ES2220110T3 - Derivados de oxazoles y tiazoles sustituidos como activadores de hppar gamma y hppar alfa. - Google Patents
Derivados de oxazoles y tiazoles sustituidos como activadores de hppar gamma y hppar alfa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o una forma tautomérica, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que; R1 es hidrógeno o metilo; R2 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R3 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -CN, o -NO2); R4 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -O-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -NR''R'', -CN, o -NO2); R5 es hidrógeno, o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R6 es hidrógeno o alquilo C1-3; X es O o S; y
Description
Derivados de oxazoles y tiazoles sustituidos como
activadores de hPPAR\gamma y hPPAR\alpha.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos nuevos, a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
medicina. Más particularmente, se refiere a compuestos que muestran
activación, incluyendo actividad dual agonista, a receptores
activados por el proliferador de peroxisoma gamma (PPAR\gamma) y
alfa (PPAR\alpha) permitiéndoles, por lo tanto, modular la
glucosa sanguínea y los niveles lipídicos en mamíferos.
El tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2
normalmente comienza con una combinación de dieta y ejercicio, con
evolución a agentes hipoglucémicos orales (por ejemplo
sulfonilureas) y en casos más graves, insulina. En la última
década, ha surgido una clase de compuestos conocidos como
tiazolidindionas (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nº
5.089.514, 4.342.771, 4.367.234, 4.340.605, 5.306.726) como agentes
antidiabéticos eficaces que mejoran la sensibilidad a la insulina de
tejidos diana (músculo esquelético, hígado, adiposa) en modelos de
animal de diabetes mellitus de tipo 2 y también reducen los niveles
lipídicos y de insulina en estos modelos de animal.
Se ha informado de que las tiazolidindionas son
activadores potentes y selectivos de PPAR\gamma y que se unen
directamente al receptor PPAR\gamma (J. M. Lehmann y col., J.
Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)),
proporcionando pruebas de que PPAR\gamma es una posible diana para
acciones terapéuticas de las tiazolidindionas.
La publicación de Patente PCT WO 97/31907
describe ciertos compuestos nuevos que se unen a y activan
PPAR\gamma. Se indica que estos compuestos son útiles para el
tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 y de otras
enfermedades.
En ensayos clínicos se ha demostrado que los
activadores del receptor nuclear PPAR\gamma, por ejemplo
troglitazona, mejoran la acción de la insulina, reducen el nivel de
glucosa en suero y tienen pocos efectos aunque significativos en la
reducción de los niveles de triglicéridos en sangre en pacientes
con diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, D. E. Kelly y col.,
Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5
(2), (1998); M. D. Johnson y col., Ann. Pharmacother,
337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger y col.,
Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7),
(1997).
El mecanismo para este efecto de disminuir el
nivel de triglicéridos parece predominantemente un aumento de la
eliminación de lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) mediante
la inducción de la expresión del gen de la lipoproteína lipasa
(LPL). Véase, por ejemplo, B. Staels y col., Arterioscler.
Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9),
(1997).
Los fibratos son una clase de fármacos que pueden
disminuir los niveles de triglicéridos en suero en un
20-50%, pueden disminuir el nivel de LDLc en un
10-15%, pueden cambiar el tamaño de las partículas
de LDL del LDL más aterogénico de poca densidad a densidad normal, y
pueden aumentar el nivel de HDLc en un 10-15%. Las
pruebas experimentales indican que los efectos de los fibratos en
los lípidos en suero se median mediante la activación de
PPAR\alpha. Véase, por ejemplo, B. Staels y col., Curr. Pharm.
Des., 1-14, 3(1), (1997). La activación
de PPAR\alpha da lugar a la trascripción de enzimas que aumenta
el catabolismo de ácidos grasos y que disminuye la síntesis de
ácidos grasos denovo en el hígado dando lugar a una disminución en
la síntesis del nivel de triglicéridos y la producción/secreción de
VLDL. Además, la activación de PPAR\alpha disminuye la producción
de apoC-III. La reducción del nivel de
apoC-III, un inhibidor de la actividad de LPL,
aumenta la eliminación de VLDL. Véase, por ejemplo, J. Auwerx y
col., Atherosclerosis (Shannon, Irel.),
S29-S37, 124 (Suppl.), (1996).
Además, un agonista dual de PPAR\alpha y
PPAR\gamma podría ser eficaz en la reducción de los niveles de
dislipidemia e hiperinsulinemía asociados con un trastorno de la
tolerancia a la glucosa (IGT) o síndrome metabólico y podría ser
eficaz en pacientes con hiperlipidemía mezclada. Véase, por ejemplo,
la Patente de Estados Unidos Nº 5.478.852.
La publicación de Patente PCT WO 98/05331
(Paterniti y col.) se refiere a procedimientos para tratar la
diabetes y enfermedades cardiovasculares usando un agonista de
PPAR\gamma en combinación con un agonista de PPAR\alpha o
compuesto que activa tanto PPAR\gamma como PPAR\alpha.
En resumen, en un aspecto, la presente invención,
proporciona compuestos de fórmula (I), y formas tautoméricas, sales
y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la
que;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
R^{3} es fenilo (opcionalmente sustituido con
uno o más halógenos, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos,
-O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos, -CN, o -NO_{2});
R^{4} es fenilo (opcionalmente sustituido con
uno o más halógenos, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos, -O-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos, -NR'R', -CN, o -NO_{2});
R^{5} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
X es O o S; y
n es 2.
Preferiblemente, los compuestos de esta invención
activan tanto los receptores hPPAR\gamma como los receptores
hPPAR\alpha.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una
composición de la invención. Como se usa en este documento, "una
composición de la invención" significa un compuesto de fórmula
(I) o una forma tautomérica, sal farmacéuticamente aceptable o
solvatos del mismo.
La invención además proporciona un compuesto de
la invención para uso en terapia, y en particular, en medicina
humana.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento o la prevención de
una enfermedad mediada por hPPAR\gamma y/o hPPAR\alpha, factor
de riesgo, o afección, que comprende la administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta
invención.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención, proporciona el uso de un compuesto de la invención para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de una enfermedad mediada por hPPAR\gamma y/o hPPAR\alpha.
Las enfermedades mediadas, factores de riesgo, o
afecciones por hPPAR\gamma y/o hPPAR\alpha incluyen
hiperglucemía, dislipidemía, diabetes mellitus de tipo II
incluyendo dislipidemía diabética asociada, diabetes de tipo I,
hipertrigliceridemía, síndrome X, resistencia a la insulina,
insuficiencia cardíaca, hiperlipidemía, hipercolesteremía,
hipertensión, enfermedad cardiovascular, incluyendo aterosclerosis,
regulación del apetito y de la ingesta alimentaria en sujetos que
padecen trastornos tales como obesidad, anorexia, bulimia y
anorexia nerviosa. En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento o la prevención de
hiperglucemia, dislipidemía y diabetes mellitus de tipo II
incluyendo dislipidemía diabética asociada.
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno. R^{2} es
alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno
o más halógenos. Preferiblemente, dicho halógeno es flúor. Más
preferiblemente, R^{2} es de cadena lineal.
R^{3} es fenilo (opcionalmente sustituido con
uno o más halógenos, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos,
-O-alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos, -CN o -NO_{2}).
Preferiblemente, R^{4} es fenilo (opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos o -O-alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos). Preferiblemente,
dicho halógeno es flúor. Más preferiblemente, R^{4} es fenilo no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno.
Preferiblemente R^{6} es metilo o etilo.
n es 2.
Preferiblemente, el átomo de carbono unido a
CO_{2}R^{1} está en la configuración S. En otras
palabras, preferiblemente, la configuración absoluta alrededor de
ese carbono es:
Los compuestos adecuados de la presente invención
incluyen:
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}etoxi)fenil]propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-nitrofenil)-3-oxo-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2)-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxa-
zol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
zol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-
1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-butil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-3-(4-clorofenil)-1-metil-3-oxo-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-propil-1-propenil]amino}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-
1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
ácido
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)metoxi]fenil}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-3-(4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}pro-
panoico
panoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)propoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
\newpage
ácido
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoxi]fenil}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]
amino}propanoico
amino}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]propoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorome-
til)-1-propenil]amino}propanoico
til)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]propoxi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorome-
til)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
til)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
ácido
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)propoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]propoxi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluoro-
metil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
metil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)propoxi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)metoxi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metoxi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil]amino)propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) son activadores
duales de hPPAR\gamma y hPPAR\alpha. Como se usa en este
documento, por "compuesto de activación" o "activador", o
similares, se entiende los compuestos que activan al menos el 50% de
la activación de PPAR\gamma humano ("hPPAR\gamma") o
hPPAR\alpha (con relación al control positivo indicado apropiado)
en el ensayo de transfección descrito más adelante en
concentraciones de 10^{-7} M o menos. Como se usa en este
documento, un "activador dual" es un compuesto que es un
activador de tanto PPAR\gamma como de PPAR\alpha.
La \ relación
\ \frac{CE_{50} \ de \ hPPAR\alpha}{CE_{50} \ de \
hPPAR\gamma}
define la actividad relativa de
hPPAR\alpha con respecto a hPPAR\gamma. Preferiblemente, los
activadores duales de esta invención tienen una actividad relativa
de hPPAR\alpha con respecto a hPPAR\gamma de 0,02 a
50.
Los especialistas en la técnica reconocerán que
los estereocentros existen en compuestos de fórmula (I). Por
consiguiente, la presente invención incluye todos los posibles
estereoisómeros e isómeros geométricos de fórmula (I) e incluye no
sólo compuestos racémicos sino también isómeros ópticamente activos.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se desea como enantiómero
sencillo, éste puede obtenerse por resolución del producto final o
por síntesis estereoespecífica del material de partida
isoméricamente puro o de cualquier intermedio conveniente. La
resolución del producto final, un intermedio o un material de
partida, puede realizarse por cualquier procedimiento adecuado
conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of
Carbon Compounds por E.L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) y Tables
of Resolving Agents por S.H. Wilen. Además, en situaciones en
las que los tautómeros de los compuestos de fórmula (I) son
posibles, la presente invención pretende incluir todas las formas
tautoméricas de los compuestos.
También se apreciará por parte de los
especialistas en la técnica que los compuestos de la presente
invención también pueden utilizarse en forma de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales
fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I)
incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases
orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables así como sales
de adición de ácidos de amonio cuaternario. Los ejemplos más
específicos de sales de ácidos adecuados incluyen clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico,
acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico,
maleico, tartárico, cítrico, pamoico, malónico, hidroximaléico,
fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico,
toluenosulfónico, metanosulfónico,
naftalen-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico,
tánnico y similares. Otros ácidos tales como oxálico, aunque en sí
mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la
preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de
compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas
incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio,
calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y
procaína. Las referencias que se muestran más adelante con respecto
a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto
compuestos de fórmula (I) como sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Los términos alquilo C_{1-3},
cicloalquilo C_{4-6}, alquileno
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y
similares, como se usa en este documento, indican grupos que pueden
contener el intervalo de átomos de carbono indicado, por ejemplo de
1 a 3 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, tales
grupos pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Los especialistas en la técnica apreciarán que la
referencia en este documento al tratamiento se extiende a la
profilaxis así como al tratamiento en enfermedades o síntomas
establecidos. Además, se apreciará que la cantidad de un compuesto
de la invención requerida para uso en tratamiento variará con la
naturaleza de la afección a tratar y la edad y la afección del
paciente y finalmente dependerá del juicio del médico o veterinario
encargado. En general, sin embargo, las dosis empleadas para
tratamiento humano en adultos estarán típicamente en el intervalo
de 0,02-5000 mg al día, preferiblemente
1-1500 mg al día. La dosis deseada puede
presentarse convenientemente en una única dosis o en dosis
divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo dos,
tres, cuatro o más sub-dosis al día.
Aunque es posible que los compuestos de la
presente invención puedan administrarse terapéuticamente como
material químico de partida, es preferible presentar el ingrediente
activo como formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente
invención proporciona además una formulación farmacéutica que
comprende una composición de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones de la presente invención
incluyen las formuladas especialmente para administración oral,
bucal, parenteral, transdérmica, inhalación, intranasal,
transmucosal, por implante o rectal, sin embargo, se prefiere la
administración oral. Para la administración bucal, la formulación
puede tener forma de comprimidos o grageas formulados de manera
convencional. Los comprimidos y cápsulas para administración oral
pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes
(por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto,
mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo,
lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato
cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice),
disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato
sódico) o humectantes tales como lauril sulfato sódico. Los
comprimidos pueden cubrirse de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención pueden incorporarse en preparaciones líquida orales tales
como, por ejemplo, suspensiones, suspensiones, emulsiones, jarabes o
elixires acuosos u oleosos. Además, las formulaciones que contienen
estos compuestos pueden presentarse en forma de un producto seco
para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso.
Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales
tales como agentes de suspensión tales como jarabe de sorbitol,
metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes
tales como lecitina, mono-oleato de sorbitano o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y
conservantes tales como metil o propil p-hidroxibenzoatos o
ácido sórbico. Tales preparaciones también pueden formularse en
forma de supositorios, por ejemplo, que contienen bases de
supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Además, las formulaciones de la presente
invención pueden formularse para administración parenteral mediante
inyección o por infusión continua. Las formulaciones para inyección
pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones
en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de
dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado (por
ejemplo, agua estéril o sin pirógeno) antes de uso.
Las formulaciones de acuerdo con la invención
también pueden formularse en forma de una preparación en depósito.
Tales formulaciones de larga actuación pueden administrarse mediante
un implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por
inyección intramuscular. Por consiguiente, los compuestos de la
invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable),
resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles como
por ejemplo una sal poco soluble.
Las formulaciones de acuerdo con la invención
pueden contener entre un 0,1 -99% de ingrediente activo,
convenientemente entre el 30-95% para comprimidos y
cápsulas y 3-50% para las preparaciones
líquidas.
Además se proporciona por parte de la presente
invención procedimientos para la preparación de compuestos de la
invención. A menos que se indique otra cosa, R', R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, n y X son como se han definido
anteriormente.
Un compuesto de fórmula estructural (I) puede
prepararse a partir de la condensación de un compuesto de fórmula
(II)
con un compuesto de fórmula (III),
por ejemplo, en un disolvente orgánico
polar,
tal como metanol, a temperaturas
entre -20ºC y 150ºC, tal como 65ºC, en presencia de un agente de
deshidratación tal como trimetilortoformiato y/o tamices
moleculares.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) en
la que R^{5} es hidrógeno puede prepararse mediante la reacción
de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de
de fórmula (IVa) en un disolvente
orgánico tal como metanol a temperaturas de -20ºC a 150ºC, tal como
65ºC, en presencia de una base, tal como
diisopropiletilamina.
Los compuestos de Fórmula (I) en la R^{2} es
CF_{3} pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de
fórmula (II) con compuestos de fórmula (IVb) en un disolvente
orgánico tal como metanol a temperaturas de -20ºC a 150ºC, tal como
23ºC, en presencia de una base tal como diisopropilamina.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
mediante alquilación de compuestos de fórmula (V), preferiblemente
en la que R^{1} es hidrógeno, con compuestos de fórmula (VI), en
la que R'' es un grupo de activación tal como mesilato seguido
de
desprotección de la amina en
condiciones ácidas tales como HCl 4,0 N en solución de dioxano a
20ºC o ácido trifluoro acético en diclorometano al
20ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (II)
pueden prepararse a partir de la reacción de compuestos de fórmula
(V) preferiblemente en la que R^{1} es metilo, con compuestos de
fórmula (VI), preferiblemente en la que R'' es hidrógeno, en un
disolvente orgánico tal como tolueno a temperaturas de -20ºC a 150ºC
tal como 20ºC en presencia de trifenilfosina y
dietilazodicarboxilato en un procedimiento de tipo Mitsunobu. Las
condiciones de hidrólisis convencional de éster metílico tales como
hidróxido de litio en tetrahidrofurano y agua a 20ºC seguido de
desprotección de amina como se ha descrito anteriormente (véase
también Greene, T.W. y Wutz, P. G.M. "Protective Groups in
Organic Synthesis" 2ª edición, 1991, John Wiley y Sons para un
análisis general sobre la instalación/retirada de grupos de
protección) proporciona compuestos de fórmula estructural (II).
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles
en el comercio y también pueden prepararse por cualquier
especialista en la técnica mediante compuestos disponibles en el
mercado.
Los compuestos de fórmula (VI), por ejemplo en la
que R'' es mesilato, pueden prepararse mediante la reacción de un
alcohol de fórmula (VI) en la que R'' es hidrógeno, con cloruro de
metanosulfonilo en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano
a temperatura de -20ºC a 150ºC tales como a 0ºC en presencia de una
base de amina tal como trietilamina.
Los alcoholes de fórmula (VI) en la que R'' es
hidrógeno, pueden prepararse mediante la reducción de ácido
carboxílico o éster correspondiente de fórmula (IX) en un disolvente
orgánico tal como éter dietílico a temperaturas entre -20ºC y
100ºC, tal como 0ºC, en presencia de un reactivo de hidruro metálico
tal como hidruro de litio y aluminio. Estos ácidos o ésteres de
fórmula (IX) pueden prepararse mediante un procedimiento de
alquilación/ciclación de dos etapas entre un compuesto amina o
tioamida de fórmula (VII), y un compuesto bromocetoéster de fórmula
(VIII), en la que R''' es alquilo. La reacción de
alquilación/ciclación puede realizarse en un disolvente orgánico tal
como tolueno o etanol a temperaturas entre -20ºC y 200ºC, tal como
110ºC, en presencia de una base tal como trietilamina. Para la
preparación de (VIII), véase. Chem. Pharm. Bull (1986),
34(7), 2840-51, J. Med. Chem. (1992),
35(14), 2617-26, patente WO 9731907.
Las amidas o tioamidas de fórmula (VII) están
disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de compuestos
fácilmente disponibles por parte de un especialista en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (III) están disponibles
en el mercado o pueden prepararse fácilmente por parte de un
especialista en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar una
cetona de fórmula (X) con un éster de fórmula (XII), o haciendo
reaccionar una cetona de fórmula (XIII) con un éster de fórmula
(XI), o por reacción en un disolvente orgánico, tal como
tetrahidrofurano, a temperaturas de -20ºC a 150ºC, tal como 20ºC,
en presencia de una base, tal como hidruro sódico, un eliminador de
catión metálico, tal como
dibenzo-18-corona-6,
y cantidades catalíticas de un alcohol tal como etanol, (Véase:
Propic, V.V. y col., Synthesis0 1991,
195-197).
Los compuestos de fórmula (IVa) pueden prepararse
mediante la adición de compuestos de fórmula (XV) a compuestos de
fórmula (XIV) en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano a
temperaturas de -100ºC a 100ºC, tal como -78ºC seguido de la
oxidación del alcohol propargílico intermedio con un oxidante, tal
como dióxido de manganeso, en un disolvente orgánico, tal como
diclorometano, a temperaturas entre -20ºC y 100ºC, tal como
20ºC.
Como alternativa, ciertos compuestos
ino-ona (IVa) pueden prepararse mediante
deshidratación de un compuesto de fórmula (III) en la que R^{5} es
hidrógeno en un disolvente orgánico tal como diclorometano a
temperaturas entre -20ºC y 100ºC, tal como 20ºC, en presencia de
trifenilfosfina, bromina y una base, tal como trietilamina. Cuando
R^{2} es CF_{3}, R^{5} es hidrógeno y R^{3} es fenilo, o un
compuesto de fórmula (III) en un disolvente orgánico, tal como
diclorometano a temperaturas entre -20ºC y 100ºC, tal como 20ºC, en
presencia de trifenilfosfina, bromo y una base, tal como
trietilamina proporciona un compuesto de fórmula (IVb). Los
compuestos de fórmula (X), (XII), (XIII), (XIV) y (XV) están
disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante materiales
fácilmente disponibles por parte de un especialista en la
técnica.
Más adelante y en los ejemplos adjuntos se
describen condiciones de reacción adecuadas. Véase también, por
ejemplo, Chung y col., Selective Functionalization of
(S)-Tyrosine, Tetrahedron 49(26), págs.
5767-5776, (1993), Solar y col., Selective
O-alquilation of Tyrosine, Journal of Organic
Chemistry, 31, págs. 1996-1997 (1966), O.
Mitsunobu, Synthesis, pág. 1 (1981), y D.L. Hughes, Org. React.
Vol. 42, pág. 335 (1992).
Un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en
otro compuesto de fórmula (I). Una reacción de interconversión
particular implica la conversión de un compuesto de fórmula (I) en
la que R^{1} representa alquilo C_{1-3}, o un
compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa hidrógeno,
empleando adecuadamente técnicas de hidrólisis, por ejemplo un
hidróxido de metal alcalino, en presencia de un disolvente éter,
por ejemplo tetrahidrofurano y un disolvente alcohólico por ejemplo
metanol o similares. Por lo tanto, se apreciará por parte de los
especialistas en la técnica que los compuestos que se encuentran
dentro de la fórmula general (I) pueden describirse, en algunos
casos, en lo sucesivo en la sección de intermedios, como útiles para
la preparación de otros compuestos de fórmula (I).
Para cualquiera de los procedimientos y esquemas
generales descritos anteriormente, puede ser necesario y/o deseable
proteger grupos sensibles o reactivos. Los grupos protectores se
emplean de acuerdo con procedimientos convencionales de síntesis
orgánica (T.W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se
retiran en una etapa conveniente de síntesis usando procedimientos
conocidos en la técnica. De esta forma, por ejemplo, los grupos
amino pueden protegerse mediante un grupo seleccionado entre
aralquilo (por ejemplo bencilo), acilo o sulfonilo, por ejemplo
alquilsulfonilo, terc-butoxicarbonilo, ftalimida, o tosilo;
realizándose la retiración posterior del grupo protector cuando se
desee mediante hidrólisis o hidrogenolisis según sea apropiado
usando condiciones convencionales. De esta forma, por ejemplo, los
grupos terc-butoxicarbonilo pueden retirarse por hidrólisis
en condiciones ácidas. Los grupos hidroxilo y carboxilo pueden
protegerse usando cualquier grupo protector hidroxilo o carboxilo
convencional. Los ejemplos de grupos protectores hidroxilo y
carboxilo adecuados incluyen grupos seleccionados entre alquilo, por
ejemplo metilo, terc-butilo o metoximetilo, aralquilo, por
ejemplo bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, grupos
heterocíclicos tales como tetrahidropiranilo, acilo; por ejemplo
acetilo o benzoílo y grupos sililo tales como trialquilsililo, por
ejemplo terc-butildimetilsililo. Los grupos de protección
hidroxilo pueden retirarse por técnicas convencionales. De esta
forma, por ejemplo, los grupos alquilo, sililo, acilo y
heterocíclico pueden retirarse por hidrólisis en condiciones ácidas
básicas. Los grupos aralquilo tales como trifenilmetilo, pueden
retirarse, asimismo, por hidrólisis en condiciones ácidas. Los
grupos aralquilo, tales como bencilo, pueden escindirse por
hidrofenolisis en presencia de un catalizador de metal noble tal
como paladio sobre carbón. Los grupos sililo también pueden
retirarse convenientemente usando una fuente de iones de fluoruro
tales como fluoruro de tetra-n-butilamonio.
Los siguientes ejemplos se muestran para ilustrar
la síntesis de algunos compuestos particulares de la presente
invención y para ilustrar adicionalmente aplicaciones particulares
de procedimientos generales descritas anteriormente. Por
consiguiente, la siguiente sección de Ejemplos no intenta limitar de
forma alguna el alcance de la invención contemplada en este
documento.
Como se usa en este documento, los símbolos y
convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son
coherentes con los usados en la bibliografía científica
contemporánea, por ejemplo, the Journal of the American Chemical
Society. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de
partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se
usaron sin purificación adicional. Específicamente, la siguientes
abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y a lo largo de la
memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); l (litros); ml
(mililitros); \mul (microlitros); N (normal); mM (milimolar); mmol
(milimoles); i.v. (intravenoso); Hz (Hercios); MHz (megahercios);
mol (moles); TA o ta (temperatura ambiente); min (minutos); h
(horas); p.f. (punto de fusión); CCF (cromatografía de capa fina);
HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); em (espectro de
masas); EN+ (electronebulización); R_{f} (fracción de retención);
t_{r} (tiempo de retención); FI (fase inversa); MeOH (metanol);
TFA (ácido trifluoroacético); HCl (ácido clorhídrico); HCO_{2}H
(ácido fórmico); THF (tetrahidrofurano); CH_{3}CN (acetonitrilo);
EtOH (etanol); CDCl_{3} (cloroformo deuterizado);
DMSO(dimetilsulfóxido); DMSO-d_{6}
(dimetilsulfóxido-deuterizado); EtOAc (acetato de
etilo); DCM o CH_{2}Cl_{2} (diclorometano); DMF
(dimetilformamida); Et_{3}N (trietilamina); MgSO_{4} (sulfato de
magnesio); H_{2}O (agua); LAH (hidruro de litio y aluminio); NaH
(hidruro sódico); Na_{2}CO_{3} (carbonato sódico);
Na_{2}SO_{4} (sulfato sódico); MnO_{2} (dióxido de manganeso);
KCN (cianida de potasio); BH_{3}THF (complejo de
borano.tetrahidrofurano); NaOMe (metóxido sódico); IPA
(isopropanol); Pd/C (paladio sobre carbono); NaOH (hidróxido sódico;
LiOH (hidróxido de litio); DIEA (diisopropiletilamina); Et_{2}O
(éter dietílico; azodicarboxilato de dietilo (DEAD);
azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD);
terc-butiloxicarbonilo (BOC); NaHCO_{3} (bicarbonato sódico
acuoso saturado). Salmuera se refiere a una solución acuosa saturada
de NaCl. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se
expresan en ºC (grados Centígrados). Todas las reacciones se
realizaron a temperatura ambiente a menos que se indique otra
cosa.
Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un
instrumento Varian VXR-300, un Varian
Unity-300, o un Varian Unity-400.
Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, \delta
unidades). Las constantes de acoplamiento están en unidades de
hercio (Hz). Los patrones de división se designan como s, singlete;
d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho; hept,
heptuplete.
Los espectros de masas (EM) de baja resolución se
registraron en espectrómetros JOEL JMS-AX505HA, JOEL
SX-102, Micromass Platform 2 CK/EM o
SCIEX-APIiii. Todos los espectros de masas se
recogieron en ionización por el electronebulización (EN, en modo de
ión positivo o en modo de ión negativo) o por procedimientos de
bombardeo de átomos rápidos (BAR). Los espectros por infrarrojos
(IR) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510
FT-IR usando una célula de NaCl de
1-mm. Todas las reacciones se registraron mediante
cromatografía de capa fina sobre placas de gel de sílice E. Merck de
0,25 mm (60F-254), visualizado con luz UV, tinción
con yodo, o ácido fosfomolíbdico etanólico al 7% o soluciones
p-anisaldehído. La cromatografía ultrarrápida en columna se
realizó sobre gel de sílice (230-400 malla,
Merck).
La pureza analítica se evaluó en un sistema
Hewlett Packard de serie 1050 ó 1100 equipado con un espectrómetro
de serie de diodos. La fase estacional fue una columna Dynamax C8
(25 cm x 4,1 mm), una columna Dynamax 60A C18 (25 cm x 4,6 mm) una
columna Vydac C18 (5 m, 4,6 mm x 250 mm), una columna Supelco C18 (5
m, 4,6 m x 150 mm), o una columna Rainin C18 (5 m, 4,6 mm x 250 mm).
El flujo fue de 1,0 a 1,5 ml/min. (t0 = 2,8 ó 3,0 min) y los
sistemas de disolvente fueron como se describe más adelante. La
pureza enantiomérica se evaluó usando una columna Chiralpak AD (25
cm x 4,6 mm) o una columna Chiralpak OD (25 cm x 4,6 mm) en un
sistema Hewlet Parckard de la serie 1050 HPLC equipado con un
espectrómetro de serie de diodos o sobre una sistema de fluido
supercrítico (SFC) usando CO_{2}/metanol como fase móvil.
Intermedio
1
A una solución de 140 g (0,67 mol) de
4-bromo-3-oxo
pentanoato de metilo en 300 ml de tolueno anhidro se le añadieron
210 g (1,73 mol) de benzamida, 132 g (0,93 mol) de hidrógeno fosfato
sódico, y \sim20 ml de EtOH. La suspensión se agitó con
calentamiento a 95ºC durante 24 horas, después se enfrió a 0ºC, se
filtró y los sólidos se lavaron con ciclohexano (2x100 ml) seguido
de EtOAc al 20% en hexanos (200 ml). Los filtrados combinados se
lavaron con 2x100 ml de solución KOH al 10% y salmuera (100 ml). Las
fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron dando un
aceite fino, y se purificaron por cromatografía en 1 kg de gel de
sílice (230-400 malla). La elución en gradiente de
la columna con EtOAc al 10%-50% en hexanos dio 54 gramos
(rendimiento del 35%) del compuesto del título en forma de un aceite
amarillo claro; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,0-7,98 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H),
3,73 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); EM de baja resolución
(EN^{+}) m/e 232,4 (MH^{+}); CCF R_{f} = 0,64 (4/1
hexanos/EtOAc).
Intermedio
1B
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del ejemplo 1) a partir
de
4-bromo-3-oxo-hexanoato
de etilo (3,32 g, 14 mmol) y 6,76 g (56 mmol) de bencimida dando 710
mg de intermedio 1B: CCF R_{f} = 0,69 (2/1 hexanos/EtOAc); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,98 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 4,18
(c, 2H, J = 6,9), 3,57 (s, 2H), 2,72 (c, 2H, J = 7,5),
1,29-1,24 (m, 6H); EM de baja resolución (EN^{+})
m/e 260,1 (MH^{+}).
Intermedio
1C
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del ejemplo 1) a partir
de
4-bromo-3-oxo-heptanoato
de etilo (2,83 g, 11,4 mmol) y 5,51 g (45 mmol) de benzamida dando
820 mg de intermedio 1C:CCF R_{f} = 0,70 (2/1 hexanos/EtOAc);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,98 (m, 2H),
7,43-7,4 (m, 3H), 4,18 (c, 2H, J = 7,2), 3,56
(s, 2H), 2,66 (t, 2H, J = 7,5), 1,76-1,68 (m,
2H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2), 0,99 (t, 3H, J = 7,2); EM
de baja resolución (EN^{+}) m/e 274,1 (MH^{+}).
Intermedio
1D
Fuentes comerciales.
Intermedio
1E
El intermedio 1E se preparó (como se describe más
adelante para la preparación del intermedio 2B) a partir de 4,08 g
de benzamida, 5,0 g de
3-bromo-2-oxo-pentanoato
de etilo y 10 ml de tolueno. Los sólidos se recogieron y se lavaron
con agua fría después de la refrigeración de la solución de NaOH. El
calentamiento de estos sólidos con ácido cítrico como se describe
seguido de la refrigeración y aislamiento de los sólidos resultantes
dio 410 mg (rendimiento del 9%) del compuesto del título; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,06-8,03 (m,
2H), 7,49-7,43 (m, 3H), 3,14 (c, 2H, J = 8,0), 1,34
(t, 3H, J = 8,0); EM de baja resolución (EN+) m/e 217,8
(MH^{+}).
Intermedio
2
Una solución de 13,13 g (95,7 mol) de
tiobenzamida y 5,0 g (23,9 mmol) de
4-bromo-3-oxo
pentanoato de metilo en 25 ml de tolueno seco se calentó a 90ºC
durante 5 horas. La solución se vertió en EtOAc/agua y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
El aceite bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexanos/EtOAc (3/1 a 2/1), produciendo 4,14 g
(rendimiento del 70%) del compuesto del título en forma de un aceite
de color naranja pálido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s,
3H).
Intermedio
2B
Una suspensión de 8,7 g (63,3 mmol) de
tiobenzamida y 10 g (42,2 mmol) de
4-bromo-3-oxo-hexanoato
de etilo en 45 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 6 horas
con un purgador de eliminación de agua Dean-Stark.
Se enfrió, se añadió metanol y se continuó el calentamiento a
reflujo durante 1 hora. Se enfrió, se concentró parcialmente (\sim
½ volumen), después se añadieron 30 ml de una solución de NaOH 2,0.
La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas antes de la refrigeración
y la extracción del agente acuoso con EtOAc. La fase acuosa se trató
con 70 ml de ácido cítrico 1,0 M con calentamiento (70ºC) durante 45
minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron produciendo un
sólido de color amarillo tras estar en reposo a temperatura ambiente
(8,4 g, rendimiento \sim80%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,.95-7,87 (m, 2H),
7,48-7,45 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,85 (c, 2H,
J = 7,5), 1,36 (t, 3H, J = 7,5).
Intermedio
2C
Se preparó un intermedio 2C como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 2B a partir de 4,61
g de tiobencimida, 5,0 g de
3-bromo-2-oxo-pentanoato
de etilo y 14 ml de tolueno. Los sólidos se recogieron y se lavaron
con agua fría después de la refrigeración de la solución de NaOH.
El calentamiento de estos sólidos con ácido cítrico como se ha
descrito seguido de la refrigeración y del aislamiento de los
sólidos resultantes dio 3,74 g (rendimiento del 72%) de intermedio
2C; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7913-7,91 (m, 2H), 7,51-7,50 (m,
3H), 3,39 (c, 2H, J = 7,8), 1,42 (t, 3H, J = 7,8). EM
de baja resolución (EN^{+}) m/e 233,81 (MH^{+}).
Intermedio
3
Una solución de 667 mg (4,80 mmol) de
4-fluorobenzamida y 1,0 g (4,80 mmol) de
4-bromo-3-oxo-pentanoato
de metilo en 6 ml de tolueno seco se calentó a 120ºC durante 16
horas. La suspensión oscura resultante se enfrió a ta, se diluyó con
10 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} (1 x 10 ml). La fase
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se
retiraron a presión reducida. La purificación del material por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice usando
hexano/EtOAc 4/1 como eluyente produjo 308 mg del compuesto del
título en forma de un aceite transparente: ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s,
2H), 2,36
(s, 3H).
(s, 3H).
Intermedio
3B
El compuesto del título se preparó a partir de 5
g de 4-fluorobenzamida y 5,67 g de
4-bromo-3-oxo-hexanoato
de etilo como se describe en el ejemplo 2B dando 1,8 gramos de
intermedio 3B en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 7,96 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,11 (t, 2H,
J = 8,6), 3,61 (s, 2H), 2,69 (c, 2H, J = 7,5), 1,27
(t, 3H, J = 7,5).
Intermedio
3C
El compuesto del título se preparó a partir de
6,5 g de 4-fluorobenzamida y 6,08 g de
3-bromo-2-oxo-pentanoato
de etilo (como se describe en el ejemplo 2B) dando 1,55 g (22%) de
intermedio 3C en forma de un sólido: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,12-8,08 (m, 2H),
7,23-7,17 (m, 2H), 3,19 (c, 2H, J = 7,5),
1,40 (t, 3H, J = 7,5).
\newpage
Intermedio
4
Una mezcla de 8,75 g (56,4 mmol) de
4-fluorobenzamida y 11,79 g (56,4) mmol) de
4-bromo-3-oxo-pentanoato
de metilo en 45 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 14 h. Los
sólidos formados tras la refrigeración se retiraron mediante
filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo
se puso en EtOAc y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre
MgSO_{4}. La ^{1}RMN del intermedio 4 bruto indicó suficiente
pureza para proceder a la siguiente etapa de síntesis. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s,
3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Intermedio
4B
El compuesto del título se preparó a partir de
6,8 g de 4-fluorotiobenzamida y 7,42 g de
4-bromo-6-oxo-hexanoato
de etilo como se describe en el ejemplo 2B dando 2,9 gramos de
intermedio 4B en forma de un sólido;^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 7,96 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,11 (t, 2H,
J = 8,6), 3,61 (s, 2H), 2,69 (c, 2H, J = 7,5), 1,27
(t, 3H, J = 7,5).
Intermedio
5
Una mezcla de 725 mg (4,80 mmol) de
4-metoxibenzamida y 1,0 g (4,80 mmol) de
4-bromo-3-oxo-pentanoato
de metilo se calentó en estado puro a 120ºC durante 2 horas. La
suspensión oscura resultante se enfrió a temperatura ambiente, se
diluyó con 2 ml de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida
en columna sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (3/1) como un
eluyente produciendo 189 mg del compuesto del título en forma de un
sólido amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,92 (d,
2H, J = 8,9), 6,93 (d, 2H, J = 8,9), 3,85 (s, 3H),
3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); EM de baja resolución
(BAR) m/e 285 (MH^{+}), 284 (M^{+}).
Intermedio
6
Una mezcla de 3,62 g (19,1 mmol) de
4-trifluorometilbenzamida y 4,0 g (19 mmol) de
4-bromo-3-oxo-pentanoato
de metilo en 15 ml de tolueno y 10 ml de dioxano (con 2 ml de EtOH)
se calentó a reflujo durante 22 horas. La solución se concentró a
presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con agua,
salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El material bruto se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%-40% en hexanos)
produciendo 130 mg de un sólido amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 8,1 (d, 2H, J = 8,3), 7,65 (d, 2H, J
= 8,4), 3,75 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN^{+}) m/e 300,0 (MH^{+}).
Intermedio
7
Una mezcla de 2,8 g (15,6 mmol) de
4-isopropoxibenzamida y 3,26 g (15,6 mmol) de
4-bromo-3-oxo-pentanoato
de metilo en 10 ml de tolueno y 1 ml de EtOH se calentó a reflujo
durante 24 horas. Los disolventes se retiraron y el residuo bruto se
purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice
(4/1 hexanos/EtOAc), produciendo 1,31 g (28%) del intermedio 6;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,92 (d, 2H, J =
8,9), 6,93 (d, 2H, J = 8,9), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56
(s, 2H), 2,34 (s, 3H); EM de baja resolución (BAR) m/e 285
(MH^{+}).
Intermedio
8
A una solución de 330 mg (1,43 mmol) del
intermedio 1 en 5 ml de THF a 0ºC se le añadieron gota a gota 1,43
ml (1,43 mmol) de una solución de LAH 1,0 M en Et_{2}O. La
solución agitada a 0ºC durante 1 hora, se inactivó por la adición de
0,054 ml de H_{2}O, 0,054 ml de una solución de NaOH 1,0 N y 0,162
ml de H_{2}O y se añadió MgSO_{4}. La mezcla se filtró, el
filtrado se concentró y el aceite bruto se secó al vacío durante
varias horas, dando 280 mg del intermedio 8 en forma de un sólido de
color amarillo pálido; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,97 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 5,6), 2,72 (t,
2H, J = 5,6), 2,33 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+) m/e
204 (MH^{+}); CCF R_{f} = 0,21 (1/1 hexanos/EtOAc).
\newpage
Intermedio
8B
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Intermedio 8 a partir
del intermedio 1B (710 mg, 2,74 mmol) y 125 mg de LAH, dando 480 mg
(rendimiento del 81%) del intermedio 8B: CCF R_{f} = 0,21 (2/1
hexanos/EtOAc); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,0-7,97 (m, 2H), 7,46-7,41 (m,
3H), 3,92 (t, 2H, J = 5,6), 3,33 (s a, 1H),
2,75-2,66 (m, 4H), 1,27 (t, 3H, J = 7,6); EM
de baja resolución (EN^{+}) m/e 218,15 (MH^{+}).
Intermedio
8C
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación de Intermedio 8) a partir
del intermedio 1C (820 mg, 3,0 mmol) y 137 mg de LAH, dando 360 mg
(rendimiento del 52%) del intermedio 8C: CCF R_{f} = 0,29 (2/1
hexanos/EtOAc); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,91 (m,
2H); 7,39-7,32 (m, 3H), 3,86 (t, 2H, J =
5,6), 2,68-2,55 (m, 2H), 4,48-2,41
(m, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J =
7,6); EM de baja resolución (EN^{+}) m/e 232,14 (MH^{+}).
Intermedio
8D
El compuesto del título se preparó mediante la
reducción de LAH del intermedio 1D. De esta forma, se agitaron 670
mg del intermedio 1D (3,30 mmol) con 165 mg de LAH a 23ºC durante 2
horas. La cromatografía sobre gel de sílice dio 120 mg (rendimiento
del 19%) del intermedio 8D: CCF R_{f} = 0,28 (2/1 hexanos/EtOAc);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,0-7,97
(m, 2H), 7,49-7,41 (m, 3H), 4,59 (s, 2H),
4,18-4,05 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H), EM de baja
resolución (EN^{+}) m/e 190,1 (MH^{+}).
Intermedio
8E
El compuesto del título se preparó a partir del
intermedio 8 mediante una secuencia de homologación
1-carbono como sigue: El mesilato (3,88 g, 1,38
mmol) de alcohol, intermedio 8 (a partir de Et_{3}N, cloruro de
metanosulfonilo, THF, 0ºC) se calentó a 120ºC con 1,08 g (16,6 mmol)
de KCN durante 14 horas. El tratamiento acuoso y la cromatografía
sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) dieron 860 mg (30%) del
intermedio de cianuro. La hidrólisis hasta dar el intermedio del
ácido se consiguió calentando a reflujo de EtOH/agua durante 2,5
horas con NaOH (650 mg). La acidificación de la fase acuosa dio 580
mg (rendimiento del 62%) del ácido. La reducción con LAH (95 mg, 3,0
mmol) en Et_{2}O durante 3 horas seguido de la cromatografía
sobre gel de sílice, proporcionó 370 mg (rendimiento del 68%) del
intermedio 8E: CCF R_{f} = 0,14 (2/1 hexanos/EtOAc) ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,98-7,93 (m, 2H),
7,45-7,37 (m, 3H), 3,75 (t, 2H, J = 8,7),
3,36 (s a, 1H), 2,64 (t, 2H, J = 6,9), 2,33 (s, 3H),
1,94-1,85 (m, 2H); EM de baja resolución (EN^{+})
m/e 218,17 (MH^{+}).
Intermedio
8F
El intermedio 8F se preparó a partir del
intermedio 8B mediante un procedimiento de homologación de un
carbono como se describe para la preparación del intermedio 8E. De
esta forma, 495 mg del alcohol del intermedio 8B se convirtió en el
intermedio 8F mediante los intermedios mesilato (380 mg), cianuro
(355 mg) y ácido (280 mg). La reducción de borano (THF, 0ºC, 6,5 ml
de BH_{3} 1,0 M/complejo THF) en 273 mg del ácido del intermedio
dio 215 mg del alcohol del intermedio 8F; ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz) \delta 8,05-8,01 (m, 2H),
7,48-7,44 (m, 3H), 3,79 (t, 2H, J = 5,8),
2,78-2,67 (m, 4H), 1,97-1,91 (m,
2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e
231,91 (MH^{+}); CCF R_{f} = 0,49 (1/2 hexanos/EtOAc).
Intermedio
8G
El intermedio 8G se preparó (como se describe más
adelante para el intermedio 9B) a partir de 410 mg del intermedio
1E, dando 335 mg (87%) del compuesto del título; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,96-7,940 (m, 2H),
7,39-7,37 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 2,71 (c, 2H,
J = 7,5), 2,38 (s a, 1H), 1,25 (t, 3H, J = 7,5); EM
de baja resolución (EN^{+}) m/e 203,94 (MH^{+}).
\newpage
Intermedio
9
A una solución agitada a 0ºC de 6,11 g (24,7
mmol) del éster del intermedio 2 en 100 ml de THF se le añadieron
935 mg (25 mmol) de LAH. La reacción se agitó durante 20 minutos a
20ºC, se enfrió a 0ºC y se inactivó con agua. Los sólidos se
filtraron, se lavaron con Et_{2}O y el filtrado se secó
(MgSO_{4}). La cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc en
hexanos (40% a 50%) dio 2,33 g (rendimiento del 38%) del intermedio
9: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,85 (m, 2H), 7,42
(m, 3H), 3,99 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,41 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN+) m/e 220,1 (MH^{+}); CCF = R_{f} = 0,43 (1/1
hexanos/EtOAc).
Intermedio
9B
A una solución de THF (15 ml) de 4,0 g (16,2
mmol) del intermedio 2B a 0ºC se le añadieron gota a gota durante 10
minutos 57 ml del BH_{3} 1,0 M-complejo de THF en
THF. Se agitó a 35-40ºC durante 3 horas antes de la
refrigeración a 0ºC y de la inactivación con 70 ml de MeOH. Se
concentró, se recogió en 50 ml de n-butanol y se calentó a
reflujo durante 45 minutos. La solución se concentró y el residuo
recogido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La
elución con EtOAc al 20-50% en hexanos dio 2,4 g
(rendimiento del 64%) de un aceite amarillo viscoso después de la
concentración de las fracciones reunidas del producto y del secado
al vacío. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,86-7,83 (m, 2H), 7,41-7,34 (m,
3H), 3,96 (t, 2H, J = 5,5), 2,89 (t, 2H, J = 5,5),
2,77 (d, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5).
Intermedio
9C
El intermedio 9C se preparó (como ha descrito
anteriormente para el intermedio 9B) a partir de 3,74 g del
intermedio 2C dando 2,45 g (70%) del compuesto del título; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,93 7,90 (m, 2H),
7,47-7,43 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 3,02 (s a, 1H),
2,89 (c, 2H, J = 7,2), 1,35 (t, 3H, J = 7,2); EM de
baja resolución (EN^{+}) m/e 219,88 (MH^{+}).
Intermedio
10
A una solución agitada a 0ºC de 380 mg (1,44
mmol) del éster del intermedio 3 en 10 ml de THF se le añadieron 55
mg (1,44 mmol) de LAH. La reacción se agitó durante 20 minutos a
20ºC, se enfrió a 0ºC y se inactivó con una solución acuosa saturada
de NH_{4}Cl. Los sólidos se filtraron, se lavaron con Et_{2}O y
el filtrado se secó (MgSO_{4}). La cromatografía sobre gel de
sílice con EtOAc/hexanos (1/2 a 2/1) como eluyente dio 175 mg
(rendimiento del 55%) del intermedio 10: ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 MHz) \delta 7,96 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J
= 5,0), 3,21 (s, 1H), 2,71 (t, 2H, J = 5,6), 2,32 (s, 3H);
EM de baja resolución (BAR) m/e 221 (M^{+}); CCF R_{f} = 0,20
(1/1 hexanos/EtOAc).
Intermedio
10B
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito anteriormente para el ejemplo 9B. A partir de 1,3 g del
intermedio 3B se prepararon 1,14 g (94%) del intermedio 10B en
forma de un aceite viscoso de color amarillo; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,98-7,94 (m, 2H),
7,10 (t, 2H, J = 8,7), 3,89 (t, 2H, J = 5,6), 2,71
(t, 2H, J = 5,7), 2,66 (t, 2H, J = 7,5), 1,25 (t, 3H,
J = 7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e 236,17 (MH^{+});
CCF R_{f} = 0,37 (1/1 hexanos/EtOAc).
Intermedio
10C
El intermedio 10C se preparó a partir del
intermedio 10B mediante un procedimiento de homologación de un
carbono como se describe para la preparación del intermedio 8E. De
esta forma, 720 mg del alcohol del intermedio 10B se convirtieron en
el intermedio 10C mediante los intermedios mesilato (828 mg),
cianuro (495 mg) y ácido (440 mg). La reducción de borano (THF, 0ºC,
6,5 ml de BH_{3} 1,0 M/complejo THF) en lugar de la reducción de
LAH en 430 mg de ácido del intermedio dio 320 mg del alcohol del
intermedio 10C; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,98-7,93 (m, 2H), 7,09 (t, 2H, J = 8,6),
3,72 (t, 2H, J = 5,8), 2,70-2,56 (m, 4H),
1,91-1,84 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,5); EM
de baja resolución (EN+) m/e 250,15 (MH^{+}); CCF R_{f} = 0,55
(1/2 hexanos/EtOAc).
\newpage
Intermedio
10D
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito anteriormente para el ejemplo 9B. A partir de 1,52 g del
intermedio 3C se prepararon 735 mg (51%) del intermedio 10D; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,05-8,04 (m,
2H), 7,18-7,16 (m, 2H), 4,64 (s, 2H),
2,82-2,78 (m, 2H), 2,30 (s a, 1H),
1,35-1,31 (m, 3H), EM de baja resolución (EN+) m/e
221,94 (MH^{+}): CCF R_{f} = 0,60 (1/2 hexanos/EtOAc).
Intermedio
11
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bruto del intermedio 4 y 1,07 g de LAH como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 10, produciendo 2,8
g del intermedio 11 (rendimiento del 21% durante dos etapas,
preparación del intermedio 4 más 11): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 7,96 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J =
5,0), 3,21 (s, 1H), 2,71 (t, 2H, J = 5,6), 2,32 (s, 3H); EM
de baja resolución (BAR) m/e 221 (M^{+}).
Intermedio
11B
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito anteriormente para el ejemplo 9B. A partir de 2,7 g del
intermedio 4B se prepararon 1,75 g (68%) del intermedio 11B en
forma de un aceite viscoso incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 7,85-7,80 (m, 2H), 7,07 (t, 2H,
J = 8,7), 3,95 (t, 2H, J = 5,6), 2,88 (t, 2H,
J = 5,5), 2,77 (c, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J
= 7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e 252,17 (MH^{+}); CCF
R_{f} = 0,47 (1/1 hexanos/EtOAc).
Intermedio
12
A una solución agitada de 185 mg (0,71 mmol) del
intermedio 42 en 5 ml de THF a 0ºC se le añadieron 0,71 ml (0,71
mmol, 1,0 equiv.) de una solución de LiAIH_{4} 1,0 M en THF. La
solución resultante se agitó a TA durante 45 minutos, después se
enfrió a 0ºC y se inactivó mediante la adición cuidadosa de 0,027
ml de H_{2}O, seguido de la adición de 0,027 ml de NaOH al 15% y
de 0,080 ml de H_{2}O. La suspensión se filtró para retirar los
sólidos y el filtrado se concentró a presión reducida produciendo
164 mg del compuesto del título en forma de una aceite amarillo
claro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,92 (d, 2H,
J = 8,8), 6,94 (d, 2H, J = 8,8), 3,92 (dt, 2H,
J = 5,7, 11,5), 3,86 (s, 3H), 3,35 (t, 1H, J = 6,2),
2,71 (t, 2H, J = 5,7), 2,32 (s, 3H).
Intermedio
13
El compuesto del título se preparó a partir de
390 mg del éster del intermedio 6 (como se ha descrito anteriormente
para la preparación del intermedio 10), produciendo 170 mg del
intermedio 13: CCF R_{f} = 0,24 (1/1 hexanos/EtOAc), ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (d, 2H, J = 8,2), 7,68
(d, 2H, J = 8,4), 3,93 (c, 2H, J = 11,4, 5,8), 2,99
(t, 1H, J = 6,0), 2,74 (t, 2H, J = 5,8), 1,56 (s,
3H).
Intermedio
14
El compuesto del título se preparó a partir de
1,3 g del éster del intermedio 7 (como se ha descrito anteriormente
en la preparación del intermedio 10) produciendo 540 mg del
intermedio 14: CCF, R_{f} = 0,21 (1/1 de hexanos/EtOAc), ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (d, 2H, J = 8,8),
6,9 (d, 2H, J = 9,0), 4,6 (hept, 1H, J = 6,0), 3,9 (c, 2H,
J = 11,4, 5,7), 3,35 (t, 1H, J =6,0), 2,69 (t, 2H,
J = 5,6), 2,3 (s, 3H), 1,35 (d, 6H, J = 6,0).
Intermedio
15
A una solución de 9,41 g (46,3 mmol) del alcohol
del intermedio 8 en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a 0ºC se le añadieron
3,94 ml (50,9 mmol) de cloruro de metanosulfonilo seguido de 7,75
ml (55,6 mmol) de trietilamina. Después de 1 hora con calentamiento
gradual a 20ºC, la solución se lavó con agua (3x), salmuera (1x) y
se secó sobre MgSO_{4}. La concentración dio 12,92 g (99%) del
intermedio 15 homogéneo mediante análisis por CCF: (R_{f} = 0,24,
1/1 hexanos/EtOAc); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) d 7,97 (m,
2H), 7,43 (m, 3H), 4,53 (t, 2H, J = 6,5), 2,95 (s, 3H), 2,95
(t, 2H, J = 6,5), 2,36 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+)
m/e 281,9 (MH^{+}); CCF R_{f} = 0,35 (1/1 hexanos/EtOAc).
Intermedio
16
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
Popio, V.V. y col. Synthesis (marzo 1991), págs.
195-197. A una suspensión agitada de NaH (1,2 g, 50
mmol) y propionato de etilo (5,73 ml, 50 mmol) en 20 ml de THF a
20ºC se le añadió EtOH (2 gotas), acetofenona (3,0 g, 25 mmol) en 20
ml de THF y
dibenzo-18-corona-6
(150 mg, 0,4 mmol) en 20 ml de THF. Se agitó durante 30 minutos,
después se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió (0ºC),
después se le añadieron 25 ml de una solución de H_{2}SO_{4} al
10% y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O. Las fases orgánicas
se lavaron con H_{2}O, Na_{2}CO_{3} acuoso y salmuera. La
solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 1% al
10% en hexanos) dio 4,0 g del intermedio 16 en forma de un aceite
fino. ^{1}H RMN indica una mezcla \sim10:1 de tautómeros
favoreciendo la forma enol ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma
enol) \delta 7,87 (m, 2H); 7,52-7,4 (m, 3H), 6,17
(s, 1H), 2,47 (c, 2H, J = 7,5), 1,21 (t, 3H, J =
7,5).
Los intermedios 17, 18 y 20-33 se
prepararon de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del intermedio 16.
Intermedio
17
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 3,0 g de
acetofenona y 5,8 g del butirato de etilo produciendo 4,0 gramos de
intermedio 17 en forma de un aceite: CCF R_{f} = 0,51 (1/9
EtOAc/hexanos); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88 (m,
2H), 7,48 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,4 (t, 2H, J = 7,6), 1,72
(c, 2H, J = 7,6), 1,0 (t, 3H, J = 7,2), EM de baja
resolución (EN+) m/e 213,0 (M+Na^{+}).
Intermedio
18
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 2,2 g
(18,3 mmol) de acetofenona y 4,51 g (35 mmol) de valerato de etilo
produciendo 2,6 gramos del intermedio 18: CCF R_{f} = 0,52 (1/9
EtOAc/hexanos); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (m,
2H), 7,48 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,42 (t, 2H, J = 7,6), 1,67
(m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,2); EM de baja resolución
(EN+) m/e 205,1 (MH+) 227,1 [M+Na^{+}).
Intermedio
19
A una solución de 1 g (6,1 mmol) de
benzoilacetona en 6 ml de THF a -78ºC se le añadieron 8,2 ml (12,3
mmol) de una solución de LDA 1,5 M en THF. Se calentó a 0ºC durante
2 horas, después se añadieron 2,6 ml (12,3 mmol) de
1-yodohexano. La mezcla se agitó a ta durante 3
horas antes de la inactivación con una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl y de la dilución con Et_{2}O. Las fases orgánicas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se
purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (15/1
hexanos/Et_{2}O) produciendo el intermedio 19: CCF, R_{f} = 0,52
(1/10 Et_{2}O/hexanos); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, en
forma enol) \delta 7,88 (m, 2H), 7,54-7,43 (m,
3H), 6,17 (s, 1H), 2,42 (t, 2H, J = 7,6), 1,66 (m, 2H),
1,4-1,25 (m, 8H), 0,85 (m, 3H); EM de baja
resolución (EN+) m/e 269,0 (M+Na^{+}).
Intermedio
20
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 2,0 g de
2'-fluoroacetofenona y 2,88 ml de EtOAc produciendo
el intermedio 20: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma enol)
\delta 7,70 (dt, 1H, J = 1,79, 7,69), 7,45 (m, 1H), 7,24
(m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,20 (s, 3H).
Intermedio
21
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 2,72 ml de
3'-metilacetofenona y 3,95 ml de EtOAc produciendo
2,94 gramos del intermedio 21 en forma de un aceite: ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}, forma enol) \delta 7,70 (m, 2H), 7,34 (m,
2H), 6,17 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN) m/e 177,1 (MH^{+}).
\newpage
Intermedio
22
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 3,0 g de
4'-metoxiacetofenona y 3,95 ml de EtOAc. La
purificación por recristalización en tolueno/hexano produjo el
compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma enol)
\delta 7,70 (d, 2H, J = 8,20), 7,34 (d, 2H, J =
8,20), 6,17 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN) m/e 193,1 (MH^{+}).
Intermedio
23
El compuesto del título se adquirió en Aldrich
Chemical Co.
Intermedio
24
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 51,43 g de
4'-trifluoroacetofenona y 53,4 ml de EtOAc
produciendo 35,78 g del intermedio 24: análisis por CCF; R_{f} =
0,70 (2/1, hexanos/EtOAc), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma
enol) \delta 7,96 (d, 2H, J = 7,0), 7,7 (d, 2H, J =
7,0), 6,2 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
Intermedio
25
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 1,5 g de
4'-trifluorometilacetofenona y 1,54 ml de propionato
de metilo produciendo 0,69 g del intermedio 25: análisis por CCF:
R_{f} = 0,75 (2/1, hexanos/EtOAc). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, forma enol) \delta 7,92-7,86 (m, 2H),
7,12 (t, 2H, J = 8,6), 6,1 (s, 1H), 2,45 (c, 2H, J =
7,5), 1,21 (t, 3H, J = 7,5).
Intermedio
26
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 2,42 ml de
4'-fluoroacetofenona y 3,95 ml de EtOAc produciendo
el intermedio 26 en forma de un aceite: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, forma enol) \delta 7,89 (dd, 2H, J = 8,90;
5,40), 7,13 (dd, 2H, J = 17,2, 8,60), 6,13 (s, 1H), 2,19 (s,
3H).
Intermedio
27
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 2,0 g de
4'-metilacetofenona y 2,9 ml de EtOAc produciendo
1,68 gramos del intermedio 27: análisis por CCF; R_{f} = 0,61
(5/1, hexanos/EtOAc), ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma enol)
\delta 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,24 (d, 2H, J = 7,4), 6,15
(s, 1H), 2,4 (s, 3H); 2,2 (s, 3H).
Intermedio
28
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 2,0 g de
4'-cloroacetofenona y 2,53 ml de EtOAc produciendo
1,7 gramos del intermedio 28: análisis por CCF: R_{f} = 0,73 (2/1,
hexanos/EtOAc): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma enol)
\delta 7,82 (d, 2H, J = 8,0), 7,42 (d, 2H, J =
8,0), 6,13 (s, 1H), 2,2 (s, 3H).
Intermedio
29
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 2,42 g de
4'-isopropoxiacetofenona y 2,65 ml de EtOAc
produciendo 2,25 gramos del intermedio 29: análisis por CCF: R_{f}
= 0,73 (2/1, hexanos/EtOAc); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3},
forma enol) \delta 7,84 (d, 2H, J = 8,9), 6,9 (d, 2H,
J = 9,0), 6,1 (s, 1H), 4,62 (hept, 1H, J = 6,0), 2,16
(s, 3H), 1,36 (d, 6H, J = 6,0).
Intermedio
30
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 2,0 g de
2'-cloroacetofenona y 2,53 ml de EtOAc produciendo
0,5 g del intermedio 30: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma
enol) \delta 7,6-7,55 (m, 1H),
7,45-7,43 (m, 1H), 7,4-7,32 (m, 1H),
6,05 (s, 1H), 2,18 (s, 3H).
Intermedio
31
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 1,5 g de
3-acetiltiofeno y 2,32 ml de EtOAc produciendo 1,28
gramos del intermedio 31 en forma de una aceite amarillo CCF R_{f}
= 0,65 (2/1, hexanos/EtOAc): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}
principalmente forma enol, \sim85:15) \delta 8,0 (m, 1H), 7,45
(m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo
32
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 16) a partir de 0,525 g de
4'-fluoroacetofenona y 0,73 ml de propionato de
metilo produciendo 120 mg del intermedio 32: análisis por CCF;
R_{f} = 0,77 (2/1, hexanos/EtOAc); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, forma enol) \delta 7,98 (d, 2H, J = 8,3), 7,7
(d, 2H, J = 8,3), 6,12 (s, 1H), 1,55 (s, 3H); espectro de
masas de baja resolución (EN+) 195 (MH+).
Intermedio
33
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito anteriormente a partir de 1,5 g de ciclohexil metil cetona
y 2,32 ml de EtOAc produciendo 1,06 gramos del intermedio 33 en
forma de un aceite amarillo: CCF R_{f}= 0,65 (3/1, hexanos/EtOAc):
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma enol) \delta 5,5 (s, 1H),
2,19-2,12 (m, 1H), 2,08 (s, 3H),
1,85-1,55 (m, 5H), 1,41-1,15 (m,
5H).
Intermedio
34
A una solución de
2-piridazincarboxilato de metilo (1,5 g, 10,86 mmol)
en 3 ml de acetona y 10 ml de THF se le añadieron lentamente 590 mg
(10,86 mmol) de NaOMe y la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se acidificó y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se secaron sobre
MgSO_{4} produciendo 940 mg (53%) homogéneo por CCF: R_{f} =
0,5 (2/1, EtOAc/hexanos): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, forma
enol) \delta 9,27 (d, 1H, J = 1,4), 8,7 (d, 1H, J =
2,4), 8,6 (t, 1H, J = 1,8), 2,26 (s, 3H).
Intermedio
35
El intermedio 36 se preparó como se ha descrito
anteriormente para el intermedio 35 a partir de 2,0 g de
2-piridilcarboxilato de metilo y 4,0 ml de acetona
produciendo 1,08 g del compuesto del título (rendimiento del 45%) en
forma de un aceite pardo claro: análisis por CCF: R_{f} = 0,73
(2/1, hexanos(EtOAc); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3},
mezcla de formas enol/no enol \sim80/20) \delta 8,66 (m, 1H),
8,05 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 2,24 (s,
3H), (se observaron singletes sin forma enol a 4,28 y 2,35);
espectro de masas a baja resolución (EN+) 164,1 (MH+).
Intermedio
36
Se añadió propinillitio (720 mg, 14,05 mmol) a
una solución agitada a 0ºC de 1,5 g (9,37 mmol) de
2,3,4-trifluorobenzaldehído y la solución se dejó
agitar durante 1 hora con calentamiento a temperatura ambiente. La
solución se diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera. Las
fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
(rendimiento del alcohol intermedio, 1,88 g). El producto bruto se
agitó en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} con 4 g de MnO_{2} activado a
20ºC durante 2,5 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de
celite/gel de sílice y se concentró, produciendo 1,31 g (rendimiento
global del 47%) del producto bruto, homogéneo mediante análisis por
CCF: R_{f} =0,6 (2/1, hexanos/EtOAc); ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,9-7,8 (m, 1H),
7,1-6,95 (m, 1H), 2,13 (s, 3H).
\newpage
Los intermedios 37-43 se
prepararon de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del intermedio 36.
Intermedio
37
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para el intermedio 36) a partir de 0,5 g de
2'-fluoro-3'-trifluorometilbenzaldehído
y 1,03 g de MnO_{2}, produciendo 0,46 g (rendimiento global del
75%) del intermedio 37. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
81,9 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 2,1 (s, 3H).
Intermedio
38
El intermedio 38 se preparó (como se ha descrito
anteriormente para el Intermedio 36) a partir de
1-propinillitio, 0,5 g de
2',4',5'-trifluorobenzaldehído y 0,87 g de
MnO_{2}, produciendo 0,39 g (rendimiento global del 75%) del
compuesto del título: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,91-7,82 (m, 1H), 7,05-6,96 (m,
1H), 2,14 (s, 3H). Para el intermedio de alcohol: ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54-7,48 (m, 1H),
6,97-6,88 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 1,91 (s, 3H).
Intermedio
39
El Intermedio 39 se preparó (como se ha descrito
anteriormente para el Intermedio 36) a partir de
1-propinillitio, 500 mg de
2',4'-difluorobenzaldehído y 1,5 g de MnO_{2},
produciendo 400 mg del compuesto del título homogéneo por CCF.
(R_{f} = 0,63, 2/1 hexanos/EtOAc): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,13-8,06 (m, 1H),
6,99-6,94 (m, 1H), 6,91-6,85 (m,
1H), 2,14 (s, 3H).
Intermedio
40
El Intermedio 40 se preparó (como se ha descrito
anteriormente para el Intermedio 36) a partir de
1-propinillitio, 500 mg de
2,3'-difluorobenzaldehído y 1,5 g de MnO_{2},
produciendo 440 mg del compuesto del título homogéneo por CCF.
(R_{f} = 0,5, 2/1 hexanos/EtOAc): ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,82-7,86 (m, 1H),
7,43-7,35 (m, 1H), 7,22-7,15 (m,
1H), 2,15 (s, 3H).
Intermedio
41
El Intermedio 41 se preparó (como se ha descrito
anteriormente para el intermedio 36) a partir de
1-propinillitio, 1,0 gramos de
4'-nitrobenzaldehído y 1,0 g de MnO_{2},
produciendo 430 mg del compuesto del título homogéneo mediante
análisis por CCF: R_{f} = 0,55, (2/1 hexanos/EtOAc): ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32-8,28 (m, 4H),
2,12 (s, 3H).
Intermedio
42
El Intermedio 42 se preparó (como se ha descrito
anteriormente para el intermedio 36) a partir de
1-propinillitio y 0,5 g de
3'-nitrobenzaldehído y 1,5 g de MnO_{2},
produciendo 280 mg del compuesto del título: análisis por CCF:
R_{f} = 0,50, (2/1 hexanos/EtOAc), ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,95 (t, 1H, J = 1,8), 8,47 (t, 1H,
J = 1,7), 8,44 (t, 1H, J = 1,7), 7,7 (t, 1H, J
= 8,0), 2,23 (s, 3H).
Intermedio
43
El Intermedio 43 se preparó (como se ha descrito
anteriormente para el intermedio 36) a partir de
1-propinillitio, 2-tiofen
carboxaldehído (108 mg) y 300 mg de MnO_{2}, produciendo 65 mg
del compuesto del título: análisis por CCF: R_{f} = 0,50 (1/1
hexanos/EtOAc): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,1 (d,
1H, J = 2,8), 7,71 (d, 1H, J = 2,9), 2,21 (s, 3H);
espectro de masas de baja resolución (EN+) 152,1 (MH+).
\newpage
Intermedio
44
A una solución de 7,58 g (28,9 mmol) de
trifenilfosfina en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadieron
gota a gota 1,49 ml (28,9 mmol) de bromuro. La solución se calentó
a temperatura ambiente y se añadieron 5,0 g (23,1 mmol) de
trifluoroacetil-acetofenona en 25 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 6,45 ml (46,3 mmol) de trietilamina. La mezcla
se agitó durante dos horas hasta que no se observó ningún cambio
mediante el análisis por CCF (3/1 hexanos/EtOAc). La mezcla se lavó
con HCl 1,0 N, H_{2}O y salmuera. Las fases orgánicas se secaron
sobre MgSO_{4}, se concentraron y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (20/1 hexanos/EtOAc), dando 1,6 g
de material impuro y 1,15 g (rendimiento del 25%) del intermedio 44
en forma de un aceite: CCF R_{f} = 0,74 (3/1hexanos/EtOAc);
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95-7,5
(series de multipletes, 5H); ^{19}F RMN (282 MHz, CDCl_{3})
singlete, \delta -100,5 ppm).
Intermedio
45
A una solución de 5,4 g (19,3 mmol) de
N-(Boc)-L-tirosina en 5 ml de
DMSO y 10 ml de H_{2}O se le añadieron 1,7 g (42,5 mmol) de
gránulos de NaOH triturados recientemente. La mezcla se calentó a
55-60ºC y se añadió gota a gota una solución de 6,5
g (23,1 mmol) del mesilato del intermedio 15 en 10 ml de DMSO
durante \sim5 minutos. La mezcla resultante se agitó vigorosamente
durante 8 horas a 55-60ºC, se enfrió a 20ºC, se
vertió en 100 ml de H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O (2 x 50
ml). La fase acuosa se separó y se acidificó a un pH
\sim2-3 con ácido acético glacial/HCl. La
suspensión resultante se extrajo con EtOAc varias veces, se secó
(MgSO_{4}) y las fases orgánicas se concentraron hasta un aceite
castaño. El aceite se trituró con hexanos/EtOAc (3/1), dando un
sólido de color crema. Este sólido se recristalizó en MeOH
caliente/H_{2}O (2,5/1), produciendo 5,5 g (rendimiento del 61%)
del intermedio BOC-protegido en forma de un sólido
blanco, después del secado en una estufa de vacío a 60ºC durante
\sim14 horas. A una solución de 43,54 g (93,3 mmol) del
intermedio BOC-protegido anterior en 150 ml de
dioxano se le añadieron 200 ml de HCl 4,0 N en una solución de
dioxano y la mezcla se agitódurante 7 horas con la formación
gradual de un sólido blanco. Los sólidos se filtraron (se aclararon
con Et_{2}O), se suspendieron en 1 l de H_{2}O y el pH se ajustó
a un pH \sim5 con NaOH al 15%. Los sólidos blancos resultantes se
recogieron por filtración, se lavaron con H_{2}O y CH_{3}CN y
se secaron durante una noche a 70ºC en una estufa de vacío, dando
32,9 g (96%) del intermedio 45 en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,95
(m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,22 (d, 2H, J = 8,5), 6,9 (d, 2H,
J = 8,5), 4,21 (t, 2H, J = 6,4), 3,1 (dd, 1H,
J = 14,3, 4,1), 4,17 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6),
2,83 (dd, 1H, J = 14,3, 8,4), 2,53 (s, 3H), protón
\alpha-metina asumido bajo un pico de H_{2}O; EM
de baja resolución (EN+) m/e 367,4 (MH^{+}).
A una solución de 4,46 g (21,9 mmol) del alcohol
del intermedio 8, 5,88 g (19,9 mmol) del éster metílico de
N-Boc-L-tirosina y 6,26 g
(23,9 mmol) de trifenilfosfina en 150 ml de tolueno a 45ºC se le
añadió gota a gota una solución de 3,81 g (21,9 mmol) de DEAD en 50
ml de tolueno. La solución resultante transparente se agitó a 20ºC
durante 8 horas, se concentró y el residuo se volvió a disolver en
Et_{2}O (200 ml). A esto se le añadieron 75 ml de una solución de
NaOH 1 N. La mezcla se agitó rápidamente durante 30 minutos hasta
que dejó de estar presente el fenol por CCF La fase acuosa se
extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. El sólido bruto de color castaño se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O, 12/1 a 8/1), dando un producto impuro.
Una segunda columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/hexano (4/1),
CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2} /Et_{2}O (10/1) dio 5,5 g
(rendimiento del 57%) en forma de un aceite amarillo transparente.
A este aceite en 150 ml de THF se le añadieron gota a gota 13,7 ml
de LiOH 1,0 M en una solución de H_{2}O. A esto se le añadieron
75 ml más de THF y 5 ml de MeOH, dando una solución transparente. La
solución se agitó a 20ºC y el progreso de la reacción se controló
por CCF (CHCl_{3}/MeOH, 9/1). El THF se retiró a presión reducida
y la fase acuosa se extrajo con EtOAc/HCl 1,0 N. Las fases
orgánicas se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron y el aceite bruto resultante se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, gradiente 1/1 a
8/1), dando 3,22 g (61%) de una espuma. A esta espuma en 15 ml de
dioxano se le añadieron gota a gota 15 ml de HCl 4,0 N en una
solución de dioxano a 20ºC. La mezcla se agitó durante 4 horas
produciendo un precipitado sólido blanco. Los sólidos se filtraron
lavándose con Et_{2}O, después se disolvió en H_{2}O y el pH se
rebajó a \simpH 5 con la adición gota a gota de una solución de
NaOH 1,0 N. El precipitado blanco resultante se recogió por
filtración y se secó en una estufa de vacío a 60ºC durante una
noche, produciendo 1,72 g del intermedio 45 en forma de un sólido
blanco.
Intermedio
46
A una solución de 2,14 g (8,16 mmol) de
trifenilfosfina en 16 ml de THF a 0ºC se le añadió gota a gota DEAD
(1,26 ml, 8,16 mmol). Después, esta solución se añadió a una mezcla
de 2,41 g (8,16 mmol) de éster metílico
N-(Boc)-L-tirosina (véase,
por ejemplo, A. Kolodziejczyl, y col., J. Org. Chem., 46(9),
págs. 1944-1946 (1981)) y el intermedio 9 en 16 ml
de THF a 0ºC. La solución se agitó a 20ºC durante 20 horas y se
concentró hasta un aceite. El material bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (4:1 hexanos:EtOAc), produciendo
2,78 gramos (rendimiento del 69%) del intermedio del aminoácido
protegido. La desprotección se consiguió como sigue: Hidrólisis de
éster - A una solución de 2,77 g (5,58 mmol) del éster anterior en
45 ml de THF y 15 ml de H_{2}O a 0ºC se le añadió 8,5 ml (8,5
mmol) de una solución acuosa de LiOH 1,0 M. Después de 2 horas a
20ºC, se añadió EtOAc y la mezcla se acidificó con HCl 0,1 N. La
fase acuosa se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron, dando un sólido blanco parecido al
vidrio (2,67 g). Desprotección de Boc - El sólido de la hidrólisis
del éster anterior (2,64 g, 5,47 mmol) se colocó en 60 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se trató con 30 ml de TFA con agitación durante
1 hora. La solución se concentró, el residuo se disolvió en
\sim400 ml de H_{2}O y el pH se ajustó a \sim pH 7 con una
solución acuosa de NaOH 1,0 N. La suspensión se filtró y los
sólidos recogidos se secaron durante 48 horas a 70ºC al vacío,
produciendo 1,61 g (rendimiento del 77% para la desprotección,
rendimiento global del 53%) del intermedio 46 en forma de un sólido
de color beige esponjoso. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,93 (dd, 2H,
J = 8,7, 5,4), 7,3 (t, 2H, J = 8,7), 7,12 (d, 2H,
J = 8,0), 6,83 (d, 2H, J = 8,2), 4,15 (t, 2H,
J = 6,5), 3,02 (dd, 1H, J = 14,2, 4,3), 2,89 (t, 2H,
J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 8,2), 2,34 (s, 3H);
EM de baja resolución (EN+) m/e 384,9 (MH+).
Los intermedios 47-51 se
prepararon de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del intermedio 46.
Intermedio
47
El intermedio 47 se preparó a partir de 2,41 g
del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 1,79 g
del intermedio 10, produciendo 1,61 g (rendimiento global del 51%)
del compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,82 (d, 2H,
J = 7,5), 7,42 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,2), 6,82
(d, 2H, J = 8,4), 4,23 (t, 2H, J = 6,6), 3,1 (t, 2H,
J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 14,1, 3,7), 2,53 (s, 3H),
el segundo protón de metileno se asumió bajo el pico H_{2}O; EM de
baja resolución (EN+) m/e 383,1 (MH^{+}).
Intermedio
48
El intermedio 48 se preparó a partir de 224 mg
del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 180 mg
del intermedio 11, produciendo 149 mg (rendimiento global del 51%)
del compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,82 (dd, 2H,
J = 8,6, 5,5), 7,23 (t, 2H, J = 8,7), 7,08 (d, 2H,
J = 8,4), 6,8 (d, 2H, J = 8,5), 4,56 (s a, 1H), 4,19
(t, 2H, J = 6,5), 3,56 (m, 1H), 3,03 (t, 2H, J =
6,6), 2,95 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J = 14,5, 7,5), 2,37 (s,
3H); EM de baja resolución (EN+) m/e 400,9 (MH^{+}).
Intermedio
49
El intermedio 49 se preparó a partir de 735 mg
del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 580 mg
del intermedio 12, produciendo 220 mg (rendimiento global del 22%)
del compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,16 (d, 2H,
J = 8,2), 7,92 (d, 2H, J = 8,4), 7,21 (d, 2H,
J = 8,5), 6,93 (d, 2H, J = 8,5), 4,25 (t, 2H,
J = 6,5), 3,1 (dd, 1H, J = 14,4, 4,8), 3,0 (t, 2H,
J= 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 7,9), 2,46 (s, 3H);
EM de baja resolución (EN+) m/e 434,9 (MH^{+}).
Intermedio
50
El intermedio 50 se preparó a partir de 185 mg
del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 170 mg
del intermedio 13, produciendo 130 mg (rendimiento global del 48%)
del compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,16 (d, 2H,
J = 8,2), 7,92 (d, 2H, J = 8,4), 7,21 (d, 2H,
J = 8,5), 6,93 (d, 2H, J = 8,5), 4,25 (t, 2H,
J = 6,5), 3,1 (dd, 1H, J = 14,4, 4,8), 3,0 (t, 2H,
J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 7,9), 2,46 (s, 3H);
EM de baja resolución (EN+) m/e 434,9 (MH^{+}).
Intermedio
51
El intermedio 51 se preparó a partir de 598 mg
del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 530 mg
del intermedio 14, produciendo 540 mg (rendimiento global del 63%)
del compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,77 (d, 2H,
J = 8,7), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 6,9 (d, 2H, J
= 8,9), 6,82 (d, 2H, J = 8,5), 4,65 (hept, 1H, J =
6,0), 4,13 (t, 2H, J = 6,6), 3,0 (dd, 1H, J = 14,4,
4,5), 2,85 (t, 2H, J = 6,4), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4,
8,0), 2,31 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,0); EM de baja
resolución (EN+) m/e 425,2 (MH^{+}).
Intermedio
52
A una mezcla de 640 mg (2,95 mmol, 1,1 equiv.)
del alcohol del intermedio 8B, 790 mg (2,67 mmol, 1,0 equiv.) de
éster metílico
N-(Boc)-L-tirosina y 773 mg
(2,95 mmol, 1,1 equiv.) de trifenilfosfina en 15 ml de tolueno
anhidro a 50ºC se le añadieron 702 mg (3,47 mmol, 1,3 equiv.) de
DIAD en forma de una solución en 10 ml de tolueno. Se agitó durante
2,5 horas a 50ºC. Se enfrió, se concentró, cargándolo directamente
sobre una columna de gel de sílice. La elución con EtOAc/hexanos
(1/20 a 1/1) dio 1,15 gramos (rendimiento del 87%) del éster
metílico del intermedio BOC-protegido de suficiente
pureza para pasar a las siguientes reacciones de desprotección.
[^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
8,07-8,03 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,03 (d, 2H,
J = 8,5), 6,85 (d, 2H, J = 8,5),
4,58-4,51 (m, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 6,5),
3,72 (s, 3H), 3,06-3,0 (m, 4H), 2,78 (c, 2H,
J = 7,5), 1,43 (s, 9H), 1,34 (t, 3H, J = 7,6)]:
Desprotecciones: A una solución de
THF/H_{2}O (15 ml/5 ml) de 900 mg del aminoácido protegido
anterior a 0ºC se le añadieron 2,64 ml de LiOH 1,0 M en una solución
de agua. Se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con 30 ml
de EtOAc y el pH se ajustó de forma descendente a \sim6 mediante
la adición de una solución de HCl 1,0 M. La fase acuosa se extrajo
con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron, después se recogieron en DCM (15 ml) a 0ºC y se
trataron con 7,5 ml de TFA. La solución se concentró después de 1
hora, a continuación se concentró varias veces a partir de DCM,
produciendo 1,4 g del intermedio 52 bruto (sal TFA). Este sólido se
agitó con 50 ml de Et_{2}O durante 30 minutos. Los sólidos se
recogieron mediante filtración y se secaron al vacío durante 12
horas, produciendo 740 mg (67%) del compuesto del titulo en forma
de un sólido blanquecino: ^{1}H RMN (DMSO- d_{6}, 300 MHz)
\delta 8,18 (s a, 2H), 7,93-7,90 (m, 2H),
7,51-7,48 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 8,5),
6,89 (d, 2H, J = 8,4), 4,18 (t, 2H, J = 7,5), 4,11
(m, 1H), 3,01-2,99 (m, 2H),
2,95-2,90 (m, 2H), 2,75 (c, 2H, J = 7,5),
1,23 (t, 3H, J = 7,5), EM de baja resolución (EN+) m/e 381,07
(MH^{+}).
Intermedio
53
El aminoácido del intermedio 53 se preparó como
se describe para la preparación del intermedio 46. A partir de 460
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 360 mg
del intermedio 8C se prepararon 410 mg (rendimiento global del 67%)
del compuesto del título en forma de un sólido: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
7,90-7,87 (m, 2H), 7,48-7,46 (m,
3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,85 (d, 2H, J = 8,4),
4,17 (t, 2H, J =6,3), 4,0 (t, 1H, J = 6,3), 2,99 (t,
1H, J = 6,3), 2,92 (t, 1H, J = 6,3), 2,69 (t, 2H,
J = 7,2), 1,66 (c, 2H, J = 7,5), 0,93 (t, 3H, J
= 7,2); EM de baja resolución (EN+) m/e 395,09 (MH^{+}); CCF
R_{f} = 0,24 (10/1, DCM/MeOH).
Intermedio
54
El aminoácido del intermedio 54 se preparó como
se describe para la preparación del intermedio 46. A partir de 187
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 120 mg
del intermedio 8D (con DIAD reemplazando DEAD) se prepararon 116 mg
(rendimiento global del 53%) del compuesto del título en forma de un
sólido. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
7,89-7,85 (m, 2H), 7,43-7,36 (m,
3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,5), 6,9 (d, 2H, J = 8,5), 4,9
(s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H, J = 14,4, 4,5), 2,85 (dd,
1H, J = 14,4, 8,1), 2,37 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+)
m/e 353,07 (MH^{+}).
Intermedio
55
El aminoácido del intermedio 55 se preparó como
se describe para la preparación del intermedio 46. A partir de 503
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 370 mg
del intermedio 8E, se produjeron 443 mg (rendimiento global del
68%) del compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
7,90-7,86 (m, 2H), 7,52-7,44 (m,
3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,5), 6,86 (d, 2H, J = 8,4),
3,94 (t, 2H, J = 6,2), 3,75 (m, 1H); 3,03 (dd, 1H, J
= 14,3, 5,1), 2,90 (dd, 1H, J = 14,3, 7,2), 2,59 (t, 2H,
J = 7,3), 2,27 (s, 3H), 2,0 (m, 2H); CCF R_{f} = 0,22
(10/1, DCM/MeOH): EM de baja resolución (EN+) m/e 381,12
(MH^{+}).
Intermedio
56
El intermedio 56 se preparó como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 52. A partir de 534
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 500 mg
del intermedio 11B se prepararon 900 mg del éster metílico del
intermedio BOC-protegido (rendimiento del 94%;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,9 (dd, 2H, 8,7, 5,2),
7,13 (t, 2H, J = 8,6), 7,04 (d, 2H, J = 8,5), 6,85
(d, 2H, J = 8,6), 4,97 (d, 1H, J = 7,9), 4,55 (m,
1H), 4,32 (t, 2H, J = 6,8), 3,73 (s, 3H), 3,21 (t, 2H,
J = 6,7), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,89 (c, 2H,
J = 7,5), 1,44 (s, 9H), 1,36 (t, 3H, J = 7,5). A
partir de 850 mg del intermedio protegido se prepararon 900 mg del
intermedio 56 en forma de un sólido. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,0 (s a, 2H),
7,91-7,87 (m, 2H), 7,30 (dt, 2H, J = 8,8,
2,1), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,90 (d, 2H, J = 8,6),
4,27 (t, 2H, J = 6,5), 4,12 (m, 1H), 3,11 (t, 2H, J =
6,5), 3,0 (m, 2H), 2,86 (c, 2H, J = 7,5), 1,26 (t, 3H,
J = 7,5), EM de baja resolución (EN+) m/e 414,85
(MH^{+}).
Intermedio
57
El intermedio 57 se preparó como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 52. A partir de 575
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 500 mg
del intermedio 9B se prepararon 940 mg del éster metílico del
intermedio BOC-protegido (rendimiento del 94%;
^{1}H RMN (DMSO- d_{6}, 300 MHz) \delta 7,93 (m, 2H),
7,47-7,41 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 8,4),
6,86 (d, 2H, J = 8,6), 4,96 (d, 1H, J = 8,2), 4,56 (m,
1H), 4,34 (t, 2H, J = 6,8), 3,73 (s, 3H), 3,23 (t, 2H,
J = 6,9), 3,04 (m, 2H), 2,90 (c, 2H, J = 7,5), 1,44
(s, 9H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5); A partir de 900 mg del
intermedio protegido se prepararon 900 mg del intermedio 57 en forma
de un sólido. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta 8,16 (s a, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,5-7,43 (m,
3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,90 (d, 2H, J = 8,6),
4,27 (t, 2H, J = 6,5), 4,12 (m, 1H), 3,12 (t, 2H, J =
6,5), 3,0 (m, 2H), 2,86 (c, 2H, J = 7,5), 1,28 (t, 3H,
J = 7,5).
Intermedio
58
El intermedio 58 se preparó como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 52. A partir de 230
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 200 mg
del intermedio 10B se prepararon 350 mg del éster metílico del
intermedio BOC-protegido (rendimiento del 88%);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta
8,07-8,01 (m, 2H), 7,15 (t, 2H, J = 8,7),
7,04 (d, 2H, J = 8,5), 6,84 (d, 2H, J = 8,5), 4,50 (m,
1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,5); 3,72 (s, 3H),
3,04-2,99 (m, 2H), 2,77 (c, 2H, J = 7,5),
1,44 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5); A partir de 340 mg del
intermedio del éster BOC-protegido se prepararon
350 mg del intermedio 58 en forma de un sólido bruto de color
blanquecino. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz):
\delta 8,13 (s a, 2H), 7,91 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,3 (t,
2H, J = 8,9), 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H,
J = 8,4), 4,13 (t, 2H, J = 6,4), 4,08 (m, 1H),
2,98-2,95 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,5),
2,70 (c, 2H, J = 7,4), 1,19 (t, 3H, J = 7,5); EM de
baja resolución (EN+) m/e 399,13 (MH^{+}).
Intermedio
59
El intermedio 59 se preparó como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 52. A partir de 370
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 310 mg
del intermedio 10C se prepararon 575 mg del éster metílico del
intermedio BOC-protegido (rendimiento del 87%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,95 (dd, 2H, J =
8,6, 5,4), 7,09 (t, 2H, J = 8,7), 6,99 (d, 2H, J =
8,4), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 4,50 (m, 1H), 3,92 (t, 2H,
J = 7,1), 3,68 (s, 3H), 3,05-2,93 (m, 2H),
2,69-2,59 (m, 2H), 2,16-2,08 (m,
2H), 1,39 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J = 7,6). A partir de 562 mg
del intermedio del éster BOC-protegido se preparó la
sal TFA bruta del intermedio 59 en forma de un sólido (87%); ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
7,97-7,9 (m, 2H), 7,33 (t, 2H, J = 8,8), 7,14
(d, 2H, J = 8,3), 6,88 (d, 2H, J = 8,1), 3,97 (m,
3H), 3,25-3,01 (m, 2H), 2,68-2,60
(m, 4H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J =
7,4); EM de baja resolución (EN+) m/e 413,18 (MH^{+}).
Intermedio
60
El intermedio 60 se preparó como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 52. A partir de 266
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 208 mg
del intermedio 8F se prepararon 360 mg del éster metílico del
intermedio BOC-protegido (rendimiento del 79%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
8,06-8,03 (m, 2H), 7,46-7,44 (m,
3H), 7,04 (d, 2H, J = 8,4), 6,85 (d, 2H, J = 8,4),
4,97 (d, 1H, J = 7,6), 4,57 (m, 1H), 3,99 (t, 2H, J =
6,0), 3,74 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,77-2,65 (m, 4H),
2,19 (t, 2H, J = 6,6), 1,45 (s, 9H), 1,24 (t, 3H, J =
7,5); A partir de 352 mg del intermedio del éster
BOC-protegido se preparó la sal TFA bruta del
intermedio 60. La sal TFA se suspendió en agua y el pH se ajustó a
\sim7,0 con NaOH al 10%. Los sólidos resultantes se filtraron y
se secaron, produciendo el intermedio 60; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
7,88-7,85 (m, 2H), 7,48-7,43 (m,
3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,5), 6,82 (d, 2H, J = 8,5),
3,92 (t, 2H, J = 6,2), 3,55 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H, J =
14,3, 4,8), 2,8 (dd, 1H, J = 14,3, 7,7),
2,67-2,56 (m, 4H), 2,02-1,96 (m,
2H), 1,13 (t, 3H, J = 7,4); EM de baja resolución (EN+) m/e
392,9 (MH^{+}); CCF R_{f} = 0,44 (4/1, DCM/MeOH).
\newpage
Intermedio
61
El intermedio 61 se preparó como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 52. A partir de 465
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 320 mg
del intermedio 8G se prepararon 520 mg del éster metílico de
intermedio BOC-protegido (rendimiento del 69%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
8,09-8,06 (m, 2H), 7,47-7,46 (m,
3H), 7,08 (d, 2H, J = 8,7), 6,97 (d, 2H, J = 8,7),
5,02 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,59-4,55 (m, 1H), 3,74
(s, 3H), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,83 (c, 2H, J =
7,5), 1,45 (s, 9H), 1,32 (t, 3H, J = 7,5); A partir de 510
mg del intermedio del éster BOC-protegido se
preparó la sal bruta TFA del intermedio 61. La sal TFA se suspendió
en agua y el pH se ajustó a \sim7,0 con NaOH al 10%. Los sólidos
resultantes se filtraron y se secaron produciendo 315 mg del
intermedio 61: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 7,96-7,94 (m, 2H),
7,52-7,51 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4),
6,95 (d, 2H, J = 8,4), 4,97 (s, 3H),
3,10-3,05 (m, 1H), 2,86-2,79 (m,
4H), 1,22 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e
366,86 (MH^{+}): CCF R_{f} = 0,52 (4/1, DCM/MeOH).
Intermedio
62
El intermedio 62 se preparó como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 52. A partir de
3,27 g del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 2,43 g
del intermedio 9C se prepararon 5,07 g del éster metílico de
intermedio BOC-protegido (rendimiento del 92%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,89-7,86 (m, 2H), 7,42-7,38 (m,
3H), 7,01 (d, 2H, J = 6,3), 6,94 (d, 2H, J = 6,3),
5,11 (s, 2H), 4,94 (d, 1H, J = 6,0),
4,53-4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,02-2,98 (m, 2H), 2,90 (c, 2H, J = 5,7),
1,39 (s, 9H), 1,30 (t, 3H, J = 5,7); A partir de 5,05 g del
intermedio del éster BOC-protegido se preparó la
sal TFA bruta del intermedio 62 como en el ejemplo 52. La sal TFA
se suspendió en agua y el pH se ajustó a \sim7,0 con NaOH al 10%.
Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron, para producir
4,28 g del intermedio 62: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 7,85-7,83 (m, 2H),
7,45-7,43 (m, 3H), 7,16-7,14 (m,
2H), 6,96-6,94 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,53 (s, 2H),
3,05-3,02 (m, 1H), 2,91-2,81 (m,
4H), 1,21 (t, 3H, J = 7,4); EM de baja resolución (EN+) m/e
382,94 (MH^{+}); CCF R_{f} = 0,33 (4/1, DCM/MeOH).
Intermedio
63
El intermedio 63 se preparó como se ha descrito
anteriormente para la preparación del intermedio 52. A partir de 962
mg del éster metílico de
N-(Boc)-L-tirosina y 720 mg
del intermedio 10D se prepararon 1,32 g del éster metílico de
intermedio BOC-protegido (rendimiento del 81%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
8,07-8,03 (m, 2H), 7,19-7,13 (m,
2H), 7,08 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,4),
4,99-4,97 (m, 3H), 4,58-4,57 (m,
1H), 3,74 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,82 (c, 2H,
J = 7,5), 1,59 (s, 9H), 1,30 (t, 3H, J = 7,5). A
partir de 1,31 g del intermedio del éster
BOC-protegido se preparó la sal TFA bruta del
intermedio 63. La sal TFA se suspendió en agua y el pH se ajustó a
\sim7,0 con NaOH al 10%. Los sólidos resultantes se filtraron y se
secaron, para producir 1,01 g del compuesto del título: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
8,01-7,97 (m, 2H), 7,36 (t, 2H, J = 9,0),
7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 8,4), 4,97 (s,
2H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,09-3,04
(m, 2H), 2,84 (c, 2H, J = 7,5), 1,22 (t, 3H, J =
7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e 384,87 (MH^{+}): CCF R_{f}
= 0,44 (4/1, DCM/MeOH).
Una suspensión de 3,0 g (8,2 mmol) del intermedio
45 y 1,86 g (11,5 mmol) de benzoilacetona en 26 ml de MeOH y 6 ml de
trimetilformamida se calentó a reflujo durante 16 horas con
disolución que tuvo lugar en algún momento después de 4 horas. La
solución se enfrió, se concentró y los productos brutos resultantes
se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
MeOH del 1% al 100% en CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones de columnas
homogéneas por CCF se combinaron y se concentraron, dando 1,8 g
(rendimiento del 43%) del Ejemplo 1 en forma de un sólido de color
castaño: CCF (EtOAc/MeOH (7:3): R_{f} = 0,19; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz); \delta 11,40 (d, 1H,
J = 8,89), 7,88 (d, 2H, J = 7,86), 7,77 (d, 2H,
J = 7,35), 7,46 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J
= 8,55), 6,80 (d, 2H, J = 8,20), 5,78 (s, 1H), 4,14 (m, 3H),
3,10 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,71 (s,
3H); EM de baja resolución (EN+) m/e 511,1 (MH^{+});
HPLC-FI (Vydac C-18,25 cm x 4,6 mm;
CH_{3}CN al 30-100% en H_{2}O) con tampón
HCO_{2}H al 0,1%; 30 minutos; 1 ml/min: t_{r} = 18,14 min
(t_{o} = 1,43); Daicel AD(2) (25 cm x 4,6 mm; IPA al 20%
en hexano) con tampón TFA al 0,1%; 15 minutos; 0,8 ml/min: t_{r}
= 6,87 min (t_{o} = 1,43), 99,9% ee.
Una mezcla de 75 mg (0,2 mmol) del intermedio
46,45 mg (0,2 mmol) del intermedio 24, y 57 \mul (0,41 mmol) de
trietilamina en 0,5 ml de trimetilortoformiato y 2,5 ml de MeOH se
calentó a reflujo durante 10 horas. Los disolventes se evaporaron a
presión reducida y el residuo se purificó directamente por
cromatografía sobre gel de sílice. La elución con MeOH al 5%-20% en
CH_{2}Cl_{2} dio 30 mg (rendimiento del 26%) del Ejemplo 2 en
forma de un sólido (espuma): CCF (DCM/MeOH, 4/1); R_{f} = 0,58;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,59
(d, 1H, J = 9,8), 8,03 (m, 4), 7,81 (d, 2H, J = 8,8),
7,38 (t, 2H, J = 9,2), 7,19 (d, 2H, J = 8,8), 6,88
(d, 2H, J = 8,8), 5,76 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6),
4,17 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6), 2,82 (m,
1H), 2,39 (s, 3H); 1,76 (s, 3H), EM de baja resolución (EN+) m/e
597,0 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 75 mg (0,18 mmol) del intermedio 51 y 41 mg (0,18 mmol) del
intermedio 24, produciendo 48 mg (rendimiento del 43%) del Ejemplo
3: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,42; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,5 (d, 11H,
J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 7,2), 7,77 (d, 2H,
J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,1 (d, 2H, J
= 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5),
5,58 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m,
1H), 3,16 (dd, 1H, J = 13,7, 3,6), 2,84 (t, 2H, J =
6,5), 2,74 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,25
(d, 6H, J = 6,0); EM de baja resolución (EN+) m/e 637,1
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,25 mmol) del intermedio 49 y 58 mg (0,25 mmol) del
intermedio 24, produciendo 66 mg (rendimiento del 43%) del Ejemplo
4: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,48; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,5 (d, 1H,
J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 8,2), 7,80 (d, 2H,
J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,1 (d, 2H, J
= 8,4), 7,0 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5),
5,58 (s, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,78 (s,
3H), 3,15 (dd, 1H, J = 13,6, 3,6), 2,84 (t, 2H, J =
66), 2,75 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H); EM de
baja resolución (EN+) m/e 609,0 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 40 mg (0,092 mmol) del intermedio 50 y 17 mg (0,092 mmol) del
intermedio 16, produciendo 21 mg del Ejemplo 5: CCF (DCM/MeOH, 4/1):
R_{f} = 0,50; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 11,59 (d, 1H, J = 9,8), 8,09 (d, 2H, J =
9,0), 7,85 (d, 2H, J = 8,8), 7,78 (m, 2H), 7,39 (m, 3H),
7,12 (d, 2H, J = 8,0), 6,80 (d, 2H, J = 8,0), 5,54
(s, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6), 4,17 (m, 1H), 3,11 (m, 1H),
2,90 (t, 2H, J = 6,6), 2,72 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (m,
2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e
593,1 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,25 mmol) del intermedio 49 y 62 mg (0,32 mmol) del
intermedio 32, produciendo 90 mg del Ejemplo 6: CCF (DCM/MeOH, 4/1):
R_{f} = 0,46; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 11,45 (d, 1H, J = 9,6), 7,84 (m, 4H), 7,19 (t, 2H,
J = 8,8), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 7,01 (d, 2H,
J = 8,8), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,51 (s, 1H), 4,11
(t, 2H, J = 6,8), 4,03 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,84 (t, 2H,
J = 6,8), 2,71 (dd, 1H, J = 14,0, 9,2), 2,31 (s, 3H),
1,98 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,2); EM de baja resolución
(EN-) m/e 571,2 (M-H).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 40 mg (0,092 mmol) del intermedio 50 y 15 mg (0,092 mmol) de
benzoilacetona, produciendo 32 mg del Ejemplo 7: CCF (DCM/MeOH,
4/1): R_{f} = 0,48; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 11,49 (d, 1H, J = 9,8), 8,17 (d, 2H, J
= 8,9), 7,9 (d, 2H, J = 8,9), 7,85 (m, 2H), 7,44 (m, 3H),
7,19 (d, 2H, J = 8,8), 6,89 (d, 2H, J = 8,8), 5,60
(s, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6,0), 4,16 (m, 1H), 3,21 (m, 2H),
2,99 (t, 2H, J = 6,0), 2,82 (dd, 1H, J = 14,2, 9,8),
2,42 (s, 3H), 1,78 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+) m/e 579,0
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 75 mg (0,195 mmol) del intermedio 46 y 34 mg (0,2 mmol) del
intermedio 16, produciendo 32 mg del Ejemplo 8: CCF (DCM/MeOH, 4/1):
R_{f} = 0,63; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 11,57 (d, 1H, J = 9,6), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, 1H,
J = 7,2), 7,42 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, 8,4), 6,87 (d, 2H,
J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,14
(m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H,
J = 13,8, 9,3), EM de baja resolución (EN+) m/e 543
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 500 mg (1,56 mmol) del intermedio 46 y 315 mg (1,56 mmol) del
intermedio 32, produciendo 412 mg del Ejemplo 9: CCF (DCM/MeOH,
4/1): R_{f} = 0,53; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 11,53 (d, 1H, J = 9,3), 7,99 (m, 2H), 7,59 (m,
2H), 7,39 (t, 2H, J = 8,7), 7,26 (t, 2H, J = 8,7),
7,17 (d, 2H, J = 8,1), 6,86 (d, 2H, J = 8,1), 5,60
(s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,12 (m, 1H), 3,21 (m, 2H),
2,94 (t, 2H, J = 6,6), 2,78 (dd, 1H, J = 13,8, 8,4),
2,38 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,5); EM de
baja resolución (EN+) m/e 561,4 MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 290 mg (0,76 mmol) del intermedio 47 y 150 mg (0,76 mmol) del
intermedio 24, produciendo 140 mg (rendimiento del 31%) del Ejemplo
10: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,47; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,52 (d, 1H,
J = 8,9), 7,96 (d, 2H, J = 8,1), 7,80 (m, 2H), 7,72
(d, 2H, J = 8,4), 7,42 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J =
8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,20 (t, 2H,
J = 6,6), 4,15 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J =
6,5), 2,77 (dd, 1H, J = 13,6, 8,6), 2,41 (s, 3H), 1,69 (s,
3H). EM de baja resolución (EN+) m/e 595,0 (MH^{+}).
Una solución de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio
45 y 49 mg (0,27 mmol) del intermedio 26 en 2,5 ml de MeOH y 0,5 ml
de ortoformiato de trimetilo se calentó a reflujo a 80ºC durante 16
horas. La solución de reacción se concentró y se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc/MeOH
7/3 como eluyente para producir 83 mg del Ejemplo 11: CCR
(EtOAc/MeOH, 7/3); R_{f} = 0,28; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,38 (d, 1H, J =
7,00), 7,84 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 2H, J = 8,72),
7,09 (d, 2H, J = 7,69), 6,77 (d, 2H, J = 7,69), 5,49
(s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, a, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (m, 2H),
2,72 (s, a, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); EM de baja resolución
(EN) m/e 529 (MH^{+}): HPLC-FI (Vydac
C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-1005
CH_{3}CN en H_{2}O) con tampón HCO_{2}H al 0,1%, 30 minutos;
1 ml/min; t_{r} = 20,10 min (t_{o} = 1,53).
Una mezcla de 680 mg (1,85 mmol) del intermedio
45, 367 mg (1,85 mmol) del intermedio 36, y 0,67 ml (3,7 mmol) de
DIEA en 15 ml de MeOH se calentó a reflujo durante una noche (14 h).
El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice. La
elución con MeOH al 5%-20% en CH_{2}Cl_{2} dio 612 mg
(rendimiento del 58%) del compuesto del título en forma de un
sólido: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,50: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,35 (d, 1H,
J = 9,0), 7,87 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,3 (c, 1H, J =
5,4), 7,10 (d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,7),
5,25 (s, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J =
6,3), 2,74 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,32 (s, 3H), 1,64 (s,
3H); EM de baja resolución (EN+) m/e 564,9
(MH^{+}).
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 120 mg (0,33 mmol) del intermedio 45 y 62 mg (0,33 mmol) del
intermedio 41, produciendo 105 mg (rendimiento del 58%) del Ejemplo
13: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,60; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,66 (d, 1H,
J = 9,0), 8,29 (d, 2H, J = 8,4), 8,08 (d, 2H,
J = 8,4), 7,97 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J
= 8,0), 6,88 (d, 2H, J = 8,0), 5,72 (s, 1H), 4,18 (m, 3H),
3,23 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,2), 2,85 (dd, 1H, J
= 13,4, 9,6), 2,39 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), EM de baja resolución
(EN+) m/e 556,4 (MH^{+}).
Una solución de 676 mg (1,85 mmol) del intermedio
45 y 510 mg (2,22 mmol) del intermedio 24 en 30 ml de MeOH y 6 ml de
ortoformiato de trimetilo con tamices 4 A (300 mg) se calentó a
reflujo a 80ºC durante 16 horas. La solución de reacción se
concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice usando DCM/MeOH 15/1 seguido de DCM/MeOH 10/1
como eluyente, produciendo 329 mg del Ejemplo 14. CCF (DCM/MeOH,
(9:1): R_{f} = 0,26; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 11,59 (d, 1H, J = 9,0), 8,03 (d, 2H,
J = 8,1), 7,95 (m, 2H), 7,80 (d, 2H, J = 8,1), 7,56
(m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,4), 6,87 (d, 2H, J =
8,4), 5,66 (s, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H,
J = 6,6), 2,82 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,39 (s, 3H),
1,75 (s, 3H), EM de baja resolución (EN+) m/e 579 (MH^{+}),
HPLC-FI (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm;
CH_{3}CN al 30-100% en H_{2}O) con tampón
HCO_{2}H al 0,1%: 30 minutos; 1 ml/min: t_{r} = 21,47 min
(t_{o} = 1,53).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 75 mg (0,177 mmol) del intermedio 51 y 39 mg (0,194 mmol) del
intermedio 32, produciendo 70 mg del Ejemplo 15: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,55; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 11,53 (d, 1H, J = 9,6), 7,89 (dd, 2H,
J = 8,8, 5,7), 7,85 (d, 2H, J = 8,8), 7,26 (t, 2H,
J = 8,8), 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 7,05 (d, 2H, J
= 8,8), 6,86 (d, 2H, J = 8,5), 5,60 (s, 1H), 4,73 (hept, 1H,
J = 6,0), 4,19 (t, 2H, J = 6,7), 4,13 (s a, 1H), 3,19
(m, 1H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6), 2,80 (dd, 1H, J =
14,0, 9,2), 2,36 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,34 (d, 6H, J =
6,0), 0,99 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e
601,1 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 677 mg (1,85 mmol) del intermedio 45 y 366 mg (1,85 mmol) del
intermedio 38, produciendo 482 mg (rendimiento del 46%) del Ejemplo
16. CCF (DCM/MeOH, (4:1)): R_{f} = 0,55; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,39 (d, 1H,
J = 8,9), 7,86 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 1H),
7,54-7,40 (m, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 8,5),
6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,3 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J =
6,5), 4,1 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,5), 2,76
(dd, 1H, J = 13,7, 8,9), 2,3 (s, 3H), 1,64 (s, 3H): EM de
baja resolución (EN+) m/e 565,1 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 75 mg (0,177 mmol) del intermedio 51 y 34 mg (0,194 mmol) del
intermedio 16, produciendo 30 mg del Ejemplo 17: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,63; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,49 (d, 1H, J = 9,6), 7,77 (m, 4H), 7,37
(m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8), 6,97 (d, 2H, J =
9,2), 6,79 (d, 2H, J = 9,2), 5,54 (s, 1H), 4,66 (septuplete,
1H, J = 6,0), 4,12 (t, 2H, J = 6,8), 4,04 (m, 1H),
3,35 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,84 (t, 2H, J = 6,8), 2,72 (dd,
1H, J = 13,9, 9,2), 2,28 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,26 (d, 6H,
J = 6,0), 0,91 (t, 3H, J = ,6), EM de baja resolución
(EN+) m/e 583,1 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 197 mg (0,41 mmol) del intermedio 45 (como la sal TFA) y 100 mg
(0,41 mmol) del intermedio 25, produciendo 110 mg (rendimiento del
45%) del Ejemplo 18: CCF (DCM/MeOH, (4:1)): R_{f} = 0,60; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,45 (d, 1H,
J = 9,2), 7,85 (m, 4H), 7,47 (m, 3H), 7,17 (t, 2H, J
= 8,8), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4),
5,51 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,4), 4,02 (m, 1H), 3,10 (m,
2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,4), 2,71 (dd, 1H, J = 13,9,
9,2), 2,31 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6), EM
de baja resolución (EN+) m/e 593 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 790 mg (1,64 mmol) del intermedio 45 (como la sal TFA) y 0,29 g
(1,64 mmol) del intermedio 27 (con 660 \mul de DCA reemplazando
Et_{3}N) produciendo el producto bruto contaminado con DCA). Una
segunda cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
8:1 DCM:MeOH dio 70 mg del Ejemplo 19 en forma de una sólido de
color beige: CCF (DCM/MeOH, (4:1)): R_{f} = 0,58; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,43 (d, 1H,
J = 9,0), 7,96 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,1), 7,54
(m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,1), 7,18 (d, 2H, J =
8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,57 (s, 1H), 4,21 (t, 2H,
J = 6,6), 4,08 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J
= 6,6), 2,80 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s,
3H), 1,71 (s, 3H), EM de baja resolución (EN+) m/e 525,2
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 1,03 g (2,1 mmol) del intermedio 45 (como la sal TFA) y 740 mg
(4,2 mmol) del intermedio 16, produciendo 500 mg del Ejemplo 20 en
forma de un sólido blanco: CCF (EtOAc/MeOH, 7/3): R_{f} = 0,35;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,55
(d, 1H, J = 9,6), 7,93 (d, 2H, J = 7,8), 7,84 (d, 2H,
J = 7,8), 7,57 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J
= 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,58 (s, 1H), 4,21 (t, 2H,
J = 6,6), 4,16 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,95 (t, 2H, J =
6,6), 2,80 (dd, 1H, J = 13,5, 9,0), 2,42 (s, 3H), 2,08 (m,
2H), 1,04 (t, 3H, J = 7,8); EM de baja resolución (EN+) m/e
525 (MH^{+}).
Una solución de 120 mg (0,31 mmol) del intermedio
48, 62 mg (0,31 mmol) del intermedio 44, y 110 \mul (2
equivalentes) de DIEA en MeOH (3,5 ml) se calentó a reflujo durante
10 horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida y los
productos brutos se purificaron por cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente, 15/1 a 10/1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH), dando 78 mg
(rendimiento del 46%) del Ejemplo 21 en forma de un sólido: CCF
(DCM/MeOH (4:1)): R_{f} = 0,62; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,9 (s a, 1H),
7,9-7,83 (m, 4H), 7,6-7,43 (m, 3H),
7,27 (t, 2H, J = 8,8), 7,05 (d, 2H, J = 8,4), 6,78
(d, 2H, J = 8,4), 6,13 (s, 1H), 4,2 (t, 2H, J = 6,6),
4,08 (s a, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,08 (t, 2H, J = 6,7), 2,86
(dd, 1H, J = 13,6, 7,7), 2,37 (s, 3H); EM de baja resolución
(EN+) m/e 599,0 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 75 mg (0,19 mmol) del intermedio 48 y 46 mg (0,19 mmol) del
intermedio 25, produciendo 26 mg del Ejemplo 22: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,58; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,59 (d, 1H, J = 9,3), 7,97 (d, 2H,
J = 8,1), 7,85 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,29
(m, 2H), 7,10 (t, 2H, J = 8,4), 6,79 (d, 2H, J =
8,4), 5,60 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,12 (m, 1H), 3,16
(m, 1H), 3,06 (t, 2H, J = 6,6), 2,75 (dd, 1H, J =
13,8, 9,0), 2,38 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J =
7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e 627,0 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 1,0 g (2,05 mmol) del intermedio 45 (como la sal TFA) y 0,86 g
(4,2 mmol) del intermedio 18, produciendo 290 mg (rendimiento del
25%) del Ejemplo 23 en forma de un sólido: CCF (EtOAc/MeOH, 7/3):
R_{f} = 0,55; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 11,59 (d, 1H, J = 9,7), 7,86 (m, 2H), 7,76 (m, 2H),
7,48-7,34 (m, 6H), 7,10 (d, 2H, J = 8,5),
7,10 (t, 2H, J = 8,4), 6,8 (d, 2H, J = 8,6), 5,52 (s,
1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,5), 4,02 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86
(t, 2H, J = 6,5), 2,75 (dd, 1H, J = 13,5, 9,5), 2,31
(s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 4H), 0,73 (t, 3H,
J = 6,9); EM de baja resolución (EN+) m/e 553,2
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio 45 y 54 mg (0,27 mmol) del
intermedio 28, produciendo 76 mg del Ejemplo 24: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,52; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 11,52 (d, 1H, J = 9,6), 7,97 (m, 2H), 7,87
(d, 2H, J = 8,6), 7,55 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J =
8,5), 6,86 (d, 2H, J = 8,5), 5,59 (s, 1H), 4,21 (t, 2H,
J = 6,1), 4,09 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J =
6,1), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9, 9,4), 2,39 (s, 3H), 1,73 (s,
3H).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 120 mg (0,25 mmol) del intermedio 45 y 48 mg (0,25 mmol) del
intermedio 42, produciendo 67 mg del Ejemplo 25: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,52; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,52 (d, 1H, J = 9,1), 8,52 (s, 1H), 8,24
(d, 1H, J = 8,2), 8,21 (d, 2H, J = 7,7), 7,87 (d, 2H,
J = 7,7), 7,66 (t, 1H, J = 7,9), 7,45 (m, 3H), 7,10
(d, 2H, J = 8,2), 6,79 (d, 2H, J = 8,3), 5,74 (s, 1H),
4,13 (t, 2H, J = 6,6), 4,07 (s a, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,87
(t, 2H, J = 6,4), 2,75 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (s, 3H);
EM de baja resolución (EN+) m/e 556,3 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 190 mg (0,52 mmol) del intermedio 45 y 120 mg (0,52 mmol) del
intermedio 37, produciendo 102 mg (rendimiento del 35%) del Ejemplo
26: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
11,36 (d, 1H, J = 8,9), 7,9 (m, 3H), 7,77 (t, 1H, J =
6,9), 7,46 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,5),
6,81 (d, 2H, J = 8,5), 5,22 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J =
6,6), 4,1 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 6,6), 2,78
(dd, 1H, J = 13,7, 8,5), 2,31 (s, 3H), 1,68 (s, 3H); EM de
baja resolución (EN+) m/e 597,4 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 435 mg (0,91 mmol) del intermedio 45 (como la sal TFA) y 200 mg
(0,91 mmol) del intermedio 29, produciendo 125 del Ejemplo 27 en
forma de un sólido vítreo beige: CCF (DCM/MeOH, (4:1)): R_{f} =
0,50; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
11,29 (d, 1H, J = 8,8), 7,88 (m, 2H), 7,70 (d, 2H, 8,8),
7,48 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J = 8,0), 6,85 (d, 2H, J =
8,8), 6,78 (d, 2H, J = 8,0), 5,46 (s, 1H), 4,62 (septuplete,
1H, J = 6,4) 4,12 (t, 2H, J = 6,4), 4,0 (m, 1H), 3,14
(m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,4), 2,70 (dd, 1H, J =
13,2, 9,6), 2,31 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J =
6,4); EM de baja resolución (EN+) m/e 569 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio 45 y 54 mg (0,27 mmol) del
intermedio 29, produciendo 44 mg del Ejemplo 27: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,47; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,12 (d, 1H, J = 9,0), 7,91 (m, 2H), 7,44
(m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 7,2),
6,80 (d, 2H, J = 7,2), 4,97 (s, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,16 (m,
1H), 2,88 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (s, 3H); EM de
baja resolución (EN-) m/e 545,0 (M-H).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 120 mg (0,33 mmol) del intermedio 45 y 59 mg (0,33 mmol) del
intermedio 39, produciendo 63 mg (rendimiento del 35%) del Ejemplo
31: CCF (DCM/MeOH, (4:1)): R_{f} = 0,72; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,37 (d, 1H,
J = 9,4), 7,87 (m, 2H), 7,72 (c, 1H, J = 6,4), 7,43
(m, 3H), 7,14 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J = 8,8), 5,25 (s, 1H),
4,13 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 6,0), 2,77 (dd,
1H, J = 14,0, 9,8), 2,29 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN-) m/e 545,1 (M-H).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio 45 y 49 mg (0,27 mmol) del
intermedio 32, produciendo 83 mg del Ejemplo 35: CCF (EtOAc/MeOH,
(7:3)): R_{f} = 0,28; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,38 (d, 1H, J = 7,00), 7,84 (m, 4H),
7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 2H, J = 8,72), 7,09 (d, 2H, J
= 7,69), 6,77 (d, 2H, J = 7,69), 5,49 (s, 1H), 4,11 (m, 2H),
4,01 (m, a, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (s, a, 1H), 2,30
(s, 3H), 1,62 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+) m/e 529
(MH^{+}): RP-HPLC (Vydac C-18, 25
cm x 4,6 mm; CH_{3}CN al 30-100% en H_{2}O) con
tampón HCO_{2}H al 0,1%: 30 minutos; 1 ml/min: t_{r} = 20,10 min
(t_{o} = 1,53).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 0,5 g (1,31 mmol) del intermedio 46 y 215 mg (1,31 mmol) de
benzoil acetona y 260 \mul (1,31 mmol) de dicicilohexilamina
(reemplazando TEA). produciendo un total de 245 mg del Ejemplo 36
en forma de un sólido amarillo oscuro: CCF (EtOAc/MeOH, (3:1)):
R_{f} = 0,56; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 11,4 (d, 1H, J = 9,1), 7,81 (m, 2H), 7,75 (m, 2H),
7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,0 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d,
2H, J = 8,6), 5,51 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (t, 2H,
J = 6,7), 4,0 (s a, 1H), 3,14-3,04 (m, 3H),
2,7 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,68 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+)
m/e 527,1 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio 45 y 58 mg (0,32 mmol) del
intermedio 20, produciendo 55 mg del Ejemplo 37: CCF (EtOAc/MeOH,
(7:3)): R_{f} = 0,25; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,42 (d, 1H, J = 8,93), 7,95 (m, 2H),
7,70 (dd, 1H, J = 1,78, 7,69), 7,51 (m, 4H), 7,23 (m, 4H),
6,88 (d, 2H, J = 8,50), 5,36 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,16 (s
a, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,40 (s, 3H),
1,70 (s, 3H); EM de baja resolución (EN-) m/e 545,1
(M-H); HPLC-FI (Vydac C18, 25 cm x
4,6 mm; CH_{3}CN al 30-100% en H_{2}O) con
tampón HCO_{2}H al 0,1%: 30 minutos. 1 ml/min; t_{r} = 19,47
min (t_{o} = 1,43).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 120 mg (0,33 mmol) del intermedio 45 y 59 mg (0,33 mmol) del
intermedio 40, produciendo 32 mg (rendimiento del 18%) del Ejemplo
38: CCF (DCM/MeOH, (4:1)): R_{f} = 0,72; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,43 (d, 1H,
J = 9,8), 7,97 (m, 2H), 7,56 (m, 5H); 7,28 (m, 1H), 7,19 (d,
2H, J = 8,0), 6,91 (d, 2H, J = 8,0), 5,34 (s, 1H),
4,21 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 6,6), 2,84 (m,
1H), 2,40 (s, 3H), 1,78 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+) m/e 547
(MH^{+}).
Una solución de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio
45 y 58 mg (0,33 mmol) de 2-(acetoacetil)fenol (Aldrich
Chemical Co.) en 5,0 ml de MeOH, 1,0 ml de cloroformiato de
trimetilo y 4 tamices A (50 mg) se calentó a reflujo a 80ºC durante
16 horas. La solución de reacción se concentró y se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando
DCM/MeOH 20/1 a 10/1 como eluyente, produciendo 135 mg del Ejemplo
39: CCF (DCM/MeOH (10:1): R_{f} = 0,32; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,16 (d, 1H, J =
8,72), 7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,20
(m, 2H), 6,84 (m, 4H), 5,69 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (s a, 1H),
3,20 (dd, 1H, J = 3,93, 13,67), 2,95 (m, 2H), 2,81 (m, 1H),
2,40 (s, 3H), 1,75 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+) m/e 527,0
(MH^{+}); HPLC-FI (Vydac C-18, 25
cm x 4,6 mm; CH_{3}CN al 50-100% en H_{2}O) con
tampón HCO_{2}H al 0,1%, 30 minutos: 1 ml/min: t_{r} = 15,97 min
(t_{o} = 1,43).
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2 a partir de
1,0 g (2,05 mmol) del intermedio 45 (como la sal TFA) y 0,8 g (4,2
mmol) del intermedio 17, produciendo 400 mg del Ejemplo 40 en forma
de un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 11,55 (d, 1H, J = 9,6), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m,
2H), 7,45 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,80
(d, 2H, J = 8,5), 5,52 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J =
6,6), 4,07 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H, J = 13,7, 3,7), 2,85 (t,
2H, J = 6,5), 2,73 (dd, 1H, J = 13,7, 8,6), 2,3 (s,
3H), 1,90 (m, 2H), 1,4-1,25 (m, 2H), 0,76 (t, 3H,
J = 7,4); EM de baja resolución (EN+) m/z 539,2
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio 45 y 52 mg (0,27 mmol) del
intermedio 22, produciendo 126 mg del Ejemplo 41: CCF (EtOAc/MeOH,
(7:3)): R_{f} = 0,44; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,30 (d, 1H, J = 7,00), 7,87 (m, 2H),
7,73 (d, 2H, J = 8,72), 7,45 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J
= 8,37), 6,88 (d, 2H, J = 8,89), 6,77 (d, 2H, J =
8,37), 5,74 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, a, 1H), 3,13 (m, 1H),
2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,65 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN-) m/e 539 (M-H);
HPLC-FI (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm;
CH_{3}CN al 10-50% en H_{2}O) con tampón
HCO_{2}H al 0,1%: 30 minutos.
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 75 mg (0,19 mmol) del intermedio 49 y 31 mg (0,19 mmol) de
benzoilacetona, produciendo 30 mg del Ejemplo 42: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,45; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,5 (d, 1H, J = 9,1), 7,89 (d, 2H,
J = 8,8), 7,84 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J
= 8,4), 7,09 (d, 2H, J = 8,8), 6,88 (d, 2H, J = 8,6),
5,63 (s, 1H), 4,2 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,86 (s,
3H), 3,2 (m, 1H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H,
J = 13,2, 6,4), 2,37 (s, 3H), 1,76 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN-) m/e 539,2 (MH-).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 75 mg (0,18 mmol) del intermedio 51 y 32 mg (0,194 mmol) de
benzoilacetona, produciendo 55 mg del Ejemplo 44: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,50; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,5 (d, 1H, J = 9,0), 7,85 (m, 4H), 7,45
(m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 7,06 (d, 2H, J =
8,8), 6,87 (d, 2H, J = 8,5), 5,82 (s, 1H), 4,74 (m, 1H),
4,19 (t, 2H, J = 6,6), 4,1 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (t,
2H, J = 6,6), 2,81 (dd, 1H, J = 13,9, 9,1) 2,36 (s,
3H), 1,74 (s, 3H), 1,34 (d, 6H, J = 6,0); EM de baja
resolución (EN-) m/e 567,2 (M-).
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2 a partir de
102 mg (0,28 mmol) del intermedio 45 y 69 mg (0,28 mmol) del
intermedio 19, produciendo 77 mg del Ejemplo 45: CCF (EtOAc/MeOH,
7/3): R_{f} = 0,56; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 11,55 (d, 1H, J = 9,6), 7,86 (d, 2H, J
= 6,8), 7,76 (d, 2H, J = 6,4), 7,46 (m, 3H), 7,38 (m, 3H),
7,10 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,5 (s,
1H), 4,10 (t, 2H, J = 6,6), 4,0 (m,1H), 3,16 (m, 1H), 2,86
(t, 2H, J = 6,5), 2,69 (dd, 1H, J = 13,6, 9,6), 2,31
(s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,25-1,1 (m, 10H), 0,78 (t,
3H, J = 6,8); EM de baja resolución (EN+) m/e 595,1
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio 45 y 48 mg (0,27 mmol) del
intermedio 21, produciendo 104 mg del Ejemplo 46. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,47 (d, 1H,
J = 9,06), 7,95 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,31
(m, 2H), 7,19 (d, 2H, J = 8,51), 6,88 (d, 2H, J =
8,51), 5,64 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,96
(m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,80 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN) m/e 525,2 (MH^{+}); HPLC-FI
(Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; CH_{3}CN al
50-100% en H_{2}O) con tampón HCO_{2}H al 0,1%:
30 minutos: 1 ml/min: t_{r} = 15,57 min (t_{o} = 1,43).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,25 mmol) del intermedio 49 y 45 mg (0,25 mmol) del
intermedio 16, produciendo 95 mg (rendimiento del 68%) del Ejemplo
47 en forma de un sólido: CCF R_{f} = 0,2-0,3
(raya tenue, 4/1, CH_{2}Cl_{2}/MeOH); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,5 (d, 1H, J
= 9,0), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J =
8,4), 7,06 (d, 2H, J = 8,8), 6,87 (d, 2H, J = 8,5),
5,82 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,6), 4,1 (m,
1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6), 2,81 (dd, 1H,
J = 13,9, 9,1), 2,36 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1; EM de baja
resolución (EN+) m/e 555,1 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 1,3 g (3,55 mmol) del intermedio 45 y 0,7 g (3,55 mmol) del
intermedio 44, produciendo 0,84 g (rendimiento del 42%) del Ejemplo
48 en forma de un sólido: CCF (DCM/MeOH, (4:1)): R_{f} = 0,55;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 10,99
(s, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,68 (m, 6H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4),
6,84 (d, 2H, J = 8,4), 6,21 (s,1H), 4,19 (m, 3H), 3,17 (m,
1H), 2,92-2,85 (m, 3H), 2,36 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN+) m/e 565,0 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 120 mg (0,31 mmol) del intermedio 46 y 62 mg (0,31 mmol) del
intermedio 44, produciendo 78 mg del Ejemplo 49: CCF (DCM/MeOH,
(4:1)): R_{f} = 0,58; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
300 MHz) \delta 10,92 (s a, 1H), 7,88 (d, 2H, J =), 7,81
(m, 2H), 7,56-7,37 (m, 6H), 7,01 (d, 2H, J =
8,5), 6,78 (d, 2H, J = 8,3), 6,13 (s, 1H), 4,19 (t, 2H,
J = 6,5), 4,10 (s a, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H),
3,05 (t, 2H, J = 6,6), 2,87 (dd, 1H, J = 13,7, 7,7),
2,37 (s, 3H), EM de baja resolución (EN+) m/e 581,0 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 150 mg (0,39 mmol) del intermedio 46 y 95 mg (0,39 mmol) del
intermedio 25, produciendo 79 mg (rendimiento del 33%) del Ejemplo
50: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,62; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,59 (d, 1H,
J = 9,0), 7,97-7,88 (m, 4H), 7,72 (d, 2H,
J = 8,4), 7,29 (t, 2H, J = 9,0), 7,11 (d, 2H, J
= 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,59 (s, 1H), 4,11 (m, 3H),
3,17 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,3), 2,77 (m, 1H), 2,29 (s,
3H), 2,03 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja
resolución (EN+) m/e 611,2 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 151 mg (0,39 mmol) del intermedio 51 y 92 mg (0,39 mmol) del
intermedio 25, produciendo 91 mg (rendimiento del 36%) del Ejemplo
51: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,60; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,6 (d, 1H,
J = 9,6), 7,96 (d, 2H, J = 8,1),
7,78-7,70 (m, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 8,4),
6,96 (d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,59
(s, 1H), 4,62 (sept, 1H, J = 6,0), 4,13 (m, 3H), 3,16 (m,
1H), 2,84-2,72 (m, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,05-1,96 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,0),
0,91 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución (EN^{+}) m/e
651,3 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 150 mg (0,38 mmol) del intermedio 49 y 93 mg (0,38 mmol) del
intermedio 25, produciendo 45 mg (rendimiento del 19%) del Ejemplo
52: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,63; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,6 (d, 1H,
J = 9,6), 7,96 (d, 2H, J = 8,1), 7,
81-7,70 (m, 4H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 7,0
(d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,6 (s, 1H),
4,18-4,07 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,17 (m, 1H),
2,85-2,72 (m, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,05-1,96 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); EM
de baja resolución (EN+) m/e 623,2 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 12) a partir
de 203 mg (0,53 mmol) del intermedio 46 y 130 mg (0,63 mmol) del
intermedio 44, produciendo 154 mg (rendimiento del 50%) del Ejemplo
53: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,65; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,5 (d, 1H,
J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 7,2), 7,77 (d, 2H,
J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,1 (d, 2H, J
= 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5),
5,58 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m,
1H), 3,16 (dd, 1H, J = 13,7, 3,6), 2,84 (t, 2H, J =
6,5), 2,74 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,25
(d, 6H, J = 6,0); EM de baja resolución (EN+) m/e 637,1
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 1) a partir
de una suspensión de 113 mg (0,32 mmol) del intermedio 54 y 52 mg
(0,32 mmol) de benzoilacetona, produciendo 44 mg (28%) del Ejemplo
54: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,55; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,43 (d, 1H,
J = 9,0), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,8 (m, 2H),
7,48 (m, 3H), 7,38-7,38 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J
= 8,4), 6,9 (d, 2H, J = 8,4), 5,53 (s, 1H), 4,91 (s,
1H), 4,15 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2, 83-2,74 (m, 1H),
2,37 (s, 3H), 1,67 (s, 3H); EM de baja resolución (EN+) m/e 497,07
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 1) a partir
de una suspensión de 205 mg (0,54 mmol) del intermedio 52 y 87 mg
(0,54 mmol) de benzoilacetona, produciendo 145 mg (51%) del Ejemplo
55: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,60; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
7,89-7,86 (m, 2H), 7,77-7,74 (m,
2H), 7,48-7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H, J =
8,4), 6,77 (d, 2H, J = 8,4), 5,53 (s, 1H), 4,1 (t, 1H,
J = 6,3); 3,2-3,14 (m, 2H), 2,86 (t, 2H,
J = 6,3), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,67 (c, 2H,
J = 7,5), 1,65 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); EM de
baja resolución (EN^{+}) m/e 525,2 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 1) a partir
de una suspensión de 204 mg (0,52 mmol) del intermedio 53 y 84 mg
(0,52 mmol) benzoilacetona, produciendo 137 mg (49%) del Ejemplo 56:
CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,60; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,42 (d, 1H,
J = 9,0), 7,89-7,86 (m, 2H),
7,77-7,74 (m, 2H), 7,49-7,32 (m,
6H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,77 (d, 2H, J = 8,4),
5,53 (s, 1H), 4,1 (t, 1H, J = 6,3), 3,19-3,13
(m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,3), 2,78-2,71
(m, 1H), 2,64 (t, 2H, J = 7,2), 1,65-1,54 (m,
5H), 0,88 (t, 3H, J = 7,5), EM de baja resolución (EN^{+})
m/e 539,19 (MH+).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 1) a partir
de una suspensión de 205 mg (0,54 mmol) del intermedio 55 y 88 mg
(0,54 mmol) de benzoilacetona, produciendo 142 mg (rendimiento del
50%) del Ejemplo 57: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,66; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,44 (d, 1H,
J = 9,0), 7, 88-7,85 (m, 2H),
7,78-7,75 (m, 2H), 7,49-7,43 (m,3H),
7,37-7,32 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4),
6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,54 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,87 (t,
1H, J = 6,0), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,77 (d, 1H,
J = 14,4, 9,2), 2,56 (t, 2H, J = 7,2), 2,22 (s, 3H),
2,00-1,93 (m, 2H), 1,66 (s, 3H); EM de baja
resolución (EN+) m/e 525,15 (MH^{+}).
Una mezcla de 100 mg (0,26 mmol, 1,0 equivalente)
del intermedio 52, 110 mg (0,39 mmol, 1,5 equivalentes) del
intermedio 44 y 0,14 ml (0,8 mmol, 3,0 equivalentes) de DIEA en 2 ml
de MeOH se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente (22ºC). El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en
EtOAc (20 ml) y se lavó con 10 ml de una solución de HCl 0,1 N y 10
ml de salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se concentraron y el residuo se
purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice. La
elución con MeOH al 10%-20% en EtOAc dio 55 mg (rendimiento del
36%) del compuesto del título en forma de un sólido después del
secado al vacío durante varias horas. CCF (DCM/MeOH, 4/1). R_{f} =
0,65; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
10,95 (s a, 1H), 7,88-7,93 (m, 4H),
7,52-7,41 (m, 6H), 7,72 (d, 2H, J = 8,2),
7,02 (d, 2H, J = 8,4), 6,73 (d, 2H, J = 8,5), 6,06
(s, 1H), 4,09 (t, 2H, J = 6,5), 3,99 (m, 1H), 3,0 (m, 1H,
NH), 2,86-2,79 (m, 4H), 2,66 (c, 2H, 7,5), 1,15 (t,
3H, J = 7,5), EM de baja resolución (EN+) m/e 579,08
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 100 mg (0,26 mmol) del intermedio 55 y 110 mg (0,39 mmol) del
intermedio 44, produciendo 65 mg (rendimiento del 42%) del Ejemplo
59: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,58; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,74 (d, 1H,
J = 9,4), 7,90 (d, 2H, J = 7,5),
7,86-7,82 (m, 2H), 7,54 (m, 1H),
7,48-7,40 (m, 5H), 7,09 (d, 2H, J = 8,4),
6,81 (d, 2H, J = 8,4), 6,25 (s, 1H), 4,3 (s a, 1H), 3,89 (t,
2H, J = 6,1), 3,09 (dd, 1H, J = 14,0, 4,8), 2,96 (dd,
1H, 14,0, 7,9), 2,2 (s, 3H), 2,0-1,92 (m, 2H); EM
de baja resolución (EN+) m/e 579,08 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 180 mg (0,35 mmol) del intermedio 57 (como su sal TFA) y 148 mg
(0,53 mmol) del intermedio 44, produciendo 113 mg (rendimiento del
54%) del Ejemplo 60: CCF (DCM/MeOH, 85/15): R_{f} = 0,50; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 10,72 (d, 1H,
J = 10,3), 7,94 (d, 2H, J = 7,3),
7,87-7,83 (m, 2H), 7,67-7,39 (m,
5H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,86 (d, 2H, J = 8,5),
6,32 (s, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 6,5), 3,
17-3,01 (m, 4H), 2,81 (c, 2H, J = 7,4), 1,22
(t, 3H, J = 7,4); EM de baja resolución (EN+) m/e 549,9
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 130 mg (0,26 mmol) del intermedio 58, 106 mg (0,38 mmol) del
intermedio 44 y 0,14 ml de diisopropiletilamina en 5 ml de MeOH. El
producto bruto se recristalizó en CH_{3}CN caliente, produciendo
67 mg (rendimiento del 43%) del Ejemplo 61: CCF (DCM/MeOH, 85/15):
R_{f} = 0,44; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 10,72 (d, 1H, J = 10,3), 7,97-7,92
(m, 4H), 7,62-7,56 (m, 1H),
7,52-7,46 (m, 3H), 7,32 (t, 2H, J = 8,7),
7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H, J = 8,6), 6,32 (s,
1H), 4,35 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,5), 3,13 (dd, 1H,
J = 14,0, 4,8), 3,02 (dd, 1H, J = 14,0, 7,7), 2,89
(t, 2H, J = 6,5), 2,69 (c, 2H, J = 7,4), 1,19 (t, 3H,
J = 7,5), EM de baja resolución (EN+) m/e 596,9
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 200 mg (0,38 mmol) del intermedio 59, 127 mg (0,57 mmol) del
intermedio 44 y 0,2 ml diisopropiletilamina en 2,5 ml de MeOH. El
producto bruto se recristalizó en CH_{3}CN caliente, produciendo
106 mg (rendimiento del 46%) del Ejemplo 62: CCF (DCM/MeOH, 4/1):
R_{f} = 0,61; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 10,72 (d, 1H, J = 10,2), 7,95-7,91
(m, 4H), 7,76-7,61 (m, 3H), 7,31 (t, 2H, J =
8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,1), 6,85 (d, 2H, J = 8,4),
6,32 (s, 1H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,92 (t, 1H,
J = 5,7), 3,15-2,98 (m, 3H),
2,60-2,65 (m, 4H), 2,0 (t, 2H, J = 6,3),
1,10 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución (EN+) m/e 610,96
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 130 mg (0,25 mmol) del intermedio 56, 103 mg (0,37 mmol) del
intermedio 44 y 0,17 ml de diisopropiletilamina en 5 ml de MeOH. El
producto bruto se recristalizó en CH_{3}CN caliente, produciendo
110 mg (rendimiento del 72%) del Ejemplo 63: CCF (DCM/MeOH, 85/15):
R_{f} = 0,45; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 10,72 (d, 1H, J = 10,2), 7,96-7,86
(m, 4H), 7,59 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,28 (t,
2H, J = 8,8), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H,
J = 8,5), 6,32 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J
= 6,5), 3,31-2,98 (m, 4H), 2,81 (c, 2H, J =
7,4), 1,22 (t, 3H, J = 7,4); EM de baja resolución (EN+) m/e
612,9 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 95 mg (0,18 mmol) del intermedio 59 (sal TFA), 44 mg (0,18 mmol)
del intermedio 25, 0,055 ml de trietilamina en MeOH (1,5 ml) y
ortoformiato de trimetilo (0,5 ml), produciendo 44 mg (rendimiento
del 38%) del Ejemplo 64 después de cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH al 5%-15% en elución de DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} =
0,53; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
11,63 (d, 1H, J = 9,3), 7,99-7,89 (m, 4H),
7,73 (d, 2H, J = 8,1), 7,30 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d,
2H, J = 8,1), 6,79 (d, 2H, J = 8,1), 5,62 (s, 1H),
4,20 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,77 (m, 2H),
2,61-2,54 (m, 4H), 2,05-1,96 (m,
4H), 1,10 (t, 3H, J = 7,2), 0,92 (t, 3H, J = 7,5); EM
de baja resolución (EN^{+}) m/e 638,93 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 50 mg (0,13 mmol) del intermedio 60, 31 mg (0,13 mmol) del
intermedio 25, y 0,044 ml de trietilamina en MeOH (1,0 ml) y
ortoformiato de trimetilo (0,5 ml), produciendo 22 mg (rendimiento
del 28%) del Ejemplo 65, después de cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH al 5%-15% en elución de DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1):
R_{f} = 0,50; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 11,70 (d, 1H, J = 9,6), 8,05 (d, 2H, J =
7,8), 7,95 (d, 2H, J = 7,8), 7,81 (d, 2H, J = 8,1),
7,55-7,52 (m, 3H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4),
6,86 (d, 2H, J = 8,4), 5,69 (s, 1H),
4,28-4,22 (m, 1H), 3,96 (d, 2H, J = 6,0),
3,28-3,20 (m, 2H), 2,89-2,81 (m,
1H), 2,72-2,63 (m, 4H), 2,05-1,96
(m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5), 0,99 (t,3H, J = 7,5);
EM de baja resolución (EN^{+}) m/e 620,98 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 90 mg (0,17 mmol) del intermedio 59, 40 mg (0,17 mmol) del
intermedio 24, y 0,05 ml trietilamina en MeOH (1,5 ml) y
ortoformiato de trimetilo (0,5 ml), produciendo 54 mg (rendimiento
del 51%) del Ejemplo 66, después de cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH al 5%-15% en DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,60;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,53
(d, 1H, J = 9,0), 7,98-7,90 (m, 4H), 7,73 (d,
2H, J = 8,4), 7,30 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H,
J = 8,4), 6,79 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H),
4,23-4,19 (m, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,0),
3,22-3,17 (m, 2H), 2,83-2,75 (m,
2H), 2,64-2,55 (m, 4H), 1,97 (t, 2H, J =
6,3), 1,71 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja
resolución EM (EN^{+}) m/e 625,15 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 57 mg (0,14 mmol) del intermedio 60, 33 mg (0,14 mmol) del
intermedio 24 y 0,042 ml de trietilamina en MeOH (1,5 ml) y
ortoformiato de trimetilo (0,5 ml), produciendo 24 mg (rendimiento
del 28%) del Ejemplo 67, después de cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH al 5%-15% en DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,62;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,53
(d, 1H, J = 9,0), 7,97 (d, 2H, J = 8,4), 7,89 (d, 2H,
J = 7,8), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,46 (m, 3H), 7,12
(d, 2H, J = 8,1), 6,79 (d, 2H, J = 8,4), 5,62 (s,
1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,90 (t, 2H, J =
6,0), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,58-2,83
(m, 5H), 1,98 (t, 2H, J = 5,7), 1,72 (s, 3H), 1,11 (t, 3H,
J = 7,5); EM de baja resolución (EN^{+}) m/e 607,18
(MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 100 mg (0,25 mmol) del intermedio 60, 85 mg (0,38 mmol) del
intermedio 44 y 0,14 ml de diisopropiletilamina en 2,0 ml de MeOH.
Se intentó sin éxito la recristalización en CH_{3}CN caliente. La
cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/DCM (10%-20%) dio 68 mg
(rendimiento del 45%) del Ejemplo 68: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} =
0,60; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
10,96 (s a, 1H), 7,90-7,87 (m, 4H),
7,54-7,46 (m, 6H), 7,07 (d, 2H, J = 8,4),
6,78 (d, 2H, J = 8,1), 6,12 (s, 1H),
4,11-4,03 (m, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,0),
3,12-3,07 (m, 1H), 2, 91-2,83 (m,
1H), 2,66-2,57 (m, 4H), 1,98 (t, 2H, J =
5,7), 1,11 (t, 3H, J = 7,5), EM de baja resolución
(EN^{+}) m/e 593,02 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 1,5 g (3,02 mmol) del intermedio 62, 1,01 g (4,53 mmol) del
intermedio 44 y 1,6 ml de diisopropiletilamina en 20 ml de MeOH. Se
intentó sin éxito la recristalización en CH_{3}CN caliente. La
cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/DCM (10%-20%) dio 1,05 g
(rendimiento del 60%) del Ejemplo 69: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f}
= 0,43; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 10,98 (s a, 1H), 7,91-7,85 (m, 4H),
7,55-7,45 (m, 6H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4),
6,92 (d, 2H, J = 8,4), 6,15 (s, 1H), 5,07 (s, 2H),
4,13-4,06 (m, 1H), 3,16-3,09 (m,
1H), 2,95-2,85 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J =
7,5); EM de baja resolución (EN^{+}) m/e 580,95 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 1,35 g (2,72 mmol) del intermedio 62, 630 mg (2,72 mmol) del
intermedio 24, 0,8 ml de trietilamina en MeOH (20 ml) y ortoformiato
de trimetilo (5 ml), produciendo 1,04 g (rendimiento del 65%) del
Ejemplo 70 después de cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al
5%-15% en DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,45; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,57 (d, 1H,
J = 8,7), 7,96 (d, 2H, J = 8,4), 7,85 (m, 2H), 7,71
(d, 2H, J = 8,4), 7,44 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J = 8,4),
5,6 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,21-4,27 (m, 1H),
3,27-3,22 (m, 1H), 2,89-2,81 (m,
4H), 1,72 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5), EM de baja
resolución (EN^{+}) m/e 594,96 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio 61, 91 mg (0,41 mmol) del
intermedio 44 y 0,14 ml de diisopropiletilamina en 2 ml de MeOH. Se
intentó sin éxito la recristalización en CH_{3}CN caliente. La
cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/DCM (10%-20%) dio 91 mg
(rendimiento del 59%) del Ejemplo 71: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f}
= 0,57; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
10,96 (s a, 1H), 7,94-7,89 (m, 4H),
7,58-7,44 (m, 6H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4),
6,89 (d, 2H, J = 8,1), 6,16 (s, 1H), 4,93 (s, 2H),
4,20-4,11 (m, 1H), 3,16-3,11 (m,
1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,77 (c, 2H, J =
7,5), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución (EN^{+})
m/e 564,88 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 58) a partir
de 700 mg (1,82 mmol) del intermedio 63, 610 mg (2,73 mmol) del
intermedio 44 y 0,95 ml de diisopropiletilamina en 12 ml de MeOH. La
cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/DCM (10%-20%) dio 580 mg
(rendimiento del 55%) del Ejemplo 72: CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} =
0,50; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
10,95 (s a, 1H), 7,99-7,89 (m, 4H),
7,58-7,53 (m, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 8,7),
7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,89 (d, 2H, J = 8,7), 6,16
(s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,21-4,11 (m, 1H),
3,16-3,11 (m, 2H), 2,96-2,91 (m,
1H), 2,79 (c, 2H, J = 7,5), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); EM
de baja resolución (EN^{+}) m/e 582,92 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 100 mg (0,27 mmol) del intermedio 61, 67 mg (0,27 mmol) del
intermedio 25 y 0,08 ml de trietilamina en MeOH (2,0 ml) y
ortoformiato de trimetilo (0,5 ml), produciendo 54 mg (rendimiento
del 51%) del Ejemplo 73, después de cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH al 5%-15% en DCM ): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} =
0,54; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
11,63 (d, 1H, J = 9,3), 7,98-7,90 (m, 4H),
7,73 (d, 2H, J = 8,1) 7,50-7,48 (m, 3H),
7,16 (d, 2H, J = 8,7), 6,90 (d, 2H, J = 8,7), 5,6 (s,
1H), 4,93 (s, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H),
3,24-3,19 (m, 1H), 2,84-2,72 (m,
4H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J =
7,8), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución
(EN^{+}) m/e 593,10 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 160 mg (0,42 mmol) del intermedio 63, 102 mg (0,42 mmol) del
intermedio 25, 0,12 ml de trietilamina en MeOH (3,0 ml) y
ortoformiato de trimetilo (0,75 ml) produciendo 117 mg (rendimiento
del 46%) del Ejemplo 74 después de cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH al 5%-15% en DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,57;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,63
(d, 1H, J = 9,6), 7,99-7,93 (m, 4H), 7,72 (d,
2H, J = 8,1) 7,32 (t, 2H, J = 8,7), 7,16 (d, 2H,
J = 8,7), 6,90 (d, 2H, J = 8,1), 5,6 (s, 1H), 4,91
(s, 2H), 4,26-4,20 (m, 1H),
3,24-3,19 (m, 1H), 2,84-2,72 (m,
4H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, J =
7,5), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución
(EN^{+}) m/e 611,10 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 98 mg (0,27 mmol) del intermedio 61, 62 mg (0,27 mmol) del
intermedio 24 y 0,08 ml de trietilamina en MeOH (2,0 ml) y
ortoformiato de trimetilo (0,5 ml), produciendo 95 mg (rendimiento
del 61%) del Ejemplo 75, después de cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH al 5%-15% en DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,59;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,55
(d, 1H, J = 9,0), 7,98-7,90 (m, 4H), 7,73 (d,
2H, J = 8,4), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,17 (d,
2H, J = 8,4), 6,91 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H),
4,93 (s, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H),
3,23-3,16 (m, 1H), 2,86-2,73 (m,
4H), 1,72 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja
resolución (EN^{+}) m/e 579,05 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 176 mg (0,46 mmol) del intermedio 63, 105 mg (0,46 mmol) del
intermedio 24, y 0,14 ml de trietilamina en MeOH (3,0 ml) y
ortoformiato de trimetilo (0,75 ml) produciendo 152 mg (rendimiento
del 56%) del Ejemplo 76 después de cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH al 5%-15% en DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,55;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,55
(d, 1H, J = 9,0), 7,99-7,94 (m, 4H), 7,73 (d,
2H, J = 8,4), 7,33 (t, 2H, J = 8,7), 7,16 (d, 2H,
J = 8,4), 6,90 (d, 2H, J = 8,7), 5,61 (s, 1H), 4,93
(s, 2H), 4,23-4,18 (m, 1H),
3,22-3,18 (m, 1H), 2, 85-2,73 (m,
4H), 1,72 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja
resolución (EN^{+}) m/e 597,09 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 1,44 mg (2,90 mmol) del intermedio 62, 710 mg (2,90 mmol) del
intermedio 25, y 0,85 ml de trietilamina en MeOH (20 ml) y
ortoformiato de trimetilo (5 ml) produciendo 985 mg (rendimiento del
56%) del Ejemplo 77 después de cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH al 5%-15% en DCM): CCF (DCM/MeOH, 4/1): R_{f} = 0,45;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,65
(d, 1H, J = 9,3), 7,97 (d, 2H, J = 8,1), 7,85 (m, 2H),
7,71 (d, 2H, J = 8,1), 7,44 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J =
8,1), 7,16 (d, 2H, J = 8,1), 5,61 (s, 1H), 5,05 (s, 2H),
4,26-4,19 (m, 1H), 3,26-3,21 (m,
1H), 2,89-2,77 (m, 4H), 2,07-2,0
(m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5), 0,91 (t, 3H, J =
7,5); EM de baja resolución (EN^{+}) m/e 609,07 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 150 mg (0,29 mmol) del intermedio 58 (sal TFA), 108 mg (0,3 mmol)
del intermedio 25, y 0,1 ml de trietilamina en MeOH y ortoformiato
de trimetilo produciendo 70 mg (rendimiento del 38%) del Ejemplo 78,
CCF (DCM/MeOH, 90/10): R_{f} = 0,26; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,62 (d, 1H,
J = 9,3), 7,99-7,93 (m, 4H), 7,74 (d, 2H,
J = 8,4), 7,32 (t, 2H, J = 8,9), 7,13 (d, 2H,
J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,5), 5,61 (s, 1H), 4,14
(m, 3H), 3,4-3,1 (m, 2H, oscurecido mediante pico de
agua), 2,88 (t, 2H, J = 6,4), 2,70 (c, 2H, J = 7,4),
2,02 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5), 0,94 (t, 3H, J =
7,5); EM de baja resolución (EN^{+}) m/e 625,2 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 150 mg (0,28 mmol) del intermedio 56 (sal TFA), 108 mg (0,3 mmol)
del intermedio 25, y 0,1 ml de trietilamina en MeOH y ortoformiato
de trimetilo. produciendo 60 mg (rendimiento del 33%) del Ejemplo
79, CCF (DCM/MeOH, 90/10): R_{f} = 0,26; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,63 (d, 1H,
J = 9,4), 7,98 (d, 2H, J = 8,0),
7,9-7,85 (m,2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,3), 7,27
(t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H,
J = 8,3), 5,62 (s, 1H), 4,25 (m, 3H), 3,4-3,2
(m, 2H, oscurecido mediante pico de agua), 3,07 (t, 2H, J =
6,3), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,06-1,99
(m, 2H), 1,21 (t, 3H, J = 7,4), 0,93 (t, 3H, J = 7,4);
EM de baja resolución (EN^{+}) m/e 641,12 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó (como se ha
descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 2) a partir
de 150 mg (0,29 mmol) del intermedio 57 (sal TFA), 108 mg (0,3 mmol)
del intermedio 25, y 0,11 ml de trietilamina en MeOH y ortoformiato
de trimetilo, produciendo 40 mg (rendimiento del 22%) del Ejemplo
80, CCF (DCM/MeOH, 90/10): R_{f} = 0,28; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 11,62 (d, 1H,
J = 9,4), 7,98 (d, 2H, J = 8,2), 7,85 (m, 2H), 7,74
(d, 2H, J = 8,3), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,13 (d,
2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,3), 5,63 (s, 1H),
4,23 (t, 2H, J = 6,5), 4,2 (m, 1H), 3,2-3,05
(m, 3H), 2,89-2,75 (m, 3H),
2,07-2,03 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,5),
0,94 (t, 3H, J = 7,5); EM de baja resolución (EN^{+}) m/e
622,91 (MH^{+}).
Los siguientes intermedios A-G se
prepararon para producir radioligandos para el ensayo de unión que
se describe más adelante.
Intermedio
A
Se añadió gota a gota una solución de
4-(2-(fenilmetiloxicarbonilamino)etil)fenol (5,74 g;
21,16 mmol) en 2-butanona (17 ml) y cloroformo (6
g) a una mezcla de hidróxido sódico (9,0 g, 225 mmol) y
2-butanona (67 ml), mientras se mantenía la
temperatura de reacción por debajo de 30ºC. La mezcla se dejó en
agitación a 30ºC durante 4 horas. Se añadió éter (100 ml), el sólido
resultante se recogió por filtración y se lavó con éter (100 ml).
El sólido se disolvió en agua (70 ml) y cualquier éter residual se
retiró por evaporación. Se añadió ácido clorhídrico 1 N para ajustar
el pH a 1 y el aceite resultante se extrajo con diclorometano (3 x
50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron, produciendo un aceite amarillo (3,82 g, 49%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,26 (s, 5H), 7,09 (d, 2H, J = 7,9
Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,75 (s a, 1H),
3,42-3,44 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz),
1,92-2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,04 (t, 3H,
J = 2,6 Hz). Espectrometría de masas EN^{-} m/e
(M+H)^{+} = 372.
Intermedio
B
Una solución del intermedio A (2,0 g; 5,38 mmol)
en dimetilformamida (12 ml) se trató con carbonato potásico (2,23 g,
16,14 mmol) y yoduro de metilo (1,54 g, 10,76 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a 23ºC durante 2 horas. La mezcla se filtró y el
sólido recogido se lavó con acetato de etilo (70 ml). El filtrado
se lavó con salmuera (4 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice usando hexano, después acetato de etilo al 33%-hexano como
eluyente, produciendo un aceite incoloro (1,27 g; 61%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,31 (m, 5H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d,
2H, J = 8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (m, 2H),
2,62 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,86 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 0,86
(t, 3H, J = 7,3 Hz). Espectrometría de masas EN^{+}, m/e
(M+Na)^{+} = 408.
Intermedio
C
Una solución del intermedio B (1,27 g, 3,29 mmol)
en metanol (50 ml) y ácido acético (0,4 g) se trató con paladio al
10% sobre carbono y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (344,737
kPa (50 psi)) durante 2 horas. El catalizador se filtró a través de
celite y el disolvente se evaporó, produciendo un aceite amarillo
con un rendimiento cuantitativo (1,04 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,06 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (s a,
2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (s a, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,92
(m, 2H), 1,48 (s, 3H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Espectrometría de masa EN^{+}, m/e (M+H)^{+} = 252.
Intermedio
D
Una solución del intermedio C (2 g, 6,42 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se trató con una solución saturada de
bicarbonato sódico y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 x 50 ml), las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron,
produciendo la base libre en forma de un aceite amarillo (1,61
g;100%). Esto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se trató
con piridina (0,45 g; 5,61 mmol) y cloruro de
2,4-dinitrofenilsulfonilo (1,5 g; 5,61 mmol) y la
mezcla se dejó agitar a 23ºC durante 3 horas. Se añadió agua (60
ml), y la fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 40 ml) y
bicarbonato sódico saturado (40 ml). La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía usando EtOAc al 15-20%-hexano como
eluyente, proporcionando un sólido amarillo claro (1,38 g, 51%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz),
8,49 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J' = 2,3 Hz), 8,07 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,78 (s, 3H),
3,48 (c, 2H, J = 8,3 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,6 Hz),
1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Intermedio
E
Una solución del intermedio D (315 mg; 0,654
mmol) en THF (15 ml) se trató con trifenilfosfina (343 mg, 1,308
mmol),
hept-2-en-1-ol
(150 mg; 1,308 mmol) y dietilazodicarboxilato (228 mg, 1,308 mmol) y
la mezcla se dejó agitación a 23ºC durante 1 hora. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía usando EtOAc al
10-15%-hexano como eluyente, produciendo un
semi-sólido (400 mg; >100%). CCF y RMN demuestran
que el compuesto deseado se presenta junto con
1,2-(dietoxicarbonil)hidrazina.
\newpage
Intermedio
F
Una solución del intermedio E (400 mg, 0,654
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con trietilamina (132 mg,
1,308 mmol) y ácido mercaptoacético (78 mg, 0,85 mmol) y la mezcla
se dejó agitar a 23ºC durante 1 horas. La mezcla se diluyó con
EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y bicarbonato sódico
acuoso (30 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía usando EtOAc al
10%-hexano, después EtOAc al 50%-hexano, después MeOH como
eluyente, produciendo un aceite (177 mg, 78% del intermedio
24).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,06 (d, 2H,
J = 7,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 5,59 (m, 2H),
3,76 (s, 3H), 3,30 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,87 (m, 4H), 1,96
(m, 4H), 1,47 (s, 3H),1,28 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz),
0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Intermedio
G
Una solución del intermedio F (157 mg; 0,452
mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se trató con
2,4-difluorofenilisocianato (140 mg, 0,904 mmol) y
la mezcla se dejó en reposo a 23ºC durante 18 horas. El disolvente
se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice usando acetato de etilo al 10% y después al 15%-hexano como
eluyente, produciendo un semi-sólido amarillo (212
mg, 93%). Contaminado con
bis-(2,4-difluorofenil)urea que
co-eluye en una columna.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,85 (s a, 1H),
8,02 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
6,77-6,90 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,76
(s, 3H), 3,54 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,84 (t, 2H, J =
7,1 Hz), 1,55 (s a, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,25-1,35
(m, 5H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J =
7,4 Hz). Espectrometría de masas IQ/PA^{+} m/e (M+H)^{+}
= 503.
Una solución del intermedio G (370 mg, 0,736
mmol) en metanol (15 ml) se trató con NaOH 1 N (7,5 ml) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se acidificó con HCl
1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al
20%-hexano, después acetato de etilo como eluyente, produciendo un
aceite castaño (280 mg, 78%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 -8,09 (m,
1H), 7,14 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 7,4
Hz), 6,81 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 5,66 (m, 1H), 5,37 (m, 1H),
3,56 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,00 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,03 (t, 3H, J =
7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Espectrometría de masas
EN^{-}, m/e (M+H)^{+} = 489.
Una solución del precursor de radioligando
preparado anteriormente (10 mg) en DMF anhidra (3,5 ml) se
transfirió a un recipiente de reacción que contenía Pd al 10%/C
(9,8 mg). El recipiente de reacción se evacuó y desgasificó
mediante un ciclo de
liofilización-descongelación-evacuación
y después se expuso a gas tritio (10,1 Ci). Después de 4 horas, la
mezcla se filtró a través de celite, se evaporó y el residuo se
disolvió en acetonitrilo. Una porción de esta solución (0,8 ml,
26,6 mCi) se purificó por HPLC (Dynamax C8, 25 min de gradiente de
4:1 acetonitrilo:TFA al 0,1% a 9:1 acetonitrilo:TFA al 0,1%, 235
nm). Las fracciones que contenían el material puro se combinaron y
se evaporaron en una atmósfera de nitrógeno. El residuo se disolvió
de nuevo en acetonitrilo, proporcionando una solución del compuesto
del título (82,0 Ci/mmol, pureza radioquímica, 99%).
Se preparó una versión no marcada ("frío")
del anterior radioligando como control. Una solución del intermedio
G (10 mg) en DMF anhidra (3,5 ml) se transfirió a un recipiente de
reacción que contenía Pd al 10%/C (9,8 mg). El recipiente de
reacción se evacuó y se desgasificó mediante un ciclo de
liofilización-descongelación-evacuación
y después se expuso a un gas hidrógeno. Después de 4 horas, la
mezcla se filtró a través de celite y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía usando MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente, produciendo una goma (7 mg).
El radioligando preparado anteriormente se usó en
el ensayo de unión PPAR\alpha descrito más adelante (además de
^{3}H-BRL 49653 para el ensayo de unión
PPAR\gamma) para demostrar que los compuestos activos en los
ensayos de transfección eran también ligandos para PPAR\alpha y
PPAR\gamma.
Los compuestos se evaluaron con respecto a su
capacidad para unirse a hPPAR\gamma o a hPPAR\alpha usando un
ensayo de escintilación por proximidad (SPA). El dominio de unión al
ligando PPAR (LBD) se expresó en E. coli como proteínas de
fusión señalizadas con poliHis y se purificó. Después, el LBD se
marcó con biotina y se inmovilizó en perlas de escintilación por
proximidad modificadas con estreptavidina. Después, las perlas se
incubaron con una cantidad constante del radioligando apropiado
(^{3}H-BRL 49653 para PPAR\gamma y ácido
2-(4-(2-(2,3-ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)-2-metilbutanoico
para hPPAR\alpha) y concentraciones variables del compuesto de
ensayo, y después del equilibrio, se midió la radiactividad unida a
las perlas mediante un contador de escintilación. La cantidad de
unión no específica, evaluada mediante pocillos de control que
contenían una concentración 50 \muM del correspondiente ligando no
marcado, se restó de cada punto de datos. Para cada compuesto
ensayado, se construyeron gráficos de concentración de ligando
frente a CPM de radioligando unido y se estimaron los valores de
K_{1} aparentes a partir de un ajuste no lineal de mínimos
cuadrados de los datos asumiendo una unión competitiva simple. Los
detalles de este ensayo se han indicado en otros sitios (véase,
Blanchard, S.G. y col., Development of a Scintillation Proximity
Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998,
257, 112-119).
Preferiblemente, los compuestos de esta invención
se unen tanto a hPPAR\gamma como a hPPAR\alpha. Todos los
Ejemplos 1-80 anteriores se unieron tanto a
hPPAR\gamma como a hPPAR\alpha. Los valores de pK_{i}
aparentes fueron > 6,3 para todos los Ejemplos
1-80 tanto en los ensayos de unión de PPAR\gamma
como de PPAR\alpha descritos anteriormente (pK_{i} = -log de la
concentración del compuesto de ensayo requerido para conseguir un
valor de K_{i} aparente de acuerdo con la ecuación K_{i} =
CI_{50}/1 + [L]/K_{d}, donde CI_{50} = la concentración de
compuesto de ensayo requerida para inhibir el 50% de la unión
específica del radioligando, [L] es la concentración del
radioligando usado, y K_{d} es la constante de disociación para
el radioligando en el receptor).
Se investigó la potencia funcional de los
compuestos en ensayos de transfección transitoria en células
CV-1 para analizar su capacidad a la hora de activar
los subtipos de PPAR (ensayo de transactivación). Se utilizó un
sistema receptor quimérico establecido anteriormente para permitir
la comparación de la actividad transcripcional relativa de los
subtipos del receptor en el mismo gen diana y para impedir que la
activación del receptor endógeno complique la interpretación de los
resultados. Véase, por ejemplo, Lehmann, J.M.; Moore, L.B.;
Simth-Oliver, T.A.; Wilkison, W.O.; Willson, T.M.;
Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high
affinity ligand for peroxisome
proliferator-activated receptor \gamma
(PPAR\gamma), J. Biol. Chem., 1995, 270,
12953-6. Los dominios de unión al ligando para
PPAR\alpha y PPAR\gamma humano y murino se fusionaron al
dominio de unión al ADN del factor de transcripción de levadura
GAL4. Las células CV-1 se transfectaron de forma
transitoria con vectores de expresión para la quimera de PPAR
respectiva junto con una construcción indicadora que contenía cinco
copias del sitio de unión al ADN de GAL4 que dirigía la expresión
de fosfatasa alcalina placentaria secretada (SPAP) y
\beta-galactosidasa. Después de 6 h, el medio se
cambió por medio DME suplementado con suero de ternero fetal
deslipidado al 10% y el compuesto de ensayo en la concentración
apropiada. Después de 24 h más, se prepararon extractos celulares y
se ensayaron con respecto a la actividad fosfatasa alcalina y
\beta-galactosidasa. La actividad de la fosfatasa
alcalina se corrigió con respecto a la transfección de forma eficaz
usando la actividad \beta-galactosidasa como
patrón interno (véase, por ejemplo, Kliewer, S.A., y col.,
Cell 83, 813-819 (1995)). En el ensayo de
hPPAR\gamma, se usó rosiglitazona (BRL 49653) como control
positivo. El control positivo en el ensayo de hPPAR\alpha fue
ácido
2-[4-(2-(3-(4-fluorofenil)-1-heptilureido)etil)-fenoxi]-2-metilpropiónico,
que puede prepararse como se describe en Brown, Peter J., y col.,
Synthesis número 7, 778-782 (1997), o en la
publicación de patente WO 9736579.
Todos los ejemplos anteriores mostraron al menos
el 50% de la activación de hPPAR\alpha y hPPAR\gamma en
concentraciones de 10^{-7} M o menos.
A ratas obesas diabéticas Zucker macho se les
anestesió ligeramente con gas isofluorano y se les extrajo sangre de
la vena de la cola para obtener concentraciones basales
postpandriales de los niveles de glucosa en plasma, lípidos en suero
e insulina. Los animales se agruparon inicialmente por niveles de
glucosa en plasma similares y se distribuyeron aleatoriamente en
grupos de vehículo o tratamiento administrando los compuestos por
medio de una sonda oral, b.i.d., comenzando a las 8,5 semanas de
edad. Los compuestos seleccionados se administraron como una
suspensión en metilcelulosa al 0,5% durante 7 días consecutivos. Los
cambios en el peso corporal y en el consumo de alimentos se
registraron en animales representativos de cada grupo, durante un
período de 48 horas. Después de 7 días de tratamiento, se anestesió
a los animales, se obtuvieron muestras de sangre y se analizaron con
respecto a los niveles de glucosa en plasma y lactato, triglicéridos
en suero, colesterol total y HDL, ácidos grasos libres no
esterificados y concentración de insulina. Los hígados se pesaron y
se corrigió el peso corporal. Los valores en la Tabla 1 con respecto
al % de reducción de glucosa representan un resumen del porcentaje
de reducción en los animales de control que recibieron vehículo el
día 7 con respecto a la normalización, definida en este modelo como
niveles de glucosa en plasma de 140 mg/dl.
| Ejemplo | % de la Reducción de Glucosa |
| 1 | 39 |
| 7 | 34 |
| 12 | 61 |
| 16 | 59 |
| 20 | 50 |
| 21 | 82 |
| 22 | 49 |
| 23 | 86 |
| 24 | 45 |
| 40 | 79 |
| 48 | 81 |
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I), o una forma
tautomérica, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la
que;
R^{1} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
R^{3} es fenilo (opcionalmente sustituido con
uno o más halógenos, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos, -O-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos, -CN, o -NO_{2});
R^{4} es fenilo (opcionalmente sustituido con
uno o más halógenos, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos, -O-alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos, -NR'R', -CN, o -NO_{2});
R^{5} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
X es O o S; y
n es 2.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{5} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en el que R^{6} es metilo o etilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre el grupo constituido por
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}etoxi)fenil]propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-nitrofenil)-3-oxo-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2)-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxa-
zol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
zol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-
1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
\newpage
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-butil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-3-(4-clorofenil)-1-metil-3-oxo-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-propil-1-propenil]amino}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-
1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
ácido
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)metoxi]fenil}
propanoico
propanoico
ácido
(2S)-3-(4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}pro-
panoico
panoico
ácido
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)propoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoxi]fenil}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]
amino}propanoico
amino}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]etoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]propoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorome-
til)-1-propenil]amino}propanoico
til)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]propoxi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorome-
til)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
til)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
ácido
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)propoxi]fenil}propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]propoxi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluoro-
metil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
metil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)propoxi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanoico
ácido
(2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)metoxi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-4-il]metoxi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-oxo-3-[4-(trifluorome-
til)fenil]-1-propenil]amino)propanoico
til)fenil]-1-propenil]amino)propanoico
ácido
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoxi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanoico
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 para uso en terapia.
7. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad, factor de riesgo
o afección mediada por hPPAR\gamma y/o hPPAR\alpha.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el
que dicha enfermedad, factor de riesgo o afección es hiperglucemia,
dislipidemia o diabetes mellitus de tipo II incluyendo dislipidemia
diabética asociada.
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