CZ2001490A3

CZ2001490A3 - Oxazolové a thiazolové deriváty

Info

Publication number: CZ2001490A3
Application number: CZ2001490A
Authority: CZ
Inventors: Jon Loren Collins; Milana Dezube; Jeffrey Alan Oplinger; Timothy Mark Willson
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2001-08-15
Also published as: AP2001002066A0; GB9817118D0; DE69916457T2; EP1102757B1; NO20010628L; CN1321152A; ES2220110T3; MA26668A1; TR200100372T2; EA200100105A1; EP1102757A1; PE20000947A1; NO20010628D0; ID29543A; DE69916457D1; AU5731099A; WO2000008002A1; CA2339773A1; PL345882A1; HUP0103469A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká oxazolových a thiazolových derivátů, schopných aktivovat některé specifické receptory. Uvedené látky mohou upravovat koncentraci glukózy a lipidů v krevním séru savců a je možno je zpracovávat na farmaceutické prostředky.

Dosavadní stav techniky

Léčení cukrovky typu 2 obvykle bývá zahájena kombinací diety a cvičení, v případě, že tato opatření nejsou dostatečná, podávají se perorální hypoglykemické látky, například deriváty sulfonylmočoviny, v závažnějších případech se podává inzulín. V posledním desetiletí jsou navrhovány další skupiny antidiabetik, jde o deriváty thiazolidindionů, popsané například v US 5089514, US 4342771, US 4367234, US 4340605 a US 5306726, jde o látky, které zvyšuji citlivost cílových tkání, například kosterních svalů, jater a tukové tkáně na inzulín v živočišných modelech cukrovky typu 2, mimo to uvedené látky snižují koncentraci lipidů a insulinu na těchto živočišných modelech.

Bylo prokázáno, že thiazolidindiony jsou účinnými a selektivními aktivátory gamma-receptorů, aktivovatelných proliferačními látkami, jde o receptory PPARgamma a příbuzné receptory PPARalfa, popsané v publikaci J. M. Lehmann a další, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270, 1995, zejména je prokázáno, že receptory PPARgamma jsou možným cílem léčebného působení thiazolidindionových derivátů.

V PCT zveřejněné přihlášce WO 97/31907 se popisují nové látky, schopné se vázat na receptory PPARgamma a tyto receptory aktivovat. Uvádí se, že uvedené sloučeniny je možno využít k léčení cukrovky typu 2 a dalších chorob.

Aktivátory receptoru PPARgamma, například troglitazon, zesilují klinicky působení inzulínu, snižují koncentraci glukózy v krevním séru a mají malý, avšak statisticky významný účinek na snížení koncentrace triglyceridů v séru u nemocných s cukrovkou typu 2, jak bylo popsáno v publikacích D. E. Kelly a další, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), 1998, M. D. Johnson a další, Ann. Pharmacother., 337-348, 32(3), 1997 a M. Leutengger a další, Curr. Ther. Res., 403-416, 58(7), 1997.

Mechanismus tohoto účinku na snížení koncentrace triglyceridů je patrně převážně vylučování lipoproteinu s velmi nízkou hustotou, VLDL indukcí lipázy lipoproteinu LDL, zvláště expresí příslušného genu, jak bylo popsáno v publikaci B. Staels a další, Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17(9), 1997.

Fibráty jsou skupinou látek, které mohou snižovat koncentraci triglyceridů v séru o 20 až 50 %, dále mohou snižovat koncentraci LDL o 10 až 15 % a posunovat částice ze skupiny částic s malou hustotou a s větší atherogenitou směrem k částicím s normální hustotou a současně zvyšovat koncentraci HDL o 10 až 15 %. Bylo prokázáno, že působení fibrátů na lipidy v krevním séru je zprostředkováno přes aktivaci receptorů PPARalfa, jak bylo popsáno v publikaci B. Staels a další, Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), 1997. Aktivace PPARalfa má za následek transkripci enzymů, které zvyšují katabolismus mastných kyselin a snižují syntézu mastných kyselin v játrech, takže dochází také ke snížení syntézy triglyceridů a k produkci a sekreci VLDL. Mimo to dochází při aktivaci PPARalfa ke snížení produkce apoC-III. Sníženi apoC-III, inhibitoru účinnosti LPL současně zvyšuje vylučování VLDL podle publikace J. Auwerx a další, Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S.29-37, 124 (Suppl.), 1996.

Mimo to může být podvojný agonistický účinek PPARalfa a PPARgamma výhodný v tom smyslu, že je odstraněna dyslipidemie a hyperinsulinemie, která obvykle doprovází zhoršenou toleranci glukózy IGT nebo metabolický syndrom, což může být příznivé u nemocných se smíšenou hyperlipidemií, jak je popsáno například v US 5478852.

V PCT zveřejněné přihlášce WO 98/05331 (Paterniti a další) se popisují postupy pro léčení cukrovky a srdečních a cévních onemocnění při použití látek s agonistickým účinkem na PPARgamma v kombinaci s látkami s agonistickým účinkem na PPARalfa, nebo se užívají látky, které aktivují oba typy receptorú.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku nebo Cl-C3alkyl,

R² znamená atom védiku nebo Cl-C8alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, R³ znamená Cl-C6alkyl, C4-C7cykloalkyl nebo cykloalkenyl, -OCl-C6alkyl, -NR'R', kde R' nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, dále 5 nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s obsahem alespoň jednoho atomu kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu (popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -0Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -CN nebo -NO2) nebo fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -OCl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -CN nebo -NO2) < R⁴ znamená 5 nebo β-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující alespoň jeden atom kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu (popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -0Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -CN nebo -N0₂) nebo fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -0Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, skupinou NR'R' ve svrchu uvedeném významu, -CN nebo -N0₂) ,

R⁵ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Cl-C3alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu,

R⁶ znamená atom vodíku nebo Cl-C3alkyl,

X znamená atom kyslíku nebo síry a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i tautomerní formy těchto sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

S výhodou aktivují sloučeniny podle vynálezu receptory hPPARgamma i hPPARalfa.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu podle vynálezu, to znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její tautomerní formu, farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

Součást podstaty vynálezu tvoří také oxazolové nebo thiazolové deriváty obecného vzorce I pro použití k léčebným účelům, zvláště v lidském lékařství.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použit k léčení nebo prevenci chorob, zprostředkovaných přes receptory hPPARgamma a/nebo hPPARalfa, k léčení nebo prevenci rizikových faktorů a podobných stavů, podává se účinné množství sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení nebo prevenci chorob, zprostředkovaných přes receptory hPPARgamma a/nebo hPPARalfa.

Tyto choroby, rizikové faktory nebo chorobné stavy zahrnují hyperglykemii, dyslipidemii, cukrovku typu 2 včetně doprovodné dyslipidemie, cukrovku typu 1, hypertríglycerídemií, syndrom X, odolnost proti inzulínu, srdeční selhání, hyperlipidemii, hypercholesterolemii, zvýšený krevní tlak, srdeční a cévní choroby včetně atherosklerózy, úpravu chuti k jídlu a příjmu potravy u nemocných, trpících poruchami v tomto smyslu, jako jsou obezita, anorexie, bulimie a anorexia nervosa. Zvláště je možno sloučeniny podle vynálezu využít k léčení hyperglykemíe, dyslipidemie a cukrovky typu 2 včetně doprovodné diabetické dyslipidemie.

V obecném vzorci I znamená R¹ s výhodou atom vodíku nebo methyl, nejvýhodnějším významem pro R¹ je atom vodíku.

R² s výhodou znamená Cl-C8alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu. Halogenem je s výhodou fluor, ve zvláště výhodném provedení má R² přímý řetězec.

R³ s výhodou znamená pyridinovou, pyrazinovou, thiofenovou, furanovou, thiazolovou nebo fenylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -0Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, skupinou -CN nebo -NO2, nebo R³znamená C4-C7cykloalkyl. Nej výhodnějším významem pro R³je fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -0Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, skupinou -CN nebo -NO2.

Výhodným významem pro R⁴ je fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -0Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu. Atomem halogenu je s výhodou atom fluoru. Nejvýhodnějším významem pro R⁴ je fenyl·, který nesubstituovaný nebo je substituován 1, 2 nebo 3 atomy fluoru.

Výhodným významem pro R⁵ je atom vodíku, atom halogenu nebo Cl-C3alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu. Nejvýhodnějším významem pro R⁵ je atom vodíku.

R^s s výhodou znamená methyl nebo ethyl, n s výhodou znamená celé číslo 2.

Atom uhlíku, vázaný na skupinu CO2R¹ se s výhodou nachází v konfiguraci S. Jinak uvedeno, je absolutní konfigurace na tomto atomu uhlíku následující:

NH

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zejména následující látky:

kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl] amino}-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyl-1, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—3— (4—(2 — [2— (4-fluorfenyl) -5-methyl-l, 3-oxazol-4yl] ethoxy}fenyl) -2- ({ (Z) -l-methyl-3-oxo- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S) - 3-(4-(2 - [2 - (4-isopropoxyfenyl) -5-methyl-1, 3-oxazol-4yl] ethoxy}fenyl) -2- ({ (Z) -1-methyl-3-oxo- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S) -3-(4-(2-(2 - (4-methoxyfenyl) -5-methyl-l, 3-oxazol-4yl] ethoxy}fenyl) -2- ({(Z) -l-methyl-3-oxo- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-2-{ [ (Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-

- (trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-{ [ (Z) -l-ethyl-3-(4-fluorfenyl) -3-oxo-l-propenyl] amino}-3- (4 — {2— [2- (4-methoxyfenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl] amino} - 3-(4-(2 -[2 - (4-fluorfenyl) -5-methyl-l, 3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S) -2-( [ (Z) -l-ethyl-3- (4-fluorfenyl) -3-oxo-l-propenyl] amino}-3- (4-(2 - [2 - (4-fluorfenyl) -5-methyl-l, 3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) —3— {4— [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-thiazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -3- (4-fluorfenyl) -l-methyl-3-oxo-l-propenyl] amino} - 3- {4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2,3,4-trif luorfenyl) -1-propenyl] amino} - 3- {4 - [2 - (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -l-methyl-3- (4-nitrofenyl) -3-oxo-l-propenyl] amino}-3-(4 - [2- (5-methy 1-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) —3— {4 — [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) - l-ethyl-3- (4-fluorfenyl) -3-oxo-l-propenyl] amino}-3- (4-(2-(2- (4-isopropoxyfenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorfenyl) -1-propenyl] amino}-3-(4 - [2 - (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{ [(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3- (4—{2—[2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)—2 — ({ (Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)—3—{4—[2—(5— -methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{ [ (Z)-l-methyl-3- (4-methylfenyl)-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-(4- [2- (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2 -[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l, 3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—2 —({(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-butyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(4-chlorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2- (5-methyl~2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[ (Z)-l-methyl-3- (3-nitrofenyl)-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—2 — ({(Z)— 3—[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-l-methyl-3-oxo-l-propenyly}amino)-3-(4-(2-(5-methy1-2-feny1-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(4-isopropoxyfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(2-furyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2-pyrazinyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-difluorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-[4-[2-(5-methy1-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-yl)-1-propenyl]amino}-3-(4-[2-(5-methyl-2-feny1-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z) -l-methyl-3-oxo-3-(3-thienyl)-1-propenyl] amino}-3-{4 - [2 - (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2-pyridinyl)-1-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{[(Z)-3-(2-fluorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4 - [2 - (5-methy 1-2-feny 1-1,3-oxazol-412

-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -3- (2,3-difluorfenyl) -l-methyl-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -3- (2-hydroxyfenyl) -l-methyl-3-oxo-1-propeny 1] amino}-3-{4 - [2 - (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—3—{4 — [2 — (5-methy 1-2-f enyl-1, 3-oxazol-4-yl) ethoxy] fenyl} -2-{ [ (Z) -3-oxo-3-fenyl-l-propyl-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -3- (4-methoxyfenyl) -l-methyl-3-oxo-1-propenyl] amino}-3-(4 - [2 - (5-methy 1-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2 S) - 3-(4-(2 - [2 - (4-methoxyfenyl) -5-methyl-l, 3-oxazol-4-yl]ethoxy} fenyl) -2-{ [ (Z) -l-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S) -2-( [ (Z) -3-cyklohexyl-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl] amino}-3-(4 - [2 - (5-methy 1-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -3- (4 — {2 — [2- (4-isopropoxyfenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl) -2-{ [(Z) -l-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-heptyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—2-{[(Z)-l-methyl-3-(3-methylfenyl)-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-(4 - [2 - (5-methy 1-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl] amino}-3- (4 — {2— [2- (4-methoxyfenyl) -5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl) propanová, kyselina (2S) -3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-413

-yl)ethoxy]fenyl}-2-{( (Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2 - (5-methy1-2-feny1-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(( (Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-(2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-(4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-(2-(2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-(((Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-(2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-3 - (4-(2-(2 - (4-fluorfenyl)-5-methyl-l, 3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-(((Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—2—([(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-(4-[(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2-(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2-{((Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{ [ (Z)-1-methy1-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}-3-(4-[2-(2-fenyl-5-propy1-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—3 — {4 —[2-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-

- (trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-

- (trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[2-(5-ethy1-2-feny1-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-

- (trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{2-[5-ethy1-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-

- (trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(3-[5-ethy1-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-

-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(3-[5-ethy1-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S) -2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-[3—(5— -ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{3-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-({ (Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4 -(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[3-(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-(4-[3-(5-ethyl-2-fenyl-1, 3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-115

-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—3—[4—[(5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]aminojpropanová, kyselina (2S)-3-{4-[ (5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]fenyl}-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-

-yl)methoxy]fenyl}-2-{ [ (Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S) -3- (4-( [5-ethyl-2- (4-fluorfenyl) -1,3-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2 - ({ (Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) —3—{4— [ (5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -3- (4-{ [5-ethyl-2- (4-fluorfenyl) -1,3-oxazol-

-4-yl]methoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(5-ethy1-2-fenyl-1,3-oxazol-4-

-yl)methoxy]fenyl}-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S) -3- (4-{ [5-ethyl-2- (4-fluorfenyl) -1,3-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl)-2 - ({(Z)-1-methyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová,' kyselina (2S)-2 - ({ (Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) —3— {4— [ (5-ethyl-2-fenyl-l,3-thiazol-4-yl)methoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-

-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl) -2 - ({ (Z) -l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl) -1,3-

-thiazol-4-yl]methoxy}fenyl) -2 - ({ (Z) -l-ethyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S) - 2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) —3—{4—[2—(5 — -ethyl-2-fenyl-l, 3-thiazol-4-yl)methoxy] fenyl}propanová, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto látek.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

kyselina (2S)—2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl] amino} —3 — {4 — [2 — (5-methy 1-2-feny 1-1, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl] amino}-3- [4- (2-{5-methyl-2- [4-

- (trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-4-

-yl}ethoxy)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2,3,4-trifluorfenyl) -1-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-1, 3-oxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4 - [2 - (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) —3— {4— [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2,4,5-

-trif luorfenyl) -1-propenyl] amino}-3-(4 - [2 - (5-methy 1-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{2-[2- (4-fluorfenyl)-5-methyl-l,317

-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)-3-(4—{2—[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-butyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4 - [2 - (5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-3- (4-chlorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-(4-[2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2 S) —3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl·}-2-{((Z)-3-oxo-3-fenyl-l-propyl-l-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S) —3—{4—[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl·}-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3—(4-{2—[2—(4— -fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S) -2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-(2-(2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2-(2 - (4-fluorfenyl)-5-methyl-l, 3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—3—{4—[2-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{( (Z)-l-methyl-3-oxo-3-feny1-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -3-{4-[2-<5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—3—[4—[2—(5-ethyl-2-fenyl-l,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—3-(4-(2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—3—(4-{3—[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(3-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2 - (((Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4- (trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-(3-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(3-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-(((Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-(4-(3-(5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}-2-(((Z)-l-methyl-3-oxo-3-(419

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-3-(4-([5-ethyl-2-(4-fluorfenyl) -1,3-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl) -2-{ [ (Z) -3-oxo-3-fenyl-l-

- (trif luormethyl) -1-propenyl] amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-((5-ethy1-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl) methoxy] fenyl} - 2- ({ (Z) -l-methyl-3-oxo-3- [4-

- (trif luormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-3-(4-( [5-ethyl-2-(4-fluorfenyl) -1,3-oxazol-4-yl] methoxy} fenyl) -2 - ({ (Z) -l-methyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2 - [5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-

-thiazol-4-yl] methoxy} fenyl) -2 - ({ (Z) -l-ethyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto látek.

Řada sloučenin obecného vzorce I jsou podvojnými aktivátory hPPARgamma a hPPARalfa. Pod pojmem „aktivátor se v průběhu přihlášky rozumí sloučenina, která vyvolá alespoň 50% aktivaci uvedených lidských receptorů ve srovnání s pozitivními kontrolami při zkoušce na transfekci, která bude dále popsána, v koncentraci 10'⁷ m nebo nižší. Pod pojmem „podvojný aktivátor se rozumí látka, která aktivuje oba typy receptorů.

Poměr EC₅qhPPARalfa

ECsohPPARgamma definuje relativní účinnost sloučeniny vzhledem k hPPARalfa a hPPARgamma. Uvedená hodnota pro sloučeninu podle vynálezu se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,02 až 50.

Odborníkům je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce

I obsahují středy chirality. Z tohoto důvodu vynález zahrnuje všechny existující stereoisomery a geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I, a to jak racemické látky, tak opticky aktivní isomery. V případě, že je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I jako jednotlivý enanciomer, je možno to uskutečnit dělením výsledných látek nebo stereospecifickou syntézou z isomerně čisté výchozí látky nebo vhodného meziproduktu. Rozdělení výsledného produktu, meziproduktu nebo výchozí látky, je možno uskutečnit pomocí známých postupů, například podle publikaci Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen. V situacích, kde mohou existovat tautomery sloučenin obecného vzorce I, zahrnuje vynález všechny tautomerní formy těchto látek.

Odbroníkům bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použity také ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují běžné soli, vytvořené z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo baží, mimo to může jít o kvarterní amoniové soli a o adiční soli s kyselinami. Specifickými příklady vhodných solí mohou být soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, jablečnou, hydroxymaleinovou, fenoloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, naftalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou, hydroxynaftoovou, jodovodíkovou, malonovou, tříslovou a podobně. Další kyseliny, například kyselina šťavelová, sice nejsou přijatelné z farmaceutického hlediska, soli s těmito kyselinami je však možno využít při výrobě solí, které jsou cenné jako meziprodukty při výrobě sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Specifickými příklady vhodných solí s bázemi mohou být soli sodné, lithné, draselné, horečnaté, hlinité, vápenaté, zinečnaté, soli s N,N'-dibenzylethylendiaminem, chlorprokainem, cholinem, diethanolaminem, ethyldiaminem, N-methylglukaminem a prokainem. Vždy, když se uvádí sloučenina podle vynálezu, zahrnuje tento pojem jak volné látky, tak jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Pod pojmem Cl-C3alkyl, C4-C6cykloalkyl, ClCóalkylenová skupina, C2-C6alkenyl a podobně, se rozumí skupiny, které mohou obsahovat uvedené rozmezí počtu uhlíkových atomů. Pokud není uvedeno jinak, mohou tyto skupiny mít přímý nebo rozvětvený řetezec.

5- nebo β-členná heterocyklická skupina zahrnuje substituované nebo nesubstituované heterocykloalkylové a heteroarylová skupiny, například substituovaný nebo nesubstituovaný imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyranyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl. Zvláště výhodný heterocyklickými skupinami jsou pyridinyl, pyrazinyl, thiofenyl, furanyl a thiazolyl.

Odborníkům bude zřejmé, že v případě, že se uvádí léčení, týká se tato zmínka také prevence a profylaxe uváděných onemocnění nebo příznaků. Dále je zřejmé, že se množství sloučeniny podle vynálezu, jehož je zapotřebí použít k léčení budě měnit v závislosti na povaze léčeného onemocnění a na věku a celkovém stavu nemocného, konečnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně je možno uvést, že dávky pro dospělého člověka se budou typicky pohybovat v rozmezí 0,02 až 5 000 mg, s výhodou 1 až 1500 mg denně. Uvedená dávka může být podáná jako jednotlivá dávka nebo rozděleně v dílčích dávkách, podávaných v příslušných intervalech, může tedy jít například o 2,3,4 nebo větší počet dílčích dávek v průběhu dne.

I když je možno sloučeniny podle vynálezu podávat jako takové, je výhodné zpracovat účinné látky na farmaceutický prostředek. Vynález se tedy týká také farmaceutického prostředku, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek a popřípadě s dalšími látkami s léčebným účinkem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být určeny pro perorální podávání, podávání ústní sliznicí, parenterální nebo transdermální podání, podání inhalací, nosní sliznicí nebo jinou sliznicí, podání ve formě implantátu nebo rektální podání, nejvýhodnější je perorální podání. Pro podání ústní sliznicí může jít o tablety nebo kosočtverečné tablety, zpracované obvyklým způsobem. Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá jako sirupy, akácii, želatinu, sorbitol, tragakant, povařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktóza, cukry, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako jsou stearan horečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegračni činidlo, jako bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány známým způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také být zpracovány na kapalné prostředky pro perorální podání, například na suspenze, roztoky nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupy nebo elixíry. Mimo to mohou být sloučeniny podle vynálezu dodávány jako suché prášky, určené pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, dále emulgátory, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akacii, nosná prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol a konzervační prostředky, jako methyl- nebo propylp-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Účinné látky je také možno zpracovat na čípky, které obvykle obsahují běžný základ pro výrobu čípků, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také zpracovány pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuze. Prostředky pro injekční podání mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí a mohou obsahovat pomocné látky, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Také v tomto případě mohou být účinné látky dodávány ve formě prášku, určeného pro smísení s vhodným nosným prostředím, například sterilní bezpyrrogenní vodou, těsně před použitím.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účinkem mohou mít formu implantátu, například podkožního nebo nitrosvalového nebo formu nitrosvalové injekce. Pro tento účel je možno účinné látky zpracovat spolu s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály, například jako emulzi v přijatelném oleji, použít je možno také iontomeničové pryskyřice nebo málo rozpustné deriváty nebo málo rozpustné soli sloučenin podle vynálezu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat účinnou složku v množství 0,1 až 99 % hmotnostních, obvykle 30 až 95 v případě tablet a kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin podle vynálezu. Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají jednotlivé obecné symboly význam, uvedený svrchu u vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce II

(Η) se sloučeninou vzorce III

například v polárním organickém rozpouštědle, jako methanolu, při teplotách -20 až 150 °C, například 65 °C v přítomnosti dehydratačniho činidla, jako trimethylorthomravenčanu a/nebo molekulového síta.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R⁵ znamená atom vodíku, je také možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou vzorce IVa

(IVa) (IVb) v organickém rozpouštědle, jako methanolu při teplotě -20 až 150 ’C, například 65 °C, v přítomnosti baze, například diisopropylethylaminu.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R² znamená CF₃je možno připravit reakcí sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce IVb v organickém rozpouštědle, například methanolu při teplotách -20 až 150 °C, například 23 °C v přítomnosti baze, například diisopropylaminu.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit alkylací sloučenin obecného vzorce V, v nichž R¹ s výhodou znamená atom vodíku, působením sloučenin obecného vzorce VI

kde R'' znamená aktivační skupinu, například mesylát, s následným odstraněním ochranných skupin z aminu v kyselém prostředí, například působením 4,0 M HCI v dioxanovém roztoku při teplotě 20 °C, nebo působením, kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu při teplotě 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II je také možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce V, v nichž R¹s výhodou znamená methyl, se sloučeninami obecného vzorce VI, v nichž R'' s výhodou znamená atom vodíku, v organickém rozpouštědle, např. toluenu, při teplotě -20 až 150 °C, např. 20 °C v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu za podmínek podle Mitsunoby. Popisuje se standardní hydrolýza methylesteru, například působením hydroxidu lithného ve směsi tetrahydrofuranu a vody při teplotě 20 °C s následným odstraněním ochranných skupin z aminu svrchu uvedeným způsobem, například podle publikace Greene T. W. a Wuts P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 1991, John Wiley and Sons, kde se obecně popisuje vazba a opětné odštěpení ochranných skupin, tímto způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce V se běžně dodávají a snadno je připraví každý odborník z běžně dodávaných výchozích látek.

Sloučeniny obecného vzorce VI, například ty látky, v nichž R'' znamená mesylát, je možno připravit reakcí alkoholu vzorce VI, v němž R'' znamená atom vodíku s methansulfonylchloridem v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotě -20 až 150 °C, například 0 °C v přítomnosti aminu jako baze, například v přítomnosti triethylaminu.

Alkoholy obecného vzorce VI, v němž R'' znamená atom vodíku, je možno připravit redukcí odpovídající karboxylové kyseliny nebo esteru obecného vzorce IX, v oragnickém rozpouštědle, například diethyletheru při teplotě -20 až 100 °C, například 0 °C v přítomnosti hydridu kovu, například lithium aluminium hydridu. Tyto kyseliny nebo estery obecného vzorce IX je možno připravit dvoustupňovou alkylací a. cyklizací mezi amidem nebo thioamidem obecného vzorce VII a bromketoesterem obecného vzorce VIII, kde R'' ' znamená alkyl.

NH₂(Vil)

Alkylací a cyklizaci je možno uskutečnit v organickém rozpouštědle, například toluenu nebo ethanolu při teplotách -20 až 200 °C, například 110 °C v přítomnosti baze, například triethylaminu. Příprava sloučenin obecného vzorce VIII je popsána v publikacích Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(7), 2840-51, J. Med. Chem. 1992, 35(14), 2617-26 a v přihlášce WO 9731907.

Amidy nebo thioamidy obecného vzorce VII se běžně dodávají nebo je možno je snadno připravit z běžně dodávaných výchozích látek.

Sloučeniny obecného vzorce III se rovněž běžně dodávají nebo je možno je snadno připravit například reakcí ketonu obecného vzorce X s esterem obecného vzorce XII nebo reakcí ketonu obecného vzorce XIII s esterem obecného vzorce XI, reakce dobře probíhá v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotě -20 až 150 °C, například 20 °C v přítomnosti baze, například hydridu sodíku, látky, schopné vázat kation kovu, jako je dibenzo-18-koruna-6 a katalytického množství alkoholu, například ethanolu, postup je popsán v publikaci Popic, V. V. a další, Synthesis, 1991, 195-197.

ch₂r⁵ (XIII)

Sloučeniny obecného vzorce IVa je možno připravit adicí sloučenin obecného vzorce XV na sloučeniny obecného vzorce XVI v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotách v rozmezí -100 až 100 °C, například -78 °C s následnou oxidací propargylalkoholu, vzniklého jako meziprodukt, působením oxidačního činidla, například oxidu manganičitého v organickém rozpouštědle jako dichlormethanu při teplotě -20 až 100 °C, například při teplotě 20 C,

(XV) (XIV)

Je také možno postupovat tak, že se některé sloučeniny obecného vzorce IVa s trojnou vazbou a ketonovou skupinou připraví dehydratací sloučeniny obecného vzorce III, v němž R⁵ znamená atom vodíku, v organickém rozpouštědle, například dichlormethanu při teplotách -20 až 100 °C, například 20 °C v přítomnosti trifenylfosfinu, bromu a baze, například triethylaminu. V případě, že R² znamená skupinu CF₃, R⁵ znamená atom vodíku a R³ znamená fenyl, je možno získat při použití sloučeniny obecného vzorce III v organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotách -20 až 100 °C, například 20 °C v přítomnosti trifenylfosfinu, bromu a baze, například triethylaminu sloučeninu obecného vzorce IVb. Sloučeniny obecných vzorců X, XI, XII, XIII, XIV a XV se běžně dodávají nebo je možno je připravit z běžně dostupných výchozích látek.

Vhodné reakční podmínky budou dále popsány v příkladové části přihlášky. Je také možno odkázat na publikace Chung a další, Selective Functionalization of (S)-Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), str. 5767-5776, 1993, Solar a další, Selective O-Alkylation of Tyrosine, Journal of Organic Chemistry, 31, str. 1996-1997, 1996,

O. Mitsunobu, Synthesis,. s. 1 (1981), a D. L. Hughes, Org. React. svazek 42, s. 335, 1992.

Sloučenina obecného vzorce I může být převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Specifickou přeměnou je přeměna sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹znamená Cl-C3alkyl na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R¹ znamená atom vodíku, obvykle hydrolýzou, například působením hydroxidu alkalického kovu v přítomnosti rozpouštědla typu etheru, například tetrahydrofuranu v alkoholovém rozpouštědle, například methanolu nebo podobně. Je zřejmé, že sloučeniny, které spadají do obecného vzorce I, mohou být v některých případech popisovány jako meziprodukty vzhledem k tomu, že jsou výchozími látkami pro přípravu dalších látek obecného vzorce I.

Pro obecné postupy a schémata tak, jak byly tyto postupy svrchu popsány, může být zapotřebí nebo žádoucí chránit v průběhu reakce citlivé nebo reaktivní skupiny. V tomto případě se užívají ochranné skupiny podle standardních postupů organické syntézy, tak jak byly popsány například v publikaci T. W. Green a P. G. M. Wuts, 1991, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons. Tyto ochranné skupiny je pak možno odstranit v kterémkoliv stupni syntézy při použití známých postupů. Například aminoskupiny je možno chránit vazbou skupin, které se volí z aralkylových skupin, jako je benzylová skupina, acylových nebo sulfonylových skupin, jako je alylsulfonyl, terč.butoxykarbonyl, ftalimidová skupina nebo tosylová skupina, tyto ochranné skupiny je možno opět odstranit hydrolýzou nebo hydrogenolýzou v kterémkoliv požadovaném stupni při použití standardních podmínek. Například terč.butoxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí. Hydroxylové a karboxylové skupiny je možno chránit při použití běžných ochranných skupin pro tyto skupiny. Jako příklady vhodných ochranných skupin pro hydroxylovou a karboxylovou skupinu je možno uvést alkyl, například methyl, terc.butyl, methoxymethyl, aralkyl, například benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, heterocyklické skupiny, například tetrahydropyranyl, acylové skupiny, jako acetyl nebo benzoyl a také silylové skupiny, například trialkylsilyl jako terč.butyldimethylsilyl. Ochranné skupiny na hydroxylové skupině je možno odstranit běžnými postupy. Například alkylové, silylové, acylové a heterocyklické skupiny je možno odstranit hydrolýzou v kyselém nebo alkalickém prostředí. Aralkylové skupiny, například trifenylmethyl, je možno rovněž odstranit hydrolýzou, s výhodou v kyselém prostředí. Aralkylové skupiny, jako je benzyl, je možno odštěpit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například v přítomnosti paladia na aktivním uhlí. Silylové skupiny je rovněž možno snadno odstranit při použití zdroje fluoridových iontů, například tetra-n-butylamoniumfluoridu.

V následujících příkladech bude uvedena syntéza některých specifických sloučenin podle vynálezu a budou rovněž popsány aplikace obecných svrchu popsaných postupů.

<33 ___2_2_2_I_2_É_®_2_Í

Předložený vynález je čele demonstrován následujícími Příklady, které nejsou ale chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky vynálezu*.

Jak je uvedeno dále v předložené dokumentaci, jsou používané symboly a postupy v popsaných procesech, schématech, a příkladech, ve shodě se současnou vědeckou literaturou, jako je na příklad Journal of the Američan chemicsl Society.

Pokud není uvedeno jinak, byly všechny výchozí materiály získány od komerčních dodavetaleů, a byly použity bez dalšího čištění.

V následujících příkladech, a při popisu podrobné specifikace, mohou být použity následující zkratky:

g = gramyJ mg - miligramy* 1 = litry; ml = mililitry; /U1 = mikrolitryj N = normální; mM = milimolární; mmol = milimolyj, i. v. = intravenozníj, Hz = Hertz; MHz = megahertz; mol = molyj T.M. nebo t.m. = teplota místnosti; min. = minutyj h. = hodiny; m.p. ( t.t. ) = teplota tání; TLC - chromatografie na tenké vrstvě; HPCL - vysokovýkonná kapalinová chromatografie; m.s. (M.S.) - hmotnostní spektrometrie; BS+ = elektrospreyJ R^ = retenční frakce; t = retenční čas', RF = reverzní fázej MeOH = methanol; TFA - kyselina trifluoroctové;. HC1 = kyseline chlorovodíková; HCO^H = kyselina mravenčí; THF - tetrahydrofuran;, CH^cN = acetonitrii;

EtOH = ethanol; CDCl^ = deuterochloroform, ( deuterovaný chloroform; DMSO = dimethylsulfoxid; DMSO-dg = deuterovaný

I

Ví dime thylsulfoxid; = dichlormethan;

amin; MgSO^ = síran hořečnatý; H₂0 = voda; LAH = lithium

komplex.; NaOMě = methoxid sodný;' IPA = isopropanoi; Pd/C = palladium na aktivním uhlíj_: NatíHí = hydroxid sodný; LiOH

doethyletherj. DEAD = diethylazokarboxylát; DIAD = diisopropyl-azodikarboxylát; BOC = terč,-butyloxykarbony1J NaHCO « hydrogenuhličitan sodný^ ( nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného ); solanka = nasycený vodný roztok chloridu sodného.

Pokud není uvedeno jinak, jsou tepelné údaje uváděny v °c;

( stupnice s desetiným dělením).

Pokud není uvedeno jinak, byly všechny reakce prováděny při teplotě místnosti.

^H-NMR spektra = spektra nukleární magnetické rezonance, byla zaznamenána n8 přístrojích Varian VXP-300; Varian Unity3OO; a Varian Unity-400,

Chemické posuny jsou vyjádřeny v počtech dílů na milion, ( ppm; delta jednotky ). Kuplovací ( kondenzační) konstanty jsou vyjádřeny v jednotkách hertz,( Hz).. Chemické posuny jsou označeny symboly, jako s. = singlet; d = dublet; t. - triplet*, k. = kvartet; m.. = multiplet; š. = široký; hept. = heptupelt.

Hmotnostní spektrum s nízkým rozlišeními rutinní spektra), byle zaznamenána ne spektrometrech typu JOEL JMS-AX5O5HA; JOEL

SX-102J Micromess Platform 2LC/Ms, nebo SCIEX-APliii.

Všechna hmotnostní spektra byla zaznamenána za použití elektrosprayové ionizace, ( ES, buč způsobem pozitivníh© ionu, nebo negativního ionu), nebo postupy ionizace rychlými atomy, ( FAB).

Infračervená spektra (IR) byle získána na spektrometru typu Nicolet 510 FT-IR, za použití kyvety s chloridem sodným, ( 1,0 mm).

Všechny reakce byly monitorovány chrométografií ns tenké vrstvě ( TLC), ns destičkách se ailikagelem, ( 0,25 mm, E.Měrek), (60F - 254 ), při detekci ultafialovým světlem, e zbarvení jodem, nebo 7,0% ním ethanoiickým roztokem kyseliny fosf©molybdenové, nebo p-anisaldehydu.

Urychlená sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu, ( 230 - 400 mesh, ( Měrek).

Analytická čistota byla hodnocena na přístrojích HewletPackard, serie 1050 nebo 1100, vybavených mřížkovým diodovým spektrometrem.

Stacionární fáze byla prováděna buá na sloupci typu Danamax C8,, ( 25 cm x 4,1 mm )J Dynamax 60A C18, ( 25 cm x 4,6 mm); Vydac C18,, ( 5,0 m, 4,6 mm x 250 mm Supelco C18, ( 5,0 m,

4,6 mm x 150 mm nebo Reinin C18, ( 5,0 m, 4,6 mm x 250 mm ).

Průtoková rychlost,( průtok), se pohybovala v rozmezí od 1,0 ml, až 1,50 ml/min.,_; ( t_Q = 2,80 nebo 3,0 min.), za použití systému rozpouštědel, popsaných dále.

Enantiomerní čistota byla hodnocena buá za použití sloupce Chitalpak AD, ( 25,0 cm x 4,60 mm); nebo sloupce Chiralpek

OD, ( 25,0 cm x 4,50 mm), buď na přístrojích serie Hewlwt Eackard,ayatém 1050 HPCL, vybaveném s mřížkovým diod.spektrometrem, nebo za použití systému chromatografie v nadkritických tekutinách, za peužití směsi oxidu uhličitého a methanolu, jako mobilní fáze.

Meziprodukt 1)

Příprava methylesteru kyseliny 2-/5-methyl-2-fenyl-1,3-©xazol4-yl/-octové

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 140,0 g, ( 0,67 mol), Sethyl-4r>brom-3-oxo-pentanoátu_r ve 300,0 ml, bezvodého toluenu, bylo přidáno 2l0_r0 g_p, ( 1,73 mol ), benzamxdu, dále 132,0 g„ ( 0,83 mol)„ hydrogenfosforečpňanu sodného, a cca 20,0 ml, ethanolu*

Vzniklá reakční směs ve formě suspenze byla míchána e zehřívána při teplotě 95,0 °C, po dobu 24,0 hodin, a poté, po ochlazení na teplotu 0,0 °C, byla zfiltrována, a pevné složky na filtru byly promyty r.2x vždy se 100,0 ml, cyklohexanu, a poté ae 200,0 ml,, směsi 20,0 %ního ethylacetátu v hexanech*

Spojené filtráty byly 2x promyty vždy se 100,0 ml, 10% ního vodného roztoku hydroxidu draselného, a se 100,0 ml, solanky. Organické vrstvy byly pro vysušení se síranem hořečnatým zahuštěny až na řídkou látku olejovité konzistence, která byla přečištěna chromatografií ne sloupci naplněném s 1,0 kg silikagelu^ ( 230 - 400 mesh), za použití gradientově eluce sloupce se směsí 10,0 až 50,0%-ního ethylaxetátu v hexanech.

Bylo získáno 54,0 g,. žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovíté konzistence, ve výtěžku 35,_;0 %„ ’η-ΝΜΒ,., ( CDClp 400 MHz ): delta, 8,0 - 7,98, ( m., 2H ), 7,43 - 7,40,. ( m., 3H ), 3,73, ( s., 3H ), 3,59,_; ( s.,, 2H ), 2,37,. ( s., 3H )*.

Hmotnostní spektrometrie a nižším rozlišením : (ES+),m/e: 232,4O,_; (MH⁺);

31TLC_r ( směs hexany : ethylacetát; 4,0 : 1,0 ): R_f = θ,64;

Me ziprodukt 1B)

Příprava ethylesteru kyseliny 2-/5-ethyl-2-feny 1-1,3-oxazol4-yl/-octové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Meziproduktu 1), bylo za použití 3,32 g, ( 14,0 mmol), ethyl-4-brom-1-oxo-hexenoátu, a 6,79 g, ( 56,0 mmol), benzamidu,_ jako výchozích materiálů, připraveno 710,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 1B).

TLC,( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,69;

’η-ΝΜΗ,, ( CDClp; 300 MHz ): delta,. 7,98,, ( m., 2H ), 7,41, ( m., 3H ), 4,18, ( k., 2H_r J =

6,90 )/3,57/( a., 2H ), 2,72/ ( k., 2H_r J = 7,50 ), 1,29 1,24 „ ( m. , 6H ) ♦

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e): 260,10; (MH⁺);.

ď<f

Meziprodukt Id)

Příprava ethyle steru kyseliny 2-/2-fenyl-5-propyl-1,3-oxezol4-yl/-octové

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Meziproduktu 1), bylo ze použití 2,83 g, ( 11,4 mmoU,. ethy 1-4-brom—3-oxoheptanoátu, a 5,51 g,. ( 45,0 mmol) , benzemidu, jako výchozích materiálů, připraveno 820,0 mg,_; žádaného, v nadpise uvedeného _meziproduktu 1C).

TLC,( směs hexany ^: ethylacetátj 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,701 ¹H-NMR, ( CDC1₃, 300 MHz ): delta, 7,98, ( m., 2H ), 7,43 - 7,40, ( m., 3H ), 4,18, ( k., 2H, J = 7,20 ), 3,56, ( s., 2H ), 2,66,.( t., 2H, J = 7,50 ),

1,76 - 1,68, ( m., 2H ), 1,27,. ( t., 3H,'J = 7,20 ), 0,99, ( t., 3H, J = 7,20 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 274,10J(MH⁺);

Meziprodukt 1D)

Příprava 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána z komerčních zdrojů·.

Ke.ziprodukt 1E)

Příprava 5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedený, žádaný Meziprodukt 1E), byl získán analogickým postupem, popsaným dále v rámci přípravy Meziproduktu 2B), za použití směsi, získané smícháním 4,08 g, benzamidu, dále 5,0 g, ethyl-3-brom-2-oxopentenoátu, a 10,0 ml, toluenu tak, že po tepelném zpracování reakční směsi, a jejím následném ochlazení, byly pevné složky izolovány 8 promyty s vychlezenou vodou, a s roztokem hydroxidu sodného·

Po zahřívání zmíněných pevných složek s roztokem kyseliny citrónové, ( kyselině citrónová - kyselina 2-hydroxypropsn1 ,2,3-karboxylová), a následném ochlazení, a izolaci výsledné pevné látky, bylo získáno 410,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve výtěžku 9,0 ¹H-NMR, ( CDC1₃,3OO MHz ): delta, 8,06 - 8,03, ( m., 2H ), 7,49,- 7,43, ( m., 3H ), 3,U, ( k., 2H, J = 8,00 )_r 1,34, ( t., 3H, J = 8,00 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+5,m/e: 217,80;(MH⁺)*

Meziprodukt 2)

Příprava methylesteru kyseliny 2-/5-methyl-2-fenyl-1,3-thiazol4-yl/-octové to

Roztok, připravený rozpuštěním 13,13 g, ( 95,7 mmol ), thiobenzemidu, a 5,0 g, ( 23,90 mmol), meth,yl-4-brom-3-oxopentanoátu, ve 25,0 ml, vysušeného toluenu, byl zahříván při teplotě 90,0 °C po dobu 5,0 hodin.

Vzniklá reakční směs byle poté nalita do směsi, připravené smícháním ethylacetátu a vody, a po oddělení orgenické a vodné fáze byla vodná fáze extrahována s ethylacetátem. Poté byly organické extrakty promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byly zfiltrovány a zahuštěny.

Zbytek ve formě surové látky olejovíté konzistence, byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0 až 2,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,14 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě oranžově zbarvené látky, olejoví té konzistence · ¹H-NMR, ( CDClp 400 MHz ): delta, 7,97_r ( m., 2H ), 7,11, ( m., 2H ), 3,73, ( s., 3H ), 3,56_r ( s., 2H ), 2,36, ( s., 3H )..

Me ziprodukt 2H)

Příprava 2-/5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl/-octové kyseliny

Suspenze, připravená nasuspendováním 8,70 g, ( 63,3 mmol), thiobenzamidu,. a 10,0 g, ( 42,2 mmol), ethyl-4-brom-3-oxo-hexanoátu, do 45,0 ml.,. toluenu, byla zahřívána za refluxu pod; zpětným chladičem v aparatuře, opatřené s Dean-Starkovým odlučovačem vody, po dobu 6,0 hodin.

Poté, po ochlazení, byl ku reakční směsi přidán methanol, a směs byla dále zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin,. Po následném ochlazení byla reakční směs částečně zahuštěna na cca polovinu objemu_r a poté, po přidání 30,0 ml, 2M roztoku hydroxidu sodného, byla míchána při teplotě 80,0 °C, po dobu 2,0 hodin.

Po ochlazení byla směs ve formě vodné fáze extrahována s ethylacetátem,, a po oddělení organické a vodné fáze byla vodná vrstva smíchána se 70,0 ml, 1M vodného roztoku kyseliny citrónové, ( kyselina citrónová = kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3 karboxylová ), a tato směs byla zahřívána při teplotě 70,0 °GL po dobu 45,0 minut.

Poté byla směs extrahována a ethylacetátem, a po oddělení vodné a organické fáze byly ethylacetátové extrakty vysušeny se síranem hořečnatým,. zfiltrovány, a zahuštěny. Ze zbytku bylo po stání v klidu při teplotě místnosti získáno 8,40 g, žádané,: v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku cca 80,0 %, ( (EDG1₃, 300 MHz ):

delta, 7,95 - 7,87,. ( m.,. 2H ),. 7,48 - 7,45. í ta.·, 3H ), 3,86, ( s., 2H ), 2,85,, ( k., 2H, J = 7,50 ), 1 ,36, ( t,, 3H, J =

7,50 ).

Meziprodukt 20

Příprava 5-ethyl-2~fenyl-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny

V nadpise uvedený, žádaný Meziprodukt 20), byl připraven .analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího

ΜMeziproduktu 2Β), za použití směsi, získané smícháním 4,61 g, thiobenzamidu, dále 5,0 g, ethyl-3-brom-2-oxo-pent8noátu, a 14,0 ml, toluenu tak, že pevné složky byly izolovány, a po promytí a vychlazenou vodou, a s roztokem hydroxidu sodného, byly zahřívány za podmínek, popsaných výše, s kyselinou citrónovou, ( kyseliha citrónová = kyselina 2-hy<5roxypropan-1,2,3-triekrboxylová ).

Po následném ochlazení, a izolaci pevné složky, bylo získáno 3,74 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, t.j. Meziproduktu 2C), ve výtěžku 72,0 %.

¹H-NMR,_; ( CDGl-j, 300 MHz ):

delta, 79,J3 — 7,91 „ ( m.,_; 2H 7,51 - 7,50, ( nu, 3H ), 3,39, ( k.„ 2H, J = 7,80 1 ,42,. ( t.-_r 3H_f. J = 7,80 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+), m/e: 233,81 „ ( MH⁺)J

Meziprodukt 32)

Příprava methylesteru kyseliny 2-/2-(4-fluorfenvl)-5-methyl-

1,3-oxazol-4-yl/-octové

Roztok, připravený rozpuštěním 667,0 mg, ( 4,80 mmol ), 4-fluorbenzamidu, a 1,0 g, ( 4,80 mmol), methyl-4-brom-3-oxopentanoátu, v 6,0 ml, vysušeného toluenu, byl zahříván při teplotě 120,0 °C, po dobu 16,0 hodin.

Poté byla výsledná reakční směs, ve formě temně zbarvené řídké kaše, ochlazena na teplotu místnosti, a po neředění s 10,0 ml, ethylacetátu,, byla 1x promyta s 10,0 ml, roztoku hydrogenuhličítánu sodného. Po oddělení oragnicé 8 vodné fáze

byle organická vrestva vysušena se síranem hořečnatým, a po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku, byl zbylý materiál přečištěn urychlenou chromátografií za použití sloupce naplněného silikagelem, a ze použití směsi hexan : ethylacetát, ( 4,Q : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 308,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě čiré látky, olejovíté konzistence.

( GDGlp 400 MHz ):

delta, 7,97, ( m., 2H ), 7,11,, ( _m., 2H 3,73, ( a., 3H ),

3,56, ( a., 2H )„ 2,36,, < a., 3H K

Meziprodukt 3B)

Příprava 2-/5-ethy1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-oetové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy MezipxOuuktu 2B), bylo za použití 5,0 g, 4-fluorbenzamidu, a 5,67 g, ethyl-4-brom-3-oxo-hexanoátu, jako výchozích materiálů, připraveno 1,80 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 3B), ve formě pevné látky.

¹H-NMR,. ( CDC1₃, 300 MHz ): delta, 7,96,. ( d.d., 2H, J * 8,80 »· 5,30 ), 7,11, ( t., 2H , J = 8,60 íj 3,61,. ( s., 2H ), 2,69, ( k., 2H, J - 7,50 1,27, ( t.„ 3H, J = 7,50 )*,

Meziprodukt 30)

Přípravě 5-ethyl-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-ox8zol-4-ksrboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 2B), bylo za použití 6,50 g, 4-fluorbenzamidu, e 6,08 g„ ethyl-3-brom-2-oxo-pentsnoátu, jako výchozích materiálů, připraveno 1,55 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 30), ve formě pevné látky, a ve výtěžku 22,0 %.

^H-NMR„ ( CDClp 300 MHz delta, 8,12 - 8,08_r ( m..,, 2H ), 7,23 - 7,17, ( m., 2H, ),

3,19, ( k., 2H, J = 7,50 ), 1,40,_: ( t., 3H, J « 7,50 ).

Meziprodukt 4)

Příprava ethylesteru kyseliny 2-/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-

1,3-thiazol-4-yl/-octové

Směs, připravená smícháním 8,75 g,_f ( 56,4 mmol), 4-fluorbenzamidu, a 11,79 g* ( 56,4 mmolj ,· me thyl-4-brom-3-oxo-pentanoátu* ve 45,0 ml, ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,, po dobu 14,0 hodin.

Poté, po ochlazení reakční směsi,, byly vzniklé pevné složky z reakční směsi odstraněny filtrací,© rozpouštědlo bylo zs sníženého tlaku odstraněno.. Zbytek,byl vyjmut do ethylacetátu, a po postupném promytí získaného roztoku s vodou* a se solankou,, byl roztok vysušen se síranem hořečnatým..

Pomocí spekter nukleární magnetické rezonance bylo zjištěno, že surová forma získaného Meziproduktu 4), je dostetečně t

čistá,, aby mohla být použita v dalším stupni synthesy.

¹Η-ΝΟ„ ( ODGlp 400 MHz ):

delta, 7,97,. ( m., 2H ),. 7,-11, ( a., 2H ), 3,73,- ( s., 3H ),. 3,56, ( s·, 2H ), 2,36, ( s., 3H ).

Meziprodukt' 4B)

Příprava 2-/5-ethy 1-2-(, 4-fluorfenyl)-1 ,.3-thiazol-4-yl/-octové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 2B), bylo ža použití 6,80 g, 4-fluorthiobenzamidu, a

7,42 g, ethyl-4-brom-3-oxo-hexanoátu, připraveno 2,90 g, Žádaného,, v nadpise ubedeného Meziproduktu 4B), ve formě pevné lát*y· ¹H-NMR,_; ( CDC1₃, 300 MHz ):

delta, 7,96, ( d.d., 2H, J > 8,80, 5,30 ),_? 7,11, ( t_M 2H, J -

8,60 ),/3,61,/( a·,.. 2H ), 2,69,/( k., 2H, J = 7,50 ), 1,27, ( t., 3H, J - 7,50 )„

Meziprodukt 5)

Příprava methylesterutkyseliny 2-/2-(4-methoxyfenyl)-5-methyk1,3-oxazol-4-yl/- octové ·· * • · · · · · · · · • · · · ······· · · • · · · · · · · • · · ··· ·· · ·· ··« !

Směs, připravená smícháním 725,0 mg, ( 4,80 mmo)_t 4methoxybenzamidu, a 1,0 g, ( 4,80 mmol), methyl-4-brom-3-oxo~ pentanoátu, byla zahřívána při vnitřní teplotě 120,0 °GL po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakčníusměs, ve formě temně zbarvené, řídké kaše oehlazena na teplotu místnoazi, a po neředění se 2,0 ml, dichlormethanu, byla přečištěna urychlenou chromatografií na silikagelu,, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla·

Bylo získáno 189,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR, ( GDCl-j, 400MHz ):

delta, 7,92, ( d., 2H,. J = 8,90 ), 6,93, ( d., 2H, J = 8,90 ),

3,85, ( s., 3H ), 3,73,/( a., 3H ), 3,56, ( s., 2H. ), 2,34, ( a., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(FAB),(ionizace rychlými atomy ), m/e: 285,0 (MH⁺);

284,0 (M⁺ );

Meziprodukt 6)

Příprava methylesteru kyseliny 2-/2-(4-trifluormethylfenyl)-

5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-octové

Směs, připravená smícháním 3,62 g,_; ( 19,10 mmol), 4-trifluormethylbenzamidu, a 4,0 g, ( 19,0 mmol), methyl-4-brom-3oxo-pentanoátu, v 15,0 ml, toluenu, a v 10,0 ml, dioxanu, s přidanými 2,0 ml, ethanolu,, byla zahřívána za refluxu pod i

9

• ♦ 9 9

9999 9 9 zpětným chladičem, po dobu 22,0 hodin.

Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, a zbytek byl vyjmut do ethylacetátu, a získaný roztok byl postupně promyt a vodou 8 se solankou, a poté byl vysušen se síranem hořečnatým..

Zbytefc ve formě surového materiálu, byl přečištěn chromatografií na ailikagelu, za použití směsi 10,0%-ního až 40,0% ného ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla.

^-NMR,. ( CDC1₃, 400 MHz ):

delta,. 8,10,, ( d., 2H„ J « 8,30 ), 7,65, ( d., 2H, J = 8,40 ),

3,75,, ( s., 3H ), 3,58,, ( s.„ 2H )„ 2,39, ( s., 3H ),

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 300,0, ( MH⁺);

Meziprodukt 7)

Příprava ethylesteru kyseliny 2-/2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl1»3~oxazol-4-yl/~octové

Směs, připravená smícháním 2,80 g, ( 15,60 mmol), 4-isopr op oxybenz amidu,, a 3,26 g,, ( 15,60 mmol), methvl-4-brom-3-oxopentanoátu,, v 10,0 ml,, toluenu,, a 1,0 ml, ethanolu, byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.

Poté, po odstranění rozpouštědla z reakční směsi, byl surový zbytek přímo přečištěn chromátogargií na silikagelu, za použití směsi hexany : ethylacetát, ( 4,0 : 1,0), jako elučního činidla, a bylo získáno 1,31 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 6), ve výtěžku 28,0 %.

I • 9 9 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999999 9 ¹H-NMK,. ( CDC1₃, 400 MHz ):

delta, 7,92, ( d., 2H, J = 8,90 ), 6,93, ( d., 2H,_; J = 8,90 ),

3,85, ( s.„ 3H ), 3,73, ( a., 3H ), 3,56, ( a., 2H ), 2,34, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie a nižším rozlišením : (FAB),m/e: 285,0, ( MH⁺)J

Me ziprodu k^t 8)

Příprava 2-/5-methyl-fenyl-1 ,..3>oxazo.l-4-yl/-ethenolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 330,0 mg, ( 1,43 mmol), methyle steru kyseliny 2-/5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol4-yl/-octové, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 1), v 5,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě 0,0 °C, po kapkách, 1,43 ml,; ( 1,43 mmol ), 1M roztoku lithiumaluminiumhydriduvdiethylestheru, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0,0 °C po dobu 1,0 hodiny.

Poté bylo přidáno ku reakční směsi 0,054 ml, vody, dále 0,054 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, a 0,162 ml, vody, a po přidání síranu hořečnatého, byla směs zfiltrována a získaný filtrát byl zahuštěn.

Zbyté ve formě surové látky olejovíté konzistence, byl sušen za vakue po dobu několika hpdin, a bylo získáno 280,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného.Meziproduktu 8), ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR,. ( CDGlp 400 MHz ):

φ ♦ φφ φφφ φφφ • · φ φ ♦ φ φφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφ ·· · φ φ ·

Μ delta, 7,97, ( m., 2Η ), 7,42, ( m., 3Η ), 3,92, ( t., 2Η, J = 5,60 ), 2,72, ( t., 2H, J = 5,60 ), 2,33, ( s., 3H ). '

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 204,0, (MH⁺);

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 1,0 : 1,0 ):

R_f = 0,21;

Meziprodukt 8B)

Příprava 2-/5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházející^ ho potupu přípravy Meziproduktu 8), bylo ze 710,0 mg, (2,74 mmol), ethylesteru kyseliny 2-/5-ethyl-2-feny1-1,3-oxazol-4yl/-octové, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 1B), a 125,0 mg, lithiumaluminiumhydridu. získáno 480,0 mg, Žádaného'Yv nadpise uvedeného Meziproduktu 8B), ve výtěžku 81,0 %.

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

S_f * 0,21;

¹H-NMR, ( CDClp 400 MHz ): delta, 8,00 +7,07, ( m., 2H ), 7,46 - 7,41, ( m·, 3H ), 3,92, ( t., 2H, J = 5,60 ), 3,33, ( široký s., 1H ), 2,75 -.2,66, ( m., 4H 5, 1,27, ( t., 3H, 7,60 ).

I ♦ · ·· · ·· ·

9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9999999 9 · • · 9 9 9 9 9 9

999 999 99 9 99 999

Hmotnostní spektrometrie, s nižším rozlišením : (ES+), m/e: 218,15, (MH⁺);

Meziprodukt 8C)

Přípravě 2-/2-fenyl-5-propyl-1,3-oxazol-4~yl/-ethanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 8) , bylo ze 820,0 mg, ( 3,00 mmol), ethylesteru kyseliny 2-/2-fenyl-5-propyl-1,3-oxazol-4-yl/-octové, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 10), a 137,0 mg, lithiumaluminiumhydridu, získáno 360,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 8C),_ ve výtěžku 52,0 %.

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,29;

ΪΗ-ΝΜΗ, ( CDCl^, 400 MHz ): delta, 7,91, ( m., 2H ), 7,39 * 7,32, Cm., 3H ), 3,86, ( t., 2H, J = 5,60 ), 2,68 -.2,55, ( m., 2H ), 4,48 - 2,41, ( m., 2H ), 1,68 - 1,53, ( m., 2H ) , G.,91, ( t., 3H, J = 7,60 ).

Hmotnostní spektrometrie a nižším rozlišením: (ES+),m/s: 232,14, ( MH⁺);

• · ·

Meziprodukt 8D)

Příprava /5-methyl-2-fenyl-1,3-ox8zol-4-yl/-methanolu

Ze použití redukce 5-methyl-2-fenyl-1,3-ox8zol-4-karboxylové kyseliny, ( získané z komerčních zdrojů), t.j. Meziproduktu 1D), bylo reagováno ze stálého míchání, a při teplotě 23,0 °C, 670,0 mg, Meziproduktu 1D), se 165,0 mg, lithiumeluminiumhydridu, po dobu 2,0 hodin.

Po zpracování chromátografií na silikagelu, bylo získáno 120,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 8D), ve výtěžku 19,0

TLC, ( směs hexany : ethylaeetátj 2,0 : 1,0 ):

R_f « 0,28;

^Η-ΝΜΗ, ( CDC1₃, 300MHz ): delta, 8,00 - 7,97, ( m., 2H ), 7,49 - 7,41, ( m., 3H ), 4,59, ( s., 2H ), 4,18-4,05, (široký s., 1H ), 2,38, ( s., 3H ).

Hm&tnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 190,10, ( MH⁺)J

M e ziprodukt 8E)

Příprava 3-/5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl/-propanolu

V nadpise uvedený , žádaný Meziprodukt 8E), byl připraven za použití sekvence 1-karbonové homologace, ze 2-/5-methylfenyl-1,3-oxazol-ě-yl/-e thanolu, ( získaného v rámci výše

popsaného postupu přípraby Meziproduktu 8), následujícím postupem :

Meaylát, ( methansulfonáz), alkoholu Meziproduktu 8), ( 3,88 g, ( 1,38 mmol). připravený za použití triethylaminu a methansulfonyl-chloridu v tetrahydrofuranu, při teplotě 0,0 °C, byl zahříván při teplotě 120,0 °C, spolu s 1,08 g, (16,60 mmol), kyanidu draselného, po dobu 14,0hodin.

Poté, po zpracování s vodou, a chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylácetát : hexany, jako elučního činidla, bylo získáno 860,0 mg, kyanidového meziproduktu, ve výtěžku 30,0 %.

Hydrolýza ne kyselý meziprodukt byla provedena ze použití 650,0 mg, hydroxidu sodného, ve směsi étjjanolu a vody, a zahříváním směsi za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 2,50 hodiny.

Po okyselení vodné fáze bylo získáno 580,0 mg, kyseliny ve výtěžku 62,0 %, ze které bylo redukcí se 95,0 mg, ( 3,00 mmol), lithiumaluminiumhydridu, prováděné v diethyletheru po dobu 3,0 hodin, a po následné chromatografii na silikagelu, získáno 370,0 mg, žádaného Meziproduktu 8E), ve výtěžku 68,0 %.

TLC, ( směs hexany : ethylacetátu 2,0 : 1,0 ):

R_f = O,14J ¹H-NMR, ( CDClp 400 MHz ):

delta, 7,98 - 7,93, ( m., 2H ),.7,45 - 7,37, ( m., 3H ), 3,75, ( t., 2H, J = 8,70 ), 3,36, ( š.s., 1H ), 2,64, ( t., 2H, J =

6,90 ), 2,33, ( a., 3H ), 1,94_?-:i,85, ( m., 2H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 218,17,. ( MH⁺);

Meziprodukt 8F)

Příprava 3-/5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl/-propanolu

V nadpise uvedený, žádaný Meziprodukt 8F), byl připraven ze 2-/5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazoí-4-yl/-ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 8B ), postupem 1-karbonové homologace, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 8E)^

Postupem, zahrnujícím použití 380,0 mg. meziproduktu-mesylátu, dále 355,0 mg, meziproduktu-kyanidu, a 280,0 mg. meziproduktu-kyseliny, bylo konvertováno 495,0 mg, Meziproduktu 8B), na Meziprodukt 8F).

Po boranové redukci, ( tetrahydrofursn, teplota 0,0 °c, a 6,50 ml, 1M boran-tetrahydrofuranového komplexu), Edy bylo rěagovánox, 273,0 mg, meziproduktu-kyseliny,bylo získáno 215,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 8F).

¹H-NMR, ( CDC1₃, 300 MHz ):

delta, 8,05 - 8,01, ( m., 2H ), 7,48 - 7,44, ( m., 3H ), 3,79, ( t., 2H, J =-5,80 )_r2,78^_r 2,-67, ( m., 4H ),_ř 1,97 -.1,9¼ ( m., 2H ), 1,3¼¼ t., 3H, J = 7,50 )..

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 231,91, ( MH⁺);

TLC, ( směs hexany : ethylacetát;1,0 : 2,0 ):

R_f = O,49J • · ·

Meziprodukt 8G)

Příprava /5-ethy 1-2-fenyl-1,3-0x8zol-4-yl/-methanolu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci přípravy Meziproduktu 9B), bylo ze 4).0,0 mg, 5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol4-karboxylové kyseliny ,( získaná v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 1E)_f připraveno celkem 335,0 mg. žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 80), ve výtěžku 87,0%.

¹H-NMR,, ( GDC1₃, 300 MHz ):

delta, 7,96 - 7,94, ( m., 2H ), 7,39 - 7,37, ( m., 3H ), 4,54, (a., 2H 2,71, ( k_M 2H, J = 7,50 ), 2,38,. ( š.a., 1H ),

1,25, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 203,94,_s ( MH⁺);

Meziproduk t 9)

Příprava 2-/5-methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl/-ethsnolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,11 g, ( 24,70 mmol), methylesteru kyseliny 2-/5-methy1-2-feny1-1,3-thÍ8Zol-4-yl/octové, ( získaného,v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 2), ve 100,0 ml, tetrahydrofuranu, a vychlazenému na teplotu 0,0 0°C, bylo přidáno 935,0 mg, ( 25,0 mmol), lithiumaluminiumhydridu, a yzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C, po dobu 20,0 minut,-a poté byla ochlazena na teplotu 0,0 °C, a smíchána s vodou* • · ♦ · ·»»···* · · • · *·♦··· ··« ·«· ·· · ·* ···

Vzniklé pevné složky byly odfiltrovány, a po promytí s diethyletherem byl zištný filtrát vysušen se síranem horečnatým. Po následné chromátografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexany, (40,0% až 50,0 %), j8ko elučního činidla,, bylo získáno 2,33 g, žádanéhoHo, v nadpise uvedeného Meziproduktu 9)., ve výtěžku 38,0 %♦, ¹H-NMR,. ( CDCl^, 400 MHz ): delta, 7,85, ( m., 2H ), .7,42, ( m., 3H ), 3,99, ( m., 3H ),

2,90, ( m., 2H ), 2,41, ( s., 3H )·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/ž : 220,10, ( MH⁺);

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 1,0 : 1,0 ):

R_f = 0,43;

Meziprodukt 9B)

Příprava 2-</5-ethyl-2-fenyl-1,3-thÍ8zol-4-yl/-ethanolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,00 g, ( 16,20 mmol), 2-/ 5-ethy1-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl/-octové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 2B), v 15,0 ml, tetrahydrofuranu, a vychlazeného na teplotu 0,0 ^GC, bylo přidáno po kapkách, během 10,0 minut; 57,0 ml, 1M borantetrahydrofuranového komplexu v roztoku tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 35,0 - 40,0 °C, po dobu 3,0 hodin·

Po nálsdném ochlazení na teplotu 0,0 °C, a smíchání se ··

toto ·· ·· ·· · · • · ·· • «to·» • · · · • toto ··· ··

•	•	*	• ·
• to	•	•	•
toto··	• ·	•	•
•	•	•	•
•	• to	···

70,0 ml, methanolu, byla směs zahuštěna, a po vyjmutí zbytku do 50,0 ml, n-butanolu, byl získaný roztok zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 45,0 minut.

Po zahuštění byl zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu za použití 20,0 - 50,0 =ní směsi ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla.

Po zahuštění odebraných frakcí, obsahujících produkt, a jejich vysušení za vakua, bylo získáno 2,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, viakózní látky olejovíté konzistence, ve výtěžku 64,0 %.

¹H-NMR, ( CDC1₃, 300MHz ):

delta, 7,66 - 7,83, ( m., 2H ),.7,41- 7,34, ( m., 3H ), 3,96, ( t., 2H, J = 5,50 ), 2,89, ( t., 2H, J = 5,50 ), 2,77, ( k., 2H, J = 7,70 ), 1,27, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Me ziprodukt 90

Příprava /5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl/-methanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci, přípravy Meziproduktu 9B), bylo ze 3,74 g, 5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol4-karboxylové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy M_ezip_roduktu 20), připraveno celkem 2,45 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 70,0 %.

¹H-NMR, ( CDC1₃, 300MHz ): delta, 7,93 - 7,90, ( m., 2H ), 7,47 - 7,43, ( m., 3H ), 4,75, ( a., 2H ), 3,02, ( š.a., 1H ), 2,89, ( k., 2H, J * 7,20 ), .1,35, ( t., 3H, J = 7,20 ).

• · • · · · ··· ···· • · ♦ · ♦ · · · · • · ·· ······· · · • · · · · · · · ··· ··· ·· · ·· · ··

5*7

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 219,88„_; (MH⁺);

Meziprodukt 10)

Příprave 2-/2- (4-fluorfenyl)-5-methy 1-1,3-oxazol-4-yl/-ethanolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 380,0 mg, (1,44 mmol), methylesteru kyseliny 2-/2-(4-f luorf enyl )-5-me thyl-1,3-oxazol4-yl/-octové, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 3), v 10,0 ml, tetrahydrofuranu, a vychlazenému na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno za stálého míchání 55,0 mg, (1,44 mmol),. lithiumaluminiumhydridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C po dobu 20,0 minut.

Poté, po ochlazení na teplotu 0,0 °C, byla směs smíchána s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, a vzniklé pevné složky byly odfiltrovány a promyty s diethyletherem. Filtrát byl vysušen se síranem hořečnatým, a po následné chromatografii na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexany, ( 1,06; 2,0 až 2,0 : 1,0), jeko elučního činidla, bylo získáno 175,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 10), ve výtěžku 55,0 %.

¹H-NMR„ ( CDCl^, 400 MHz ): delta, 7,96», ( m., 2H ), 7,12, ( m., 2H ), 3,92, ( d·, 2H, J = 5,0 ), 3,21, ( s«, 1H ), 2,71, ( t., 2H, J = 5,60 ), 2,32, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (FAB),m/e: 221,0, (M⁺)J

S<f

TLC·, ( směs hexany : ethylacetát, 1,0 : 1,0 ): R_f = 0,20;

Meziprodukt 10B.)

Příprava 2-/5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-ethanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 9B), bylo za použití 1,30 g, 2-/5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-octotié kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 3B), jako výchozího materiálu, připraveno 1,14 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 10B), ve formě žlutě zbarvené, viskózní látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 94,0 ¹H-NMR„ ( CDC1₃, 400 MHz ): delta, 7,98 - 7,94„ ( m., 2H ), 7,10,. í t., 2H, J = 8,70 ), 3,89, ( t.„ 2H, J = 5,60 2,71,· ( t., 2H,.J = 5,70 ), 2,66, ( t., 2H, J = 7,50 ), 1,25, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením : (ES+), m/e: 236,17, (MH⁺);

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 1,0 : 1,0 ):

R_f « 0,37;

Meziprodukt • · · · · · · · ·· · · · · · · φ · φ • · Φ Φ · · φ · 9 • · · · ······· · · • Φ ΦΦΦ Φ·φ

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ

10C)

Příprava 3-/5-ethyl-2-( fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-propanolu

V nadpise uvedený, žádaný Meziprodukt 10C), byl připraven ze Meziproduktu 10B), t.j. 2-/5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3oxazol-4-yl/-ethanol, získaného v.rámci výše popsaného postupu, za použití 1-karbonové homologece, popsané v rámci přípravy Meziproduktu 8E), výše*.

Celkem 720,0 mg, Meziproduktu 10B), zmíněného výše, bylo konvertováno prostřednictvím připraveného mesylátu, ( 828,0 mg), dále kyanidového meziproduktu, ( 495,0 mg ), a meziproduktu-kyseliny, (440,0 mg ), a následné boranové redukce , ( tetrahydrofuran, teplota Θ,Ο °C, 6,50 ml, 1,0 M roztok·, boran-tetrahydrofuranový komplex, ),(místo redukce lithiumaluminiumhydridem),na 430,0 mg,n»8iproduktu-kyseliny, Po dokončení výše popsané operace bylo získáno 320,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 10C).

’η-ΝΜΑ, ( CDC1₃, 400 MHz ): delta, 7,98_}- 7,93, ( m.,.2H ), 7,09, ( t., 2H = 8,60 ),

3,72, ( t,·, 2H, J =-5,80 )_r 2,70.- 2,56, ( m., 4H ), 1,91 -

1,84, ( m., 2H ), 1,24,/. t., 3H, J = 7,53.

Hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením :

' ' +' ' (ES+),m/e: 250,15,_r(MH );

TLC,( směs hexany :: ethylacetát; 1,0 : 2,0 ):

= 0,55;.

φ·φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ • Φ φ φφ φφφ £0

Μ e ziprodukt 10D)

Příprava /5-ethy1-2-(4-fluorfeny1)-1,3-oxazol-4-yl/-methenolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 9B), bylo za použití 1,52 g., 5-ethy 1-2-(4-fluorfenyl)-

1,3-oxazol-4-karboxylové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy.Meziproduktu,3C), jeko výchozího materiálu, připraveno 735,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 10D), ve výtěžku 51,0 %.

¹H-NMR, ( CDC1₃, 300MHz ): delta, 8,05 - 8,04, ( m. , 2H ), 7,18 - 7,16, ( m., 2H ), 4,64, ( s., 2H ), 2,82 - 2,78, ( m., 2H ), 2,3O_r ( š.s., 1H ), 1,35 -

1,31,, ( nu, 3H )·.

Hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením : (ES+),m/e : 221,94„(MH⁺);

TLG, ( směs hexany : ethylscetátj 1,0 : 2,0 ):

R_f - 0,60;

Meziprodukt 11)

Příprava 2-/2- (4-fluorfenyl )-5-methy 1-1,3-thiazol-4-yl/-ethanolu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 10), bylo za použití surového ethyle steru kyseliny 2/2-(4-fluorfenyl )-5-me thy 1-1,3-thiazol-4-yl/-octové, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 4)» • · • · · · · · · • · · Β ···· · · · • · · · · · jako výchozího materiálu, připraveno 2,80 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 11), ve výtěžku 21,0 %, vztaženého na přípravu 2 stupňů synthesy, t.j. Meziproduktu 4), a Meziproduktu 11).

¹H-NMR, ( CDC1₃, 400 MHz ):

delta* 7,96, ( m., 2H ), 7,12,( m., 2H), 3,92, ( d., 2H, J = 5,0 ), 3,21, ( s., 1H ), 2,71, ( t., 2H, J= 5,60 ), 2,32, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením :

(FAB), m/e: 221,0, (M⁺);

Meziprodukt 11B)

Příprava 2-/5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiazgl-4-yl/-ethanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 9B), bylo za použití 2,70 g, 2-/5-ethýl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiezol-4-yl/-octové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy M_ezip_roduktu 4B), jako výchozího materiálu, připraveno 1,75 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 11B), ve formě bezbarvé v.iakózní látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 68,0 ¹H-NMR, ( CDClp 400 MHz):

delta, 7,85 - 7,80, ( m., 2H ), 7,07, ( t., 2H*J,= 8,70 ),

3,95, ( t., 2H, J = 5,60 ), 2,88, ( t., 2H, J =5,50 ), 2,77, ( k., 2H, J = 7,50 ), 1,27, ( t., 3H, J = 7,50 ).

• · φ · · ·· φ φ · · · · φ φ φ φ φ φ • · · · · φ φφφ • · φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ

Hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením : (ES+),m/e: 252,17* ( MH⁺);

TLC,( směs hexany : ethylácetát; 1,0 : 1,0 ): R_f = 0,47;

Meziprodukt 12)

Příprava 2-/2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/e thanolu

Ku roztoku, připlavenému rozpuštěním 185,0 mg, ( 0,71 mmol), 1 —( 3-nitrofenyl)-2-butyn-1-onu, ( získaného v dále popsaném postupu přípravy Meziproduktu 42), v 5,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě 0,0 °C,

0,71 ml, ( 0,71 mmol, 1,0‘ekvivalent ), 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu, v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě-místnosti po dobu 45,0 minut.

Poté, po ochlazení na teplotu 0,0 °Č, byle směs opatrně smíchána ae 0,027 ml, vody, dále se 0,027 ml, 15$ ního roztoku hydroxidu sodného, a 0,080 ml, vody. Výsledná látka kašovitého charakteru byle za účelem odstranění pevných složek zfiltrována, a získaný filtrát byl ze sníženého tlaku zahuštěn.

Bylo získáno 164,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

¹H-NMR, ( CDC1₃, 400 MHz ): delta, 7,92, ( d., 2H, J » 8,80 ), 6,94, ( d., 2H, J * 8,80 ), 3,92, ( d.t., 2H, J s 6,70, 11,50 ), 3,86, ( s., 3H ), 3,35, t., 1H, J « 6,20 ), 2,71, ( t., 2H, J = 5,70 ), 2,32, ( s., 3H).

• ·

Meziprodukt 13)

Příprava 2-/2-(4- trifluormethylfenyl)-5-methyl-1,3-oxezol-4yl/-ethanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 10), bylo za použití 390,0 mg methylesteru kyseliny 2-/2- (4-trifluorme thylfenyl)*6-me thyl-1,3-oxazol-4-yl/-oe tové, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 6), jako výchozího materiálu, připraveno 170,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného teziproduktu 13)«

TLG, ( směs hexany : ethylácetát ):

R_f « 0,24;

¹H-NMR, ( 400 MHz, ODC^):

delta, 8,08, ( d., 2H, J = 8,20 ), 7,68, ( d., 2H, J - 8,40 ),

3,93, ( k., 2H, J = 11,40, 5,80 ), 2,99, ( t., 1H, J « 6,00 ),

2,74,_; ( t., 2H, J = 5,80 ), 1,56, ( s., 3H ).

Meziprodukt 14)

Příprava 2-/2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/ethanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 10), bylo za použití 1,.30 g, ethyleateru kyseliny 2/2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ocžové, (získaného v rámci výšepopsaného postupu přípravy Meziproduktu 7), jako výchozího materiálu, připraveno 540,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 14)· • · · · · ·· • · ·· · · · · * · • · · 9 · · · · « · «· ······· ·

TLC.„ ( směs hexany : ethylacetátj 1,0 : 1,0 ):

R_f ~ 0,21;

^-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 7,87, (d., 2H, J - 8,80 ), 6,90, ( d., 2H, J = 9,00 ),

4,60, ( hept., 1H,_; J = 0,60 ); 3,90, (k., 2H, J- 11,40, 5,70), 3,35, ( t«, ÍH, J « 6,00 ),. 2,69, · ( t., 2H, J « 5,60 ), 2,30, ( s., 2H ), 1,35, ( d., 6H, J> 6,00 ).

Meziprodukt 15)

Příprava 5-/2-( methansulfonyloxy)-ethyl/-4-methy1-2-feny1-1,3oxezolu roztoku, připravenému rozpuštěním 9,41 g, ( 46,3 mmol), 2-/5-methy1-feny1-1,3-ox8zol-4-yl/-ethenolu, ( získanému v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu.8), ve 300,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0,0 ?0, bylo přidáno ne jdříve.j.3,94 ml,. ( 50,90 mmol), me'thansulfonyl-chloridu, a potě 7,75 al, (55,6 mmol), triethyleminu.

Po uplynutí 1,0 hodiny, kdy byly reakční směs postupně zahřívána až ne teplotu 20,0 °C, byla směs 3x promyta s vodou, a 1x se solankou, a poté byle vysušena se síranem hořenatým,

Po zahuštění bylo získáno 12,92 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 15),. ve výtěžku 99,0 %, který byl analysou s TLC definován jako homogenní..

TLG, ( směs hexany: ethylacetátu 1,0 : 1,0 ) ^e 0,24;

• « ♦ * φ·· ·· ·φ · · · · *· • φ φ····· • φ φ φ ····«··>

φ φ φ · ·« φ ♦····· «φ ··· «

¢)5¹H-NMR, CDClp 400 MHz ):

delta, 7,97, ( m., 2H ),.7,43,-( m.,-3H ), 4,53, ( t., 2H, J =

6,50 ), 2,95, ( s., 3H ), 2,95, ( t., 2H, J = 6,50 ), 2,36, ( 3., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením :

(ES+ ),m/e: 281,_:90_r( MH⁺)J

TLC„.. ( směs hexany : ethylacetát; 1,0 : 1,0 ):

R_f « 0,35;

Meziprodukt 16)

Příprava 1-( fenyl)-1,3^- pentandionu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena postupem,, popsaným v odborném časopise Synthesis, str.195 - 197, ( March, 1991 ), následovně :

Ku suspenzi, připravené na suspendováním 1,20 g, * 50,0 mmol), hydridu sodného, dále 5,73 ml, ( 50,0 mmol),. ethyl-propionátu, ( 50,0 mmol),, do 20,0 ml, tetrahydrofuranu, a vytempero váné na teplotu 20,0 °C, byly přidány 2 kapky ethanolu, a poté 3,0 g, ( 25,0 mmol),, acetofenonu ve 20,0 ml, tetrahydrofuranu, a 150,0 mg,. dibenzo-l8-koruna-6; ( 0,40 mmol), ve 20,0 ml, tetrahydrofuranu,, a poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 30,0 minut, by 18 zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobil 1,0 hodiny.

Po následném ochlazení směsi na teplotu 0,0 °C, bylo k ní přidáno 25,0 ml, 10,0 =ního roztoků kyseliny sírové, směs,.

6G ve formě vodného roztoku, byle extrahována s diethyletherem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy promyty postupně s vodou, vodným roztokem uhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byly vysušeny.

Po přečištění zbytku chromatogre ií na silikagelu, za použití směsi 1,0 ního ež’10,0 $ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidle,, byly získány 4yQ0g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 16), ve formě řídké látky, olejovité konzistence. _ ^H-NMR,. hodnocení neznačilo, že Meziprodukt 16) je směs ( v poměru ece 10 : 1 ), tautomerů s převažujícím podílem enol formy. ¹H-NMR, 400 MHz,._; CDCl^, enol forma :

delta, 7,87„ ( m.., 2H ), 7,52 - 7,40, ( m.,_; 3H ), 6,17, ( s., 1H ), 2,47, ( k., 2H, J « 7,50 ), 1,21,( t., 3H, J = 7,50 ).

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Meziproduktu 16), byly připraveny i dále uvedené Meziprodukty 17, 18, e 20 až 33.

Meziprodukt 17}

Přípravě 1-( fenyl)-1,3-hexendionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), byly za použití 3,0 g, ecetofenonu, a 5,80 g, ethyl-butyrátu, připraveny 4,0 g, žádaného,.v nedpisé uvedeného Meziproduktu 17), ve formě látky olejovíté konzistence.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^): _L ·· ·· · · · · · • · φ φ φ · φ· • 9 9 9 9 9999 999 • · 9 · φ φφ • ΦΦ ··· ΦΦ Φ ΦΦ delta, 7,88,, ( m., 2Η ),. 7,48, ( m., 3Η ), 6,17, ( s., 1Η ),, 2,4^.( ť.„ 2H, J = 7,60 ), 1,72_r ( ' k., 2H, J> 7,60 ), 1,00, < t., 3H, J « 7,20 ).

TLC, ( směs ethylacetát : cyklohexanyj 1,0 i 9,0 )J s_f * o,5i;

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením: (ES+), m/e: 213,0, ( M+Na¹).

Meziprodukt 18)

Příprava 1-( fenyl)-1,3-heptandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo za použití 2,20 g, ( 18,30 mmol), aeetofenonu, a 4,51,, ( 35,0 mmol), ethylvalerátu, připraveno 2,60 g, Žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 18).

TLC, ( směs ethylacetát : hexany; 1,0 : 9,0 ):

B_f « 0,52;

¹H-NMR, (' 400 MHz, CDCl-^):

delta, 7,87, ( m., 2H ), 7,48, ( m.3H ), 6,17, ( s., 1H ),

2,42, ( t., 2H, J * 7,60 ), 1,67, < m., 2H ), 1,40, ( m., 2H ), 0,95, ( t., 3H, J = 7,20 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 2O5,ÍO; (MH*)',_; 227,10, ( M% Na⁺);

Me ziprodukt 19)

Příprava 1-( fenyl)-1,3-dekandionu

Ku roztoku 1,0 g, ( 6,10 mmol), benzoylacetonu ve 6,0 ml, tetrahydrofuranu, a vychlazeného na teplotu minus 78,0 °C, bylo přidáno 8,20 ml, ( 12,30 mmol); 1,5 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs vy temperována během 2,0 hodin na teplotu 0,0 °C, bylo k ní přidáno 2,60 ml, ( 12,30 mmol) 1-jodhexanu, a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin. Po smíchání s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, a potéíbyla neředěna s diethyletherem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny 3e síranem sodným, a po zfiltrování byly zahuštěny.

Po přečištění zbytku s chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 15,0 : 1,0 ), jako elučního činidle, byl získán žádaný, v nadpise uvedený Meziprodukt 19).

TLC, ( směs diethylether : hexany, (1,0: 10,0 ):

R_f = O,52J ^H-NMR,. ( 400 MHz, CDCl^, enolová forma): delta, 7,88, ( m., 2H ), 7,54,-7,43, ( m., 3H ), 6,17, ( s., 1H ), 2/42, ( t., 2H, J = 7,60 ), 1,66, ( m., 2H ), 1,40 - 1,25, ( m., 8H ), 0,85,, ( m., 3H ),

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišeném : (ES+),m/e: 269,00, ( M+Na⁺), eq

Meziprodukt 20)

Příprava 1-( 2-fluorfenyl)-1,3 - butandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16)„ bylo za použití 2,0 g, 2- fluoracetofenonu, a 2,86 ml, ethylacetátu, byl připraven žádaný, v nadpise uvedený Meziprodukt 20).

^H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^, enolová forma ): delta, 7,70, ( d.t., 1H, J *1,79,.7,69 ), 7,45, ( m., 1H ) , 7,24, ( m., 1H ), 7,10, ( m., 1H ), 6,28, ( s., 1H ), 2,20, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozůišením :

(ES), m/e: 177,10, ( MH⁺);

Me ziprodukt 21)

Příprava 1-( 3- methylfenyl)- 1,3 - butandionu

Analogickým postupem popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo za použití 2,72 ml, 3-methylecetofenonu, e

3,95 ml, ethylacetátu, bylo připraveno 2,94 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 21), ve formě látky olejovíté konzistence.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^, enolová forma ): delta, 7,70,.. ( m., 2H ), 7,34, ( m., 2H ),_r 6,17, ( s., 1H ), 2,41, ( a., 3H ), 2,20, ( s., 3H ). J

Ή)

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES), m/e: 177,10, ( MH⁺);

Meziprodukt 22)

Příprava 1-(4-methoxyfenyl)-1,3-butendionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo Ζ8 použití 3,0 g,. 4-methoxyacetofenonu, a

3,95 ml, ethyláce tátu, a přečištěním překrystalizováním z směsi toluenu a hexanu, připraven žádanýf v nadpise uvedený Meziprodukt 22) ► ^H-NMR,. ( 400 MHz,. CDCl^, enolová forma ): delta,. 7,70, ( d.., 2H, J = 8,20 ), 7,34, ( d., 2H, J - 8,20 ),

6,17, ( a., 1H ), 3,87, ( a., 3H ), 2,17, ( a., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie a nižším rozlišením :

(ES),_; m/e: 193,10, ( MH⁺);

Meziprodukt 23)

Příprava 1—(2— hydroxyfenyl)-1,3-butandionu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla zakoupena u společnáti Aldrich Chemical. Co.

• φ · · · • · · · φ • ΦΦΦ φ · • · »····»· φ

Meziprodukt 24)

Příprava 1-( 4-trifluormethylfenyl)- 1,3-butandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo Z8 použití 51,43 g, 4-trifluoracetofenonu, a 53,40 ml, ethylacetátu, připraveno 35,78 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, t.j. Meziproduktu 24).

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,70;

¹H-NMR,., ( ROO MHz, CDCl^, enolová forma ):

delta, 7,96,. ( d., 2H,_; J = 7,00 ), 7,70, ( d., 2H, J = 7,00 ),

6,20, ( s«, 1H ), 2,23, ( s., 3H ).

Meziprodukt 25)

Příprava 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-pentandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo za použití 1,50 g, 4-trifluormethylacetofenonu, a 1,54 ml, methylpropionátu, připraveno 0,69 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 25).TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = O,75J ¹H-NMR, ( JOO MHz, GDClp enolová forma ):

delta, 7,92 - 7,86, ( m., |!H ), 7,12,_? ( t., 2H, J « 8,60,. ),

726,10, ( s., 1H ), 2,45, ( k., 2H, J = 7,50 ), 1,21, ( t., ď =

7,50, 3H ),

Meziprodukt 26)

Příprava 1-( 4-fluorfenyl)-1,3-butendionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo za použití 2,42 ml,, 4-fluoracetofenonu, a

3,95 ml, ethylacetátu, připraven žádaný, v nadpise uvedený Meziprodukt 26), ve formě látky olejovíté konzistence.

( 400 MHz,_; CDCl^, enolová forma ):

delta, 7,89,_s ( d.d., 2H, J « 8,90, 5,40 ), 7,13,_? ( d.d., 2H, J = 17,20, 8,60 6,13, ( s., 1H ),. 2,19,- ( a., 3H ).

Meziprodukt 27)

Příprava 1-( 4-methylfenyl)-1,3-butandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo připraveno za použití 2,0 g, 4-methylacetofenonu, a 2,90 ml, ethylacetátu, 1,68 g, žádaného, v nadpise uvedeného M_ezip_roduktu 27).

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 5,0 : 1,0 ):

R_f = 0,61;

• · · «· 9 ·· · • · · · · · · • · · · · ·· • · <··«··· · · • · 9 · ·· ·· 9 ·····

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDClp enolová	forma	):
delta,7,72^ ( d., 2H„ J = 8,20 ),	7r24,_ř	( d., 2H, i	T = 7,40 )

6,15,, ( a.*. 1H ), 2,40, ( a., 3H ), 2,20, ( a., 3H )»

Meziprodukt 28)

Příprava 1-( 4-chlorfenyl)-1,3-butandionu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo Z8 použití 2,0 g, 4-chloracetofenonu, a 2,53 ml, ethylacetátu, připraveno 1,70 g, v nadpise uvedeného, žádaného Meziproduktu 28),

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f * 0,73;

^H-NMR, ( 400 MHz,, CDCl^, enolová forma ): delta, 7,82, ( d., 2H, J «8,00 ), 7,42„ ( d., 2H, J = 8,00 ),

6,13, ( s·, 1H ),. 2,20, ( a., 3H )..

Me ziprodukt 29)

Příprava 1-( 4-isopropoxyfenyl)-1,3-butandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámvi přípravy Meziproduktu 16), bylo za použití 2,42 g, 4-isopropoxyacetofenonu, • · 44 444

44 4 * 4 · ·· • 4 »44«44

4 44 444 44 444

4 4 4 4 4·

4 4 44 44 · ··4 a 2,65 ml, ethylacetátu, připraveno 2,25 fe, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 29).

TLC, ( směs hexany : ethylacetátj 2,0 : 1,0 )J

R_f = 0,73;

^H-NMR, ( 400 MHz, CDClj, enolová forma ):

delta, 7,84* ( d., 2H, J = 8,90 ), '6,90* ( d., 2H, J « 9,00 ),

6,10, ( s., 1H ), 4,62* ( hept., 1H, J = 6,00 ), 2,16, ( s., 3H ), 1,36* ( d., 6H, J = 6,00 ).

Meziprodukt 30)

Příprava 1-( 2-chlorfenyl)-1,3-butandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16)* bylo zepoužití 2,00 g*. 2-chloracetofenonu, a 2,53 ml, ethylacetátu* připraveno 0,50 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 30).

TLC* ( směs hexany : ethylacetátj 2,0 : 1,0 ):

R_f = ,0,76;

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^, enolová forma (:

delta, 7,60 - 7,55, ( m. * 1H ), 7,45 - 7,43, < m., 1H ), 7,40 7,32, ( m., 1H ), 6,05, ( s., 1H ), 2*18* ( s., 3H ).

• 4 4t 4 ··· • 4 ·· · · · « ··· • · · 4 4 « 4 ·· • 44*4 4444 4 4 ·4 • 4444444

4·· »·> 44 · ·4··· zr

I

Meziprodukt 31)

Příprava 1-( 3-thienyl)-1,3-butandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 16), bylo za použití 1,50 g, 3-acetylthiofenu, a 2,32 ml, ethylacetátu, připraveno 1,28 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 31), ve formě žlutě zbarvené látky, olejoví té konzistence.

TLC,, ( směs hexany :· ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f « O,65J ^H-NMR,, ( 400 MHz, CDCl^, enolová forma jako převažující, v poměru cca 85,0 : 15,0):

delta, 8,00, ( m., 1H ), 7,45, ( m.._ř 1H ), 7,35, ( m., 1H ), 6,00„ ( s., 1H ), 2,18,., ( s., 3H k

M e ziprodukt 32)

Příprava 1-( 4-fluorfenyl)-1,3-pentandionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy M_ezi~ produktu 16), bylo za použití 0,525 g, 4-fluoracetofenonu, a 0,73 ml, methyl-propionátu, připraveno 120,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 32).

TLC,. ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,77;

I

7£ ¹H-NMR* ( 400 MHz,. CDCl^, enolová forma ):

delta, 7,98,. ( d., 2H, J « 8,30 ), 7,70* ( d., 2H, J = 8,30 ), 6,12* ( s., 1H ), 1,55, ( a., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),: 195,0*( MH+);

Meziprodukt 33)

Příprava 1-( cyklohexyl)-1,3-butandionu

Analogickým postupem, popsaným výše', bylo za použití 1,50 g, cyklohexylmethyl-ketonu, a 2,32 ml, ethylacetátu, připraveno 1,06 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 33), ve formě žlutě zbarvené látky, /olejovité konzistence.

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 3,0 : 1,0 ):

R_f = 0,65* ¹H-NMR„ ( 400 MHz, CDClp eholová forma ): delta, 5,50* ( a.* 1H ), 2,19 - 2,12*. ( m., 1H ), 2,08* ( s.* 3H ), 1,85 ~ 1,55, ( m., 5H ), 1,41 - 1,15* ( m., 5H )..

M e z iprodukt 34)

Příprava 1-( 2-pyrazinyl)-1,3-butandionu • ·

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g, ( 10,86 mmol), methyl-2-pyridazinkarboxylátu, ve 3,0 ml, acetonu, a 10,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo pomalu přiďáno 590,0 mg, ( 10,86 mmol), methoxidu sodného, a výsledná reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 4,0 hodin.

Poté byla reakční směs zfiltrována, a filtrát byl po okyselení extrahován s dichlormethanem. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny' se síranem hořečnatým, a bylo získáno 940,0 mg, v nadpise uvedeného, žádaného Meziproduktu 34), ve formě homogenní látky dle TLC. ”

TLC, ( směs ethylacetát : hexany, 2,0 : 1,0 ):

R_f - 0,50;

¹H-NMR, ( 400 MHz„ CDC1₃, enolová forma ):

delta, 9,27, ( d., 1H, J = 1,40 ), 8,70, ( d., 1H, J « 2,40 ),,

8,60, ( t., 1H, J = 1,80 ), 2,26, ( a., 3H ).

Meziprodukt 35)

Příprava 1-( 2-pyridinyl)-1,3-butandionu

-τ

Analpgickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 35), za použití 2,0 g, methyl-2-pyridylkarboxylátu, a 4,0 ml, acetonu, bylo připraveno 1,08 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené látky olejovití konzistence, ve výtěžku 45,0 %.

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,73; ý

H-NMR, ( 400 MHz, CDC1-, směs enolové, a neenolové formy v poměru cca 80,0 : 20,0 ):

delta, 8,66, ( m., 1H ), 8,05, ( m., 1H ), 7,85_r ( m., 1H ),

7,46, ( m., 1H ), 6,80, ( s. , 1H ), 2,24, ( s., 3H ),(rifcenolo vé formy singletů pozorovány přihodnotách 4,28 a 2,35 Y.

Hmotnostní spektrum s niízkým rozlišením :

(ES+); 164,10, ( MH⁺)J

Meziprodukt 36)

Příprava 1-( 2,3,4-trifluorfenyl)-2-butyn-1-onu

Ku roztoku, připravenému /.zr1,50 g, ( 9,37 mmol), 2,3,4trifluorbenzaldehydu,e .(vychlazenému na teplotu 0,0-°C, bylo _ přidáno za stálého míchání 720,0 mg, ( 14,05 mmol), propynyllithia, a vzniklá reakční aměa byla za postupného zvyšování teploty na teplotu místnosti,míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs naředěna s ethylacetátem, a následné byla promyta s vodou a se solankou. Organické vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny, a bylo získáno 1,88 g, Meziproduktu - alkoholu.

Surový produkt byl poté míchán ve 30,0 ml, dichlormethanu za přítomnosti 4,0 g, oxidu mangeničitého, při teplotě 20,0 °C, po dobu 2,50 hodiny, Poté, co byla tato reakční směs zfiltrována přes vrstvu oxid křemičitý/ silikagel, bvla zahuštěna. \

Bylo získáno 1,31 g, surového produktu, t.g. Meziproduktu 36), dle zjištění analysou TLC homogenního, v celkovém výtěžku 47,0'%.

ŤLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

¹H-NMR, ( 300 MHz, CDCl-^):

delta, 7,90 - 7,80, ( m., 1H ), 7,10 - 6,95, ( m., 1H ), 2,13, ( s., 3H K

R_f « ο,βο;

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 36), byly připraveny i dále uvedené Meziprodukty 37), až 43).

Me ziprodukt 37)

Příprava 1-( 2-fluor-3-trifluomethylfenyl)-1,3-pentandionu

Analogickým poatupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 36), bylo za použití 0,50 g, 2-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu,. a 1,03 g, oxidu mangeničitého,připraveno 0,46 g,. Žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 37), v celkovém výtěžku 75,0 ^jH-NMR, ( 400 MHz,_: CDC1₃): delta, 8,19, ( m., 1H ), 7,84, ( m., 1H ), 7,32, ( m., 1H ),

2,10, ( s., 3H ).

Me ziprodukt 38)

4ο

Příprava 1-( 2,4,5-trifluorfenyl)-2-butyn-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 36), bylo za použití 01^rgpynyllithÍ8, dále 0,50 g, 2^4,*5'- trifluorbenzaldehydu, a 0,87 g, oxidu manganičitého, připraveno 0,39 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve celkovém výtěžku 63,0 %.

^TH-NMR, ( 400 MHz, CDClJí . o · · ....

delta, 7,91 - 7,82, ( m., 1H ), 7,05 - 6,96, ( m., 1H ), 2,14, ( s., 3H ).

Údaje pro alkoholový Meziprodukt :

’η-ΝΜΕ,, ( 400 MHz , CDC1₃ ):

delta, 7,54 - 7,48, ( m., ÍH ), 6,97 - 6,88, ( m., 1H ), 5,64, ( s., 1H ), 1,91, ( s., 3H ).

Me ziprodukt 39)

Příprava 1-( 2,4-difluorfenyl)-2-butyn-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 36), bylo za použití 1-propynyllithie, dále 500,0 mg.,. 2,'4'- difluorbenzaldehydu, 8 1,50 g, oxidu'manganičitého, připraveno 400,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, dle TLC analysy homagegí.

TLC, ( směs hexany : ethylscetátj2,0 : 1,0 ):

R_f « 0,63;

^-NMR, ( 400 MHz, ODCl^í delta, 8,13 - 8,06, ( nu, 1H.), 6,99 - 6,94, ( m.,_: 1H ),. 6,91,

6,85, ( nu, 1H ), 2,14, ( s., 3H ).

Meziprodukt 40)

Přípravo 1-( 2,3-difluorfenyl)-2-butynv1-onu

Analogickým postupem?, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 36), bylo za použití 1-propynyllithia, dále 500,0 mg,

2,3-difluorbenzaldehydu, a 1,50 g, oxidu manganičitého, připraveno 440,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, dle TLC analysy hhmogenní.

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,50;

¹H-NMR, ( 400 MHz , CDCl^: delta, 7,82 - 7,86, ( nu, 1H ), 7,43 - 7,35, ( nu, 1H ), 7,22 -

7,15, ( nu, 1H ), 2,15, ( a., 3H ).

Meziprodukt 41)

Příprava 1-( 4-nitrofenyl)-2-butyn-1-onu j

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 36), bylo za použití 1-proppynyllithia, dále 1,0 g._ 4-nitrobenzaldehydu, a 1,0 g, oxidu manganičitého, připraveno 430,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučěniny, dle TLC analysy homogenní·

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,55;

¹H-NMR,, ( 400 MHz, GDCl^): delta, 8,32 - 8,28, ( m., 4H ),. 2,12, ( s., 3H )·

Meziprodukt 42)

Příprava 1-( 3-nitrofenyl)-2-butyn-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 36), bylo za použití-1-propynyLlithia, dále 0,50 g,

3-nitrobenzaldehydu, a 1,50 g, oxidu manganičitého, připraveno 280,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

TLC, ( směs hexany : ethylacetát; 2,0 : 1,0 ):

R_f = 0,50;

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 8,95_r ( t., 1H, J = 1,80 ), 8,47, ( t,,. 1H, J =.1,70

8,44, ( t., 1H, J = 1,70 ), 7,70, ( t., 1H, J = 8,00 ), 2,23, ( s., 3H ).

43)

Příprava 1-( 2-thiazolyl)-2-butyn-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 36), bylo za použití 1-propynyllithia, dále 108,0 mg 2-thiofen-karboxaldehydu, a 300,0.mg, oxidu manganičitého, připraveno 65,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( s>ěs hexany : ethylacetát; 1,0 : 1,0 ):

^Rf « 0,50;

( 400 MHz, CDCl^):

delta, 8,10, ( d., 1H, J = 2,80 ), 7,71, ( d., 1H, J =2,90),

2,21, ( s., 3H )·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením:

(ES+): 152,10, ( MH⁺);

Meziprodukt 44)

Příprava 3-brom-4,4,4- trifluor-1-fsnylbut-2-en-1-onu , ( směs E-, a Z-izomerů, v poměru cca 85 : 15 )

Ku roztoku, připravenému.rozpuštěním 7,58 g, ( 28,9.0 mmol), trifenylfosfinu, ve 60,0 ml, dichlormethanu, a vychlazenému na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno po kapkách 1,49 ml, ( 28,90 mmol) bromu..

Poté byla vzniklá reakční směs vytemperována na teplotu • ·

místnosti, a bylo k ní přidáno 5,0g, ( 23,10 mmol), trifluorecetyl-acetofenonu ve 25,0 ml, dichlormethenu, 8 potě ještě 6,45 ml, ( 46,30 mmol), triethyleminu, a tato reakční směs byla mícháne po dobu 2,0 hodin, dokud nebyly pozorovány už další změny, zjištěné analysou s TLC, ( směs hexeny : ethylcetát; 3,0 : 1,0 ).

Poté byla směa promyta postupně s 1,0N roztokem.kyseliny chlorovodíkové, poté a vodou a nakonec se solankou. Organické vrstvy byly vysušeny ae síranem hořečnatým, po zahuštění byl zbytek přečištěn chromátografií přes siliksgel,(za použití směsi hexany : ethylecetát; 20,0 : 1,0), jako elučního činidle.

Bylo získáno 1,60 g, znečištěného meteriálu, a 1,15 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 44), ve formě látky olejovité konzistence.

TLC, ( směs hexany : ethylecetát; 3,0 : 1,0 ):

R_f « 0,74;

¹H-NMR, (400 MHz, CDC1₃):

delta, 7,95 - 7,50, ( serie multipletů, 5H ).

¹⁹P-NMR,( 282 MHz, CDC1₃): singlez,(delta, - 100,5 ppm ).

Meziprodukt 45)

Přípravě (2S-2-amino-3- { 4-/2-(5-methy 1-2-feny 1-1,3-oxezol4-yl)-ethoxy/-fenylV -propanové kyseliny

Dianionová kondenzační ( kopulační ) metoda :

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,40 g, ( 19,30 mmol), N-( BOC)-L-tyrosinu, v 5,0 ml, dimethylaulfoxidu, a_v10,0 ml, vody, bylo přidáno 1,70 g, ( 42,50 mmol), čerstvě rozetřených pelet hydroxidu sodného.

Poté, po zahřátí na teplotu 55,0 - 60,0 °C, byl ku vznik lé reakční směsi přidán po kapkách, a během cca 5,0.minut, roztok, připravený rozpuštěním 6,50 g, ( 23,.10mmol),mesylátu Meziproduktu 15), ( Meziprodukt 15 ~ 5-/2-methansulfonyloxy )-ethyl/~4*methyl-2-fenyl-1,3-oxazol), v 10,0 ml, dimethylsulfoxidu, a vzniklá reakční směs byle intenzivně míchána při teplotě 55,0 - 60,0 °C, po dobu 8,0 hodin.

Poté, po ochlazení na teplotu 20,0 °C, byla směs nalita do 100,0 ml, vody, a následně byla extrahována 2 x vždy ee 50,0 ml, diethyletheru. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze okyselna na pH 2,0 - 3,0 se směsí ledové kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkobé, a výsledná látka kašovité komzistence byla několikráte extrahována a ethylacetátem, a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým, a ppté byly zahuštěny až na zbytek.ve formě žluto-hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence,který byl-mechanicky zpracován a vyjmut se směsí hexany : ethylacetát, ( 3,0 : 1,0 ), a byle získána, krémově zbarvená pevná látka.

Získaná látka překrystalizována ze směsi methsnol : voda, ( 2,5 : 1,0 ), a bylo tak>připraveno 5,50 g, BOC-chráněného meziproduktu,(po následném vysušení ve vakuové sušárně při teplotě 60,0 °C po dobu cca 14,0 hodin ) ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ze. které ( 43,54 gj 93,30.mmol), byl získán roztok vrozpuštěním ve 150,0 ml, dioxanu.

Ku takto připravenému roztoku bylo přidáno 200,0 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a vzniklá směs byla během 7,0 hodin, přičemž ae postupně tvořila bíle zbar·· φ • Φ φφ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ • φ φφ φφφφφφφ φ · φ φ φφφ ΦΦΦ «φ» φφφ φφ φ ·♦ φ·· vená, pevná látka, která byle po zfiltrování, a promytí s dii ethyletherem, na suspendována do 1,0 litru vody, a pH této suspenze bylo upraveno pomocí 15,Osního roztoku hydroxidu sodného na pH cca 5,0, a výsledná, pevná a bíle zbarvená látka, byla pomocí filtrace izolována, a po promytí s vodou, a a acetonitrilem byla přes noc vysušena při teplotě 70,0 °G, ve vakuové sušárně.

Bylo získáno 32,90 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ’η-ΝΜΒ,. ( DMSO-dg, 300 MHz ): delta, 7,95,4 m., 2H ), 7,55, ( m., 3H ), 7,22, ( d., 2H, J = 8,50), 6,90, ( d., 2H, J = 8,50 ),4,21, ( t.,-2H, J.= 6,40 ),

3,10, ( d.d., 1H„ J = 14,30, 4,10 ), 4,17, ( m., 1H ), 2,96, (t,, 2H„ J = 6,60 ), 2,83, ( d.d., 1H, J = 14,30, 8,40 ), 2,53, ( s., 3H), alfa-methinový proton předpokládán pod pikem vody'.

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+), m/e : 267,40, (MH⁺);

Alternativní Mitsunobova kopuleění methoda

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,46 g, ( 21,9 mmol), 2-/5- methyl-fenyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethanolu, ( zídkanému v rámci výše popsaného postupu přípravy $eziproduktu 8), dále 5,88 g, ( 19,90 mmol), methylesteru N-BOC-L-tyroainu, e 6,26 g, ( 23,.90 mmol ), trifenylfosfinu, ve 150,0 ml, toluenu, byl při teplotě 45,0 °C přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 3,81 g, ( 21,90 mmol), diethylazodikarboxylátu ( DEAD), -ve 50,0 ml, toluenu.

• φ φφφφ </7

Výsledná reakční směs, ve formě čirého roztoku, byla míchána pří teplotě místnosti ( 20,0 °C), po dobu 8,0 hodin. Poté byla zahuštěna, a výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 300,0 ml, diethyletheru. Ku takto získanému roztoku bylo přidáno 7δ,0 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, a tato směs byla rychle míchána po dobu 30,0 minut, pokud nebyla zjištěna pomocí TLC absence fenolu.

Vodná fáze byla poté extrahována s ethylacetátem, a po oddělení organické a vodné fáze-byly organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny. Zbytek, ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky, byl přečištěn chromatografií ne silikagelu, za použití směsi dichlormethan : diethylether, ( v poměrech 12,0 : 1,0 až 8,0 : 1,0 ), jako elučního činidla, a byl získán znečištěný produkt, který byl zpracován na dalším sloupci, za použití směsi dichlormethan : hexan, ( 4,0 : 1,0), dále samotného dichlormethanu a směsi dichlormethan : diethylether, ( 10,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,50 g, jasně žlutě zbarvené látky olejovíté konzistence, ve výtěžku 57,0 %, ku které, po rozpuštění ve 150,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno po kapkách 13,70 ml, 1M roztoku hydroxidu lithného ve vodě. K takto připravené směsi bylo přidáno dalších 75,0 ml, tetrahydrofuranu, a 5,0 ml,methanolu, a vzniklý, čirý roztok byl míchán při teplotě 20,0 °C, a průběh reakce byl monitorován s chromatografií na tenké vrstvě ( TLC), za použití směsi chloroform : methanol J v poměru 9,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Poté, co byl tetrehydrofuran za sníženého tlaku odstraněn, byla zvývající vodná fáze extrahována se směsí, připravenou smícháním ethylacetátu, a 1,0 N rožtoku kyseliny chlorovodíkové, Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty promyty s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým byly zahuštěny, a zbytek, ve formě surové látky olejoví té konzistence, byl přečištěn Chromatografií na silikagelu, za použití gradientově eluce se směsí ethylacetát : hexany, ( 1,0 : 1,0 až 8,0 : 1,0 ).

<r<r

Bylo získáno 3,22 g, látky pánovitého charakteru, ve výtěžku 61,0 ku které bylo po rozpuštění v dioxanu přidáno po kapkách 15,0 ml, 4,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioaxu ( při teplotě 20,0 °C ), a teto směs byla míchána po dobu 4,0 hodin, kdy během uvedené doby vznikla bíle zbarvená sraženina pevné látky, která byle zfiltrována,_e po promytí s diethyletherem byla rozpuštěna ve vodě, a získaný vodný roztok byl upraven pomocí po kapkách přidávaného 1N roztoku hydroxidu sodného, na pH nižší než 5,0,

Výsledná, bíle zbarvená sraženina, byla izolována filtrací, a poté byla vysušena ve vakuové sušárně při teplotě 60,0 °C, přes noc·

Bylo získáno 1,72 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 45), ve formě bíle zbarvené, pevné látky··

Meziprodukt 46)

Příprava ,(2S)-2-amino-3-( 4-£ 2-/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3oxazol-3-yl/ ethoxyj -fenyl)-^ propanové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,14 g,_; ( 8,16 mmol), trifenylfosdinu, ve 16,0 ml, tetrahydrofuranu, a vychlazenému na·teplotu 0,0 °C, bylo přidáno po kapkách 1,26 ml, ( 8,16 mmol), diethyl-azodikarboxylátu ( DEAD), a vzniklá·směs byla přidána ku směsi, připravené smícháním 2,41 g, ( 8,16 mmol), N-(BOC)-tyrosinu methylesteru, ( viz na př· citace z odborné? ho časopisu J.Org.Chem·, 46(9), strany 1944 - J9j46_ř /1981/, autor A.Kolodzie jczyl se sp· ), a 2-/5-methyl-2-feayl-1,3thiazol-4-yl/-ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 9 ), v 16,0 ml, tetrahydrofu,ranu tak, že celá operace probíhala při teplotě 0,0 °C.

π

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C po dobu 20,0 hodin, a poté byla zahuštěna. Zbytek, t.j. surový materiál ve formě látky olejovité konzistence byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexany : ethylacetát, (4,0 : 1,0), jako eelučního činidla, a bylo získáno 2,78 g, meziproduktu ve formě chráněné aminokyseliny, ve výtěžku 69,0 %.

Sejmutí chránící skupiny bylo provedeno následovně ; t.j. hydrolýzou esteru:

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,77 g, ( 5,58 mmol), výše zmíněného esteru ve 45,0 ml, tetrahydrofuranu,.a 15,0 ml, vody, při teplotě 0,0 °C, bylo přidáno 8,50 ml, ( 8,50.mmol), 1M vodného roztoku.jydroxidu lithného, a po uplynutí 2,0 hodin, kdy byla reakční směs ponechána v klidu při teplotě 20,0 °C, byl k ní přidán ethylacetát, a směs byl8 okyselena pomocí 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Vodná vrstva byla extrahována s ethylacetátem, a po oddělení organické, a vodné fáze byly organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny. Zbytek,.ve formě bíle zbarvené látky sklovitého charakteru, ( 2,67 g), byl zpracován následovně:

Sejmutí chránící BOC-skupiny:

Pevná látka, získaná v předcházející operaci hydrolýzou estru, ( 2,64 g,( 5,47 mmol),, byla vyjmuta.do 60,0 ml, chloroformu, a po smíchání se 30,0 ml, kyseliny trifluoroctové, byla tato směs míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté, po zahuštění, byl vzniklý zbytek rozpuštěn v cca 400,0 ml, vody, a pH bylo upraveno pomocí vodného 1,0 N roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu cca 7,0.. Poté byla reakční směs, ve formě suspenze, zfiltrována,' a izolované pevné složky byly vysušeny během 48,0 hodin, při teplotě 70,0 °C, Tza vakua.

• 9

Bylo získáno 1,61 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 46), ve formě sypké, béžové zbarvené, pevné látky, při výtěžku 77^0 % pro postup spojený sse sejmutím chránící skupiny, a při 53,0 %ním celkovém výtěžku ...

^]Η-ΝΜβ* ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 7,93* ( d.d., 2H, J = 8,70, 5,40 ), 7,30* (.t., 2H, J - 8,70 ), 7,12, ( d., 2H, J = 8,00 ), 6,83* Cd., 2H, J =

8,20 ), 4,15* ( t., 2H* <1 = 6,50 ), 3,02, ( d.d., 1H, J = 14,20,

4,30 ), 2,89, ( t.* 2H, J = 6,50 )* 2,76, ( d.d., 1H, J = 14,40,

8,20 ), 2,34, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením ; (ES+), m/e: 384,90, ( MH⁺);

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Meziproduktu 46), byly připraveny i dále uyedené Meziprodukty 47) sž 5D.

Meziprodukt 47)

Příprava (2S)-2-amino-3-{ 4-/2-(5- methyl-2-fenyl-1,3-thiazol4-yl)-ethoxy/-fenylJ -propanové kyseliny

Za použití 2,41 g, methylěsteruN-(BOC)-L-tyrosinu, a

1,79 g, 2-/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l ,3-Oxazol-4-yl/-ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 10), bylo připraveno 1,61 g, žádaného* v nadpise uvedeného Meziproduktu 47)* ve formě pevné látky* a ve výtěžku 51*0%.

• 4 444

4 4 4 ·4 4 • · · ·· · » · · 4 · 4444 • · 4 4 4··· ··· 444 44 4 44 444

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 7,82, ( d., 2H, J «7,50 ),. 7,42, ( m., 3H ), 7,12, ( d., 2H, J «8,20 6,82, ( d., 2H, J = .8,40 ),. 4,.23,. ( t., 2H, J = 6,60 ),. 3,10, ( t., 2H, J « 6,60 ), 2,83, ( d.d., 1H, J = 14,10, 3,70 ), 2,53, ( «., 3H ), ( druhý proton methylenu předpokládán pod pikem vody ).,

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 383,10, ( MH⁺);

Meziprodukt 48)

Příprava (2S)-2-amino-3-( 4-{2-/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-

1,3-thiazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-propanové kyseliny

Za použití 224,0 mg, methylesteru N-(BOC)-L-tyrosinu, a 150,0 mg, 2-/2-<4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl/ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 11), bylo připraveno 149,0 mg,, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 48), ve formě pevné látky, a v® celkovém výtěžku 51,0 ¹H-NMR„ ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 7,82, ( d.d, 2H, J « 8,60,, 5,50 ),. 7,23,, ( t., 2H, J «

8,70 ), 7,08_r ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,80, ( d_M 2H_r J = 8,50)

4,5β„ ( š.s., 1H ), 4,19, ( t., 2H, J = 6,50 ), 3,56, ( m.,

1H ), 3,,03,, ( t., 2H,.J « 6,60 .), 2,95, ( m.„ 1H ), 2,79, ( d.d., 1H, J « 14,50, 7,50 ), 2,37,, ( s., 3H )..

?2.Hmotnostní spektrometrie s nižžím rozlišením : (ES+), m/e:: 400),90, ( MH⁺);

Meziprodukt 49)

Příprava (2S?)-2-amino-3-(4-^É- /2-(4- methoxyfenyl)-5-methyl-

1,3- oxazoÍ-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-propanové kyseliny

Za použití 735,0 mg, methylesteru N-(B0C)-L-tyrosinu, a 580,0 mg, 2-/2-(4-methoxyfenyl)-5-methy 1-1,3-oxazol-4-yl/-ethanolu,, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 12), bylo připraveno 220,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 49), ve formě pevné látky, a v celkovém výtěžku 22,0 %.

^]H-NMR, ( DMSO-d₆, 400 MHz ):

delta, 8„16„ ( d., 2H, J = 8,20 ), 7,92, ( d., 2H, J χ 8,40 ),

7,21, ( d., 2H, J x 8,50 )„ 6,93, ( d., 2H, J χ 8,50 ),4,25, ( t., 2H, J x 6,50 ),. 3,-10, ( d.d., 1H,_; J «14,40, 4,80),

3,00, ( t.„ 2H,. J = 6,50 ), 2,76, ( d.d., 1H, J = 14,40, 7,90),

2,46, ( s.._r3H )„

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+)„m/e: 434,90, (MH⁺);

Meziprodukt 50)

4· 4 44 4

4 · · 4 ·

4 4 4 4 4

4444 444 4 • · · · · 4 4 4

444 444 44 4 44 444 &

Příprava (2S)-2-amino-3-/4-(2-{ 5-methyl-2-/4-(trifluormethyl)fenyl/-1 ,3-ox8zol-4-yl^-ethoxy)-fenyl/-prop8nové kyseliny

Za použití 185,0 mg.*· metaleste.^uz^^BWC.)-L-tyroainu, 8 170,0 mg, 2-/2-(4-trifluormethylfěnyl)-5-methyl-1,3-oxszol-4yl/-ethenolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 1$) , bylo připraveno 130,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 50), ve formě pevné látky, a vecelkovém výtěžku 48,0 %.

¹H-NMR, ( DMS0-d₆,400 MHz ):

delta, 8,16, ( d.,: 2H, J = 8,20 ), 7,92, ( d., 2H, J - 8,40 ),

7,21, ( d., 2H, J = 8,50 ), 6,93, ( d., 2H, J = 8,50 ),4,25, ( t., 2H, J = 6,50 ), 3,10, ( d.d., 1H, J = 14,40, 4,80),

3,00, ( t., 2H, J = 6,50 ), 2,76, ( d.d., 1H, J = 14,40, 7,90),

2,46, ( a.,3H ).

Hmotnostní^spektrometrie s nižším rozůišením : (ES+),m/e: 434,90,(MH⁺);

Meziprodukt 51)

Příprava (2S)-2-amino-3-(4-{ 2-/2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-

1,3-oxazol-4-yl/-ethoxy^- fenyl)-propanové kyseliny

Za použití 598,0 mg, methylesteru N-(BOC)-L-tyrosinu,_J a 530,0 mg, 2-/2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methy 1-1,3-ox8Zol-4-yl/ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 14), bylo připraveno 540,0 mg, žádaného, v nedpiae uvedeného Meziproduktu 51), v celkovém výtěžku 63,0 %· ·

• »40

4 4 • 44 4

4 4 * 4 4 4 • 4 • ·

4· ·· •4 •· •4»444

4 4

4

4» 4 4444

4 4

4 ¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 7,77, ( d., 2H, J -8,70 ), 7,12, ( d., 2H, J = 8,60 ),

6,90, ( d., 2H, J = 8,90 ), 6,82, ( d., 2H, J = 8,50 ), 4,65, ( hept., 1H, J = 6,00 ), 4,13, ( t., 2H, J = 6,60 ), 3,00, ( d.d., 1H, J = 14,40, 4,50 ), 2,85* ( t., 2H, J = 6,40 ),

2,76, ( d.d., 1H, J = 14,40, 8,00 ), 2,31, ( s., 3H ), 1,25* ( d., 6H, J = 6,00 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlištěním : (ES+),m/z: 425,20, (MH⁺);

Meziprodukt 52)

Příprava (2S)-2-amino-3-{ 4-/2-(5- ethyl-2-fenyl-1,3-ox8z©l-4yl)'-eth.oxy/-fenyl^ -propanové kyseliny

Ku směsi,, připravené smícháním 640,0 mg* ( 2,95 mmol* 1,1 ekvivalent), 2-/5-methy1-fenyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy M_ezip_rQG[uktu 8B), dále 790,0 mg, ( 2,67 mmoi; 1,0 ekvivalent), methylesteru N*(BOC)-E-tyrosinu, a 773,0 mg, ( 2,95 mmolj 1,1 ekvivalent ), trifenylfosfinu, v 10,0 ml, bezvodého toluenu, a vyhřáté na teplotu 50,0 °C, bylo přidáno 702,0 mg, ( 3,47 mmoh; 1,3 ekvivalent ), dii8opropyl-azodikarboxylátu, ( DIAD), ve formě roztoku v 10,0 ml, toluenu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 50,0 °C po dobu 2,50 hodiny, byla ochlazena, a po zahuštění byla přímo přeštěne ns sloupci se silikagelem, za použití směsi ethylscetát : hexany, (1,0: 20,0 až 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

·· • ο· ♦·· · ·· · e · · ··· • · · · ♦ ··· • · Λ · · ···· · · ·· • · · · ♦··· »·· ··· ·· ♦ ·· ···

Bylo získáno 1,15 g, methylesteru s BOC-chráněného meziproduktu, ve výtěžku 87 pO %, který byl dostatečně čistý, ©by mohl být použit v následující reakci sejmutí chránící skupiny.

^-NMR,.. ( DMSO-dg, 300 MHz ): delta, 8,07 - 8,03, ( m., 2H ), 7,47, ( m.,,„ 3H ), 7,03,_: ( d., 2H, J = 8,50 ), 6,85,_; ( d., 2H, J = 8,50 ), 4,58 - 4,51, ( nu, 1H ), 4,26,, ( t., 2H, J = 6,50 ), 3,72,. ( s., 3H ), 3,06 - 3,0, ( m., 4H ), 2,78, ( k., 2H, J = 7,50 ), 1,43,, ( s., 9H ), 1,34, ( t., 3H, J = 7,60);

Sejmutí chráníná skupiny:

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 900,0 mg, výše zmíněné, BOC chráněné aminokyseliny, ve směsi, získané smícháním 15,0 ml, tetrahydrofuranu, 8 5,0 ml, vody, © vychlazenému na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno 2,64 ml,. 1,0 M hydroxidu lithného, ve vodě. Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 2,50 hodiny, byla zředěna se 30,0 ml ethylacetátu, a pomocí 0,1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové, bylo pH směsi upraveno na hodnoty nižší než 6,0 pH..

Vodná vrstva byle poté extrahována s ethylacetátem, e po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny. Zbytek, vyjmutý při teplotě 0,0 °C do 15,0 ml, dichlormethanu, byl smíchán se 7,50 ml, kyseliny trifluoroetové, a tato směs byla po uplynutí 1,0 hodiny zahuštěna, a poté byla ještě několikráte zahuštěna yždy po přídavku dichlormethanu.

Bylo získáno 1,40 g, surového, v nadpise zmíněného Meziproduktu 52), ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou, který byl míchán s 50,0 ml, diethyletheru po dobu 30,0 minut. Poté byly pevné složky izolovány filtrecí, 8 následně byly vysušeny za vskua, probíhajícím po dobu 12,0 hodin.

Bylo získáno 740,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného .

·· · • · · ♦ · · ··· · · · ······· · · • · ··· · · · ··· ··· ·· · ·· ··· w

Meziproduktu 52), ve formě bělavě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 67,0 %.

¹H-NMR, ( BMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 8,18, ) š.s., 2H ), 7,93 - 7,90, £ m., 2H ), 7,51 7,48, ( m., 3H ), 7,15, ( d., 2H, J = 8,50 ), 6,89, ( d., 2H, J = 8,40 ), 4,18, ( t. , 2H, J = 7,50 ),, 4,11 _r ( m., 1H ),

3,01 - 2,99, ( m., 2H ), 2,95 - 2,90,. ( m. _r 2H ), 2,75, (k.,,

2H, J = 7,50 ), 1,23,. ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 381,07,_;(MH⁺);

Meziprodukt 53)

Příprava (2S)-2-emino-3-{ 4-/2-(2-fenyl-5-propyl-1,3-oxazol4-yl)-ethoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 46), bylo za použití 460,0 mg, methylesteru N~ (BOC)-L-tyrosinu, a 360,0 mg, 2-/2-fenyl-5-propyl-1 ,3-oxazol4-yl/-ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 8C), připraveno 410,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného M_ezíp_roduktu 53), ve formě pevné látky, a v celkovém výtěžku 67,0 ¹H-NMR,_? ( DMSO-dg, 300 MHz ): delta, 7,90 - 7,87, ( m., 2H ), 7,48 - 7,46, ( m., 3H ),

7,13, Cd., 2H, J = 8,40 ), 6,85,' ( d., 2H, J = 8,40 ),

4,17,; ( t., 2H, J = 6,30 ), 4,00, ( t., 1H, J = 6,30 ), 2,99, ♦ · · ··· η

' ( t., 1Η, J = 6,30 ), 2,92,. ( t.,, 1H, J = 6,30 ), 2,69,. ( t., 2H, J = 7,20 ),. 1,66, ( k.,, 2H, J = 7,50 ), 0,93, ( t., 3H, J = 7,20 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 395,09,(MH⁺)\

TLC,. ( směs dichlormethan : meth8noi; 10,0 : 1,0 ):

R_f = 0,24;

Meziprodukt 54)

Příprava (2S)-2-amino-3- £ 4-/(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4yl)-methoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 46), bylo za použití 187,0 mg, methyle steru N-(BOC)L-tyrosinu, a 120,0 mg, /5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl/-methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 8D), ( s tím rozdílem, že místo diisopropyl-azodikarboxylátu byl použit diethyl-azodikarboxylát), připraveno

116,.0 mg, v nadpise uvedeného, žádaného Meziproduktu 54), ve formě pevné látky, a v celkovém výtěžku,53,0 %· ^H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ): delta, 7,89 - 7,85, ( m., 2H ), 7,43 - 7,36,.. ( m., 3H ), 7,12, ( d., 2H, J = 8,50 ), 6,90, ( d., 2H, J = 8,50 ), 4,90, ( s., 2H ), 3,63, ( m., 1H ), 3,00, ( d.d., 1H, J = 14,40, 4,50 ),

2,85, ( d.d., 1H, J « 14,40, 8,10 ), 2,37, ( s., 3H )«.

4.

• ·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 353,07,_T ( MH⁺)}

Meziprodukt 55)

Příprava (2S)-2-amino-3- { 4-/3-(5-methyl-2-feny1-1,3-oxazol-4yl)-propoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 46), bylo za použití 503,0 mg, methylesteru N-(BOC)L-tyrosinu, a 370,0 mg, 3-/5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl/propanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 8E), připraveno 443,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 55), ve formě pevné látky, a v celkovém výtěžku 68,0 %.

¹H-NMR„ ( DMSO—dg, 300 MHz ): delta,7,90 - 7,86, ( m._r 2H ), 7,52 - 7,44* ( nu, 3H ), 7,14, ( d., 2H, J = 8,50 ), 6,86, ( d., 2H, J « 8,40 ), 3,94* ( t., 2H, J = 6,20 ), 3,75, ( nu, 1H ), 3,03_r ( d.d., 1H, J = 14,30,

5,10 ), 2,90, ( d.d., 1H, J = 14,30, 7,20 ), 2,59, ( t., 2H, J = 7,30 ), 2,27, ( s., 3H ), 2,00, ( nu, 2H ).

TLC* ( směs dichlormethen : methanol} 10,0 : 1,0 ):

R_f = 0,22}

Hmotnostní spektrometrie s nižší< rozlišením :

(ES+),m/e: 381,12,( MH⁺)} • · • · toto ··· ···» • * to · · ···* • · to· ······· ·· • · ······ ··· ··· ·· · ·· ·«·

Meziprodukt 56)

Příprava (2S)-2-amino-3-(4- £ 2-/5-ethyl-2-/4-fluorfenyl)-1,3thiazol-4-yl/-ethoxy J -fenyl)- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 52), bylo za použití 534»O mg, methylesteru N-(BOC)tyrosinu, a 500,0 mg, 2-/5-ethy1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-thiazol4-yl/-ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 11B), bylo připraveno 900,0 mg, methylesteru s BOG-chráněného meziproduktu, ve výtěžku 94,0 %· ¹H-NMR, ( CDC1₃, 300 MHz ):

delta, 7,90,, ( d.d., 2H, 8,70, 5,20 ), 7,13, ( t., 2H, J « 8,60), 7,04, ( d., 2H,= 8,50 ), 6,85, ( d., 2H, J = 8,60 ), 4,97, ( d., 1H, J = 7,90 ), 4,55, ( m.,. 1H ),. 4,32,, ( t., 2H, J =

6,80 ), 3,73, ( s., 3H ), 3,21, ( t., 2H, J = 6,70 ), 3,10 -

3,02, ( m., 2H ), 2,89, ( k., 2H, J = 7,50 ),, 1,44_ř ( s., 9H ),

1,36,. ( t., 3H,_: J = 7,50 ).

Z 850,0 mg, methylesteru s BOC-chráněného meziproduktu, získaného v rámci výše popsané, předcházející operace, bylo připraveno 900,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 56ů, ve formě pevné látky .

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ): delta, 8,00, ( š.s., 2H ), 7,91 - 7,87 „ ( m., 2S^T ), 7,30, ( d.t., 2H, J = 8,80, 2,10 ), 7,14, ( d., 2H, J = 8,60 ), 6,90, (d.,

2H, J = 8,60 ), 4,27, ( t., 2H, J = 6,50 ), 4,12, ( m.,1H ),

3,11, ( t., 2H, J = 6,50 ), 3,00, ( m., 2H ), 2,86, ( k.,2H,

J « 7,50 ), 1,26, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 414,85, (MH⁺);

• · · · ♦ · · * · * · · · ·«····· · · • · · · · · · · ·♦· ··· ·· · ··

Meziprodukt 57)

Příprava (2S)-2-amino-3- { 4-/2-(5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4yl)-ethoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 52), bylo za použití 575,0 mg, methylesteru N-(BOC)L-tyrosinu, a 500,0 mg, 2-/5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl/ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 9B), připraveno 940,0 mg,, methylesteru s BOC-chráněného meziproduktu, ve výtěžku 94,0 ¹H-NMR, ( DMSO-d₆, 300 MHz ):

delta, 7,93, ( m., 2H ), 7,47 - 7,41,, ( m.,, 3H ), 7,04, ( d.,

2H, J = 8,40 ), 6,86, ( d., 2H, J = 8,60 ), 4,96, ( d., 1H, J =

8,20 ), 4,56,. ( m., 1H ), 4,34, ( t.„ 2H, J = 6,80 ), 3,73, (s., 3H ), 3,23,, ( t., 2H, J = 6,90 ),. 3,04, ( m., 2H ), 2,90, ( k.,

2H, J = 7,50 ), 1,44, ( s., 9H 1,37,. ( t.., 3H, J = 7,50 ).

Z 900,0 mg, methylesteru s BOC chráněného meziproduktu, získaného v rámci předcházející, výše popsané operace, bylo připraveno 350,0 mg, v nadpise uvedeného, žádaného Meziproduktu 57), ve formě pevné látky.

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300MHz ): delta, 8,16, ( š.s., 2H ), 7,85, ( m., 2H ), 7,50 - 7,43, ( m., 3H ), 7,14, ( d., 2H, J.= 8,60 ), 6,90, ( d., 2H, J = 8,60 ), 4,27, ( t., 2H, J = 6,50 ), 4,12, ( m., 1H ), 3,12,( t., 2H, J « 6,50 ), 3,00, ( m., 2H ), 2,86,_; ( k., 2H,„ J = 7,50 ), 1,26, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Meziprodukt 58)

Příprava (2S)-2-emino-3-( 4-{ 2-/5-ethy1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3oxazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 52), bylo za použití 230,0 mjg, methylesteru N-(BOC)tyrosinu, a 200,0 mg, 2-/5-ethy1-2-( 4-fluorfenyl)-í,3-oxazol,4-yl/-ethanolu, ( získaného v rámci výše popsaného, postupu přípravy Meziproduktu 10B), připraveno 350,0 mg, methylesteru s BOC chráněného meziproduktu, ve výtěžku 88,0 ¹H-NMR, ( DMSO-d₆, 300 MHz ):

delta,

7,04, ( m.,

2,99,.

1,33,·

8,07	- 8,01	1	( m., 2H ), 7,15, (	t., 2H,	J =	8,70 ),
( d.,	2H, J	-	8,50 ), 6,84, ( d.,	2H, J *	8,50	' ), 4,50.
1H ),	4,24,	(	t., 2H, J = 6,50 ),	3,72, (	3.,	3H ), 3,04
( m.,	2H ),	2,	,77, ( k., 2H, J = 7,	,50 ), 1_;	► 44,	(s«, 9H ),
( t«,	3H,.W		7,50 ).

Ze 340,0 mg, methylesteru s BOC chráněného meziproduktu, získaného v rámci předcházející, výše popsané operace, bylo připraveno 350,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 58), ve formě surové, bělavě zbarvené pevné látky.

¹H-NMR, ( DMS0-d₆, 400 MHz ):

delta, 8,13, ( š.s., 2H ), 7,91, ( d.d., 2H, J = 8,80, 5,30 ),

7,30, ( t., 2H, J = 8,90 ), 7,10, ( d., 2H, J = 8,60), 6,85, ( d., 2H, J * 8,40 ), 4,13, ( t., 2H, J = 6,40 ), 4,08, ( m., 1H ), 2,98 - 2,95, ( m., 2H ), 2,88, ( t., = 5,50 ),

2,70, ( k., 2H, J = 7,40 ), 1,19, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 399,13, (MH⁺);

• · · « · · • · · · · · • · ····«·· ·

Meziprodukt 59)

Příprava (2S)-2-amino-3-( 4- { 3*75-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3oxazol-4-yl/-propoxyj -fenyl)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 52), bylo za použití 370,0 mg,. methylesteru N-(BOC)L-tyrosinu, a 310,0 mg, 3-/5~ethy 1-2-( fluorfenyl)-1,3-oxazol4-yl/-propanolu, (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 10C), připraveno 575,0 mg, methylesteru s BOC chráněného meziproduktu, ve výtěžku 87,0 ¹H-NMR, ( CDClp 400 MHz ):

delta, 7,95, ( d.d., 2H, J = 8,60,..5,40 ), 7,09, ( t., 2H, J =

8,70 ), 6,99, ( d., 2H, J = 8,40.), 6,79, ( d., 2H, J = 8,50), 4,50, ( m., 1H ), 3,92,.( t., 2H, J = 7,10), 3,68,. ( s., 3H ), 3,05 - 2,93, ( m.., 2H ), 2,69 - 2,59,. ( m., 2H ), 2,1.6 - 2,08, ( m·, 2H ), 1,39, ( a., 9H ), 1,17, ( t., 3H, J = 7,60 ).

I

Ze 562,0 mg, methylesteru s BOC chráněného meziproduktu,, získaného v rámci předcházející, výše popsané operace, byl© připraven© surová sůl kyseliny trifluoroetové, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 59), ve formě pevné látky, a ve výtěžku 87,0 %, ¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 7,97 - 7,90,. ( m., 2H ), 7,33, ( t., 2H, J = 8,80 ), 7

7,14, ( d., 2H„ J = 8,30 ), 6,88,. ( d., 2H, J = 8,10 ), 3,97, ( m·, 3H ), 3,25 - 3,01,, ( m., 2H ), 2,68 - 2,60, ( m., 4H ), 2,04 - 1,99,, ( m., 2H ), 1,16, ( t., 3H, J = 7,40 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením: (ES+),m/e: 413,18, ( MH⁺);

• · ·♦ · ·· · • · ·· ··· · · · φ • · ···♦ ·*· • · · · ····«·· « » ·♦· ··· ·· « ·» «··

Meziprodukt 60)

Příprava (2S)-2-smino-3-{ 4-/3-(5- ethyl-2-fenyl-1,3-oxezol-4yl)-propoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analpgickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 52), bylo za použití 266,0 mg, methylesteru s N(BOC)-chráněného L-tyrosinu, a 208,0 mg, 3-/5-ethyl-2-fenyl-1,3oxazol-4-yl/-propanolů, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 8F), připraveno 360,0 mg methylesteru s BOC chráněného meziproduktu, ve výtěžku 79,0 %» ¹H-NMR, ( CDC1₃, 300 MHz ): delta, 8,06 - 8,03, ( m., 2H ), 7,46 - 7,44,. ( m., 3H ), 7,04, ( d., 2H, = 8,40 6,85,. ( d., 2H, J = 8,40 ), 4,97, ( d.,

1H, J - 7,60 ), 4,57, ( m., 1H ), 3,99, ( t., 2H, J = 6,00 ),

3,74, ( a., 3H ), 3,05, ( m., 2H ),,2,77 - 2,65,, ( m., 4H ),

2,19, ( t., 2H, J = 6,60 ), 1,45, ( s., 9H ), 1,24, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Ze 352,0 mg, methylesteru s BOC-chráněného meziproduktu, získaného v rámci předcházející, výše popsané operace, byla připravena surová sůl kyseliny trifluoroctové Meziproduktu. 60), která byla nasuspendována do vody, a pH takto připravené suspenze bylo upraveno pomocí 10,0 %ního roztoku hydroxidu sodného na hodnotu cca 7,0.

Poté, co byly výsledné pevné složky odfiltrovány a vysušeny, byl získán v nadpise uvedený, žádaný Meziprodukt 60).

¹H-NMR,_; ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 7,88 - 7,85, ( m., 2H ), 7,48 - 7,43, ( m., 3H ), 7,11, ( d., 2H, J = 8,50 ), 6,82, ( d., 2H, J = 8,50 ), 3,92, ( t., ,2H„ J = 6,20 ), 3,55, ( m., 1H ), 3,00, ( d.d., 1H, J = 14,30,

4,80 ), 2,80,. ( d.d., 1H, J « 14,30, 7,70 ), 2,67 - 2,56, ( m., 4H ), 2,02 - 1,96, ( m., 2H ), 1,13,.. ( t.,, 3H, J = 7,40 ).:

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 392,90,.. (MH⁺);

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,44;

Meziprodukt 61)

Příprava (2S)-2-amino-3-[ 4-/( 5-ethyl~2-fenyl-1,3-ox8zol-4-yl)methoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 52), bylo za použití 465,0 mg, methylesteru s N(BOC)-chráněného L-tyrodinu, a 320,0 mg, /5-ethyl-2-fenyl-1,3oxazol-4-yl/-methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 8G), připraveno 520,0 mg, methylesteru s BOC-chráněného meziproduktu, ve výtěžku 69,0 %.

¹H-NMR, ( CDC1₃, 300 MHz ): delta, 8,09 - 8,06, ( m., 2H ), 7,47 - 7,46,( m., 3H ), 7,08, ( d., 2H, J = 8,70 ), 6,97, ( d., 2H, J = 8,70 ), 5,02, ( s., 2H ), 5,01,, ( s., 1H ), 4,59 - 4,55,.. ( m., 1H ), 3,74, ( s., 3H ), 3,08 - 3,02,, ( m., 2H ), 2,83, ( k., 2H, J = 7,50 ).

Ze 510,0 mg, methylesterů s BOC- chráněného meziproduktu, zlákaného v rámci předcházející, výše popsané operace, byla ·· ·· ♦·· ·«··* • · · · · · · * · • · · · *······ « · ··· ··· *· · ·* Μ» /or připravena surová sůl kyseliny trifluoroctové Meziproduktu 61), která byla nasuspendována do,vody, a pH takto připravené suspenze bylo upře véno pomocí 10,0 %ního roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu cca 7,0.

Poté, co byly výsledné pevné složky odfiltrovány, a vysušeny, bylo získáno 315,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 61).

¹H-NMR,. ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 7,96 - 7,94, ( m., 2H ), 7,52 - 7,51,_ř ( m., 3H ), 7,18, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,95, ( d., 2H, J = 8,40 ), 4,97, ( s., 3H ), 3,10 - 3,05, ( m., 1H ), 2,86 - 2,79, Cm., 4H ), 1,22, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 366,86, ( MH⁺);

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,52;

Meziprodukt 62)

Příprava (2S)-2-amino-3-^ 4-/(5-ethy1-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy Meziproduktu 52), bylo za použití^,27 g,· methylesteru s N-(BOC)-Lchráněného tyrosinu , a 2,43 g, /5-ethyl-2-fenyl-1,3-thÍ8zo3a-4yl/-methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 9G), připraveno 5,07 g, methylesteru s BOCchráněného meziproduktu, ve výtěžku 92,0 %· ¹H-NMR_r ( CDC1₃, 300 MHz ):

delta, 7,89 - 7,86, ( m., 2H ),... 7,42 - 7,38,_; ( m., 3H ), 7,01, ( d., 2H, J = 6,30 ), 6,94,_; ( d., 2H, J = 6,30 ), 5,11, (

2H ), 4,94, ( <3., 1H, J = 6,00 ), 4,53 - 4,50, ( m.,. 1H ), 3,68, ( a., 3H ), 3,02 - 2,98, ( m., 2H ), 2,90, ( k., 2H, J = 5,70),

1,39,_; ( a., 9H ), 1,30, (. t.., 3H, J = 5,70 )..

Ze 5,05 g, a BIC-chráněného esteru meziproduktu, získaného v rámci předcházející, výše popsané operace, byla připravena surová sůl kyseliny trifluoroctové meziproduktu 62), analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přípravy Meziproduktu 52), která byla nasuspendována do vody, a pH takto připravené suspenze bylo upraveno pomocí 10,0 %ního roztoku hydroxidu sodného na pH cca 7,00.

Poté, co byly výsledné pevné složky odfiltrovány, a vysušeny, bylo získáno 4,28 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 62).

¹H-NMR, ( DMSO-d₆, 400 MHz ):

delta, 7,85 - 7,83, ( m., 2H ), 7,45 - 7,43,. ( m., 3H ), 7,16_T

7,14, ( m., 2H ),. 6,96 - 6,94, ( m.,. 2H ), 5,07, ( a., 2H),

3,53, ( s., 2H ), 3,05 - 3,02, ( m., 1H ), 2,91 - 2,81, (

4H ), 1,2l_r ( t., 3H, J = 7,40).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením í (ES+),m/e: 382,94,(MH⁺);

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 );

R_f = O,33í

4e?

Meziprodukt 63)

Příprava (2S)-2-emino-3- £4-(/5-ethyl-2-( 4-fluorfenyl)-1,3oxazol-4-yl/-methoxyJ -fenyl)- propanové kyseliny

Analogickým postupem popsaným výše v rámci pří prs va Meziproduktu 52), bylo za použití 962,,.0 mg, methylesteru s N-(BOC)chráněného L-tyrodinu, a 720,0 mg, /5-ethy1-2-( 4-fluorfenyl)-

1,3-oxazol-4-yl/-methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 10D), připraveno 1,32 g, methylesteru s BOC- chráněného meziproduktu, ve výtěžku 81,0 ¹H-NMR, ( GDC1₃, 300 MHz ):

delta, 8,07 - 8,03, ( m., 2H ), 7,19 - 7,13, ( m., 2H ), 7,08, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,97, ( d., 2H, J = 8,40 ), 4,99 - 4,97, ( m., 3H ), 4,58 - 4,57, ( m., 1H ), 3,74, ( s., 3H ), 3,09 3,03, ( m., 2H ),. 2,82, ( k., 2H, J = 7,50 ), 1,59, ( a., 9H ),

1,30, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Ze 1,31 g, s BOC chráněného esteru meziproduktu, získaného v rámci předcházející, výše popsané operace, byla připravena surová sůl kyseliny trifluoroctové Meziproduktu 63), která byla na suspendována do vody, 8 PH tskto připravené suspenze bylo upraveno pomocí 10,0 %ního roztoku hydroxidu sodného na hodnotu cca 7,00,.

Poté, co byly výsledné pevné složky odfiltrována a vysušeny, bylo získáno 1,10 g, žádeného, v nadpise uvedeného Meziproduktu 63).

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ): delta, 8,01 - 7,97, ( m., 2H ), 7,36, ( t., 2H, J = 9,00 ),

7,18„ ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,96, ( d., 2H, J = 8,40 ), 4,97, ( s., 2H ), 3,53 - 3,51, ( m., 2H ), 3,09 - 3,04, ( m., 2H. .),

2,84, ( k., 2H, J = 7,50 ), 1,22,, ( t., 3H, J = 7,50 )* ' • · · ·· ·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e : 384,87, (MH⁺);

TLC, ( směs dichlormethen : methanoi; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,44*,

I

Příklad 1)

Přípravě (2S)-2- (/(Z)-1-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl/-eminoj - 3-^4-/2-(5- methy1-2-feny1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenyl' -propanové kyseliny

Suspenze, připravená nasuspendováním ,3,0 g, ( 8,20 mmol), (2S)-2-amino-3- £ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-f eny 1J-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 1,86 g, ( 11,50 mmol), benzoy láce tonu, ve_ 26,0 ml, methanolu, a 6,0 ml, trimethylorthoformiátu, byla zahřívána zs refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin, přičemž rozpuštění výchozích složek bylo patrné po cca 4,0 hodinách.

Poté byla reakční směs ochlazena, a zahuštěna, a výsledné surové produkty byly přečištěny chromatografií na siiikagelu, za použití směsi 1,0 %ného až 100,0 %ního methanolu v dichlormethanu.

Frakce, odebrané ze sloupce, a zjištěné na základě kontroly s TLC, jako homogenní, byly spojeny, a zahuštěny.

Bylo získáno 1,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě Žlutohnědě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 43,0 %.

TLC, ( směs ethylacetát : methanoi; 7,0 : 3,0·):

R_f = 0,19;

¹H-NMR, ( DMSO-dgJ 400 MHz ):

delta,	11,4C	i, ( d.	-,	1H, J =	8,89 ),	7,88, ( d.,	2H, J	= 7,86
7,77,	( d.,	2H, J	s	7,35 1,	7,46, (	m., 3H ), 7,	,39, <	m., 3H	),
7,10,	( d.,	2H, J	-	8,55 ),	6,80, (	d., 2H, J -	8,20 :	>, 5,78	t
(«3*1	1H ),	4,14,	(	3H	), 3,10,	( m., 1H ),	2,87,	( m.,
2H ),	2,77,	( ni ·,	1H ), 2,3	4,. ( s.,	3H ), 1,71,	( 3. ,	3H ).

«4 ♦

··· • · *

9

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 511,10, (MN⁺);

RP-HPCL, ( vysokovýkonná kapalinová chromá tografie-reverzní fáze): ( Vydac C-18J 25 cm x 4,60 mm, 30,0 - 100,0 %ní acetonitril ve vodě )J za přítomnosti 0,1% pufru kyseliny mravenčí; 30,0 minut, 1,0 ml/min, t » 18,14 min.; ( t = 1,43 ), Daicel AD(2), •í v ( 25 cm x 4,60 mmj směs 20,0 %ního isopropanolu v hexanu), zs přítomnosti 1,0 % pufru kyseliny trifluoroctové; 15,0 minut;

0,80 ml/min.; t = 6,87 min., ( t = 1,43 ), 99,90 % e.e.

( ensntiomerní přebytek ).

Příklad 2)

Příprava (2S)-3-( 4-^2-/2-(4-fluorfeny 1)-5-methy 1-1,3-oxazol4~yl/-ethoxyj -fenyl)-2- ( (Z)-1-methy 1-3-oxo-3-/4-( trifluor methyl)-fenyl/-1-propeny 1J -amino)-propanové kyseliny

Směs, připravená smícháním 75,0 mg, ( 0,20 mmol), (2S)-2-amino-3-(4- £ 2-/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l ,3-oxazol-4-yl/ethoxyj -fenyl-)-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 46), a 45,0 mg, (0,20 mmol), 1 —( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-butandionu, ( získsného v rámci výše popssného postupu přípravy Meziproduktu 24), a dále 57,0 yul, ( 0,41 mmol), triethyleminu ve 0,50 ml, trimethylformiátu, a 2,50 ml, methanolu, byle zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 10,0 hodin.

Poté, co byla rozpouštědla z reakční směsi za sníženého tlaku odpařena, byl vzniklý zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5,0 %ního až 20,0 =ního metha? nolu v dichlormethanu, jako elučního činidle.

•	•	··	•		•
44	• ·	• ·	•	4 4	• ♦
•	9	•	9	9 4	• 4	♦
•	•	4 4	♦	• 44 4	4 4 4	•
•	9	9 ·	•	• 4	•
• 44	444	··	9	4 4	4 4

Bylo získáno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky pěnovitého charakteru, ve výtžěku 26,0 %.

TLC, ( směs dichlormethan : methanoi; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,58;

¹H-NMR, ( BMSO-dg, 300 MHz ) :

delta, 11,59, ( d.·, 1H, J = 9,80 ), 8,O3,_; ( m., 4H, ), 7,81, ( d., 2H, J = 8,80 ), 7,38,., ( t., 2H,.J = 9,20 ), 7,19, ( d.,, 2H, J = 8,80 ), 6,88, (.d ., 2H,J'_f 8,80 ), 5,76, ( s., 1H ),

4,21_f ( t., 2H, J = 6,60 ), 4,17, ( m., 1H ),. 3,20, ( m., 1H ),

2,96, ( t. , 2H, J = 6,60 ), 2,82,.. ( m., 1H ), 2,39, ( s., 3H),

1,76, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 597,0, ( MH⁺);

Příklad 3)

Příprava (2S)-3-( 4- £isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4yl/-ethoxyl -fenyl)-2-(^ (Z)-1-methyl-3-ox.o-3-/4-( trifluormet&yl)-fenyl/-£-propanyl j-amino)- propanové kyseliny .

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 2), bylo za použití 75,0 mg, ( 0,18 mmol); (2S)2-amino-3-( 4- £ 2-/2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxszol4-yl/-methoxyj-fenyl)-propanové kyseliny, ( získané v rámci , výše popsaného,;,.postupu přípravy Meziproduktu 51), a 41,0 mg, .( 0,18 mmol); 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-butandionu, ( zís- • ♦ φ φ φ ίφφφ « · · · • ♦ φ · · « « · ·♦♦ ··· ·· · ΦΦΦ y/z kaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 51), a 41,0 mg, ( 0,18 mmol); 1,( 4-trifluormethylfenyl)-1,3butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24), připraveno 48,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 43,0 %.

TLC,. ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 )::

R_f = O>42;

’η-ΝΜΡ, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta,	11,50, ( d.,	1H,	J =	8,90	>. 7,95,.	( d., 2H	,	J =	7,20),
7,77.	( d., 2H, J -	3,7	0	7,72,	( d., 2	H, J « 8,	2C	' ),	7,10,
( d.,	2H, J = 8,40 )	, ⁶	,97,	( d.,	2H, J =	8,90 ),	6,	79,	( d.,
2H, J	= 8,50 ), 5,58	, (	s.,	1H ),	4,65,_: (	m., 1H )	,	4,11	, ( t.,
2H, J	« 6,50 ), 4,10	, (	m.,	1H ),	3,16,. (	d.d., 1H	,	J =	13,7ο¹,
3,60 )	, 2,84, ( t.,	2H,	J =	6,50	),-2,74,	( d > d * 1	1B	í, 13	,70,
9,00 )	, 2,28, ( s.,	3H	), 1	,67, (	s., 3H	), 1,25,	(	d.,	6H,
J % 6,	00 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 637,10, ( MH⁺);

Příklad 4)

Příprava (2S)-3-( 4-^2-/2-( 4-methoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyj -fenyl)- 2- (£ (Z)-1-methyl-3-oxo-3-/4- trifluormethyl)-fenyl/-1-propanyl£-~amino)-propanové kyseliny

• · ·♦ ♦ *· • · · · · · 'J ♦ 4 · • · · · · 9 99

9 9 9 9 9999 9 99

999 999 99 . 9 99999 ι

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,25 mmol); ( 2S)- 2-amino-3-( 4£ 2-/2-( 4-methoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ-fenyl)- propenové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného ... postupu přípravy Meziproduktu 49), a 58,0 mg, ( 0,25 mmol ); 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24 ), připraveno 66,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 43,0 %·

TLC,. ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,48;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta. 11.50. ( d.. 1H, J = 8,90 ), 7,95,. ( d., 2H, J = 8,20 )

7,80,, ( d., 2H, J = 8,70 ), 7,72, ( d., 2H, J = 8,40 ), 7,00, ( d., 2H, J = 8,50 ), 5,58, ( s., 1H, ) 4,10, ( m., 1H ), 3,78, ( s., 3H

3,60 ), 2,84, ( t., 2H, J = 66,00 9,00 ), 2,28, ( s., 3H ), 1,67, (

Hmotnostní spektrometrie s nižším (ES+), m/e: 609,00, ( MH⁺);

( d., 2H,_T J = 8,40 ), 7,10,

2H, J = 8,90 ), 6,79, ( d.,

4,11, ( t.,2H, J = 6,50 ), , 3,15, .( d.d., 1H, J = 13,60, ), 2,75, ( d.d., 1H, 13,70, s., 3H ).

rozlišením :

Příklad 5)

Příprava (2S)-2- £/(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl/-amino -3-/4-( 2-£5-methyl-2-/4~( trifluormethyl)-fenyl/-1,3-oxazol£-yli -ethoxy)-fenyl/-propanové kyseliny ♦ ·♦9

9 9 9 99

9 9 9 9 99

999 9999 999

9 9 9 99

999 99 999 y/ý

Analogickým, postupem, popsaným výše v rámci Přikladu ’2), bylo za použití 40,0 mg, ( 0,092.mmol)J (S)-2-amino-3-/4-(2£ 5-methyl-2-/4-( trifluormethyl)-fenyl/-1,3-oxezol-4-ylj ethoxy)-fenyl/-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 50), β 17,0 mg, ( 0,092 mmol), 1—( fenyl)-1,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 16), připraveno 21,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs dichlormethen : methanol; 4,0 : 1,0 ): R_f « 0,50;

^H-NMR, ( LMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 11,59, ( d., 1H, J = 9,80 )„ 8,09, ( d., 2H, J = 9,00 ),

7,85,,	( d.,	2H, J =	8,80 ),	7,78,. ( m.,	2H ),	7,39,	( π	i., 3H ),
7,12,,	( d.,	2H, J	ss	8,00 ),	6,80, ( d.,	2H, J	=	8,00	),	, 5	,54,
( s., 1H ),	4,15,	(	t., 2H,	J = 6,60 ),	4,17,,	(	m.,	1H	),	3,11,
( m., 1H ),	2,90,	(	t.,„ 2H,	J = 6,60 ),	2,72,..	(	m.,	1H	),	2,33,
( s., 3H ),	1,98,	(	m., 2H '	), 0,90, ( t	-,. 3H,	J	= 7,	50	).

Hmotnoshí spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+), m/e: 593,10; ( MH⁺); 593,10, ( MH*);

Příklad 6).

Příprava (2S)-2- {/(Z)-1-ethyl-3-( 4-fluorfenyl)-3-oxo-1-propenyl/-emino^ -3-( 4- ^2-/2-( 4-methoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxa_zol-4-yl/-ethpxyr -Yenyl(-propanové kyseliny • · • 4 4 4 4 • 4 4 4444 4 4

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,25 mmol); (2S)-2-amino-3-( 42-/2-( 4-methoxyfenyl)-5-methyl-1,3-ox8zol-4-yl/-ethoxy^fenyl)-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 49), a 62,0 mg, ( 0,32 mmol ), 1—( 4-fluorfenyl)-1,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 32), připraveno 90,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f =0,46;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ): delta, 11*45* ( d., 1H, J - 9,60 ), 7,84, ( m., 4H ), 7,19, ( t., 2H, J = 8,80 ), 7,10, ( d.* 2H, J = 8,40 ), 7,01,( d.,

2H, J = 8,80 ), 6,78, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,51, ( s.,1H ),

4,11* ( t., 2H, J = 6,80 ), 4,03* ( m.* 1H )* 3*11, ( m., 1H ),

2,84* ( t., 2H, J = 6,80 )* 2,71* ( d.d., 1H, J = 14,0, 9,20 ),

2,31* ( s., 3H ), 1,98, ( m., 2H ), 0,90, ( t.* 3H, J = 7,20).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 571,20, ( M-H)J

Příklad 7)

- 3-/4-( 2-£ 5-methy1-2-/4-( trifluormethyl)-fenyl/-1,3-oxazol4-yl \ -ethoxy)-fenyl/-propanové kyseliny ·· ♦ ·Φ ·

9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9

9999 9999 999 9

9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 9 99 999

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 40,0 mg, ( 0,092 mmol)} (2S)-2-amino-3-/4-(2- £ 5-methy 1-2-/4-( trifluormethyl)-fenyl/-1,3-oxazol-4-ylj ethoxy)-fenyl/-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše'popsaného postupu přípravy Meziproduktu 50), a 15,0 mg, ( 0,092 mmol), benzoylacetonu,. připraveno 32,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny..

TLC, ( směs dichlormethan : methanolj 4,0 : 1,0 ):

R_f « 0,48}

¹H-NMR	, ( DM	SO-d₆, 300 MHz	):
delta,	11,49	, ( d., 1H, J =	9,80	), 8,17	, < <3	•,	2H, J	= 8,90 ),
7,90,	( d.,	2H, J = 8,90 ),	7,85,	( m.,	2H ),	7j	,44, (	m., 3H ),
7/9,	( d.,	2H, J = 8,80 ),	6,89,	( d.,	2H, J	=	8,80 )	, 5, 60 ,
( s.,	1H ),	4,23, ( t., 2Hy,	J = 6	>00	4,16,	(	nu , 1H	),3,21,
( m.,	2H ),	2,99, ( t.,, 2H,	J = 6	,00 ),	2,82,	(	d.d·,	1H, J =
14,20,,	9,80	),, 2,42, ( s.,	3H ),	1,78, (	s.,	3H	).·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :: ( ES+), m/e: 579,00, ( MH⁺);

Příklad 8)

Příprava (2S)-2-£ /(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-fenyl-1-propanyl/-aminoj

3-(4-^2-/2-( 4-fluorfehyl )-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-athoxy fenyl/- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 75,0 mg, ( 0,195 mmol); (2S)-2-amino-3-( 4·· ·

- 2-/2-( 4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ-^: fehyl)- propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 46), a 34,0 mg, ( 0,20 mmol), 1(fenyl-)-1,3-oantandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 16), připraveno 32,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeni^

TLC, ( sípěs dichlormethan :: methanolj 4,0 : 1,0 ): R_f = θ,63;

^]H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,57, ( d., 1H, J = 9,60 ), 7,97, ( m., 2H ), 7,86, ( d., 1H, J .= 7,20 ), 7,42,. ( m., 5H ), 7,18, ( d., 2H, 8,40 ),

6,87, ( d«, 2H, J = 8,40 ), 5,61_r ( a., 1H ), 4,20, ( t., 2H, J » 6,60 ), 4,14, ( m., 1H ), 3,22,. ( m., 2H 2,94, ( t., 2H ), J = 6,60 ), 2,83, ( d.d., 1H, J = 13,80, 9,30

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 543,0, (MH⁺);

Příklad 9)

Příprava (2S)-2-{/(Z)-1-ethyl-3-( 4-fluorfenyl)-3-oxo-1-propeny l/-áminoj- 3-( 4- | 2-/2-( 4-fluorfenyl)-5-methyl-1 ,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaný^ výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 500,0 mg, ( 1,56 mmol); (2S)-2-amino-3-(4-í 2-/2- ,(4-fluorfenyl)-5- methyl-1,3-oxazol-4-yl/· ethoxyr -fenyl)-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše ·♦ ♦♦ · · 9 · 9 ·· • 9 9 9 9 9 9 99 to 99 9999999 to to • to to 9 9 9 99

999 999 99 9 99999

444 i

popsaného postupu přípravy Meziproduktu 46), 8 315,0 mg, ( 1,56 mmol); 1-( 4-fluorfenyl)-1,3£pentandionu, (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 321, připraveno 412,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC,. ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

= o>53;

¹H-NMR, ( DMS0~d₆, 300 MHz ):

delta, 11 ,_;53,_; ( d., 1H, J «9,30 ),. 7,99, ( m., 2H ), 7,99, ( m., 2H ), 7,95, ( m., 2H ), 7,39, ( t., 2H, J = 8,70 ), 7,26, ( t., 2H, J = 8,70 ), 7,17, ( d., 2H, J « 8,t0 ), 6,86, ( d.,

2H, J « 8,10 ), 5,60, ( s., 1H ), 4,20,_? ( t., 2H, J « 6,6u ),

4,12,, ( m., 1H ), 3,21 _r ( m., 2H ), 2,94, ( t., 2H, J = 6,601,

2,78, ( d.$., 1H, J = 13,80_r 8,40 ), 2„38, ( s., 3H ), 2,05, ( m., 2H 1, 0,96,, ( t., 3H, J « 7,50 )·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+), m/e: 561,40,( MH⁺);

Příklad 10)

Příprava (2S)-2-( (Z)-1-methyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propany- amino)-3-^4-/2-( 5-»>ethyl-2-fenyl-1,3 thiazol-4-yl)-ethoxy/-fenyly- propanové kyseliny

Analogickým postupem,,popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo ze použití 290,0 mg, ( 0,76 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4/2-( 5- methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)-ethoxy/-feny^ - propanové kyseliny, Získané v rámci výše popsaného postupu • · φ · φ · φ ·· • φ · · ······· ·· φ φ φ · · φ φ· φφφ φφφ φφ φ ·Φ φφφ přípravy Meziproduktu 47), a 150,0 mg, ( 0,76 mmol), 1-(4-trifluormethylfenyl)-1,3-butandionu,_:, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24), připraveno 140,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 31,0

TLC,_: ( směs dichlormethan : methanoi; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,47;

¹H-NMR, ( DMSO-dgJ 300 MHz ):

delta, 11,52, ( d	• ♦	1H,	J = 8,90	), 7,96	, ( d,,	2H, J	- 8	,10 ),
7,80, ( m.,	2H ),	7	,72,	( d., 2H,	<7 = 8,	40 ), 7,	42, (	m.,	3H ),
7,10, ( d.,	2H, J	=	8,40	' ), 6,80,	( d.,	2H, J =	8,40 )	, 5	,61,
( s·, 1H ),	4,20,	(	t.,	2H,J = 6	,60 ),	4,15, (	m., 1H	),	3,17,
( m., 1H ),	3,05,	(	t.,	2H, J = 6	,50 ),	2,77,. (	d. d.,	1H,	J =
13,60,8,60	), 2,	41		., 3H ),	1,69,. (	s·,. 3H	).		. 4

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 595,00, (MH⁺);

Příklad 11)

Příprava (2S)-{/(Z)-3-( 4-fluorfenyl)- 1-methyl-3-oxo-1-propenyl/-amino| -3-^4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny

Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mg, ( 0,27 mmol), (2S)-2-amino-3-^ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy /-fenylj -propanové, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 49,0 mg, ( 0,27 mmol), 1-(4fluorfenyl)-!,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 26), ve 2,50 ml, methanolu, a

0,50 ml, trimethylorthoformíátu , byl zahříván za refluxu jjod zpětným chladičem, při teplotě 80,0 °C, po dobu 16,0 hodin.

Poté byla reakční smě3 zahuštěna, a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : methanol, ( 7,0 : 3,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 83,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

TLC, ( směs ethylacetát : methanol; 7,0 : 3,0 ):

R_f « 0,28;

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta, 11,38, ( d., 1Ή, J = 7,00 ), 7,84, ( m., 4H ), 7,45, ( m., 3H ), 7,16, ( t., 2H, J. = 8,72 ), 7,09, ( d., 2H, J = 7,69 ),.

6,77, ( d., 2H, J'= 7,69 ), 5,49, ( s., 1H ), 4,1.1, ( m., 2H,), 4,01,.( m,, š. 1H ),3,13,. ( m., 1H ), 2,86, ( m., 2H ), 2,72, ( S.Š., 1H ), 2,30, ( s., 3H ), 1,62, ( s., 3H ). ..

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

( ES), m/e: 529,0 (MH⁺)J

RP-HPCL,( vysokovýkonná kapalinová chromatogrefie-reverzní fáze): (Vydac-C-18, 25 cm x 4,60 mm;30,0 až 100,0 % směs acetonitrilu ve vodě), za přítomnosti 0,1% kyseliny mravenčí jako pufru: 30,0 -minut; 1,0 ml/min; t - 20,10 min., ( t_Q = 1,53 ).

Příklad 12) • · *· · φφφ ♦ Φ φφ · · φ φ φ·Φ • φ φφφφφφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φφ · • · φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ φφφ

Příprava (2S)-2-[/(Z)-.1-methyl-3-oxo-3-'( 2,3,4- trifluorfenyl)1— propenyl/-amino^ -3- £ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4yl)-ethoxy/-fenyljj -propanové kyseliny

Směs, připravená smícháním .680,0 mg, ( 1 ?85 mmol), (2S)2-amino-3- ^4-/ 2-( 5- methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/fenylj -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 367,0 mg, ( 1,85 mmol), 1 —( 2,3,4-trifluorfenyl)-2-butyn~1-onu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 36), a 0,67 ml, ( 3,70 mmol), diisopropylethylaminu, ( DIEA), ve 15,0 ml, methenolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc, ( 14,0 hodin),,.

Poté byla rozpouštědla z reakční směsi zansníženého tlaku odpařena, a vzniklý zbytek byl přímo přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5,0 - 20,0 %ního methanolu ve dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 612,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, a ve výtěžku 58,0 %.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,50;

’η-ΝΜΗ,, ( DMSO-d₆, 300 MHz ):

delta, 11,36, ( d., 1H, J = 9,00 ),, 7,87,_; ( m., 2H ), 7,48, ( m.,

4H ), 7,30„ ( k., J = 5,40 ), 7,10,, ( d., 2H,_; J = 8,70 ),6,78, ( d., 2H, J = 8,70 ), 5,25, ( s., 1H ), 4,18, ( m., 3H ),3,19, ( m., 2H ), 2,86, ( t., 2H, J = 6,30 ), 2,74, ( d.d., 1H,J =

13,80, 9,00 ), 2,32, ( s., 3H ), 1,64, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 564,90, ( MH⁺);

·· 4 • ·· · ··4 ·· 4 4 · 4 444 • · · · · 4 44 • · · 4 ·»4· 9 · 4·

4 4 4 4 44

444 44 4 44>44

ΊίΖPříklad 13)

-i

Příprava (23)-2-^ /(Z)-1-methyl-3-( 4-nitrofeny 1-3-oxo-1-propeny 1/-Amino J -3-£ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12), bylo za použití 120,0 mg, ( 0,3.3 mmol)„ (2S)-2-amino-3- { 4-/2( 5- methyl-2-feny1-1,3-oxezol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popseného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 62,0 mg, ( 0,33 mmol), 1-( 4-nitrofenyl)-2butyn-1-onu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu Meziproduktu 41), připraveno 105,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 58,0 ¹H-NMR, ( DMSO-d₆,,3OO MHz ): delta,; 11,66, ( d., 1H, J = 9,00 )_r 8,29,. ( d., 2H, J = 8,40 ),

8,08, ( d., 2H, J = 8,4.0 ),_: 7,97,- ( m., 2H )„ 7,56, ( m., 3H ),

7,19, ( d·, 2H, J = 8,00 ),,6,88, ( d., 2H, J - 8,00 ), 5,72, (s., 1H ), 4,18_r ( m., 3H ), 3,23, ( m., 1H ), 2,96, ( t., 2H, \

J = 6,20 )„ 2,85,, ( d.d._r 1H, J = 13,40,, 9,60 ), 2,39, ( s., 3H ), 1,79,, ( s., 3H )..

TLC., ( směs diehlormethan : methanolj 4,0 i 1,0 ):

R_f = 0,60;

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 556,40,. ( MH⁺);

Příklad 14) * · · · • · · · · · /23 ··

9 · »·44 · · · · 9 9 9

9 · ·· ·· ·

Roztok, připravený rozpuštěním 676,0 mg, ( 1,85 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4-/2-( 5-iaethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/fenylj -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45) , a 510,0 mg, ( 2,.22 mmol), 1-, ( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24), ve 30,0 ml, methanolu, a 6,0 ml, trimethylorthoformiátu, spolu se 300,0 mg, molekulárního síta, ( 4A ), byl zahříván za refkuxu pod zpětným chladičem, při teplotě 80,0 °C, po dobu 16,0 hodin.

Poté, po zahuštění reakční směsi, byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi, nejprve připravené smícháním dichlormethanu s methanolem, ( 15,0 : 1,0 ), a poté směsi dichlormethan : methanol, ( 10,0 : 1,0), j8ko elučního činidla.

Bylo získáno 329,0 mg, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směeedichlormethan : methanolj 9,0 : 1,0 ):

R_f * 0,26;

¹H-NMR,„ ( DMSO—dg, 300 MHz ):

delta, 11,59,. ( d., 1H, J = 9,00 ), 8,03,, ( d., 2H, J = 8,10),

7.95.. ( m., 2H ), 7,80, ( d,, 2H, J = 8,10 ), 7,56, ( m., 3H ),

7.19., ( d., 2H, J x 8,40 ), 6,87,, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,66, ( s., 1H ), 4,18, ( m., 3H ), 3,23,. ( m.„ 2H ), 2,95, ( t., 2H,

J = 6,60 )„ 2,82, ( d.d., 1H, J = 13,80, 9,00 ), 2,39, ( s., 3H ), 1,75, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 579,0, (MH⁺);

•	•	··	«	··	•
··	··	•	•	•	• ·	··
•	t	• ·	• ·	•	•	•
•	•	• ·	•	····	• ·	•	•
•	•	•	•	•	•	•	•
···	···	··	•	··	··»

4Z*Í

RP-HPCL,( vysokovýkonná kapalinová chromátogr8fie-reverzní^!fáze): ( Vydac 6-.18/ 25 cm x 4,60 mmj 30,0 - 100,0 %ní acetonitril ve vodě), ze přítomnosti 0,1% pufru kyseliny mravenčí: 30,0 minut’, 1,0 ml/min.: t_r = 21,47 min., ( t = 1,53 ).

Příklad 15)

Příprava (2S)-2-£ /(Z)-1-ethyl-3-( 4-fluorfenyl)-3-oxo-1-propeny l/-aminoj -3- ( 4-^2-/2-( 4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3 ox8zol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)- propenové kyseliny

Analogickým postupem,, popsaným výše v rácmi Příkladu 2), bylo za použití 75,0 mg, ( 0,177 mmol), (2S)-2-amino-3-(4-£ 2/2-( 4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxy^-fenyl)propanové kyseliny, £ získané v rámei výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 51), a 39,0 mg,_; ( 0,194 mmol), 1-(4fluorfenyl-1,3-pentedionu,. ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 32), připraveno 70,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny·.

TLC, ( směs dichlormethan : methanolJ 4,0 : 1,0 ):

R_f - 0:,55-, ¹H-NMR,_; ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,53, ( d., 1H, J « 9,60, ), 7,89, ( d.d., J = 8,80, 5,7.0, 2H ), 7,85, ( d., 2H,_; J = 8,80 ), 7,26, ( t., 2H, J =

8,80 ), 7,18,_; ( d., 2H, J « 8,50 ), 7,O5,_: ( ά.,·.2Η',' J = 8,80 ),

6,86, ( d., 2H, J = 8,50 ), 5,60, ( s., 1H ), 4,73, ( hept·,

1H, J - 6,00 4,19, ( t., 2H, J = 6,70 ), 4,13., ( š.s., 1H ,

3,19, ( m>, 1H ), 2,92, ( t., 2H, J = 6,60 ), 2,80, ( d.d.,1H,

J - 14,0, 9,20 ), 2,36, ( a., 3H ), 2,07, ( τη., 2Η ), 1,34, ( d., 6Η, J = 6,00 ), 0,99, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 601,10, (MH⁺);

Příklad 16)

Příprava (2S)-2- £/(Z)-1-methyl-3-oxo-2-( 2,4,5-trifluorfenyl)1-propeny l/-aminoj>-3- £4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4 yl) ethoxy/-fenyl J- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12), bylo za použití 677,0 mg, ( 1,85 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4-/2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/- fenylj -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu/přípravy Meziproduktu 45), a 366,0 mg, ( 1,85 mmol), 1-( 2,4,5-trifluorfenyl)-2-butyn-1-onu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 38), připraveno 482,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 46,0

TLG, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0):

R_f = 0,55;

¹H-NMR, ( DMSO-dgJ, 300 MHz ): delta, 11,39,, ( d., 1H„ J = 8,90 ), 7,86, ( m., 2H ), 7,69 7,59, ( m.„ 1H ), 7,54 - 7,40, ( m., 4H ), 7,10, ( d., 2H, J =

8,50 ), 6,79, ( d.,₄ 2H, J = 8,50 ), 5,30, ( s., 1H ), 4,12, (t., 2H, J = 6,50 ), 4,10,, ( m., 1H ), 3,16,. ( m., 1H ), 2,86, ( t., 2H, J = 6,50 ), 2,76, ( d.d., 1H,. J = 13,70, 8,90 ), 2,30, ( s., 3H ), 1,64, ( s., 3H ).,

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+), m/β: 565,.10,, ( MH⁺);

Příklad 17)

Příprava (2S)-2-{/(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl/-8minoJ

3-( 4.-^ 2-/2-( 4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/ethoxy J-fenyl)- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 75,0 mg, ( 0,177 mmol), (2S)-2-amino-3-( 4^2-/2-( 4-isopropoxyfenyl)-6-methyl-1,3-isoxazol-4-yl/-ethoxy^ fenyl)-propanové kyseliny, (získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 51), a34,O mg, ( 0,194 mmol), 1( fenyl)-1,3~pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 15), připraveno 30,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC,. ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ): R_f = 0,63;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz !
delta, 11,49, ( d., 1H, J =	9,60	). i,n,	( m.,	4H ), 3,37,
( m., 3H ), 7,10, ( d., 2H,	j = e	i,80 ), 6,	97, (	d·, 2H, J =
9,20 ), 6,79, ( ď.·, 2H, J =	9,20	), 5,54,	(.· s.,	1H ), 4,66,

( septuplet, 1H, J * 6,00 ), 4,12, ( t., 2H, J'a= 6,80 ), 4,04, ( m., 1H ), 3,35, ( m., 1H ), 3,11, Cm., 1H ),. 2,84, ( t.,

2H, J = 6,80 ), 2,72, ( d.d.,. 1H, J =13,90, 9,20 ), 2,28, ( s., 3H ), 1,99, ( m.,. 2H )_r 1,-26, ( d., 6H, J = 6,00 ), 0,9¼ ( t., 3H, J = 7,60 ).

• · • · • · ·· · · • 9

4Z?

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),mJ7e: 583,10,(MH)⁺;

P ř í k 1 a d 18)

Příprava (2S)-2-({ (Z)-1-ethyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propenyl^ -amino)-3.-.£ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny1^ -propanové kyseliny

Analpgickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2) bylo za použití 197,0 mg, ( 0,41 mmol), (2S)-2-amino-3-{ 4-/2( 5-methy1-2-feny1-1,3-ox8zol-4-ylX-ethoxy/-feny 1J -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného.postupu přípravy Meziproduktu 45), ( ve formě sole kyseliny trifluoroctové ), a 100,0 mg, ( 0,41 mmol), 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), připraveno 110,0 mg,, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 45,0

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,60;

¹.H-NMR, ( DMSO-d₆, 400 MHz ): delta,, 11,45, ( d..,. 1H, J = 9,20 ), 7,85, ( m., 4H ), 7,47, ( m., 2H ), 7,17, ( t., 2H, J = ..8,80 ), 7,09, ( d., 2H, J =

8,40 ), 6,78, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,51, ( a., 1H ), 4,12, ( t., 2H, J = 6,40 ), 4,02, ( m._r 1H ),_: 3,10, ( m., 2H ), 2,86, ( t., 2H, J = 6,40 ), 2,71, ( d.d., 1H, J = 13,90, 9,20 ),2,31, ( s., 3H ), 1,98, ( s·, 3H ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,60 ).

4ZÍ

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 593,0, (MH⁺);

Příklad 19)

Příprava (2S)-2- £/(Z)-1-methyl-3-( ,4-methylfenyl)-3-oxo-1propenyl/-amino^-+3-^ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-f enylj propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), byl; za použití 790,0 mg, ( 1,64 mmol)J?S)r2-amino-3-£4-/2 ( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny -prbpanov.é kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), (ve formě sole kyseliny trifluoroctové ), 8

0,29 g, ( 1,64 mmol), 1-( 4-methylfenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 27), ( s tím rozdílem, že triethylamin byl nahažen 660,0 ul DCA, t.j,. dicyklohexylaminu ), připraven'surový, s DCA, kontaminovaný produkt, který byl chromatografován na druhém sloupci se silikagelem, za použití směsi dichlormethan : methanol, ( 8,0 : 1,0) jako elučního činidle.

Bylo získáno 70,0 mg, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, pevné látky.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f « 0,58;

^]Η-ΝΜΗ,_: ( DMSO-dg, 400 MHz ): delta, 11,43, ( d., 1H, J = 9,00 ), 7,96, ( m., 2H ), 7,74, ( d., 2H, J = 8,10 ), 7,54, ( m., 3H ), 7,24, ( d., 2H, J = 8,10), ·· ·· ··· ···· ♦ · ···· · · * • · ·· ······· ·i * · · · · · ·· ··· ··· ·» » · · · · ·

7,18, ( d., 2Η, J = 8,40 ), 6,87, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,57, ( s., 1H ), 4,21, ( t., 2H, J = 6,60 ), 4,08, ( m. , 1H ),3,23, ( m., 2H )* 2,95* ( t._r 2H, J = 6,60.),. 2,80* ( d.d., 1H,J =

13,80, 9,00 ), 2,39, ( a., 3H ), 2,37, ( s., 3H ), 1,71,( a.,

3H). .... ,

Hmotnostní spektrometrie a nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 525,20,(MH⁺);

Příklad 20)

Příprava (2S )-2-^/( Z )-1-ethyl-3-oxo-3-f enyl-1-propeny l/-8minoj - £ 4-/2-(5τ®θthyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ-pro panové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v. rámci Příkladu 2);, bylo za použití 1,03 g, ( 2,10 mmol),, (2S)-2-emino-3-^ 4-/2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ -propenové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), ( ve formě sole kyseliny trifluoroctové )ý a 740,0 mg, ( 4,20 mmol), 1-( fenyl)-1,3-pentedionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy M_ezíp_roduktu 16), připraveno 500,0 mg, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

TLC, ( směs ethylacetát : methanol; 7,0 : 3,0 ):

R_f = 0,35;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 11,55, ( d., 1H, J = 9,60 ), 7,93, < d., 2H, J = 7,80 ),

!

7,84,	( d.,	2H, J	X	7,80 ),	7,57, ( m.,	3H ),	7j	,52, ( m.,	3H ),
7,18,	( d.,	2H, J	X	8,40 ),	6,87, ( d.,	2H, J	X	8,40 ), 5	38,
( s.,	1H ),	4,21,	(	t., 2H,	J = 6,60 ),	4,16,	(	m., 1H ),	3,21,
( m.,	1H ),	2,95,,	(	t., 2H,	J = 6,60 ),	2,80,	(	d.d., 1H,	J =
U,50,	9,00	), 2,42,	> < s·,	3H ), 2,08, i	í m.,	2H	), ¹,04,	( t.,
3H, J	= 7,8C	• ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 525,0,( MH*);

Příklad )

Příprava (2S)-3-(4-{ 2-/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-thiazol4_yl/_ethoxyj -fenyl)-2- £ /(Z)-3-oxo-3-feny1-1-( trifluormethyl)1-propenyl/-aminoj -propanové kyseliny

Roztok, připravený rozpuštěním 120,0 mg,_: ( 0,31 mmol ), (2S)-2-amino-3-(4-£ 2-(2-( 4-fluorfenyl)-5-methy1-1,3-thiezol4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-propanové kyseliny, a 62,0 mg, ( 0,31 mmol), 3-brom-4,4,4-trifluor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů ), a 110,0 ý'ul,( 2 ekvivalenty ), diisopropylethylaminu* (DIEA), ve 3»50 ml, methenolu, byl zahříván ze refluxu pod zpětným chladičem po dobu 10,0 hodin..

Poté, co byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna, zbytek, ve formě surového produktu přečištěn chromstograna siiikagelu, za použití gradientově eluce se směsí dichlormethan : metnanol, v poměrech 15,0 : 1,0 ež 10,0 : 1,0).

Bylo získáno 78,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučěniny, ve formě pevné lázky, a ve výtěžku 46,0 byl fií

434

TLC, ( aměs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,62;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 10,90, ( š.s., 1H ), 7,90 - 7,83, ( m., 4H ), 7,60 -

7,43, ( m., 3H ), 7,27,. ( t., 2H, J = 8,80 ), 7,05,( d., 2H,

J = 8,40 ), 6,78, ( d., 2H, J χ 8,40 ), 6,13, ( a., 1H ),

4,20, ( t., 2H, J χ 6,60 ), 4,08, ( š.s., 1H ), 3,10, ( m. „

1H ), 3,08, ( t., 2H, J « 6,70 ), 2_r86, ( d.d., 1H, J = 13,60,

7,70 ), 2,37,, ( a., 3H

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES⁺)„m/e: 599,0, ( MH⁺);_;

Příklad 22)

Příprava (2S)-2-( j (Z)-1-ethyl-3-oxo-3-/ 4-( trifluormethyl)fenyl/-1-pr

1,3-thiazol·

-amino)-3v4 4- 2-/2-( 4-fluorfenyl)-5-methylthoxyř -fenyl)- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 75,0 mg, ( 0,19 mmol), (2S)-1-amino-3-( 4-^2/2-( 4-fluorfenyl)-5-methy 1-1,3-thiazol-4-yl/-ethoxyj -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 48), a 46,0 mg, ( 0,19 mmol), 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-pent8ndionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), připraveno 26,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

·· ·· * φ · φ φ ·· • · · φ φ φ · φ · • · ·· ΦΦΦΦ··· φ i • · φφφ φφφ φφφ φφφ φφ · ·· _Ηι

TLC, ( amSa čichlormethsn : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,58;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, H,59, ( d., 1H, J = 9,30 ), 7,97* ( d., 2H, J = 8,10 ),

7,85* ( m.*	2H )*	7	,72* ( d.*	2H, J = 8*40 ),	7,	29, ( m.,	2H ),
7,10, ( t.,	2H,„ J		8,40 ), 6,	79, ( d., 2H, J	=	8,40 ), 5	,60,
( a., 1H ),.	4,20*	(	t., 2H, J	« 6,60 )* 4,12,	(	m., 1H )*	3,16*
( m., 1H ),	3,06 *	(	t.* 2H, J	® 6,60 )* 2,75*	(	d.d., 1H,	J =
13,80, 9,00	),> 2,	38	* ( 3.* 3H	), 2,02* ( m.*	2H	), 0,92*	( t.,

3H, J - 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 627,0,. (MH⁺)J

Příklad 23)

Příprava (2S) -2-/(Z)-1-butyl-3-oxo-3-feny1-1-propeny l/-8min©^ -3-^4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxBzol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 1,0 g, ( 2,05 mmol), (2S)-2-amino-3-^4-/2-(5-methyl-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenyl^ - propanové kyseliny, Získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), (ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou ), a 0,86 g, ( 4,20 mmol), 1-( fenyl)-1,3-hept-andionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 18), připraveno 290,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, a ve výtěžku 25,0

	•	• ·· · ·· · ♦· · · · · · ·· • ··*· · · «
	•	• 9 9 9 9 · 9 · · * * 9 • · · 9 9 9 9 •999 9 9 9 99 999
/33
TLC, t směs ethylacetát : methanolJ R_f = 0,55;	7,0 :	3,0 ):
¹H-NMR,„ ( DMSO-dg, 400 MHz ): delta , 11,59, ( d., 1H, J = 9,70 )	7,86,,	( m., 2H ), 7,76, (m

2H ), 7,48 - 7,34, ( m..,. 6H ), 7,10, ( d., 2H, J = 8,50 ), 7,10, ( t., 2H, J - 8,40 ), 6,80, ( d., 21, J = 8,60 ), 5,52, ( s.,

1H ), 4,12, ( t., 2S, J = 6,50 ), 4,02, ( m., 1H ), 3,16, ( m.,

1H ), 2,86, ( t.,„ 2H, J = 6,50 ), 7,25, ( d.d., 1H, J = 13,50,

9,50 ), 2,31, ( s.,, 3H ),. 1,90, ( m., 2H ), 1,30 - 1,10, ( m.„ 4H ), 0,73, ( t.,. 3H„ J = 6,90 )..

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 553,20,(MH⁺);

Příklad 24)

Příprava (23)-2-^/(Z)-3- ( 4-chlorfeny 1)-1 -methy 1-3-oxo-1 -propenyl/-sminoj -3- j4-/2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenyl^ -přbpenové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,27 mmol), (2S)-2-emino-3-^4-/2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny 1J -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 54,0 mg, ( 0,27 mmol), 1-( 4-chlorfenyl)-1,3butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 28), připraveno 76,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

/f&f

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

B_f = 0,52;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

d	elta		,52, ( d.,	1H, J =	9,60	), 7,97, ( m.	, 2Hm), 7,87,
(	<k,	2H,	J = 8,60	). 7,55,'	( m.,	5H ), 7,18,	( d., 2H, J -
8	,50	), 6	,86,, ( d.,	2H, J =	8,50	), 5,59, ( s.	, 1H ), 4,21,
(	t.,	2H,	J - 6,10	), 4,09,	( m.,	1H ), 3,22,	( m., 1H ), 2,96,
(	t.,	2H,	«I ~ 6,10	), 2,78,	( d.d	., 1H, J = 13	,90, 9,40 ),2,39,
(	s.,	3H	L. 1.73, (	s., 3H ).,.,.

Příklad 25)

Přípravě (2S)-2- ^/( Z )-1-methy 1-3-.(, 3-nitrofenyl)-3-oxo-1-propenyl/-aminoj -3-|4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl) ethoxy/-fenyl' ( -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo ze použití 120,0 mg, ( 0,25 mmol), (2S)-2-amino-3- £4-/2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenyl J -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 48,0 mg,_: ( 0,25 mmol), 1-( 3-nitrofenyl)2-butyn-1-onu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 42), připraveno 67,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ): R_f » 0,52*, ¹H-NMR, ( DMSO~d₆, 400 MHz ):

delta, 11,52,. ( d., 1H, J = 9,10 ), 8,52,, ( s., 1H ), 8,24, ( d., 1H, J = 8,20 ), 8,21,. ( d., 2H, J = 7,70,), 7,87, ( d., 2H, J = 7,70 )„ 7,66, ( t., 1H,' J = 7,90 ), 7,45, ( m., 3H ), 7,10, ( d., 2H, J = 8,20 ), 6,79, Cd., 2H, J - 8,30 ), 5,74, ( s·, 1H ), 4,13, ( t.., 2H,, J = 6,60 ), 4,07, ( š.s., 1H ),

3,15, ( m._t 1H ), 2,87, ( t., 2H, J = 6,40 ), 2,75, ( a., 1H),

2,31, < a., 3H ), 1 ,68, ( s., 3H )...

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 556,30, (MH⁺);

Příklad 26)

Př

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 190,0 mg, ( 0,52 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4-/2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 120,0 mg, ( 0,52 mmol), 1-( 2—fluor—3—tri— fluormethylfenyl)-1,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 37), připraveno 102,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 35,0 %, ¹H-NMR,. ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 11,36, ( d., 1H, J « 8,90 ), 7,90, ( m., 3H ), 7,77,(t., /136

1H, J	ss	6,90 ),	7,46, ( m.,	3H ),	7,	,42, ( m.,	1H )	7 11 , i , · i	F ( ^ · »
2H, J	=	8,50 ),	6,81, ( d.,	2H, J	=	8,50 ), 5.	,22,	( 8.,	1H ),
4,14,.	(	t., 2H,	J = 6,60 ),	4,10,.	(	m., 1H ),	3,13	, ( m.	, 1H ),
2,87,	(	t., 2H,	J = 6,60 ),	2,78,	(	d.d., 1H,	j =	¹3,70,	8,50),
2,31,	(	s., 3H :	), 1,68, ( s«	3H '	>...

Hmotnostní -spektrometrie a nižším rozlišením : (BS+),m/e: 597,40,(MH⁺);

Příklad 27)

Příprava (2S)-2- £/(Z)-3-(4-isopropoxyfenyl)-1-methyl-3-oxo-1propenyl/-amino^ -3-^ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 435, 0 mg, ( 0,91 mmol), (2S)-2-amino-3- ^4-/2( 5-me thyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)~ethoxy/-feny 1J -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), ( ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou), a 200,0 mg, (0,91 mmol), 1-( 4-isopropoxyfenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 29), připraveno 125,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžov ě zbarvené, pevné látky, sklovitého charakteru.

TLE, ( směs dichlormethan i methanoi; 4,0 : 1,0 ): R_f - 0,50;

¹H-NMR, ( PMSO-dg, 400 MHz ):

I delta, 11,29, ( d., 1H, J = 8,80 ),„ 7,88, ( m., 2H ), 7,70, ( d., 2H, J = 8,80 ), 7,48, ( m., 3H ), 7,09, ( d., 2H,

8,00 ), 6,85, ( d., 2H, J = 8,80 ), 6,78, ( d., 2H, J = 8,00 ),

5,46, ( a., 1H ), 4,62,. ( septuplet, 1H, J = 6,40 ), 4,l2,(t., 2H, J « 6,40 ), 4,00, ( m., 1H ), 3,14, ( m., 2H ), 2,87, ( t., 2H> J = 6,40 ), 2,70, ( d.d., 1H, J= 13,20, 9,60 ),

2,31, ( s., 3H ), 1,61, ( s., 3H ), 1,21, ( d., 6H, J = 6,40).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+), m/e: 569,0, (MH⁺);

P ř í k 1 a d 28)

Příprava (2S) -2-{/ (Z)-3-(2-chlorfeny1)-1-me thy1-3-oxo-1-propenyl/-aminoj -3-{ 4-/2-( 5-methvl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/f eny lj-propanové kyseliny Analogickým postupem,popasným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, (0,27 mmol), (2S)-2-amino-3-{4-/2( 5-methy1-2-feny1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 54,0 mg, ( 0,27 mmol), 1-(4-isopropoxyfenyl)-

1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu pří4 pravý ^Meziproduktu 29), připraveno 44,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs dichlormethen : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f =0,47J ¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

73<f

( d<	1H,	J « 9,00 ),	7,91,	(	m., 2H ),.	7,44, (m
( m.,	1H ),	7,33, ( m..,	3H ),	7,	,17 ,. ( d . ,	2H_r ‘J =
( d.	>, 2H,	J * 7,30 ),	4,97,	. (	s., 1H ),	4,14,
3 „16,	( m.,	1H ), 2,88,	( m.,	2H	), 2,77,	( m., 1H)
3H ),	1,61,.	( s.,3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (BS-),m/e: 545,0, ( M-H);

Příklad 29)

Příprava (2S)-2- {/(Z)-3-( 2-furyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl/aminoj-3-^4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/f enyl j- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 630,0 mg, ( 1,31 mmol), (2S)-2-amino-3-{4-/2( 5-mex-by 1-2-ťeny 1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenyjJ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), (ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou), a 200,0 mg, ( 1,31 mmol), 1-( 2-fury1-)-1,3-but8ndionu, ( zakoupeného od firmy Acros Organics ), připraveno 230,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 35,0

TLC, ( směs dichlormethsn : methenoi; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,62’, ¹H-NMR, ( DMSO-d₆, 300 MHz ):

delta, 11,,07, ( d., 1H, J = 8,70 ), 7,88, ( m., 2H ), 7,69,

4tf ( d., 1H„ J « 1,00 ), 7,48,. ( m_M 3H ), 7,09, ( d., 2H, J =

8,50 ), 6,86,, ( m.„ 3H 6,52,. ( d., 1H„ J = 1,50 ), 5,33, ( 3., 1H )„ 4,13, ( t.„ 2H, J = 6,60 ), 4,03, ( m., 1H ), 3,14, ( m., 1H )„ 2„87„ ( t.„ 2H, J = 6,60 )„ 2,70, ( d.d·,, 1H, J -

13,60, 9,00 ), 2,34, ( s., 3H ),. 1,62, ( s., 3H )·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 501 „20,(MH⁺);

P ř í k 1 a d 30)

Příprava (23)-2-2-{ /(Z)-1-methyl-3-oxo-3-( 2-pyrazinyl)-1-propeny l/-aminoj -3-^4*^/2“^ 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/~fenyl^ -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 292,0 mg„ ( 0,61 mmol),. (2S)-2-aminp-3- £4-/2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ -propanové kyseliny,, ( získané v~rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45),·. (ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou)^ a 100,0 mg, ( 0,61 mmol), 1-( 2-pyridinyl)-1,3-butandionu, (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu U5), připraveno 135,0 mg„ žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 43,0 %»,

TLG„ ( dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,22;

¹H-NMR, ( DMSO-d₆, 400 MHz ): delta„ 11,58„ ( d., 2H, J « 8,80 ), 9,08, ( s., 1H ), 8,68Í,( s.,

•	•	• ·	•	• ·	•
• ·	• ·	•	«	•	• ·	• ·
•	•	•	•	• ·	• ·	•
*	•	• ·	•	♦ ···	♦ · *	•
•	Φ	•	«	•	• «	•
• · ·	··♦		• ·	•	··	··

1.H ), 8,60,, ( s., 1H ), 7,87,, ( d., 2H, J = 7,60 ), 7,45, i(m.,

3H )„ 7,11,, ( d.„ 2H,)J = 8,00 ), 6,81 „ ( d., 2H, J = 8,00 ),

6,04,, ( s·, 1H )„ 4,.13,, ( m.„ 3H ),_? 3,J7„ ( m.„ 1H ), 2,87,(t.,

2H, J - 6,40 ), 2,78,_; ( d.d., 1H, J = 13,20, 9,20 ), 2,31, ( s.,

3H )„ 1,,7¼ ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES-),m/e: 511,30,( M-H)*

Příklad 31)

Příprava (2S)-2-£ /(Z)-3-( 2,4-difluorfenyl)-1-methyl-3-oxo-1propenyl/-aniinoj -2-^4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12), bylo za použití 120,0 mg,_; ( 0,33 mmol),, (2S)-ž-amino-3-^4- /2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny 1J -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), 8 59,0 mg,. ( 0,33 mmol), 1-(2,4-difluorfenyl)2-butyn-1-onu,. ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 39), připraveno 63,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 35,0 %.

TLC,. ( směs dichlormethen : methanol; 4,0 : 1,0 )í

R_f - 0,72;

¹H-NMR,, ( DMS0-d₆, 400 MHz );

delta, 11,37, ( d.,., 1H, J = 9,40 ), 7,87,, ( m., 2H ), 7,72, ( k., 1H, J = 6,40 ), 7,43, ( m.,_? 3H ), 7,U„ ( m., 4H ),

6.,79,, ( d., 2Η,, J = 8,80 )„ 5,25,. ( s., 1Η

3,18, ( m.,. 1Η ), 2,85,. ( t., 2H, J - 6,00 J = 14,00, 9,80 ), 2,29, ( s.,- 3H ),. 1,62,..

), 4,13, ( m., 3H), ), 2,77, ( d.d., 1H, ( a., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením (ES-),m/e í

545 „10,. ( M-H);.

Příklad 32)

Příprava (2S)-2-{ /(Z)-1-methyl-3-oxo-3-( 1,3-thiazol-2-yl)-1propenyl/-aminoj -3- £ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)- . ethoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 12), bylo za použití 200,0 mg, ( 0,43 mmol), (2S)-2-amino-3- £4-/2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45),( ve formě soe s kyselinou trifluoroctovou ), a 65,0 mg, ( 0,43 mmol), 1-( 2-thiazolyl)-2-butyn-1-onu. ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 43), připraveno 202,0 mg„ surového produktu, který byl znovu zpracován pomocí sloupcové chromátogrsfie na ailikagelu, ze použití směsi dichlormethan :: methanol, ( 6,0 : 1,0), až 4,0 : 1,0 ), jako gradientového, elučního činidla.

Bylo získáno 22,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, t 7

TLCt,-. ( směs dichlormethan :: methanolJ 4,0 : 1,0 ):

R_f ~ 0,42;

¹H-NMR„ ( DMSO-dg,. 300 MHz ):

delta, 11,25, ( d., 1H, J = 9,00 ), 7,94,.. ( m., 4H ), 7,54, ( m., 3H ), 7,)7,. ( d.,_ 2H, J « 8,40 .),. 6,88, ( d., 2H, J =

8,40 ), 5,84, ( a., 1H ), 4,22, ( t._r 2H, J = 6,60 ), 4,18, ( m., 1H ), 3,10, ( d.d., 1H, J = 14,00, 4,00 ), 2,96, ( t., 2H, J = 6,60 ), 2,83,. ( d.d., 1H,, J = 13,80,. 9,00 ), 2,43, ( a., 3H ),_? 1,76, ( s.., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 518,10, ( MH⁺);

Příklad 33)

Příprava (2S)-2- {/(Z)-1-methyl-3-oxo-3-( 3-thienyl)-1-propenyl/aminoj -3-^4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/fenyl j- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 428,0 mg, ( 0,89 mmol),, (2S)-2-amino-3-^4-/2( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ - propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), ( ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou), a 150,0 mg, ( 0,89 mmol), 1-( 3-thienyl)-1,3-butendionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy,Meziproduktu 31), připraveno 210,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs dichlormethen : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,60;

¹H-NMR,, (DMSO-dg,. 400 MHz ):

delta, 11,80, (: d., 1H, J = 9,20 ), 7,88, ( m., 3H ), 7,42, (m.,

4 4444 444 • 4 4 4 4 4444 4 4 4 4

4 444 444

444 444 44 4 ·· »44 ^3

5H ), 7,08,. ( d., 2H, J = 8,40 ),_f 6,78_r ( d., 2H,. J = 8,40^; ),.

5,39, ( a., 1H ), 4,12, ( t., 2H, J = 6,40 ), 4,01, ( m., 1H),

3,23„ ( m._r 1H ),. 3,09, ( m., 1H .), 2,86„ ( t., 2H, J = 6,40 ),

2,69, ( d.d., 1H, J = 13,60, 9,20 ), 2,31, ( s., 3H ), 1,60, ( a., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e : 517,10,( MH⁺)J

Příklad 34)

Příprava (2S)-2-^ /(Z)-1-methyl-3-oxo-3-( 2-pyridinyl)-1-propenyl/-aminoj —3-J .4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/ fe.nylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 44l,0.mg, ( 0,92 mmol), (2S)-2-amino-3- £4-/2( 5-methy 1-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny 1J -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), ( ve formě aole s kyselinoi trifluoroctovou ), a 150,0 mg, ( 0,92 mmol), 1-( 2-pyridinyl)-1,3- butandionu, (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 35), připraveno 240,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs dichlormethan : methanoi;4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,46;

¹H-NMR, _ DMSO-d₆, 400 MHz ):

delta, 11,49, ( d., 1H, J = 9,20 ), 8,52, ( d., 1H, J = 4,80 ), • » φφφ·· • · ΦΦ · φ · φ ·· • Φ ΦΦΦΦΦΦ

Φ Φ · · ΦΦΦΦΦΦΦ Φ

7,90, ( β., 4Η ), 7,47, ( m., 4Η ), 7,11, ( d., 2Η, J = 8,40), ‘6,80, ( d., 2Η, J = 8,40 ), 6,13, ( s., 1Η ), 4,12, ( m., 3Η),

3,16, ( nu, 2Η ·), 2,87, ( t., 2Η, J = 6,40 ), 2,77, ( d.d., 1Η,

J = 13,60, 9,20 ), 2,34,: ( β., 3H ), 1,71, ( s., 3H).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES-),m/e: 510,10, (M-H);

Příklad 35)

Příprava (2S)-2- £/(Z)-1-ethyl-3~( 4-fluorfenyl)-3-oxo-1-propenyl/-8minoj -3-£ 4-/ 2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-ox8zol-4-yl)ethoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,27 mmol), (2S)-2-amino-3-{_> 4-/2( 5-methy 1-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ· -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), e 49,0 mg, ( 0,27 mmol), 1-( 4-fluorfenyl·)1,3~pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu příprsvy Meziproduktu 32 ), připraveno 83,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs ethylacetát : methanol; 7,0 : 3,0 ):

R_f = 0,28;

Y-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 11,38, ( d., 1H, J = 7,00 ), 7,84, ( m., 4H ), 7,45, ( m., 3H ), 7,16, (t., 2H, J = 8,72 ), 7,09, ( d., 2H, J =

7,69 ), 6,77, ( d., 2H, J = 7,69 ), 5,49, ( s., 1H ), 4,1T, ·· φ «φ φ φ ♦ φφφφ φ φ φ φ · · • φφφφ φ φ · · φ φ φ φ φ φ •Φ φ φφ ··· • ♦

WS' ( m., 2Η ), 4,01, ( m., š., 1Η ),

2Η )., 2,72,, ( .β·, Š., 1Η ), 2,30,

3,13, ( m.,. 1Η ), 2,86, ( m., ( 3., 3Η ), 1,62„ ( s., 3Η ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 529,0,(MH⁺);

RP-HPCL,( vysokovýkonná kapalinová chromátografie-reverzní fáze);

( Vydac C-18, 25 cm x 4,50 mm; 30,0 - 100,0% ní scetonitril ve vodě), za přítomnnost 0,1% kyseliny mravenčí jako pufru; 30,0 minut; 1,0 ml,/min., t_p = 20.10 min.( t - 1,53 ).

Příprava (2S)-2-£/(Z) -1-methy1-3-oxo-3-feny1-1-propenyl/-eminoj -

3- £4-/2-( 5-methy 1-2-feny 1-1,3-thiazol-4-yl)-ethoxy/-feny 1J propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 0,50 g, ( 1,31 mmol), (2S)-2-amino-3-(4-Í2-/2( 4-fluorfenyl)-5-methy1-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl/-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 46), a 215,0 mg, ( 1,31 mmol), benzoyl8cetonu, a 260,0 ul, ( 1,31 mmol),, dicyklohexylaminu, ( místo triethylaminu), připraveno 245,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě matné, žlutě zbarvené, látky.

TLC, ( směs ethylacetát : methanol; 3,0 : 1,0 ):

R^ - 0,56,

Jh-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

• · · · •φ φφ φφ

ΦΦΦ «Φ·

delta	>	11,40,	( d.	., 1H,	J	= 9,10 ),	7,81,	(	m.,	2H ),	7,75, (m.,
2H ),	7	,42,, (	m.,	3H ),	7,	,36, ( m.,	3H ),	7j	,00,	( d.,	2H, J =
8,40	),	6,78,	( d<	2H,	J	« 8,60 ),	5,51,	(	3·,	1H ),	4,55,(m.,
1H ),	4	,20, (	t.,	2H, J	ss	6,70 ), 4.	,00, (	š.	» S< f	1H ),	3,14 -
3,04,,	(	3H	: ),	2,70,	(	m., 1H ),	2,38,	(	3. ,	“3H ),.	¹,68,.

( 3., 3Η ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: ' 527,10, (MH⁺)J

Příklad 37)

Příprava (2S)-2- £/(Z)-3-( 2-fluorfenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propeny l/-aminoj -3-^4-/ 2-/5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenyl( -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,27 mmol), (S)-2-emino-^4-/2-(5methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 58,0 mg, ( 0,32 mmol), 1-( 2-fluorfenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 20), připraveno 55,0 mg, ného produktu.

žádaného, v nedpise uvedeTLC, ( směs ethylacetát : methanolJ 7,0 : 3,0 ):

R_f = 0,25;

¹H-NMR, ( DMSO-d₆, 400 MHz ):

delta, 11,42,. ( d., 1H, J = 8,93 ), 7,95, ( m., 2H ), 7,70, ·· · ·· ·· · · · • · · · · · « 9 9 9 999999

9 9 9 9

999 999 99 9

4½ ( d.d., 1H, J = 1,78, 7,69 ), 7,51_r ( nu,.. 4H ), 7,23, ( m. J 4H ), 6,88, ( du, 2H, J = 8,50.), 5,36, ( s., 1H ), 4,22, ( m., 2H ), 4,16, ( S..a_M! 1H ), 3,18, ( m., 1H ), 2,94,, ( m., 2H ),

2,84, ( au, 1H ), 2,40, (a., 3H ), 1,70, ( a., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie a nižším rozlišením :

(ES-),m/e: 545,_;10,.(M-H);

Rp-HPCL,( vysokovýkonná kapalinová chromátografie» reverzní fáze): ( Vydac C-18, 25 cm x 4,60 mm} 30,0 - 100,0 =ní acetonitril ve vodě), ze přítomnosti 0,1% kyseliny mravenčí jako pufruj 30,0 minut; 1,0 ml/min., t^ = 19,47 min., ( t = 1,43 ).

Příklad 38)

Příprava (2S)-2- £/(Z)—3—( 2,3-difluorfenyl)-1-methyl-3-oxo-1propenyl/-eminoj -3-£ 4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12), bylo za použití 120,0 mg, ( 0,33 mmol), (2S)-2-amino-3- £4-/2( 5-methy1-2-feny1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylj -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 59,0 mg, ( 0,33 mmol), 1-(2,3-difluorfenyl)2-butyn-1-onu, ( získeného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 4Θ), připraveno 32,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 18,0 %,

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,72;

• · · to to to··· • · ·· to to to to to to to ·· • · ··· to toto ··· ··· ·· · toto toto, ¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,43, ( d., 1H,, J = 9,80 ), 7,97, ( m., 2H), 7,56, ( m.,

5H ), 7,28, ( m., 1H ), 7,19, ( d., 2H, J = 8,00 ),. 6,91, ( d.,

2H, J « 8,00 ), 5,34, ( g., 1H ), 4,21,. ( m., 3H ), 3,21, ( m.,

3H ),.2,98, ( t., 2H, J = 6,60 ),. 2,84, ( 9,0 m, 1H ), 2,40,(s.,

3H ), 1,78, ( g., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie 3 nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 547,0, (MH⁺);

Příklad 39)

Příprava (2S)-2-£/.(Z)-3-( 2-hydroxyfenyl)-1-methyl-3-oxo-1propenyl/-aminoj -3-^4-/2-( 5^-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenyl^ -propanové kyseliný

Směs, připravená smícháním 100,0 mg, ( 0,27 mmol), (2S)-2-amino-3- £4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/fenyl^- propanové kyseliny, (získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 58,0 mg, ( 0,33 mmol), 2-( acetoacetyl)-fenolu, ( Aldrich Chemicel Co. ), v 5,0 ml, methanolu, 1,0 ml, trimethylformiátu, a 50,0 mg, molekulového síře, 4A, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, při teplotě 80,0 °C, po dobu 16,0 hodin..

Poté byla reakční směs zahuštěna, a zbytek bvl přečištěn urychlenou chromatografií na sloupci se silikegelem, ζθ použití směsi dichlormethan : methanol, 20,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 135,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 10,0 : 1,0 ):

0,32;

• · · · · ·

¹H-NMR, ( DMSO-dg):

delta,	, 11,16,	( d	♦,	1H,	J = 8	,72 ),	7,.96,	( m.,	2H ),	7,78,
( m.,	1H ), 7	,54,	(	m.,	3H ),	7,33,	( m.,	1H. ),	7,20,	( ψ.,
2H ),	6,84, (	Π1·, *	4H ),	5,69,	( s.,	1H ),	4,26,	( m.,	2H ),
4,17,	( š * s ·,	1H	),	3,2C	>, ( d	.d., ,1H	í, J =	3,93,	13,67	), 2,95,
( e.,	2H .), 2	,81,	(	m.,	1H ),	2,40,	( 3 . ,	3H ),	1,75,	(s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 527,00,(MH⁺);

RP-HPCL,( vysokovýkonná kapalinová chromatografie-reverzní fáze): ( Vydac C-18, 25 cm x 4,60 mm, 50,0 - 100,0 %ní acetonitril ve voděA,, za přítomnosti 0,1% kyseliny mravenčí jako pufru; 30,0 minut; 1,0 ml/min.; t_p = 15,97 min., ( t = 1,43 ).

P ř í k 1 a d 40)

Příprava (2S)-3-£ 4-/2-(5-methy1-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl/-eíhoxy/-fenylj -2-£ /(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-přopyl-1-propenyl/-aminoj propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 1,0 g, ( 2,05 mmol), (2S).-2-amino-3- ^4-/2( 5-methyl-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylj -propanové kyseliny, získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), (ve formě sole kyseliny trifluoroctové ), a 0,80 g, ( 4,20 mmol), 1-( fenyl)-1,3-hexandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 17), připraveno 400,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta	, ,55,	(	d., 1H,	,<J = 9,60		7,87,	(	m.,	2H ),	7,75, ( m.,
2H ),	7,,45, (	m	., 3H. ),	7,35,- ( m	•,	3H ),	7j	> 10,	( d.,	2H,J =
8,60 >	), 6,80,	(	d., 2H,	J= 8,50	),	5,52,	(	s.· ,	1H ),	4,12, (t.,
2H, J	~ 6.,60 ’		4,07, (	m., 1H ),	3	,21, (	d.	> d·,	1H, J	= 13,70? .
3,70	), 2,85,	(	t., . 2H,	J =6,50	>,	2,73,	(	d.d.	, 1fí,	J = 13,70,
8,60	), 2,30,	(	s., 3H :	), 1,90, (	m	2H :		1,40	“ 1,	25, ( m.,
2H ) ,	0,76, (	t	., 3H, J	= 7,40 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 539,20,(MH⁺)\

P ř í k 1 a d 41)

Příprava (2S)-2- ^/(Z)-3-( 4-methoxyfenyl)-1-rmethyl-3-oxo-1propenyl/-aminoj -3-^4- /2-( 5'-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4yl)-ethoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,27 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4-/2( 5-methy1-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny1^ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 52,0 mg, ( 0,27 mmol), 1-( 4-methoxyfenyl)-

1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 22), připraveno 126,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs ethylacetát : methanoi; 7,0 : 3,0 ):

R_f « 0,44;

• · · · · · · • · · · · · · ·· • · 00·· · ·

0 00 ········

000 · · · ·· · ·· ·«·

¹H-NMR	, (DMSO-dg, 400 M:	Hz ):
delta,	11,30, ( d., 1H,	J = 7,00.	>,7,87,	( m.,	2H	)	, 7	>73,
( d.,	2H, J = 8,72 ), 7	,45, ( m.,	3H ), 7,	10, (	d.,		2H,	J =
8,37 )	, 6,88, ( d., 2H,	J =.8,89	>, 6,77,	( d.,	2H,		J =	θ,37 ),
5,74,	( s., 1H ), 4,11,	( m., 2H	>, 4,01,	( m.,	š.,		1H	), 3,13,
( m.,	1H ), 2,86, ( m.,	2H ), 2,7	2, ( m.,	1H ),	2,3	1	, (	s.,3H),
1,65,	( s. 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES-),m/e: 539,0,.(M-H);

RP-HPCL, ( vysokovýkonná kapalinová chromátografie-reverzní fáze): ( Vydac C-18, 25 cm x 4,60 mm;.10,0- 50,0 %ní acetonitril ve vodě ), za přítomnosti 0,1% kyseliny mravenčí jako pufru; 30,0 minut;

Příklad 42)

Příprava (2S)-3-(4-^2-/2-( 4-methoxyfenyl)-5-methy1-1,3-oxazol4-yl/-ethoxyJ - fenyl)-2-£/(Z)-1~methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl/-aminoT -propanové kyseliny

.......... Anglo^ickým^postupemj?'; popsanými, výše y.rámci Příkladu 2), bylo za použití 75,0 mg, ( 0,18 mmol), (2S)-2-ami.no-3-(4-£ 2/2-(4- wthoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu $9), a 31,0 mg, ( 0,19 mmol), benzoyla.eetonu, připraveno 30,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLG, ( směs dichlormethan : meth8noi; 4,0 : 1,0 ): R_f = 0,45;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 11,50, ( d., 1H, J = 9,10 ), 7,89,

3·, 2H,, J = 8,80 ) *

7,84* ( m., 2H ), 7,45, ( m., 3H ), 7,18, ( d., 2H, J.= 8,40.),.

7,09, ( d., 2H, J = 8,80 )* 6,88, ( d., 2H, J .= 8,60 ), 5,63, ( 3«, 1H ), 4,20, ( t., 2H, J = 6,50 ), 4,10, ( m. , 1H ), 3,86, ( s ·, 3H ), 3,20, ( m., 1H ), 2,93,Λ t.,2H, J-= 6,60 ),2,83, ( d.d., 1H, J = 13,20, 6,40 ), 2,37, ( s., 3H ), 1,76* ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES-), m/e: 539*20,(MH-);

Příklad 43)

Příprava (2S)-2-.£ /(Z)-3-cyklohexyl-£-methyl-3-oxo-1 -propeny 1/aminoj -3-^4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/fenylJ-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2) bylo za použití 428,0 mg, ( 0,89 mmol), (2S)-2-amino-3-^4-/2(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45),( ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou), a 150,0 mg, ( 0,89 mmol), 1-( cyklohexyl)-1 ,3-but and i onu, ( získaného v rámci.výšepopsaného postupu přípravy Meziproduktu 33), připraveno 245,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 53,0 %, a ve formě béžové zbarvené pevné látky, sklovitého charakteru.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

- 0,69;

• · · * · · · • · · · · · · • · · ···· · · · · • · · · · · • · · ·· · ·· ¹H1-NMR, ( DMSO-d^) 400 MHz )r delta,, 10,79,, ( d., 1H,, J.- 9,00 ), 7,89„ ( nu, 2H ), 7,50.-

7,41 „ ( nr.„ 3H ), 7,05, d., 2H, J = 8,40. ), 6,77_r ( d., . 2H, j = 8,40 ), 4,70, ( s., 1H.), 4/2_r ( t.,. 2H, V = 6,50 ), 3,90, ( š.s., 1H ), 3,04,, ( d.d., 1H, J = 13,60, 4,00 ), 2,87, ( t._ř2H_r J - 6,50 ), 2,64,, ( d.d., 1H,_;.J - 13,60, 8,90 ), 2,32, (s.,

3H ), 1,90,_; ( m., 1H ),.1,60, ( m., 4H ), 1,50, ( s., 3H ),

1,25 - l,05_r, ( m._r 4H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 517,30,( MH⁺);

Příklad 44)

Příprava (2S)-3-( 4- £2-/2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3oxazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-2-£ /(Z)-1-methyl-3-oxó-3-fenyl1-propenyl/-aminoJ -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 75,0 mg, ( 0,18 mmol), (2S)-2-amirio-3-(4-£ 2/2-( 4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ fenyl)- propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 51), a 32,0 mg, (0,194 mmol),. benzoylácetonu, připraveno 55,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC_r ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,505, • · ···· · · · * * ·· ······· · · • · · · · ··· ··· ··· ·· · ·· ··· delta, 11,50,, ( d., ( m., 3H )„ 7/8, ( 8,80 ), 6,87,, ( d ( nu, 1H ), 4/9 3,1 9 „ ( nu „ 1H ) 1H„ J = 13,90, 9 1 „34_r ( d.,, 6H, .

J =

2H,

9,00 ), J.= 8,40 )

J = 8,50 ),

7,85, ( nu, , 7,06,.(

5,82, ( a.,

1'

Hmotnostní spektrometrie a nižším rozlišením : (ES-),m/e: 567,20, ( M-);

Příklad 45)

Příprava (2S)-2- £ /(Z)-1-heptyl-3-oxo-3-fenyl-1-propanyl/-aminoj -3-^4-/2-(5- methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/fenyl^- propanové kyseliny

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 102,0 mg,. ( 0,.28 mmol), (2S)-2-amino-3-£4-/2( 5~methyl-2-feny 1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny 1J -propanové kyseliny, (získané v rámci.výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 69,0 mg, ( 0,28 mmol), 1-( fenyl)-1,3-dekandionu,. ( získaného v rámci výše popsaného.postupp přípravy Meziproduktu 19), připraveno 77,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, ( směs ethylacetát :: methanol; 7,0 : 3,0 ):

^s o,56;

• · • · · ·· · ’η-ΜΕ, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta,	11,55	„ ( d.,	1H, J x 9,60	), 7,86	, ( d		2H, J	x.6,80 ),
7,76„	( d.,	2H, J =	6,40 ), 7,46,	( m.,	3H ),		,38, (	m., 3H ),
7,10„	( d.,	2H, 3' =	8,40 ),. 6,78,	( d.,	2H, J	-f	8,40	),-5,50,
( s · ,	1H ),	4,10, (	t., 2H, J - 6	,60 ),	4,00,	(	m. ,1H	), 3,16,
( m.	1H ),	2,86, (	t., 2H, J = 6	,50 ),	2,69,	(	d.d.,	1H, J =
13,60,	, 9,60	), 2,31	, ( s., 3H ),	1,87, (	m.,	2H	), 1,	25 - 1,10),
( m.,.	10H ),	0,78,	( t., 3H, J =	6,80 )..

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :.· (ES+),m/e:: 595,10, ( MH⁺);

Příklad 46)

Příprava (2S)-2-£ /(Z)-1-methy1-3-( 3-methylfenyl)-3-oxo-1-propenyl/-aminoj -3-^4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl/-fenyl j-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,27 mmol), (2S)-2-eminp-3-£4-/2( 5-methyl-2-feny 1-1 ,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-feny 1J -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 48,0 mg, ( 0,27 mmol), 1-( 3-methylfenyl)-

1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 21), připraveno 104,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 400 MHz ): delta, 11,47, ( d., 1H, J = 9,06 ), 7,95, ( m., 2H ), 7,65, ( m., 2H ), 7,54, ( m., 3H ), 7,31, ( 2H ), 7,19,( d.,T

2H,, J « 8,51 ),..6,88, ( d.,.2H, J- 8,51 ), 5,64, ( s., . 1H.), 4,23, ( m.,. 1H ), 4,23,. ( m., 3H ), 3,21, ( m., 1H ), 2,96,.

( m., 2H ),. 2,86„ ( m., 1H ), 2,60, ( s., 3H ), 1,80, ( g.,3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(BS), m/e: 525„2O,,(MH⁺);

RP-HPCL, ( vysokovýkonná kapslinová chromatografie- reverzní fáze): ( Vydac C-18„ 25 cm x 4,60 wj 50,0 - 100,0 %ní aceionitril ve vodě'), ze přítomnosti 0,1% kyseliny mravenčí jako pufru; 30,0 minut; 1,0 ml/min., t = 15,57 min,. ( t = 1,43 ).

x i v

P ř í k 1 a d 47)

Příprava (2S)— £./(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl/-aminoj --

3-( 4- £2-/2-(4- methoxyfenyl)-5-methy 1-1,3-oxazol-4-yl/-ethc?xyí fenyl)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu..2),,. bylo za použití 100,0 mg, ( 0,25 mmol), (2S)-2-amino-3-(,4-£ 2/2-(4- methoxyfenyl)-5-methy1-1,3-ox8zol-4-yl/-ethoxy^ -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 49), a 45,0 mg,. ( 0,25 mmol), 1-( fenyl)-

1,3-pantandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 16), připraveno 95,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, a ve výtěžku 68,0

TLC, ( směs dichlormethen : methanol; 4,0 : 1,0; slabý sbsorp(-ční pás );

• · · · · • · · · · 9 • · ······· · /57·

Ι’η-ΜΜΒ,, ( DMSO-dg, 400 MHz ):

delta, 11,50, ( d.,	1H,	J -	9,00	), 7,85, ( m.,	4H.	),	7,45,
( nu, 3H ), 7,18„ (	d.,	2H,	J = 8	,40 ), 7,06,.(	d.,	2H	, J -
8,80. ),. 6,87,, ( d.,	2H,	J *	8,50	), 5,82, ( s.,	1H.	),	4,74,
( m., 1H ), 4,19, (	t.,	2H„	J = 6	,60 ),. 4,10, (		. 1H	), 3,19
( m.,, 1H ), 2,92,, (	t.,	2H,	. J = 6	,60 ), 2,81, (	d.d	•»	1H,. J =
13,90,, 9,10 ), 2,36j	. (	s.,	3H ),	1,74„ ( s., 3H)		; )	9

Hmotnostní spektrometrie srínižším rozlišením : (RS+),m/e; 555,10, ( MH⁺);

Příklad 48)

Příprava (2S)-3- ^4-/2-( 5-me thy 1-2-f enyl-1,3-oxazol-4-yl)-_ e thoxy/-feny 1J -Ž-£ /(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-( trifluormethyl)-!propenyl/-aminoj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12), bylo za použití 1,30.g, ( 3,55 mmol),, (2S)-2-amino-3- ^4-/2( 5-me thy 1-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-e thoxy/-fenyl^j -propanové kyseliny, ( získané v.rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 45), a 0,70 g, ( 3,55 mmol), 3-brom-4,4,4-trifluor1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů), získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44), připraveno 0,84 g, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve forměpevné látky, a ve výtěžku 42,0 %..

TLC,. ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,55;

	• · · · « ·· ·· · · · • · · · · ·	• · · • 9 99 9 9 9
	• · · 9 9 999 99 9 99 9	9 9 9 99 999
45Z
’η-ΒΚΗ, ( DMSO-dg, 300 MHz ):
delta, 10,99, ( s., 1H ), .7,94,	( m., 4H ), 7,68,.( m	6H ),

7,14,, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,84, ( d.,2H, J - 8,40 )., 6,21, ( a., 1H ), 4,19, ( m., 3H ),. 3,17, ( m., 1H ), 2,92 - 2,85, ( m., 3H ), 2,36,. ( a., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 565,00,(MH⁺);

Příklad 49)

Příprava (2S)-3- {.4-/2-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4*yl)ethoxy/-fenylj -2-{ /(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-( trifluormethyl)1-propenyl/-aminoj- propanové, kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Pří kladu. .1 2).,. bylo za použití 120,0 mg, ( O,31mmol),(2S)-2-Bmino-3-(4-£2/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-ox8zol-4-yl/-ethoxy V -fenyl)propanové kyseliny, ( získané vrámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 46), a 62,0 mg, ( 0,31 mmol), 3-brom-

4,4,4-trifluor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs Ε-ψ, a Z-izomerů), ( získaného v rámci výše·popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44), připraveno 78,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC,, ( směs dichlormethan : methanolj 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,58;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 10,92,. ( š.s., 1H ), 7,88, ( d., 2H, j; ), 7,81, ( m., 2H ),. 7,56 - 7,37, ( m., 6H ), 7,01, ( d., 2H, J = 8,50 ),

6,78, ( d., 2H, J = 8,30 ), 6,13, ( a., 1H, ), 4,19, ( t., 2H, J = 6,50 ), 4,10, ( š.s., 1H ), 3,15 - 3,10, ( m., 1H ),.3,05, ( t., 2H, J = 6,60 ), 2,87, ( d.d., 1H, J = 13,7O,_; 7,70 ),. 2,37, ( a., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 581,00,(MH⁺);

Příklad 50)

Příprava (2S)-2-( £ (Z)-1-ethyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propeny 1J -amino)-3-( 4-^2-/2-( 4-fluorfenyl)-5methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyj -fenyl)- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2) bylo za .použití 150,0 mg, ( 0,39 .mmol), (2S)-2-8mino-3-(42-/2-( 4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyjfenyl)-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 46),. a 95,0 mg, ( 0,39 mmol). 1( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-pentadionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), připraveno 79,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 33,0%.

TLC,,( směs dichlormethan :· methanoi; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,62J 'H-NMR„ ( DMSO-άθ, 300 MHz ):

/ • · ··

46o ! delta, 11,59, ( d., 1H, J = 9,00.), 7,97 -7,88, ( m.,-4H.).,

7,72, ( d., 2H, J = 8,40 ), 7,29, ( t., 2H, J = 9,00 ), 7,11, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,78, ( d.,·2H, to- 8,40 ), 5,59, ( a., 1H ), 4,11, ( m., 3H ), 3,17, ( m., 2H ), 2,85, ( t., 2H, J = 6,3O„ ), 2,77,. ( m., 1H ), 2,29, ( s., 3H ), 2,03, ( m., 2H), 0,91, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Příklad 51)

Příprava (2S)-2-(£ (Z)-1-ethyl-3-oxo-3~/4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propany 1J -amino)-3-( 4-^2-/2-( 4-isopropoxyfenyl)-5methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 151,0 mg, (0,39 mmol), (2S)-2-amino-3-(4-^2/2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ-fenyl)propanové kyseliny, ( získené v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 51), a 92,0 mg, ( 0,39 mmol), 1-(4-trifluormethylfenyl)-1,3-oentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), připraveno 91,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 36,0 %.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 r 1,0 ):

R_f = 0,60;

^rH-NMR,, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,60, ( d., 1H, J = 9,60 ), 7,96, ( d., 2H, J = 8,10), 7,78 - 7,70, ( m., 4H ), 7,10, ( d., 2H, J.= 8,40 ),.6,96, ( d., 2H,. J = 8,70 ), 6,78, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,59, ( a., 1HJ, 4,62, ( sept., 1H, J = 6,00 ), 4,13, ( m., 3H ), 3,16, ( ψ,

464

1H ), 2,84 - 2,72,, ( m., 3H ),.2,26, ( s., 3H ), 2,05 - 1,96, ( m., 2H ), 1,24,- ( d.,_: 6H_r J - 6,.00 )„ 0,91, ( t., 3H, J = 7,50).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 651,30, (MH⁺);

Příklad 52)

Příprava (2S)-2-(| (Z)-1~ethyl-3-oxo-3-/4~( trifluormethyl)fenyl/-1-propeny 1> -emino)-3-( 4-^2-/2-( 4-methoxyfenyl)-5methy1-1,3-oxazoí-4-yl/-ethoxyj -fenyl)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 150,0 mg, ( 0,38 mmol), (2S)-2-amino-3-(.4-^2/2-(4- methoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxy^ -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 49), a 93,0 mg, ( 0,38 mmol), 1-( 4-trifluormethylfenyl)-!,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), připraveno 45,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 19,0 %.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f - 0,63;

^H~NMR_r ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,60,( d., 1H, J = 9,60 ),7,96, ( d., 2H, J = 8,10 ),

7,81 - 7,70, ( m., 4H ), 7,11, ( d.,2H, J = 8,40 ),.. 7,00, ' ( d., 2H, J = 8,70 ), 6,78, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,60, ( s.,

1H ), 4,18 - 4,07, < m., 3H ), 3,77, ( s., 3H ), 3,17, ( au,

1H ), 2,85 - 2,72, ( m., 3H ), 2,26, ( s., 3H ), 2,05 - 1,96, • · ·

4C2< η. , 2Η ), 0,91,. ί t., 3Η, J = 7,50 ),

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 623,20,(MH⁺);

Příklad 53)

Příprava (2S)-3-(4-{2-/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1, 3-oxazol-4yl/-ethoxyj -fenyl)-2-(£ /(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-( trifluormethyl)1-propenyl/-aminoj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12), bylo za použití 203,0 mg, ( 0,53 mmol),, (2S)-2-amino-3-( 4-£ 2/2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyl- fenyl)propenové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 46), a 130,0 mg, (0,63 mmol), 3-brom-

4,4,4-trifluor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů), ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44), připraveno 154,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 50,0

TLC, ( stp.ěs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 )::

R_f = 0,65;

¹H-NMR, ( DMSO-d₆, 400 MHz ):

delta,· 11,50, ( d., 1H, J.= 8,90.),_: 7,95, ( d., 2H, J = 7,20 ),

7,77, ( d., 2H,.J = 8,70 ), 7,72, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,97, ( d., ( d., 2H, J = 8,20 ), 7,10,

2H, J = 8,90 ),_: 6,79, ( d.,

2H, J = 8,50 ), 5,58, ( s., 1H ), 4,65, ( -jgH, J - 6,50 ), 4,10, ( m., 1H ), 3,16, (

3,60 ), 2,84, ( t., 2H, J » 6,50 ), 2,74,

m., 1H ), 4,11, ( t·.,.

d.d., 1H, J = 13^-70, ( d.d., 1H, 13,70, ♦ · φφ φ · φ · · φφ • φ φφφφ ΦΦ· • φφφφ ΦΦΦ· · · · · • φ φφφ φφφ φφφ φφφ ·Φ · ·· ··<

9,00 ),2,28,, ( 8., 3Η ), 1,67, ( s., 3Η ), 1,25, ( d., 6Η,^:J = '6,00 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 637,10,( MH⁺);

Příklad 54)

Příprava (2S)-2- £ /(Z )-1-methyl-3-oxo-3-f enyl-1 -propenyl/-8mino } -i⁴ -/(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-methoxy/-fenyl^propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo ze suspenze, připravené nasuspendováním 113,0 mg, (0,32 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4-/(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 54), a 52,0 mg,0,32 mmol), benzoylacetonu, získáno 44,0 mg, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 28,0

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0):

R_f = O,55J ¹H-NMR, ( DMS0-d₆, 300 MHz ):

delta, 11,43, ( d., 1H, J = 9,00 )„ 7,92 - 7,88,, (. m. „ 2H ),

7,80, ( m., 2H ), 7,48, ( m., 3H), 7,38 - 7,38, ( m., 3H), .

7,16,, ( d., 2H, J-= 8,40 ), 6,90_r ( d., 2H, J = 8,40.), 5,53, ( s., 1H ), 4,9¼ < a., 1H ), 4,15, ( m., 1H ), 3,20,.( m._r

2H ), 2,83 - 2,74, ( m., 1H ), 2,37, ( s., 3H ), 1,67, ( s.,3H), • ·

I

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 497,OZ, ( MH⁺);

Příklad 55),

Příprava (2S)-3-{ 4-/2-( 5-ethy1-2-feny1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenylj- 2-^/(Z)-1-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl/-amino^ propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití suspenze, připravené smícháním 205,0 mg, (0,54 mmol), (2S)-2-emino-3-/4-/2-( 5-ethy1-2-feny1-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenyl^-propanové kyseliny, ( získané v rimci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 52), a 87,0 mg, ( 0,54 mmol), benzoyláce tonu, získáno 145,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 51,0 %,

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ): R_f =0,60;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,42, (d., 1H,.J = 9,00 ). 7,89 -7,86,.( m.,.2H ),.

7,77 - 7,74,, ( m., 2H ), 7,48 - 7,32,. ( m., 6H ), 7,11, ( d., 2H, J - 8,40 ), 6,77, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,53, ( s., 1H)„ ..

4,10,, ( t., 1H·, J = 6,30 ), 3,20 - 3,U, ( m., 2H ), 2,86,( t.,

2H, J = 6,30 ), 2,79 - 2,74, ( m., 1H ), 2,67, ( k., 2H,. J=

7,50 ), 1,65, ( s., 3H ), 1,17, ( t., 3H, J = 7,50).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

'(ES+), m/e: 525,20, (MH⁺)*

Příklad 56)

Příprava (2S)-2-^ ((Z)-1-methyl-3-oxp-3-fenyl-1-propenyl/-ami- , no]-3-{ 4-/ 2-(2- feny1-5-propy1-1,3-oxazol-4-yl)-ethoxy/-fenyl propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití suspenze, získané smícháním 204,0 mg,( 0,52 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4-/2-(2-feny1-5-propy1-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy/-fenylj- propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 53), a 84,0 mg, ( 0,52 mmol), benzoylacetonu, připraveno 137,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 49,0

TLC, ( dměs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = o,6o;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta,. 11,42, ( d., 1H, J = 9,00 ), 7,89 - 7,86,. ( m., 2H ),

7,77 - 7,74,, ( m., 2H ), 7,49 - 7,32, ( m., 6H ), 7,11, ( d., J =

8,40, 2H ), 6,77,, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,53, ( s.,-1H ), 4,10, ( t., 1H, J = 6,30 ), 3,19 - 3,13, ( m., 2H ), .2,86, ( t., 2H,

6,30 ), 2,78 - 2,71, ( m., 1H ), 2,64, ( t., 2H, j = 7,20),

1,65 - 1,54, ( m., 5H ), 0,88, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nížSým rozlišením : (ES+),m/e: 539,19, ( MH⁺);

Příklad 57)

•	•	·♦	•	··	»
··	··	e	•	•	•	«	··
•	•	•	•	• ·	•	•
•	•	• ·	•		• ·	•	•
•	•	•	«	•	•	•	•
···	···	··	•	··	··♦

466

Příprava (2S)-2- ^/(Z)-1-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl/-aminoj -3-^4-/3-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-propoxy/feriylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), bylo za použití suspenze, získané smícháním 205,0 mg, ( 0,54 mmol), (2S)-2-amino-3- £ 4-/3-( 5-methyl-2-f en.yl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy/-fenylj- propanové kyseliny, (získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 55), s 88,0 mg, ( 0,54 mmol), benzoylacetonu, připraveno 142,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 50,0 %,

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f =» 0,66;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta,. 11,44, ( d., 1H, J = 9,00 ), 7,88 - 7,85, ( m., 2H ),

7,78 - 7,75,, ( m., 2H ), 7,49 - 7,43, ( m., 3H ), 7,37 -7,32, ( m., 3H ), 7,12, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,78, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,54,_: ( s., 1H ), 4,13, ( m., 1H ), 3,87, ( t., 1H, J = 6,00 ), 3,22 - 3,16, ( m., 1H ), 2,77,Cd., 1H, J = 14,40,

9,20 ), 2,56, ( t., 2H,_ J = 7,20 ), 2,22, ( s., 3H 2,00 -

1,93,- ( m., 2H 1,66, ( s., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 525,15,(MH⁺);

P ř _í klad 58) • · ·· · · · „ · .:. .:. ........

Jíl·

Příprava (2S)-3-^4-/2-(5-ethyl-2-feny 1-1, 3-oxazol-4-yl)-ethoxy/fenylj· -2-£/(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-( trifluormethyl)-1 -propeny 1/aminoJ-propanové kyseliny

Směs, připravená smícháním 100,0 mg, ( 0,26 mmol), 1,0 ekvivalent), (2S)-2-emino-3-£ 4-/2-( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-

4-yl)-ethoxy/-feny]^-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 52), , dále 110,0 mg, ( 0,39 mmol, 1,50 ekvivalentu ), 3-brom-4,4,4-trifluor-1-fenylbut-2-en-1-onu„ ( s,ěs E-, a Z-izomerů ), získaného v rámci výše popsaného.postupu přípravy Meziproduktu 44), a 0,14 ml, (0,80 mmol, 3,0 ekvivalenty ), diisopropylethylaminu, ( DIEA), ve 2,0 ml, methanolu,byla míchána při teplotě 22,0 °C( teplota místnosti), po dobu 2,50 hodiny..

Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi za sníženého tlaku odpařeno, a vzniklý zbytek byl vyjmut do 20,0 ml, ethylacetátu, a získaný roztok byl promyt postupně s 10,0 ml, 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a s 10,0 ml, solanky. Poté byly organické fáze vysušeny se síranem sodným, a po zfiltrování byly zahuštěny.

Zbytek byl přečištěn přímo chromatografií na siiikagelu, za použití směsi 10,0 až 20,0 %ního methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 55,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky, ( po několikahodinovém sušení za vakua),

TLC, ( směs dichlormethan : methanoi; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,65;

¹H-NMR, ( DMSO-d₆, 400 MHz ):

delta, 10,95, ( š.a., 1H ), 7,88 - 7,93, ( m., 4H ), 7,52 - 7,41, ( m., 6H ), 7,72, ( d., 2H, J = 8,20 ), 7,02, ( d., 2H, J = 8,40)

6,73, ( d., 2H, J = 8,50 ), 6,06, ( s., 1H ),,4,09, ( t., 2H, Jl » 6,50 ), 3,99, ( m., 1H ), 3,00, ( m., 1H,' NH ), 2,86,- 2,79, ( m., 4H ), 2,66, ( k.„ 2H, 7,50 ), 1,15, ( t.., 3H, J « 7,50 ),

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 579,08,(MH⁺);

Příklad 59)

Příprava (2S)-3- £ 4-/3-( 5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy/-feny 1J -2-^/(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-( trifluormethyl)-1propenyl/-amino^ -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 58), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,26 mmol), (2S)_T

2- amino-3-£ 4-/3-(5-methyl-2-fenyl-1,3.oxazol-4-yl)-propoxy/fenylí -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 55), a 110,0 mg, ( 0,39 mmol),

3- brom-4,4,4-triflúor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Zizomerů), ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44), připraveno.65,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 42,0

TLC, ( sípěs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = o,58;

¹H-NMR, ( DMS0-d₆„ 400 MHz ):

delta, 10,74, ( d., 1H, J = 9,40 ), 7,90, ( d., 2H, J = 7,50 ), 7,86 - 7,82, ( m., 2H ), 7,54, ( m., 1H ), 7,48 - 7,40, ( nu, 5H ), 7,09, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,81, ( d., 2H, J « 8,40 ),

6,25, ( s., 1H ), 4,30, ( š.s., 1H ), 3,89, ( t., 2H, J = 6,10), 3,09,, ( d.d., 1H, J = 14,00, 4,80 ), 2,96, ( d.d., 1H, 14,00, • · ·· · ·· •· ·· ··· · · • · · · · · ·· • · ·· ······· · • ·*· -·>· ·· · ·· ' »' '* i

7,90 ), 2,20, ( s«, 3Η ), 2,00,_:- 1,92, ( m., 2Η ).

• · ·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+), m/e: 579,08, ( MH⁺) ;

P řaí k 1 8 d 60)

Přípravě (2S)-3-£ 4-/2-( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy/-fenylj -2-^ /(Z)-3-oxo-3-feny1-1-( trifluormethyl)-1propenyl/-aminoj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58), bylo za použití 180,0 mg, ( 0,35 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4-/2( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)-ethoxy/-fenylJ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 57), ( ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou), a 148,0 mg, ( 0,53 mmol), 3-brom-4,4,4-trifluor-1-fenylbut-2en-1-ronu, ( směs E-, a Z-izomerů ), připraveno 113,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 54,0

TLC, ( sgiěs dichlormethan : methanol; 85,0 : 15,0 ): p_f = 0,50;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz, ):

delta,. 10,72, ( d., 1H, J = 10,30 ), 7,94, ( di, 2H, J = 7,30 ),

7,87,- 7,83, ( m·, 2H ), 7,67 - 7,39, ( m. * 5H ), 7/3,( d.,

2H, J = 8,60 ), 6,86, ( d., 2H, J = 8,50 ), 6,32, (.a., 1H),.

4,26, ( t., 2H* J = 6,50 ), 3/7 - 3,01, ( m., 4H ), 2,81*( k.,

2H, J = 7,40 ), 1,22, ( t., 3H, J = 7,40).

• · · • ·

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 594,90,(MH⁺);

Příklad 61)

Příprava (2S)-3-(4-£ 2-/5-ethyl-2-( 4-fluorfeny.l)-1,3-oxazol-

4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-2- £/(Z)-3-oxo-3-feny1-1-( trifluormethyl)-1-propenyl/-8mino/-j-propanové kyseliny

Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 58), bylo za použití 130,0 mg, ( 0,26 mmol), (2S)-2-amino-3-(4-£ 2/5-ethy1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 58), dále 106,0 mg, ( 0,3.8 mmol), 3-brom-

4,4,4-trifluor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů), ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44), a 0,14,0 ml, diisopropylethylaminu, v 5,0 ml, methanolu, a po následném prekrystalizování surového produktu z horkého acetonitrilu, připraveno 67,0 mg, žádsné, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 43,0 %.

TLC, ( směs dichlořmethan : methanol, 8^,0 15,0 ) :

R_f = 0,44;, ¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):: delta, 10,72, ( d., 1H, J « 10,30 ),.7,97 - 7,92,. ( m.,. 4H ),

7,62 - 7,56, ( m., 1H ), 7,52 - 7,46,.( m., 3H ), 7,32,. ( t., 2H, J = 8,70 ), 7,13,( d., 2H,.J = 8,60.), 6,85,.( d., 2H, J - 8,60 ), 6,32, ( s., 1H ), 4,35, ( m., 1H ), 4,16, ( t., 2H, J « 6,50 ), 3,13, ( d.d., 1H, J = 14,0, 4,80 ), 3,02 • · · • · · • · · · • · · · · · ( d.d., 1H, J = 14,00, 7,70 ), 2,89, ( t.,-2H, J - 6,50 ),

2,69, ( k., 2H, J = 7,40 ), 1,19, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e:, 596,.90, (MH⁺)J

P ř.,í klad 62)

Příprava (2S)-3-(4- £3-/5-ethy1-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol4-yl/-propoxyJ- fenyl)-2-£/(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-( trifluormethyl)1-propenyl/-aminoj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58), bylo ze použití 200,0 mg, ( 0,38 mmol)., (2S)-2-amino-3-(4-£ 3/5-ethyl-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-propoxy^ -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 59), a 127,0 mg, ( 0,57 mmol),. 3-brom4,4_>4-trifluor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů), (získaného.v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu.44), a 0,20 ml, diisopropylethyl8minu ve 2,50 ml, methanolu, a po následném překrystalizování surového produktu z horkého acetonitrilu,.připraveno 106,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 46,0 %>.

TLC, ( směs dichlormethan : methanoi; 4,0 : 1,0 ): R_f = 0,61;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 10,72, ( d., 1H, J = 10,20 ),.. 7,95 - 7,91, ( m., 4H ), 7,76 - 7,61, ( m., 3H ), 7,31, ( t., 2H, J = 8,70 ), 7,13,

772( d., 2H, J = 8,10 ), 6,85, ( d., 2H, J =8,40 ), 6,32, (a.,

1H ), 4,42 - 4,37,, ( m., 1H ), 3,92, ( t..,. 1H, J.= 5,70),

3,15 - 2,_f98,. ( m., 3H ), 2,60 - 2,65, (m., 4H ), 2,00, (t.,

2H, J = 6,30 ), 1,10, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 610,96, ( MH⁺);

Příklad 63)

Příprava (2S)-3-( 4- £2-/5-6thy1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-thiezol4-yl/-ethoxyj -fenyl)-2-£/(E )-3-oxo-3-feny 1-1 - ( trifluormethy 1) 1-propenyl/-aminoj -propanové kyseliny

Analogickým postupem,popsaným výše v rámci Příkladu 58), bylo za použití 130,0 mg, ( 0,25 mmol), (2S)-2-amino-3-('4-£ 2/5-ethyl-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-thiazol-4-vl/-e thoxyj -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného poszupu přípravy Meziproduktu 56), a 103,0 mg, ( 0,37 mmol), 3-brom-

4,4,4-trifluor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů, v poměru 85 : 15 ), ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44 ), a po následném překrystalizování surového produktu z horkého acetonitrilu, připraveno 110,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 72,0 %.

TLC, ( s^ěs-dichlormethan : methanoi; 85,0 : 15,0 ):

R_f = 0,45;

^H-NMR, ( DMS0-d₆, 300 MHz ): delta, 10,72, ( d., 1H, J = 10,20 ), 7,96 - 7,86, ( nu, 4H ),

7,59* ( nu, 1H ), 7,52, - 7,46, ( m.,3H ), 7,28* ( t., 2H, J = 8,80 ), 7,13*.( d.* 2H,.J 8,60.)* 6,85,.( d., 2H, J = 8,503), 6,32* ( 3., 1H ), 4*38* ( nu, 1H )* 4*25, ( t., 2H, J = 6,50 )* 3,31 - 2,98* ( nu , 4H ), 2*81* ( k. * 2H, J = 7,40), 1,22* ( t.* 3H* J = 7,40 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením r (ES+),m/e: 612,90* (MH⁺);

Příklad 64)

Přípravě (2S')-3-(4-[ 3-/5- ethy 1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3- oxazol4-yl/-propoxyJ -fenyl)-2-(£ (Z)-1-ethyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)-fenyl?-1-pr openy 1J-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 95,0 mg* ( .0,18 mmol)* (2S)-2-emino-3-(4-^3/5-ethyl-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-propoxyJ -fenyl)propanové kyseliny, ( ve formě sole s kyselinou trifluoroetovou), ( zíákané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 59.), dále 44,0 mg* ( 0,18 mmol)* 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-pentandionu* ( získaného v rámci výše popsaného postupu, přípravy Meziproduktu 25), a 0,055 ml, triethylaminu, ve 1γ50 ml, methanoiu, a 0,50 ml, trimethylorthoformiítu* připraveno 44,0 mg, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ( po chromatografii na silikagelu, za použití směs 5,0% - 15,0 %ního methanoiu v dichlormethanu, j8ko elučního činidla,) ve výtěžku 38,0 %.

TLC, ( směs dichlormethan : methanolJ -4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,53;

• · · ♦ · · · ·· ······· · · ¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,63_r ( d., 1H, J = 9,30 ),/7,99 -7,89, ( m., 4H ),.

7,73,, ( d., 2H, J « 8,10 ),_: 7,30, ( t.,* 2H,.J = 8,70 ), 7/3, ( d., 2H, J = 8,10 ), 6,79, ( d., ,2H,_; J = 8,10.), 5,62,, ( s._ř

1H )„ 4,20, ( m., 1H ), 3,87, ( m., 2H ), 3,20, ( m., 2H ), 2,77, ( m.„ 2H ), 2,61 - 2,54, ( nu , 4H ), 2,05 - 1,96/ m.,

4H ), 1,10,, ( t., 3H, J = 7,20 ),. O,92_r ( t·,. 3H_r J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 638,93,- ( MH⁺);

65)

Příklad

Příprava (2S)-(< (Z)-1-ethyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)-fenyl/Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za-použití 50,0 mg-, ( 0.,.13 mmol),. (2S)-2-amino-3-£ 4-/3( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-propoxy/-fenylJ - propanové kyseliny, (získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 60), dále 31,0 mg, ( 0,13 mmol), 1-( 4-trifluor^ímethylfenyl)-1,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25¼ a 0,044 ml, triethylaminu v 1,0 ml, methanolu, a 0,50 ml, trimethylorthoformiátu, a po následné chromátografii ns silikagelu, za použití směsi 5,0 15,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, připraveno 22,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 28,0

TEC.,, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0):

R_f = 0,50;

¹H-NMR* ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,70, ( d., 1H, J - 9,60 ), 8,05, ( d., 2H,. J - 7,80 ), 7,95, ( d., 2H, J = 7,80 ), 7,81, ( ,d., 2H, . J = 8,10 ), 7,55 -

7,52,, ( m., 3H ), 7,20, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,86* ( d., 2H,

J = 8,40 ), 5,69, ( s., · 1H ), 4,28 - 4,22, ( m.,. 1H ),. 3,96, ( d., 2H, J = 6,00 ), 3,28 -.3,20, ( m., 2H ), 2,89,- - 2,81, ( m., 1H ), 2,72 - 2,63, ( m., 4H ), 2,05 - 1,96* ( m., 4H ),

1,18* ( t.* 3H, J = 7,50 )„ 0,99, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 620*98,( MH⁺);

Př í kle d 66)

Příprava (2S)-3-(4- £ ,3-/5-ethy 1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4yl/—propoxyj -fenyl)-2-(^ (Z)- 1-methyl-3-oxo-3—/4-( trifluormethyl )-fenyl/-1-propeny1J -amino)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 90,0 mg, ( 0,17 mmol), (2S~)-2—amino—3— (4—3— /5-ethyl-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-propoxyJ -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 59), dále 40,0 mg, ( 0,17 mmol), 1-( 4trifluormethylfenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), a 0,05 ml, triethylaminu ve 1,50 ml, methanolu, a 0,50 ml, trimethylorthoíformiátu, připraveno 54,0 mg, žádBné, v nadpise uvedené slou4¾ čeniny, i-po^následné chrométogrsfii ne silikagelu, ze použití směsi 5,0 % - 15,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla), ve výtěžku 51,0 %.

TLC,, ( směs dichlormethan :: methanol*, 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,60;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta,.. 11,53,, ( d., 1H, J x 9,00), 7,98 - 7,90, ( m., 4H ),

7,73, ( d., 2H, J = 8,40 ),, 7,30, ( t., 2H,..J = 8,70 ), 7,13, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,79, (d., 2H, J =.8,40 ),5,61, ( s., 1H ), 4,23 - 4,19, ( m., 1H ), 3,89, ( t.,.2H, J = 6,00 ), 3,22 - 3,17,, ( m.,· 2H ), 2,83 -2,75, ( m., 2H ), . 2,64 - 2,55, ( mX, 4H ), 1,97, ( t., 2H, J = 6,30 ), 1,71, ( s., 3H ), 1,10, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :: (ES+),m/e: 625,15,( MH⁺)J

P ř í k 1 a d 67)

Příprava (2S)-3-í 4-/3-( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-propoxy/-fenylj -2-C £ (Z)-1-methyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propenyl^ - amino)- propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo ze použití 57,0 mg, ( 0,14 mmol), (2S)-2-emino-3-^4-/3( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-0X8zol-4-yl)-propoxy/-fenyli -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy . j- '1' • · •77?

Meziproduktu 60),. dále 33,0.mg, (0,14 mmol),. 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci.výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24), a 0,042 ml, triethylaminu v 1,50 ml,, methanolu, a 0,50 ml, trimethylorthoformiátu, a za následného použití chromatografie na silikagelu, ze použití směs 5,0 % - 15,0 %ního methanolu.v dichlormethanu, jako elučního činidla, připraveno24,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 28,0

TLC,. ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,62;

¹H-NMR„ ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta,., 11 „53, ( d., 1H„ J = 9,00 ), 7,97, ( d., 2H, J = 8,40 ),..

7,89, ( d., 2H, J = 7,80 ), 7,73,-( d., 2H, J = 8,40 ), 7,46, ( m. 3H- ), 7,12„ ( d.,_ 2H, J.= 8,10 ), 6,79, ( d., 2H„ J = 8,40),

5,.62,. ( s., 1H ), 4,25 - 4,.19, ( m., 1H ), 3,90, ( t., 2H, J = 6,00 ), 3,21 -3,15, ( m., 1H ), 2,58 - 2,83,“ < nu, 5H ), 1,98, ( t., 2H, J = 5,70 ), 1,72, ( s., 3H 1, 1,11, ( t.', 3H, J = 7,50).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením i

ÍES+),n/e : 607(18, (

Příklad 68)

• · ·· · ··4» • · · · · · · · · · · « · · · « · ··· • · ·· to······ ·· to · ··· ··· ··· to·· ♦· · ·····

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,25 mmol), (2S)-2-amino-3-^ 4-/3(5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-ýl)-propoxy/-fenylj -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 60), dále 85,0.mg, ( 0,38mmol),3-brom-4,4,4-trxfluor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů, v poměru cca 85 ‘ 15 ), ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44 ), a 0,14 ml$£ diisopropylethylaminu ve 2,0 ml, methanolu, β po následné chromatografií se siíáíagele^, se směsí 10,0 % až 20,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, připraveno 68,0 mg, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 45,0

Pokus o překrystalizaci z horkého acetonitrilu byl neúspěšný.

TLC,, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ) t o,6o;

^H-NKR,, ( DMSO-d₆, 300 MHz ) :· delta, 10,96,, ( š.s., 1H ), 7,90 - 7,87,, ( m. , 4H), 7,54 - 7,46, ( m., 6H )„ 7,07,, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,78, ( d., 2H, J.= 8,10),

6,,12„ ( s«, 1H ), 4,11 - 4,03, ( m., 1H ),. 3,89, ( t., 2H, J = 6,00 ),_: 3,12— 3,07, ( m., 1H- ), 2,91_?-Í2,83, ( m., 1H ),-2,,66 - 2,57,, ( m., 4H ), 1,98, ( t., 2H, J = 5,70 ), 1,11, ( t., 3H, J « 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+),m/e: 593,02,(MH⁺);

Příklad 69) • 4 • ♦ ·· ·4« ·· ·· · 4 4· • · 4 4 4 4 ·· • · · · ······· · • · · · · 4« •44 444 44 4 ····»

Ί74

Příprava (2S)-3- £ 4-/( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-thÍ8zol-4-yl)-methoxy/-fenylj -2- £/(Z)-3-oxo-3-feny1-1-( trifluormethyl)-1-propenyl/-8minoj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5®)., bylo za použití 1,50 g, ( 3,02 mmol). (2S)-2-amino-3-£ 4-/(5-... ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)-methoxy/-fenylr -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 62), dále 1,01 g, ( 4,53 mmol), 3-brom-4,4,4-trifluor1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů, v poměru cca 85 : 15),. a 1,60 ml, diisopropylethylaminu, ve 20,0 ml, methenolu, a po následné chromátografii na silikagelu, za použití směs 10,0% - 20,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, připraveno 1,05 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 60,0 %.

Pokus o překrystalizaci z horkého acetonitrilu byl neúspěšný.

TLC, ( směs. dichlormethan : methanoi; 4,0 : 1,0):

* 0,43;

^]H-NMR, ( DMS0-d₆, 300 MHz ): delta, 10,98, .( š.s.,1H ), 7,91 - 7,85, ( m., 4H ), 7,55 - 7,45, ( m., 6H ), 7,11, (d., 2H, J = 8,40 ), 6,92, Cd., 2H, J = 8,40),

6,15,. ( s., 1H ), 5,07, ( s?, 2H ), 4,13 - 4,06,,-( m.,-1H ),.

3,16 - 3,09, (m.,, 1H ), 2,95 - 2,85_r ( m., 4H ), 1,21, ( t.,, 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :: (ES+),m/e: 580, 95_r. < MH⁺);

Příklad 70)

Příprava (2S)-3- ^4-/( 5-ethy1-2-fenyl-1,3-thÍ8zol-4-yl)-methoxy/-fenyl^ -2~(£ (Z)-1-methyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propemylj -amino)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2),, bylo za použití 1,35 g, ( 2,72 mmol)* (2S)-2-amino-3-£ 4-/(5ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)-methoxy/-fenylJ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 62), dále 630,0 mg, ( 2,72 mmol), 1-( 4-trifluormethylfenyl)-!,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24), a 0,80 ml, triethylaminu, ve 20,0 ml, methanolu, a 5,0 ml, trimethylorthoformiátu, a po následné chromatografií na siiikagelu, za použití směsi 5,0%.15,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, připraveno 1,04 g, Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 65,0 %»

TLC, ( směs dichlormethan : methanolj 4,0 : 1,0 ):

R_f =0,45;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ): delta, 11,57* ( d.,.1H, J -.8,70), 7,96* ( d.,2H, J = 8,40),

7,85, ( m., 2H.), 7,71* ( d.,.2H, J =.8,40 ), 7,44, ( m., 3H),

6,92, ( d., 2H, J= 8,40 ), 5,60, ( s., 1H ), 5,05* ( s., 2H),

4,21 - 4,27, ( m., 1H ), 3,27 -3*22, (nu, 1H ), 2,89 - 2,81, ( nu, 4H ), 1,72* ( s., 3H ), 1,19* ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :: (ES+)*m/e: 594,96,(MH⁺);

·

Příklad 71)

Příprava (2&)-3-·[ 4-/(5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-methoxy /-feny 1^ -2- {/(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-( trifluormethyl)-1 -propeny l/-aminoí -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu ,58), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,27 mmol),(2S)-2-amino-3-{4-/(5ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-methoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy. Meziproduktu 61), dále 91,0 mg, ( 0,41 mmol), 3-brom-4,4,4-trifluor1-fenylbut-2-eni-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů, v poměru cca 85 : 15 ), a 0,14 ml, diisojáropylethylaminu, ve 2,0 ml, methe nolu, a následné chromátografie na silikagelu, za použití směsi methan&l : dihclormethan, ( 10,0% - 20,0 %), jako elučního činidla, připraveno 91,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 59,0 %.

Pokus o překrystalizaci z horkého acetonitrilu byl neúspěšný.

TLC,, ( směs dichlormethan : methanblj 4,0 : 1,0 ):

R_f = O,57J ¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz )í:

delta, 10,96,( Š.s.,-1H ), 7,94 - 7,89, ( m., 4H ), 7,58 - 7,44, (.nu, 6H ), 7,12, (d., 2H,J = 8,40 ), 6,89, ( d., 2H, J = 8,20),

6,16,( s.,.tH ),.4,93, ( s., 2H ), 4,20 - 4,11, ( m., 1H ),

3,16 - 3,11, (m., 1H ), 2,96 - 2,88,.( m., 1H ),. 2,77,. ( k., 2H, J = 7,50 ), 1,17, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením í (ES+),m/e: 564,88, ( MH⁺);

4<f2~

•	a	• a	a	«-» ·
• a	• *	a	•	a	a a	a a
•	•	•	•	• a	• a
•		• a	a	··»·	a a a
•	•		a	a	a a
a a a	···	«·	a	aa	a a

P ř í k 1 a d. 72)

Příprava (2S )-3-(4-^ /5-ethy 1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4ylú-methoxyj -fenyl)-2-£ /(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-( trifluormethyl)- < 1-propenyl/-aminoj - propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 5.8), bylo za použití 700,0 mg, ( 1,82 mmol),. (2S)-2-amino-3- (4£/5-ethy 1-2-( 4-fluorfenyl)-! ,3~oxazol-4-yl/-methoxyJ -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného'postupu přípravy Meziproduktu 63),. dále 610,0 mg, ( 2,73 mmol)„ 3-brom-r

4,4,4-trifluor-1-fenylbut-2-en-1-onu, ( směs E-, a Z-izomerů, v pkměru cca 85 : 15), ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44), a 0,95 ml, diisopropylethylaminu, ve 12,0 ml, methanolu, a po následné chromátografii ns silikagelu, za použití směsi 10,0 - 20,0 =ní směsi methanolu v di- . chlormethanu, jako elučního činidla, připraveno 580,0.mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 55,0 %.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,50;

¹H-NMR, ( DMSO-d₆„ 300 MHz ):

delta, 10,95, ( š.s., 1H ), 7,99 - 7,89, ( m., 4H ), 7,58 7,53, ( m., 3H ), 7,34, ( t., 2H, J = 8,70 ), 7,12, ( d., 2H, J = 8,10 ), 6,89, ( d.,-2H, J = 8,70 ), 6,16„ ( s., J?H.)„ 4,92, (-s.,..2H ), 4,21 - 4,11, ( m., 1H ), 3,16 - 3,11, ( m. _r 2H ),.

2,96 - Ž,91„ ( m., 1H ), 2,79,- ( k., 2H, J = 7,50 ), 1,17, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 582,92,(MH⁺);

4f3

•	ϋ	99	•	99	•
	99	9 *	9	9 9	9 9
•	9	• ·	• €	9	9	9
•	9	9 9 9	• 999	9 9	9	9
•	9	9 9	9	9 9	9
99 ·	999	9«	9	99	999

Příklad 73)

Příprava (2S )-2-(Z) -1 -ethyl-3-oxo-3-/4- ( .trif luormethyl)fenyl/-1-propeny1 j-amino)-3-^ 4-/( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-methoxy/-fenylf -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 100,0 mg, ( 0,27 mmol), (2S)-2-amino-3-£ 4/(5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-methoxy/- feny1J -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 61), dále 67,0 mg, ( 0,27 mmol), 1-( 4-trifluormethylfenyl)-!,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25 )„ a 0,08 ml, triethylaminu, ve 2,0 ml, methanolu, a 0,50 ml, trimethylorthoformiátu, e po následné chromatografi na silikagelu, za použití směsi 5,0 % - 10,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, připraveno 54,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 51,0 %»

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,54*, ¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,63,, ( d., 1H, J = 9,30 ), 7,98 - 7,90, ( m.,. 4H ),

7,73, ( d., 2H, J = 8,10 ), 7,50 - 7,48, ( m., 3H ), 7,16,.

( d., 2H, J = 8,70 ), 6,90, ( d., 2H, J = 8,70 ), 5,60,( s., 1H ), 4,93, ( s., 2H ), 4,24 - 4,18, ( nu, 1H ), 3,24 - 3,19, ( m., 1H ), 2,84 - 2,72, ( nu, 4H ), 2,08 - 1,98, ( m., 2H ),

1,16, ( t., 3H, J = 7,80 ), 0,91, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením ::

(ES+),m/e: 593,10,(MH⁺);

• ·

Příklad 74)

Přípravě (2S)-3-(4- | /5-ethy 1-2-( 4-fluorfenyl)-J ,3-oxezol-4-.

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu .2), bylo za použití 160,0 mg, ( 0,42 mmol), (2S)-2-emino-3-(4-£/5ethy 1-2-(( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-methoxyJ -fenyl)-prop8nové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 63), dále 102,0 mg, (0,42 mmol),- 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), a 0,12 ml, triethylaminu, ve 3,0 ml, methanolu, a 0,75 ml, trimethylorthoformiátu, a následné chromátografie na silikagelu, za použití směsi 5,0 % - 15,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, připraveno 117,0 mg, žádané, v nedpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 46,0 %.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 :1,0):% = 0,57;

¹H-NMR, ( DMSO-ďg, 300 MHz ):.

dělte, 11,63, ( d., 1H, J = 9,60,), 7,99 -7,93, (m.,4H), 7,72, ( d., 2H,.,.J = 8,10 ), 7,32, ( t., 2H, J = 8,70 ),7,16, ( d., 2H, J = 8,70 ), 6,90, ( d., 2H, J = 8,10 ), 5,60,( s.,

1H ), 4,91,, ( s·, ,2H. ), 4,26 - 4,20, ( m., 1H ), 3,24 - 3,19, (m., 1H ), 2,84 - 2,72, ( m., 4H ), 2,07 - 2,00, ( m.,2H ),

1,15,, ( t., 3H, J = 7,50 ), 0,9.1, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 611,10, ( MH⁺);

Příklad 75)

Příprava (2S)-3-£ 4-/( 5-ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-methoxy/-fenylj -2-(^ (Z)-1-methyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propenylj -8mino)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 98,0 mg, (0,27 mmol), (2S)-2-amino-3-^4-/(5ethyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)-methoxy/-fenyljj -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 6 1 ) , dále 62,0 mg, (0,27 mmol), 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24), a 0,08 ml, triethylaminu ve 2,0 ml, methanolu, a 0,50 ml, trimethylorthoformiátu, a po následném použití chromatografie na silikagelu, za použití směsi 5,0% - 15,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního čindidla, připraveno 95,0.mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 61,0

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = 0,59;

( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,55, ( d., 1H, J.= 9,00 ),, 7,98 - 7,90, ( m., 4H )_r

7,73, ( d., 2H, J =.8,40 ), 7,51 - 7,48, ( m., 3H ), 7,17, ( d., 2H, J = 8,40 ), .6,91, ( d., 2H, J = 8,40 ), 5,61,. ( s., 1H ), 4,93,. (s.,2H.),.4,24 - 4,18, ( m., 1H ), 3,23 - 3,16, ( m., 1H ),. 2,86 - 2,73, ( m., 4H ), 1,72, ( s., 3H ), 1,17, ( t., 3H, J = 7,50 ),.

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 579,05, ( MH⁺);

• ·

Příklad 76)

Příprava (23)-3-(4- £ /5-ethy1-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol^4yl/-methoxyj -fenyl)-2-(pZ)-1-methyl-3-oxo-3-/4-( trifluormethyl)-fenyl/-1-propanylj -emino)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 176,0 mg, ( 0,46 mmol), (2S)-2-amino-3-(4-^/5ethyl-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-methoxyJ -fenyl)-propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 63), dále 105,0 mg, ( 0,46 mmol), 1-( 4trifluormethy Ifenyl)-1,3-butandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 24), a 0,14 ml, triethylaminu ve 3,0 ml, methanolu, a 0,75 ml, trimethylorthofora po následné:.chromatografii na silikagelu, za použi tí ^;;smě%i- 5,0 % - 15,0 =ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního Činidla, připraveno 152,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 56,0 %.

miátu,

TLC, ( směs dichlormethan í methanol; 4,0 : 1,0 ):

R_f = o,55;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,55, ( d., 1H, J« 9,00 ), 7,99 - 7,94, ( m., 4H ),

7,73, ( d., 2H,J «8,40 ), 7,33, ( t., 2H, J = 8,70 ),7,16, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,90, ( d., 2H, J *8,70 ), 5,61,( s.,

1H ), 4,93,, ( s., 2H ), 4,23 - 4,18, ( m., 1H ),_; 3,22 -3,18, ( m., 1H ), 2,85 - 2,73,, ( m., 4H ), 1,72_r ( s., 3H ), 1,17, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 597,09, (MH⁺);

Ml·

P ř í k 1 a d 77)

Příprava (2S)-2-( í(Z)-1-ethyl-3-pxo-3-/4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propeny lj -amino)-3-£ 4-/(5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol4-yl)-methoxy/-fenylj -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 1,44 g, ( 2,90 mmol), (2S)-2-amino-3-£4-/(5ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)-methoxy/-fenylJ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 62), dále 710,0 mg, ( 2,90 mmol), 1-(4-trifluormethylfenyl)-1,3-pentandionu* ( získaného v rámci.výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), a 0,85 ml, triethylaminu ve 20,0 ml, methanolu, a 5,0 ml, trimethylorthoformiátu, a následné chromatografií na silikagelu, za použití směsi 5,0 % - 15,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jské elučního činidla, připraveno 985,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 56,0 %.

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 4,0 : 1,0 ): R_f = 0,45;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta,	11,65	, ( d.	., 1H, J = 9,30	),
7,85,	( nu,	2H ),	7,71, ( d., 2H
7,44,	( d.,	2H, J	= 8,10 ), 7/6	, (
( s ·,	1H ),	5,05,.	( s., 2H ),4,	26.·
3,21,	( m.,	1H ),	2,89 - 2,77, (	m.
2H ),	1/9,	( t·,	3H, J = 7,50 )	, o

Hmotnostní spektrometrie s.nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 609,07,.( MH⁺);

Příklad 78)

Příprava (2S)-3-(4- £ 2-/5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1 ,.3-oxazol4-yl/-ethoxyJ -fenyl)-2-( £ (Z)-1-ethyl-3-oxo-3-( 4-(trifluormethyl)-fenyl/-1-propeny 1J -amino)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 150,0 mg, ( 0,29 mmol), (2S)-2-emino-3-( 4- 2/5-ethy1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl) propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 58), (ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou), dále 108,0 mg, ( 0,30 mmol), 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), a 0,10 ml, triethylaminu v methanolu, a trimethylorthoformiátu, připraveno 7Q,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 38,0

TLC, ( směs dichlormethan : methanol; 90,0 : 10,0 ):

R_f = 0,26;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,62, ( ( d., 1H, J = 9,30 ), 7,99 - 7,93_r ( m., 4H ),

7,74, ( d., 2H,.J = 8,40 ), 7,32, ( t., 2H, J =8,90 ), 7,13, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,80, ( d., 2H, J = 8,50 ), 5,61,( a., 1H ), 4,14, ( m., 3H ), 3,40-3,10, ( m., 2H, ( překrytý pikem vody), 2,88, ( t., 2H, J = 6,40 ), 2,70, ( k., 2H, J = 7,40 ), 2,02,· ( m., 2H ), 1,19, ( t., 3H, J = 7,50 ), 0,94, ( t., 3H, J = 7,50 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+), m/e: 625,20, ( MH⁺)*,

Příklad 79)

Příprava (2S)-3-(4-£ 2-/ 5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiezol-4-yl/-ethoxyj- fenyl)-2-(£ (Z)-1-eth.yl-3-oxo-3-/4-( trifluormpthyl)-fenyl/- 1-propenylJ -amino)-propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo za použití 150,0 mg, (0,28 mmol),, (2S)-2-amino-3-(4-^ 2/5-ethy1-2-( 4-fluorfenyl)-1,3-thiazol-4-yl/-ethoxyJ -fenyl)propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 56), ( ve formě sole s kyselinou trifluoroctovou), dále 108,0 mg, ( 0,30 mmol), 1-( 4-trifluormethylfenyl)-1,3-pentadionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), a 0,10 ml, tri e,.thy laminu v methanolu, a trimethylorthoformiátu, připraveno 60,0.mg, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 33,0 %.

TLC,, ( směs dichlormethan methenoi; 90,0 : 10,0 ):

R_f = 0,26;

¹H-NMR,. ( DMSO-d₆, 300 MHz ):

delta,,. 11,63, ( d., 1H,.J - 9,40 ), 7,98, ( d., 2H, J - 8,00 ),

7,90.- 7,85, ( m., 2H ), 7,74,, ( d., 2H, J = 8,30 ), 7,27, ( t., 2H,J = 8,70 ), 7,13, ( d., 2H, J = 8,40 ), 6,80, ( d., 2H, J = 8,30 ),5,62, ( s·, 1H ), 4,25, ( m., 3H ), 3,40 - 3,20, ( m., 2H, překrytý pikem vody), 3,07, ( t., 2H, J = 6,30 ), 2,85 - 2,77, ( m., 2H ), 2,06 - 1,99, ( m., 2H ), 1,21, ( t., 3H, J = 7,40 ), 0,93, ( t., 3H, J = 7,40 ).

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením :

(ES+),m/e: 641,12,( mh⁺);

Příklad 80)

Příprava (2S)-2-(£ (Z)-1-ethyl-3-oxo-3-/ 4-( trifluormethyl)fenyl/-1-propenyljj -amino)-3-£ 4-/2-( 5-ethyl-2-fenyl-1,3thiazol-4-yl)-ethoxy/-fenyl^ -propanové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo ze použití 15.0,Ď mg, ( 0,29 mmol), (2S)-2-amino-3- £ 4-/2( 5-ethyl-2-feny1-1,3-thiazol-4-yl)-ethoxy/-feny1^ -propanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 57), (ve formě sole s kyselinou ttrifluoroctovou), dále 108,0 mg, ( 0,30 mmol), 1-( 4-trifluomethylfenyl)-1,3pentandionu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 25), a 0,10 ml, triethyUaminu v methanolu, a trimethylorthoformiátu, připraveno 40,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 22,0

TLC,, ( směs dichlormethen : methanol; 90,0 : 10,0 ):

R_f = 0,28;

¹H-NMR, ( DMSO-dg, 300 MHz ):

delta, 11,62, ( d.,.1H, J =·9,40·), 7,98, ( d., 2H, J = 8,20 ),

7,85, ( m., 2H ), 7,74, ( d., 2H, J = 8,30 ), 7,48 - 7,42_r ( m., ,3H ), 7,13,-( d., 2H, J - 8,40. ), 6,80, ( d., 2H,. J =

8,30 ), 5,63, ( s., 1H), 4,23, ( t., 2H, ), 1,23, ( t., 3H, J’» 7,50 ),· 0,94,., ( t., 3H, J = 7,50 ).,

Hmotnostní spektrometrie s nižším rozlišením : (ES+), m/e: 622,91, ( MH⁺);

• ·

-70/

Nesledující, dále uvedené Meziprodukty A), až G)m byly připraveny za účelem přípravy radioaktivního,ligandu, použitého v rámci stanovení vazebných hodnot.

Meziprodukt A)

Příprava 2-(4-(2-fenylmethyloxykerbonylamino)-fenoxy)-2-methylbutanové kyseliny

Roztok, připravený rozpuštěním 5,74 g, ( 21,.16 mmol), 4( 2-fenylmethyloxykarbonylamino)-ethyl)-fenolu, v 17,0 ml, 2butanonu, a 6,0 g„ chloroformu, byl přidán po kapkách ku směsi připravené smícháním 9,0 g, ( hydroxidu sodného a 67,0 ml, 2 butanonu tak, aby teplota reakční směs nepřesáhla 30,0.°C.

Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 30,0 °C po dobu 4,0 hodin, bylo k ní přidáno 100,0 ml, etheru, a vzniklá pevná látka byla izolována filtrací, a na filtru byle promyta se 100,0 ml, etheru. Poté byla pevná látka rozpuštěna ve 70,0 ml, vody, a zbytkový ether byl odstraněn odpařením. Poté bylo pH vodného roztoku upraveno pomocí 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové ne pH 1,0 , a výsledná látka olejovité konzistence byla 3x extrahována vždy s 50,0 ml, dichlormethanu.

Spojené-extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a poté byly odpařeny. .....

Bylo získáno 3,82 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, vy formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 49,0 ^H-NMR„ ( CDGlj):

delta, 7,26, ( s.,	5H	),	7,09,	(	d.,	2H, J = 7,90 Hz. ), 6,88,.
( d., 2H„ J = 8,40	Hz	),	5,09,	(	3.,	2H ), 4,75, ( š.s.,-1H )
3,42 - 3,44, ( m.,	2H	>,	2,75,	(	t. ,	2H,J,= 6,70 Hz ), 1,92 -

·· ♦·· · J ·ζ • ♦··* *1 !

Ι ··# · · · .· · ·· ···

I

2,00, ( m., 2Η ), 1,47, ( s., 3Η.), 1,04,, ( t«, 3Η) J » 2,6 Hz).

Hmotnostní spektrometrie,(ES),m/e: 372,00,(M+H⁺);

Meziprodukt B)

Příprava methyl-2-( 4-(2-( fenylmethyloxykarbonylamino)-ethyl)f enoxy )-2-me thyl-butyrátu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g, ( 5,38 mmol), 2-(4(2- ( f enylme thyloxy karbony lamino) -e thyl) -fenoxy) -2-me thylbuáanové kyseliny, ( získané v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu A), ve 12,0 ml, dimethylformamidu, byl smíchán se 2,23 g, ( 16,14 mmol), uhličitanu draselného, a 1,54 g,(10,76 mmol), methyljodidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23,0 °C po dobu 2,0 hodi.

Poté byla reakční směs zfiltrována, a izolovaná pevná látka byla promyta se 70,0 ml, ethylacetátu,9 získaný filtrát byl 4x proinyt vždy s 50,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem sodným, byl odpařen.

Zbytek byl přečištěn chromatografií na ailikagelu, za použití hexanu, a poté se směsí 33,0 %ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, a bylo získáno 1,27 g, bezbarvé látky olejovíté konzistence, t.j. žádaného/, v nadpise uvedeného Meziproduktu B), ve výtěžku 61,0 %.

¹H-NMR, ( DMSO-d₆):

delta, 7,31, ( m., 5H ), 7,06, ( d., 2H, J = 8,40,Hz), 6,68, ( d., 2H, J = 8,40 Hz ), 4,98, (3., 2H ), 3,67, ( s., 3H ),

3,15, ( m., 2H ), 2,62, ( t., 2H, J = 7,10 Hz ), 1,86, ( m.,

• · • · · • · • ·	·· • · • · • · ♦ • ·	• « • · ♦ ··· •	·· • · • · • · · • ·	« ·
• ·	• · ·	··	' ·	··	• ·

4<?3

2H ), 1,38, ( a., 3H )/0,86,, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺),m/e: 408,0, (M+Na)⁺J

Meziprodukt ů)

Příprava sole methyl-2-( 4-(2-aminoethyl)-fenoxy )-2-methyl-butyrátacetátu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,27 g,( 3,29tmmol).,meMyl2-( 4-(2-( fenylmethyloxykarbonylamino)-ethyl)-fenoxy )-2-methylbutyrátu, ( získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu B), v 50,0 ml, methanolu, a 0,40 g, kyseliny octové, byl smíchán s 10,0 %ním palladiem na aktivním uhlí, 8 vziklá reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku, při tlaku 0,35 ΜΡβψ po dobu 2,0 hodiny.

Poté byl katalyzátor odfiltrován přes oxid křemičitý, 8 získaný filtrát byl odpařen, e bylo získáno 1,04 g, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu C), ve formě žlutě zbarvené látky, olejovíté konzistence, ve kvantitativním výtěžku.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 7,06j	, ( d., 2H, J ;	= 8,40 Hz ),	6,77, ( d.,	2H,	J « 8,40
Hz ), 6,70,	( Š.S., 2H ),	3,76, ( s.,	3H ), 3,02,	( š	• s ·, 2H ),
2,82„ ( m.,	2H ), 1,99, (	s., 3H ), 1	,92,( m., 2H	),	1,48,( s.,
3H ), 0,96,	( t., 3H, J =	7,40 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ),m/e:

252,0,(M+H)⁺;

Meziprodukt D)

Přípravě methyl-2-(4-(2-(2,4- dinitrofenylsulfonylamino)-ethyl)f enoxy )-2-methylbutyrátu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g, ( 0,42 mmol), sole methyl-2-( 4-( 2-aminoethýl)-fenoxy)-2-methyl-butyr-acetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu C), ve 40,0 ml, dichlormethanu, byl smíchán s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného,

Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována 4x vždy s 50,0 ml, dichlormethanu, a poté byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem sodným, a odpařeny. Zbytek, t.j. volná base ve formě žlutě zbarvené látky olejovíté konzistence, ( 1,61 g, výtěžek 100,0 %), byl rozpuštěn ve 40,0 ml, dichlormethanu, a smíchán s 0,45 g, ( 5,61 mmol), pyridinu, a 1,50 g, ( 5,61 mmol), 2,4-dinitrofenylsulfonylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23,0 °C, po dobu 3,0 hodin.

Poté, po přidání 60,0 ml, vody ku směsi, byly organické ář.vodné fáze odděleny, a organická vrstva byla 3x promyta vždy se 40,0 ml, vody, a se 40,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, (1x). Poté by 18 organická vrstvě vysušené se síranem sodným, a odpařena.

Zbytek byl přečištěn chromátogrefií, za použití směsi 15,0 - 20,0 %ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidle, 8 bylo získáno 1,38 g, žádaného Meziproduktu D), ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 51,0 %.

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 8,63,, ( d., 1H, J = 2,30 Hz ), 8,49, ( d.d., 1H, J = 8,40 Hz,=2,30 Hz ), 8,07,-( d., 1H, J = 8,40 Hz ), 6,89, ( d., 2H, J = 8,40 Hz ), 6,54, ( d., 2H, J = 8,40 Hz), 5,34, ( t., 1H, J = 5,30 H_Z ), 3,78, ( s., 3H ), 3,48, ( k., 2H,i i

J = 8,30 Hz ), 2,75, ( t., 2H, J= 6,60 Hz ), 1,92_r ( m.,2H ),

1,42,,( a., 3H ), 0,93, ( t., 3H, J = 7,50 ).,

Meziprodukt E)

Příprava 2-(4-(2-( (2,4-dinitrofenylaulf onyl)-( hept-2-en-1-yl))amino)-ethyl)-fenoxy)-2-methyl-butyrétu

Roztok, připravený srázbúěfěním 315,0 mg, (0,654 mmol),. methyl-2- ( 4- (2- (2,4-dinitrof eny laulfony lamino )-e thyl )-f enoxy )-

2-methyl-butyrátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popaaného postupu přípravy Meziproduktu D), v 15,0 ml, tetrahydrofuranu, byl amíchán ae 343,0 mg, (1,308 mmol),. trifenylfosfinu, dále ae 150,0 mg, ( 1,308 mmol), hept-2-en-1-olu, a 228,0 mg, ( 1,308 mmol), diethylazodikarboxylátu, a vzniklá reakční aměa byla míchána při teplotě 23,0 °C, po dobu 1,0 hodiny.

Poté bylo rozpouštědlo ze aměai odpařeno, a zbytek byl přečištěn chromátografií , za použití aměai 10,0 - 15,0 %ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 400,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu E), ve formě polotuhé látky, ve výtěžku x* 100,0 %.

Ohromatografií na tenké vrstvě a spektry nukleární magnetické rezonance bylo zjištěno, že v nadpise uveden.éiji,žád8nýmprpňuidú^tu, je přítomen i 1,2t( diethoxykarbonyl)-hydrazin.

Meziprodukt F)

	*		«	• ·
	* ·	• ·	•		9	• ·
	•	• ·	• 9	9 9
	•	« « e	9999	9 9	•
		• ♦	9	9 9
« 9	999	♦ ·	9	9 9	• ·

4%

Μ

Příprava methyl 2-( 4-(2-( hept-2-en-1-yl-amino)-erhyl)-fenoxy)2 -me thy 1-butano átu

Roztok, připravený rozpuštěním 400,0 mg, ( 0,654 mmol), 2-(4-(2-((2,4-dinitrofenylsulfonyl)-f hept-2-en-1-yl ))-amino)ethyl)-fenoxy)-2-methyl-btityrátu, ( získaného v rámci předdháze jícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu E), ve 5,0 ml, dichlormethenu, byl smíchán se 132,0 mg, ( 1,308 mmol), triethylaminu, a 78,0 m&, ( 0,85 mmol), kyseliny merksptooctové, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23,0 °C, po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs neředěna se 30,0 ml, ethylacetátu, 8 promyta 3x vždy se 20,0 ml, vody, a 1x se 30,0 ml, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a odpařena.

Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi 10,0 %ního ethylacetátu v hexanu, poté se směsí 50,0 %ního ethylacetátu v hexanu, nakonec s methanolem, jako elučními činidly.

Bylo získáno 177,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného Meziproduktu F), ve formě látky olejoví té konzistence, ve výtěžku 78,0 %, ( vztaženém na Meziprodukt 24), popsaný výše ).

¹H-NMR, ( CDC1₃):

delta, 7,06, ( d., 2H, J = 7,50 Hz ), 6,75, ( d., 2H, J = 7,50 Hz ), 5,59, ( m., 2H ), 3,76, ( s., 3H ), 3,30, ( d., 2H,. J = 6,30 Hz ), 2,87, ( m., 4H ), 1,96, ( m., 4H ), 1,47, ( a., 3H), 1,28,, ( m., 5H ), 0,96, ( t., 3H, 7,60 Hz ), 0,86, ( t.,

3H, J = 6,90 Hz ).

Meziprodukt G) a

·«	a	aa
• a	a	a	a
•	a	a a	a ·
• ·	9	aaaa	• a	v
• a	a	a »
• a	a	a a

4η

Příprava methyl-2-( 4-(2-(1-hept-2-eny1-3-(2,4-difluorfenyl)ure ido)-e thyl)-fenoxy)-2-me thylbutyrátu

Roztok^: připravený rozpuštěním 157,0 mg, ( 0,452 mmol), methyl-2-( 4-(2-( )3ept-2-en-1-yl-amino)-ethylJ-£enoxy)-2-methyl-butanoátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výSe popsaného postupu přípravy Meziproduktu F), ve 5,0 ml,, dlcnlormethanu, byl smíchán se 140,0 mg, (0,904 mmol), 2,4-difluorfenylisokyanátu , a vzniklá reakční směs byla ponechána stát v klidu, při teplotě 23,0 °C, po dobu 18,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno, a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směs, nejprve 10,0 %ního, a poté 15,0 %ního ethylacetátu ve hexanu, jako elučního řinidla, a bylo získáno 212,0 mg, žádaného, v nadpise uvedené M_ezip_rOduktu G), ve formě žlutě zbarvené, polotuhé látky, ve výtěžku 93,0 %, a kontaminované s bis-( 2,4-difluorfenyl)-močovinou, společně eluovenou ze sloupce.

¹H-NMR, ( CDC1₃): delta, 8,85,, ( š.s., 1H ),..8,02,, ( m.,. 1H ), 7,09,, Cd., 2H, J « 8,40 Hz ), 6,77 - 6,90, ( ( m., 4H ), 5,70, ( m., 1H ), 5,36, ( m., 1H ), 3,76, ( s., 3H ), 3,54,( t., 2H,.J = 7,30 Hz ), 2,84,, ( t., 2H, J = 7,10 Hz ), 1,55, ( š., s., 1H ), 1,46, ( s., 3H ), 1,25 - 1,35,, ( m.,, 5H ), 0,96,, ( t., 3Η)·^= 7,30 H_z )» Ο,δθ,> < t., 3H,. J « 7,40 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie,(CI/AP⁺,m/e ): 503,0,( M+H⁺);

Prekurzor radioaktivního l-.i g a n d u

•	•	··	•
• Φ	• ·	•	•	•	• ·
φ	•	•	•	• ·	• ·
φ	•	• to	•	• to··	♦ · ♦
•	•	•	•	•	• ·
·♦·	♦ ··		• to	•	• ·

Přípravě 2-(4-(2-(1-hept-2-eny1-3-( 2,4-difluorfenyl)-ureído)ethy1)-fenoxy)-2-methylbutanové kyseliny

Roztok,, připravený rozpuštěním 370,0 mg,. ( 0,736 mmol), me thy 1-2- (4-(2-(1 -hept-2-enyl-3- (2,4-dif luorf enyl )-ureido )ethyl)-fenoxy)-2-methylbutyrátu,. ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu G), ve 15,0 ml, methanolu, byl smíchán se 7,50 ml, 1N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Poté, po okyselení s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, byla reakční směs 3x extrahována vždy se 25,0 ml, ethylacetátu, a po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty promyty se solankou, a po vysušení se síranem sodným byly odpařeny.

Zbytek byl přečištěn chromatografií ne siiikagelu, za použití směsi 20,0 =ního ethylacetátu v hexanu, a poté samotného ethylacetátu, jako elučního činidla, a bylo získáno 280,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného prekurzoru radioaktivního ligandu, ve formě žlutohnědě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 78,0 %.

^]H-NMR, ( CDC1₃):

delta	, 7,95	- 8,09	( m., 1H )	, 7,14, ( d.	, 2H, J = 7,10 Hz ),
6,90,	( d.,	2H, J	= 7,40 Hz ),	6,81, ( d.,	2H, J =5,20 Hz ),
5,66,	( m.,	1H ),	5,37, ( m.,	1H ), 3,56,	( t., 2H, J = 7,40
Hz ),	2,87,	( t.,	2H, J = 7,40	Hz ), 2,00,	( m., 4H ), 1,44,
( s ·,	3H ),	1,27,	( m., 6H ),	1,03, ( t.,	3H, J = $,30 Hz ),
0,88,	( t.,	3H, J	= 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES+,m/e-J:

489,00,(M+H)⁺;

• ·

199

Radioaktivní lig and

Příprava 2-( 4-(2- (2,3-di^-tritium-1-heptyl-3-( 2y4- difluorfenyl)-ureido)- ethyl)-fenoxy)-2-methylbutsnové kyseliny

Roztoky připravený rozpuštěním 10,0 mg, 2-(4-(2-( 1-hept2-eny1-3-( 2,4- difluorfenyl)-ureido)-ethyl)-fenoxy)-2-methyl“ butanové kyseliny, ( získené v rámci výše popsaného postupu přípravy prekurzoru radioaktivního ligandu ), ve 3,50 ml, bezvodého dimethylformamidu, byl převeden do-reakční nádoby, vé které bylo předloženo 9,80 g, 10,0 %ního palladia na aktivním uhlí.

Poté byla reakční nádoba evakuována a odplyněna pomocí postupného cyklického zmrazení a rozmražení, a následně byl obsah reakční nádoby vystaven působení plynného značeného vodíku ( tritium), ( 10,1.Ci ).

Po uplynutí 4,0 hodin byla reakční směs zfiltrována,přes oxid křemičitý, a odpařena.

Odparek se rozpustí v acetonitrilu. 0,8 ml, 26,6 mCi tohoto roztoku se čistí pomocí HPLC na sloupci Dynamax C8, 25 minut při použití gradientu od směsi acetonitrilu a 0,1% TFA v poměru 4:1 až do použití týchž látek v poměru 9:1, detekce při 235 nm. Frakce s obsahem čistého materiálu se spojí a odpaří pod dusíkem. Odparek se znovu rozpustí v acetonitrilu, čímž se získá roztok výsledné látky o 82,0 Ci/mmol, radiochemická čistota 99 %.

Kyselina 2-(4-(2-(l-heptyl-3-(2,4-dif luorfenyl) ureido) ethyl) fenoxy) -2-methylbutanová

Neznačená sloučenina, odpovídající radioligandu se připraví jako kontrolní vzorek. Roztok 10 mg meziproduktu G ve 3,5 ml bezvodého DMF se přenese do reakční nádoby,

200 • φ ·« ··· . . · · φ * φ ·φ · ζ * « · · · φ· • φ · · φφφφφφφ· φ φ ···.··

Φ·Φ φφφ ·· *** * obsahující 9,8 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Reakční nádoba se vyčerpá a zbaví plynů vymrazením za vakua a pak se obsah nádoby vystaví působení vodíku. Po 4 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří. Odparek se čistí chromatografií při použití 2% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 7 mg produktu jako pryžovitá látka.

Svrchu připravený radioligand se užije při zkoušce na vazbu PPARalfa, tak jak bude dále popsáno (kromě ³HBRL 49653 pro vazbu PPARgamma), tak aby bylo možno prokázat, že sloučeniny, které byly účinné při zkoušce na transfekci, jsou rovněž ligandy pro PPARalfa a PPARgamma. Zkouška na vazbu

Sloučeniny byly zkoušeny na svou schopnost vázat se na hPPARgamma nebo hPPARalfa při použití sestavy Scintillation Proximity Assay, SPA. Vazná doména LBD receptorů PPAR je exprimována v E. coli jako složená bílkovina, obsahující na svém zakončení poly-his, bílkovina byla čištěna a pak značena biotinem a imobilizována na scintilačních kuličkách, modifikovaných streptavidinem. Kuličky pak byly inkubovány se stálým množstvím příslušného radioligandu, šlo o ³H-BRL 49653 v případě PPARgamma a o kyselinu 2-(4-(2-(2,3-ditricio-l-heptyl-3-(2,4-difluorfenyl)ureido)ethyl)fenoxy)-2-methylbutanové v případě hPPARalfa a v přítomnosti různých koncentrací zkoumané látky, po dosažení rovnovážného stavu byla měřena radioaktivita, vázaná na kuličky pomocí scintilačního počítače. Množství nespecifické vazby se určí srovnáním s kontrolními

201 «; . · · · · ·· ♦ · «»·· · ·· , « « . · >>Μ · · ·· . . · · · · ··

... ... ........

vyhloubeními, která obsahují 50 mikroM odpovídajícího neznačeného ligandu, tato hodnota se odečte od zjištěných údajů. Pro každou zkoumanou látku se zkonstruují křivky koncentrace ligandu a množství vázaného radioligandu v impulzech za minutu a z těchto křivek se určí zjevné hodnoty Kt pomocí nejmenších čtverců na základě jednoduché kompatitivní vazby. Podrobnosti, týkající se této zkoušky je možno nalézt v publikaci Blanchard, S. G. a další, Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain, Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119.

S výhodou mají sloučeniny podle vynálezu schopnost vázat se jak na hPPARgamma tak na hPPARalfa. Sloučeniny z příkladů 1 až 18 byly schopné vázat se na oba tyto receptory. Zjevná hodnota pKi byla vyšší než 6,3 pro sloučeniny ze všech příkladů 1 až 80 pro vazbu na PPARgamma i pro vazbu PPARalfa. Hodnota pKi je záporný logaritmus koncentrace zkoumané látky, jehož je zapotřebí pro dosažení zjevné hodnoty Ki podle rovnice

Ki = IC50/I + [L]/K_d, kde IC₅₀ je koncentrace zkoumané látky, potřebná pro inhibici 50 % specifické vazby radioligandu, [L] je koncentrace použitého radioligandu a K_d je disociační konstanta pro radioligand na receptor.

Zkouška na transfekci

Sloučeniny byly sledovány na schopnost přechodné transfekce na buňkách CV-1 a současně na svou schopnost aktivovat podtypy PPAR (transaktivační zkouška). Byl použit dříve připravený chimérní receptorový systém, tak

202 • i *»·· ·· ! « e · ····» · ·* • · · · · ·* »·· ··· ·· · ·· aby bylo možno srovnávat relativní účinnost transkripce na podtypech receptoru na stejném cílovém genu a aby bylo možno zabránit endogenní aktivaci receptoru, která by zkomplikovala hodnocení dosažených výsledků, jak je například popsáno v publikaci Lehmann, J. M., Moore, L. B., Smith-Oliver, T. A., Wilkinson, W. O., Wilson, T. Μ. , Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferatoractivated receptor gamma (PPARgamma), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Vazné domény pro ligand u myšího a lidského PPARalfa a PPARgamma byly spojeny s transkripčním faktorem kvasinek GAL4, s vaznou doménou DNA. Buňky CV-1 byly podrobeny přechodné transfekci při použití vektoru pro expresi příslušného chimérního PPAR s reportérovou konstrukcí, obsahující 5 kopií vazného místa GAL4 DNA pro uskutečnění exprese vylučované placentární alkalické fosfatázy SPAP a beta-galaktosidázy. Po 16 hodinách bylo živné prostředí nahrazeno prostředím DME, doplněným 10 % fetálního telecího séra, zbaveného lipidů a zkoumanou látkou v příslušné koncentraci. Po dalších 24 hodinách byly připraveny extrakty buněk, které byly sledovány na obsah alkylické fosfatázy a na účinnost beta-galaktosidázy. Účinnost alkaliské fosfatázy byla opravena na účinnost transfekce při použití účinnosti beta-galaktosidázy jako vnitřního standardu, například podle publikace Kliewer, S. A. a další, Cell 83, 813-819, 1995. Rosiglitazone (BRL 49653) byl použit jako pozitivní kontrola při zkoušce na hPPARgamma. Pozitivní kontrolou pro zkoušku na hPPARalfa byla kyselina 2—[4—(2—(3—(4— fluorfenyl)-1-heptylureido)ethyl)-fenoxy]-2methylpropionová, kterou je možno připravit podle publikace Brown, Peter J. a další Synthesis Issue 7, 778203

9* 9 ♦· * 9 · 90 • · · · ♦· «9 999999·* • 9 9 9· • 9 ·**

782, 1997 nebo podle zveřejněné přihlášky WO 9736579.

Sloučeniny ze svrchu uvedených příkladů vykazovaly nejméně 50% aktivaci hPPARalfa a hPPARgamma v koncentraci ΙΟ'⁷ M nebo nižší.

Vyhodnocení in vivo

Obézní myší samci s diabetem byli uvedeni do lehké narkózy plynným isofluoranem a s ocasní žíly byla odebrána krev ke zjištění postprandiální koncentrace glukózy, lipidů a insulinu v krevním séru. Podle koncentrace glukózy v krevní plazmě byla zvířata náhodně rozdělena na skupiny, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí a na skupiny, jimž byla orální sondou podána zkoumaná látka, k pokusu byla použita zvířata ve stáří 8,5 týdne. Vybranné sloučeniny byly podávány ve formě suspenze v 0,5% methylcelulóze po dobu 7 po sobě následujících dnů. Pak byly zaznamenávány změny tělesné hmotnosti a změny v příjmu potravy u reprezentativních zvířat z každé skupiny v období 48 hodin. Po 7 dnech byla zvířata uvedena do narkózy, byly odebrány krevní vzorky, které byly analyzovány na koncentraci glukózy, mléčnanu, triglyceridů, celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, neesterifikovaných volných mastných kyselin a insulinu v krevní plazmě nebo v séru. Játra byla zvážena a byla provedena oprava na tělesnou hmotnost. V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky pro snížení koncentrace glukózy v procentech ve srovnání s kontrolními zvířaty ve dni 7, normalizace byla v tomto modelu definována jako koncentrace glukózy v krevní plazmě 140 mg/dl.

204

	•	··	•	99	9
	• ·	• ·	•	• ♦	9 9
	9	•	•	• ·	• ·	•
	•	* ·	•	···«	9 9 ♦	•
		• ·	•	9 ♦	•
···	···	··	•	99	• · ·

Tabulka 1. Biologická účinnost

Sloučenina z přikladu_______sniženi koncentrace glukózy %

1	39
7	34
12	61
16	59
20	50
21	82
22	49
23	86
24	45
40	79
48	81

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

205

4>V 2-ooV 4 • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · ······+ · · • ··· ·♦ · . ·· ···

1. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I.

(I) kde

R¹ znamená atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, '

R² znamená atom védiku nebo Cl-C8alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, R³ znamená Cl-C6alkyl, C4-C7cykloalkyl nebo cykloalkenyl, -0Cl-C6alkyl, -NR'R', kde R' nezávisle znamenaji atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, dále 5 nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu s obsahem alespoň jednoho atomu, kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu (popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -0Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -CN nebo -N0₂) nebo fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -0Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -CN nebo -N0₂) ,

206

R⁴ znamená 5 nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, obsahující alespoň jeden atom kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu (popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -OCl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -CN nebo -NO₂) nebo fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -OCl-C6alkylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, skupinou NR'R' ve svrchu uvedeném významu, -CN nebo -NO₂) ,

R⁵ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo Cl-C3alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu,

R⁶ znamená atom vodíku nebo Cl-C3alkyl,

X znamená atom kyslíku nebo síry a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, jakož i tautomerní formy těchto sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
2. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R¹ znamená atom vodíku nebo methyl.
3. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R² znamená Cl-C8alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu.
4. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I

207 podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R³ znamená pyridinyl, pyrazinyl, thiofenyl, furanyl, thiazolyl nebo fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovými skupinami, popřípadě substituovanými jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -OCl-C6alkylovými skupinami, popřípadě substituovanými jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -CN nebo -NO2) nebo C4-C7cykloalkyl.
5. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž R³ znamená fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovými skupinami, popřípadě substituovanými jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -OC1C6alkylovými skupinami, popřípadě substituovanými jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -CN nebo -NO2) ·
6. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v nichž R⁴ znamená fenyl (popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, Cl-C6alkylovými skupinami, popřípadě substituovanými jedním nebo větším počtem atomů halogenu, -OCl-C6alkylovými skupinami, popřípadě substituovanými jedním nebo větším počtem atomů halogenu).
7. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, v nichž R⁵ znamená atom vodíku nebo Cl-C3alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu.
8. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž R⁵ znamená atom vodíku.

208
9. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, v nichž R⁶ znamená methyl nebo ethyl.
10. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, v nichž n = 2.
11. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:

kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2-(2-(4-fluorfenyl) - 5-methyl-l,3-oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-(4—{2—[2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)—2—({(Z)-1-methyl-3-oxo- [4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-(4—{2—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4yl]ethoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)fenyl]propanová, kyselina (2S>-2-{[(Z)-l-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-(4 — {2 —[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)—2—{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-4209 • · · · · · • · · · ·· • · · · ·· φ φφ φφφφφφφ • · · ·φ ··· ·· · ··

-yl}ethoxy)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-(4-(2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-(4-(2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-(((Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-[2- (5-methyl-2-fenyl-l,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-1-methyl-3-oxo-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-1-propenyl]amino}-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)—3—{4—[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-l-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-(4 — {2 —[2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-([(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-1-propenyl]amino}-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}-3-(4-(2-[2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-(((Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4210 • · ♦ ·♦ · • · φ · · ·· φ · · · · ·· • · φ · φ φ φ φ · φ· φ · · · ·· ··« φ · ···

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) -3-{4- [2- (5-

-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -l-methyl-3- (4-methylfenyl) -3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -l-ethyl-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -3- (4 — {2- [2- (4-fluorfenyl) -5-methyl-l, 3-thiazol-4-yl] ethoxy}fenyl) -2-{ [ (Z) -3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]aminojpropanová, kyselina (2S)—2 — ({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) -3- (4 — {2— [2- (4-

-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-butyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -3- (4-chlorfenyl) -l-methyl-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z)-l-methyl-3-(3-nitrofenyl)-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—2—({(Z)-3-[2-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-l-methyl-3-oxo-l-propenyly}amino) —3— {4— [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -3- (4-isopropoxyfenyl) -l-methyl-3-oxo-l-propenyl] amino}-3-{4- [2- (5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -3- (2-chlorfenyl) -l-methyl-3-oxo-l211 • · · · · · · • · ······· · · • · · · · · •· Φ · · ···

-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S) -2-{ [ (Z) -3- (2-furyl) -l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2-pyrazinyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-difluorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-yl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(3-thienyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2-pyridinyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-(4-fluorfenyl)-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-thiazol-4—yl)ethoxy]fenylJpropanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(2-fluorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methy1-2-fenyl-1, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-difluorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová,

212

Φ* Φ φφ · φφφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ · | »··· · · φ · • φ φ φ φ φ

Φ· φ φφ φφφ kyselina (2S)-2-{[(Ζ)-3-(2-hydroxyfenyl)-l-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[ (Z) -3-oxo-3-fenyl-1-propy1-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-(4-methoxyfenyl)-l-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-feny1-1-propeny1]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3-cyklohexyl-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4—{2—[2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-heptyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z) -l-methyl-3-(3-methylfenyl)-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}-3-(4—{2—[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)—3—{4—[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z) -3-oxo-3-fenyl-l213 ·· ·♦· ·· · · · ·· · • · · · · ·· • ·· ········ • · · · ·· «·· ·· ♦ ·< ·

-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino) -3-(4 — {2—[2- (4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)—2— ({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino) -3-(4-{2-[2-(4-isopropoxyfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-3-(4-{2-[2- (4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[2-(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(2-fenyl-5-propyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[2-(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4214 • · ·♦ • · · ·· • ···· · ·· • · ·· • ··

-yl)propoxy]fenyl}-2 —{[ (Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[2-(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-thiazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2-{[ (Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{3-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2 - [5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(3-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[3-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4—{3—[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)—3—{4 —[3-(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[3-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}-2-{ [ (Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[(5-ethyl-2-fenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová,

215 ·· · ·· toto to · ·· • · · to ·· « · f ···· 9 9·

9 9 99

9 999 kyselina (2S)—3—{4—[(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-thiazol-4-yl)methoxy]fenyl}-2-({ (Z)-l-methyl-3-oxo-3- [4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)—3—{4—[(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl)-2-([(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) —3—{4— [ (5-ethyl-

-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3- [4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)—3—{4—[(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-3-(4-{[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-

-4-yl]methoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3- [4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)—3—{4 —[(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-thiazol-4-yl)methoxy] fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-(2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl) -2-({(Z) -l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -l-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-3-(4-{2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiazol-4-yl]methoxy}fenyl)-2-({(Z) -l-ethyl-3-oxo-3-[4-

- (trifluormethyl) fenyl] -1-propenyl}amino) propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)—3—{4— [2- (5216

-ethyl-2-fenyl-l,3-thiazol-4-yl)methoxy]fenylJpropanová, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto látek.
12. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:

kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{ [ (Z)-l-ethyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)fenyl]propanová, kyselina (2S)-2-{[ (Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-(4-nitrofenyl)-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[ (Z)-l-methyl-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorfenyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-(2-[2-(4217 « »» · ·· ·« · · » ·· • · · · · ·· • · · ····· · ·· • » · · ·· ·*· ·· · ··

-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-butyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-3- (4-chlorfenyl)-l-methyl-3-oxo-l-propenyl]amino}-3-{4-[2- (5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—3—{4—[2—(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[ (Z)-3-oxo-3-fenyl-l-propyl-l-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—3—{4 —[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]aminojpropanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)-3-(4—{2—[2-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)propanová, kyselina (2S)-3-(4 — {2—[2- (4-fluorfenyl)-5-methyl-l,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}-3-{4-[(5-methyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)—3—{4—[2-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-2-{[(Z)-l-methyl-3-oxo-3-fenyl-l218 • · ·· · ·· * ........ · ? ·· • · ···· ··· , · · * ····· · ♦ · ♦ • · ♦·· ··· «· · ··· ·· » »· ···

-propenyl]amino}-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-{4-[2-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—3—{4—[2-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-thiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)—3—(4—{2—[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{3-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-l,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-1-,(trifluormethyl) -1-propenyl] amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4 — {2—[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová, kyselina (2S)-3-(4 — {3—[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[3-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}propanová, kyselina (2S)-3-(4-{3-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-{4-[3-(5-ethyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)propoxy]fenyl}-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-(4-{[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-fenyl-l-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propanová,

219 kyselina (2S)-3-{4-[(5-ethyl-2-fenyl-l, 3-oxazol-4-yl)methoxy]fenyl}-2-(( (Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-(4-{[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, kyselina (2S)-3-(4 — {2-[5-ethyl-2-(4-fluorfenyl)-1,3-thiazol-4-yl]methoxy}fenyl)-2-({(Z)-l-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-propenyl}amino)propanová, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto látek.
13. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12, sloučeniny jsou podvojnými aktivátory hPPARgamma a hPPARalfa.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství oxazolového nebo thiazolového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
16. Oxazolové a thiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13 pro použití k léčebným účelům.
17. Způsob léčení nebo prevence onemocnění, zprostředkovaných přes hPPARalfa a/nebo hPPARgamma, odstranění rizikových faktorů nebo léčení chorobných stavů, zprostředkovaných přes tyto receptory, • ·

220 • · · • ·· vyznačující se tím, že se podává farmaceutický prostředek podle nároků 14 nebo 15.
18. Použití oxazolových a thiazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až .13 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, rizikových faktorů nebo stavů, zprostředkovaných přes receptofy hPPARgamma a/nebo hPPARalfa.
19. Způsob podle nároku 17 nebo použití podle nároku 18, vyznačující se tím, že onemocněním, rizikovým faktorem nebo chorobným stavem je hyperglykemie, dyslipidemie nebo cukrovka typu 2 včetně doprovodné diabetické dyslipidemie.

Zastupuj e: