(s,1H),4.91(s,1H),4.15(m,1H),3.2(m,2H),2.83-2.74(m,1H),2.37(s,3H),1.67(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 497.07(MH+)。实施例55:(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸
由205mg(0.54mmol)中间体52和87mg(0.54mmol)苯甲酰基丙酮的悬浮液制备标题化合物(如上面制备实施例1中所述)，得到145mg(收率51％)实施例55:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.60；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.42(d,1H,J=9.0),7.89-7.86(m,2H),7.77-7.74(m,2H),7 48-7.32(m,6H),7.11(d,2H,J=8.4),6.77(d,2H,J=8.4),5.53(s,1H),4.1(t,1H,J=6.3),3.2-3.14(m,2H),2.86(t,2H,J=6.3),2.79-2.74(m,1H),2.67(q,2H,J=7.5),1.65(s,3H),1.17(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 525.2(MH+)。实施例56:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(2-苯基-5-丙基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由204mg(0.52mmol)中间体53和84mg(0.52mmol)苯甲酰基丙酮的悬浮液制备标题化合物(如上面制备实施例1中所述)，得到137mg(收率49％)实施例56:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.60；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.42(d,1H,J=9.0),7.89-7.86(m,2H),7.77-7.74(m,2H),7.49-7.32(m,6H),7.11(d,2H,J=8.4),6.77(d,2H,J=8.4),5.53(s,1H),4.1(t,1H,J=6.3),3.19-3.13(m,2H),2 86(t,2H,J=6.3),2.78-2.71(m,1H),2.64(t,2H,J=7.2),1.65-1.54(m,5H),0.88(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 539.19(MH+)。实施例57:(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸
由205mg(0.54mmol)中间体55和88mg(0.54mmol)苯甲酰基丙酮的悬浮液制备标题化合物(如上面制备实施例1中所述)，得到142mg(收率50％)实施例57:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.66；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.44(d,1H,J=9.0),7.88-7.85(m,2H),7.78-7.75(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.37-7.32(m,3H),7.12(d,2H,J=8.4),6.78(d,2H,J=8.4),5.54(s,1H),4.13(m,1H),3.87(t,1H,J=6.0),3.22-3.16(m,1H),2.77(d,1H,J=14.4,9.2),2.56(t,2H,J=7.2),2.22(s,3H),2.00-1.93(m,2H),1.66(s,3H)；低分辨率MS(ES+)m/e 525.15(MH+)。实施例58:(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
于室温(22℃)下，将100mg(0.26mmol,1.0当量)中间体52、110mg(0.39 mmol,1.5当量)中间体44和0.14ml(0.8mmol,3.0当量)DIEA在2ml甲醇中的混合物搅拌2.5小时。减压蒸发溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯(20ml)中并用10ml 0.1N HCl溶液和10ml盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机物，过滤、浓缩，残留物直接经硅胶层析纯化。用10％-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，真空干燥数小时后得到55mg(收率36％)固体标题化合物：TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.65；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.95(brs,1H),7.88-7.93(m,4H),7.52-7.41(m,6H),7.72(d,2H,J=8.2),7.02(d,2H,J=8.4),6.73(d,2H,J=8.5),6.06(s,1H),4.09(t,2H,J=6.5),3.99(m,1H),3.0(m,1H,NH),2.86-2.79(m,4H),2.66(q,2H,7.5),1.15(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 579.08(MH+)。实施例59:(2S)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由100mg(0.26mmol)中间体55和110mg(0.39mmol)中间体44制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)，得到65mg(收率42％)实施例59:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.58；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.74(d,1H,J=9.4),7.90(d,2H,J=7.5),7.86-7.82(m,2H),7.54(m,1H),7.48-7.40(m,5H),7.09(d,2H,J=8.4),6.81(d,2H,J=8.4),6.25(s,1H),4.3(brs,1H),3.89(t,2H,J=6.1),3.09(dd,1H,J=14.0,4.8),2.96(dd,1H,14.0,7.9),2.2(s,3H),2.0-1.92(m,2H)；低分辨率MS(ES+)m/e579.08(MH+)。实施例60:(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由180mg(0.35mmol)中间体57(为TFA盐)和148mg(0.53mmol)中间体44制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)，得到113mg(收率54％)实施例60:TLC(DCM/MeOH,85/15):Rf=0.50；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.72(d,1H,J=10.3),7.94(d,2H,J=7.3),7.87-7.83(m,2H),7.67-7.39(m,5H),7.13(d,2H,J=8.6),6.86(d,2H,J=8.5),6.32(s,1H),4.26(t,2H,J=6.5),3.17-3.01(m,4H),2.81(q,2H,J=7.4),1.22(t,3H,J=7.4)；低分辨率MS(ES+)m/e 594.9(MH+)。实施例61:(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由130mg(0.26mmol)中间体58、106mg(0.38mmol)中间体44和0.14ml二异丙基乙胺在5ml甲醇中的溶液制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)。使粗产物从热乙腈中重结晶，得到67mg(收率43％)实施例61:TLC(DCM/MeOH,85/1 5):Rf=0.44；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.72(d,1H,J=10.3),7.97-7.92(m,4H),7.62-7.56(m,1H),7.52-7.46(m,3H),7.32(t,2H,J=8.7),7.13(d,2H,J=8.6),6.85(d,2H,J=8.6),6.32(s,1H),4.35(m,1H),4.16(t,2H,J=6.5),3.13(dd,1H,J=14.0,4.8),3.02(dd,1H,J=14.0,7.7),2.89(t,2H,J=6.5),2.69(q,2H,J=7.4),1.19(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 596.9(MH+)。实施例62:(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由200mg(0.38mmol)中间体59,127mg(0.57mmol)中间体44和0.2ml二异丙基乙胺在2.5ml甲醇中的溶液制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)。使粗产物从热乙腈中重结晶，得到106mg(收率46％)实施例62:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.61；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.72(d,1H,J=10.2),7.95-7.91(m,4H),7.76-7.61(m,3H),7.31(t,2H,J=8.7),7.13(d,2H,J=8.1),6.85(d,2H,J=8.4),6.32(s,1H),4.42-4.37(m,1H),3.92(t,1H,J=5.7),3.15-2.98(m,3H),2.60-2.65(m,4H),2.0(t,2H,J=6.3),1.10(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e610.96(MH+)。实施例63:(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由130mg(0.25mmol)中间体56、103mg(0.37mmol)中间体44和0.17ml二异丙基乙胺在5ml甲醇中的溶液制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)。使粗产物从热乙腈中重结晶，得到110mg(收率72％)实施例63:TLC(DCM/MeOH,85/15):Rf=0.45；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.72(d,1H,J=10.2),7.96-7.86(m,4H),7.59(m,1H),7.52-7.46(m,3H),7.28(t,2H,J=8.8),7.13(d,2H,J=8.6),6.85(d,2H,J=8.5),6.32(s,1H),4.38(m,1H),4.25(t,2H,J=6.5),3.31-2.98(m,4H),2.81(q,2H,J=7.4),1.22(t,3H,J=7.4)；低分辨率MS(ES+)m/e 612.9(MH+)。实施例64:(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-(((Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由95mg(0.18mmol)中间体59(为TFA盐)、44mg(0.18mmol)中间体25和0.055ml三乙胺在甲醇(1.5ml)和原甲酸三甲酯(0.5ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％甲醇的DCM洗脱液)后得到44mg(收率38％)实施例64:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.53；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.63(d,1H,J=9.3),7.99-7.89(m,4H),7.73(d,2H,J=8.1),7.30(t,2H,J=8.7),7.13(d,2H,J=8.1),6.79(d,2H,J=8.1),5.62(s,1H),4.20(m,1H),3.87(m,2H),3.20(m,2H),2.77(m,2H),2.61-2.54(m,4H),2.05-1.96(m,4H),1.10(t,3H,J=7.2),0.92(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 638.93(MH+)。实施例65:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸
由50mg(0.13mmol)中间体60、31mg(0.13mmol)中间体25和0.044ml三乙胺在甲醇(1.0ml)和原甲酸三甲酯(0.5ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％甲醇的DCM洗脱液)后得到22mg(收率28％)实施例65:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.50；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.70(d,1H,J=9.6),8.05(d,2H,J=7.8),7.95(d,2H,J=7.8),7.81(d,2H,J=8.1),7 55-7.52(m,3H),7.20(d,2H,J=8.4),6.86(d,2H,J=8.4),5.69(s,1H),4 28-4.22(m,1H),3.96(d,2H,J=6.0),3.28-3.20(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.72-2 63(m,4H),2.05-1.96(m,4H),1.18(t,3H,J=7.5),0.99(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 620.98(MH+)。实施例66:(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由90mg(0.17mmol)中间体59、40mg(0.17mmol)中间体24和0.05ml三乙胺在甲醇(1.5ml)和原甲酸三甲酯(0.5ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％甲醇的DCM洗脱液)后得到54mg(收率51％)实施例66:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.60；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.53(d,1H,J=9.0),7.98-7.90(m,4H),7.73(d,2H,J=8.4),7.30(t,2H,J=8.7),7.13(d,2H,J=8.4),6.79(d,2H,J=8.4),5.61(s,1H),4.23-4.19(m,1H),3.89(t,2H,J=6.0),3.22-3.17(m,2H),2.83-2.75(m,2H),2.64-2.55(m,4H),1.97(t,2H,J=6.3),1.71(s,3H),1.10(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 625.15(MH+)。实施例67:(2S)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由57mg(0.14mmol)中间体60、33mg(0.14mmol)中间体24和0.042ml三乙胺在甲醇(1.5ml)和原甲酸三甲酯(0.5ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％甲醇的DCM洗脱液)后得到24mg(收率28％)实施例67:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.62；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.53(d,1H,J=9.0),7.97(d,2H,J=8.4),7.89(d,2H,J=7.8),7.73(d,2H,J=8.4),7.46(m,3H),7.12(d,2H,J=8.1),6.79(d,2H,J=8.4),5.62(s,1H),4.25-4.19(m,1H),3.90(t,2H,J=6.0),3.21-3.15(m,1H),2.58-2.83(m,5H),1.98(t,2H,J=5.7),1.72(s,3H),1.11(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 607.18(MH+)。实施例68:(2S)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由100mg(0.25mmol)中间体60、85mg(0.38mmol)中间体44和0.14ml二异丙基乙胺在2.0ml甲醇制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)。试图从热乙腈中重结晶未获成功。经硅胶层析，用MeOH/DCM(10％-20％)洗脱，得到68mg(收率45％)实施例68:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.60；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.96(brs,1H),7.90-7.87(m,4H),7.54-7.46(m,6H),7.07(d,2H,J=8.4),6.78(d,2H,J=8.1),6.12(s,1H),4.11-4.03(m,1H),3.89(t,2H,J=6.0),3.12-3.07(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2 66-2.57(m,4H),1.98(t,2H,J=5.7),1.11(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 593.02(MH+)。实施例69:(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由1.5g(3.02mmol)中间体62、1.01g(4.53mmol)中间体44和1.6ml二异丙基乙胺在20ml甲醇制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)。试图从热乙腈中重结晶未获成功。经硅胶层析，用MeOH/DCM(10％-20％)洗脱，得到1.05g(收率60％)实施例69:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.43；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.98(brs,1H),7.91-7.85(m,4H),7.55-7.45(m,6H),7.11(d,2H,J=8.4),6.92(d,2H,J=8.4),6.15(s,1H),5.07(s,2H),4.13-4.06(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.95-2.85(m,4H),1.21(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 580.95(MH+)。实施例70:(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由1.35g(2.72mmol)中间体62、630mg(2.72mmol)中间体24和0.81ml三乙胺在甲醇(20ml)和原甲酸三甲酯(5ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％甲醇的DCM溶液)后，得到1.04g(收率65％)实施例70:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.45；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.57(d,1H,J=8.7),7.96(d,2H,J=8.4),7.85(m,2H),7.71(d,2H,J=8.4),7.44(m,3H),6.92(d,2H,J=8.4),5.6(s,1H),5.05(s,2H),4.21-4.27(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.89-2.81(m,4H),1.72(s,3H),1.19(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 594.96(MH+)。实施例71:(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由100mg(0.27mmol)中间体61、91mg(0.41mmol)中间体44和0.14ml二异丙基乙胺在2ml甲醇制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)。试图从热乙腈中重结晶未获成功。经硅胶层析，用MeOH/DCM(10％-20％)洗脱，得到91mg(收率59％)实施例71:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.57；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.96(brs,1H),7.94-7.89(m,4H),7.58-7.44(m,6H),7.12(d,2H,J=8.4),6.89(d,2H,J=8.1),6.16(s,1H),4.93(s,2H),4.20-4 11(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.77(q,2H,J=7.5),1.17(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 564.88(MH+)。实施例72:(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸
由700mg(1.82mmol)中间体63、610mg(2.73mmol)中间体44和0.95ml二异丙基乙胺在12ml甲醇制备标题化合物(如上面制备实施例58中所述)。经硅胶层析，用MeOH/DCM(10％-20％)洗脱，得到580mg(收率55％)实施例72:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.50；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.95(brs,1H),7.99-7.89(m,4H),7.58-7.53(m,3H),7.34(t,2H,J=8.7),7.12(d,2H,J=8.1),6.89(d,2H,J=8.7),6.16(s,1H),4.92(s,2H),4.21-4.11(m,1H),3.16-3.11(m,2H),2.96-2.91(m,1H),2.79(q,2H,J=7.5),1.17(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 582.92(MH+)。实施例73:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
由100mg(0.27mmo1)中间体61、67mg(0.27mmo1)中间体25和0.08ml三乙胺在甲醇(2.0ml)和原甲酸三甲酯(0.5ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％MeOH在DCM中)后得到54mg(收率51％)实施例73:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.54；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.63(d,1H,J=9.3),7.98-7.90(m,4H),7.73(d,2H,J=8.1),7.50-7.48(m,3H),7.16(d,2H,J=8.7),6.90(d,2H,J=8.7),5.6(s,1H),4.93(s,2H),4.24-4.18(m,1H),3.24-3.19(m,1H),2.84-2.72(m,4H),2.08-1.98(m,2H),1.16(t,3H,J=7.8),0.91(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 593.10(MH+)。实施例74:(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基]氨基}丙酸
由160mg(0.42mmol)中间体63、102mg(0.42mmol)中间体25和0.12ml三乙胺在甲醇(3.0ml)和原甲酸三甲酯(0.75ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％MeOH在DCM中)后得到117mg(收率46％)实施例74:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.57；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.63(d,1H,J=9.6),7.99-7.93(m,4H),7.72(d,2H,J=8.1),7.32(t,2H,J=8.7),7.16(d,2H,J=8.7),6.90(d,2H,J=8.1),5.6(s,1H),4.91(s,2H),4.26-4.20(m,1H),3.24-3.19(m,1H),2.84-2.72(m,4H),2.07-2.00(m,2H),1.15(t,3H,J=7.5),0.91(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 611.10(MH+)。实施例75:(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由98mg(0.27mmol)中间体61、62mg(0.27mmol)中间体24和0.08ml三乙胺在甲醇(2.0ml)和原甲酸三甲酯(0.5ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％MeOH在DCM中)后得到95mg(收率61％)实施例75:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.59；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.55(d,1H,J=9.0),7.98-7.90(m,4H),7.73(d,2H,J=8.4),7.51-7.48(m,3H),7.17(d,2H,J=8.4),6.91(d,2H,J=8.4),5.61(s,1H),4.93(s,2H),4.24-4.18(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.86-2.73(m,4H),1.72(s,3H),1.17(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 579.05(MH+)。实施例76:(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由176mg(0.46mmol)中间体63、105mg(0.46mmol)中间体24和0.14ml三乙胺在甲醇(3.0ml)和原甲酸三甲酯(0.75ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％MeOH在DCM中)后得到152mg(收率56％)实施例76:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.55；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.55(d,1H,J=9.0),7.99-7.94(m,4H),7.73(d,2H,J=8,4),7.33(t,2H,J=8.7),7.16(d,2H,J=8.4),6.90(d,2H,J=8.7),5.61(s,1H),4.93(s,2H),4.23-4.18(m,1H),3.22-3.18(m,1H),2.85-2.73(m,4H),1.72(s,3H),1.17(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 597.09(MH+)。实施例77:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸
由1.44g(2.90mmol)中间体62、710mg(2.90mmol)中间体25和0.85ml三乙胺在甲醇(20ml)和原甲酸三甲酯(5ml)制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，经硅胶层析(5％-15％MeOH在DCM中)后得到985mg(收率56％)实施例77:TLC(DCM/MeOH,4/1):Rf=0.45；1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.65(d,1H,J=9.3),7.97(d,2H,J=8.1),7.85(m,2H),7.71(d,2H,J=8.1),7.44(m,3H),7.44(d,2H,J=8.1),7.16(d,2H,J=8.1),5.61(s,1H),5.05(s,2H),4.26-4.19(m,1H),3.26-3.21(m,1H),2.89-2.77(m,4H),2.07-2.0(m,2H),1.19(t,3H,J=7.5),0.91(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 609.07(MH+)。实施例78:(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由150mg(0.29mmol)中间体58(为TFA盐)、108mg(0.3mmol)中间体25和0.1ml三乙胺在甲醇和原甲酸三甲酯制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到70mg(收率38％)实施例78:TLC(DCM/MeOH,90/10):Rf=0.26；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.62(d,1H,J=9.3),7.99-7.93(m,4H),7.74(d,2H,J=8.4),7.32(t,2H,J=8.9),7.13(d,2H,J=8.4),6.80(d,2H,J=8.5),5.61(s,1H),4.14(m,3H),3.4-3.1(m,2H，由水峰遮蔽)，2.88(t,2H,J=6.4),2.70(q,2H,J=7.4),2.02(m,2H),1.19(t,3H,J=7.5),0.94(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e625.2(MH+)。实施例79:(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
由150mg(0.28mmol)中间体56(为TFA盐)、108mg(0.3mmol)中间体25和0.1ml三乙胺在甲醇和原甲酸三甲酯制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到60mg(收率33％)实施例79:TLC(DCM/MeOH,90/10):Rf=0.26；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.63(d,1H,J=9.4),7.98(d,2H,J=8.0),7.9-7.85(m,2H),7.74(d,2H,J=8.3),7.27(t,2H,J=8.7),7.13(d,2H,J=8.4),6.80(d,2H,J=8.3),5.62(s,1H),4.25(m,3H),3.4-3.2(m,2H，由水峰遮蔽)，3.07(t,2H,J=6.3),2.85-2.77(m,2H),2.06-1.99(m,2H),1.21(t,3H,J=7.4),0.93(t,3H,J=7.4)；低分辨率MS(ES+)m/e 641.12(MH+)。实施例80:(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
由150mg(0.29mmol)中间体57(为TFA盐)、108mg(0.3mmol)中间体25和0.1ml三乙胺在甲醇和原甲酸三甲酯制备标题化合物(如上面制备实施例2中所述)，得到40mg(收率22％)实施例80:TLC(DCM/MeOH,90/10):Rf=0.28；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.62(d,1H,J=9.4),7.98(d,2H,J=8.2),7.85(m,2H),7.74(d,2H,J=8.3),7.48-7.42(m,3H),7.13(d,2H,J=8.4),6.80(d,2H,J=8.3),5.63(s,1H),4.23(t,2H,J=6.5),4.2(m,1H),3.2-3.05(m,3H),2.89-2.75(m,3H),2.07-2.03(m,2H),1.23(t,3H,J=7.5),0.94(t,3H,J=7.5)；低分辨率MS(ES+)m/e 622.91(MH+)。
制备下列中间体A-G，以制备用于下述结合分析法的放射配体。中间体A:2-(4-(2-(苯基甲氧基羰基氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸
将4-(2-(苯基甲氧基羰基氨基)乙基)苯酚(5.74g；21.16mmol)在2-丁酮(17ml)和氯仿(6g)的溶液中滴加氢氧化钠(9.0g,225mmo1)和2-丁酮(67ml)的混合物，并维持反应温度低于30℃。于30℃搅拌该混合物4小时。加入乙醚(100ml)，过滤收集生成的固体并用乙醚(100ml)洗涤。使该固体溶于水(70ml)中，蒸发除去残留的乙醚。加入1N盐酸以调节pH至1，用二氯甲烷(3×50ml)提取生成的油状物。干燥(硫酸钠)合并的提取物，蒸发得到黄色油状物(3.82g；49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.26(s,5H),7.09(d,2H,J=7.9Hz),6.88(d,2H,J=8.4Hz),5.09(s,2H),4.75(brs,1H),3.42-3.44(m,2H),2.75(t,2H,J=6.7Hz),1.92-2.00(m,2H),1.47(s,3H),1.04(t,3H,J=2.6Hz)。质谱ES-,m/e(M+H)+372。中间体B:2-(4-(2-(苯基甲氧基羰基氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯
用碳酸钾(2.23g；16.14mmol)和甲基碘(1.54g；10.76mmol)处理中间体A(2.0g；5.38mmol)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液，于23℃搅拌得到的混合物2小时。过滤该混合物并用乙酸乙酯(70ml)洗涤收集的固体。用盐水(4×50ml)洗涤滤液，干燥(硫酸钠)并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用己烷，接着用33％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，得到无色油状物(1.27g；61％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(m,5H),7.06(d,2H,J=8.4Hz),6.68(d,2H,J=8.4Hz),4.98(s,2H),3.67(s,3H),3.15(m,2H),2.62(t,2H,J=7.1Hz),1.86(m,2H),1.38(s,3H),0.86(t,3H,J=7.3Hz)。质谱ES+,m/e(M+Na)+=408。中间体C:2-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯乙酸盐
用10％披钯碳处理中间体B(1.27g；3.29mmol)的甲醇(50ml)和乙酸(0.4g)溶液并在氢气氛围(50psi)中振摇2小时。通过硅藻土过滤催化剂，蒸发溶剂得到定量得率(1.04g)的黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.06(d,2H,J=8.4Hz),6.77(d,2H,J=8.4Hz),6.70(brs,2H),3.76(s,3H),3.02(brs,2H),2.82(m,2H),1.99(s,3H),1.92(m,2H),1.48(s,3H),0.96(t,3H,J=7.4Hz)。质谱ES+,m/e(M+H)+252。中间体D:2-(4-(2-(2,4-二硝基苯基磺酰基氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯
用饱和碳酸氢钠溶液处理中间体C(2g；6.42mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，分离有机层。用二氯甲烷(5×50ml)提取含水层，干燥(硫酸钠)合并的有机层并蒸发得到为黄色油状物的游离碱(1.61g；100％)。使其溶解于二氯甲烷(40ml)中，用吡啶(0.45g；5.61mmol)和2,4-二硝基苯基磺酰氯(1.5g；5.61mmol)处理，于23℃搅拌该混合物3小时。加入水(60ml)，分离有机层，用水(3×40ml)和饱和碳酸氢钠(40ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并蒸发，残留物经层析纯化，用15-20％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，得到淡黄色固体(1.38g；51％)。1H NMR(CDCl3)δ8.63(d,1H,J=2.3Hz),8.49(dd,1H,J=8.4Hz,J’=2.3Hz),8 07(d,1H,J=8.4Hz),6.89(d,2H,J=8.4Hz),6.54(d,2H,J=8.4Hz),5.34(t,1H,J=5.3Hz),3.78(s,3H),3.48(q,2H,J=8.3Hz),2.75(t,2H,J=6.6Hz),1.92(m,2H),1.42(s,3H),0.93(t,3H,J=7.5Hz)。中间体E:2-(4-(2-((2,4-二硝基苯基磺酰基)(庚-2-烯-1-基))氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯
用三苯膦(343mg；1.308mmol)、庚-2-烯-1-醇(150mg；1.308mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(228mg；1.308mmol)处理中间体D(315mg；0.654mmol)的THF(15ml)溶液，于23℃搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂，残留物经层析纯化，用10-15％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，得到半固体(400mg；＞100％)。TLC和NMR显示存在所需化合物并混有1,2-(二乙氧基羰基)肼。中间体F:2-(4-(2-(庚-2-烯-1-基氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯
用三乙胺(132mg；1.308mmol)和巯基乙酸(78mg；0.85mmol)处理中间体E(400mg；0.654mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于23℃搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释该混合物并用水(3×20ml)和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，蒸发，残留物经层析纯化，顺序用10％乙酸乙酯-己烷、50％乙酸乙酯-己烷和甲醇作为洗脱液，得到油状物(177mg；得自中间体24得率78％)。1H NMR(CDCl3)δ7.06(d,2H,J=7.5Hz),6.75(d,2H,J=7.5Hz),5.59(m,2H),3.76(s,3H),3.30(d,2H,J=6.3Hz),2.87(m,4H),1.96(m,4H),1.47(s,3H),1.28(m,5H),0.96(t,3H,J=7.6Hz),0.86(t,3H,J=6.9Hz)。中间体G:2-(4-(2-(1-庚-2-烯基-3-(2,4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸甲酯
用2,4-二氟代苯基异氰酸酯(140mg；0.904mmol)处理中间体F(157mg；0.452mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于23℃将该混合物静置18小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，先后用10％和15％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，得到黄色半固体(212mg；93％)。从柱上共洗脱出混杂的双-(2,4-二氟苯基)脲.。1H NMR(CDCl3)δ8.85(brs,1H),8.02(m,1H),7.09(d,2H,J=8.4Hz),6.77-6.90(m,4H),5.70(m,1H),5.36(m,1H),3.76(s,3H),3.54(t,2H,J=7.3Hz),2.84(t,2H,J=7.1Hz),1.55(brs,1H),1.46(s,3H),1.25-1.35(m,5H),0.96(t,3H,J=7.3Hz),0.88(t,3H,J=7.4Hz)。质谱CI/AP+,m/e(M+H)+=503。2-(4-(2-(1-庚-2-烯基-3-(2,4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸(放射配体前体)
用1N氢氧化钠(7.5ml)处理中间体G(370mg；0.736mmol)的甲醇(15ml)溶液，回流下加热该混合物2小时。用1N HCl酸化该混合物并用乙酸乙酯(3×25ml)提取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，先后用20％乙酸乙酯-己烷和乙酸乙酯作为洗脱液，得到褐色油状物(280mg；78％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95-8.09(m,1H),7.14(d,2H,J=7.1Hz),6.90(d,2H,J=7.4Hz),6.81(d,2H,J=5.2Hz),5.66(m,1H),5 37(m,1H),3.56(t,2H,J=7.4Hz),2.87(t,2H,J=7.4Hz),2.00(m,4H),1.44(s,3H),1.27(m,6H),1.03(t,3H,J=7.3Hz),0.88(t,3H,J=7.3Hz)。质谱ES-,m/e(M+H)+=489。放射配体：2-(4-(2-(2,3-二硝基-1-庚基-3-(2,4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸
将上面制备的放射配体前体(10mg)的无水DMF(3.5ml)溶液转移至含有10％Pd/C(9.8mg)的一反应容器中。将反应容器抽真空，通过一冷冻-融化-抽真空周期脱气，然后暴露于氚气(10.1Ci)。4小时后，通过硅藻土过滤该混合物，蒸发，使残留物溶于乙腈中。通过HPLC(Dynamax C8,25min梯度液：从4∶1乙腈∶0.1％TFA至9∶1乙腈∶0.1％TFA,253nm)纯化部分该溶液(0.8ml,26.6mCi)。合并含有纯物质的部分，在氮气下蒸发。使残留物再溶于乙腈中，得到标题化合物的溶液(82.0Ci/mmol，放射化学纯度，99％)。2-(4-(2-(1-庚基-3-(2,4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸
制备未标记(“冷”)类型的上述放射配体作为对照品。将中间体G(10mg)的无水DMF(3.5ml)溶液转移至含有10％Pd/C(9.8mg)的一反应容器中。将反应容器抽真空，通过一冷冻-融化-抽真空周期脱气，然后暴露于氢气。4小时后，通过硅藻土过滤该混合物并蒸发。残留物经层析纯化，用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到胶状物(7mg)。
将如上制备的放射配体用于下述的PPARα结合测定法中(除3H-BRL 49653用于PPARγ结合测定法外)，以显示该活性化合物在转染测定中也是PPARα和PPARγ的配体。结合测定法：
使用闪烁亲近测定法(SPA)测试化合物结合于hPPARγ或hPPARα的能力。PPAR配体结合域(LBD)作为polyHis标记的融合蛋白表达于大肠杆菌中并被纯化。然后该LBD用生物素标记并固定在链霉抗生物素-改良闪烁亲近珠(scintillation proximity beads)上。然后将所述珠与恒定量的合适的放射配体(用于PPARγ的3H-BRL 49653和用于hPPARα的2-(4-(2-(2,3-二硝基-1-庚基-3-(2,4-二氟苯基)脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸)和各种浓度的试验化合物一起温育，平衡后，通过闪烁计数器测定结合于所述珠的放射活性。从每个数据点减去非特异性结合的量(如通过含有50μM相应的未标记配体的对照孔所评价)。对于每种待测的化合物，对配体浓度相对于结合放射配体的CPM作图，从非线性最小二乘方拟合的数据推测简单竞争结合(simple competitive binding)来估计表观Ki值。该测定法的细节在其它文献中已有报道(见，Blanchard,S.G.等，用于过氧化物酶体增殖剂-激活的受体γ配体结合域的闪烁亲近测定法的发展，Anal.Biochem.1998,257,112-119)。
优选本发明化合物结合hPPARγ和hPPARα。上述实施例1-80的所有化合物均结合hPPARγ和hPPARα。对于所有实施例1-80的化合物在上述PPARγ和PPARα结合测定法中的表观pKi值均＞6.3(根据方程式Ki=IC50/l+[L]/Kd(其中IC50=抑制放射配体50％的特异性结合所需的试验化合物浓度，[L]为所用放射配体的浓度和Kd为受体上放射配体的解离常数)pKi=获得表观Ki值所需试验化合物浓度的-log值)。转染测定：
对化合物在CV-1细胞中瞬时转染中的官能效价进行筛选，以测定它们激活PPAR亚型的能力(反式激活测定法)。采用预先建立嵌合受体系统以比较受体亚型对相同的靶基因的相对转录活性，并防止内源性受体激活作用因结果的解释而复杂化。见，例如，Lehmann,J.M.；Moore,L.B.；Simth-Oliver,T.A.；Wilkison,W.O.；Willson,T.M.；Kliewer,S.A.，抗糖尿病的噻唑烷二酮为过氧化物酶体增殖剂-激活的受体γ(PPARγ)的高亲和性配体，J.Biol.Chem.,1995,270,12953-6。将对鼠和人PPARα和PPARγ的配体结合域各自与酵母转录因子GAL4DNA结合域融合。用分别的PPAR嵌合体的表达载体以及含有GAL4DNA结合位点的5个模板的报道基因构件驱动的分泌性胎盘碱性磷酸酶(SPAP)和β-半乳糖苷酶的表达瞬时转染CV-1细胞。16小时后，将该培养基更换为补充有10％的去脂(delipidated)胎牛血清和适宜浓度的试验化合物的DME培养基。再过24小时后，制备细胞提取物并测定对碱性磷酸酶和β-半乳糖苷酶的活性。碱性磷酸酶活性采用β-半乳糖苷酶活性作为内标可校正为转染效率(见，例如，Kliewer,S.A等，Cell83,813-819(1995))。在hPPARγ测定中使用Rosiglitazone(BRL 49653)作为阳性对照。在hPPARα测定中的阳性对照物为2-[4-(2-(3-(4-氟代苯基)-1-庚基脲基)乙基)-苯氧基]-2-甲基丙酸，它可如Brown,Peter J.等，Synthesis第7期，778-782(1997)或专利公布号WO 9736579中所述制备。
以上所有的实施例在低于10-7M浓度时，显示出至少50％的hPPARα和hPPARγ的激活作用。体内评价：
用异氟烷气体对雄性Zucker糖尿病肥胖大鼠进行浅麻醉，经尾静脉取血以获得对血浆葡萄糖、血清脂质和胰岛素的餐后基线浓度。按血浆葡萄糖对动物进行基线配对并随机分为溶媒组或治疗组，在8.5周龄时经管饲(b.i.d.)给予化合物。选择的化合物作为在0.5％甲基纤维素中的悬浮液给予，连续7天。对每组的代表的动物的体重和食物消耗的变化进行48小时的监测。经过7天的治疗后，麻醉动物，获取血样，并分析血浆葡萄糖和乳糖、血清甘油三酯、总胆固醇和HDL胆固醇、非酯化游离脂肪酸和胰岛素浓度。对肝称重并折算为体重。表1的葡萄糖减少的值(％)表示在第7天时溶媒对照动物相对于这种模型确定的140mg/dL正常血浆葡萄糖水平的减少百分率。
  表1．生物学活性实施例    葡萄糖减少率(％)
1           39
7           34
12          61
16          59
20          50
21          82
22          49
23          86
24          45
40          79
48          81

Claims (19)

1．式(Ⅰ)化合物，或其互变异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure A9981164000021
其中：R1为氢或C1-3烷基；R2为氢或由一个或多个卤素任选取代的C1-8烷基；R3为C1-6烷基、C4-7环烷基或环烯基、-OC1-6烷基、-NR’R’(其中每一个R’独立为氢或C1-3烷基)、含有至少一个氧、氮或硫环原子的5或6元杂环基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)，或苯基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)；R4为含有至少一个氧、氮或硫环原子的5或6元杂环基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)，或苯基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-NR’R’、-CN或-NO2任选取代)；R5为氢、卤素或由一个或多个卤素任选取代的C1-3烷基；R6为氢或C1-3烷基；X为O或S；及n为1、2或3。
2．权利要求1的化合物，其中R1为氢或甲基。
3．权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2为由一个或多个卤素任选取代的C1-8烷基。
4．权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为吡啶、吡嗪、噻吩、呋喃、噻唑或苯基(其中任何一个可由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)或C4-7环烷基。
5．权利要求4的化合物，其中R3为苯基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基、由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基、-CN或-NO2任选取代)。
6．权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4为苯基(由一个或多个卤素、由一个或多个卤素任选取代的C1-6烷基或由一个或多个卤素任选取代的-OC1-6烷基任选取代)。
7．权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5为氢或由一个或多个卤素任选取代的C1-3烷基。
8．权利要求7的化合物，其中R5为氢。
9．权利要求1-8中任一项的化合物，其中R6为甲基或乙基。
10．权利要求1-9中任一项的化合物，其中n为2。
11．权利要求1的化合物选自：(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-[4-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-[4-(2-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-氟代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,3,4-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(4-甲基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-丁基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-氯代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(3-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-({(Z)-3-[2-氟代-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-异丙氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2-氯代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2-呋喃基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2-吡嗪基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(1,3-噻唑-2-基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(3-噻吩基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2-吡啶基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-(4-氟代苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2-氟代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-丙基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-环己基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-庚基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-异丙氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(2-苯基-5-丙基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
12．权利要求1的化合物选自：(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-[4-(2-{5-甲基-2-[4-三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}乙氧基)苯基]丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,3,4-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-(2,4,5-三氟苯基)-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-乙基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-丁基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-3-(4-氯代苯基)-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-丙基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-2-{[(Z)-1-甲基-3-氧代-3-苯基-1-丙烯基]氨基}-3-{4-[3-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[2-(5-乙基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}丙酸(2S)-3-(4-{3-[5-乙基-2-(4-氟苯基)-1,3-噁唑-4-基]丙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-{4-[3-(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)丙氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-{[(Z)-3-氧代-3-苯基-1-(三氟甲基)-1-丙烯基]氨基}丙酸(2S)-3-{4-[(5-乙基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}苯基)-2-({(Z)-1-甲基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸(2S)-3-(4-{2-[5-乙基-2-(4-氟代苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-({(Z)-1-乙基-3-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丙烯基}氨基)丙酸
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
13．权利要求1-12中任一项的化合物，其中所述化合物为hPPARγ和hPPARα的双重激活剂。
14．药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
15．权利要求14的药用组合物，其还包含药学上可接受的稀释剂或载体。
16．权利要求1-13中任一项的化合物用于治疗。
17．治疗或预防hPPARα和/或hPPARγ介导的疾病、危险因子或病症的方法，包括给予需要此种预防或治疗的病人权利要求14或权利要求15的组合物。
18．权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症的药物中的用途。
19．权利要求17的方法或权利要求18的用途，其中所述疾病、危险因子或病症为高血糖、脂代谢障碍脂血症(dyslipidemia)或Ⅱ型糖尿病，包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症。
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