DE69916457T2

DE69916457T2 - Substituierte oxazole und thiazole derivate als hppar-gamma und hppar-alpha aktivatore

Info

Publication number: DE69916457T2
Application number: DE69916457T
Authority: DE
Inventors: Loren Jon COLLINS; Milana Dezube; Alan Jeffrey OPLINGER; Mark Timothy WILLSON
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2019-08-06
Also published as: CZ2001490A3; ATE264313T1; IL141248A0; HUP0103469A2; GB9817118D0; AP2001002066A0; JP2002522426A; BR9912866A; EA200100105A1; CA2339773A1; TR200100372T2; ID29543A; KR20010085340A; AU5731099A; PE20000947A1; US6498174B1; ES2220110T3; SK1962001A3; HUP0103469A3; EP1102757B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft sie Verbindungen, die eine Aktivierung, einschließlich dualer agonistischer Aktivität, für die Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren gamma (PPARγ) und alpha (PPARα) ausüben, was es ihnen ermöglicht, die Blutzucker- und Lipidspiegel in Säugetieren zu modulieren.
Die Behandlung von Typ 2 Diabetes mellitus beginnt gewöhnlich mit einer Kombination aus Diät und Ausgleichssport und schreitet fort zu oralen Hypoglykämika (z. B. Sulfonylharnstoffe) und in schwereren Fällen Insulin. Im letzten Jahrzehnt hat sich eine Klasse von Verbindungen, die als Thiazolidindione bekannt ist (z. B. US-PSen 5 089 514, 4 342 771, 4 367 234, 4 340 605, 5 306 726) als wirksame antidiabetische Mittel hervorgetan, die die Insulinempfindlichkeit von Zielgeweben (Skelettmuskulatur, Leber, Fettgewebe) in Tiermodellen von Typ 2 Diabetes mellitus steigern und ebenfalls Lipid- und Insulinspiegel in diesen Tiermodellen reduzieren.
Es wurde berichtet, daß Thiazolidindione wirksame und selektive Aktivatoren von PPARγ sind und direkt an den PPARγ-Rezeptor binden (J. M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. 12953–12956, 270 (1995)), was einen Hinweis liefert, daß PPARγ ein mögliches Ziel für die therapeutischen Wirkungen der Thiazolidindione ist.
WO 97/31907 offenbart bestimmte neue Verbindungen, die an PPARγ binden und dieses aktivieren. Diese Verbindungen sollen nützlich zur Behandlung von Typ 2 Diabetes mellitus und anderen Krankheiten sein.
Es wurde klinisch gezeigt, daß Aktivatoren des nukleären Rezeptors PPARγ, z. B. Troglitazon, die Insulinwirkung erhöhen, Serumzucker reduzieren und kleine aber signifikante Wirkungen auf die Reduzierung von Serumtriglyceridspiegeln in Patienten mit Typ 2 Diabetes aufweisen. Siehe z. B. D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90–96, 5(2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337–348, 32(3), (1997); und M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403–416, 58(7), (1997).
Der Mechanismus für diese Wirkung der Triglyceridabsenkung scheint hauptsächlich eine erhöhte Clearance von Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL) durch Induktion der Lipoproteinlipase-(LPL)-Genexpression zu sein. Siehe z. B. B. Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756–1764, 17(9)), (1997).
Fibrate sind eine Klasse von Wirkstoffen, die Serumtriglyceride um 20–50% verringern, LDLc um 10–15% verringern, die LDL-Teilchengröße vom stärker atherogenen, kleinen dichten zum normalen dichten LDL verschieben und HDLc um 10–15% erhöhen können. Experimentelle Hinweise zeigen, daß die Wirkungen von Fibraten auf Serumlipide durch Aktivierung von PPARα vermittelt werden. Siehe z. B. B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1–14, 3(1), (1997). Die Aktivierung von PPARα führt zu einer Transkription von Enzymen, die den Fettsäurekatabolismus erhöhen und die de-novo-Fettsäuresynthese in der Leber verringern, was zu einer verringerten Triglyceridsynthese und VLDL-Produktion/Sekretion führt. Zusätzlich verringert die PPARα-Aktivierung die Produktion von apoC-III. Die Reduktion von apoC-III, einem Inhibitor der LPL-Aktivität, erhöht die Clearance von VLDL. Siehe z. B. J. Auwerx et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel.), S29–S37, 124 (Suppl), (1996).
Zusätzlich könnte ein dualer Agonist von PPARα und PPARγ wirksam in der Reduzierung der Dyslipidämie und Hyperinsulinämie sein, die mit pathologischer Glucosetoleranz (IGT) oder metabolischem Syndrom verbunden sind, und könnte wirksam bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie sein. Siehe z. B. US-PS 5 478 852.
WO 98/05331 (Paterniti et al.) betrifft Verfahren zur Behandlung von Diabetes und Kreislauferkrankung unter Verwendung eines PPARγ-Agonisten in Kombination mit einem PPARα-Agonisten oder einer Verbindung, die sowohl PPARγ als auch PPARα aktiviert.
Kurze Beschreibung
Zusammengefaßt stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt Verbindungen der Formel (I) und tautomere Formen, pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon bereit:
worin:
R¹ Wasserstoff oder Methyl ist;
R² C_1-8-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist;
R³ Phenyl ist (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -OC_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -CN oder -NO₂);
R⁴ Phenyl ist (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -OC_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -NR'R', -CN oder -NO₂);
R⁵ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist;
R⁶ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist;
X O oder S ist; und
n 2 ist.
Bevorzugt aktivieren die Verbindungen dieser Erfindung sowohl hPPARγ- als auch hPPARα-Rezeptoren.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung umfassen. Wie hier verwendet, bezeichnet "eine Verbindung der Erfindung" eine Verbindung der Formel (I) oder eine tautomere Form, ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvate davon.
Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in Therapie und insbesondere in der Humanmedizin bereit.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer hPPARγ- und/oder hPPARα-vermittelten Erkrankung, eines solchen Risikofaktors oder eines solchen Zustands bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung umfaßt.
Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer hPPARγ- und/oder hPPARα-vermittelten Krankheit bereit.
hPPARγ- und/oder hPPARα-vermittelte Erkrankungen, Risikofaktoren oder Zustände schließen Hyperglykämie, Dyslipidämie, Typ II Diabetes mellitus, einschließlich assoziierter diabetischer Dyslipidämie, Typ I Diabetes, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertonie, Kreislauferkrankung, einschließlich Atherosklerose, Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme von Patienten, die an Störungen wie Fettsucht, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa leiden, ein. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich in der Behandlung oder Prävention von Hyperglykämie, Dyslipidämie und Typ II Diabetes mellitus, einschließlich assoziierter diabetischer Dyslipidämie.
Ausführliche Beschreibung
Bevorzugt ist R¹ Wasserstoff.
R² ist C_1-8-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogen substituiert ist. Bevorzugt ist das Halogen Fluor. Am meisten bevorzugt ist R² geradkettig.
R³ ist Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -OC_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -CN oder -NO₂).
Bevorzugt ist R⁴ Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, oder -OC_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist). Bevorzugt ist das Halogen Fluor. Am meisten bevorzugt ist R⁴ Phenyl, das entweder unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen substituiert ist.
Bevorzugt ist R⁵ Wasserstoff.
Bevorzugt ist R⁶ Methyl oder Ethyl.
n ist 2.
Bevorzugt ist das an CO₂R¹ gebundene Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration. Mit anderen Worten ist die absolute Konfiguration um den Kohlenstoff bevorzugt:
Geeignete Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
(2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)phenyl]propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-(2,3,4-trifluorphenyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorphenyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-1-Butyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-3-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-propyl-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure,
(2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure,
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-1-methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure,
(2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[3-(5-ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}propansäure,
(2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure,
(2S)-3-{4-[3-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure,
(2S)-3-(4-{[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure,
(2S)-3-{4-[(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
(2S)-3-(4-{[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure,
(2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-([(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure,
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
Die Verbindungen der Formel (I) sind duale Aktivatoren von hPPARγ und hPPARα. Wie hier verwendet, sind mit "aktivierende Verbindung" oder "Aktivator" oder dgl. diejenigen Verbindungen gemeint, die wenigstens 50% Aktivierung von humanem PPARγ ("hPPARγ") oder hPPARα (relativ zur geeigneten angegebenen Positivkontrolle) im nachfolgend beschriebenen Transfektionstest bei Konzentrationen von 10^–7 M oder weniger erreichen. Wie hier verwendet, ist ein "dualer Aktivator" eine Verbindung, die ein Aktivator von sowohl PPARγ als auch PPARα ist.
Das Verhältnis
definiert die relative Aktivität von hPPARα zu hPPARγ. Bevorzugt besitzen die dualen Aktivatoren dieser Erfindung eine relative Aktivität von hPPARα zu hPPARγ von 0,02 bis 50.
Die Fachleute werden erkennen, daß in den Verbindungen der Formel (I) Stereozentren existieren. Entsprechend schließt die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Formel (I) ein und schließt nicht nur racemische Verbindungen, sondern ebenfalls die optisch aktiven Isomere ein. Wenn eine Verbindung der Formel (I) als einzelnes Enantiomer gewünscht ist, kann es entweder durch Auftrennung des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese aus entweder isomerreinem Ausgangsmaterial oder jeder zweckmäßigen Zwischenstufe erhalten werden. Die Auftrennung des Endprodukts, einer Zwischenstufe oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes geeignete fachbekannte Verfahren bewirkt werden. Siehe z. B. "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S. H. Wilen. Zusätzlich soll die vorliegende Erfindung in Fällen, in denen Tautomere der Verbindungen der Formel (I) möglich sind, alle tautomeren Formen der Verbindungen einschließen.
Die Fachleute werden ebenfalls anerkennen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammonium-Säureadditionssalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Gerbsäure und dgl. ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die als Zwischenstufen beim Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze nützlich sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein. Nachfolgende Verweise auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate ein.
Die Begriffe C_1-3-Alkyl, C_4-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkylen, C_2-6-Alkenyl und dgl., wie sie hier verwendet werden, geben Gruppen an, die den angegebenen Bereich von Kohlenstoffatom enthalten können, z. B. 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Wenn nichts anderes angegeben ist, können solche Gruppen geradkettig oder verzweigt sein.
Die Fachleute werden einsehen, daß sich Verweise auf die Behandlung hier auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung etablierter Krankheiten oder Symptome erstrecken. Außerdem wird man einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein werden jedoch Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02–5000 mg pro Tag sein, typischerweise von 1–1500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z. B. als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag.
Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden können, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung vor, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen ein, die speziell zur oralen, bukkalen, parenteralen, transdermalen, Inhaltions-, intranasalen, transmukosalen, Implantations- oder rektalen Verabreichung formuliert sind, jedoch ist die orale Verabreichung bevorzugt. Zur bukkalen Verabreichung kann die Formulierung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantharz, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Tablettensprengmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Zubereitungen eingefügt werden, wie z. B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als Trockenprodukt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölsäureester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen enthalten, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Zusätzlich können Formulierungen der vorliegenden Erfindung zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Herrichtung mit einem geeigneten Träger (z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser) vor der Verwendung sein.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Entsprechend können die Verbindungen der Erfindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als eine Emulsion in einem akzeptablen Öl), Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z. B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99% des aktiven Bestandteil enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Zubereitungen.
Durch die vorliegende Erfindung werden ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung bereitgestellt. Wenn nichts anderes angegeben wird, sind R', R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n und X wie oben definiert.
Eine Verbindung der Strukturformel (I) kann aus der Kondensation einer Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III):
z. B. in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, bei Temperaturen von –20 bis 150°C, wie z. B. 65°C, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Trimethylorthoformiat und/oder Molekularsieben, hergestellt werden.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), worin R⁵ Wasserstoff ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IVa)
in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol bei Temperaturen von –20 bis 150°C, wie z. B. 65°C, in Gegenwart einer Base wie Diisopropylethylamin hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R² CF₃ ist, können aus der Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IVb) in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol bei Temperaturen von –20 bis 150°C, wie z. B. 23°C, in Gegenwart einer Base wie Diisopropylamin hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) können über eine Alkylierung von Verbindungen der Formel (V), vorzugsweise wenn R¹ Wasserstoff ist, mit Verbindungen der Formel (VI)
worin R'' eine aktivierende Gruppe ist, wie Mesylat, gefolgt von Entschützen des Amins unter sauren Bedingungen, wie 4,0 N HCl in Dioxan-Lösung bei 20°C oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei 20°C, hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (II) aus der Reaktion von Verbindungen der Formel (V), vorzugsweise wenn R¹ Methyl ist, mit Verbindungen der Formel (VI), vorzugsweise wenn R'' Wasserstoff ist, in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol bei Temperaturen von –20 bis 150°C, wie z. B. 20°C, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem Ablauf vom Mitsunobu-Typ hergestellt werden. Standardbedingungen zur Methylesterhydrolyse, wie Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran und Wasser bei 20°C, gefolgt von Amin-Entschützen wie zuvor beschrieben (siehe auch T. W. Greene und P. G. M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2. Auflage, 1991, John Wiley and Sons, für eine allgemeine Erörterung zur Einführung/Entfernung von Schutzgruppen) liefert Verbindungen der Strukturformel (II).
Verbindungen der Formel (V) sind kommerziell erhältlich und können ebenfalls durch einen Fachmann aus kommerziell erhältlichen Verbindungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI), z. B. wenn R'' Mesylat ist, können hergestellt werden durch Reaktion eines Alkohols der Formel (VI), worin R'' Wasserstoff ist, mit Methansulfonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen von –20 bis 150°C, wie z. B. 0°C, in Gegenwart einer Aminbase wie Triethylamin.
Alkohole der Formel (VI), worin R'' Wasserstoff ist, können über eine Reduktion der entsprechenden Carbonsäure oder eines Esters der Formel (IX) in einem organischen Lösungsmittel wie Diethylether bei Temperaturen von –20 bis 100°C, wie z. B. 0°C, in Gegenwart eines Metallhydridreagens wie Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden. Diese Säuren oder Ester der Formel (IX) können durch ein zweistufiges Alkylierungs/Cyclisierungsverfahren zwischen einer Amid- oder Thioamid-Verbindung der Formel (VII) und einer Bromketoester-Verbindung der Formel (VIII), worin R''' Alkyl ist, hergestellt werden. Die Alkylierungs/Cyclisierungsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol oder Ethanol bei Temperaturen von –20 bis 200°C, wie z. B. 110°C, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin durchgeführt werden. Zur Herstellung von (VIII) siehe Chem. Pharm. Bull. (1986), 34(7), 2840–51, J. Med. Chem. (1992), 35(14), 2617–26, WO 97/31907.
Amide oder Thioamide der Formel (VII) sind kommerziell erhältlich oder können aus leicht erhältlichen Verbindungen durch einen Fachmann hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich oder können leicht durch einen Fachmann hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen eines Ketons der Formel (X) mit einem Ester der Formel (XII) oder durch Umsetzen eines Ketons der Formel (XIII) mit einem Ester der Formel (XI) durch Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen von –20 bis 150°C, wie z. B. 20°C, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, eines Metallkationenfängers wie Dibenzo-18-Krone-6 und katalytischer Mengen eines Alkohols wie Ethanol (siehe V. V. Popic et al., Synthesis 1991, 195–197).
Verbindungen der Formel (IVa) können aus der Addition von Verbindungen der Formel (XV) an Verbindungen der Formel (XIV) in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen von –100 bis 100°C, wie z. B. –78°C, gefolgt von Oxidation des intermediären Propargylalkohols mit einem Oxidationsmittel wie Mangandioxid in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Temperaturen von –20 bis 100°C, wie z. B. 20°C, hergestellt werden.
Alternativ können bestimmte In-on-Verbindungen der Formel (IVa) durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel (III), worin R⁵ Wasserstoff ist, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Temperaturen von –20 bis 100°C, wie z. B. 20°C, in Gegenwart von Triphenylphosphin, Brom und einer Base wie Triethylamin hergestellt werden. Wenn R² CF₃ ist, R⁵ Wasserstoff ist und R³ Phenyl ist, liefert eine Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Temperaturen von –20 bis 100°C, wie z. B. 20°C, in Gegenwart von Triphenylphosphin, Brom und einer Base wie Triethylamin eine Verbindung der Formel (IVb). Verbindungen der Formel (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) und (XV) sind kommerziell erhältlich oder können aus leicht erhältlichen Materialien durch einen Fachmann hergestellt werden.
Geeignete Reaktionsbedingungen werden nachfolgend und in den begleitenden Beispielen beschrieben. Siehe ebenfalls z. B. Chung et al., Selective Functionalization of (S)-Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), S. 5767–5776 (1993), Solar et al., Selective O-Alkylation of Tyrosine, Journal of Organic Chemistry, 31, S. 1996–1997 (1966), O. Mitsunobu, Synthesis, S. 1 (1981) und D. L. Hughes, Org. React. Bd. 42, S. 335 (1992).
Eine Verbindung der Formel (I) kann zu einer anderen Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. Eine besondere gegenseitige Umwandlungsreaktion beinhaltet die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ C_1-3-Alkyl darstellt, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff darstellt, wobei geeigneterweise hydrolytische Techniken eingesetzt werden, z. B. ein Alkalimetallhydroxid, in Gegenwart eines Ether-Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran, und eines alkoholischen Lösungsmittels, z. B. Methanol oder dgl. Die Fachleute werden daher einsehen, daß Verbindungen, die in die allgemeine Formel (I) fallen, in manchen Fällen nachfolgend im Zwischenstufenabschnitt beschrieben werden, da sie nützlich zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I) sind.
Für jedes der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren und Schemata kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen zu schützen. Schutzgruppen werden gemäß Standardverfahren der organischen Synthese eingesetzt (T. W. Green und P. G. M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Diese Gruppen werden in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese unter Verwendung fachbekannter Verfahren entfernt. So können z. B. Amino-Gruppen durch eine Gruppe geschützt werden, die aus Aralkyl (z. B. Benzyl), Acyl oder Sulfonyl, z. B. Allylsulfonyl, tert-Butoxycarbonyl, Phthalimid oder Tosyl ausgewählt ist; wobei nach Wunsch die anschließende Entfernung der Schutzgruppe nach Bedarf durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse unter Verwendung von Standardbedingungen bewirkt wird. So können z. B. tert-Butoxycarbonyl-Gruppen durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen entfernt werden. Hydroxyl- und Carboxyl-Gruppen können unter Verwendung jeder herkömmlichen Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppe geschützt werden. Beispiele für geeignete Hydroxyl- und Carboxyl-Schutzgruppen schließen Gruppen ein, die aus Alkyl, z. B. Methyl, tert-Butyl oder Methoxymethyl, Aralkyl, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, heterocyclischen Gruppen wie z. B. Tetrahydropyranyl, Acyl, z. B. Acetyl oder Benzoyl, und Silyl-Gruppen wie Trialkylsilyl, z. B. tert-Butyldimethylsilyl, ausgewählt sind. Die Hydroxyl-Schutzgruppen können durch herkömmliche Techniken entfernt werden. So können z. B. Alkyl-, Silyl-, Acyl- und heterocyclische Gruppen durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen entfernt werden. Aralkyl-Gruppen wie Triphenylmethyl können gleichsam durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen entfernt werden. Aralkyl-Gruppen wie Benzyl können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z. B. Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Silyl-Gruppen können ebenfalls zweckmäßig unter Verwendung einer Fluoridionenquelle wie Tetra-n-butylammoniumfluorid entfernt werden.
Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Synthese einiger besonderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung und zur weiteren exemplarischen Darstellung besonderer Anwendungen allgemeiner, oben beschriebener Verfahren wiedergegeben. Entsprechend ist der folgende Beispielsabschnitt keineswegs zur Beschränkung des hier erwogenen Erfindungsumfangs beabsichtigt.
Beispiele
Wie hier verwendet, sind die in diesen Verfahren, Schemata und Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen übereinstimmend mit denjenigen, die in der zeitgenössischen wissenschaftlichen Literatur verwendet werden, z. B. im Journal of the American Chemical Society. Wenn nichts anderes angegeben wird, wurde alle Ausgangsstoffe von gewerblichen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Spezifisch können die folgenden Abkürzungen in den Beispielen und durchgehend in der Beschreibung verwendet werden: g (Gramm); mg (Milligramm); l (Liter); ml (Milliliter); μl (Mikroliter); N (normal); mM (millimolar); mmol (Millimol); i. v. (intravenös); Hz (Hertz); MHz (Megahertz); mol (Mol), RT oder rt (Raumtemperatur); min (Minuten); h (Stunden); Smp. (Schmelzpunkt); DC (Dünnschichtchromatographie); HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromato graphie); MS (Massenspektrum); ES+ (Elektrospray); R_f (Retentionsfraktion); t_r (Retentionszeit); RP (Umkehrphase); MeOH (Methanol); TFA (Trifluoressigsäure); HCl (Chlorwasserstoffsäure); HCO₂H (Ameisensäure); THF (Tetrahydrofuran); CH₃CN (Acetonitril); EtOH (Ethanol); CDCl₃ (deuteriertes Chloroform); DMSO (Dimethylsulfoxid); DMSO-d₆ (deuteriertes Dimethylsulfoxid); EtOAc (Ethylacetat); DCM oder CH₂Cl₂ (Dichlormethan); DMF (Dimethylformamid); Et₃N (Triethylamin); MgSO₄ (Magnesiumsulfat); H₂O (Wasser); LAH (Lithiumaluminiumhydrid); NaH (Natriumhydrid); Na₂CO₃ (Natriumcarbonat); Na₂SO₄ (Natriumsulfat); MnO₂ (Mangandioxid); KCN (Kaliumcyanid); BH₃·THF (Boran-Tetrahydrofuran-Komplex); NaOMe (Natriummethoxid); IPA (Isopropanol); Pd/C (Palladium auf Kohlenstoff); NaOH (Natriumhydroxid); LiOH (Lithiumhydroxid); DIEA (Diisopropylethylamin); Et₂O (Diethylether); Diethylazodicarboxylat (DEAD); Diisopropylazodicarboxylat (DIAD); tert-Butyloxycarbonyl (BOC); NaHCO₃ (gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat). Kochsalzlösung bezeichnet eine gesättigte wäßrige NaCl-Lösung. Wenn nichts anderes angegeben wird, sind alle Temperaturen in °C (Grad Celsius) ausgedrückt. Alle Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist.
Die ¹H-NMR-Spektren wurden an einem Instrument Varian VXR-300, Varian Unity-300 oder Varian Unity-400 durchgeführt. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm, δ-Einheiten) ausgedrückt. Kopplungskonstanten sind in Einheiten von Hertz (Hz). Aufspaltungsmuster werden bezeichnet als s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit; hept, Heptuplett.
Niedrigauflösende Massenspektren (MS) wurden an einem Spektrometer JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, Micromass Platform 2 LC/Ms oder SCIEX-APIiii aufgezeichnet. Alle Massenspektren wurden unter Elektrospray-Ionisation (ES, entweder im positiven Ionenmodus und negativen Ionenmodus) oder durch Fast-Atom-Bombardment (FAB) aufgenommen. Infrarot-(IR)-Spektren wurden an einem Nicolet 510 FT-IR-Spektrometer unter Verwendung einer 1 mm-NaCl-Zelle erhalten. Alle Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie an 0,25 mm E. Merck Kieselgelplatten (60F-254) überwacht, visualisiert mit UV-Licht, Iodanfärbung oder 7%iger ethanolischer Phosphomolybdänsäure- oder p-Anisaldehyd-Lösung. Flash-Säulenchromatographie wurde an Kieselgel (230–400 mesh, Merck) durchgeführt.
Die analytische Reinheit wurde an einem Hewlett Packard-System der Reihe 1050 oder 1100, ausgerüstet mit einem Diodenarray-Spektrometer, bewertet. Die stationäre Phase war entweder eine Dynamax C8-Säule (25 cm × 4,1 mm), eine Dynamax 60A C18-Säule (25 cm × 4,6 mm), eine Vydac C18-Säule (5 m, 4,6 mm × 250 mm), eine Supelco C18-Säule (5 m, 4,6 mm × 150 mm) oder eine Rainin C18-Säule (5 m, 4,6 mm × 250 mm). Die Fließgeschwindigkeit betrug 1,0 bis 1,5 ml/min (t₀ = 2,8 oder 3,0 min), und die Lösungsmittelsysteme waren wie nachfolgend beschrieben. Die Enantiomerenreinheit wurde unter Verwendung entweder einer Chiralpak AD-Säule (25 cm × 4,6 mm) oder einer Chiralpak OD-Säule (25 cm × 4,6 mm) entweder an einem Hewlett Packard HPLC-System der Reihe 1050, ausgerüstet mit einem Diodenarray-Spektrometer, oder an einem Supercritical Fluid-(SFC)-System unter Verwendung von CO₂/Methanol als mobile Phase beurteilt.
Zwischenstufe 1: 2-[5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl]essigsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 140 g (0,67 mol) Methyl-4-brom-3-oxo-pentanoat in 300 ml wasserfreiem Toluol wurden 210 g (1,73 mol) Benzamid, 132 g (0,93 mol) Natriumhydrogenphosphat und ca. 20 ml EtOH gegeben. Die Suspension wurde unter Wärmen auf 95°C für 24 h gerührt, dann auf 0°C abgekühlt, filtriert und die Feststoffe mit Cyclohexan (2 × 100 ml) gefolgt von 20% EtOAc in Hexan (200 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 2 × 100 ml 10%iger KOH-Lösung und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organischen Anteile wurden getrocknet (MgSO₄), zu einem dünnen Öl aufkonzentriert und durch Chromatographie an 1 kg Kieselgel (230–400 mesh) gereinigt. Gradientenelution der Säule mit 10% zu 50% EtOAc in Hexan ergab 54 g (35% Ausbeute) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,0–7,98 (m, 2H), 7,43–7,40 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,37 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 232,4 (MH⁺);
DC R_f = 0,64 (4/1 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 1B: 2-[5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl]essigsäureethylester
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 1 beschrieben) aus Ethyl-4-brom-3-oxo-hexanoat (3,32 g, 14 mmol) und 6,79 g (56 mmol) Benzamid, um 710 mg der Zwischenstufe 1B zu ergeben:
DC R_f = 0,69 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,98 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 4,18 (q, 2H, J = 6,9), 3,57 (s, 2H), 2,72 (q, 2H, J = 7,5), 1,29–1,24 (m, 6H);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 260,1 (MH⁺).
Zwischenstufe 1C: 2-[2-Phenyl-5-propyl-1,3-oxazol-4-yl]essigsäureethylester
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 1 beschrieben) aus Ethyl-4-brom-3-oxo-heptanoat (2,83 g, 11,4 mmol) und 5,51 g (45 mmol) Benzamid, um 820 mg der Zwischenstufe 1C zu ergeben:
DC R_f = 0,70 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,98 (m, 2H), 7,43–7,4 (m, 3H), 4,18 (q, 2H, J = 7,2), 3,56 (s, 2H), 2,66 (t, 2H, J = 7,5), 1,76–1,68 (m, 2H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2), 0,99 (t, 3H, J = 7,2);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 274,1 (MH⁺).
Zwischenstufe 1D: 5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-carbonsäure
Gewerbliche Quellen.
Zwischenstufe 1E: 5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-carbonsäure
Zwischenstufe 1E wurde hergestellt (wie nachfolgend für die Herstellung von Zwischenstufe 2B beschrieben) aus 4,08 g Benzamid, 5,0 g Ethyl-3-brom-2-oxopentanoat und 10 ml Toluol. Die Feststoffe wurden aufgefangen und mit kaltem Wasser nach Abkühlen der NaOH-Lösung gewaschen. Erwärmen dieser Feststoff mit Zitronensäure wie beschrieben, gefolgt von Abkühlen und Isolierung der resultierenden Feststoffe ergab 410 mg (9% Ausbeute) der Titelverbindung;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 78,06–8,03 (m, 2H), 7,49–7,43 (m, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 8,0), 1,34 (t, 3H, J = 8,0);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 217,8 (MH⁺).
Zwischenstufe 2: 2-[5-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl]essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 13,13 g (95,7 mmol) Thiobenzamid und 5,0 g (23,9 mmol) Methyl-4-brom-3-oxo-pentanoat in 25 ml trockenem Toluol wurde für 5 h auf 90°C erwärmt. Die Lösung wurde in EtOAc/Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit EtOAc extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und aufkonzentriert. Das rohe Öl wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Hexan/EtOAc (3/1 zu 2/1) gereinigt, um 4,14 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung als blaß-orangefarbenes Öl zu liefern:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Zwischenstufe 2B: 2-[5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl]essigsäure
Eine Suspension aus 8,7 g (63,3 mmol) Thiobenzamid und 10 g (42,2 mmol) Ethyl-4-brom-3-oxo-hexanoat in 45 ml Toluol wurde für 6 h unter Entfernung von Wasser mit einer Dean-Stark-Falle refluxiert. Abgekühlt, mit Methanol versetzt und für eine weitere Stunde refluxiert. Abgekühlt, teilweise aufkonzentriert (ca. 1/2 Volumen), und dann wurden 30 ml 2,0 M NaOH-Lösung hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei 80°C gerührt, bevor sie abgekühlt und der wäßrige Anteil mit EtOAc extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 70 ml 1,0 M Zitronensäure unter Erwärmen (70°C) für 45 min behandelt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um einen gelbfarbenen Feststoff beim Stehenlassen bei Umgebungstemperatur zu liefern (8,4 g, ca. 80% Ausbeute);
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,95–7,87 (m, 2H), 7,48–7,45 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,85 (q, 2H, J = 7,5), 1,36 (t, 3H, J = 7,5),
Zwischenstufe 2C: 5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-carbonsäure
Zwischenstufe 2C wurde wie oben für die Herstellung von Zwischenstufe 2B beschrieben aus 4,61 g Thiobenzamid, 5,0 g Ethyl-3-brom-2-oxo-pentanoat und 14 ml Toluol hergestellt. Die Feststoffe wurden aufgefangen und mit kaltem Wasser nach Abkühlen der NaOH-Lösung gewaschen. Erwärmen dieser Feststoffe mit Zitronensäure wie beschrieben gefolgt von Abkühlen und Isolierung der resultierenden Feststoffe ergab 3,74 g (72% Ausbeute) der Zwischenstufe 2C;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,93–7,91 (m, 2H), 7,51–7,50 (m, 3H), 3,39 (q, 2H, J = 7,8), 1,42 (t, 3H, J = 7,8);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 233,81 (MH⁺).
Zwischenstufe 3: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 667 mg (4,80 mmol) 4-Fluorbenzamid und 1,0 g (4,80 mmol) Methyl-4-brom-3-oxo-pentanoat in 6 ml trockenem Toluol wurde für 16 h auf 120°C erwärmt. Die resultierende dunkle Aufschlämmung wurde auf RT abgekühlt, mit 10 ml EtOAc verdünnt und mit NaHCO₃ gewaschen (1 × 10 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung des Materials durch Kieselgel-Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/EtOAc 4/1 als Elutionsmittel lieferte 308 mg der Titelverbindung als klares Öl:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Zwischenstufe 3B: 2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]essigsäure
Die Titelverbindung wurde aus 5 g 4-Fluorbenzamid und 5,67 g Ethyl-4-brom-3-oxo-hexanoat wie in Beispiel 2B beschrieben hergestellt, um 1,8 g der Zwischenstufe 3B als Feststoff zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,96 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,11 (t, 2H; J = 8,6), 3,61 (s, 2H), 2,69 (q, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5).
Zwischenstufe 3C: 5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde aus 6,5 g 4-Fluorbenzamid und 6,08 g Ethyl-3-brom-2-oxo-pentanoat hergestellt (wie in Beispiel 2B) beschrieben, um 1,55 g (22%) der Zwischenstufe 3C als Feststoff zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,12–8,08 (m, 2H), 7,23–7,17 (m, 2H), 3,19 (q, 2H, J = 7,5), 1,40 (t, 3H; J = 7,5).
Zwischenstufe 4: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]essigsäureethylester
Eine Mischung aus 8,75 g (56,4 mmol) 4-Fluorbenzamid und 11,79 g (56,4 mmol) Methyl-4-brom-3-oxo-pentanoat in 45 ml EtOH wurde für 14 h refluxiert. Die beim Abkühlen gebildeten Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. ¹H-NMR der rohen Zwischenstufe 4 zeigte eine Reinheit an, die ausreichend zum Fortschreiten in die nächste Synthesestufe war.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Zwischenstufe 4B: 2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]essigsäure
Die Titelverbindung wurde aus 6,8 g 4-Fluorthiobenzamid und 7,42 g Ethyl-4-brom-3-oxo-hexanoat wie in Beispiel 2B beschrieben hergestellt, um 2,9 g der Zwischenstufe 4B als Feststoff zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,96 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,11 (t, 2H, J = 8,6), 3,61 (s, 2H), 2,69 (q, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5).
Zwischenstufe 5: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]essigsäuremethylester
Eine Mischung aus 725 mg (4,80 mmol) 4-Methoxybenzamid und 1,0 g (4,80 mmol) Methyl-4-brom-3-oxo-pentanoat wurde für 2 h unverdünnt auf 120°C erwärmt. Die resultierende dunkle Aufschlämmung wurde auf RT abgekühlt, mit 20 ml DCM verdünnt und durch Kieselgel-Flash-Säulenchromato graphie unter Verwendung von Hexan/EtOAc (3/1) als Elutionsmittel gereinigt, um 189 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,9), 6,93 (d, 2H, J = 8,9), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (FAB) m/e 285 (MH⁺), 284 (M⁺).
Zwischenstufe 6: 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]essigsäuremethylester
Eine Mischung aus 3,62 g (19,1 mmol) 4-Trifluormethylbenzamid und 4,0 g (19 mmol) Methyl-4-brom-3-oxo-pentanoat in 15 ml Toluol und 10 ml Dioxan (mit 2 ml EtOH) wurde für 22 h refluxiert. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das rohe Material wurde durch Kieselgelchromatographie (10%–40% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 130 mg eines gelben Feststoffs zu liefern:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,1 (d, 2H, J = 8,3), 7,65 (d, 2H, J = 8,4), 3,75 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,39 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 300,0 (MH⁺).
Zwischenstufe 7: 2-[2-(4-Isopropropoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]essigsäureethylester
Eine Mischung aus 2,8 g (15,6 mmol) 4-Isopropropoxybenzamid und 3,26 g (15,6 mmol) Methyl-4-brom-3-oxo-pentanoat in 10 ml Toluol und 1 ml EtOH wurde für 24 h refluxiert. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der rohe Rückstand direkt durch Kieselgelchromatographie (4/1 Hexan/EtOAc) gereinigt, um 1,31 g (28%) der Zwischenstufe 6 zu liefern:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,9), 6,93 (d, 2H, J = 8,9), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,34 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (FAB) m/e 285 (MH⁺).
Zwischenstufe 8: 2-[5-Methyl-phenyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol
Zu einer Lösung aus 330 mg (1,43 mmol) der Zwischenstufe 1 in 5 ml THF bei 0°C wurden 1,43 ml (1,43 mmol) von 1,0 M LAH in Et₂O-Lösung getropft. Die Lösung wurde bei 0°C für 1 h gerührt, durch Zugabe von 0,054 ml H₂O, 0,054 ml 1,0 N NaOH-Lösung und 0,162 ml H₂O abgeschreckt, und MgSO₄ wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat wurde aufkonzentriert und das rohe Öl im Vakuum für mehrere Stunden getrocknet, um 280 mg der Zwischenstufe 8 als blaß-gelbfarbenen Feststoff zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 5,6), 2,72 (t, 2H; J = 5,6), 2,33 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 204 (MH⁺);
DC R_f = 0,21 (1/1 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 8B: 2-[5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung der Zwischenstufe 8 beschrieben) aus Zwischenstufe 1B (710 mg, 2,74 mmol) und 125 mg LAH, um 480 mg (81% Ausbeute) der Zwischenstufe 8B zu ergeben:
DC R_f = 0,21 (2/1 Hexan/EtOAC);
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,0–7,97 (m, 2H), 7,46–7,41 (m, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 5,6), 3,33 (breit s, 1H), 2,75–2,66 (m, 4H), 1,27 (t, 3H, J = 7,6);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 218,15 (MH⁺).
Zwischenstufe 8C: 2-[2-Phenyl-5-propyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Zwischenstufe 8 beschrieben) aus Zwischenstufe 1C (820 mg, 3,0 mmol) und 137 mg LAH, um 360 mg (52% Ausbeute) der Zwischenstufe 8C zu ergeben:
DC R_f = 0,29 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,91 (m, 2H), 7,39–7,32 (m, 3H), 3,86 (t, 2H, J = 5,6), 2,68–2,55 (m, 2H), 4,48–2,41 (m, 2H), 1,68–1,53 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,6);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 232,14 (MH⁺).
Zwischenstufe 8D: [5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl]methanol
Die Titelverbindung wurde hergestellt über LAH-Reduktion der Zwischenstufe 1D. So wurden 670 mg der Zwischenstufe 1D (3,30 mmol) mit 165 mg LAH bei 23°C für zwei Stunden gerührt. Kieselgelchromatographie ergab 120 mg (19% Ausbeute) der Zwischenstufe 8D:
DC R_f = 0,28 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,0–7,97 (m, 2H), 7,49–7,41 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,18–4,05 (breit s, 1H), 2,38 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 190,1 (MH⁺).
Zwischenstufe 8E: 3-[5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl]propanol
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Zwischenstufe 8 über eine homologe Sequenz mit einem Kohlenstoff wie folgt: Das Mesylat (3,88 g, 1,38 mmol) des Alkohols der Zwischenstufe 8 (aus Et₃N, Methansulfonylchlorid, THF, 0°C) wurde mit 1,08 g (16,6 mmol) KCN für 14 h auf 120°C erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und Kieselgelchromatographie (EtOAc/Hexan) ergab 860 mg (30%) der Cyanid-Zwischenstufe. Hydrolyse zur Säurezwischenstufe wurde in refluxierendem EtOH/Wasser für 2,5 h mit NaOH (650 mg) erreicht. Ansäuerung der wäßrigen Phase ergab 580 mg (62% Ausbeute) der Säure. Reduktion mit LAH (95 mg, 3,0 mmol) in Et₂O für 3 h gefolgt von Kieselgelchromatographie lieferte 370 mg (68% Ausbeute) der Zwischenstufe 8E:
DC R_f = 0,14 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,98–7,93 (m, 2H), 7,45–7,37 (m, 3H), 3,75 (t, 2H, J = 8,7), 3,36 (br s, 1H), 2,64 (t, 2H, J = 6,9), 2,33 (s, 3H), 1,94–1,85 (m, 2H);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 218,17 (MH⁺).
Zwischenstufe 8F: 3-[5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl]propanol
Zwischenstufe 8F wurde hergestellt aus der Zwischenstufe 8B über ein homologes Verfahren mit einem Kohlenstoff wie für die Herstellung von Zwischenstufe 8E beschrieben. So wurden 495 mg des Alkohols der Zwischenstufe 8B zur Zwischenstufe 8F über die Mesylat- (380 mg), Cyanid- (355 mg) und Säure-Zwischenstufen (280 mg) umgewandelt. Boran-Reduktion (THF, 0°C, 6,5 ml von 1,0 M BH₃/THF-Komplex) an 273 mg der Säure-Zwischenstufe ergab 215 mg des Alkohols der Zwischenstufe 8F;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,05–8,01 (m, 2H), 7,48–7,44 (m, 3H), 3,79 (t, 2H, J = 5,8), 2,78–2,67 (m, 4H), 1,97–1,91 (m, 2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 231,91 (MH⁺);
DC R_f = 0,49 (1/2 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 8G: [5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl]methanol
Zwischenstufe 8G wurde hergestellt (wie nachfolgend für Zwischenstufe 9B beschrieben) aus 410 mg der Zwischenstufe 1E, um 335 mg (87%) der Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,96–7,940 (m, 2H), 7,39–7,37 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 2,71 (q, 2H, J = 7,5), 2,38 (br s, 1H), 1,25 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 203,94 (MH⁺).
Zwischenstufe 9: 2-[5-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl]ethanol
Zu einer bei 0°C gerührten Lösung aus 6,11 g (24,7 mmol) des Esters der Zwischenstufe 2 in 100 ml THF wurden 935 mg (25 mmol) LAH gegeben. Die Reaktion wurde für 20 Minuten bei 20°C gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit Wasser abgeschreckt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und das Filtrat getrocknet (MgSO₄). Kieselgelchromatographie mit EtOAc in Hexan (40 zu 50%) ergab 2,33 g (38% Ausbeute) der Zwischenstufe 9:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,85 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 3,99 (m, 3), 2,90 (m, 2H), 2,41 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 220,1 (MH⁺);
DC R_f = 0,43 (1/1 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 9B: 2-[5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl]ethanol
Zu einer THF-Lösung (15 ml) von 4,0 g (16,2 mmol) der Zwischenstufe 2B bei 0°C wurden über 10 Minuten 57 ml von 1,0 M BH₃-THF-Komplex in THF getropft. Gerührt bei 35–40°C für 3 h, bevor auf 0°C abgekühlt und mit 70 ml MeOH abgeschreckt wurde. Aufkonzentriert, in 50 ml n-Butanol aufgenommen und für 45 min refluxiert. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der aufgefangene Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt. Elution mit 20–50% EtOAc in Hexan ergab 2,4 g (64% Ausbeute) eines gelben viskosen Öls nach Aufkonzentration der vereinigten Produktfraktionen und Trocknung unter Vakuum:
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,86–7,83 (m, 2H), 7,41–7,34 (m, 3H), 3,96 (t, 2H, J = 5,5), 2,89 (t, 2H, J = 5,5), 2,77 (q, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5).
Zwischenstufe 9C: [5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl]methanol
Zwischenstufe 9C wurde hergestellt (wie oben für Zwischenstufe 9B beschrieben) aus 3,74 g der Zwischenstufe 2C, um 2,45 g (70%) der Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,93–7,90 (m, 2H), 7,47–7,43 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 3,02 (br s, 1H), 2,89 (q, 2H, J = 7,2), 1,35 (t, 3H, J = 7,2);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 219,88 (MH⁺).
Zwischenstufe 10: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol
Zu einer bei 0°C gerührten Lösung aus 380 mg (1,44 mmol) des Esters der Zwischenstufe 3 in 10 ml THF wurden 55 mg (1,44 mmol) LAH gegeben. Die Reaktion wurde für 20 Minuten bei 20°C gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgeschreckt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und das Filtrat getrocknet (MgSO₄). Kieselgelchromatographie mit EtOAc/Hexan (1/2 zu 2/1) als Elutionsmittel ergab 175 mg (55% Ausbeute) der Zwischenstufe 10:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 5,0), 3,21 (s, 1H), 2,71 (t, 2H, J = 5,6), 2,32 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (FAB) m/e 221 (M⁺);
DC R_f = 0,20 (1/1 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 10B: 2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol
Die Titelverbindung wurde hergestellt wie oben für Beispiel 9B beschrieben. Aus 1,3 g der Zwischenstufe 3B wurden 1,14 g (94%) der Zwischenstufe 10B als gelbfarbenes viskoses Öl hergestellt;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,98–7,94 (m, 2H), 7,10 (t, 2H, J = 8,7), 3,89 (t, 2H, J = 5,6), 2,71 (t, 2H, J = 5,7), 2,66 (t, 2H, J = 7,5), 1,25 (t, 3H; J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 236,17 (MH⁺);
DC R_f = 0,37 (1/1 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 10C: 3-[5-Ethyl-2-(fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propanol
Zwischenstufe 10C wurde hergestellt aus Zwischenstufe 10B über ein homologes Verfahren mit einem Kohlenstoff wie für die Herstellung von Zwischenstufe 8E beschrieben. So wurden 720 mg des Alkohols der Zwischenstufe 10B zur Zwischenstufe 10C über die Mesylat- (828 mg), Cyanid- (495 mg) und Säure-Zwischenstufen (440 mg) umgewandelt. Boran-Reduktion (THF, 0°C, 6,5 ml von 1,0 M BH₃/THF-Komplex) anstelle von LAH-Reduktion an 430 mg der Säure-Zwischenstufe ergab 320 mg des Alkohols der Zwischenstufe 10C;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,98–7,93 (m, 2H), 7,09 (t, 2H, J = 8,6), 3,72 (t, 2H, J = 5,8), 2,70–2,56 (m, 4H), 1,91–1,84 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 250,15 (MH⁺);
DC R_f = 0,55 (1/2 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 10D: [5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methanol
Die Titelverbindung wurde hergestellt wie oben für Beispiel 9B beschrieben. Aus 1,52 g der Zwischenstufe 3C wurden 7,35 mg (51%) der Zwischenstufe 10D hergestellt;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,05–8,04 (m, 2H), 7,18–7,16 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,82–2,78 (m, 2H), 2,30 (br s, 1H), 1,35–1,31 (m, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 221,94 (MH⁺);
DC R_f = 0,60 (1/2 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 11: 2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]ethanol
Die Titelverbindung wurde aus dem rohen Ester der Zwischenstufe 4 und 1,07 g LAH wie oben für die Herstellung von Zwischenstufe 10 beschrieben hergestellt, um 2,8 g der Zwischenstufe 11 zu liefern (21% Ausbeute über zwei Schritte, Herstellung von Zwischenstufen 4 plus 11):
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 5,0), 3,21 (s, 1H), 2,71 (t, 2H, J = 5,6), 2,32 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (FAB) m/e 221 (M⁺);
Zwischenstufe 11B: 2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol
Die Titelverbindung wurde hergestellt wie oben für Beispiel 9B beschrieben. Aus 2,7 g der Zwischenstufe 4B wurden 1,75 g (68%) der Zwischenstufe 11B als farbloses viskoses Öl hergestellt;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,85–7,80 (m, 2H), 7,07 (t, 2H, J = 8,7), 3,95 (t, 2H, J = 5,6), 2,88 (t, 2H, J = 5,5), 2,77 (q, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 252,17 (MH⁺);
DC R_f = 0,47 (1/1 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 12: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol
Zu einer gerührten Lösung aus 185 mg (0,71 mmol) der Zwischenstufe 42 in 5 ml THF bei 0°C wurden 0,71 ml (0,71 mmol, 1,0 Äquivalente) einer 1,0 M Lösung von LiAlH₄ in THF gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 45 min gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 0,027 ml H₂O abgeschreckt, gefolgt von Zugabe von 0,027 ml von 15%igem NaOH und 0,080 ml H₂O. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, um die Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 164 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl zu liefern:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,8), 6,94 (d, 2H, J = 8,8), 3,92 (dt, 2H, J = 5,7, 11,5), 3,86 (s, 3H), 3,35 (t, 1H, J = 6,2), 2,71 (t, 2H, J = 5,7), 2,32 (s, 3H).
Zwischenstufe 13: 2-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol
Die Titelverbindung wurde aus 390 mg des Esters der Zwischenstufe 6 hergestellt (wie oben für die Herstellung der Zwischenstufe 10 beschrieben), um 170 mg der Zwischenstufe 13 zu liefern:
DC R_f = 0,24 (1/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,08 (d, 2H, J = 8,2), 7,68 (d, 2H, J = 8,4), 3,93 (q, 2H, J = 11,4, 5,8), 2,99 (t, 1H, J = 6,0), 2,74 (t, 2H, J = 5,8), 1,56 (s, 3H).
Zwischenstufe 14: 2-[2-(4-Isopropropoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethanol
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1,3 g des Esters der Zwischenstufe 7 (wie oben beschrieben für die Herstellung von Zwischenstufe 10), um 540 mg der Zwischenstufe 14 zu liefern:
DC R_f = 0,21 (1/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,87 (d, 2H, J = 8,8), 6,9 (d, 2H, J = 9,0), 4,6 (hept, 1H, J = 6,0), 3,9 (q, 2H, J = 11,4, 5,7), 3,35 (t, 1H, J = 6,0), 2,69 (t, 2H, J = 5,6), 2,3 (s, 3H), 1,35 (d, 6H, J = 6,0).
Zwischenstufe 15: 5-[2-(Methansulfonyloxy)ethyl]-4-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol
Zu einer Lösung aus 9,41 g (46,3 mmol) des Alkohols der Zwischenstufe 8 in CH₂Cl₂ (300 ml) bei 0°C wurden 3,94 ml (50,9 mmol) Methansulfonylchlorid gefolgt von 7,75 ml (55,6 mmol) Triethylamin gegeben. Nach 1 h unter allmählichem Erwärmen auf 20°C wurde die Lösung mit Wasser (3 ×) und Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Aufkonzentrieren ergab 12,92 g (99%) der Zwischenstufe 15, die gemäß DC-Analyse homogen war: (R_f = 0,24, 1/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 4,53 (t, 2H, J = 6,5), 2,95 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6,5), 2,36 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 281,9 (MH⁺);
DC R_f = 0,35 (1/1 Hexan/EtOAc).
Zwischenstufe 16: 1-(Phenyl)-1,3-pentandion
Die Titelverbindung wurde gemäß V. V. Popio et al. hergestellt, Synthesis (März 1991), S. 195–197. Zu einer gerührten Suspension aus NaH (1,2 g, 50 mmol) und Ethylpropionat (5,73 ml, 50 mmol) in 20 ml THF bei 20°C wurden EtOH (2 Tropfen), Acetophenon (3,0 g, 25 mmol) in 20 ml THF und Dibenzo-18-Krone-6 (150 mg, 0,4 mmol) in 20 ml THF gegeben. Gerührt für 30 min, dann für 1 h im Rückfluß. Abgekühlt (0°C), dann mit 25 ml 10%iger H₂SO₄-Lösung versetzt, und der wäßrige Anteil wurde mit Et₂O extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit H₂O, wäßrigem Na₂CO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet und auf konzentriert. Reinigung durch Kieselgelchromatographie (1% zu 10% EtOAc in Hexan) ergab 4,0 g der Zwischenstufe 16 als dünnes Öl. ¹H-NMR zeigte eine ca. 10 : 1-Mischung der Tautomere an, die die Enolform begünstigen:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,87 (m, 2H), 7,52–7,4 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,47 (q, 2H, J = 7,5), 1,21 (t, 3H, J = 7,5).
Die Zwischenstufen 17, 18 und 20 bis 33 wurden analog zum oben für die Herstellung von Zwischenstufe 16 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Zwischenstufe 17: 1-(Phenyl)-1,3-hexandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für Zwischenstufe 16 beschrieben) aus 3,0 g Acetophenon und 5,8 g Ethylbutyrat, um 4,0 g der Zwischenstufe 17 als Öl zu liefern:
DC R_f = 0,51 (1/9 EtOAc/Hexan);
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,88 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,4 (t, 2H, J = 7,6), 1,72 (q, 2H, J = 7,6), 1,0 (t, 3H, J = 7,2);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 213,0 (M + Na⁺).
Zwischenstufe 18: 1-(Phenyl)-1,3-heptandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für Zwischenstufe 16 beschrieben) aus 2,2 g (18,3 mmol) Acetophenon und 4,51 g (35 mmol) Ethylvalerianat, um 2,6 g der Zwischenstufe 18 zu liefern:
DC R_f = 0,52 (1/9 EtOAc/Hexan);
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,87 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,42 (t, 2H, J = 7,6), 1,67 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,2);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 205,1 (MH+), 227,1 (M + Na⁺).
Zwischenstufe 19: 1-(Phenyl)-1,3-decandion
Zu einer Lösung 1 g (6,1 mmol) Benzoylaceton in 6 ml THF beim –78°C wurden 8,2 ml (12,3 mmol) einer 1,5 M LDA-Lösung in THF gegeben. Erwärmt über 2 h auf 0°C, dann wurden 2,6 ml (12,3 mmol) 1-Iodhexan hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3 h bei RT gerührt, bevor sie mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung abgeschreckt und mit Et₂O verdünnt wurde. Die organischen Anteile wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, auf konzentriert und durch Kieselgelchromatographie gereinigt (15/1 Hexan/Et₂O), um Zwischenstufe 19 zu liefern:
DC R_f = 0,52 (1/10 Et₂O/Hexan);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,88 (m, 2H), 7,54–7,43 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,42 (t, 2H, J = 7,6), 1,66 (m, 2H), 1,4–1,25 (m, 8H), 0,85 (m, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 269,0 (M + Na⁺).
Zwischenstufe 20: 1-(2-Fluorphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für Zwischenstufe 16 beschrieben) aus 2,0 g 2'-Fluoracetophenon und 2,86 ml EtOAc, um Zwischenstufe 20 zu liefern:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,70 (dt, 1H, J = 1,79, 7,69), 7,45 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,20 (s, 3H).
Zwischenstufe 21: 1-(3-Methylphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 2,72 ml 3'-Methylacetophenon und 3,95 ml EtOAc, um 2,94 g der Zwischenstufe 21 als Öl zu liefern:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,70 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES) m/e 177,1 (MH⁺).
Zwischenstufe 22: 1-(4-Methoxyphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 3,0 g 4'-Methoxyacetophenon und 3,95 ml EtOAc. Reinigung durch Umkristallisation aus Toluol/Hexan lieferte die Titelverbindung:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,70 (d, 2H, J = 8,20), 7,34 (d, 2H, J = 8,20), 6,17 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,17 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES) m/e 193,1 (MH⁺).
Zwischenstufe 23: 1-(2-Hydroxyphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde von Aldrich Chemical Co. erworben.
Zwischenstufe 24: 1-(4-Trifluormethylphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 51,43 g 4'-Trifluoracetophenon und 53,4 ml EtOAc, um 35,78 g der Zwischenstufe 24 zu liefern:
DC-Analyse R_f = 0,70 (2/1, Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,96 (d, 2H, J = 7,0), 7,7 (d, 2H, J = 7,0), 6,2 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
Zwischenstufe 25: 1-(4-Trifluormethylphenyl)-1,3-pentandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 1,5 g 4'-Trifluormethylacetophenon und 1,54 ml Methylpropionat, um 0,69 g der Zwischenstufe 25 zu liefern:
DC-Analyse R_f = 0,75 (2/1, Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,92–7,86 (m, 2H), 7,12 (t, 2H, J = 8,6), 6,1 (s, 1H), 2,45 (q, 2H, J = 7,5), 1,21 (t, 3H, J = 7,5).
Zwischenstufe 26: 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 2,42 ml 4'-Fluoracetophenon und 3,95 ml EtOAc, um Zwischenstufe 26 als Öl zu liefern:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,89 (dd, 2H, J = 8,90, 5,40), 7,13 (dd, 2H, J = 17,2, 8,60), 6,13 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
Zwischenstufe 27: 1-(4-Methylphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 2,0 g 4'-Methylacetophenon und 2,9 ml EtOAc, um 1,68 g der Zwischenstufe 27 zu liefern:
DC-Analyse R_f = 0,61 (5/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,72 (d, 2H; J = 8,2), 7,24 (d, 2H, J = 7,4), 6,15 (s, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
Zwischenstufe 28: 1-(4-Chlorphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 2,0 g 4'-Chloracetophenon und 2,53 ml EtOAc, um 1,7 g der Zwischenstufe 28 zu liefern:
DC-Analyse R_f = 0,73 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,82 (d, 2H, J = 8,0), 7,42 (d, 2H, J = 8,0), 6,13 (s, 1H), 2,2 (s, 3H).
Zwischenstufe 29: 1-(4-Isopropoxyphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für Zwischenstufe 16 beschrieben) aus 2,42 g 4'-Isopropoxyacetophenon und 2,65 ml EtOAc, um 2,25 g der Zwischenstufe 29 zu liefern:
DC-Analyse R_f = 0,73 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,84 (d, 2H, J = 8,9), 6,9 (d, 2H, J = 9,0), 6,1 (s, 1H), 4,62 (hept, 1H, J = 6,0), 2,16 (s, 3H), 1,36 (d, 6H, J = 6,0).
Zwischenstufe 30: 1-(2-Chlorphenyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 2,0 g 2'-Chloracetophenon und 2,53 ml EtOAc, um 0,5 g der Zwischenstufe 30 zu liefern:
DC-Analyse R_f = 0,76 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,6–7,55 (m, 1H), 7,45–7,43 (m, 1H), 7,4–7,32 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 2,18 (s, 3H).
Zwischenstufe 31: 1-(3-Thienyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 1,5 g 3-Acetylthiophen und 2,32 ml EtOAc, um 1,28 g der Zwischenstufe 31 als gelbes Öl zu liefern:
DC R_f = 0,65 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, hauptsächlich Enolform, –85 : 15) δ 8,0 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 2,18 (s, 3H).
Zwischenstufe 32: 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-pentandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 16) aus 0,525 g 4'-Fluoracetophenon und 0,73 ml Methylpropionat, um 120 mg der Zwischenstufe 32 zu liefern:
DC-Analyse R_f = 0,77 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 7,98 (d, 2H, J = 8,3), 7,7 (d, 2H, J = 8,3), 6,12 (s, 1H), 1,55 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) 195 (MH+).
Zwischenstufe 33: 1-(Cyclohexyl)-1,3-butandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt wie oben beschrieben aus 1,5 g Cyclohexylmethylketon und 2,32 ml EtOAc, um 1,06 g der Zwischenstufe 33 als gelbes Öl zu liefern:
DC R_f = 0,65 (3/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 5,5 (s, 1H), 2,19–2,12 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,85–1,55 (m, 5H), 1,41–1,15 (m, 5H).
Zwischenstufe 34: 1-(2-Pyrazinyl)-1,3-butandion
Zu einer Lösung aus Methyl-2-pyridazincarboxylat (1,5 g, 10,86 mmol) in 3 ml Aceton und 10 ml THF wurden langsam 590 mg (10,86 mmol) NaOMe gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 4 h refluxiert. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat wurde angesäuert und mit CH₂Cl₂ extrahiert, und die organischen Anteile wurden über MgSO₄ getrocknet, um 940 mg (53%) zu liefern, das gemäß DC homogen war:
R_f = 0,5 (2/1 EtOAc/Hexan);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Enolform) δ 9,27 (d, 1H, J = 1,4), 8,7 (d, 1H, J = 2,4), 8,6 (t, 1H, J = 1,8), 2,26 (s, 3H).
Zwischenstufe 35: 1-(2-Pyridinyl)-1,3-butandion
Zwischenstufe 36 wurde hergestellt wie oben für Zwischenstufe 35 beschrieben aus 2,0 g Methyl-2-pyridylcarboxylat und 4,0 ml Aceton, um 1,08 g der Titelverbindung (45% Ausbeute) als hellbraunes Öl zu liefern:
DC-Analyse R_f = 0,73 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, Mischung der Enol/Nicht-Enolformen –80/20) δ 8,66 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 2,24 (s, 3H) (Singuletts der Nicht-Enolform beobachtet bei 4,28 und 2,35);
niedrigauflösendes Massenspektrum (ES+) 164,1 (MH+).
Zwischenstufe 36: 1-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-butin-1-on
Propinyllithium (720 mg, 14,05 mmol) wurde zu einer bei 0°C gerührten Lösung aus 1,5 g (9,37 mmol) 2,3,4-Trifluorbenzaldehyd gegeben, und die Lösung wurde für 1 h unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt und mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Anteile wurden über MgSO₄ getrocknet und auf konzentriert (Ausbeute des intermediären Alkohols 1,88 g). Das Rohprodukt wurde in 30 ml CH₂Cl₂ mit 4 g aktiviertem MnO₂ bei 20°C für 2,5 h gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Celite/Kieselgel filtriert und aufkonzentriert, um 1,31 g (47% Gesamtausbeute) des Rohprodukts zu liefern, das gemäß DC-Analyse homogen war:
R_f = 0,6 (2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,9–7,8 (m, 1H), 7,1–6,95 (m, 1H), 2,13 (s, 3H).
Die Zwischenstufen 37 bis 43 wurden analog zu dem oben beschriebenen Verfahren für die Herstellung der Zwischenstufe 36 hergestellt.
Zwischenstufe 37: 1-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1,3-pentandion
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 36) aus 0,5 g 2'-Fluor-3'-trifluormethylbenzaldehyd und 1,03 g MnO₂, um 0,46 g (75% Gesamtausbeute) der Zwischenstufe 37 zu liefern:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,19 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 2,1 (s, 3H).
Zwischenstufe 38: 1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-2-butin-1-on
Zwischenstufe 38 wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 36) aus 1-Propinyllithium, 0,5 g 2',4',5'-Triflurbenzaldehyd und 0,87 g MnO₂, um 0,39 g (63% Gesamtausbeute) der Titelverbindung zu liefern:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,91–7,82 (m, 1H), 7,05–6,96 (m, 1H), 2,14 (s, 3H). Für die Alkohol-Zwischenstufe: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,54–7,48 (m, 1H), 6,97–6,88 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 1,91 (s, 3H).
Zwischenstufe 39: 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-butin-1-on
Zwischenstufe 39 wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 36) aus 1-Propinyllithium, 500 mg 2',4'-Difluorbenzaldehyd und 1,5 g MnO₂, um 400 mg der Titelverbindung zu liefern, die homogen gemäß DC war (R_f = 0,63, 2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,13–8,06 (m, 1H), 6,99–6,94 (m, 1H), 6,91–6,85 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).
Zwischenstufe 40: 1-(2,3-Difluorphenyl)-2-butin-1-on
Zwischenstufe 40 wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 36) aus 1-Propinyllithium, 500 mg 2,3-Difluorbenzaldehyd und 1,5 g MnO₂, um 440 mg der Titelverbindung zu liefern, die homogen gemäß DC war (R_f = 0,5, 2/1 Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,82–7,86 (m, 1H), 7,43–7,35 (m, 1H), 7,22–7,15 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Zwischenstufe 41: 1-(4-Nitrophenyl)-2-butin-1-on
Zwischenstufe 41 wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 36) aus 1-Propinyllithium, 1,0 g 4'-Nitrobenzaldehyd und 1,0 g MnO₂, um 430 mg der Titelverbindung zu liefern, die homogen gemäß DC-Analyse war: R_f = 0,55 (2/1, Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,32–8,28 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).
Zwischenstufe 42: 1-(3-Nitrophenyl)-2-butin-1-on
Zwischenstufe 42 wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 36) aus 1-Propinyllithium und 0,5 g 3'-Nitrobenzaldehyd und 1,5 g MnO₂, um 280 mg der Titelverbindung zu liefern:
DC-Analyse: R_f = 0,50 (2/1, Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,95 (t, 1H, J = 1,8), 8,47 (t, 1H, J = 1,7), 8,44 (t, 1H, J = 1,7), 7,7 (t, 1H, J = 8,0), 2,23 (s, 3H).
Zwischenstufe 43: 1-(2-Thiazolyl)-2-butin-1-on
Zwischenstufe 43 wurde hergestellt (wie oben beschrieben für Zwischenstufe 36) aus 1-Propinyllithium, 2-Thiophencarboxaldehyd (108 mg) und 300 mg MnO₂, um 65 mg der Titelverbindung zu liefern:
DC-Analyse: R_f = 0,50 (1/1, Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,1 (d, 1H, J = 2,8), 7,71 (d, 1H, J = 2,9), 2,21 (s, 3H);
niedrigauflösendes Massenspektrum (ES+) 152,1 (MH+).
Zwischenstufe 44: 3-Brom-4,4,4-trifluor-1-phenylbut-2-en-1-on (Mischung der E- und Z-Isomere, ca. 85 : 15)
Zu einer Lösung aus 7,58 g (28,9 mmol) Triphenylphosphin in 60 ml CH₂Cl₂ bei 0°C wurden 1,49 ml (28,9 mmol) Brom getropft. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, und 5,0 g (23,1 mmol) Trifluoracetylacetophenon in 25 ml CH₂Cl₂ und 6,45 ml (46,3 mmol) Triethylamin wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt, bis keine weitere Veränderung gemäß DC-Analyse (311 Hexan/EtOAc) beobachtet wurde. Die Mischung wurde mit 1,0 N HCl, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Anteile wurden über MgSO₄ getrocknet, auf konzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (20/1 Hexan/EtOAc) gereinigt, um 1,6 g reines Material und 1,15 g (25% Ausbeute) der Zwischenstufe 44 als Öl zu ergeben:
DC R_f = 0,74 (3/1, Hexan/EtOAc);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,95–7,5 (Reihe von Multipletts, 5H);
¹⁹F-NMR (282 MHz, CDCl₃) Singulett, δ –100,5 ppm.
Zwischenstufe 45: (2S)-2-Amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Dianionen-Kupplungsverfahren: Zu einer Lösung aus 5,4 g (19,3 mmol) N-(Boc)-L-Tyrosin in 50 ml DMSO und 10 ml H₂O wurden 1,7 g (42,5 mmol) frisch gemahlene NaOH-Pellets gegeben. Die Mischung wurde auf 55–60°C erwärmt, und eine Lösung aus 6,5 g (23,1 mmol) Mesylat-Zwischenstufe 15 in 10 ml DMSO wurde über ca. 5 min hinzugetropft. Die resultierende Mischung wurde für 8 h bei 55–60°C kräftig gerührt, auf 20°C abgekühlt und in 100 ml H₂O gegossen und mit Et₂O (2 × 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Eisessig/HCl auf pH 2–3 angesäuert. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit EtOAc mehrere Male extrahiert, getrocknet (MgSO₄), und die organischen Anteile wurden zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mit Hexan/EtOAc (3/1) verrieben, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde aus heißem MeOH/H₂O (2,5/1) umkristallisiert, um 5,5 g (61% Ausbeute) von Boc-geschützter Zwischenstufe als weißen Feststoff nach Trocknen im Vakuumofen bei 60°C für ca. 14 h zu liefern. Zu einer Lösung aus 43,54 g (43,3 mmol) der obigen Boc-geschützten Zwischenstufe in 150 ml Dioxan wurden 200 ml 4,0 N HCl in Dioxan-Lösung gegeben, und die Mischung wurde über 7 h gerührt, wobei sich allmählich ein weißer Feststoff bildete. Die Feststoffe wurden abfiltriert (Spülen mit Et₂O), in 1 l H₂O suspendiert, und der pH wurde mit 15%igem NaOH auf pH –5 eingestellt. Die resultierenden weißen Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen, mit H₂O und CH₃CN gewaschen und über Nacht bei 70°C in einem Vakuumofen getrocknet, um 32,9 g (96%) der Zwischenstufe 45 als weißen Feststoff zu ergeben:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,95 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,22 (d, 2H, J = 8,5), 6,9 (d, 2H, J = 8,5), 4,21 (t, 2H, J = 6,4), 3,1 (dd, 1H, J = 14,3, 4,1), 4,17 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 14,3, 8,4), 2,53 (s, 3H), α-Methin-Proton unter H₂O-Peak vermutet;
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 367,4 (MH⁺).
Alternatives Mitsunobu-Kupplungsverfahren
Zu einer Lösung aus 4,46 g (21,9 mmol) der Alkoholzwischenstufe 8, 5,88 g (19,9 mmol) N-Boc-L-tyrosinmethylester und 6,26 (23,9 mmol) Triphenylphosphin in 150 ml Toluol bei 45°C wurde eine Lösung aus 3,81 g (21,9 mmol) DEAD in 50 ml Toluol getropft. Die resultierende klare Lösung wurde bei 20°C für 8 h gerührt, aufkonzentriert und der Rückstand in Et₂O (200 ml) gelöst. Dazu wurden 75 ml einer 1 N NaOH-Lösung gegeben. Die Mischung wurde schnell für 30 min gerührt, bis gemäß DC kein Phenol mehr vorhanden war. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert. Der rohe braungefärbte Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie (CH₂Cl₂/Et₂O, 12/1 zu 8/1) gereinigt, um ein unreines Produkt zu ergeben. Eine zweite Säule, die mit CH₂Cl₂/Hexan (4/1), CH₂Cl₂ und CH₂Cl₂/Et₂O (10/1) eluiert wurde, ergab 5,5 g (57% Ausbeute) eines klaren gelben Öls. Zu diesem Öl in 150 ml THF wurden 13,7 ml 1,0 M LiOH in H₂O-Lösung getropft. Dazu wurden zusätzlich 75 ml THF und 5 ml MeOH gegeben, um eine klare Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde bei 20°C gerührt, und der Fortschritt der Reaktion wurde durch DC (CHCl₃/MeOH, 9/1) überwacht. Das THF wurde bei reduziertem Druck entfernt und die wäßrige Phase mit EtOAc/1,0 N HCl extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, aufkonzentriert und das resultierende rohe Öl durch Kieselgelchromatographie (EtOAc/Hexan, 1/1 zu 8/1 Gradient) gereinigt, um 3,22 g (61%) eines Schaums zu ergeben. Zu diesem Schaum in 15 ml Dioxan wurden 15 ml 4,0 N HCl in Dioxan-Lösung bei 20°C getropft. Die Mischung wurde für 4 h gerührt, was einen weißen festen Niederschlag erzeugte. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Et₂O gewaschen, dann in H₂O gelöst und der pH durch Zutropfen von 1,0 N NaOH-Lösung herab auf ca. pH 5 eingestellt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und in einem Vakuumofen bei 60°C über Nacht getrocknet, um 1,72 g der Zwischenstufe 45 als weißen Feststoff zu liefern.
Zwischenstufe 46: (2S)-2-Amino-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
DEAD (1,26 ml, 8,16 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2,14 g (8,16 mmol) Triphenylphosphin in 16 ml THF bei 0°C getropft. Diese Lösung wurde dann zu einer Mischung aus 2,41 g (8,16 mmol) N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester (siehe z. B. A. Kolodziejczyl et al., J. Org. Chem., 46(9), S. 1944–1946 (1981)) und Zwischenstufe 9 in 16 ml THF bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde bei 20°C für 20 h gerührt und zu einem Öl aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgelchromatographie (4 : 1, Hexan : EtOAc) gereinigt, um 2,78 g (69% Ausbeute) der geschützten Aminosäurezwischenstufe zu liefern. Entschützen wurde wie folgt erreicht: Esterhydrolyse – Zu einer Lösung aus 2,77 g (5,58 mmol) des obigen Esters in 45 ml THF und 15 ml H₂O bei 0°C wurden 8,5 ml (8,5 mmol) von 1,0 M wäßriger LiOH-Lösung gegeben. Nach 2 h bei 20°C wurde EtOAc hinzugegeben, und die Mischung wurde mit 0,1 N HCl angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die organischen Anteile wurden getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert, um einen weißen glasartigen Feststoff zu ergeben (2,67 g). Boc-Entschützen – Der Feststoff aus der obigen Esterhydrolyse (2,64 g, 5,47 mmol) wurden in 60 ml CH₂Cl₂ aufgenommen und mit 30 ml TFA unter Rühren für 1 h behandelt. Die Lösung wurde aufkonzentriert, der Rückstand wurde in ca. 400 ml H₂O gelöst, und der pH wurde mit wäßriger 1,0 N NaOH-Lösung auf ca. pH 7 eingestellt. Die Suspension wurde filtriert, und die aufgefangenen Feststoffe wurden für 48 h bei 70°C unter Vakuum getrocknet, um 1,61 g (77% Ausbeute für das Entschützen, 53% Gesamtausbeute) der Zwischenstufe 46 als flockigen beigefarbenen Feststoff zu liefern:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,93 (dd, 2H, J = 8,7, 5,4), 7,3 (t, 2H, J = 8,7), 7,12 (d, 2H, J = 8,0), 6,83 (d, 2H, J = 8,2), 4,15 (t, 2H, J = 6,5), 3,02 (dd, 1H, J = 14,2, 4,3), 2,89 (t, 2H, J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 8,2), 2,34 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 384,9 (MH⁺).
Die Zwischenstufen 47–51 wurden analog zum oben beschriebenen Verfahren für die Herstellung der Zwischenstufe 46 hergestellt.
Zwischenstufe 47: (2S)-2-Amino-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Zwischenstufe 47 wurde aus 2,41 g N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 1,79 g der Zwischenstufe 10 hergestellt, um 1,61 g (51% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als Feststoff zu liefern:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J = 7,5), 7,42 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,2), 6,82 (d, 2H, J = 8,4), 4,23 (t, 2H, J = 6,6), 3,1 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 14,1, 3,7), 2,53 (s, 3H), zweites Proton von Methylen unter H₂O-Peak vermutet;
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 383,1 (MH⁺).
Zwischenstufe 48: (2S)-2-Amino-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Zwischenstufe 48 wurde aus 224 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 180 mg der Zwischenstufe 11 hergestellt, um 149 mg (51% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als Feststoff zu liefern:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,82 (dd, 2H, J = 8,6, 5,5), 7,23 (t, 2H, J = 8,7), 7,08 (d, 2H, J = 8,4), 6,8 (d, 2H, J = 8,5), 4,56 (br s, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,5), 3,56 (m, 1H), 3,03 (t, 2H, J = 6,6), 2,95 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J = 14,5, 7,5), 2,37 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 400,9 (MH⁺).
Zwischenstufe 49: (2S)-2-Amino-3-(4-{2-[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Zwischenstufe 49 wurde aus 735 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 580 mg der Zwischenstufe 12 hergestellt, um 220 mg (22% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8,16 (d, 2H, J = 8,2), 7,92 (d, 2H, J = 8,4), 7,21 (d, 2H, J = 8,5), 6,93 (d, 2H; J = 8,5), 4,25 (t, 2H; J = 6,5), 3,1 (dd, 1H, J = 14,4, 4,8), 3,0 (t, 2H, J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 7,9), 2,46 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 434,9 (MH⁺).
Zwischenstufe 50: (2S)-2-Amino-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)phenyl]propansäure
Zwischenstufe 50 wurde aus 185 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 170 mg der Zwischenstufe 13 hergestellt, um 130 mg (48% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als Feststoff zu liefern:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8,16 (d, 2H, J = 8,2), 7,92 (d, 2H, J = 8,4), 7,21 (d, 2H, J = 8,5), 6,93 (d, 2H, J = 8,5), 4,25 (t, 2H, J = 6,5), 3,1 (dd, 1H, J = 14,4, 4,8), 3,0 (t, 2H, J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 7,9), 2,46 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 434,9 (MH⁺).
Zwischenstufe 51: (2S)-2-Amino-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Zwischenstufe 51 wurde aus 598 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 530 mg der Zwischenstufe 14 hergestellt, um 540 mg (63% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J = 8,7), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 6,9 (d, 2H, J = 8,9), 6,82 (d, 2H, J = 8,5), 4,65 (hept, 1H, J = 6,0), 4,13 (t, 2H, J = 6,6), 3,0 (dd, 1H, J = 14,4, 4,5), 2,85 (t, 2H, J = 6,4), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 8,0), 2,31 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,0);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 425,2 (MH⁺).
Zwischenstufe 52: (2S)-2-Amino-3-{4-[2-(5-ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Zu einer Mischung aus 640 mg (2,95 mmol, 1,1 Äq.) der Alkoholzwischenstufe 8B, 790 mg (2,67 mmol, 1,0 Äq.) N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 773 mg (2,95 mmol, 1,1 Äq.) Triphenylphosphin in 15 ml wasserfreiem Toluol bei 50°C wurden 702 mg (3,47 mmol, 1,3 Äq.) DIAD als Lösung in 10 ml Toluol gegeben. Gerührt für 2,5 h bei 50°C. Abgekühlt, aufkonzentriert, gereinigt durch direktes Auftragen auf eine Kieselgelsäule. Elution mit EtOAc/Hexan (1/20 zu 1/1) ergab 1,15 g (87% Ausbeute) von BOC-geschütztem intermediärem Methylester mit ausreichender Reinheit zum Überführen in die folgenden Entschützungsreaktionen
[¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,07–8,03 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,5), 6,85 (d, 2H, J = 8,5), 4,58–4,51 (m, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 6,5), 3,72 (s, 3H), 3,06–3,0 (m, 4H), 2,78 (q, 2H, J = 7,5), 1,43 (s, 9H), 1,34 (t, 3H, J = 7,6)];
Entschützungen: Zu einer THF/H₂O (15 ml/5 ml) Lösung aus 900 mg der obigen geschützten Aminosäure bei 0°C wurden 2,64 ml einer 1,0 M LiOH-Lösung in Wasser gegeben. Gerührt für 2,5 h. Die Mischung wurde mit 30 ml EtOAc verdünnt, und der pH wurde durch Zugabe von 0,1 M HCl-Lösung herab auf ca. 6 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Anteile wurden getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert, dann in DCM (15 ml) bei 0°C aufgenommen und mit 7,5 ml TFA behandelt. Die Lösung wurde nach 1 h aufkonzentriert, dann mehrere Male aus DCM aufkonzentriert, um 1,4 g der rohen Zwischenstufe 52 zu liefern (TFA-Salz). Dieser Feststoff wurde mit 50 ml Et₂O für 30 min gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen und unter Vakuum für 12 h getrocknet, um 740 mg (67%) der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,18 (br s, 2H), 7,93–7,90 (m, 2H), 7,51–7,48 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 8,5), 6,89 (d, 2H, J = 8,4), 4,18 (t, 2H; J = 7,5), 4,11 (m, 1H), 3,01–2,99 (m, 2H), 2,95–2,90 (m, 2H), 2,75 (q, 2H, J = 7,5), 1,23 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 381,07 (MH⁺).
Zwischenstufe 53: (2S)-2-Amino-3-{4-[2-(2-phenyl-5-propyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Aminsäure-Zwischenstufe 53 wurde wie für die Herstellung der Zwischenstufe 46 beschrieben hergestellt. Aus 460 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 360 mg der Zwischenstufe 8C wurden 410 mg (67% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als Feststoff hergestellt:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,90–7,87 (m, 2H), 7,48–7,46 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,85 (d, 2H, J = 8,4), 4,17 (t, 2H, J = 6,3), 4,0 (t, 1H, J = 6,3), 2,99 (t, 1H, J = 6,3), 2,92 (t, 1H, J = 6,3), 2,69 (t, 2H, J = 7,2), 1,66 (q, 2H, J = 7,5), 0,93 (t, 3H, J = 7,2);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 395,09 (MH⁺);
DC R_f = 0,24 (10/1, DCM/MeOH).
Zwischenstufe 54: (2S)-2-Amino-3-{4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}propansäure
Die Aminosäure-Zwischenstufe 54 wurde hergestellt wie für die Herstellung der Zwischenstufe 46 beschrieben. Aus 187 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 120 mg der Zwischenstufe 8D (wobei DIAD DEAD ersetzte) wurden 116 mg (53% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,89–7,85 (m, 2H), 7,43–7,36 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,5), 6,9 (d, 2H, J = 8,5), 4,9 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H, J = 14,4, 4,5), 2,85 (dd, 1H, J = 14,4, 8,1), 2,37 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 353,07 (MH⁺).
Zwischenstufe 55: (2S)-2-Amino-3-{4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}propansäure
Die Aminosäure-Zwischenstufe 55 wurde hergestellt wie für die Herstellung der Zwischenstufe 46 beschrieben. Aus 503 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 370 mg der Zwischenstufe 8E, um 443 mg (68% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,90–7,86 (m, 2H), 7,52–7,44 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,5), 6,86 (d, 2H, J = 8,4), 3,94 (t, 2H, J = 6,2), 3,75 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J = 14,3, 5,1), 2,90 (dd, 1H, J = 14,3, 7,2), 2,59 (t, 2H, J = 7,3), 2,27 (s, 3H), 2,0 (m, 2H);
DC R_f = 0,22 (10/1, DCM/MeOH);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 381,12 (MH⁺).
Zwischenstufe 56: (2S)-2-Amino-3-(4-{2-[5-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Zwischenstufe 56 wurde wie oben für die Herstellung der Zwischenstufe 52 beschrieben hergestellt. Aus 534 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 500 mg der Zwischenstufe 11B wurden 900 mg BOC-geschützter intermediärer Methylester hergestellt (94% Ausbeute;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,9 (dd, 2H, 8,7, 5,2), 7,13 (t, 2H, J = 8,6), 7,04 (d, 2H, J = 8,5), 6,85 (d, 2H, J = 8,6), 4,97 (d, 1H, J = 7,9), 4,55 (m, 1H), 4,32 (t, 2H, J = 6,8), 3,73 (s, 3H), 3,21 (t, 2H, J = 6,7), 3,10–3,02 (m, 2H), 2,89 (q, 2H, J = 7,5), 1,44 (s, 9H), 1,36 (t, 3H, J = 7,5));
Aus 850 mg der geschützten Zwischenstufe wurden 900 mg der Zwischenstufe 56 als Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,0 (br s, 2H), 7,91–7,87 (m, 2H), 7,30 (dt, 2H, J = 8,8, 2,1), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,90 (d, 2H, J = 8,6), 4,27 (t, 2H, J = 6,5), 4,12 (m, 1H), 3,11 (t, 2H, J = 6,5), 3,0 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 7,5), 1,26 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 414,85 (MH⁺).
Zwischenstufe 57: (2S)-2-Amino-3-{4-[2-(5-ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Zwischenstufe 57 wurde wie oben für die Herstellung der Zwischenstufe 52 beschrieben hergestellt. Aus 575 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 500 mg der Zwischenstufe 9B wurden 940 mg BOC-geschützter intermediärer Methylester hergestellt (94% Ausbeute;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,93 (m, 2H), 7,47–7,41 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 8,4), 6,86 (d, 2H, J = 8,6), 4,96 (d, 1H, J = 8,2), 4,56 (m, 1H), 4,34 (t, 2H, J = 6,8), 3,73 (s, 3H), 3,23 (t, 2H, J = 6,9), 3,04 (m, 2H), 2,90 (q, 2H, J = 7,5), 1,44 (s, 9H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5));
Aus 900 mg der geschützten Zwischenstufe wurden 900 mg der Zwischenstufe 57 als Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,16 (br s, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,5–7,43 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,90 (d, 2H, J = 8,6), 4,27 (t, 2H, J = 6,5), 4,12 (m, 1H), 3,12 (t, 2H, J = 6,5), 3,0 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 7,5), 1,26 (t, 3H, J = 7,5).
Zwischenstufe 58: (2S)-2-Amino-3-(4-{2-[5-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Zwischenstufe 58 wurde wie oben für die Herstellung der Zwischenstufe 52 beschrieben hergestellt. Aus 230 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 200 mg der Zwischenstufe 10B wurden 350 mg BOC-geschützter intermediärer Methylester hergestellt (88% Ausbeute;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,07–8,01 (m, 2H), 7,15 (t, 2H, J = 8,7), 7,04 (d, 2H, J = 8,5), 6,84 (d, 2H, J = 8,5), 4,50 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,5), 3,72 (s, 3H), 3,04–2,99 (m, 2H), 2,77 (q, 2H, J = 7,5), 1,44 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5);
Aus 340 mg Boc-geschützter Ester-Zwischenstufe wurden 350 mg der Zwischenstufe 58 als roher cremefarbener Feststoff hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8,13 (br s, 2H), 7,91 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,3 (t, 2H, J = 8,9), 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H, J = 8,4), 4,13 (t, 2H, J = 6,4), 4,08 (m, 1H), 2,98–2,95 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,5), 2,70 (q, 2H, J = 7,4), 1,19 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 399,13 (MH⁺).
Zwischenstufe 59: (2S)-2-Amino-3-(4-{3-[5-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)propansäure
Zwischenstufe 59 wurde wie oben beschrieben für die Herstellung der Zwischenstufe 52 hergestellt. Aus 370 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 310 mg der Zwischenstufe 10C wurden 575 mg BOC-geschützter intermediärer Methylester hergestellt (87% Ausbeute;
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,95 (dd, 2H, J = 8,6, 5,4), 7,09 (t, 2H, J = 8,7), 6,99 (d, 2H, J = 8,4), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 4,50 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 7,1), 3,68 (s, 3H), 3,05–2,93 (m, 2H), 2,69–2,59 (m, 2H), 2,16–2,08 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J = 7,6));
Aus 562 mg BOC-geschützter Ester-Zwischenstufe wurde das rohe TFA-Salz der Zwischenstufe 59 als Feststoff hergestellt (87%);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,97–7,9 (m, 2H), 7,33 (t, 2H, J = 8,8), 7,14 (d, 2H, J = 8,3), 6,88 (d, 2H, J = 8,1), 3,97 (m, 3H), 3,25–3,01 (m, 2H), 2,68–2,60 (m, 4H), 2,04–1,99 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,4);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 413,18 (MH⁺).
Zwischenstufe 60: (2S)-2-Amino-3-{4-[3-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}propansäure
Zwischenstufe 60 wurde hergestellt wie oben für die Herstellung der Zwischenstufe 52 beschrieben. Aus 266 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 208 mg der Zwischenstufe 8F wurden 360 mg BOC-geschützter intermediärer Methylester hergestellt (79% Ausbeute;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,06–8,03 (m, 2H), 7,46–7,44 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 8,4), 6,85 (d, 2H, J = 8,4), 4,97 (d, 1H, J = 7,6), 4,57 (m, 1H), 3,99 (t, 2H, J = 6,0), 3,74 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,77–2,65 (m, 4H), 2,19 (t, 2H, J = 6,6), 1,45 (s, 9H), 1,24 (t, 3H, J = 7,5));
Aus 352 mg der BOC-geschützten Ester-Zwischenstufe wurde das rohe TFA-Salz der Zwischenstufe 60 hergestellt. Das TFA-Salz wurde in Wasser suspendiert und der pH mit 10%igem NaOH auf ca. 7,0 eingestellt. Die resultierenden Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, um Zwischenstufe 60 zu liefern;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,88–7,85 (m, 2H), 7,48–7,43 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,5), 6,82 (d, 2H, J = 8,5), 3,92 (t, 2H, J = 6,2), 3,55 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H, J = 14,3, 4,8), 2,8 (dd, 1H, J = 14,3, 7,7), 2,67–2,56 (m, 4H), 2,02–1,96 (m, 2H), 1,13 (t, 3H, J = 7,4);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 392,9 (MH⁺);
DC R_f = 0,44 (4/1, DCM/MeOH).
Zwischenstufe 61: (2S)-2-Amino-3-{4-[(5-ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}propansäure
Zwischenstufe 61 wurde wie oben für die Herstellung der Zwischenstufe 52 beschrieben hergestellt. Aus 465 mg N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 320 mg der Zwischenstufe 8G wurden 520 mg Boc-geschützter intermediärer Methylester hergestellt (69% Ausbeute;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,09–8,06 (m, 2H), 7,47–7,46 (m, 3H), 7,08 (d, 2H, J = 8,7), 6,97 (d, 2H, J = 8,7), 5,02 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,59–4,55 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,08–3,02 (m, 2H), 2,83 (q, 2H, J = 7,5), 1,45 (s, 9H), 1,32 (t, 3H, J = 7,5));
Aus 510 mg der BOC-geschützten Ester-Zwischenstufe wurde das rohe TFA-Salz der Zwischenstufe 61 hergestellt. Das TFA-Salz wurde in Wasser suspendiert und der pH mit 10%igem NaOH auf ca. 7,0 eingestellt. Die resultierenden Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, um 315 mg der Zwischenstufe 61 zu liefern;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,96–7,94 (m, 2H), 7,52–7,51 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,95 (d, 2H, J = 8,4), 4,97 (s, 3H), 3,10–3,05 (m, 1H), 2,86–2,79 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 366,86 (MH⁺);
DC R_f = 0,52 (4/1, DCM/MeOH).
Zwischenstufe 62: (2S)-2-Amino-3-{4-[(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]phenyl}propansäure
Zwischenstufe 62 wurde hergestellt wie oben für die Herstellung der Zwischenstufe 52 beschrieben. Aus 3,27 g N-(Boc)-L-Tyrosinmethylester und 2,43 g der Zwischenstufe 9C wurden 5,07 g BOC-geschützter intermediärer Methylester hergestellt (92% Ausbeute;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,89–7,86 (m, 2H), 7,42–7,38 (m, 3H), 7,01 (d, 2H, J = 6,3), 6,94 (d, 2H, J = 6,3), 5,11 (s, 2H), 4,94 (d, 1H, J = 6,0), 4,53–4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,02–2,98 (m, 2H), 2,90 (q, 2H, J = 5,7), 1,39 (s, 9H), 1,30 (t, 3H, J = 5,7));
Aus 5,05 g BOC-geschützter Ester-Zwischenstufe wurde das rohe TFA-Salz der Zwischenstufe 62 wie in Beispiel 52 hergestellt. Das TFA-Salz wurde in Wasser suspendiert und der pH mit 10%igem NaOH auf ca. 7,0 eingestellt. Die resultierenden Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, um 4,28 g der Zwischenstufe 62 zu liefern;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7,85–7,83 (m, 2H), 7,45–7,43 (m, 3H), 7,16–7,14 (m, 2H), 6,96–6,94 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,05–3,02 (m, 1H), 2,91–2,81 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J = 7,4);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 382,94 (MH⁺);
DC R_f = 0,33 (411, DCM/MeOH).
Zwischenstufe 63: (2S)-2-Amino-3-(4-{[5-ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)propansäure
Zwischenstufe 63 wurde wie oben beschrieben für die Herstellung der Zwischenstufe 52 hergestellt. Aus 962 mg N-(BOC)-L-Tyrosinmethylester und 720 mg der Zwischenstufe 10D wurden 1,32 g BOC-geschützter intermediärer Methylester hergestellt (81% Ausbeute;
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,07–8,03 (m, 2H), 7,19–7,13 (m, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,4), 4,99–4,97 (m, 3H), 4,58–4,57 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,09–3,03 (m, 2H), 2,82 (q, 2H, J = 7,5), 1,59 (s, 9H), 1,30 (t, 3H, J = 7,5));
Aus 1,31 g BOC-geschützt Ester-Zwischenstufe wurde das rohe TFA-Salz der Zwischenstufe 63 hergestellt. Das TFA-Salz wurde in Wasser suspendiert und der pH mit 10%igem NaOH auf ca. 7,0 eingestellt. Die resultierenden Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet, um 1,01 g der Titelverbindung zu liefern;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,01–7,97 (m, 2H), 7,36 (t, 2H; J = 9,0), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 8,4), 4,97 (s, 2H), 3,53–3,51 (m, 2H), 3,09–3,04 (m, 2H), 2,84 (q, 2H, J = 7,5), 1,22 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 384,87 (MH⁺);
DC R_f = 0,44 (4/1, DCM/MeOH).
Beispiel 1: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Eine Suspension aus 3,0 g (8,2 mmol) der Zwischenstufe 45 und 1,86 g (11,5 mmol) Benzoylaceton in 26 ml MeOH und 6 ml Trimethylorthoformiat wurde für 16 h refluxiert, wobei zu einem Zeitpunkt nach 4 Stunden eine Auflösung erfolgte. Die Lösung wurde abgekühlt, aufkonzentriert, und die resultierenden Rohprodukte wurden durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit 1% zu 100% MeOH in CH₂Cl₂ gereinigt. Säulenfraktionen, die gemäß DC homogen waren, wurden vereinigt und aufkonzentriert, um 1,8 g (43% Ausbeute) von Beispiel 1 als braungefärbten Feststoff zu ergeben:
DC (EtOAc/MeOH (7 : 3)): R_f = 0,19;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,40 (d, 1H, J = 8,89), 7,88 (d, 2H, J = 7,86), 7,77 (d, 2H, J = 7,35), 7,46 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,55), 6,80 (d, 2H, J = 8,20), 5,78 (s, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,71 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 511,1 (MH⁺);
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm × 4,6 mm; 30–100% CH₃CN in H₂O) mit 0,1%igem HCO₂H-Puffer: 30 Minuten; 1 ml/min: t_r = 18,14 min (t₀ = 1,43); Daicel AD(2) (25 × 4,6 mm; 20% IPA in Hexan) mit 0,1%igem TFA-Puffer: 15 Minuten; 0,8 ml/min: t_r = 6,87 min (t₀ = 1,43), 99,9% Enantiomerenüberschuß.
Beispiel 2: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Eine Mischung aus 75 mg (0,2 mmol) der Zwischenstufe 46, 45 mg (0,2 mmol) der Zwischenstufe 24 und 57 μl (0,41 mmol) Triethylamin in 0,5 ml Trimethylorthoformiat und 2,5 ml MeOH wurde für 10 h refluxiert. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand direkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt. Elution mit 5%–20% MeOH in CH₂Cl₂ ergab 30 mg (26% Ausbeute) des Beispiels 2 als Feststoff (Schaum);
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,58;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,8), 8,03 (m, 4H), 7,81 (d, 2H, J = 8,8), 7,38 (t, 2H, J = 9,2), 7,19 (d, 2H, J = 8,8), 6,88 (d, 2H, J = 8,8), 5,76 (d, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6), 4,17 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6), 2,82 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,76 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 597,0 (MH⁺).
Beispiel 3: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Isopropoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 75 mg (0,18 mmol) der Zwischenstufe 51 und 41 mg (0,18 mmol) der Zwischenstufe 24, um 48 mg (43% Ausbeute) von Beispiel 3 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,42;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 7,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,1 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,58 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H, J = 13,7, 3,6), 2,84 (t, 2H, J = 6,5), 2,74 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,0);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 637,1 (MH⁺).
Beispiel 4: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für die Herstellung von Beispiel 2) aus 100 mg (0,25 mmol) der Zwischenstufe 49 und 58 mg (0,25 mmol) der Zwischenstufe 24, um 66 mg (43% Ausbeute) von Beispiel 4 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,48;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 8,2), 7,80 (d, 2H, J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,1 (d, 2H, J = 8,4), 7,0 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,58 (s, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H, J = 13,6, 3,6), 2,84 (t, 2H, J = 66), 2,75 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 609,0 (MH⁺).
Beispiel 5: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)phenyl]propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 40 mg (0,092 mmol) der Zwischenstufe 50 und 17 mg (0,092 mmol) der Zwischenstufe 16, um 21 mg von Beispiel 5 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,50;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,8), 8,09 (d, 2H, J = 9,0), 7,85 (d, 2H, J = 8,8), 7,78 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,0), 6,80 (d, 2H, J = 8,0), 5,54 (s, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6), 4,17 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 6,6), 2,72 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 593,1 (MH⁺).
Beispiel 6: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-(4-{2-[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,25 mmol) der Zwischenstufe 49 und 62 mg (0,32 mmol) der Zwischenstufe 32, um 90 mg von Beispiel 6 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,46;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,45 (d, 1H, J = 9,6), 7,84 (m, 4H), 7,19 (t, 2H, J = 8,8), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 7,01 (d, 2H, J = 8,8), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,51 (s, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,8), 4,03 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,84 (t, 2H, J = 6,8), 2,71 (dd, 1H, J = 14,0, 9,2), 2,31 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,2);
niedrigauflösendes MS (ES–) m/e 571,2 (M – H).
Beispiel 7: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)phenyl]propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 40 mg (0,092 mmol) der Zwischenstufe 50 und 15 mg (0,092 mmol) Benzoylaceton, um 32 mg von Beispiel 7 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,48;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,49 (d, 1H, J = 9,8), 8,17 (d, 2H, J = 8,9), 7,9 (d, 2H, J = 8,9), 7,85 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,8), 6,89 (d, 2H, J = 8,8), 5,60 (s, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6,0), 4,16 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 6,0), 2,82 (dd, 1H, J = 14,2, 9,8), 2,42 (s, 3H), 1,78 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 579,0 (MH⁺).
Beispiel 8: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 75 mg (0,195 mmol) der Zwischenstufe 46 und 34 mg (0,2 mmol) der Zwischenstufe 16, um 32 mg von Beispiel 8 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,63;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,57 (d, 1H, J = 9,6), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 7,2), 7,42 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,14 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 13,8, 9,3);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 543 (MH⁺).
Beispiel 9: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 500 mg (1,56 mmol) der Zwischenstufe 46 und 315 mg (1,56 mmol) der Zwischenstufe 32, um 412 mg von Beispiel 9 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,53;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,53 (d, 1H, J = 9,3), 7,99 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J = 8,7), 7,26 (t, 2H, J = 8,7), 7,17 (d, 2H, J = 8,1), 6,86 (d, 2H, J = 8,1), 5,60 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,12 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,6), 2,78 (dd, 1H, J = 13,8, 8,4), 2,38 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 561,4 (MH⁺).
Beispiel 10: (2S)-2-({(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für die Herstellung von Beispiel 2) aus 290 mg (0,76 mmol) der Zwischenstufe 47 und 150 mg (0,76 mmol) der Zwischenstufe 24, um 140 mg (31% Ausbeute) von Beispiel 10 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,47;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,52 (d, 1H, J = 8,9), 7,96 (d, 2H, J = 8,1), 7,80 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,42 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,15 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 6,5), 2,77 (dd, 1H, J = 13,6, 8,6), 2,41 (s, 3H), 1,69 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 595,0 (MH⁺).
Beispiel 11: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Eine Lösung aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 45 und 49 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 26 in 21,5 ml MeOH und 0,5 ml Trimethylorthoformiat wurde für 16 h bei 80°C refluxiert. Die Reaktionslösung wurde auf konzentriert und durch Flash-Kieselgelchromatographie unter Verwendung von EtOAc/MeOH 713 als Elutionsmittel gereinigt, um 83 mg von Beispiel 11 zu liefern:
DC (EtOAc/MeOH, 7/3): R_f = 0,28;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,38 (d, 1H, J = 7,00), 7,84 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 2H, J = 8,72), 7,09 (d, 2H, J = 7,69), 6,77 (d, 2H, J = 7,69), 5,49 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, br, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (sd, br, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 529 (MH⁺);
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm × 4,6 mm; 30–100% CH₃CN in H₂O) mit 0,1%igem HCO₂H-Puffer: 30 Minuten; 1 ml/min: t_r = 20,10 min (t₀ = 1,53).
Beispiel 12: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-(2,3,4-trifluorphenyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Eine Mischung aus 680 mg (1,85 mmol) der Zwischenstufe 45, 367 mg (1,85 mmol) der Zwischenstufe 36 und 0,67 ml (3,7 mmol) DIEA in 15 ml MeOH wurde über Nacht (14 h) refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand direkt durch Kieselgel chromatographie gereinigt. Elution mit 5%–20% MeOH in CH₂Cl₂ ergab 612 mg (58% Ausbeute) der Titelverbindung als Feststoff:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,50;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,35 (d, 1H, J = 9,0), 7,87 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,3 (q, 1H, J = 5,4), 7,10 (d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,7), 5,25 (s, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,3), 2,74 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,32 (s, 3H), 1,64 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 564,9 (MH⁺).
Beispiel 13: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 120 mg (0,33 mmol) der Zwischenstufe 45 und 62 mg (0,33 mmol) der Zwischenstufe 41, um 105 mg (58% Ausbeute) von Beispiel 13 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,60;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,66 (d, 1H, J = 9,0), 8,29 (d, 2H, J = 8,4), 8,08 (d, 2H, J = 8,4), 7,97 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,0), 6,88 (d, 2H, J = 8,0), 5,72 (s, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,2), 2,85 (dd, 1H, J = 13,4, 9,6), 2,39 (s, 3H), 1,79 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 556,4 (MH⁺).
Beispiel 14: (2S)-2-({(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Eine Lösung aus 676 mg (1,85 mmol) der Zwischenstufe 45 und 510 mg (2,22 mmol) der Zwischenstufe 24 in 30 ml MeOH und 6 ml Trimethylorthoformiat mit 4 Å-Sieben (300 mg) wurde für 16 h bei 80°C refluxiert. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und durch Flash-Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH 15/1 gefolgt von DCM/MeOH 10/1 als Elutionsmittel gereinigt, um 329 mg von Beispiel 14 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, (9 : 1)): R_f = 0,26;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,0), 8,03 (d, 2H, J = 8,1), 7,95 (m, 2H), 7,80 (d, 2H, J = 8,1), 7,56 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,66 (s, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6), 2,82 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,39 (s, 3H), 1,75 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 579 (MH⁺);
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm × 4,6 mm; 30–100% CH₃CN in H₂O) mit 0,1%igem HCO₂H-Puffer: 30 Minuten; 1 ml/min: t_r = 21,47 min (t₀ = 1,53).
Beispiel 15: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 75 mg (0,177 mmol) der Zwischenstufe 51 und 39 mg (0,194 mmol) der Zwischenstufe 32, um 70 mg von Beispiel 15 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,55;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,53 (d, 1H, J = 9,6), 7,89 (dd, 2H, J = 8,8, 5,7), 7,85 (d, 2H, J = 8,8), 7,26 (t, 2H, J = 8,8), 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 7,05 (d, 2H, J = 8,8), 6,86 (d, 2H, J = 8,5), 5,60 (s, 1H), 4,73 (hept, 1H, J = 6,0), 4,19 (t, 2H; J = 6,7), 4,13 (br s, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (2, 2H, J = 6,6), 2,80 (dd, 1H, J = 14,0, 9,2), 2,36 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,34 (d, 6H, J = 6,0), 0,99 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 601,1 (MH⁺).
Beispiel 16: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorphenyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 677 mg (1,85 mmol) der Zwischenstufe 45 und 366 mg (1,85 mmol) der Zwischenstufe 38, um 482 mg (46% Ausbeute) von Beispiel 16 zu liefern.
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,55;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,39 (d, 1H, J = 8,9), 7,86 (m, 2H), 7,69–7,59 (m, 1H), 7,54–7,40 (m, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 8,5), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,3 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J06,5), 4,1 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 13,7, 8,9), 2,3 (s, 3H), 1,64 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 565,1 (MH⁺).
Beispiel 17: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für die Herstellung von Beispiel 2) aus 75 mg (0,177 mmol) der Zwischenstufe 51 und 34 mg (0,194 mmol) der Zwischenstufe 16, um 30 mg von Beispiel 17 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,63;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,49 (d, 1H, J = 9,6), 7,77 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8), 6,97 (d, 2H, J = 9,2), 6,79 (d, 2H, J = 9,2), 5,54 (s, 1H), 4,66 (Septuplett, 1H, J = 6,0), 4,12 (t, 2H, J = 6,8), 4,04 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,84 (t, 2H, J = 6,8), 2,72 (dd, 1H, J = 13,9, 9,2), 2,28 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J = 6,0), 0,91 (t, 3H, J = 7,6);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 583,1 (MH⁺).
Beispiel 18: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für die Herstellung von Beispiel 2) aus 197 mg (0,41 mmol) der Zwischenstufe 45 (als TFA-Salz) und 100 mg (0,41 mmol) der Zwischenstufe 25, um 110 mg (45% Ausbeute) von Beispiel 18 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,60;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,45 (d, 1H, J = 9,2), 7,85 (m, 4H), 7,47 (m, 3H), 7,17 (t, 2H, J = 8,8), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,51 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,4), 4,02 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,4), 2,71 (dd, 1H, J = 13,9, 9,2), 2,31 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 593 (MH⁺).
Beispiel 19: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-(4-methylphenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für die Herstellung von Beispiel 2) aus 790 mg (1,64 mmol) der Zwischenstufe 45 (als TFA-Salz) und 0,29 g (1,64 mmol) der Zwischenstufe 27 (mit 660 μl DCA als Ersatz für Et₃N), um mit DCA verunreinigtes Rohprodukt zu liefern. Eine zweite Kieselgel-Chromatographiesäule, die mit 8 : 1 DCM : MeOH eluiert wurde, ergab 70 mg von Beispiel 19 als beigefarbenen Feststoff:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,58;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,43 (d, 1H, J = 9,0), 7,96 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,1), 7,54 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,1), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,57 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6), 4,08 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6), 2,80 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,71 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 525,2 (MH⁺).
Beispiel 20: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für die Herstellung von Beispiel 2) aus 1,03 g (2,1 mmol) der Zwischenstufe 45 (als TFA-Salz) und 740 mg (4,2 mmol) der Zwischenstufe 16, um 500 mg von Beispiel 20 als weißen Feststoff zu liefern:
DC (EtOAc/MeOH, 7/3): R_f = 0,35;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J = 9,6), 7,93 (d, 2H, J = 7,8), 7,84 (d, 2H, J = 7,8), 7,57 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,58 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6), 4,16 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6), 2,80 (dd, 1H, J = 13,5, 9,0), 2,42 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,04 (t, 3H, J = 7,8);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 525 (MH⁺).
Beispiel 21: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Eine Lösung aus 120 mg (0,31 mmol) der Zwischenstufe 48, 62 mg (0,31 mmol) der Zwischenstufe 44 und 110 μl (2 Äquivalente) DIEA in MeOH (3,5 ml) wurde für 10 h refluxiert. Die Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Rohprodukte durch Kieselgelchromatographie gereinigt (Gradient, 15/1 zu 10/1 CH₂Cl₂/MeOH), um 78 mg (46% Ausbeute) von Beispiel 21 als Feststoff zu ergeben:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,62;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10,9 (br s, 1H), 7,9–7,83 (m, 4H), 7,6–7,43 (m, 3H), 7,27 (t, 2H, J = 8,8), 7,05 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 6,13 (s, 1H), 4,2 (t, 2H, J = 6,6), 4,08 (br s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,08 (t, 2H, J = 6,7), 2,86 (dd, 1H, J = 13,6, 7,7); 2,37 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 599,0 (MH⁺).
Beispiel 22: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 75 mg (0,19 mmol) der Zwischenstufe 48 und 46 mg (0,19 mmol) der Zwischenstufe 25, um 26 mg von Beispiel 22 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,58;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,3), 7,97 (d, 2H, J = 8,1), 7,85 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,29 (m, 2H), 7,10 (t, 2H, J = 8,4), 6,79 (d, 2H, J = 8,4), 5,60 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,12 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,06 (t, 2H, J = 6,6), 2,75 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,38 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 627,0 (MH⁺).
Beispiel 23: (2S)-2-{[(Z)-1-Butyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben beschrieben für die Herstellung von Beispiel 2) aus 1,0 g (2,05 mmol) der Zwischenstufe 45 (als TFA-Salz) und 0,86 g (4,2 mmol) der Zwischenstufe 18, um 290 mg (25% Ausbeute) von Beispiel 23 als Feststoff zu liefern:
DC (EtOAc/MeOH, 7/3): R_f = 0,55;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,7), 7,86 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,48–7,34 (m, 6H), 7,10 (d, 2H, J = 8,5), 7,10 (t, 2H, J = 8,4), 6,8 (d, 2H, J = 8,6), 5,52 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,5), 4,02 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,5), 2,75 (dd, 1H, J = 13,5, 9,5), 2,31 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,3–1,1 (m, 4H), 0,73 (t, 3H, J = 6,9);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 553,2 (MH⁺).
Beispiel 24: (2S)-2-{[(Z)-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 45 und 54 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 28, um 76 mg von Beispiel 24 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,52;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,52 (d, 1H, J = 9,6), 7,97 (m, 2H), 7,87 (d, 2H, J = 8,6), 7,55 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 6,86 (d, 2H, J = 8,5), 5,59 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,1), 4,09 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,1), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9, 9,4), 2,39 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Beispiel 25: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-(3-nitrophenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 120 mg (0,25 mmol) der Zwischenstufe 45 und 48 mg (0,25 mmol) der Zwischenstufe 42, um 67 mg von Beispiel 25 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,52;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,52 (d, 1H, J = 9,1), 8,52 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,2), 8,21 (d, 2H, J = 7,7), 7,87 (d, 2H, J = 7,7), 7,66 (t, 1H, J = 7,9), 7,45 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,2), 6,79 (d, 2H, J = 8,3), 5,74 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 6,6), 4,07 (br s, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 6,4), 2,75 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 556,3 (MH⁺).
Beispiel 26: (2S)-2-({(Z)-3-[2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-methyl-3-oxo-1-propenyl}amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 190 mg (0,52 mmol) der Zwischenstufe 45 und 120 mg (0,52 mmol) der Zwischenstufe 37, um 102 mg (35% Ausbeute) von Beispiel 26 zu liefern:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,36 (d, 1H, J = 8,9), 7,9 (m, 3H), 7,77 (t, 1H, J = 6,9), 7,46 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,5), 6,81 (d, 2H, J = 8,5), 5,22 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,6), 4,1 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 6,6), 2,78 (dd, 1H, J = 13,7, 8,5), 2,31 (s, 3H), 1,68 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 597,4 (MH⁺).
Beispiel 27: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-Isopropoxyphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 435 mg (0,91 mmol) der Zwischenstufe 45 (als TFA-Salz) und 200 mg (0,91 mmol) der Zwischenstufe 29, um 125 mg von Beispiel 27 als beigefarbenen glasigen Feststoff zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,50;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,29 (d, 1H, J = 8,8), 7,88 (m, 2H), 7,70 (d, 2H, 8,8), 7,48 (m, 3H), 7,09 (d, 2H J = 8,0), 6,85 (d, 2H, J = 8,8), 6,78 (d, 2H, J = 8,0), 5,46 (s, 1H), 4,62 (Septuplett, 1H, J = 6,4), 4,12 (t, 2H, J = 6,4), 4,0 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,4), 2,70 (dd, 1H, J = 13,2, 9,6), 2,31 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 569 (MH⁺).
Beispiel 28: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 45 und 54 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 29, um 44 mg von Beispiel 27 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,47;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,12 (d, 1H, J = 9,0), 7,91 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 7,2), 6,80 (d, 2H, J = 7,2), 4,97 (s, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES–) m/e 545,0 (M – H).
Beispiel 31: (2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-Difluorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 120 mg (0,33 mmol) der Zwischenstufe 45 und 59 mg (0,33 mmol) der Zwischenstufe 39, um 63 mg (35% Ausbeute) von Beispiel 31 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,72;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,37 (d, 1H, J = 9,4), 7,87 (m, 2H), 7,72 (q, 1H, J = 6,4), 7,43 (m, 3H), 7,14 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J = 8,8), 5,25 (s, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 6,0), 2,77 (dd, 1H, J = 14,0, 9,8), 2,29 (s, 3H), 1,62 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES–) m/e 545,1 (M – H).
Beispiel 35: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 45 und 49 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 32, um 83 mg von Beispiel 35 zu liefern:
DC (EtOAC/MeOH (7 : 3)): R_f = 0,28;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,38 (d, 1H, J = 7,00), 7,84 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 2H, J = 8,72), 7,09 (d, 2H, J = 7,69), 6,77 (d, 2H, J = 7,69), 5,49 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, br, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (s, br, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 529 (MH⁺);
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm × 4,6 mm; 30–100% CH₃CN in H₂O) mit 0,1%igem HCO₂H-Puffer: 30 Minuten; 1 ml/min: t_r = 20,10 min (t₀ = 1,53).
Beispiel 36: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 0,5 g (1,31 mmol) der Zwischenstufe 46 und 215 mg (1,31 mmol) Benzoylaceton und 260 μl (1,31 mmol) Dicyclohexylamin (als Ersatz für TEA), um insgesamt 245 mg von Beispiel 36 als trüben Feststoff zu liefern.
DC (EtOAc/MeOH (3 : 1)): R_f = 0,56;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,4 (d, 1H, J = 9,1), 7,81 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,0 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,6), 5,51 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,7), 4,0 (br s, 1H), 3,14–3,04 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,68 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 527,1 (MH⁺).
Beispiel 37: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 45 und 58 mg (0,32 mmol) der Zwischenstufe 20, um 55 mg von Beispiel 37 zu liefern:
DC (EtOAc/MeOH (7 : 3)): R_f = 0,25;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,42 (d, 1H, J = 8,93), 7,95 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H, J = 1,78, 7,69), 7,51 (m, 4H), 7,23 (m, 4H), 6,88 (d, 2H, J = 8,50), 5,36 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,16 (brs, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,70 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES–) m/e 545,1 (M – H);
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm × 4,6 mm; 30–100% CH₃CN in H₂O) mit 0,1%igem HCO₂H-Puffer: 30 Minuten; 1 ml/min: t_r = 19,47 min (t₀ = 1,43).
Beispiel 38: (2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-Difluorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 120 mg (0,33 mmol) der Zwischenstufe 45 und 59 mg (0,33 mmol) der Zwischenstufe 40, um 32 mg (18% Ausbeute) von Beispiel 38 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,72;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,43 (d, 1H, J = 9,8), 7,97 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,0), 6,91 (d, 2H, J = 8,0), 5,34 (s, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 6,6), 2,84 (m, 1H), 2,40 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 547 (MH⁺).
Beispiel 39: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-Hydroxyphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Eine Lösung aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 45 und 58 mg (0,33 mmol) 2-(Acetoacetyl)phenol (Aldrich Chemical Co.) in 5,0 ml MeOH, 1,0 ml Trimethylorthoformiat und 4 Å-Sieben (50 mg) wurde für 16 h bei 80°C refluxiert. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und durch Kieselgel-Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM/MeOH 20/1 zu 10/1 als Elutionsmittel gereinigt, um 135 mg von Beispiel 39 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (10 : 1)): R_f = 0,32;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,16 (d, 1H, J = 8,72), 7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (m, 4H), 5,69 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (brs, 1H), 3,20 (dd, 1H, J = 3,93, 13,67), 2,95 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,75 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 527,0 (MH⁺);
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm × 4,6 mm; 50–100% CH₃CN in H₂O) mit 0,1%igem HCO₂H-Puffer: 30 Minuten; 1 ml/min: t_r = 15,97 min (t₀ = 1,43).
Beispiel 40: (2S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-propyl-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben, aus 1,0 g (2,05 mmol) der Zwischenstufe 45 (als TFA-Salz) und 0,8 g (4,2 mmol) der Zwischenstufe 17, um 400 mg von Beispiel 40 als weißen Feststoff zu liefern:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J = 9,6), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,80 (d, 2H, J = 8,5), 5,52 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,6), 4,07 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H, J = 13,7, 3,7), 2,85 (t, 2H, J = 6,5), 2,73 (dd, 1H, J = 13,7, 8,6), 2,3 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,4–1,25 (m, 2H), 0,76 (t, 3H, J = 7,4);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 539,2 (MH⁺).
Beispiel 41: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-Methoxyphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 45 und 52 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 22, um 126 mg von Beispiel 41 zu liefern.
DC (EtOAc/MeOH (7 : 3)): R_f = 0,44;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,30 (d, 1H, J = 7,00), 7,87 (m, 2H), 7,73 (d, 2H, J = 8,72), 7,45 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,37), 6,88 (d, 2H, J = 8,89), 6,77 (d, 2H, J = 8,37), 5,74 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, br, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,65 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES–) m/e 539 (M – H);
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm × 4,6 mm; 10–50% CH₃CN in H₂O) mit 0,1%igem HCO₂H-Puffer: 30 Minuten.
Beispiel 42: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-1-methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}propansäure
Die Diethylether wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 75 mg (0,19 mmol) der Zwischenstufe 49 und 31 mg (0,19 mmol) Benzoylaceton, um 30 mg von Beispiel 42 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,45;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 9,1), 7,89 (d, 2H, J = 8,8), 7,84 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 7,09 (d, 2H, J = 8,8), 6,88 (d, 2H, J = 8,6), 5,63 (s, 1H), 4,2 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 13,2, 6,4), 2,37 (s, 3H), 1,76 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES–) m/e 539,2 (MH–).
Beispiel 44: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Isopropoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-1-methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 75 mg (0,18 mmol) der Zwischenstufe 51 und 32 mg (0,194 mmol) Benzoylaceton, um 55 mg von Beispiel 44 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,50;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 9,0), 7,85 (m, 4H, J = 9,0), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4); 7,06 (d, 2H, J = 8,8), 6,87 (d, 2H, J = 8,5), 5,82 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,6), 4,1 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6), 2,81 (dd, 1H, J = 13,9, 9,1), 2,36 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,34 (d, 6H, J = 6,0);
niedrigauflösendes MS (ES–) m/e 567,2 (M–).
Beispiel 45: (2S)-2-{[(Z)-1-Heptyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben aus 102 mg (0,28 mmol) der Zwischenstufe 45 und 69 mg (0,28 mmol) der Zwischenstufe 19, um 77 mg von Beispiel 45 zu liefern:
DC (EtOAc/MeOH, 7/3): R_f = 0,56;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J = 9,6), 7,86 (d, 2H, J = 6,8), 7,76 (d, 2H, J = 6,4), 7,46 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,5 (s, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 6,6), 4,0 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,5), 2,69 (dd, 1H, J = 13,6, 9,6), 2,31 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,25–1,1 (m, 10H), 0,78 (t, 3H, J = 6,8);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 595,1 (MH⁺).
Beispiel 46: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-(3-methylphenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 45 und 48 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 21, um 104 mg von Beispiel 46 zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,47 (d, 1H, J = 9,06), 7,95 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,51), 6,88 (d, 2H, J = 8,51), 5,64 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,80 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES) m/e 525,2 (MH⁺);
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm × 4,6 mm; 50–100% CH₃CN in H₂O) mit 0,1%igem HCO₂H-Puffer: 30 Minuten; 1 ml/min: t_r = 15,57 min (t₀ = 1,43).
Beispiel 47: (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-(4-{2-[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,25 mmol) der Zwischenstufe 49 und 45 mg (0,25 mmol) der Zwischenstufe 16, um 95 mg (68% Ausbeute) von Beispiel 47 als Feststoff zu liefern.
DC R_f = 0,2–0,3 (schwacher Streifen, 4/1, CH₂Cl₂/MeOH);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 9,0), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 7,06 (d, 2H, J = 8,8), 6,87 (d, 2H, J = 8,5), 5,82 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,6), 4,1 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6), 2,81 (dd, 1H, J = 13,9, 9,1), 2,36 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1;
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 555,1 (MH⁺).
Beispiel 48: (2S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 1,3 g (3,55 mmol) der Zwischenstufe 45 und 0,7 g (3,55 mmol) der Zwischenstufe 44, um 0,84 g (42% Ausbeute) von Beispiel 48 als Feststoff zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,55;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,99 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,68 (m, 6H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4), 6,84 (d, 2H, J = 8,4), 6,21 (s, 1H), 4,19 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,92–2,85 (m, 3H), 2,36 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 565,0 (MH⁺).
Beispiel 49: (2S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 120 mg (0,31 mmol) der Zwischenstufe 46 und 62 mg (0,31 mmol) der Zwischenstufe 44, um 78 mg von Beispiel 49 zu liefern:
DC (DCM/MeOH (4 : 1)): R_f = 0,58;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,92 (br s, 1H), 7,88 (d, 2H, J =), 7,81 (m, 2H), 7,56–7,37 (m, 6H), 7,01 (d, 2H, J = 8,5), 6,78 (d, 2H, J = 8,3), 6,13 (s, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,5), 4,10 (br s, 1H), 3,15–3,11 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 6,6), 2,87 (dd, 1H, J = 13,7, 7,7), 2,37 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 581,0 (MH⁺).
Beispiel 50: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 150 mg (0,39 mmol) der Zwischenstufe 46 und 95 mg (0,39 mmol) der Zwischenstufe 25, um 79 mg (33% Ausbeute) von Beispiel 50 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,62;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,0), 7,97–7,88 (m, 4H), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,29 (t, 2H, J = 9,0), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,59 (s, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,3), 2,77 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 611,2 (MH⁺).
Beispiel 51: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-isopropoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 151 mg (0,39 mmol) der Zwischenstufe 51 und 92 mg (0,39 mmol) der Zwischenstufe 25, um 91 mg (36% Ausbeute) von Beispiel 51 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,60;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,6 (d, 1H, J = 9,6), 7,96 (d, 2H, J = 8,1), 7,78–7,70 (m, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,59 (s, 1H), 4,62 (sept, 1H, J = 6,0), 4,13 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,84–2,72 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05–1,96 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,0), 0,91 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 651,3 (MH⁺).
Beispiel 52: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 150 mg (0,38 mmol) der Zwischenstufe 49 und 93 mg (0,38 mmol) der Zwischenstufe 25, um 45 mg (19% Ausbeute) von Beispiel 52 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 411): R_f = 0,63;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,6 (d, 1H, J = 9,6), 7,96 (d, 2H, J = 8,1), 7,81–7,70 (m, 4H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 7,0 (d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,6 (s, 1H), 4,18–4,07 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,85–2,72 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05–1,96 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 623,2 (MH⁺).
Beispiel 53: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 12 beschrieben) aus 203 mg (0,53 mmol) der Zwischenstufe 46 und 130 mg (0,63 mmol) der Zwischenstufe 44, um 154 mg (50% Ausbeute) von Beispiel 53 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,65;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 7,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,1 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,58 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H, J = 13,7, 3,6), 2,84 (t, 2H, J = 6,5), 2,74 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,0);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 637,1 (MH⁺).
Beispiel 54: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 1 beschrieben) aus einer Suspension aus 113 mg (0,32 mmol) der Zwischenstufe 54 und 52 mg (0,32 mmol) Benzoylaceton, um 44 mg (28%) von Beispiel 54 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,55;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,43 (d, 1H, J = 9,0), 7,92–7,88 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,38–7,38 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4), 6,9 (d, 2H, J = 8,4), 5,53 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,83–2,74 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,67 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 497,07 (MH⁺).
Beispiel 55: (2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-1-methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 1 beschrieben) aus einer Suspension aus 205 mg (0,54 mmol) der Zwischenstufe 52 und 87 mg (0,54 mmol) Benzoylaceton, um 145 mg (51%) von Beispiel 55 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,60;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,42 (d, 1H, J = 9,0), 7,89–7,86 (m, 2H), 7,77–7,74 (m, 2H), 7,48–7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,77 (d, 2H, J = 8,4), 5,53 (s, 1H), 4,1 (t, 1H, J = 6,3), 3,2–3,14 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,3), 2,79–2,74 (m, 1H), 2,67 (q, 2H, J = 7,5), 1,65 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 525,2 (MH⁺).
Beispiel 56: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(2-phenyl-5-propyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 1 beschrieben) aus einer Suspension aus 204 mg (0,52 mmol) der Zwischenstufe 53 und 84 mg (0,52 mmol) Benzoylaceton, um 137 mg (49%) von Beispiel 56 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,60;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,42 (d, 1H, J = 9,0), 7,89–7,86 (m, 2H), 7,77–7,74 (m, 2H), 7,49–7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,77 (d, 2H, J = 8,4), 5,53 (s, 1H), 4,1 (t, 1H, J = 6,3), 3,19–3,13 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,3), 2,78–2,71 (m, 1H), 2,64 (t, 2H, J = 7,2), 1,65–1,54 (m, 5H), 0,88 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 539,19 (MH+).
Beispiel 57: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}proansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 1 beschrieben) aus einer Suspension aus 205 mg (0,54 mmol) der Zwischenstufe 55 und 88 mg (0,54 mmol) Benzoylaceton, um 142 mg (50% Ausbeute) von Beispiel 57 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,66;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,44 (d, 1H, J = 9,0), 7,88–7,85 (m, 2H), 7,78–7,75 (m, 2H), 7,49–7,43 (m, 3H), 7,37–7,32 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,54 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,87 (t, 1H, J = 6,0), 3,22– 3,16 (m, 1H), 2,77 (s, 1H, J = 14,4, 9,2), 2,56 (t, 2H, J = 7,2), 2,22 (s, 3H), 2,00–1,93 (m, 2H), 1,66 (s, 3H);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 525,15 (MH⁺).
Beispiel 58: (2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Eine Mischung aus 100 mg (0,26 mmol, 1,0 Äquivalente) der Zwischenstufe 52, 110 mg (0,39 mmol, 1,5 Äquivalente) der Zwischenstufe 44 und 0,14 ml (0,8 mmol, 3,0 Äquivalente) DIEA in 2 ml MeOH wurde für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur (22°C) gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) aufgenommen und mit 10 ml 0,1 N HCl-Lösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Anteile wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, aufkonzentriert und der Rückstand direkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt. Elution mit 10%–20% MeOH in EtOAc ergab 55 mg (36% Ausbeute der Titelverbindung als Feststoff nach Trocknen unter Vakuum für mehrere Stunden.
DC (DCM/MeOH, 411): R_f = 0,65;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10,95 (br s, 1H), 7,88–7,93 (m, 4H), 7,52–7,41 (m, 6H), 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,02 (d, 2H, J = 8,4), 6,73 (d, 2H, J = 8,5), 6,06 (s, 1H), 4,09 (t, 2H, J = 6,5), 3,99 (m, 1H), 3,0 (m, 1H, NH), 2,86–2,79 (m, 4H), 2,66 (q, 2H, 7,5), 1,15 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 579,08 (MH⁺).
Beispiel 59: (2S)-3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 100 mg (0,26 mmol) der Zwischenstufe 55 und 110 mg (0,39 mmol) der Zwischenstufe 44, um 65 mg (42% Ausbeute) von Beispiel 59 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,58;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10,74 (d, 1H, J = 9,4), 7,90 (d, 2H, J = 7,5), 7,86–7,82 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,48–7,40 (m, 5H), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 6,81 (d, 2H, J = 8,4), 6,25 (s, 1H), 4,3 (br s, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,1), 3,09 (dd, 1H, J = 14,0, 4,8), 2,96 (dd, 1H, 14,0, 7,9), 2,2 (s, 3H), 2,0–1,92 (m, 2H);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 579,08 (MH⁺).
Beispiel 60: (2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 180 mg (0,35 mmol) der Zwischenstufe 57 (als ihr TFA-Salz) und 148 mg (0,53 mmol) der Zwischenstufe 44, um 113 mg (54% Ausbeute) von Beispiel 60 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 85/15): R_f = 0,50;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,72 (d, 1H, J = 10,3), 7,94 (d, 2H, J = 7,3), 7,87–7,83 (m, 2H), 7,67–7,39 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,86 (d, 2H, J = 8,5), 6,32 (s, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 6,5), 3,17–3,01 (m, 4H), 2,81 (q, 2H, J = 7,4), 1,22 (t, 3H, J = 7,4);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 594,9 (MH⁺).
Beispiel 61: (2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 130 mg (0,26 mmol) der Zwischenstufe 58, 106 mg (0,38 mmol) der Zwischenstufe 44 und 0,14 ml Diisopropylethylamin in 5 ml MeOH. Das Rohprodukt wurde aus heißem CH₃CN umkristallisiert, um 67 mg (43% Ausbeute) von Beispiel 61 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 85/15): R_f = 0,44;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,72 (d, 1H, J = 10,3), 7,97–7,92 (m, 4H), 7,62–7,56 (m, 1H), 7,52–7,46 (m, 3H), 7,32 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H, J = 8,6), 6,32 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,5), 3,13 (dd, 1H, J = 14,0, 4,8), 3,02 (dd, 1H, J = 14,0, 7,7), 2,89 (t, 2H, J = 6,5), 2,69 (q, 2H, J = 7,4), 1,19 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 596,9 (MH⁺).
Beispiel 62: (2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 200 mg (0,38 mmol) der Zwischenstufe 59, 127 mg (0,57 mmol) der Zwischenstufe 44 und 0,2 ml Diisopropylethylamin in 2,5 ml MeOH. Aas Rohprodukt wurde aus heißem CH₃CN umkristallisiert, um 106 mg (46% Ausbeute) von Beispiel 62 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,61;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,72 (d, 1H, J = 10,2), 7,95–7,91 (m, 4H), 7,76–7,61 (m, 3H), 7,31 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,1), 6,85 (d, 2H, J = 8,4), 6,32 (s, 1H), 4,42–4,37 (m, 1H), 3,92 (t, 1H, J = 5,7), 3,15–2,98 (m, 3H), 2,60–2,65 (m, 4H), 2,0 (t, 2H, J = 6,3), 1,10 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 610,96 (MH⁺).
Beispiel 63: (2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(E)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 130 mg (0,25 mmol) der Zwischenstufe 56, 103 mg (0,37 mmol) der Zwischenstufe 44 und 0,17 ml Diisopropylethylamin in 5 ml MeOH. Das Rohprodukt wurde aus heißem CH₃CN umkristallisiert, um 110 mg (72% Ausbeute) von Beispiel 63 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 85/15): R_f = 0,45;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,72 (d, 1H, J = 10,2), 7,96–7,86 (m, 4H), 7,59 (m, 1H), 7,52–7,46 (m, 3H), 7,28 (t, 2H, J = 8,8), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H, J = 8,5), 6,32 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 6,5), 3,31–2,98 (m, 4H), 2,81 (q, 2H, J = 7,4), 1,22 (t, 3H, J = 7,4);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 612,9 (MH⁺).
Beispiel 64: (2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 95 mg (0,18 mmol) der Zwischenstufe 59 (TFA-Salz), 44 mg (0,18 mmol) der Zwischenstufe 25 und 0,055 ml Triethylamin in MeOH (1,5 ml) und Trimethylorthoformiat (0,5 ml), um 44 mg (38% Ausbeute) von Beispiel 64 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM Elution) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,53;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,63 (d, 1H, J = 9,3), 7,99–7,89 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,1), 7,30 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,1), 6,79 (d, 2H, J = 8,1), 5,62 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,61–2,54 (m, 4H), 2,05–1,96 (m, 4H), 1,10 (t, 3H, J = 7,2), 0,92 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 638,93 (MH⁺).
Beispiel 65: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[3-(5-ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 50 mg (0,13 mmol) der Zwischenstufe 60, 31 mg (0,13 mmol) der Zwischenstufe 25 und 0,044 ml Triethylamin in MeOH (1,0 ml) und Trimethylorthoformiat (0,5 ml), um 22 mg (28% Ausbeute) von Beispiel 65 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM-Elution) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,50;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,70 (d, 1H, J = 9,6), 8,05 (d, 2H, J = 7,8), 7,95 (d, 2H, J = 7,8), 7,81 (d, 2H, J = 8,1), 7,55–7,52 (m, 3H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4), 6,86 (d, 2H, J = 8,4), 5,69 (s, 1H), 4,28–4,22 (m, 1H), 3,96 (d, 2H, J = 6,0), 3,28–3,20 (m, 2H), 2,89–2,81 (m, 1H), 2,72–2,63 (m, 4H), 2,05–1,96 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5), 0,99 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 620,98 (MH⁺).
Beispiel 66: (2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)prapansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 90 mg (0,17 mmol) der Zwischenstufe 59, 40 mg (0,17 mmol) der Zwischenstufe 24 und 0,05 ml Triethylamin in MeOH (1,5 ml) und Trimethylorthoformiat (0,5 ml), um 54 mg (51% Ausbeute) von Beispiel 66 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,60;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,53 (d, 1H, J = 9,0), 7,98–7,90 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,30 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,79 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,23–4,19 (m, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,0), 3,22–3,17 (m, 2H), 2,83–2,75 (m, 2H), 2,64–2,55 (m, 4H), 1,97 (t, 2H, J = 6,3), 1,71 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 625,15 (MH⁺).
Beispiel 67: (2S)-3-(4-[3-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 57 mg (0,14 mmol) der Zwischenstufe 60, 33 mg (0,14 mmol) der Zwischenstufe 24 und 0,042 ml Triethylamin in MeOH (1,5 ml) und Trimethylorthoformiat (0,5 ml), um 24 mg (28% Ausbeute) von Beispiel 67 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,62;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,53 (d, 1H, J = 9,0), 7,97 (d, 2H, J = 8,4), 7,89 (d, 2H, J = 7,8), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,46 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,79 (d, 2H, J = 8,4), 5,62 (s, 1H), 4,25–4,19 (m, 1H), 3,90 (t, 2H, J = 6,0), 3,21–3,15 (m, 1H), 2,58–2,83 (m, 5H), 1,98 (t, 2H, J = 5,7), 1,72 (s, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 607,18 (MH⁺).
Beispiel 68: (2S)-3-{4-[3-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 100 mg (0,25 mmol der Zwischenstufe 60, 85 mg (0,38 mmol) der Zwischenstufe 44 und 0,14 ml Diisopropylethylamin in 2,0 ml MeOH. Umkristallisation aus heißem CH₃CN erfolglos versucht. Kieselgelchromatographie mit MeOH/DCM (10%–20%) ergab 68 mg (45% Ausbeute) von Beispiel 68:
DC (DCM/MeOH, 411): R_f = 0,60;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,96 (br s, 1H), 7,90–7,87 (m, 4H), 7,54–7,46 (m, 6H), 7,07 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,1), 6,12 (s, 1H), 4,11–4,03 (m, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,0), 3,12–3,07 (m, 1H), 2,91–2,83 (m, 1H), 2,66–2,57 (m, 4H), 1,98 (t, 2H, J = 5,7), 1,11 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 593,02 (MH⁺).
Beispiel 69: (2S)-3-{4-[(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 1,5 g (3,02 mmol) der Zwischenstufe 62, 1,01 g (4,53 mmol) der Zwischenstufe 44 und 1,6 ml Diisopropylethylamin in 20 ml MeOH. Umkristallisation aus heißem CH₃CN erfolglos versucht. Kieselgelchromatographie mit MeOH/DCM (10%–20%) ergab 1,05 g (60% Ausbeute) von Beispiel 69:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,43;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,98 (br s, 1H), 7,91–7,85 (m, 4H), 7,55–7,45 (m, 6H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,92 (d, 2H, J = 8,4), 6,15 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,13–4,06 (m, 1H), 3,16–3,09 (m, 1H), 2,95–2,85 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 580,95 (MH⁺).
Beispiel 70: (2S)-3-{4-[(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]phenyl}-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 1,35 g (2,72 mmol) der Zwischenstufe 62, 630 mg (2,752 mmol) der Zwischenstufe 24 und 0,8 ml Triethylamin in MeOH (20 ml) und Trimethylorthoformiat (5 ml), um 1,04 g (65% Ausbeute) von Beispiel 70 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,45;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,57 (d, 1H, J = 8,7), 7,96 (d, 2H, J = 8,4), 7,85 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 8,4), 7,44 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J = 8,4), 5,6 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,21–4,27 (m, 1H), 3,27–3,22 (m, 1H), 2,89–2,81 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 594,96 (MH⁺).
Beispiel 71: (2S)-3-{4-[(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 61, 91 mg (0,41 mmol) der Zwischenstufe 44 und 0,14 ml Diisopropylethylamin in 2 ml MeOH. Umkristallisation aus heißem CH₃CN erfolglos versucht. Kieselgelchromatographie mit MeOH/DCM (10%–20%) ergab 91 mg (59% Ausbeute) von Beispiel 71:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,57;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,96 (br s, 1H), 7,94–7,89 (m, 4H), 7,58–7,44 (m, 6H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4), 6,89 (d, 2H, J = 8,1), 6,16 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,20–4,11 (m, 1H), 3,16–3,11 (m, 1H), 2,96–2,88 (m, 1H), 2,77 (q, 2H, J = 7,5), 1,17 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 564,88 (MH⁺).
Beispiel 72: (2S)-3-(4-{[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 58 beschrieben) aus 700 mg (1,82 mmol) der Zwischenstufe 63, 610 mg (2,73 mmol) der Zwischenstufe 44 und 0,95 ml Diisopropylethylamin in 12 ml MeOH. Kieselgelchromatographie mit MeOH/DCM (10%–20%) ergab 580 mg (55% Ausbeute) von Beispiel 72:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,50;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,95 (br s, 1H), 7,99–7,89 (m, 4H), 7,58–7,53 (m, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 8,7), 7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,89 (d, 2H, J = 8,7), 6,16 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,21–4,11 (m, 1H), 3,16–3,11 (m, 2H), 2,96–2,91 (m, 1H), 2,79 (q, 2H, J = 7,5), 1,17 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 582,92 (MH⁺).
Beispiel 73: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[(5-ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 100 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 61, 67 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 25 und 0,08 ml Triethylamin in MeOH (2,0 ml) und Trimethylorthoformiat (0,5 ml), um 54 mg (51% Ausbeute) von Beispiel 73 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,54;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,63 (d, 1H, J = 9,3), 7,98–7,90 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,1), 7,50–7,48 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J = 8,7), 6,90 (d, 2H, J = 8,7), 5,6 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,24–4,18 (m, 1H), 3,24–3,19 (m, 1H), 2,84–2,72 (m, 4H), 2,08–1,98 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,8), 0,91 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 593,10 (MH⁺).
Beispiel 74: (2S)-3-(4-{[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 160 mg (0,42 mmol) der Zwischenstufe 63, 102 mg (0,42 mmol) der Zwischenstufe 25 und 0,12 ml Triethylamin in MeOH (3,0 ml) und Trimethylorthoformiat (0,75 ml), um 117 mg (46% Ausbeute) von Beispiel 74 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 411): R_f = 0,57;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,63 (d, 1H, J = 9,6), 7,99–7,93 (m, 4H), 7,72 (d, 2H, J = 8,1), 7,32 (t, 2H, J = 8,7), 7,16 (d, 2H, J = 8,7), 6,90 (d, 2H, J = 8,1), 5,6 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,26–4,20 (m, 1H), 3,24–3,19 (m, 1H), 2,84–2,72 (m, 4H), 2,07–2,00 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, J = 7,5), 0,91 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 611,10 (MH⁺).
Beispiel 75: (2S)-3-{4-[(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben), aus 98 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 61, 62 mg (0,27 mmol) der Zwischenstufe 24 und 0,08 ml Triethylamin in MeOH (2,0 ml) und Trimethylorthoformiat (0,5 ml), um 95 mg (61% Ausbeute) von Beispiel 75 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,59;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J = 9,0), 7,98–7,90 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,51–7,48 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 8,4), 6,91 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,24–4,18 (m, 1H), 3,23–3,16 (m, 1H), 2,86–2,73 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES+) m/e 579,05 (MH⁺).
Beispiel 76: (2S)-3-(4-{[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 176 mg (0,46 mmol) der Zwischenstufe 63, 105 mg (0,46 mmol) der Zwischenstufe 24 und 0,14 ml Triethylamin in MeOH (3,0 ml) und Trimethylorthoformiat (0,75 ml), um 152 mg (56% Ausbeute) von Beispiel 76 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,55;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,55 (s, 1H, J = 9,0), 7,99–7,94 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,33 (t, 2H, J = 8,7), 7,16 (d, 2H, J = 8,4), 6,90 (d, 2H, J = 8,7), 5,61 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,23–4,18 (m, 1H), 3,22–3,18 (m, 1H), 2,85–2,73 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 597,09 (MH⁺).
Beispiel 77: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-[4-[(5-ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 1,44 g (2,90 mmol) der Zwischenstufe 62, 710 mg (2,90 mmol) der Zwischenstufe 25 und 0,85 ml Triethylamin in MeOH (20 ml) und Trimethylorthoformiat (5 ml), um 985 mg (56% Ausbeute) von Beispiel 77 nach Kieselgelchromatographie (5%–15% MeOH in DCM) zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 4/1): R_f = 0,45;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,65 (d, 1H, J = 9,3), 7,97 (d, 2H, J = 8,1), 7,85 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1), 7,44 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J = 8,1), 7,16 (d, 2H, J = 8,1), 5,61 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,26–4,19 (m, 1H), 3,26–3,21 (m, 1H), 2,89–2,77 (m, 4H), 2,07–2,0 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5), 0,91 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 609,07 (MH⁺).
Beispiel 78: (2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 150 mg (0,29 mmol) der Zwischenstufe 58 (TFA-Salz), 108 mg (0,3 mmol) der Zwischenstufe 25 und 0,1 ml Triethylamin in MeOH und Trimethylorthoformiat, um 70 mg (38% Ausbeute) von Beispiel 78 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 90/10): R_f = 0,26;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,62 (d, 1H, J = 9,3), 7,99–7,93 (m, 4H), 7,74 (d, 2H, J = 8,4), 7,32 (t, 2H, J = 8,9), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,5), 5,61 (s, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,4–3,1 (m, 2H, verdeckt durch Wasser-Peak), 2,88 (t, 2H, J = 6,4), 2,70 (q, 2H, J = 7,4), 2,02 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5), 0,94 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 625,2 (MH⁺).
Beispiel 79: (2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 150 mg (0,28 mmol) der Zwischenstufe 56 (TFA-Salz), 108 mg (0,3 mmol) der Zwischenstufe 25 und 0,1 ml Triethylamin in MeOH und Trimethylorthoformiat, um 60 mg (33% Ausbeute) von Beispiel 79 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 90/10): R_f = 0,26;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,63 (d, 1H, J = 9,4), 7,98 (d, 2H, J = 8,0), 7,9–7,85 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,3), 7,27 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,3), 5,62 (s, 1H), 4,25 (m, 3H), 3,4–3,2 (m, 2H, verdeckt durch Wasser-Peak), 3,07 (t, 2H, J = 6,3), 2,85–2,77 (m, 2H), 2,06–1,99 (m, 2H), 1,21 (t, 3H, J = 7,4), 0,93 (t, 3H, J = 7,4);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 641,12 (MH⁺).
Beispiel 80: (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[2-(5-ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure
Die Titelverbindung wurde hergestellt (wie oben für die Herstellung von Beispiel 2 beschrieben) aus 150 mg (0,29 mmol) der Zwischenstufe 57 (TFA-Salz), 108 mg (0,3 mmol) der Zwischenstufe 25 und 0,1 ml Triethylamin in MeOH und Trimethylorthoformiat, um 40 mg (22% Ausbeute) von Beispiel 80 zu liefern:
DC (DCM/MeOH, 90/10): R_f = 0,28;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,62 (d, 1H, J = 9,4), 7,98 (d, 2H, J = 8,2), 7,85 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,3), 7,48–7,42 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,3), 5,63 (s, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6,5), 4,2 (m, 1H), 3,2–3,05 (m, 3H), 2,89–2,75 (m, 3H), 2,07–2,03 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,5), 0,94 (t, 3H, J = 7,5);
niedrigauflösendes MS (ES⁺) m/e 622,91 (MH⁺).
Die folgenden Zwischenstufen A–G wurden hergestellt, um Radioliganden für den nachfolgend beschriebenen Bindungstest herzustellen.
Zwischenstufe A: 2-(4-(2-Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
Eine Lösung aus 4-(2-(Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenol (5,74 g; 21,16 mmol) in 2-Butanon (17 ml) und Chloroform (6 g) wurde zu einer Mischung aus Natriumhydroxid (9,0 g; 225 mmol) und 2-Butanon (67 ml) getropft, während die Reaktionstemperatur auf unter 30°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 30°C für 4 h gerührt. Ether (100 ml) wurde hinzugegeben, und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit Ether (100 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (70 ml) gelöst und etwaiger verbleibender Ether durch Verdampfen entfernt. 1 N Salzsäure wurde hinzugegeben, um den pH auf 1 einzustellen, und das resultierende Öl wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um ein gelbes Öl zu liefern (3,82 g; 49%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,26 (s, 5H), 7,09 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,75 (br s, 1H), 3,42–3,44 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,92–2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 2,6 Hz).
Massenspektrometrie ES^–, m/e (M + H)⁺ = 372.
Zwischenstufe B: Methyl-2-(4-2-(phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
Eine Lösung aus Zwischenstufe A (2,0 g; 5,38 mmol) in Dimethylformamid (12 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,23 g; 16,14 mmol) und Methyliodid (1,54 g; 10,76 mmol) behandelt und die resultierende Mischung für 2 h bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der aufgefangene Feststoff mit Ethylacetat (70 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung (4 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan und dann 33% Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein farbloses Öl zu liefern (1,27 g; 61%).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,31 (m, 5H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,86 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Massenspektrometrie ES⁺, m/e (M + Na)⁺ = 408.
Zwischenstufe C: Methyl-2-(4-(2-aminoethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat, Acetatsalz
Eine Lösung aus Zwischenstufe B (1,27 g; 3,29 mmol) in Methanol (50 ml) und Essigsäure (0,4 g) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff behandelt und in einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) für 2 h geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein gelbes Öl in quantitativer Ausbeute zu liefern (1,04 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (br s, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Massenspektrometrie ES⁺, m/e (M + H)⁺ = 252.
Zwischenstufe D: Methyl-2-(4-(2-(2,4-dinitrophenylsulfonylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
Eine Lösung aus Zwischenstufe C (2 g; 6,42 mmol) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung behandelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (5 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um die freie Base als gelbes Öl zu liefern (1,61 g; 100%). Dieses wurde in CH₂Cl₂ (40 ml) gelöst und mit Pyridin (0,45 g; 5,61 mmol) und 2,4-Dinitrophenylsulfonylchlorid (1,5 g; 5,61 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Wasser (60 ml) wurde hinzugegeben und die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser (3 × 40 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 15–20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um einen hellgelben Feststoff zu liefern (1,38 g; 51%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,49 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J' = 2,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,48 (q, 2H, J = 8,3 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Zwischenstufe E: Methyl-2-(4-(2-((2,4-dinitrophenylsulfonyl)(hept-2-en-1-yl))amino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
Eine Lösung aus Zwischenstufe D (315 mg; 0,654 mmol) in THF (15 ml) wurde mit Triphenylphosphin (343 mg; 1,308 mmol), Hept-2-en-1-ol (150 mg; 1,308 mmol) und Diethylazodicarboxylat (228 mg; 1,308 mmol) behandelt und die Mischung für 1 h bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 10–15% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein halbfestes Material zu liefern (400 mg; > 100%). DC und NMR zeigen, daß die gewünschte Verbindung neben 1,2-(Diethoxycarbonyl)hydrazin vorhanden ist.
Zwischenstufe F: Methyl-2-(4-(2-(hept-2-en-1-ylamino)ethyl)phenoxy)-2-methylbutanoat
Eine Lösung aus Zwischenstufe E (400 mg; 0,654 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde mit Triethylamin (132 mg; 1,308 mmol) und Mercaptoessigsäure (78 mg; 0,85 mmol) behandelt und die Mischung für 1 h bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (30 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 20 ml) und wäßrigem Natriumbicarbonat (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von 10% EtOAc-Hexan und dann 50% EtOAc-Hexan und dann MeOH als Elutionsmittel gereinigt, um ein Öl zu liefern (177 mg; 78% aus Zwischenstufe 24).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,06 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 5,59 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,30 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,87 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,28 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Zwischenstufe G: Methyl-2-(4-(2-(1-hept-2-enyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutyrat
Eine Lösung aus Zwischenstufe F (157 mg; 0,452 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde mit 2,4-Difluorphenylisocyanat (140 mg; 0,904 mmol) behandelt und die Mischung für 18 h bei 23°C stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 10% und dann 15% Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um ein gelbes halbfestes Material zu liefern (212 mg, 93%). Verunreinigt mit Bis(2,4-difluorphenyl)harnstoff, der an der Säule coeluiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,85 (br s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77–6,90 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,84 (t, 2H, j = 7,1 Hz), 1,55 (br s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,25–1,35 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Massenspektrometrie CI/AP⁺, m/e (M + H)⁺ = 503.
2-(4-(2-(1-Hept-2-enyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure (Radioligandenvorstufe)
Eine Lösung aus Zwischenstufe G (370 mg; 0,736 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit 1 N NaOH (7,5 ml) behandelt und die Mischung unter Rückfluß für 2 h erwärmt. Die Mischung wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 20% Ethylacetat-Hexan und dann Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um ein braunes Öl zu liefern (280 mg, 78%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,95–8,09 (m, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 5,66 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 3,56 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,03 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Massenspektrometrie ES^–, m/e (M + H)⁺ = 489.
Radioligand: 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
Eine Lösung der oben hergestellten Radioligandenvorstufe (10 mg) in wasserfreiem DMF (3,5 ml) wurden in ein Reaktionsgefäß überführt, das 10% Pd/C (9,8 mg) enthielt. Aas Reaktionsgefäß wurde evakuiert und über einen Gefrier-Auftau-Evakuierungszyklus entgast und dann Tritiumgas (10,1 Ci) ausgesetzt. Nach 4 h wurde die Mischung durch Celite filtriert, eingedampft und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Ein Teil dieser Lösung (0,8 ml, 26,6 mCi) wurde durch HPLC gereinigt (Dynamax C8, 25 min Gradient von 4 : 1 Acetonitril : 0,1% TFA zu 9 : 1 Acetonitril : 0,1% TFA, 235 nm). Fraktionen, die reines Material enthielten, wurden vereinigt und unter Stickstoff eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril erneut gelöst, um eine Lösung der Titelverbindung bereitzustellen (82,0 Ci/mmol, radiochemische Reinheit 99%).
2-(4-(2-(1-Heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure
Die unmarkierte ("kalte") Version des obigen Radioliganden wurde als Kontrolle hergestellt. Eine Lösung der Zwischenstufe G (10 mg) in wasserfreiem DMF (3,5 ml) wurde in ein Reaktionsgefäß überführt, das 10% Pd/C (9,8 mg) enthielt. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und über einen Gefrier-Auftau-Evakuierungszylkus entgast und dann Wasserstoffgas ausgesetzt. Nach 4 h wurde die Mischung durch Celite filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 2% MeOH/CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt, um ein Gummi (7 mg) zu liefern.
Der oben hergestellte Radioligand wurde im nachfolgend beschriebenen PPARα-Bindungstest verwendet (zusätzlich zu ³H-BRL 49653 für den PPARγ-Bindungstest) um zu zeigen, daß aktive Verbindungen in den Transfektionstests ebenfalls Liganden für PPARα und PPARγ waren.
Bindungstest
Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Bindung an hPPARγ oder hPPARα unter Verwendung eines "Scintillation Proximity Assay (SPA)" getestet. Die PPAR-Ligandenbindungsdomäne (LBD) wurde in E. coli als polyHis-tagged Fusionsproteine exprimiert und gereinigt. Die LBD wurde dann mit Biotin markiert und an Streptavidin-modifizierten Scintillation-Proximity-Perlen immobilisiert. Die Perlen wurden dann mit einer konstanten Menge des entsprechenden Radioliganden (³H-BRL 49653 für PPARγ und 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure für hPPARα) und variablen Konzentrationen der Testverbindung inkubiert, und nach Äquilibrierung wurde die an die Perlen gebundene Radioaktivität durch sine Szintillationszähler gemessen. Der Betrag der nicht-spezifischen Bindung gemäß Bewertung durch Kontrollvertiefungen, die 50 μM des entsprechenden unmarkierten Liganden enthielten, wurde von jedem Datenpunkt abgezogen. Für jede untersuchte Verbindung wurden Diagramme der Ligandenkonzentration gegen die Impulse pro Minute von gebundenem Radioliganden konstruiert, und scheinbare K_i-Werte wurden aus nicht-linearen Anpassungen der kleinsten Fehlerquadrate der Daten unter Annahme einer einfachen kompetitiven Bindung abgeschätzt. Die Einzelheiten dieses Tests wurden an anderer Stelle angegeben (siehe S. G. Blanchard et al., Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain, Anal. Biochem. 1988, 257, 112–119).
Vorzugsweise binden die Verbindungen dieser Erfindung sowohl an hPPARγ als auch an hPPARα. Alle der obigen Beispiele 1 bis 80 banden sowohl an hPPARγ als auch an hPPARα. Scheinbare pK_i-Werte betrugen > 6,3 für alle Beispiele 1 bis 80 in beiden oben beschriebenen PPARγ- und PPARα-Bindungstests (pK_i = –log der Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist, um einen scheinbaren K_i-Wert gemäß der Gleichung K_i = IC₅₀/1 + [L]/K_d zu erreichen, mit IC₅₀ = Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist, um 50% der spezifischen Bindung des Radioliganden zu inhibieren, [L] = Konzentration des verwendeten Radioliganden, und K_d = Dissoziationskonstante für den Radioliganden am Rezeptor).
Transfektionstest
Verbindungen wurden auf funktionelle Wirksamkeit in transienten Transfektionstests in CV-1-Zellen auf ihre Fähigkeit zur Aktivierung der PPAR-Untertypen durchmustert (Transaktivierungstest). Ein zuvor eingerichtetes chimäres Rezeptorsystem wurde verwendet, um einen Vergleich der relativen transkriptionalen Aktivität der Rezeptoruntertypen am gleichen Zielgen zu erlauben, und um zu verhindern, daß die endogene Rezeptoraktivierung die Interpretation der Ergebnisse verkompliziert. Siehe z. B. J. M. Lehmenn; L. B. Moore; T. A. Smith-Oliver; W. O. Wilkinson; T. M. Willson; S. A. Kliewer, An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953–6. Die Ligandenbindungsdomänen für murines und humanes PPARα und PPARγ wurden jeweils an die Hefe-Transkriptionsfaktor-GAL4-DNA-Bindungsdomäne fusioniert. CV-1-Zellen wurden transient mit Expressionsvektoren für die jeweilige PPAR-Chimäre neben einem Reporterkonstrukt transfiziert, das fünf Kopien der GAL4-DNA-Bindungsstelle enthielt, die die Expression von sezernierter placentaler alkalischer Phosphatase (SPAP) und β-Galactosidase antreibt. Nach 16 h wurde das Medium gegen DME-Medium ausgetauscht, das mit 10% delipidiertem fötalem Kälberserum und der Testverbindung mit der entsprechenden Konzentration ergänzt war. Nach weiteren 24 h wurden die Zellextrakte zubereitet und auf Aktivität von alkalischer Phosphatase und β-Galactosidase getestet. Die alkalische Phosphataseaktivität wurde auf Transfektionswirksamkeit unter Verwendung der β-Galactosidaseaktivität als interner Standard korrigiert (siehe z. B. S. A. Kliewer et al., Cell 83, 813–819 (1995)). Rosiglitazon (BRL 49653) wurde als Positivkontrolle im hPPARγ-Test verwendet. Die Positivkontrolle im hPPARα-Test war 2-[4-(2-(3-(4-Fluorphenyl)-1-heptylureido)ethyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure, die hergestellt werden kann wie in Peter J. Brown et al. beschrieben, Synthesis, Ausgabe 7, 778–782 (1997) oder WO 97/36579.
Alle der obigen Beispiele zeigten wenigstens 50% Aktivierung von hPPARα und hPPARγ bei Konzentrationen von 10^–7 M oder weniger.
Auswertung in vivo
Männliche "Zucker Diabetic Fatty"-Ratten wurden schwach mit Isofluorangas anästhesiert, und Blut wurde durch die Schwanzvene entnommen, um postprandiale Basislinien-Konzentrationen für Plasmaglucose, Serumlipide und Insulin zu erhalten. Die Tiere wurden auf gleiche Plasmaglucose-Basislinien eingeteilt und statistisch in Träger- oder Behandlungsgruppen mit Verbindungsverabreichung durch Magensonde zweimal täglich beginnend mit einem Alter von 8,5 Wochen eingeteilt. Ausgewählte Verbindungen wurden als Suspension in 0,5% Methylcellulose für 7 aufeinanderfolgende Tage verabreicht. Veränderungen im Körpergewicht und in der Nahrungsaufnahme wurden für repräsentative Tiere aus jeder Gruppe über einen Zeitraum von 48 h überwacht. Nach 7 Behandlungstagen wurden die Tier anästhesiert, Blutproben wurden erhalten und auf Plasmaglucose und Lactat, Serumtriglycerid, Gesamt- und HDL-Cholesterin, nichtveresterte freie Fettsäuren und Insulinkonzentration analysiert. Die Lebern wurden gewogen und für das Körpergewicht korrigiert. Die Werte in Tabelle 1 für % Glucosereduktion stellen eine Zusammenfassung der prozentualen Reduktion gegenüber Trägerkontrolltieren am Tag 7 relativ zur Normalisierung dar, die in diesem Modell als Plasmaglucosespiegel von 140 mg/dl definiert ist. Tabelle 1. Biologische Aktivität

Beispiel % Glucosereduktion

1 39

7 34

12 61

16 59

20 50

21 82

22 49

23 86

24 45

40 79

48 81

Claims

Verbindung der Formel (I) oder eine tautomere Form, ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Solvat davon:
worin: R¹ Wasserstoff oder Methyl ist; R² C_1-8-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist; R³ Phenyl ist (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -OC_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -CN oder -NO₂); R⁴ Phenyl ist (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -OC_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, -NR'R', -CN oder -NO₂); R⁵ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist; R⁶ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist; X O oder S ist; und n 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R⁵ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R⁶ Methyl oder Ethyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die aus folgenden Mitgliedern besteht: (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure, (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl}ethoxy)phenyl]propansäure, (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-(2,3,4-trifluorphenyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure, (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure, (2S)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure, (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorphenyl)-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure, (2S)-2-{[(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure, (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure, (2S)-2-{[(Z)-1-Butyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure, (2S)-2-{[(Z)-3-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-oxo-1-propenyl]amino}-3-{4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}propansäure, (2S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-propyl-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure, (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-(4-{2-[2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)propansäure, (2S)-3-(4-{2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}propansäure, (2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-1-methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-2-{[(Z)-1-Methyl-3-oxo-3-phenyl-1-propenyl]amino}-3-{4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}propansäure, (2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-3-{4-[2-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl}-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl]-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure, (2S)-2-({(Z)-1-Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)-3-{4-[3-(5-ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}propansäure, (2S)-3-(4-{3-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]propoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure, (2S)-3-{4-[3-(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]phenyl}-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure, (2S)-3-(4-{[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)-2-{[(Z)-3-oxo-3-phenyl-1-(trifluormethyl)-1-propenyl]amino}propansäure, (2S)-3-{4-[(5-Ethyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methoxy]phenyl}-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure (2S)-3-(4-{[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]methoxy}phenyl)-2-({(Z)-1-methyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure, (2S)-3-(4-{2-[5-Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-([(Z)-1-ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-propenyl}amino)propansäure, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Solvaten davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfaßt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer hPPARγ- und/oder hPPARα-vermittelten Erkrankung, eines solchen Risikofaktors oder eines solchen Zustands.
Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die Erkrankung, der Risikofaktor oder der Zustand Hyperglykämie, Dyslipidämie oder Diabetes mellitus Typ II ist, einschließlich verbundener diabetischer Dyslipidämie.