DE60316290T2 - Oxazolderivate und deren verwendung als insulinsensibilisatoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Oxazolderivate, die als Insulinsensibilisatoren, insbesondere PPAR-Aktivatoren, nützlich sind.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon, worin
    R1 Aryl ist;
    R2 Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist;
    R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyl-S(O)2- oder Aryl-S(O)2- ist;
    R4 Aralkyl ist;
    R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind und
    n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester sind neu und haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind Insulinsensibilisatoren, insbesondere PPAR-Aktivatoren.
  • Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Vertreter der nuklearen Hormonrezeptor-Überfamilie, die Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren sind, die die Genexpression regulieren. Verschiedene Unterarten davon sind identifiziert und geklont worden. Diese umfassen PPARα, PPARβ (auch als PPARδ bekannt) und PPARγ. Es existieren mindestens zwei Haupt-Isoformen von PPARγ. Während PPARγ1 ubiquitär in den meisten Ge weben exprimiert wird, ist die längere Isoform PPARγ2 fast ausschließlich in Adipozyten zu finden. Im Gegensatz dazu wird PPARα vorwiegend in der Leber, den Nieren und dem Herzen exprimiert. PPARs modulieren eine Vielzahl von Körperreaktionen, einschließlich der Glucose- und Lipidhomöostase, der Zelldifferenzierung, Entzündungsreaktionen und kardiovaskulären Ereignisse.
  • Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Fähigkeit eines Patienten, den Glucosespiegel im Blut zu kontrollieren, beeinträchtigt ist, da er die Fähigkeit, richtig auf die Wirkung des Insulins zu reagieren, teilweise verloren hat. Bei Typ-II-Diabetes (T2D), oftmals als nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) bezeichnet, der 80–90% aller Diabetespatienten in Entwicklungsländern betrifft, produzieren die Langerhans'schen Inseln im Pankreas noch immer Insulin. Die Zielorgane, hauptsächlich die Muskeln, die Leber und das Fettgewebe, zeigen jedoch eine profunde Resistenz gegen Insulinstimulierung, und der Körper kompensiert dies durch die Produktion unphysiologisch hoher Konzentrationen an Insulin. In einem späteren Stadium der Krankheit sinkt jedoch die Insulinsekretion aufgrund der Ermüdung des Pankreas. Des weiteren ist T2D ein metabolisch-kardiovaskuläres Krankheitssyndrom. Unter den mit T2D in Verbindung stehenden Komorbiditäten befinden sich beispielsweise Insulinresistenz, Dyslipidämie, Hypertension, Endotheldysfunktion und entzündliche Atherosklerose.
  • Die derzeit führende Behandlung für Diabetes umfaßt im allgemeinen Fett- und Glucosearme Kost und Bewegung. Die Mitarbeit ist jedoch eher moderat, und mit fortschreitender Krankheit wird die Behandlung mit hypoglykämischen Arzneimitteln, z. B. Sulfonylharnstoffen oder Metformin, notwendig. Vor kurzem ist eine vielversprechende neue Klasse von Arzneimitteln eingeführt worden, die die Patienten wieder auf ihr eigenes Insulin empfindlich macht (Insulinsensibilisatoren), dabei die Blutglucose- und Triglyceridspiegel auf normal setzt und so den Bedarf nach exogenem Insulin beseitigt oder zumindest verringert. Pioglitazon (ActosTM) und Rosiglitazon (AvandiaTM) gehören zu der Klasse der Thiazolidindione (TZD) von PPARγ-Agonisten und waren die ersten Repräsentanten, die in mehreren Ländern für NIDDM anerkannt worden sind. Diese Verbindungen verursachen jedoch Nebenwirkungen, einschließlich seltener aber schwerer Lebertoxizität (wie bei Troglitazon), und sie erhöhen bei Menschen das Körpergewicht. Daher besteht dringender Bedarf an neuen, besseren und effizienteren Arzneimitteln zur Behandlung von NIDDM. Die derzeitigen Studien liefern Beweise, daß ein Coagonismus an PPARα und PPARγ zu Verbindungen mit verbessertem therapeutischen Potential, d. h. mit einer verbesserten Lipidprofilwirkung zusätzlich zur Normalisierung der Glucose- und Insulinspiegel, führen könnte (Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291–296, Macdonald and Lane: Current Biology Bd. 5, S. 618–621 (1995)).
  • WO 01/00603 offenbart Thiazol- und Oxazolderivate, die als PPAR-delta-Aktivatoren verwendet werden können.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung übertreffen die Verbindungen, die in der Technik bekannt sind, insofern, als sie gleichzeitig und sehr effizient sowohl an PPARα als auch PPARγ binden und diese aktivieren. Daher kombinieren diese Verbindungen die anti-glykämische Wirkung der PPARγ-Aktivierung mit der anti-dyslipidämischen Wirkung der PPARα-Aktivierung. Demgemäß werden Plasmaglucose und -insulin reduziert (= Insulinsensibilisierung), Triglyceride verringert und HDL-Cholesterol erhöht (= verbessertes Lipidprofil). Überdies können solche Verbindungen auch LDL-Cholesterol verringert, den Blutdruck erhöhen und entzündlicher Atherosklerose entgegenwirken. Da mehrere Aspekte des T2D-Krankheitssyndroms von PPARα- und -γ-Coagonisten angesprochen werden, verfügen sie im Vergleich zu den Verbindungen, die bereits in der Technik bekannt sind, vermutlich über ein größeres therapeutisches Potential.
  • Demgemäß können die Verbindungen der Formel I bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhtem Blutdruck, erhöhten Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen oder des Stoffwechselsyndroms verwendet werden.
  • Ziele der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und deren zuvor genannte pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester an sich und deren Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zwischenprodukte, pharmazeutische Zusammensetzungen, Medikamente, umfassend die Verbindungen, deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester, die Verwendung der Verbindungen, Ester und Salze zur Prophylaxe und/oder Therapie von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhtem Blutdruck, erhöhten Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Krankheiten oder des Stoffwechselsyndroms und insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, und die Verwendung der Verbindungen, Salze und Ester zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhtem Blutdruck, erhöhten Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Krankheiten oder des Stoffwechselsyndroms.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geradkettige und verzweigte C1-C8-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, bevorzugt Methyl und Ethyl und am stärksten bevorzugt Methyl.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C3-C8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methyl-cyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methyl-cyclobutyl, Cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Dimethyl-cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, bevorzugt Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, in der der Ausdruck „Alkyl" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, bevorzugt Methoxy und Ethoxy, und am stärksten bevorzugt Methoxy.
  • Der Ausdruck „Aryloxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Aryl-O-, in der der Ausdruck „Aryl" die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wie Phenyloxy.
  • Der Ausdruck „Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbamoyl, Methylendioxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Hydroxy, Nitro und dergleichen, wie Phenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, Chlorfluorphenyl, Aminophenyl, Methylcarbonylphenyl, Methoxyphenyl, Methylendioxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Bevorzugt sind Phenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Methylcarbonylphenyl, 4-Methoxyphenyl und besonders Phenyl.
  • Der Ausdruck „Aralkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie vorstehend definiert, in der ein oder mehrere, bevorzugt ein Wasserstoffatom durch einer Arylgruppe, wie vorstehend definiert, ersetzt wurde(n). Bevorzugt sind Benzyl, Benzyl, substituiert mit Hydroxy, Alkoxy oder Halogen, bevorzugt Fluor. Besonders bevorzugt ist Benzyl.
  • Der Ausdruck „Amin", allein oder in Kombination, bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, gebunden durch das Stickstoffatom, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt, und die tertiäre Aminogruppe zwei gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt, oder die zwei Stickstoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden, wie beispielsweise -NH2, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-ethylamino, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidino usw., bevorzugt Amino, Dimethylamino und Diethylamino, und besonders primäres Amino.
  • Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod und bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
  • Der Ausdruck „Carbonyl", allein oder in Kombination, bezeichnet die -C(O)-Gruppe.
  • Der Ausdruck „Cyan", allein oder in Kombination, bezeichnet die Gruppe -CN.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf die Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren, die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind, beibehalten. Die Salze werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, bevorzugt Salzsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein und dergleichen gebildet. Überdies können diese Salze durch die Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zur der freien Säure gebildet werden. Salze, die von einer anorganischen Base abgeleitet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dergleichen. Salze, die von organischen Basen abgeleitet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf primäre, sekundäre und tertiäre Amine, substituierte Amine, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyminharze und dergleichen. Die Verbindung der Formel I kann auch in Form von Zwitterionen vorliegen. Besonders bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloridsalze.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch solvatisiert, z. B. hydratisiert, werden. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens herbeigeführt werden oder kann beispielsweise als eine Folge hygroskopischer Eigenschaften einer anfänglich wasserfreien Verbindung der Formel I (Hydratisierung) stattfinden. Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt auch physiologisch akzeptable Solvate.
  • „Pharmazeutisch akzeptable Ester" bedeutet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionalen Gruppen derivatisiert werden können, um so Derivate bereitzustellen, die sich in vivo wieder in die Stammverbindung umwandeln können. Beispiele solcher Verbindungen umfassen physiologisch akzeptable und metabolisch labile Esterderivate, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester. Überdies liegen alle physiologisch akzeptablen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die den metabolisch labilen Estern ähneln, die die Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo produzieren können, im Umfang dieser Erfindung.
  • Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs, und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die allgemein als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf Polymer-gebundene Lipaseinhibitoren, die beispielsweise in der internationalen Patentamneldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben werden. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipasen inhibieren, subsituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich vorzugsweise auf Orlistat.
  • Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089 , erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996 , das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichung Nr. 185,359, 189,577 , 443,449 und 524,495 offenbart.
  • Orlistat wird vorzugsweise von 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal täglich oral verabreicht. Bevorzugt werden einem Patienten 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg, pro Tag eines Lipaseinhibitors verabreicht, vorzugsweise in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal täglich. Der Patient ist vorzugsweise ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Body-Mass-Index von 25 oder mehr. Im allgemeinen wird der Lipaseinhibitor bevorzugt innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer Fett-enthaltenden Mahlzeit verabreicht. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen erfolgt, der eine starke Familienkrankengeschichte von Fettleibigkeit aufweist und einen Body-Mass-Index von 25 oder mehr erreicht hat.
  • Orlistat kann Menschen in herkömmlichen oralen Zusammensetzungen verabreicht werden, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen. Beispiele für Träger, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Lösungsvermittler wie Natriumstärkeglykolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können günstigerweise in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch alle Verfahren, die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Vorzugsweise wird Orlistat gemäß der Formulierung verabreicht, die in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I können mehrere Asymmetriezentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren Racematen vorliegen.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, insbesondere die Verbindungen der Formel I.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Phenyl ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R2 Alkyl, bevorzugt Methyl, ist.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyl-S(O)2- oder Aryl-S(O)2- ist. Weiter bevorzugt sind die Verbindungen, worin R3 Methyl, Propyl, Benzyl, Methylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Methyl-S(O)2-, Phenyl-S(O)2-, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Halogen, Trifluormethyl und Alkoxy, ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R3 Alkyl oder Phenyl ist, worin Phenyl gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Halogen ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R3 Propyl, Phenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl ist.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin R4 Arylmethyl ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R4 Benzyl ist, substituiert mit Carboxy und gegebenenfalls weiter substituiert mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Alkoxy.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R5 Wasserstoff ist.
  • Weiter bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R6 Wasserstoff ist.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R7 Wasserstoff ist.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R8 Wasserstoff ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß Formel I sind die, worin R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff sind.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin n 1, 2 oder 3 ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel l sind die, worin n 2 ist.
  • Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind
    • 1. 2-[(Acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 2. 2-[(Benzoyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 3. 2-[(Methansulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 4. 2-[(Benzolsulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 5. 2-[(Methyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 6. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 7. 2-[(Benzyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 8. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-o-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 9. 2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 10. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-m-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 11. 2-{[{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-(3-trifluormethyl-phenyl)-amino]-methyl}-benzoesäure;
    • 12. 2-[((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 13. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-p-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 14. 2-[((4-Methoxy-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 15. 2-[((3,4-Dimethyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 16. 2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 17. 2-[((4-Fluor-3-methyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 18. 3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 19. 3-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 20. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäure;
    • 21. 3-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 22. 4-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 23. 4-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 24. 5-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    • 25. 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure und
    • 26. 2-Methoxy-6-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure.
  • Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen der Formel (I) sind
    2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure;
    3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure und
    5-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind ein Ziel der Erfindung.
  • Die Substituenten und Indizes, die in der folgenden Beschreibung der Verfahren verwendet werden, haben die oben angegebenen Bedeutungen, sofern nicht etwas anderes angegeben ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R4 bis R8 und n wie vorstehend definiert sind und worin R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyl-S(O)2- oder Aryl-S(O)2- ist, können gemäß Schema I und II hergestellt werden: Schema I
    Figure 00120001
    • Boc bedeutet tert-Butoxycarbonyl
  • Der Oxazolether (3) kann durch das Verknüpfen des Alkohols (1) und des einfach geschützten Anilins (2) unter Mitsunobu-Bedingungen in THF hergestellt werden (O. Mitsunobu, Synthesis, 1, 1981).
  • Die Alkylierung von (3) mit (4) kann mit KOH in DMSO bewirkt werden, gefolgt von der Entschützung der Boc-Gruppe unter Verwendung von CF3COOH, wodurch Verbindung (5) erhalten wird. Schema II
    Figure 00130001
    R' ist Alkyl oder Aryl,
    R'' ist Alkyl oder Aryl,
    R''' ist Alkyl oder Aralkyl.
  • Die Acylierungen und Sulfonylierungen des Amins (5) können mit den entsprechenden Chloriden durchgeführt werden. Die Alkylierungen von (5) erfordern bevorzugt die entsprechenden Alkyliodide oder Benzylbromid. Alle Reaktionen können in Gegenwart einer Base, z. B. NEt3 in THF, durchgeführt werden, um so den Präkursor von (I) als Ester zu erhalten. In einem zweiten Schritt können die Ester mit LiOH in einem Lösungsmittelgemisch aus THF, MeOH und Wasser hydrolysiert werden, was die Zielverbindungen (I) ergibt. Die Arylierungen des Amins (5) können mit den entsprechenden Boronsäuren gemäß dem Verfahren von Lam (P. Y. S. Lam, G. Vincent, C. G. Clark, S. Deudon, P. K. Jadhav, Tetrahedron Lett. 42, 3415, 2001) durchgeführt werden, um so den Präkursor von (I) als Ester zu erhalten, die wie oben beschrieben hydrolysiert werden können.
  • Liegt z. B. in Substituent R4 eine freie Carboxygruppe vor, kann diese Carboxygruppe durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, z. B. als Ethylester, geschützt werden. Die vor liegenden OH-Reste können unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen, wie beispielsweise als Ethylester, geschützt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R4 bis R8 und n wie vorstehend definiert sind und worin R3 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyl-S(O)2- oder Aryl-S(O)2- ist, gemäß Schema III hergestellt werden: Schema III
    Figure 00140001
  • Die alternative Herstellung von (1) gemäß Schema III, die vorzugsweise verwendet wird, wenn R3 feststeht und R4 variiert wird, folgt derselben Art von Reaktionen wie in den Schemen I und II beschrieben.
  • Liegt z. B. in Substituent R4 eine freie Carboxygruppe vor, kann diese Carboxygruppe durch in der Technik bekannte Verfahren, zum Beispiel als Ethylester, geschützt werden.
  • Die Ausgangsverbindung (1) kann z. B. gemäß Schema IV oder V erhalten werden: Schema IV
    Figure 00150001
  • Die Aldehyde (1a) sind kommerziell erhältlich oder bekannt. Sie werden mit den Diketomonoximen (2a) gemäß Literaturverfahren (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem. Pharm. Bull. (1971), 19, 2050) in Gegenwart einer starken Säure, typischerweise HCl, in einem polaren Lösungsmittel wie AcOH kondensiert, wodurch die Oxazol-N-oxide (3a) (Schritt a) erhalten werden. Die anschließende Behandlung mit POCl3 in Dichlormethan unter Rückfluß liefert die entsprechenden primären Chloride (4a) (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem. Pharm. Bull. (1971), 19, 2050, Schritt b). Diese Zwischenprodukte werden entweder wie sie sind verwendet oder gemäß gut etablierter Verfahren in die entsprechenden Alkohole oder aktivierten Alkohole wie Mesylate oder Tosylate oder in die Bromide oder Iodide umgewandelt oder schließlich mittels SN2-Reaktion mit NaCN weiter bearbeitet, um so mittels Nitrilen 5 (Schritt c), erschöpfender Hydrolyse (Schritt d) und Reduktion (Schritt e), z. B. mit Boran in Tetrahydrofuran, die Bausteine (7a) zu erhalten.
  • 4-Chlormethyl-2-aryl- oder -2-heteroaryl-oxazole (4a), wobei R2 gleich Wasserstoff, werden bevorzugt aus den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylcarboxamiden und 1,3-Dichloraceton, wie z. B. in Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041–2044 beschrieben, hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), worin n 1 ist, können durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel 4a mit einer Verbindung der Formel 6 analog den in Schema III gezeigten Reaktionen erhalten werden.
  • Schema V
    Figure 00160001
  • Die N-Acyl-glycinester (1b) sind entweder kommerziell erhältlich, bekannt oder können durch Standardoperationen der N-Acylierung hergestellt werden. Die mono-allylierten Ester (2b) sind leicht durch doppelte Deprotonierung von (1b) mit einer starken, nicht-nukleophilen Base wie LiHMDS in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF typischerweise bei –78°C, gefolgt von der Behandlung mit Allylbromid zur selektiven Erzeugung der C-alkylierten Produkte (2b) (Schritt a) erhältlich. Die Standardhydrolyse erzeugt die Zwischenproduktsäuren (3b) (Schritt b), die dann nach gut etablierten Literaturverfahren (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897) in die Verbindungen (4b) (Schritt c) umgewandelt werden. Der Ringschluß zu dem Oxazol unter Verwendung von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäu reanhydrid als Reagenzien erzeugt die Schlüsselzwischenprodukte (5b) (Schritt d), die schließlich mittels Hydroborierung zu den Zielalkoholen (6b), z. B. mit 9-BBN, in THF und darauf folgender Aufarbeitung mit H2O2 und NaOH (Schritt e) weiter verarbeitet werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (1), worin n 4 ist, können wie folgt erhalten werden:
    • 1) Mesylierung einer Verbindung gemäß Formel (6b)
    • 2) SN2-Reaktion mit NaCN zum Erhalt des entsprechenden Nitrils
    • 3) Hydrolyse des Nitrils
    • 4) Reduktion, z. B. mit Boran
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (1), worin n 5 ist, können wie folgt erhalten werden:
    • 1) Mesylierung einer Verbindung gemäß Formel 1, worin n 4 ist
    • 2) SN2-Reaktion mit NaCN zum Erhalt des entsprechenden Nitrils
    • 3) Hydrolyse des Nitrils
    • 4) Reduktion, z. B. mit Boran
  • Die Ausgangsverbindungen (2) und (6) sind bekannt oder können durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden, z. B. durch Nitrierung des Phenols unter Verwendung von Schwefel- und Salpetersäure, gefolgt von der Reduktion des entsprechenden Nitrophenols unter Verwendung katalytischer Hydrierung oder Eisen in Salzsäure. Die Boc-Schützung des primären Amin kann mit Boc-Anhydrid in Pyridin zum Erhalt von (2) erreicht werden, oder alternativ kann das ungeschützte Anilin unter Verwendung des von Lam entwickelten Arylierungsverfahrens (P. Y. S. Lam, G. Vincent, C. G. Clark, S. Deudon, P. K. Jadhav, Tetrahedron Lett. 42, 3415, 2001) in Verbindung (6) umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen gemäß Formel (4) und die entsprechenden geschützten Analoga können wie folgt hergestellt werden: Die substituierte Toluolkohlensäure wird als der Ester unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren, z. B. Veresterung mit einem Alkohol und Salzsäure, geschützt. Die Bromierung der Methylgruppe folgt ebenfalls allgemein etablierten Verfahren, z. B. unter Verwendung von N-Bromsuccinimid und einer katalytischen Menge Dibenzoylperoxid in einem halogenierten Lösungsmittel, wie CCl4.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann durch Behandlung einer solchen Verbindung mit einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Die entsprechenden Carboxylatsalze können auch aus den Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit physiologisch kompatiblen Basen hergestellt werden.
  • Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in pharmazeutisch akzeptable Ester oder Amide kann z. B. durch Behandlung der geeigneten Amino- oder Hydroxylgruppen, die in den Molekülen vorliegen, mit einer Carbonsäure wie Essigsäure mit einem Kondensationsreagens wie Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) oder N,N-Dicylohexylcarbodiimid (DCCI) durchgeführt werden, um so den Carbonsäureester oder das Carbonsäureamid zu erzeugen.
  • Ferner bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I, umfassend eine der folgenden Reaktionen:
    • a) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel (5)
      Figure 00180001
      in Gegenwart von R3-Hal und anschließend Umsetzung in Gegenwart eines Hydroxids, bevorzugt LiOH, um so eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Hal Chlor, Brom oder Iod bedeutet und R1 bis R8 und n wie zuvor definiert sind. Besonders bevorzugt ist die vorstehende Reaktion, worin R3 Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl bedeutet und Hal Chlor bedeutet. Weiter bevorzugt ist die vorstehende Reaktion, worin R3 Alkyl oder Aralkyl bedeutet und Hal Brom oder Iod bedeutet.
    • b) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel (5) in Gegenwart von (HO)2B-Aryl und anschließend Umsetzung in Gegenwart eines Hydroxids, bevorzugt LiOH, zum Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, R4 bis R8 und n wie vorstehend definiert sind;
    • c) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel (7)
      Figure 00190001
      in Gegenwart von R4-Hal und anschließend Umsetzung in Gegenwart eines Hydroxids, bevorzugt LiOH, zum Erhalt einer Verbindung der Formel I, worin Hal Chlor, Brom oder Iod bedeutet und R1 bis R8 und n wie vorstehend definiert sind. Bevorzugt ist die vorstehende Reaktion, worin Hal Brom bedeutet.
  • Bevorzugte Zwischenprodukte sind:
    • {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester,
    • 2-[(tert-Butoxycarbonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester,
    • 2-({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenylamino}-methyl)-benzoesäureethylester und
    • {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amin.
  • Die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen sind ein weiteres Ziel der Erfindung. Bevorzugt ist die Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Diabetes, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhtem Blutdruck, erhöhten Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen oder dem Stoffwechselsyndrom und besonders bevorzugt von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus.
  • Auch ein Ziel der Erfindung sind die vorstehend beschriebenen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen, die von PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden, bevorzugt zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und/oder Therapie von Diabetes, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhtem Blutdruck, erhöhten Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen oder dem Stoffwechselsyndrom und besonders bevorzugt von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus.
  • Auch ein Ziel der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I, vorstehend beschrieben, und einen therapeutisch inerten Träger. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die obige pharmazeutische Zusammensetzung, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors umfaßt, insbesondere ist der Lipaseinhibitor Orlistat.
  • Ein Ziel der Erfindung ist auch die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die von PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden, bevorzugt von Diabetes, nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, erhöhtem Blutdruck, erhöhten Lipid- und Cholesterinspiegeln, atherosklerotischen Erkrankungen oder dem Stoffwechselsyndrom und besonders bevorzugt von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die von PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden, bei einem Patient, der auch mit einem Lipaseinhibitor behandelt wird. Bevorzugt ist die obige Verwendung, bei der der Lipaseinhibitor Orlistat ist. Besonders bevorzugt ist die obige Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, wobei die Erkrankungen Diabetes, nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, atherosklerotische Erkrankungen oder das Stoffwechselsyndrom und besonders bevorzugt nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus sind.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung umfaßt Verbindungen, die gemäß einem der beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Assayverfahren
  • Die folgenden Tests können zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Hintergrundinformationen zu den durchgeführten Assays sind in: Nichols JS et al. „Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112–119 zu finden.
  • Vollängen-cDNA-Klone von humanem PPARα und Maus-PPARγ wurden durch RT-PCR aus humaner Fett- bzw. Maus-Leber-cRNA erhalten, in Plasmidvektoren geklont und durch DNA-Sequenzierung verifiziert. Bakterien- und Säuger-Expressionsvektoren wurden konstruiert, um Glutathion-s-Transferase (GST) und Gal4DNA-Bindungsdomänenproteine zu erzeugen, die an die Liganden-Bindungsdomänen (LBD) von PPARγ (an 174 bis 476) und PPARα (aa 167 bis 469) fusioniert sind. Hierfür wurden die Teile der geklonten Sequenzen, die die LBDs kodieren, aus den Vollängen-Klonen durch PCR amplifiziert und dann in die Plasmidvektoren subkloniert. Die endgültigen Klone wurden durch DNA-Sequenzanalyse verifiziert.
  • Die Induktion, Expression und Reinigung der GST-LBD-Fusionsproteine wurden an E. coli-Stamm-BL21-(pLysS)-Zellen durch Standardverfahren durchgeführt (Ref.: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, herausgegeben von Ausubel et al.).
  • Radioligandenbindungsassay
  • Die PPARα-Rezeptorbindung wurde in TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml Fettsäure-freies BSA und 10 mM DTT) untersucht. Für jedes der 96 Löcher wurden 2,4 μg-Äquivalent GST-PPARα-LBD-Fusionsprotein und Radioligand, z. B. 40.000 dpm 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure, in einem Volumen von 100 μl bei RT für 2 h inkubiert. Gebundener Ligand wurde von ungebundenem Liganden durch Festphasentrennung unter Verwendung von MultiScreen-Platten (Millipore), gefüllt mit 80 μl SG25, gemäß der Empfehlungen des Herstellers entfernt.
  • Die PPARγ-Rezeptorbindung wurde in TKE50 (50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 0,1 mg/ml Fettsäure-freies BSA und 10 mM DTT) untersucht. Für jede 96-Loch- Reaktion wurde ein 140 ng-Äquivalent GST-PPARγ-LBD-Fusionsprotein an 10 μg SPA-Kügelchen (PharmaciaAmersham) in einem Endvolumen von 50 μl durch Schütteln gebunden. Die resultierende Aufschlämmung wurde 1 Stunden bei RT inkubiert und 2 min bei 1300 g zentrifugiert. Der Überstand, der ungebundenes Protein enthielt, wurde entfernt, und das halbtrockene Pellet, das die Rezeptor-beschichteten Kügelchen enthielt, wurde erneut in 50 μl TKE gelöst. Für die Radioligandenbindung wurden beispielsweise 10.000 dpm 2(S)-(2-Benzoyl-phenylamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propionsäure in 50 μl zugegeben, die Reaktion bei RT für 1 h inkubiert und eine Scintillation-Proximity-Zählung durchgeführt. Alle Bindungsassays wurden in 96-Loch-Platten durchgeführt und die Menge an gebundenem Liganden auf einem Packard TopCount unter Verwendung von OptiPlates (Packard) gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10–4 M unmarkierter Verbindung bestimmt. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden in dreifacher Ausfertigung in einem Konzentrationsbereich von 10–10 M bis 10–4 M erstellt.
  • Transkriptionale Luciferase-Reportergen-Assays
  • Babyhamsternierenzellen (BHK21 ATCC CCL10) konnten in DMEM-Medium, das 10% FKS enthielt, bei 37°C in einer Atmosphäre von 95% O2:5% CO2 heranwachsen. Die Zellen wurden in 6-Loch-Platten bei einer Dichte von 105 Zellen/Loch gesät und dann entweder mit den pFA-PPARγ-LBD- oder den pFA-PPARα-LBD-Expressionsplasmiden plus dem pFR-luc-Reporterplasmid und einem Expressionsplasmid, das die sekretierbare Form von alkalischer Phosphatase (SEAP) kodiert, als eine Normierungskontrolle batch-transfektiert. Die Transfektion wurde mit dem Fugene 6-Reagens (Roche Molecular Biochemicals) gemäß dem vorgeschlagenen Protokoll erreicht. Sechs Stunden nach der Transfektion wurden die Zellen durch Trypsinisierung geerntet und in 96-Loch-Platten mit einer Dichte von 104 Zellen/Loch gesät. Nachdem die Zellen 24 Stunden anwachsen konnten, wurde das Medium entfernt und durch 100 μl Phenol-Rot-freies Medium, das die Testsubstanzen oder Kontrolliganden (letztlich 0,1% DMSO) enthielt, ersetzt. Nach der Inkubation der Zellen für 24 Stunden mit den Substanzen wurden 50 μl des Überstandes gewonnen und auf die SEAP-Aktivität analysiert (Roche Molecular Biochemicals). Der Rest des Überstandes wurde verworfen, 50 μl PBS wurden pro Loch zugegeben, gefolgt von einem Volumen Luciferase Constant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals), um die Zellen zu lysieren und die Luciferasereaktion zu initiieren. Lumineszenz für sowohl SEAP als auch Luciferase wurde in einem Packard TopCount gemessen. Die Luciferaseaktivität wurde hinsichtlich der SEAP-Kontrolle normiert und die transkriptionale Aktivierung in Gegenwart einer Testsubstanz wurde als soundsovielfache Aktivierung gegenüber Zellen, die in Abwesenheit der Substanz inkubiert wurden, ausgedrückt. Die EC50-Werte wurden unter Verwendung des XLfit-Programms (ID Business Solutions Ltd. UK) berechnet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC50-Werte von 0,1 nM bis 50 μM, bevorzugt 1 nM bis 10 μM, insbesondere 1–3500 nM, stärker bevorzugt 1 bis 500 nM, für PPARα und PPARγ. Die Verbindungen zeigen ferner EC50-Werte von 0,1 nM bis 50 μM, bevorzugt 1 nM bis 10 μM, stärker bevorzugt 1 bis 3500 nM, insbesondere 1 bis 500 nM, für PPARα und PPARγ.
    PPARγ IC50 (μM) PPARα EC50 (μM) PPARγ EC50 (μM)
    Beispiel 6 0,93 2,70 1,32
    Beispiel 12 1,08 2,59 2,32
    Beispiel 18 0,24 10 1,98
    Beispiel 26 0,98 2,05 1,41
    Rosiglitazon 0,465 inaktiv 0,025
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung. Sie können beispielsweise peroral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer Art und Weise stattfinden, die einem Fachmann geläufig ist, in dem die gewünschten Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch kompatiblen, festen oder flüssigen Trägermaterialien und nach Bedarf üblichen pharmazeutischen Adjuvanzien in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden.
  • Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien sondern auch organische Trägermaterialien. So können beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (wobei in Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes jedoch im Falle von weichen Gelatinekapseln keine Träger erforderlich sind). Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und pflanzliche Öle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Präparate sind Glyceride, halb-synthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglycole und Cellulosederivate.
  • Übliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel und Emulgatoren, die Konsistenz verbessernde Mittel, Geschmacksverbesserer, Salze zur Variierung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Löslichmacher, Färbemittel und Maskierungsmittel und Antioxidationsmittel kommen als pharmazeutische Adjuvanzien in Betracht.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel I kann innerhalb breiter Grenzen in Abhängigkeit der zu bekämpfenden Krankheit, des Alters und des jeweiligen Zustandes des Patienten und der Art der Verabreichung variieren und wird selbstverständlich in jedem speziellen Fall an die jeweiligen Voraussetzungen angepaßt. Für erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 100 mg, in Betracht. In Abhängigkeit der Dosierung wird die tägliche Dosis günstigerweise in mehreren Dosiereinheiten verabreicht.
  • Die pharmazeutischen Präparate enthalten günstigerweise etwa 0,5–500 mg, bevorzugt 0,5–100 mg, einer Verbindung der Formel I.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur ausführlicheren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken.
  • Beispiele
  • Herstellung des Ausgangsmaterials der Beispiele 1–17
  • a) {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 5,00 g (4-Hydroxy-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester, 7,28 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethan-1-ol und 9,40 g Triphenylphosphin in 100 ml THF wurde bei 0°C eine Lösung aus 7,25 g Diisopropylazodicarboxylat in 50 ml THF über 30 min zugegeben, und das Rühren wurde bei 22°C für 16 h fortgesetzt. Ein weiterer Teil, 1,88 g, Triphenylphosphin und 1,45 g Diisopropylazodicarboxylat in 10 ml THF wurde bei 0°C zugegeben, und das Rühren wurde bei 22°C für 2 h fortgesetzt, wonach die Umwandlung abgeschlossen war. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rest wurde durch Chromatographie (SiO2, n-Hexan/AcOEt 4:1) gereinigt, wodurch 7,5 g der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurden. MS: (M+H)+ 395,4.
  • b) 2-[(tert-Butoxycarbonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester
  • Zu einer Suspension aus 3,41 g pulverförmigem KOH in 110 ml DMSO wurde bei 22°C 6,00 g {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester zugegeben, und die Suspension wurde für 25 min gerührt. Eine Lösung aus 7,40 g 2-Brommethyl-benzoesäureethylester in 10 ml DMSO wurde langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde, und das Rühren wurde bei 22°C für 2,5 h fortgesetzt. Das dunkle Gemisch wurde zwischen 500 ml gesättigtem wässerigem NH4Cl und 200 ml AcOEt geteilt, die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem NH4Cl und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie (SiO2, n-Hexan/AcOEt 4:1) gereinigt, wodurch 7,96 g der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wurden. MS: (M+H)+ 557,3.
  • c) 2-({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenylamino}-methyl)-benzoesäureethylester
  • Zu einer Lösung aus 7,00 g 2-[(tert-Butoxycarbonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester in 40 ml Dichlormethan wurden 9,6 ml Trifluoressigsäure gegeben, und das Rühren wurde bei 22°C für 2,5 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde zwischen wässerigem gesättigtem Na2CO3 und Dichlormethan geteilt, die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie (SiO2, n-Hexan/AcOEt 4:1) gereinigt, wodurch 3,14 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden. MS: (M+H)+ 457,5.
  • Allgemeine Beschreibung der Herstellung der Beispiele 1–7
  • Zu einer Lösung aus 0,2 mmol 2-({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl-amino}-methyl)-benzoesäureethylester, hergestellt wie oben beschrieben, und 0,4 mmol Triethylamin in 2 ml THF wurden 0,22 mmol des entsprechenden Acylchlorids oder Sulfochlorids oder 0,22–2 mmol des Alkyliodids oder Benzylbromids gegeben, gefolgt von der Zugabe einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin im Falle langsamer Umwandlungen. Die Reaktionsgemische wurden bei 22–55°C gerührt, bis die Umwandlung abgeschlossen war. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rest durch präparative HPLC-Chromatographie (RP-18, CH3CN/H2O-Gradient) gereinigt, wodurch das Produkt als Ester erhalten wurde.
  • Die Ester (0,1 mmol) wurden mit 0,3 mmol LiOH·H2O in 1 ml THF, 0,5 ml MeOH und 0,5 ml Wasser hydrolysiert, gefolgt von der Reinigung unter Verwendung von präparativer HPLC-Chromatographie (RP-18, CH3CN/H2O-Gradient).
  • Beispiel 1
  • 2-[(Acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 66%iger Ausbeute als hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 499,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 61%iger Ausbeute als ein weißer Feststoff erhalten. MS: (M–H) 469,2.
  • Beispiel 2
  • 2-[(Benzoyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 65%iger Ausbeute als ein farbloser Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 561,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Benzoyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 71%iger Ausbeute als ein weißer Feststoff erhalten. MS: (M–H) 531,1.
  • Beispiel 3
  • 2-[(Methansulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 57%iger Ausbeute als ein gelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 535,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Methansulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 75%iger Ausbeute als ein weißer Feststoff erhalten. MS: (M–H) 505,2.
  • Beispiel 4
  • 2-[(Benzolsulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 89%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 597,1. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Benzolsulfonyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 66%iger Ausbeute als ein weißer Feststoff erhalten. MS: (M–H) 567,1.
  • Beispiel 5
  • 2-[(Methyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 29%iger Ausbeute als ein hellbrauner Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 471,1. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Methyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 64%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 443,4.
  • Beispiel 6
  • 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 59%iger Ausbeute als ein gelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 499,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 83%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 471,3.
  • Beispiel 7
  • 2-[(Benzyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 55%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 547,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[(Benzyl-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 59%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 519,3.
  • Allgemeine Beschreibung der Herstellung der Beispiele 8–17
  • Gemäß dem von P. Y. S. Lam et al., Tetrahedron Letters 42, 3415, 2001 beschriebenen Verfahren wurde eine Suspension aus 0,44 mmol der entsprechenden Boronsäure und 0,25 g Molekularsieben in 3 ml Dichlormethan nacheinander mit 0,22 mmol 2-({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenylamino}-methyl)-benzoesäureethylester, hergestellt wie oben beschrieben, 0,22 mmol Kupfer(II)acetat, 0,24 mmol 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO) und 0,44 mmol NEt3 behandelt, und das Gemisch wurde bei 22°C ohne Verschließen des Kolbens (Sauerstoff erforderlich) 16 h gerührt. Das Gemisch wurde über ein kurzes Pad aus Siliciumdioxid filtriert, und das Filtrat wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (RP-18, CH3CN/H2O-Gradient) gereinigt, wodurch das Produkt als Ester erhalten wurde. Der Ester wurde wie oben beschrieben hydrolysiert.
  • Beispiel 8
  • 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-o-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 22%iger Ausbeute als ein brauner Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 547,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-o-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 78%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 519,3.
  • Beispiel 9
  • 2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 22%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 551,1. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 29%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 523,2.
  • Beispiel 10
  • 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-m-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 33%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 547,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-m-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 43%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 519,3.
  • Beispiel 11
  • 2-{[{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-(3-trifluormethyl-phenyl)-amino]-methyl}-benzoesäureethylester wurde in 19%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 601,1. Nach der Hydrolyse wurde 2-{[{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-(3-trifluormethyl-phenyl)-amino]-methyl}-benzoesäure in 31%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 573,1.
  • Beispiel 12
  • 2-[((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 17%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 551,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((4-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 70%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 523,2.
  • Beispiel 13
  • 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-p-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 31%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 547,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-p-tolyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 81%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 519,2.
  • Beispiel 14
  • 2-[((4-Methoxy-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 37%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 563,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((4-Methoxy-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 43%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 535,3.
  • Beispiel 15
  • 2-[((3,4-Dimethyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 31%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 561,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((3,4-Dimethyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 12%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 533,3.
  • Beispiel 16
  • 2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 9%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 569,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 57%iger Ausbeute als ein hellgelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 541,2.
  • Beispiel 17
  • 2-[((4-Fluor-3-methyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäureethylester wurde in 10%iger Ausbeute als ein gelber Gummi erhalten. MS: (M+H)+ 565,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[((4-Fluor-3-methyl-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-amino)-methyl]-benzoesäure in 39%iger Ausbeute als ein weißer Feststoff erhalten. MS: (M+H)+ 537,5.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials der Beispiele 18–26
  • {4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amin
  • Zu einer Lösung aus 0,50 g 4-Hydroxy-phenylanilin, 0,83 g 2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethan-1-ol und 1,06 g Triphenylphosphin in 20 ml THF wurde bei 0°C eine Lösung aus 0,82 g Diisopropylazodicarboxylat in 10 ml THF über 30 min zugegeben, und das Rühren wurde bei 22°C für 5 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rest durch Chromatographie (SiO2, n-Hexan/AcOEt 6:1) gereinigt, wodurch 0,62 g der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten wurden. MS: (M+H)+ 371,4.
  • Allgemeine Beschreibung der Herstellung der Beispiele 18–26
  • Zu einer Suspension aus 0,76 mmol pulverförmigem KOH in 2,5 ml DMSO wurden bei 22°C 0,19 mmol des Amins zugegeben, und die Suspension wurde für 5 min gerührt. Eine Lösung aus 0,38 mmol des entsprechenden Benzylbromids in 0,5 ml DMSO wurde langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei 15–20°C gehalten wurde, und das Rühren wurde bei 22°C fortgesetzt, bis die Umwandlung abgeschlossen war. Der pH des Reaktionsgemisches wurde unter Verwendung von Ameisensäure auf 2–3 eingestellt, und das Produkt wurde durch präparative HPLC-Chromatographie (RP-18, CH3CN/H2O-Gradient) gereinigt, wodurch das Produkt als Ester erhalten wurde.
  • Die Ester wurden, wie für die Beispiele 1–7 beschrieben, hydrolysiert.
  • Beispiel 18
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-3-fluor-benzoesäuremethylester wurde 3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in 55%iger Ausbeute als ein hellgelbes Öl erhalten. MS: (M+H)+ 537,3. Nach der Hydrolyse wurde 3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 90%iger Ausbeute als ein hellbrauner Feststoff erhalten. MS: (M+H)+ 523,1.
  • Beispiel 19
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-3-chlor-benzoesäuremethylester wurde 3-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in 43%iger Ausbeute als ein hellgelbes Öl erhalten. MS: (M+H)+ 553,1 und 555,3 (Cl-Isotope). Nach der Hydrolyse wurde 3-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 74%iger Ausbeute als ein farbloser Feststoff erhalten. MS: (M–H) 537,1 und 539,3 (Cl-Isotope).
  • Beispiel 20
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylester wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylester in 59%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. MS: (M+H)+ 587,2. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-3-trifluormethyl-benzoesäure in 87%iger Ausbeute als ein farbloser Feststoff erhalten. MS: (M–H) 571,0.
  • Beispiel 21
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester wurde 3-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in 36%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. MS: (M+H)+ 549,2. Nach der Hydrolyse wurde 3-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 77%iger Ausbeute als ein hellgelber Feststoff erhalten. MS: (M–H) 533,2.
  • Beispiel 22
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-4-chlor-benzoesäuremethylester wurde 4-Chlor-2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in 15%iger Ausbeute als ein hellgelbes Öl erhalten. MS: (M+H)+ 553,2 und 555,1 (Cl-Isotope). Nach der Hydrolyse wurde 4-Chlor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 72%iger Ausbeute als ein gelber Feststoff erhalten. MS: (M–H) 537,1 und 539,2 (Cl-Isotope).
  • Beispiel 23
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-4-methoxy-benzoesäuremethylester wurde 4-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in 14%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. MS: (M+H)+ 549,2. Nach der Hydrolyse wurde 4-Methoxy-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 93%iger Ausbeute als ein hellbrauner Feststoff erhalten. MS: (M–H) 533,2.
  • Beispiel 24
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-5-fluorbenzoesäuremethylester wurde 5-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäuremethylester in 44%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. MS: (M+H)+ 537,3. Nach der Hydrolyse wurde 5-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 96%iger Ausbeute als ein hellgelber Schaum erhalten. MS: (M–H) 521,1.
  • Beispiel 25
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-benzoesäureethylester wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester in 48%iger Ausbeute als ein hellgelbes Öl erhalten. (M+H)+ 533,4. Nach der Hydrolyse wurde 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 29%iger Ausbeute als ein farbloser Feststoff erhalten. (M–H) 503,2.
  • Beispiel 26
  • Ausgehend von dem Amin und 2-Brommethyl-6-methoxy-benzoesäureethylester wurde 2-Methoxy-6-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäureethylester in 67%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. (M+H)+ 563,3. Nach der Hydrolyse wurde 2-Methoxy-6-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 29%iger Ausbeute als ein farbloses Öl erhalten. (M+H)+ 535,3.
  • Beispiel A
  • Tabletten, die die folgenden Bestandteile umfassen, können in herkömmlicher Weise hergestellt werden:
    Bestandteile pro Tablette
    Verbindung der Formel I 10,0–100,0 mg
    Lactose 125,0 mg
    Maisstärke 75,0 mg
    Talk 4,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
  • Beispiel B
  • Kapseln, die die folgenden Bestandteile umfassen, können in herkömmlicher Weise hergestellt werden:
    Bestandteile pro Kapsel
    Verbindung der Formel I 25,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talk 5,0 mg
  • Beispiel C
  • Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung haben:
    Verbindung der Formel I 3,0 mg
    Gelatine 150,0 mg
    Phenol 4,7 mg
    Wasser für Injektionslösungen auf 1,0 ml

Claims (23)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00350001
    worin R1 Aryl ist; R2 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl ist; R3 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-alkyl, Aryl, C1-C8-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C1-C8-Alkyl-S(O)2- oder Aryl-S(O)2- ist; R4 Aryl-C1-C8-alkyl ist; R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl ausgewählt sind; n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon, wobei der Ausdruck „Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bezeichnet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Amino, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylcarbonyl, Cyano, Carbamoyl, C1-C8-Alkoxycarbamoyl, Methylendioxy, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C8-Alkylaminocarbonyl, Di-C1-C8-alkylaminocarbonyl, Hydroxy, Nitro.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 Phenyl ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 C1-C8-Alkyl ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R2 Methyl ist.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 C1-C8-Alkyl oder Phenyl ist, wobei Phenyl gegebenenfalls mit Halogen mono- oder disubstituiert ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R3 Propyl, Phenyl, Fluorphenyl oder Difluorphenyl ist.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 Arylmethyl ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R4 Benzyl ist, substituiert mit Carboxy und gegebenenfalls weiter substituiert mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Alkoxy.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff sind.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei n 2 ist.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, ausgewählt aus 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure; 2-[({4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-propyl-amino)methyl]-benzoesäure; 2-[((3-Fluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}amino)-methyl]-benzoesäure; 2-[((3,4-Difluor-phenyl)-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}amino)-methyl]-benzoesäure; 3-Fluor-2-[({4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure und 5-Fluor-2-[((4-[2-(5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-phenyl-amino)-methyl]-benzoesäure.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend eine der folgenden Reaktionen a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (5)
    Figure 00370001
    in Gegenwart von R3-Hal und anschließend Umsetzung in Gegenwart eines Hydroxids, um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zu erhalten, wobei Hal Chlor, Brom oder Iod bedeutet, und R1 bis R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind; b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (5) in Gegenwart von (HO)2B-Aryl und anschließend Umsetzung in Gegenwart eines Hydroxids, um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zu erhalten, wobei R1, R2, R4 bis R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind; c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (7)
    Figure 00370002
    in Gegenwart von R4-Hal und anschließend Umsetzung in Gegenwart eines Hydroxids, um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zu erhalten, wobei Hal Chlor, Brom oder Iod bedeutet, und R1 bis R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanz.
  14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und/oder Therapie von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen therapeutisch inerten Trägerstoff.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, hergestellt gemäß einem Verfahren nach Anspruch 12.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch PPARα- und/oder PPARγ-Agonisten moduliert werden, bei einem Patienten, der auch eine Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
  22. Verwendung und/oder Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 21, wobei die Krankheit Diabetes, nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck, erhöhte Lipid- und Cholesterinspiegel, atherosklerotische Krankheiten oder Stoffwechselsyndrom ist.
  23. Verwendung und/oder Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Krankheit nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus ist.
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