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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Oxazolderivate, die
als Insulinsensibilisatoren, insbesondere PPAR-Aktivatoren, nützlich sind.
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Die
Erfindung bezieht sich insbesondere auf Verbindungen der Formel
I
und pharmazeutisch akzeptable
Salze und Ester davon, worin
R
1 Aryl
ist;
R
2 Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl
ist;
R
3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl,
Aryl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyl-S(O)
2-
oder Aryl-S(O)
2- ist;
R
4 Aralkyl
ist;
R
5, R
6,
R
7 und R
8 unabhängig aus
Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind und
n 1, 2, 3,
4 oder 5 ist.
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Die
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze
und Ester sind neu und haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie sind Insulinsensibilisatoren, insbesondere PPAR-Aktivatoren.
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Peroxisom-Proliferator-aktivierte
Rezeptoren (PPARs) sind Vertreter der nuklearen Hormonrezeptor-Überfamilie,
die Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren sind, die die Genexpression
regulieren. Verschiedene Unterarten davon sind identifiziert und
geklont worden. Diese umfassen PPARα, PPARβ (auch als PPARδ bekannt)
und PPARγ.
Es existieren mindestens zwei Haupt-Isoformen von PPARγ. Während PPARγ1 ubiquitär in den
meisten Ge weben exprimiert wird, ist die längere Isoform PPARγ2 fast ausschließlich in
Adipozyten zu finden. Im Gegensatz dazu wird PPARα vorwiegend
in der Leber, den Nieren und dem Herzen exprimiert. PPARs modulieren
eine Vielzahl von Körperreaktionen,
einschließlich
der Glucose- und Lipidhomöostase,
der Zelldifferenzierung, Entzündungsreaktionen
und kardiovaskulären
Ereignisse.
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Diabetes
ist eine Krankheit, bei der die Fähigkeit eines Patienten, den
Glucosespiegel im Blut zu kontrollieren, beeinträchtigt ist, da er die Fähigkeit,
richtig auf die Wirkung des Insulins zu reagieren, teilweise verloren
hat. Bei Typ-II-Diabetes (T2D), oftmals als nicht insulinpflichtiger
Diabetes mellitus (NIDDM) bezeichnet, der 80–90% aller Diabetespatienten
in Entwicklungsländern
betrifft, produzieren die Langerhans'schen Inseln im Pankreas noch immer
Insulin. Die Zielorgane, hauptsächlich
die Muskeln, die Leber und das Fettgewebe, zeigen jedoch eine profunde
Resistenz gegen Insulinstimulierung, und der Körper kompensiert dies durch
die Produktion unphysiologisch hoher Konzentrationen an Insulin.
In einem späteren
Stadium der Krankheit sinkt jedoch die Insulinsekretion aufgrund
der Ermüdung
des Pankreas. Des weiteren ist T2D ein metabolisch-kardiovaskuläres Krankheitssyndrom.
Unter den mit T2D in Verbindung stehenden Komorbiditäten befinden
sich beispielsweise Insulinresistenz, Dyslipidämie, Hypertension, Endotheldysfunktion
und entzündliche
Atherosklerose.
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Die
derzeit führende
Behandlung für
Diabetes umfaßt
im allgemeinen Fett- und Glucosearme Kost und Bewegung. Die Mitarbeit
ist jedoch eher moderat, und mit fortschreitender Krankheit wird
die Behandlung mit hypoglykämischen
Arzneimitteln, z. B. Sulfonylharnstoffen oder Metformin, notwendig.
Vor kurzem ist eine vielversprechende neue Klasse von Arzneimitteln
eingeführt
worden, die die Patienten wieder auf ihr eigenes Insulin empfindlich
macht (Insulinsensibilisatoren), dabei die Blutglucose- und Triglyceridspiegel
auf normal setzt und so den Bedarf nach exogenem Insulin beseitigt
oder zumindest verringert. Pioglitazon (ActosTM)
und Rosiglitazon (AvandiaTM) gehören zu der
Klasse der Thiazolidindione (TZD) von PPARγ-Agonisten und waren die ersten
Repräsentanten,
die in mehreren Ländern
für NIDDM
anerkannt worden sind. Diese Verbindungen verursachen jedoch Nebenwirkungen,
einschließlich
seltener aber schwerer Lebertoxizität (wie bei Troglitazon), und
sie erhöhen
bei Menschen das Körpergewicht.
Daher besteht dringender Bedarf an neuen, besseren und effizienteren
Arzneimitteln zur Behandlung von NIDDM. Die derzeitigen Studien
liefern Beweise, daß ein
Coagonismus an PPARα und
PPARγ zu
Verbindungen mit verbessertem therapeutischen Potential, d. h. mit
einer verbesserten Lipidprofilwirkung zusätzlich zur Normalisierung der
Glucose- und Insulinspiegel, führen
könnte (Keller
and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291–296, Macdonald and Lane: Current
Biology Bd. 5, S. 618–621
(1995)).
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WO 01/00603 offenbart Thiazol-
und Oxazolderivate, die als PPAR-delta-Aktivatoren verwendet werden
können.
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Die
neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung übertreffen die Verbindungen,
die in der Technik bekannt sind, insofern, als sie gleichzeitig
und sehr effizient sowohl an PPARα als
auch PPARγ binden
und diese aktivieren. Daher kombinieren diese Verbindungen die anti-glykämische Wirkung
der PPARγ-Aktivierung mit
der anti-dyslipidämischen
Wirkung der PPARα-Aktivierung.
Demgemäß werden
Plasmaglucose und -insulin reduziert (= Insulinsensibilisierung),
Triglyceride verringert und HDL-Cholesterol erhöht (= verbessertes Lipidprofil). Überdies
können
solche Verbindungen auch LDL-Cholesterol verringert, den Blutdruck
erhöhen
und entzündlicher
Atherosklerose entgegenwirken. Da mehrere Aspekte des T2D-Krankheitssyndroms
von PPARα-
und -γ-Coagonisten
angesprochen werden, verfügen
sie im Vergleich zu den Verbindungen, die bereits in der Technik
bekannt sind, vermutlich über
ein größeres therapeutisches
Potential.
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Demgemäß können die
Verbindungen der Formel I bei der Prophylaxe und/oder Behandlung
von Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus,
erhöhtem
Blutdruck, erhöhten
Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen
oder des Stoffwechselsyndroms verwendet werden.
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Ziele
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und
deren zuvor genannte pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester an
sich und deren Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zwischenprodukte, pharmazeutische
Zusammensetzungen, Medikamente, umfassend die Verbindungen, deren
pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester, die Verwendung der Verbindungen,
Ester und Salze zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krankheiten,
insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, nicht
insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhtem Blutdruck, erhöhten Lipid-
und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Krankheiten oder des
Stoffwechselsyndroms und insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie
von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, und die Verwendung
der Verbindungen, Salze und Ester zur Herstellung von Medikamenten
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, nicht insulinpflichtigem
Diabetes mellitus, erhöhtem
Blutdruck, erhöhten
Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Krankheiten
oder des Stoffwechselsyndroms.
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In
der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck „Alkyl", allein oder in
Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt
eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für
geradkettige und verzweigte C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die
isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, bevorzugt
Methyl und Ethyl und am stärksten
bevorzugt Methyl.
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Der
Ausdruck „Cycloalkyl", allein oder in
Kombination, bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
und bevorzugt einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für
C3-C8-Cycloalkyl
sind Cyclopropyl, Methyl-cyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl,
Methyl-cyclobutyl, Cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Cyclohexyl,
Methyl-cyclohexyl, Dimethyl-cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl,
bevorzugt Cyclopropyl.
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Der
Ausdruck „Alkoxy", allein oder in
Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, in der der
Ausdruck „Alkyl" die vorstehend angegebene
Bedeutung hat, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy,
bevorzugt Methoxy und Ethoxy, und am stärksten bevorzugt Methoxy.
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Der
Ausdruck „Aryloxy", allein oder in
Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Aryl-O-, in der der
Ausdruck „Aryl" die vorstehend angegebene
Bedeutung hat, wie Phenyloxy.
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Der
Ausdruck „Aryl", allein oder in
Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt
eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten
trägt,
jeweils unabhängig
ausgewählt
aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl,
Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbamoyl, Methylendioxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Hydroxy,
Nitro und dergleichen, wie Phenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl,
Chlorfluorphenyl, Aminophenyl, Methylcarbonylphenyl, Methoxyphenyl,
Methylendioxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Bevorzugt sind Phenyl,
3-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Methylcarbonylphenyl,
4-Methoxyphenyl und besonders Phenyl.
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Der
Ausdruck „Aralkyl", allein oder in
Kombination, bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie vorstehend
definiert, in der ein oder mehrere, bevorzugt ein Wasserstoffatom
durch einer Arylgruppe, wie vorstehend definiert, ersetzt wurde(n).
Bevorzugt sind Benzyl, Benzyl, substituiert mit Hydroxy, Alkoxy
oder Halogen, bevorzugt Fluor. Besonders bevorzugt ist Benzyl.
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Der
Ausdruck „Amin", allein oder in
Kombination, bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe,
gebunden durch das Stickstoffatom, wobei die sekundäre Aminogruppe
einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt, und die tertiäre Aminogruppe
zwei gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten
trägt,
oder die zwei Stickstoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden,
wie beispielsweise -NH2, Methylamino, Ethylamino,
Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-ethylamino, Pyrrolidin-1-yl
oder Piperidino usw., bevorzugt Amino, Dimethylamino und Diethylamino,
und besonders primäres
Amino.
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Der
Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor,
Chlor, Brom oder Iod und bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
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Der
Ausdruck „Carbonyl", allein oder in
Kombination, bezeichnet die -C(O)-Gruppe.
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Der
Ausdruck „Cyan", allein oder in
Kombination, bezeichnet die Gruppe -CN.
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Der
Ausdruck „pharmazeutisch
akzeptable Salze" bezieht
sich auf die Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften
der freien Basen oder freien Säuren,
die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind, beibehalten. Die
Salze werden mit anorganischen Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure,
Phosphorsäure
und dergleichen, bevorzugt Salzsäure,
und organischen Säuren,
wie Essigsäure,
Propionsäure,
Glycolsäure,
Pyruvinsäure,
Oxylsäure,
Maleinsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein
und dergleichen gebildet. Überdies
können
diese Salze durch die Zugabe einer anorganischen Base oder einer
organischen Base zur der freien Säure gebildet werden. Salze,
die von einer anorganischen Base abgeleitet sind, umfassen, sind aber
nicht beschränkt
auf Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze
und dergleichen. Salze, die von organischen Basen abgeleitet sind,
umfassen, sind aber nicht beschränkt
auf primäre, sekundäre und tertiäre Amine,
substituierte Amine, einschließlich
natürlich
vorkommender substituierter Amine, cyclische Amine und basische
Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin,
Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin,
Polyminharze und dergleichen. Die Verbindung der Formel I kann auch
in Form von Zwitterionen vorliegen. Besonders bevorzugte pharmazeutisch
akzeptable Salze von Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloridsalze.
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Die
Verbindungen der Formel I können
auch solvatisiert, z. B. hydratisiert, werden. Die Solvatisierung kann
im Verlauf des Herstellungsverfahrens herbeigeführt werden oder kann beispielsweise
als eine Folge hygroskopischer Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien
Verbindung der Formel I (Hydratisierung) stattfinden. Der Ausdruck
pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt auch physiologisch akzeptable
Solvate.
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„Pharmazeutisch
akzeptable Ester" bedeutet,
daß die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionalen Gruppen
derivatisiert werden können,
um so Derivate bereitzustellen, die sich in vivo wieder in die Stammverbindung
umwandeln können.
Beispiele solcher Verbindungen umfassen physiologisch akzeptable und
metabolisch labile Esterderivate, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester
und Pivaloyloxymethylester. Überdies
liegen alle physiologisch akzeptablen Äquivalente der Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), die den metabolisch labilen Estern ähneln, die
die Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo produzieren
können,
im Umfang dieser Erfindung.
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Der
Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf
Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen-
und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat
und Lipstatin, wie in
US-Patent
Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen.
Lipstatin ist ein natürliches
Produkt mikrobiellen Ursprungs, und Orlistat ist das Ergebnis einer
Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine
Klasse von Verbindungen, die allgemein als Panclicine bezeichnet
wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994).
Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso
auf Polymer-gebundene Lipaseinhibitoren, die beispielsweise in der
internationalen Patentamneldung
WO
99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben werden.
Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren
Gruppen, die Lipasen inhibieren, subsituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso
pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich vorzugsweise
auf Orlistat.
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Orlistat
ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung
von Fettleibigkeit und Hyperlipämie
nützlich
ist. Siehe
US-Patent Nr. 4,598,089 ,
erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von
Orlistat offenbart, und
US-Patent
Nr. 6,004,996 , das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen
offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden
beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen
WO 00/09122 und
WO 00/09123 beschrieben.
Zusätzliche
Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den
europäischen
Patentanmeldungen Veröffentlichung
Nr. 185,359, 189,577 ,
443,449 und
524,495 offenbart.
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Orlistat
wird vorzugsweise von 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei-
bis dreimal täglich
oral verabreicht. Bevorzugt werden einem Patienten 180 bis 360 mg,
am stärksten
bevorzugt 360 mg, pro Tag eines Lipaseinhibitors verabreicht, vorzugsweise
in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal täglich. Der
Patient ist vorzugsweise ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h.
ein Mensch mit einem Body-Mass-Index von 25 oder mehr. Im allgemeinen
wird der Lipaseinhibitor bevorzugt innerhalb etwa einer oder zwei
Stunden nach der Aufnahme einer Fett-enthaltenden Mahlzeit verabreicht.
Im allgemeinen ist es für
die Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt,
daß die
Behandlung bei einem Menschen erfolgt, der eine starke Familienkrankengeschichte
von Fettleibigkeit aufweist und einen Body-Mass-Index von 25 oder mehr
erreicht hat.
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Orlistat
kann Menschen in herkömmlichen
oralen Zusammensetzungen verabreicht werden, wie Tabletten, Tabletten
in Hüllenform,
harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen.
Beispiele für
Träger,
die für
Tabletten, Tabletten in Hüllenform,
Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind
Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol,
Maltodextrin oder andere Füllstoffe;
oberflächenaktive
Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Lösungsvermittler
wie Natriumstärkeglykolat,
Maisstärke
oder Derivate davon; Polymere wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder
ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind
beispielsweise Pflanzenöle,
Wachse, Fette, halbfeste und flüssige
Polyole und dergleichen. Außerdem
können
die pharmazeutischen Präparate
Konservierungsmittel, Löslichmacher,
Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromastoffe,
Salze zur Veränderung
des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel
enthalten. Sie können
ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die
Formulierungen können
günstigerweise
in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch alle Verfahren,
die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Vorzugsweise
wird Orlistat gemäß der Formulierung
verabreicht, die in den Beispielen bzw. in
US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigt wird.
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Die
Verbindungen der Formel I können
mehrere Asymmetriezentren enthalten und können in Form von optisch reinen
Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen,
optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren,
diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren
Racematen vorliegen.
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Bevorzugt
sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable
Salze davon, insbesondere die Verbindungen der Formel I.
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Weiter
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenyl
ist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R2 Alkyl, bevorzugt Methyl, ist.
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Ebenso
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Alkyl,
Aralkyl, Aryl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyl-S(O)2-
oder Aryl-S(O)2- ist. Weiter bevorzugt sind
die Verbindungen, worin R3 Methyl, Propyl,
Benzyl, Methylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Methyl-S(O)2-,
Phenyl-S(O)2-, Phenyl oder Phenyl, substituiert
mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten,
unabhängig
ausgewählt
aus Alkyl, Halogen, Trifluormethyl und Alkoxy, ist.
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Ein
weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
der Formel I, worin R3 Alkyl oder Phenyl
ist, worin Phenyl gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Halogen
ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
R3 Propyl, Phenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl
ist.
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Weitere
bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin R4 Arylmethyl
ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
R4 Benzyl ist, substituiert mit Carboxy
und gegebenenfalls weiter substituiert mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl
oder Alkoxy.
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Ebenso
bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel
I, worin R5 Wasserstoff ist.
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Weiter
bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel
I, worin R6 Wasserstoff ist.
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Ein
anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen
der Formel I, worin R7 Wasserstoff ist.
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Ebenso
bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel
I, worin R8 Wasserstoff ist.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen gemäß Formel
I sind die, worin R5, R6,
R7 und R8 Wasserstoff sind.
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Eine
andere bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin
n 1, 2 oder 3 ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel
l sind die, worin n 2 ist.
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Beispiele
bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind
- 1.
2-[(Acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 2. 2-[(Benzoyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 3. 2-[(Methansulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 4. 2-[(Benzolsulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 5. 2-[(Methyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 6. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 7. 2-[(Benzyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 8. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-o-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 9. 2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 10. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-m-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 11. 2-{[{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-(3-trifluormethyl-phenyl)-amino]-methyl}-benzoesäure;
- 12. 2-[((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 13. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-p-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 14. 2-[((4-Methoxy-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 15. 2-[((3,4-Dimethyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 16. 2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 17. 2-[((4-Fluor-3-methyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 18. 3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 19. 3-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 20. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäure;
- 21. 3-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 22. 4-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 23. 4-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 24. 5-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
- 25. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure und
- 26. 2-Methoxy-6-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure.
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Beispiele
besonders bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind
2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure und
5-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure.
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Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind ein Ziel der
Erfindung.
-
Die
Substituenten und Indizes, die in der folgenden Beschreibung der
Verfahren verwendet werden, haben die oben angegebenen Bedeutungen,
sofern nicht etwas anderes angegeben ist.
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Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin R
1, R
2, R
4 bis R
8 und n wie vorstehend definiert sind und worin
R
3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkylcarbonyl,
Arylcarbonyl, Alkyl-S(O)
2- oder Aryl-S(O)
2- ist, können gemäß Schema
I und II hergestellt werden: Schema
I
- Boc bedeutet tert-Butoxycarbonyl
-
Der
Oxazolether (3) kann durch das Verknüpfen des Alkohols (1) und des
einfach geschützten
Anilins (2) unter Mitsunobu-Bedingungen in THF hergestellt werden
(O. Mitsunobu, Synthesis, 1, 1981).
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Die
Alkylierung von (3) mit (4) kann mit KOH in DMSO bewirkt werden,
gefolgt von der Entschützung der
Boc-Gruppe unter Verwendung von CF
3COOH,
wodurch Verbindung (5) erhalten wird. Schema
II
R' ist
Alkyl oder Aryl,
R'' ist Alkyl oder Aryl,
R''' ist
Alkyl oder Aralkyl.
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Die
Acylierungen und Sulfonylierungen des Amins (5) können mit
den entsprechenden Chloriden durchgeführt werden. Die Alkylierungen
von (5) erfordern bevorzugt die entsprechenden Alkyliodide oder
Benzylbromid. Alle Reaktionen können
in Gegenwart einer Base, z. B. NEt3 in THF,
durchgeführt
werden, um so den Präkursor
von (I) als Ester zu erhalten. In einem zweiten Schritt können die
Ester mit LiOH in einem Lösungsmittelgemisch
aus THF, MeOH und Wasser hydrolysiert werden, was die Zielverbindungen
(I) ergibt. Die Arylierungen des Amins (5) können mit den entsprechenden
Boronsäuren
gemäß dem Verfahren
von Lam (P. Y. S. Lam, G. Vincent, C. G. Clark, S. Deudon, P. K.
Jadhav, Tetrahedron Lett. 42, 3415, 2001) durchgeführt werden,
um so den Präkursor
von (I) als Ester zu erhalten, die wie oben beschrieben hydrolysiert
werden können.
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Liegt
z. B. in Substituent R4 eine freie Carboxygruppe
vor, kann diese Carboxygruppe durch Verfahren, die in der Technik
bekannt sind, z. B. als Ethylester, geschützt werden. Die vor liegenden
OH-Reste können unter
Verwendung geeigneter Schutzgruppen, wie beispielsweise als Ethylester,
geschützt
werden.
-
Alternativ
können
die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R
1,
R
2, R
4 bis R
8 und n wie vorstehend definiert sind und
worin R
3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl,
Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyl-S(O)
2- oder
Aryl-S(O)
2- ist, gemäß Schema III hergestellt werden: Schema
III
-
Die
alternative Herstellung von (1) gemäß Schema III, die vorzugsweise
verwendet wird, wenn R3 feststeht und R4 variiert wird, folgt derselben Art von
Reaktionen wie in den Schemen I und II beschrieben.
-
Liegt
z. B. in Substituent R4 eine freie Carboxygruppe
vor, kann diese Carboxygruppe durch in der Technik bekannte Verfahren,
zum Beispiel als Ethylester, geschützt werden.
-
Die
Ausgangsverbindung (1) kann z. B. gemäß Schema IV oder V erhalten
werden: Schema
IV
-
Die
Aldehyde (1a) sind kommerziell erhältlich oder bekannt. Sie werden
mit den Diketomonoximen (2a) gemäß Literaturverfahren
(Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem. Pharm. Bull. (1971),
19, 2050) in Gegenwart einer starken Säure, typischerweise HCl, in
einem polaren Lösungsmittel
wie AcOH kondensiert, wodurch die Oxazol-N-oxide (3a) (Schritt a)
erhalten werden. Die anschließende
Behandlung mit POCl3 in Dichlormethan unter
Rückfluß liefert
die entsprechenden primären
Chloride (4a) (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem. Pharm.
Bull. (1971), 19, 2050, Schritt b). Diese Zwischenprodukte werden
entweder wie sie sind verwendet oder gemäß gut etablierter Verfahren
in die entsprechenden Alkohole oder aktivierten Alkohole wie Mesylate
oder Tosylate oder in die Bromide oder Iodide umgewandelt oder schließlich mittels
SN2-Reaktion mit NaCN weiter bearbeitet,
um so mittels Nitrilen 5 (Schritt c), erschöpfender Hydrolyse (Schritt
d) und Reduktion (Schritt e), z. B. mit Boran in Tetrahydrofuran,
die Bausteine (7a) zu erhalten.
-
4-Chlormethyl-2-aryl-
oder -2-heteroaryl-oxazole (4a), wobei R2 gleich
Wasserstoff, werden bevorzugt aus den entsprechenden Aryl- oder
Heteroarylcarboxamiden und 1,3-Dichloraceton, wie z. B. in Bioorg.
Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041–2044 beschrieben, hergestellt.
-
Verbindungen
der Formel (I), worin n 1 ist, können
durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel 4a mit einer Verbindung
der Formel 6 analog den in Schema III gezeigten Reaktionen erhalten
werden.
-
-
Die
N-Acyl-glycinester (1b) sind entweder kommerziell erhältlich,
bekannt oder können
durch Standardoperationen der N-Acylierung hergestellt werden. Die
mono-allylierten Ester (2b) sind leicht durch doppelte Deprotonierung
von (1b) mit einer starken, nicht-nukleophilen Base wie LiHMDS in einem
aprotischen Lösungsmittel
wie THF typischerweise bei –78°C, gefolgt
von der Behandlung mit Allylbromid zur selektiven Erzeugung der
C-alkylierten Produkte
(2b) (Schritt a) erhältlich.
Die Standardhydrolyse erzeugt die Zwischenproduktsäuren (3b)
(Schritt b), die dann nach gut etablierten Literaturverfahren (J.
Med. Chem. (1996), 39, 3897) in die Verbindungen (4b) (Schritt c)
umgewandelt werden. Der Ringschluß zu dem Oxazol unter Verwendung von
Trifluoressigsäure
und Trifluoressigsäu reanhydrid
als Reagenzien erzeugt die Schlüsselzwischenprodukte (5b)
(Schritt d), die schließlich
mittels Hydroborierung zu den Zielalkoholen (6b), z. B. mit 9-BBN,
in THF und darauf folgender Aufarbeitung mit H2O2 und NaOH (Schritt e) weiter verarbeitet
werden.
-
Die
Ausgangsverbindungen der Formel (1), worin n 4 ist, können wie
folgt erhalten werden:
- 1) Mesylierung einer
Verbindung gemäß Formel
(6b)
- 2) SN2-Reaktion mit NaCN zum Erhalt des entsprechenden Nitrils
- 3) Hydrolyse des Nitrils
- 4) Reduktion, z. B. mit Boran
-
Die
Ausgangsverbindungen der Formel (1), worin n 5 ist, können wie
folgt erhalten werden:
- 1) Mesylierung einer
Verbindung gemäß Formel
1, worin n 4 ist
- 2) SN2-Reaktion mit NaCN zum Erhalt des entsprechenden Nitrils
- 3) Hydrolyse des Nitrils
- 4) Reduktion, z. B. mit Boran
-
Die
Ausgangsverbindungen (2) und (6) sind bekannt oder können durch
in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden, z. B. durch
Nitrierung des Phenols unter Verwendung von Schwefel- und Salpetersäure, gefolgt
von der Reduktion des entsprechenden Nitrophenols unter Verwendung
katalytischer Hydrierung oder Eisen in Salzsäure. Die Boc-Schützung des
primären
Amin kann mit Boc-Anhydrid in Pyridin zum Erhalt von (2) erreicht
werden, oder alternativ kann das ungeschützte Anilin unter Verwendung
des von Lam entwickelten Arylierungsverfahrens (P. Y. S. Lam, G.
Vincent, C. G. Clark, S. Deudon, P. K. Jadhav, Tetrahedron Lett.
42, 3415, 2001) in Verbindung (6) umgewandelt werden.
-
Die
Verbindungen gemäß Formel
(4) und die entsprechenden geschützten
Analoga können
wie folgt hergestellt werden: Die substituierte Toluolkohlensäure wird
als der Ester unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren, z.
B. Veresterung mit einem Alkohol und Salzsäure, geschützt. Die Bromierung der Methylgruppe
folgt ebenfalls allgemein etablierten Verfahren, z. B. unter Verwendung
von N-Bromsuccinimid und einer katalytischen Menge Dibenzoylperoxid
in einem halogenierten Lösungsmittel,
wie CCl4.
-
Die
Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables
Salz kann durch Behandlung einer solchen Verbindung mit einer anorganischen
Säure,
beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure,
Phosphorsäure
usw. oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure
durchgeführt
werden. Die entsprechenden Carboxylatsalze können auch aus den Verbindungen
der Formel I durch Behandlung mit physiologisch kompatiblen Basen
hergestellt werden.
-
Die
Umwandlung der Verbindungen der Formel I in pharmazeutisch akzeptable
Ester oder Amide kann z. B. durch Behandlung der geeigneten Amino-
oder Hydroxylgruppen, die in den Molekülen vorliegen, mit einer Carbonsäure wie
Essigsäure
mit einem Kondensationsreagens wie Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
(BOP) oder N,N-Dicylohexylcarbodiimid (DCCI) durchgeführt werden,
um so den Carbonsäureester
oder das Carbonsäureamid
zu erzeugen.
-
Ferner
bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel
I, umfassend eine der folgenden Reaktionen:
- a)
Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel
(5) in Gegenwart von R3-Hal und anschließend Umsetzung in Gegenwart
eines Hydroxids, bevorzugt LiOH, um so eine Verbindung der Formel
I zu erhalten, worin Hal Chlor, Brom oder Iod bedeutet und R1 bis R8 und n wie
zuvor definiert sind. Besonders bevorzugt ist die vorstehende Reaktion,
worin R3 Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl
bedeutet und Hal Chlor bedeutet. Weiter bevorzugt ist die vorstehende
Reaktion, worin R3 Alkyl oder Aralkyl bedeutet
und Hal Brom oder Iod bedeutet.
- b) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel (5) in Gegenwart von
(HO)2B-Aryl und anschließend Umsetzung in Gegenwart
eines Hydroxids, bevorzugt LiOH, zum Erhalt einer Verbindung der
Formel I, worin R1, R2,
R4 bis R8 und n
wie vorstehend definiert sind;
- c) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel (7) in Gegenwart von R4-Hal und anschließend Umsetzung in Gegenwart
eines Hydroxids, bevorzugt LiOH, zum Erhalt einer Verbindung der
Formel I, worin Hal Chlor, Brom oder Iod bedeutet und R1 bis
R8 und n wie vorstehend definiert sind.
Bevorzugt ist die vorstehende Reaktion, worin Hal Brom bedeutet.
-
Bevorzugte Zwischenprodukte sind:
-
- {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester,
- 2-[(tert-Butoxycarbonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester,
- 2-({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenylamino}-methyl)-benzoesäureethylester
und
- {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amin.
-
Die
vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I zur Verwendung
als therapeutisch aktive Substanzen sind ein weiteres Ziel der Erfindung.
Bevorzugt ist die Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen
zur Prophylaxe und/oder Therapie von Diabetes, nicht insulinpflichtigem
Diabetes mellitus, erhöhtem Blutdruck,
erhöhten
Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen
oder dem Stoffwechselsyndrom und besonders bevorzugt von nicht insulinpflichtigem
Diabetes mellitus.
-
Auch
ein Ziel der Erfindung sind die vorstehend beschriebenen Verbindungen
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und/oder Therapie
von Erkrankungen, die von PPARα-
und/oder PPARγ-Agonisten
moduliert werden, bevorzugt zur Herstellung von Medikamenten zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Diabetes, nicht insulinpflichtigem
Diabetes mellitus, erhöhtem
Blutdruck, erhöhten
Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen
oder dem Stoffwechselsyndrom und besonders bevorzugt von nicht insulinpflichtigem
Diabetes mellitus.
-
Auch
ein Ziel der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend
eine Verbindung der Formel I, vorstehend beschrieben, und einen
therapeutisch inerten Träger.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die obige pharmazeutische
Zusammensetzung, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines
Lipaseinhibitors umfaßt,
insbesondere ist der Lipaseinhibitor Orlistat.
-
Ein
Ziel der Erfindung ist auch die Verwendung der oben beschriebenen
Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die von PPARα- und/oder
PPARγ-Agonisten
moduliert werden, bevorzugt von Diabetes, nicht insulinpflichtigem
Diabetes mellitus, erhöhtem
Blutdruck, erhöhten
Lipid- und Cholesterinspiegeln,
atherosklerotischen Erkrankungen oder dem Stoffwechselsyndrom und
besonders bevorzugt von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus.
-
Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer
Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die von PPARα- und/oder
PPARγ-Agonisten
moduliert werden, bei einem Patient, der auch mit einem Lipaseinhibitor
behandelt wird. Bevorzugt ist die obige Verwendung, bei der der
Lipaseinhibitor Orlistat ist. Besonders bevorzugt ist die obige
Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen,
wobei die Erkrankungen Diabetes, nicht insulinpflichtiger Diabetes
mellitus, erhöhter
Blutdruck, erhöhte
Lipid- und Cholesterinspiegel, atherosklerotische Erkrankungen oder
das Stoffwechselsyndrom und besonders bevorzugt nicht insulinpflichtiger Diabetes
mellitus sind.
-
Ein
weiteres Ziel der Erfindung umfaßt Verbindungen, die gemäß einem
der beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
-
Assayverfahren
-
Die
folgenden Tests können
zur Bestimmung der Aktivität
der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
-
Hintergrundinformationen
zu den durchgeführten
Assays sind in: Nichols JS et al. „Development of a scintillation
proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma
ligand binding domain", (1998)
Anal. Biochem. 257: 112–119
zu finden.
-
Vollängen-cDNA-Klone
von humanem PPARα und
Maus-PPARγ wurden
durch RT-PCR aus humaner Fett- bzw. Maus-Leber-cRNA erhalten, in
Plasmidvektoren geklont und durch DNA-Sequenzierung verifiziert. Bakterien-
und Säuger-Expressionsvektoren
wurden konstruiert, um Glutathion-s-Transferase (GST) und Gal4DNA-Bindungsdomänenproteine
zu erzeugen, die an die Liganden-Bindungsdomänen (LBD) von PPARγ (an 174
bis 476) und PPARα (aa
167 bis 469) fusioniert sind. Hierfür wurden die Teile der geklonten
Sequenzen, die die LBDs kodieren, aus den Vollängen-Klonen durch PCR amplifiziert
und dann in die Plasmidvektoren subkloniert. Die endgültigen Klone
wurden durch DNA-Sequenzanalyse verifiziert.
-
Die
Induktion, Expression und Reinigung der GST-LBD-Fusionsproteine
wurden an E. coli-Stamm-BL21-(pLysS)-Zellen
durch Standardverfahren durchgeführt
(Ref.: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, herausgegeben
von Ausubel et al.).
-
Radioligandenbindungsassay
-
Die
PPARα-Rezeptorbindung
wurde in TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml
Fettsäure-freies
BSA und 10 mM DTT) untersucht. Für
jedes der 96 Löcher
wurden 2,4 μg-Äquivalent GST-PPARα-LBD-Fusionsprotein
und Radioligand, z. B. 40.000 dpm 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure, in
einem Volumen von 100 μl
bei RT für
2 h inkubiert. Gebundener Ligand wurde von ungebundenem Liganden
durch Festphasentrennung unter Verwendung von MultiScreen-Platten
(Millipore), gefüllt
mit 80 μl
SG25, gemäß der Empfehlungen
des Herstellers entfernt.
-
Die
PPARγ-Rezeptorbindung
wurde in TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml
Fettsäure-freies
BSA und 10 mM DTT) untersucht. Für
jede 96-Loch- Reaktion
wurde ein 140 ng-Äquivalent
GST-PPARγ-LBD-Fusionsprotein
an 10 μg
SPA-Kügelchen
(PharmaciaAmersham) in einem Endvolumen von 50 μl durch Schütteln gebunden. Die resultierende
Aufschlämmung
wurde 1 Stunden bei RT inkubiert und 2 min bei 1300 g zentrifugiert.
Der Überstand,
der ungebundenes Protein enthielt, wurde entfernt, und das halbtrockene
Pellet, das die Rezeptor-beschichteten Kügelchen enthielt, wurde erneut
in 50 μl
TKE gelöst.
Für die
Radioligandenbindung wurden beispielsweise 10.000 dpm 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure in 50 μl zugegeben,
die Reaktion bei RT für
1 h inkubiert und eine Scintillation-Proximity-Zählung durchgeführt. Alle
Bindungsassays wurden in 96-Loch-Platten
durchgeführt
und die Menge an gebundenem Liganden auf einem Packard TopCount
unter Verwendung von OptiPlates (Packard) gemessen. Die nicht-spezifische
Bindung wurde in Gegenwart von 10–4 M
unmarkierter Verbindung bestimmt. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden in
dreifacher Ausfertigung in einem Konzentrationsbereich von 10–10 M
bis 10–4 M
erstellt.
-
Transkriptionale Luciferase-Reportergen-Assays
-
Babyhamsternierenzellen
(BHK21 ATCC CCL10) konnten in DMEM-Medium, das 10% FKS enthielt, bei
37°C in
einer Atmosphäre
von 95% O2:5% CO2 heranwachsen.
Die Zellen wurden in 6-Loch-Platten bei einer Dichte von 105 Zellen/Loch gesät und dann entweder mit den
pFA-PPARγ-LBD-
oder den pFA-PPARα-LBD-Expressionsplasmiden
plus dem pFR-luc-Reporterplasmid und einem Expressionsplasmid, das
die sekretierbare Form von alkalischer Phosphatase (SEAP) kodiert,
als eine Normierungskontrolle batch-transfektiert. Die Transfektion
wurde mit dem Fugene 6-Reagens (Roche Molecular Biochemicals) gemäß dem vorgeschlagenen
Protokoll erreicht. Sechs Stunden nach der Transfektion wurden die
Zellen durch Trypsinisierung geerntet und in 96-Loch-Platten mit
einer Dichte von 104 Zellen/Loch gesät. Nachdem
die Zellen 24 Stunden anwachsen konnten, wurde das Medium entfernt
und durch 100 μl
Phenol-Rot-freies Medium, das die Testsubstanzen oder Kontrolliganden
(letztlich 0,1% DMSO) enthielt, ersetzt. Nach der Inkubation der
Zellen für
24 Stunden mit den Substanzen wurden 50 μl des Überstandes gewonnen und auf
die SEAP-Aktivität
analysiert (Roche Molecular Biochemicals). Der Rest des Überstandes
wurde verworfen, 50 μl
PBS wurden pro Loch zugegeben, gefolgt von einem Volumen Luciferase
Constant-Light Reagent
(Roche Molecular Biochemicals), um die Zellen zu lysieren und die
Luciferasereaktion zu initiieren. Lumineszenz für sowohl SEAP als auch Luciferase
wurde in einem Packard TopCount gemessen. Die Luciferaseaktivität wurde
hinsichtlich der SEAP-Kontrolle normiert und die transkriptionale
Aktivierung in Gegenwart einer Testsubstanz wurde als soundsovielfache
Aktivierung gegenüber
Zellen, die in Abwesenheit der Substanz inkubiert wurden, ausgedrückt. Die
EC50-Werte wurden unter Verwendung des XLfit-Programms (ID Business
Solutions Ltd. UK) berechnet.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC
50-Werte
von 0,1 nM bis 50 μM,
bevorzugt 1 nM bis 10 μM,
insbesondere 1–3500
nM, stärker
bevorzugt 1 bis 500 nM, für
PPARα und
PPARγ. Die
Verbindungen zeigen ferner EC
50-Werte von
0,1 nM bis 50 μM,
bevorzugt 1 nM bis 10 μM,
stärker
bevorzugt 1 bis 3500 nM, insbesondere 1 bis 500 nM, für PPARα und PPARγ.
| PPARγ IC50 (μM) | PPARα EC50 (μM) | PPARγ EC50 (μM) |
Beispiel
6 | 0,93 | 2,70 | 1,32 |
Beispiel
12 | 1,08 | 2,59 | 2,32 |
Beispiel
18 | 0,24 | 10 | 1,98 |
Beispiel
26 | 0,98 | 2,05 | 1,41 |
Rosiglitazon | 0,465 | inaktiv | 0,025 |
-
Die
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze
und Ester können
als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form pharmazeutischer
Präparate
zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung. Sie können beispielsweise
peroral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees,
harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen,
rektal, z. B. in Form von Zäpfchen,
parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen,
oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht
werden.
-
Die
Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer Art und
Weise stattfinden, die einem Fachmann geläufig ist, in dem die gewünschten
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze
zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch
kompatiblen, festen oder flüssigen
Trägermaterialien
und nach Bedarf üblichen
pharmazeutischen Adjuvanzien in eine galenische Verabreichungsform
gebracht werden.
-
Geeignete
Trägermaterialien
sind nicht nur anorganische Trägermaterialien
sondern auch organische Trägermaterialien.
So können
beispielsweise Lactose, Maisstärke
oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien
für Tabletten,
beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet
werden. Geeignete Trägermaterialien
für weiche
Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste
und flüssige
Polyole (wobei in Abhängigkeit
der Art des Wirkstoffes jedoch im Falle von weichen Gelatinekapseln
keine Träger
erforderlich sind). Geeignete Trägermaterialien
zur Herstellung von Lösungen
und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker
und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien
für Injektionslösungen sind
beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und pflanzliche Öle. Geeignete
Trägermaterialien
für Zäpfchen sind
beispielsweise natürliche
oder gehärtete Öle, Wachse,
Fette und halbfeste oder flüssige
Polyole. Geeignete Trägermaterialien
für topische
Präparate
sind Glyceride, halb-synthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse,
flüssige Paraffine,
flüssige
Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglycole und Cellulosederivate.
-
Übliche Stabilisatoren,
Konservierungsmittel, Benetzungsmittel und Emulgatoren, die Konsistenz
verbessernde Mittel, Geschmacksverbesserer, Salze zur Variierung
des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Löslichmacher, Färbemittel
und Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel kommen als pharmazeutische
Adjuvanzien in Betracht.
-
Die
Dosierung der Verbindungen der Formel I kann innerhalb breiter Grenzen
in Abhängigkeit
der zu bekämpfenden
Krankheit, des Alters und des jeweiligen Zustandes des Patienten
und der Art der Verabreichung variieren und wird selbstverständlich in
jedem speziellen Fall an die jeweiligen Voraussetzungen angepaßt. Für erwachsene
Patienten kommt eine tägliche
Dosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 1 mg bis
etwa 100 mg, in Betracht. In Abhängigkeit
der Dosierung wird die tägliche
Dosis günstigerweise in
mehreren Dosiereinheiten verabreicht.
-
Die
pharmazeutischen Präparate
enthalten günstigerweise
etwa 0,5–500
mg, bevorzugt 0,5–100
mg, einer Verbindung der Formel I.
-
Die
folgenden Beispiele dienen zur ausführlicheren Veranschaulichung
der vorliegenden Erfindung. Sie sollen ihren Umfang jedoch in keiner
Weise einschränken.
-
Beispiele
-
Herstellung des Ausgangsmaterials der
Beispiele 1–17
-
a) {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester
-
Zu
einer Lösung
aus 5,00 g (4-Hydroxy-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester, 7,28 g
2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethan-1-ol und 9,40 g Triphenylphosphin
in 100 ml THF wurde bei 0°C
eine Lösung
aus 7,25 g Diisopropylazodicarboxylat in 50 ml THF über 30 min
zugegeben, und das Rühren
wurde bei 22°C
für 16
h fortgesetzt. Ein weiterer Teil, 1,88 g, Triphenylphosphin und
1,45 g Diisopropylazodicarboxylat in 10 ml THF wurde bei 0°C zugegeben,
und das Rühren
wurde bei 22°C
für 2 h
fortgesetzt, wonach die Umwandlung abgeschlossen war. Das Gemisch
wurde eingedampft und der Rest wurde durch Chromatographie (SiO2, n-Hexan/AcOEt 4:1) gereinigt, wodurch
7,5 g der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurden.
MS: (M+H)+ 395,4.
-
b) 2-[(tert-Butoxycarbonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
-
Zu
einer Suspension aus 3,41 g pulverförmigem KOH in 110 ml DMSO wurde
bei 22°C
6,00 g {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester
zugegeben, und die Suspension wurde für 25 min gerührt. Eine
Lösung
aus 7,40 g 2-Brommethyl-benzoesäureethylester
in 10 ml DMSO wurde langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei
15–20°C gehalten
wurde, und das Rühren
wurde bei 22°C
für 2,5
h fortgesetzt. Das dunkle Gemisch wurde zwischen 500 ml gesättigtem
wässerigem
NH4Cl und 200 ml AcOEt geteilt, die organische
Schicht wurde mit gesättigtem
wässerigem
NH4Cl und Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie (SiO2,
n-Hexan/AcOEt 4:1) gereinigt, wodurch 7,96 g der Titelverbindung
als ein hellgelbes Öl
erhalten wurden. MS: (M+H)+ 557,3.
-
c) 2-({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenylamino}-methyl)-benzoesäureethylester
-
Zu
einer Lösung
aus 7,00 g 2-[(tert-Butoxycarbonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
in 40 ml Dichlormethan wurden 9,6 ml Trifluoressigsäure gegeben, und
das Rühren
wurde bei 22°C
für 2,5
h fortgesetzt. Das Gemisch wurde zwischen wässerigem gesättigtem Na2CO3 und Dichlormethan
geteilt, die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft.
Der Rest wurde durch Chromatographie (SiO2,
n-Hexan/AcOEt 4:1) gereinigt, wodurch 3,14 g der Titelverbindung
als hellgelbes Öl
erhalten wurden. MS: (M+H)+ 457,5.
-
Allgemeine Beschreibung der Herstellung
der Beispiele 1–7
-
Zu
einer Lösung
aus 0,2 mmol 2-({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl-amino}-methyl)-benzoesäureethylester,
hergestellt wie oben beschrieben, und 0,4 mmol Triethylamin in 2
ml THF wurden 0,22 mmol des entsprechenden Acylchlorids oder Sulfochlorids
oder 0,22–2
mmol des Alkyliodids oder Benzylbromids gegeben, gefolgt von der
Zugabe einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin im Falle langsamer
Umwandlungen. Die Reaktionsgemische wurden bei 22–55°C gerührt, bis
die Umwandlung abgeschlossen war. Die Suspension wurde filtriert,
das Filtrat eingedampft und der Rest durch präparative HPLC-Chromatographie
(RP-18, CH3CN/H2O-Gradient)
gereinigt, wodurch das Produkt als Ester erhalten wurde.
-
Die
Ester (0,1 mmol) wurden mit 0,3 mmol LiOH·H2O
in 1 ml THF, 0,5 ml MeOH und 0,5 ml Wasser hydrolysiert, gefolgt
von der Reinigung unter Verwendung von präparativer HPLC-Chromatographie
(RP-18, CH3CN/H2O-Gradient).
-
Beispiel 1
-
2-[(Acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 66%iger Ausbeute als hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 499,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 61%iger
Ausbeute als ein weißer
Feststoff erhalten. MS: (M–H)
469,2.
-
Beispiel 2
-
2-[(Benzoyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 65%iger Ausbeute als ein farbloser Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 561,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Benzoyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 71%iger
Ausbeute als ein weißer
Feststoff erhalten. MS: (M–H)
531,1.
-
Beispiel 3
-
2-[(Methansulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 57%iger Ausbeute als ein gelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 535,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Methansulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 75%iger
Ausbeute als ein weißer
Feststoff erhalten. MS: (M–H)
505,2.
-
Beispiel 4
-
2-[(Benzolsulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 89%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 597,1. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Benzolsulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 66%iger
Ausbeute als ein weißer
Feststoff erhalten. MS: (M–H)
567,1.
-
Beispiel 5
-
2-[(Methyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 29%iger Ausbeute als ein hellbrauner Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 471,1. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Methyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 64%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 443,4.
-
Beispiel 6
-
2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 59%iger Ausbeute als ein gelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 499,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 83%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 471,3.
-
Beispiel 7
-
2-[(Benzyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 55%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 547,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Benzyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 59%iger Ausbeute
als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 519,3.
-
Allgemeine Beschreibung der Herstellung
der Beispiele 8–17
-
Gemäß dem von
P. Y. S. Lam et al., Tetrahedron Letters 42, 3415, 2001 beschriebenen
Verfahren wurde eine Suspension aus 0,44 mmol der entsprechenden
Boronsäure
und 0,25 g Molekularsieben in 3 ml Dichlormethan nacheinander mit
0,22 mmol 2-({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenylamino}-methyl)-benzoesäureethylester,
hergestellt wie oben beschrieben, 0,22 mmol Kupfer(II)acetat, 0,24
mmol 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO) und 0,44 mmol NEt3 behandelt, und das Gemisch wurde bei 22°C ohne Verschließen des
Kolbens (Sauerstoff erforderlich) 16 h gerührt. Das Gemisch wurde über ein
kurzes Pad aus Siliciumdioxid filtriert, und das Filtrat wurde durch
präparative
HPLC-Chromatographie (RP-18, CH3CN/H2O-Gradient) gereinigt, wodurch das Produkt
als Ester erhalten wurde. Der Ester wurde wie oben beschrieben hydrolysiert.
-
Beispiel 8
-
2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-o-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 22%iger Ausbeute als ein brauner Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 547,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-o-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 78%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 519,3.
-
Beispiel 9
-
2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 22%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 551,1. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 29%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 523,2.
-
Beispiel 10
-
2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-m-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 33%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 547,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-m-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 43%iger Ausbeute
als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 519,3.
-
Beispiel 11
-
2-{[{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-(3-trifluormethyl-phenyl)-amino]-methyl}-benzoesäureethylester
wurde in 19%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 601,1. Nach der Hydrolyse wurde 2-{[{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-(3-trifluormethyl-phenyl)-amino]-methyl}-benzoesäure in 31%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 573,1.
-
Beispiel 12
-
2-[((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 17%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 551,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 70%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 523,2.
-
Beispiel 13
-
2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-p-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 31%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 547,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-p-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 81%iger Ausbeute
als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 519,2.
-
Beispiel 14
-
2-[((4-Methoxy-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 37%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 563,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((4-Methoxy-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 43%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 535,3.
-
Beispiel 15
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2-[((3,4-Dimethyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 31%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 561,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((3,4-Dimethyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 12%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 533,3.
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Beispiel 16
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2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 9%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS:
(M+H)+ 569,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 57%iger
Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 541,2.
-
Beispiel 17
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2-[((4-Fluor-3-methyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
wurde in 10%iger Ausbeute als ein gelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 565,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((4-Fluor-3-methyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 39%iger
Ausbeute als ein weißer
Feststoff erhalten. MS: (M+H)+ 537,5.
-
Herstellung des Ausgangsmaterials der
Beispiele 18–26
-
{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amin
-
Zu
einer Lösung
aus 0,50 g 4-Hydroxy-phenylanilin, 0,83 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethan-1-ol
und 1,06 g Triphenylphosphin in 20 ml THF wurde bei 0°C eine Lösung aus
0,82 g Diisopropylazodicarboxylat in 10 ml THF über 30 min zugegeben, und das
Rühren
wurde bei 22°C
für 5 h
fortgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rest durch Chromatographie
(SiO2, n-Hexan/AcOEt 6:1) gereinigt, wodurch
0,62 g der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten
wurden. MS: (M+H)+ 371,4.
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Allgemeine Beschreibung der Herstellung
der Beispiele 18–26
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Zu
einer Suspension aus 0,76 mmol pulverförmigem KOH in 2,5 ml DMSO wurden
bei 22°C
0,19 mmol des Amins zugegeben, und die Suspension wurde für 5 min
gerührt.
Eine Lösung
aus 0,38 mmol des entsprechenden Benzylbromids in 0,5 ml DMSO wurde
langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde, und das Rühren wurde
bei 22°C
fortgesetzt, bis die Umwandlung abgeschlossen war. Der pH des Reaktionsgemisches
wurde unter Verwendung von Ameisensäure auf 2–3 eingestellt, und das Produkt wurde
durch präparative
HPLC-Chromatographie (RP-18, CH3CN/H2O-Gradient) gereinigt, wodurch das Produkt
als Ester erhalten wurde.
-
Die
Ester wurden, wie für
die Beispiele 1–7
beschrieben, hydrolysiert.
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Beispiel 18
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-3-fluor-benzoesäuremethylester wurde 3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in
55%iger Ausbeute als ein hellgelbes Öl erhalten. MS: (M+H)+ 537,3. Nach der Hydrolyse wurde 3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 90%iger Ausbeute
als ein hellbrauner Feststoff erhalten. MS: (M+H)+ 523,1.
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Beispiel 19
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-3-chlor-benzoesäuremethylester wurde 3-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester
in 43%iger Ausbeute als ein hellgelbes Öl erhalten. MS: (M+H)+ 553,1 und 555,3 (Cl-Isotope). Nach der Hydrolyse
wurde 3-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 74%iger
Ausbeute als ein farbloser Feststoff erhalten. MS: (M–H) 537,1
und 539,3 (Cl-Isotope).
-
Beispiel 20
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylester
wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylester
in 59%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. MS: (M+H)+ 587,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäure in 87%iger
Ausbeute als ein farbloser Feststoff erhalten. MS: (M–H) 571,0.
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Beispiel 21
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester wurde 3-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in
36%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. MS: (M+H)+ 549,2. Nach der Hydrolyse wurde 3-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 77%iger Ausbeute
als ein hellgelber Feststoff erhalten. MS: (M–H) 533,2.
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Beispiel 22
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-4-chlor-benzoesäuremethylester wurde 4-Chlor-2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester
in 15%iger Ausbeute als ein hellgelbes Öl erhalten. MS: (M+H)+ 553,2 und 555,1 (Cl-Isotope). Nach der Hydrolyse
wurde 4-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 72%iger
Ausbeute als ein gelber Feststoff erhalten. MS: (M–H) 537,1
und 539,2 (Cl-Isotope).
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Beispiel 23
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-4-methoxy-benzoesäuremethylester wurde 4-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in
14%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. MS: (M+H)+ 549,2. Nach der Hydrolyse wurde 4-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 93%iger Ausbeute
als ein hellbrauner Feststoff erhalten. MS: (M–H) 533,2.
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Beispiel 24
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-5-fluorbenzoesäuremethylester wurde 5-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in
44%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. MS: (M+H)+ 537,3. Nach der Hydrolyse wurde 5-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 96%iger Ausbeute
als ein hellgelber Schaum erhalten. MS: (M–H) 521,1.
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Beispiel 25
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-benzoesäureethylester wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
in 48%iger Ausbeute als ein hellgelbes Öl erhalten. (M+H)+ 533,4.
Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 29%iger
Ausbeute als ein farbloser Feststoff erhalten. (M–H) 503,2.
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Beispiel 26
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Ausgehend
von dem Amin und 2-Brommethyl-6-methoxy-benzoesäureethylester wurde 2-Methoxy-6-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
in 67%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. (M+H)+ 563,3.
Nach der Hydrolyse wurde 2-Methoxy-6-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 29%iger Ausbeute
als ein farbloses Öl
erhalten. (M+H)+ 535,3.
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Beispiel A
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Tabletten,
die die folgenden Bestandteile umfassen, können in herkömmlicher
Weise hergestellt werden:
Bestandteile | pro
Tablette |
Verbindung
der Formel I | 10,0–100,0 mg |
Lactose | 125,0
mg |
Maisstärke | 75,0
mg |
Talk | 4,0
mg |
Magnesiumstearat | 1,0
mg |
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Beispiel B
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Kapseln,
die die folgenden Bestandteile umfassen, können in herkömmlicher
Weise hergestellt werden:
Bestandteile | pro
Kapsel |
Verbindung
der Formel I | 25,0
mg |
Lactose | 150,0
mg |
Maisstärke | 20,0
mg |
Talk | 5,0
mg |
-
Beispiel C
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Injektionslösungen können die
folgende Zusammensetzung haben:
Verbindung
der Formel I | 3,0
mg |
Gelatine | 150,0
mg |
Phenol | 4,7
mg |
Wasser
für Injektionslösungen | auf
1,0 ml |