JP4533141B2 - ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγアゴニストとしての新規２−アリールチアゾール化合物 - Google Patents

ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγアゴニストとしての新規２−アリールチアゾール化合物 Download PDF

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Description

本発明は、新規チアゾール誘導体、それらの製造及び薬剤としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004533141
〔式中、
ＸはＮであり、そしてＹはＳであるか；又は
ＸはＳであり、そしてＹはＮであり；
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルケニル、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ（ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの少なくとも１つは水素ではない）であるか、或いは
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−又は−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−であり、そしてＲ5及びＲ6は、上記と同義であり；
Ｒ7は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリールオキシ又はアリール低級アルコキシであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、フェニル又は〔１，３〕ジオキサン−２−エチルであり；
ｎは、１、２又は３である〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それらは遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。それらの各種のサブタイプが同定され、クローンされてきた。これらには、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとしても知られている）及びＰＰＡＲγが含まれる。少なくとも２つの主要なＰＰＡＲγのアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１は大部分の組織に遍在的に発現するが、より長いアイソフォームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ例外なく脂肪細胞で見出される。一方、ＰＰＡＲαは、主に肝臓、腎臓及び心臓で発現する。ＰＰＡＲは、グルコース及び脂質ホメオスタシス、細胞分化、炎症性反応、並びに心血管性の事象を含む様々な身体の反応を調節する。
糖尿病は、インスリンの作用に対して適切に反応する能力を部分的に欠いているため、血糖値を制御する患者の能力に障害がある疾患である。先進国における全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患しているインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としばしば呼ばれるII型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓のランゲルハンス島が、依然としてインスリンを産生している。しかし、標的器官、主に筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して著しい抵抗を示し、そして身体は、生理的に正常ではない高濃度のインスリンを産生して代償する。しかし疾患の後期では、膵臓が疲弊するためインスリン分泌が減少する。それに加えて、Ｔ２Ｄは、代謝性心臓血管疾患症候群である。合併性の疾患のうちＴ２Ｄに関連するものは、例えば、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症、内皮性障害及び炎症性アテローム性動脈硬化症である。
糖尿病に対する現在の第一線の処置には、一般に低脂肪及び低糖食、並びに運動が挙げられる。しかし、コンプライアンスは中位であり、疾患が進行するにしたがって、血糖降下剤、例えば、スルホニル尿素又はメトホルミンによる処置が必要となる。患者を自身のインスリンに対して再び感受性をもたせ（インスリン感作物質）、それにより血糖及びトリグリセリド濃度を正常に戻し、その結果、外来インスリンの必要性をなくすか、少なくとも減少させる、有望な新しい種類の薬剤が近年導入されている。ピオグリタゾン（Actos（商標））及びロシグリタゾン（Avandia（商標））は、ＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類に属し、幾つかの国においてＮＩＤＤＭのために認可されている最初の代表例であった。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝臓毒性（トログリタゾンに見られる）を含む副作用の欠点があり、またヒトの体重を増加させる。したがって、ＮＩＤＤＭを処置するための、新規であり、より優れた、更に効果のある薬剤が至急必要である。最近の研究では、ＰＰＡＳＲα及びＰＰＡＲγのコアゴニズム（coagonism）により、向上した治療上の潜在能力をもつ化合物となり、すなわちそのような化合物は、グルコースとインスリンの濃度を正常化することに加えて、脂質プロフィール（lipid profile）を改善することが証明されている（Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol. 5 pp.618-621 (1995)）。更に最近の観察では、脂質の減少を二次的に起こしうる、インスリン感作に対して独立したＰＰＡＲα媒介性の作用があることが示唆されている(Guerre-Millo et al; J Biol Chem2000; 275: 16638-16642)。したがって、ＰＰＡＲα活性をＰＰＡＲγアゴニストに取り込むことは、糖尿病の治療及び／又は予防のためのより効果のある薬剤を生み出すと期待される。
本発明の新規化合物は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの両方に、同時に、そして極めて効率よく結合し活性化させるので、当該技術で既知の化合物より優れている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγ活性の抗血糖症効果と、ＰＰＡＲα活性の抗異脂肪血症効果とを兼ね備える。それにより、血漿グルコース及びインスリンが減少し（＝インスリン感作）、トリグリセリドが低下し、そしてＨＤＬコレステロールが増加する（＝脂質プロフィールの改善）。加えて、そのような化合物は、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を低下させ、炎症性アテローム性動脈硬化症に拮抗作用を及ぼすこともできる。Ｔ２Ｄ疾患症候群の多様な局面が、ＰＰＡＲα及びγコアゴニスト（coagonist）により対処されるため、これらには、当該技術で既に知られている化合物と比べて向上した治療上の可能性を有することが期待される。
本発明の化合物は、更に、既知の化合物と比べて向上した薬理学的特性を示す。
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
本明細書において、用語「低級」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
用語「保護基」は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル又はイミン誘導体などの基を意味し、それらは、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される。周知の保護基は、例えば、アミノ基の保護に使用することができるｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル若しくはジフェニルメチレン、又はカルボキシ基の保護に使用することができる低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステルである。
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基により更に例示される。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
用語「フルオロ低級アルキル」は、フッ素で一置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2及び（ＣＦ3）2ＣＨである。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルである。低級アルコキシの例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。
用語「フルオロ低級アルコキシ」は、基Ｒ″−Ｏ−を意味し、ここでＲ″は、フルオロ低級アルキルである。フルオロ低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ及び（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏである。
用語「低級アルケニル」は、単独又は組み合わされて、オレフィン性結合及び８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は２−プロペニルである。
用語「低級アルケニルオキシ」は、基Ｒ″−Ｏ−を意味し、ここでＲ″は、低級アルケニルである。低級アルケニルオキシ基の例は、ブテニルオキシであり、特にブタ−３−エニルオキシである。
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関連し、これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール及び／又はアリールオキシで一置換又は多置換、特に一置換又は二置換されていることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる芳香族の５員又は６員環を意味し、例えば、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」は、更に、５員又は６員環を２個含む二環式芳香族基（これらの環のうちの１個又は両方は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる）を意味し、例えば、インドール若しくはキノリン、又は部分的に水素化された二環式芳香族基、例えばインドリニルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前述した置換パターンを有していてもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、上記のように場合により置換されていることができる、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで置換されていることができるチエニル及びフリルである。
用語「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容されうる塩基と式（Ｉ）の化合物との塩、例えば、アルカリ塩、例としてＮａ−及びＫ−塩、アルカリ土類塩、例としてＣａ−及びＭｇ−塩、及びアンモニウム又は置換アンモニウム塩、例としてトリメチルアンモニウム塩を包含する。用語「薬学的に許容されうる塩」もそのような塩に関する。
式（Ｉ）の化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として発生しうる（水和）。用語の薬学的に許容されうる塩は、また、薬学的に許容されうる溶媒和物も含む。
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ−又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル及びアラルキルエステルが適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが特に好ましい。用語「薬学的に許容されうるエステル」は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸により、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物を更に包含し、これらは生物に対して非毒性である。
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004533141
〔式中、
ＸはＮであり、そしてＹはＳであるか；又は
ＸはＳであり、そしてＹはＮであり；
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルケニル、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ（ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの少なくとも１つは水素ではない）であるか、或いは
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−又は−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−であり、そしてＲ5及びＲ6は、上記と同義であり；
Ｒ7は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリールオキシ又はアリール低級アルコキシであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、フェニル又は〔１，３〕ジオキサン−２−エチルであり；
ｎは、１、２又は３である〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。
好ましくは、Ｒ7は、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリールオキシ又はアリール低級アルコキシであり、Ｒ9は水素であり、そしてＲ10は水素である。そのような化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 0004533141
〔式中、
ＸはＮであり、そしてＹはＳであるか；又は
ＸはＳであり、そしてＹはＮであり；
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル又はフルオロ低級アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルケニル、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ（ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの少なくとも１つは水素ではない）であるか、或いは
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−又は−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−であり、そしてＲ5及びＲ6は、上記と同義であり；
Ｒ7は、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリールオキシ又はアリール低級アルコキシであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３である〕、並びに
薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルにより特徴づけられる。
本発明の好ましい化合物は、ＸがＮであり、そしてＹがＳであるものである。ＸがＳであり、そしてＹがＮである化合物も好ましい。Ｒ1がアリールである上記で定義された式（Ｉ）の化合物も好ましく、Ｒ1が、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである化合物がより好ましく、Ｒ1が、フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル又は３，５−ジメトキシ−フェニルである化合物が特に好ましい。Ｒ1が、フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−クロロ−フェニル又は４−トリフルオロメチル−フェニルである化合物も特に好ましい。
更に、Ｒ2が、低級アルキル又は水素である上記で定義された化合物が好ましく、メチル又は水素が特に好ましい。メチル及び水素は、個々に別々の好ましい実施態様を構成する。他の好ましい化合物は、Ｒ5及びＲ6が水素であるものである。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの１つ又は２つは水素ではない）であるか、或いはＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−であり、そしてＲ5及びＲ6が水素である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの１つ又は２つが、互いに独立して、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そして他が水素である、上記で定義された化合物も好ましい。Ｒ4がメチルであり、そしてＲ3、Ｒ5及びＲ6が水素である、上記で定義された化合物も好ましい。
Ｒ3及びＲ4が、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン（ここで、Ｒ3及びＲ4のうちの１つは水素ではなく、Ｒ5及びＲ6は水素である）であるか、或いはＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−であり、そしてＲ5及びＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物も、本発明の好ましい実施態様に関連する。Ｒ5及びＲ6が水素であり、Ｒ3が低級アルキル又はハロゲンであり、そしてＲ4が水素であるか、或いはＲ3が水素であり、そしてＲ4が低級アルキル又はハロゲンであるそのような化合物が、特に好ましい。
上記で記載された式（Ｉ）更に好ましい化合物は、Ｒ5及びＲ6が水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−であるものである。Ｒ5及びＲ6が水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、Ｒ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−（ＣＨ2）3-5−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物が、特に好ましい。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ5及びＲ6が水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−であるものである。したがってそのような化合物は、下記の部分を有する：
Figure 0004533141
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｒ7が低級アルキル又は低級アルコキシ、特に低級アルコキシ、より特別にはエトキシであるものである。Ｒ7が、エチル、エトキシ又はイソプロポキシである化合物も好ましい。また好ましいものは、Ｒ8が水素である式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいものは、ｎが１である式（Ｉ）の化合物である。更に好ましいものは、ｎが２である式（Ｉ）の化合物である。他の好ましい化合物は、ｎが３であるものである。
本発明の別の好ましい実施態様では、Ｒ9及びＲ10は、互いに独立して、水素、低級アルキル又はシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ9及びＲ10は水素である。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうるエステルは、個別に本発明の好ましい実施態様を構成する。特に好ましいものは、式（Ｉ）の化合物である。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−エチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、及び
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩及び／又は薬学的に許容されうるそれらのエステル
からなる群より選択されるものである。
一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛３−フルオロ−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛４−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−メチル−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブタ−３−エニルオキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−メトキシ−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
３−（４−｛シクロペンチル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
３−（４−｛３−〔１，３〕ジオキサン−２−イル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−酪酸；
〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−ヘプタン酸；
２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−酪酸；
〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−ヘプタン酸；
〔rac〕−２−ブトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
２−ブトキシ−３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−メトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−メトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸；及び
２−メトキシ−３−（４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェ−７−イル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩及び／又は薬学的に許容されうるそれらのエステル
からなる群より選択されるものである。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、及び
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩及び／又は薬学的に許容されうるそれらのエステル
からなる群より選択されるものである。
式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸、（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）；
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；及び
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩及び／又は薬学的に許容されうるそれらのエステル
からなる群より選択されるものである。
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が、官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供してもよいことが理解される。インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生できる、生理的に許容され、代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
本発明の更なる態様は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 0004533141
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ、Ｙ及びｎは、前記で定義されており、そしてＰＧは、保護基である）で示される化合物の保護基を除去することを含む方法である。
式（II）の化合物の可能な保護基ＰＧは、例えば、低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステルであり、これらは、対応するカルボキシ基の保護に使用することができる。低級アルキル−エステル保護基は、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの塩基の存在下、例えば、Ｈ2Ｏ、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンなどの溶媒又はそのような溶媒の混合物中、例えば、１０〜５０℃の温度範囲で除去されうる。β−トリクロロエチル−エステル保護基は、Ｚｎの存在下、酢酸中、例えば、１０〜５０℃の温度範囲で除去されうる。β−トリメチルシリルエチル−エステル保護基は、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下、テトラヒドロフラン中、例えば、２０〜６５℃の温度範囲で除去されうる。上記で定義された式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換する方法は、当該技術において既知である。
本発明は、更に、上記で定義された方法に従って製造される、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
上記で記載されたように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、内皮性障害、凝血原状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、冠部疾患、炎症性腸疾患、大腸炎、膵臓炎、肝臓の胆汁鬱帯／線維症、及び例えばアルツハイマー病又は障害を受けた／改善し得る認識機能（impaired/ improvable cognitive function）などの炎症性成分を有する疾患）又は増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌及び乳癌などの癌）である。インスリン非依存性糖尿病の予防及び／又は治療用の医薬としての使用が好ましい。
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
更に本発明は、治療上活性な物質として、特にＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用されるための、上記で定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、内皮性障害、凝血原状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。
別の実施態様において本発明は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患を治療及び／又は予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、内皮性障害、凝血原状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病の治療及び／又は予防である。
本発明は、更に、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防における、上記で定義されたの化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、内皮性障害、凝血原状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。
加えて本発明は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製における、上記で定義されたの化合物の使用に関する。そのような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、内皮性障害、凝血原状態、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。そのような医薬は、上記で定義された化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は同等の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発材料は、市販されているか、或いは下記に示されている方法と同様の方法、本文中で引用されている参考文献に記載されているか、若しくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で既知の方法により調製できる。
式（Ｉ）の化合物のラセミ体〔スキーム１の化合物９及び化合物１０〕は、例えば、スキーム１で示される方法に従って合成することができるか、又は同等の方法により合成することができる。
式（Ｉ）のホモキラル化合物〔スキーム２の化合物８及び９、スキーム３の化合物６及び７〕は、スキーム２及び３で示される方法に従って合成することができるか、又は同様の方法により調製することができる。
Figure 0004533141
アルデヒド１を、（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド又は（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムブロミドなどのウィッティッヒ塩２と、イソプロパノール、ジクロロメタン若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物のような溶媒中、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，１，３，３−テトラメチル−グアニジンのような塩基の存在下、好ましくは０℃と溶媒の還流温度の間で反応させて、アクリル酸エステル３をＥ及び／又はＺ異性体として得ることができる（工程ａ）。メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタン及びそれらの混合物のような溶媒中、好ましくは室温及び１atmの水素圧下、触媒としてパラジウム担持炭を使用するアクリル酸エステル３の水素化により、ラセミ体エステル７が得られるが、但し保護基は還元的に開裂されうる（工程ｆ）。Ｒ3−Ｒ4が結合しているベンゼン環と一緒になってベンゾフラン部分を形成している化合物の水素化を、長い反応時間を使用して実施して、対応するベンゾ−ジヒドロフラン類似体を得ることができる。Ｒ3−Ｒ4が結合しているベンゼン環と一緒になってベンゾチオフェン又はベンゾフラン部分を形成している化合物では、二重結合の還元を、好ましくは、マグネシウムのような還元金属により、テトラヒドロフラン／メタノールのような溶媒混合物中、室温と溶媒の還流温度の間で実施して、飽和化合物６を得る（工程ｅ）。続いて、ベンジルエーテルのような保護基を、例えば、硫化ジメチル及び三フッ化ホウ素ジエチルエテラートを、ジクロロメタンのような溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間で使用することにより開裂して、フェノール化合物７を得る（工程ｈ）。
あるいはまた、アルデヒド１を、アルカン酸エステル又はアルコキシ−若しくはアリールオキシ−酢酸エステル４のエノラート（好ましくはリチウム−エノラート、４をリチウムジイソプロピルアミドのような非求核強塩基によりテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、−７８℃で処理して調製される）と、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは約−７８℃の温度で反応させて、アルドール生成物５をジアステレオマーの混合物として得る（工程ｂ）。例えば、トリエチルシランのような還元剤により、三フッ化ホウ素のようなルイス酸又はトリフルオロ酢酸のようなのプロトン酸の存在下、トリフルオロ酢酸それ自体又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、０℃と６０℃の間で、５のベンジルヒドロキシ基の除去によりラセミ体エステル６を得て（工程ｄ）、続いて次に保護基、例えばベンジルオキシ官能基の除去を、標準的技術、例えば、水素及びパラジウムのような触媒を使用する接触水素添加により実施して、フェノール化合物７を得ることができる（工程ｈ）。接触水素添加は、好ましくは、触媒としてパラジウム担持炭を、シュウ酸のような酸の存在下、アルコールのような溶媒中、約室温の温度及び最大１００barの水素圧で使用して、ベンジル保護ヒドロキシ化合物５をフェノール化合物７に１工程で変換すること（工程ｇ）に使用することもできる。保護官能基の開裂は、ベンジルヒドロキシ基の除去の前に実施することもでき、その場合、化合物５の変換でまさに記載されたような、ベンジルヒドロキシ基の除去と同様の反応条件を選択することができる。
代替的方法として、化合物５を、パラトルエンスルホン酸のような酸の触媒量により、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中、好ましくは形成される水が除去される条件下（例えば、Dean Starkトラップによるか、又はモレキュラーシーブの存在下）、室温と溶媒の還流温度の間の温度で処理して、アクリル酸エステル３を得ることができる（工程ｃ）
アリール−チアゾール化合物８（スキーム１１〜１４で概説されるようにして調製）を、周知の方法に従って、Ｒ11がヒドロキシ基を表す場合は、例えばミツノブ反応を介して、試薬としてトリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボキシラートを用いてフェノール７と縮合させるが、この変換は、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度で実施される。あるいはまた、Ｒ11がハロゲン化物、メシラート又はトシラート部分を表す場合は、アリール−チアゾール化合物８を、フェノール７と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような弱塩基の存在下、室温から１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で反応させて、エーテル化合物９を得ることができる（工程ｉ）。これらは場合により、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルキルによりテトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中で処理する標準的手順に従って加水分解され、カルボン酸１０を得ることができる（工程ｋ）。アリール−チアゾール化合物８（スキーム１１〜１４で記載されるようにして調製）がキラル中心を含有する場合、エステル化合物９とカルボン酸１０をジアステレオマーの混合物として得て、それらを当該技術で周知の方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
Figure 0004533141
式８のホモキラルα−置換フェニル−プロピオン酸エステル及び式９の遊離酸は、スキーム２で示される方法に従って調製できるか、又は当該技術で既知の類似の方法により調製することができる。
周知のキラル助剤２〔（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン〕を、塩化アルカノイル又はアルコキシ−若しくはアリールオキシ−アセチルクロリド１と、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、約−７８℃の温度で縮合させて、ビルディングブロック３を生成する（工程ａ）。次に後者を、ジブチルボロン−トリフラート及びトリエチルアミンのような第三級アミンにより、ジクロロメタン中で文献の手順〔Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367〕に従って処理して、対応するボロンエノラートを生成し、続いてそれをアルデヒド４と低温で反応させて、化合物５を得る（工程ｂ）。化合物５では、全４個の可能な立体異性体のうちの１個が非常に際立っている（立体化学はベンジルの位置に対して厳密な証明なしで示されている）。化合物５は、以下を含む３工程のシーケンスによりフェノール中間体６に変換される：ｉ）最小過剰量のアルコラートのみを、溶媒として対応するアルコール中、又はテトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような溶媒中、−２０℃から室温の範囲の温度で使用する注意深く制御されたエステル形成（工程ｃ）；ii）スキーム１の化合物５を化合物６に変換する上記記載と同様のベンジルヒドロキシ基の還元的除去（工程ｄ）；iii）標準的技術による保護基の除去（工程ｅ）；３つの反応工程ｃ、ｄ、ｅの順番は取り換えることができ、スキーム１の化合物５を化合物７に変換する記載と同様のベンジルヒドロキシ官能基とベンジル保護基の同時除去も可能である。フェノール中間体６のエステル８及び／又は酸９への変換は、スキーム１のラセミフェノール中間体７の記載と完全に同じ様にして実施することができる（工程ｆ及びｇ）。注意深く制御された反応条件を実験部分で詳述するように適用すると、この反応シーケンスの間、ラセミ化はほとんど起こらない。化合物８及び９の光学純度は、キラルＨＰＬＣ、又は１−（９−アントリル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールのようなキラル溶媒の存在下、1Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定することができる。アリール−チアゾール化合物７（スキーム１１〜１４で記載されるようにして調製）がキラル中心を含有し、光学的に純粋ではない場合、エステル化合物８とカルボン酸９をジアステレオマーの混合物として得て、それらを当該技術で周知の方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
Figure 0004533141
式６のホモキラルα−置換フェニル−プロピオン酸エステル及び式７の遊離酸は、スキーム３で示される直線的な合成シーケンスに従って調製することもできる。したがって、スキーム２で既に示されている反応の種類は、アリール−チアゾールシントン１をフェノール２と縮合させて、アルデヒド部分を有するエーテル化合物３を得ること（工程ａ）から始めて、異なる順番で使用される。次にこれらのエーテル化合物３を、キラルシントン（スキーム２の化合物３）と反応させて、アルドール付加物４を形成する（工程ｂ）。化合物４のベンジルヒドロキシ官能基の除去により化合物５を得て（工程ｃ）、それをスキーム１及び２のそれぞれに記載されている反応と同様の反応により、対応するエステル６（工程ｄ）又は酸７（工程ｅ）に変換することができる。場合により、エステル化合物６を加水分解して、酸７とする（工程ｆ）ことができる。アリール−チアゾール化合物1（スキーム１１〜１４で記載されるようにして調製）がキラル中心を含有し、光学的に純粋ではない場合、エステル化合物６とカルボン酸７をジアステレオマーの混合物として得て、それらを当該技術で周知の方法、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
アルデヒド１（スキーム１）、アルデヒド４（スキーム２）、アルデヒド２（スキーム３）は既知であるか、又は当該技術で既知の方法で合成することができる。これらに主要な中間体の可能な合成の例は、スキーム４〜１０に示されている。
Figure 0004533141
既知のフェノール１を、例えばフィルスマイヤーのホルミル化（Vilsmeier formylation）のような既知のホルミル化反応によるか、ヘキサメチレンテトラミンにより酸性条件下で、例えば、硫酸の存在下か、若しくは好ましくはトリフルオロ酢酸を溶媒として用いて、０℃とトリフルオロ酢酸の還流温度の間で処理するか、又は四塩化チタンの存在下、好ましくはジクロロメタン中、−７８℃と溶媒の還流温度の間の温度でのジクロロメチルメチルエーテルによるホルミル化反応により、アルデヒド３に変換することができるか（工程ａ）；あるいはまた、下記の２工程を使用することもできる：例えばＮ−ブロモ−又はＮ−ヨード−スクシンイミドを使用して、例えば濃硫酸とテトラヒドロフランの混合物中、好ましくは周囲温度で、パラ位置へハロゲン原子を導入し、続いてｎ−ブチルリチウムのようなアルキル−リチウム試薬により、好ましくは約−７８℃の温度で処理し、得られるアリール−ＬｉをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−ホルミル−ピペリジンのようなホルミル移転試薬でクエンチすることにより金属ハロゲン交換を行う（工程ｂ及びｃ）。あるいはまた、例えば、ギ酸ナトリウム、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（II）及びＣＯガスを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは約１００℃の温度で使用して、カルボニル化反応を工程ｃでホルミル基の導入に使用することができる。
Figure 0004533141
４−ヒドロキシ−ベンゾフラン５（Ｒ6＝Ｈ）〔Synthetic Communications (1986), 16 (13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16,121-129〕及び４−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン９（Ｒ6＝Ｈ）〔Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2〕は既知である。したがって、種々の置換基Ｒ6を５位に有するシクロヘキサン−１，３−ジオン１を、ブロモ−ピルビン酸と、メタノール中、水酸化カリウムのような塩基の存在下、０℃とメタノールの還流温度の間の温度で反応させ、続いて塩酸により約１００℃で処理して、フラン−カルボン酸３を得ることができる（工程ａ）。デカヒドロ−ナフタレンのような不活性溶媒中、ドデセン及びパラジウム担持炭のような水素受容体の存在下、好ましくは還流下でのこれらのフラン−カルボン酸３の処理により、カルボキシ−ベンゾフラン４を得て（工程ｂ）、これらを、例えば銅粉末をキノリン中で、２００℃と２４０℃の間の温度で使用して脱炭酸反応に付して、ベンゾフラン５にする（工程ｃ）。スキーム４で記載された変換と同様にして、最後にベンゾフラン５を、ホルミル化ベンゾフラン中間体６に変換することができる（工程ｄ）。
適切なビニル−リチウム−又はビニル−マグネシウム−誘導体による、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシ−エタンのような溶媒中、好ましくは−７８℃と室温の間の温度範囲での２−チオフェンカルバルデヒド７の処理、続くインシトゥー（in situ）での無水酢酸での処理により、種々の置換Ｒ6を有するチオフェン８を得る（工程ｅ）。好ましくは２０〜６０barの圧力で一酸化炭素、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンにより、一般に無水酢酸、トリエチルアミン、トルエン又はテトラヒドロフランを含有してもよい溶媒混合物中、好ましくは１００℃と１６０℃の間の温度範囲でチオフェン８を処理することにより、酢酸官能基の鹸化の後、ベンゾチオフェン９を得る（工程ｆ）。スキーム４で記載された変換と同様にして、最後にベンゾチオフェン９を、ホルミル化ベンゾチオフェン中間体１０に変換することができる（工程ｇ）。
Figure 0004533141
場合により５位が臭素で置換されている２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド１を、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール６又は５−ブロモ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール６に変換することができる。２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドをベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オールに変換するこのシーケンスは、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983 (12), 2973-7に記載の方法と同様にして実施することができる。これには下記の工程が含まれる：Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドにより、テトラヒドロフランのような溶媒中、水中の水酸化カリウムのような水性塩基の存在下、又はジイソプロピル−エチル−アミンのような有機塩基の存在下、好ましくは０℃と室温の間の温度で処理してチオノカルバマート２を得て（工程ａ）；化合物２を、溶媒を用いないか、又は好ましくはジフェニルエーテルのような不活性溶媒中、２００℃と２８０℃の間の温度で熱転位してアリールチオカルバマート３を得て（工程ｂ）；アルコールのような溶媒中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基により、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間で鹸化してチオフェノール４を得て（工程ｃ）；これらのチオフェノール４を、クロロ酢酸ナトリウムと、水又は水／アルコール混合物中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下、室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲で反応させてベンゾチオフェン−カルボン酸５を得て（工程ｄ）；例えば、キノリン中、青銅の存在下、２００℃と２４０℃の間の温度で脱炭酸反応に付し、続いて、例えば臭化水素酸水溶液により酢酸中、還流下で処理してメチルエーテル官能基を開裂して、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール６を得る（工程ｅ）。スキーム４で記載された変換と同様にして、最後にベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール６を、ホルミル化ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール中間体７に変換することができる（工程ｆ）。
７−ヒドロキシ−ベンゾフランは既知であり、市販されている〔J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7〕。上記で記載されたのと同様のシーケンスにおいて、５−ブロモ類似体は、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド１から、クロロ酢酸エチルを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、６０℃と１２０℃の間の温度で反応させて、ベンゾフランカルボン酸８を得る（工程ｇ）ことにより調製することができる。上記の脱炭酸反応、続く、好ましくはピリジン塩酸塩を用いる約２００℃の温度でのエーテル開裂により、５−ブロモ−７−ヒドロキシ−ベンゾフラン９を得る（工程ｈ）。スキーム４で記載された変換と同様にして、最後に５−ブロモ−７−ヒドロキシ−ベンゾフラン９を、ホルミル化５−ブロモ−７−ヒドロキシ−ベンゾフラン中間体１０に変換することができる（工程ｉ）。
Figure 0004533141
１−ヒドロキシ−４−ホルミル−ナフタレン１及び環サイズ５、６、及び７の２，３−環付加フェノール２は市販されているか、又は既知である〔J. Am. Chem. Soc. (1988), 110 (19), 6471-6480; U. S. (2000) 6121397; PCT Int. Appl. (1999) WO 99/10339を参照〕。スキーム４で記載された変換と同様にして、２，３−環付加フェノール２を、ホルミル化２，３−環付加フェノール３に変換することができる（工程ａ）。
後半の段階で合成的修飾を行うことのできる、官能基を有する中間体である３−ブロモ−１−ヒドロキシ−ナフタレン５は、３−ニトロ−１−メトキシ−ナフタレン４〔Monatsh. Chem. (1992), 123 (6-7), 637-645〕から、確立された手順により、すなわちニトロ官能基の還元、例えば、パラジウム触媒の存在下での水素化、続くジアゾ化、ザンドマイヤー反応及びメチルエーテル官能基の開裂により、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−ナフタレン５を得ること（工程ｂ、ｃ、ｄ）によって、調製することができる。スキーム４で記載された変換と同様にして、３−ブロモ−１−ヒドロキシ−ナフタレン５を、３−ブロモ−４−ホルミル−１−ヒドロキシ−ナフタレン６に変換することができる（工程ｅ）。
２，３−環付加カルボン酸７は既知であり、それらの３−ブロモ類似体８は既知であるか、又は確立された芳香族核の臭素化方法〔J. Org. Chem. (1978), 43 (11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905〕により調製することができる（工程ｆ）。次のそのような３−ブロモ安息香酸を、例えば、ボランを用いる徹底的な還元により対応するアルコールにし、例えば、Swern条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃から室温）を使用する酸化により対応するアルデヒドにし、続いて、例えば酢酸中の過酢酸（４０％）を用いるバイヤービリガー酸化（工程ｇ、ｈ、ｉ）のような既知の方法により、対応するフェノール９に変換することができる。スキーム４で記載された変換と同様にして、フェノール９を中間体１０に変換することができる（工程ｋ）。
Figure 0004533141
環付加ジヒドロ−２Ｈ−ピラン環により特徴づけられるブロモ−メトキシ化合物１は既知である〔Can. J. Chem. (1982), 60 (16), 2093-8〕。ピリジン塩酸塩による約２００℃の温度でのメトキシエーテル官能基の開裂により、３−ブロモ−フェノール２を得る（工程ａ）。スキーム４で記載された変換と同様にして、化合物２を中間体３に変換することができる（工程ｂ）。
異性体ビルディングブロックは、下記のようにして得ることができる：カルボン酸４〔U. S. (1999), US 5856529 A〕を臭素化して、３−ブロモ誘導体５を得ることができ（工程ｃ）、これを、シーケンス７に記載されている化合物８の化合物９への変換と同様のシーケンスにより（工程ｄ、ｅ、ｆ）、フェニール６に変換することができる。スキーム４で記載された変換と同様にして、フェノール６を中間体７に変換することができる（工程ｇ）。
Figure 0004533141
場合により保護官能基を有する３−ブロモ−フェノール１（中間体６、スキーム６、中間体９、スキーム６、中間体５、スキーム７、中間体９、スキーム７、ならびに中間体２及び６、スキーム８）を、最初にブロモ化合物を対応するアリール−リチウム誘導体に変換し（例えば、アルキルリチウム試薬をテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは約−７８℃の温度で使用する）、次に当該技術で周知の方法を使用し、種々の求電子剤で後者をクエンチすることにより、種々の置換基Ｒ6を有する類似のフェノール２に変換することができる（工程ａ）。フェノール（Ｒ6＝Ｈ）の合成では、アリールリチウム化合物を、ホウ酸トリメチルと、−７８℃とテトラヒドロフランの還流温度の間の温度で反応させ、続いて、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド又はＨ2Ｏ2／ＮａＯＨにより、好ましくはテトラヒドロフランの還流温度で酸化する〔Synlett 1995 (09), 931-932を参照すること〕。次にＲ6がＯＨと等しいこれらのフェノール２を、周知の方法により対応するエーテル化合物に変換することができる。スキーム４で記載された反応シーケンスと同様にして、最後にフェノール化合物２をフェノールアルデヒド中間体３に変換することができる（工程ｂ）。
Figure 0004533141
場合により保護基を有するフェノール１を、求電子芳香核置換の既知の方法により、追加の置換基Ｒ5を有するフェノール２に更に変換することができる。多くの場合、オルト／パラ置換及びオルト／パラ二置換生成物の混合物が、正確な反応条件に応じた比率で形成される。そのような場合、反応条件は、モノ−オルト生成物の最高収率を達成するために最適化することができ、場合により、生成物の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーのような既知の方法により、純粋な異性体に分離することもできる（工程ａ）。４−ホルミル化合物３を、スキーム４に記載されている転換により、場合により保護基を有するフェノール１から得ることができる（工程ｂ）。次に４−ホルミル化合物３を出発材料として再び使用し、求電子芳香核置換の既知の方法を適用すると、追加のＲ5置換基を有する化合物４を得ることができる（工程ｃ）。あるいはまた、化合物４を、スキーム４で記載された転換により、フェノール２から得てもよい（工程ｄ）。
Figure 0004533141
チオアミド１は既知であるか、又は当該技術で既知の方法、例えば、対応するカルボキシアミドを、五硫化リン若しくはLawesson試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド〕により、トルエンのような溶媒中、好ましくは６０℃と溶媒の還流温度の間の温度で処理することにより調製することができる。チオアミド１を適切なビス−求電子試薬、例えば、メチル４−ブロモ−又は４−クロロ−３−オキソ−アルカノアート２と、好ましくはトルエンのような溶媒中、高温（例えば、還流温度）で縮合させることにより、４位に酢酸エステル官能基を有するチアゾール３を得る（工程ａ）〔PCT Int. Appl. (1997), WO 97/31907 A1を参照すること〕。４−ブロモ−３−オキソ−アルカノアート２は、既知であるか、又は当該技術で既知の方法により調製することができる〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202 A1を参照すること〕。次にチアゾール３を、例えば、水素化リチウムアルミニウムにより、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で還元して、Ｒ9＝Ｒ10＝Ｈのチアゾール５を得ることができる（工程ｃ）。あるいはまた、カリウムtert−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基により、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で処理し、続いて１つのハロゲン化アルキル又は連続して２つの異なるハロゲン化アルキルを加え、反応を好ましくは０℃と８０℃の間で実施することにより、アルキル基Ｒ9及び／又はＲ10をエステル化合物３に導入することができる（工程ｂ）。モノ及び／又はジアルキルエステル化合物４を、例えば、水素化リチウムアルミニウムにより、エーテル又はテトラヒドロフラン中で還元して、化合物５にすることができる（工程ｃ）。あるいはまた、エステル化合物４を、ｉ）鹸化して対応する酸にし；ii）Ｒ9Ｌｉにより、場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下、エーテル又はテトラヒドロフラン中で処理して、アルキルケトン−ＣＯＲ9を得て；iii）続いてＲ10Ｌｉ又は水素化リチウムアルミニウムと、エーテル又はテトラヒドロフラン中で反応させて、化合物５に変換することができる（工程ｃ）。次に、場合により、アルコール官能基を離脱基、例えばメシラートに変換し、続いてシアニドで処理し、鹸化し、還元して、場合により４位に結合している置換ヒドロキシ−プロピル官能基を有するチアゾール６を得るような標準的な方法によって、側鎖の延長を実施することができる（工程ｄ）。あるいはまた、この延長工程のシアノ中間体を、アルキルグリニャール試薬Ｒ9ＭｇＸと、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃と溶媒の還流温度の間で反応させて、対応するＲ9ＣＯ−アルキルケトンを形成し、それをアルキルリチウム試薬Ｒ10Ｌｉ又は水素化リチウムアルミニウムにより、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で処理して、アルコール６を得ることができる（工程ｄ）。１つ以上のキラル中心を含有するアルコール化合物５又は６を、場合により、当該技術に既知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィー又は光学的に純粋な酸で誘導体化してエステルを形成し、それを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離し、次に元のアルコールに戻すことにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。アルコール化合物５又は６は、一般式８（スキーム１）、７（スキーム２）又は１（スキーム３）の化合物に相当するか、あるいは例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃と室温の間の温度範囲で処理するか、又は例えば、四塩化炭素若しくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲で反応させることにより、一般式８（スキーム１）、７（スキーム２）又は１（スキーム３）の化合物に変換することができる。
Figure 0004533141
チオアミド１を２−ハロアセトアセタート２と、エタノールのような溶媒中、好ましくは還流温度で反応させて、チアゾール−カルボン酸エステル３を得ることができる（工程ａ）。２−ハロアセトアセタート２は、既知であるか、又は当該技術で既知の方法により調製することができる〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1を参照すること〕。好ましくは水素化リチウムアルミニウムをエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは０℃と室温の間で使用して、これらのエステル３を還元することにより、第一級アルコール４を得て（工程ｂ）、それをそのまま使用することができるか、あるいはそれを、例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、２，６−ルチジンの存在下、好ましくは−２０℃とジクロロメタンの還流温度の間で処理するか〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/28433を参照すること〕、塩化チオニルにより、ジクロロメタン若しくはクロロホルムのような溶媒中、好ましくは−２０℃と＋５０℃の間の温度で処理するか、又はテトラブロモメタンか、トリフェニルホスフィンにより、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃とテトラヒドロフランの還流温度の間の温度で処理することにより、対応するハロゲン化物５に変換することができる（工程ｃ）。好ましくはアルキルグリニャール化合物をテトラヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中、好ましくは−１５℃と溶媒の還流温度の間で使用する、アルキル有機金属試薬との反応により、エステル３をＲ9＝Ｒ10の第三級アルコール６へ更に変換することができる〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1を参照すること〕（工程ｄ）。Ｒ9がＲ10と等しくないアルコール６は、下記の連続した手順により調製することができる：ｉ）鹸化して酸にする；ii）Ｒ9Ｌｉにより、場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下、エーテル又はテトラヒドロフラン中で処理して、アルキルケトン−ＣＯＲ9を得る；iii）続いてＲ10Ｌｉ又は水素化リチウムアルミニウムと、エーテル又はテトラヒドロフラン中で反応させる（工程ｄ）。第一級アルコール４を、当該技術で既知の方法、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムにより、ジクロロメタン中、好ましくは室温とジクロロメタンの還流温度の間の温度で処理するか、又は二酸化マンガンにより、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは室温で処理することにより酸化して、アルデヒド７にすることができる（工程ｅ）。これらのアルデヒド７を、好ましくはエステル３の第三級アルコール６への変換で示された条件下、アルキル有機金属化合物との反応により、対応する第二級アルコール８に変換することができる８（工程ｆ）。
チオアミド１を２−ハロ１，３−ジケトン９とエタノールのような溶媒中、好ましくは還流温度で反応させることにより、チアゾールケトン１０を得る（工程ｇ）。あるいはまた、ケトン１０は、当該技術で既知の方法、例えば、Jones試薬（Jones et al., J. Chem. Soc. 1953, 2548）のようなＣｒ（ＶＩ）試薬で処理することにより、第二級アルコール８から得ることができる（工程ｉ）。これらのケトン１０を、当該技術で既知の方法、例えば、水素化ホウ素ナトリウムにより、アルコール中、好ましくは−１５℃と４０℃の間の温度で処理することにより、対応する第二級アルコール８に還元することができる（工程ｈ）。またこの反応は、例えば、Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 5551-5553)に従って、ボラン−ジメチルスルフィド錯体及びキラル触媒の（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンにより、テトラヒドロフラン中、好ましくは−７８℃と周囲温度の間の温度で処理することにより、立体選択的に実施して、（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコール８を得ることができる。アルコール化合物４，６又は８が１つ以上のキラル中心を含有し、光学的に純粋ではない場合、これらは、場合により、当該技術で周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィー又は光学的に純粋な酸で誘導体化してエステルを形成し、それを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離し、次に元のアルコールに戻すことにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。
アルコール化合物４、６、及び８、並びにハロゲン化化合物５は、一般式８（スキーム１）、７（スキーム２）又は１（スキーム３）の化合物に相当するか、あるいは例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、−２０℃と室温の間の温度範囲で処理するか、又は例えば、四塩化炭素若しくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲で反応させることにより、一般式８（スキーム１）、７（スキーム２）又は１（スキーム３）の化合物に変換することができる。
Figure 0004533141
チオアミド１を、１，３−ジクロロアセトンと、アセトン又はアセトニトリルのような溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間で縮合させ、続いて強酸、例えば濃硫酸により、好ましくは周囲温度で処理することにより、クロロメチル化合物３を得ることができる（工程ａ）。あるいはまた、チオアミド１をα−ブロモ又はα−クロロケトン４と、エタノールのような溶媒中、好ましくは還流温度で縮合させて、４位にメチル官能基を有するアリール−チアゾール５を得る（工程ｂ）〔Eur. Pat. Appl. (1987), EP 207453 A2を参照〕。これらのアリール−チアゾール５を、Ｎ−クロロスクシンイミドによりアセトニトリルのような溶媒中、好ましくは還流温度で処理して、クロロメチル化合物６を得る（工程ｃ）〔PCT Int. Appl. (2001), WO 0119805 A1を参照すること〕。クロロメチル化合物３及び６を、例えば、第一級アセタートの形成（例えば、ヨウ化ナトリウム、炭酸カリウムの存在下、高温で酢酸を用いる）、続く鹸化（例えば、エタノール／水中、室温で水酸化リチウムを用いる）により、ヒドロキシメチル化合物７に変換することができる（工程ｄ）。ヒドロキシメチル化合物７を、例えば、クロム酸、過マンガン酸塩又はシュウ酸のような酸化剤を使用する１工程により酸化して、対応する酸８にすることができるか、あるいはまた、下記の２工程の手順を使用することができる：ｉ）ヒドロキシメチル化合物７を、例えば、Swern条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃から室温）を使用して酸化し、対応するアルデヒドにし；ii）続いて、例えば、亜塩素酸ナトリウムを使用してtert−ブタノールのようなアルコール及び水中、ＮａＨ2ＰＯ4及び２−メチル−２−ブテンの存在下、好ましくは室温で酸化し、酸化合物８にする（工程ｅ）。更に酸化合物８又は対応するエステルを、スキーム１２のエステル３又は対応する酸で記載したように変換して、置換アルコール化合物９を得ることができる。
アルコール化合物７及び９並びにハロゲン化化合物３及び６は、一般式８（スキーム１）、７（スキーム２）又は１（スキーム３）の化合物に相当するか、あるいは例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、−２０℃と室温の間の温度範囲で処理するか、又は例えば、四塩化炭素若しくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲で反応させることにより、一般式８（スキーム１）、７（スキーム２）又は１（スキーム３）の化合物に変換することができる。
Figure 0004533141
ｎ個の炭素原子の鎖長を有するアリール−チアゾールアルカノール１を、当該技術で周知の方法、例えば、第一級アルコール官能基を適切な離脱基、例えば、ハロゲン化物に変換し（工程ａ）、シアン化物イオンと反応させ（工程ｂ）、環化し（工程ｃ）、続いて形成された酸（化合物４）を、例えば、ジボランを使用してテトラヒドロフラン中で第一級アルコール５に還元する（工程ｄ）ことにより、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長を有する類似体に変換することができる。水素と異なる置換基Ｒ9及び／又はＲ10を導入するため、この延長工程のシアノ中間体３を、アルキルグリニャール試薬Ｒ9ＭｇＸと、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃と溶媒の還流温度の間で反応させて、対応するＲ9ＣＯ−アルキルケトンを形成し、それをアルキルリチウム試薬Ｒ10Ｌｉ又は水素化リチウムアルミニウムにより、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中で処理して、アルコール５を得ることができる。またＲ9ＣＯ−アルキルケトンを、例えば、水素化ホウ素ナトリウムにより、アルコール中、好ましくは−１５℃と４０℃の間の温度で処理して、還元することができる。またこの反応は、例えば、Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 5551-5553)に従って、ボラン−ジメチルスルフィド錯体及びキラル触媒の（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンにより、テトラヒドロフラン中、好ましくは−７８℃と周囲温度の間の温度で処理することにより、立体選択的に実施して、（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコール５を得ることができる。あるいはまた、１つ以上のキラル中心を含有するアルコール化合物５を、場合により、当該技術に周知の方法、例えば、キラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィー又は光学的に純粋な酸で誘導体化してエステルを形成し、それを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離し、次に元のアルコールに戻すことにより、光学的に純粋な対掌体に分離することができる。アルコール化合物５は、一般式８（スキーム１）、７（スキーム２）又は１（スキーム３）の化合物に相当するか、あるいは、例えば、メタンスルホニルクロリドにより、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、−２０℃と室温の間の温度範囲で処理するか、又は例えば、四塩化炭素若しくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間の温度範囲で反応させることにより、一般式８（スキーム１）、７（スキーム２）又は１（スキーム３）の化合物に対応させるか又は変換することができる。
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
実施されたアッセイの基礎的な情報は、Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119で見い出すことができる。
ヒト脂肪及びマウス肝臓のｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより、それぞれ、ヒトＰＰＡＲα及びマウスＰＰＡＲγの全長ｃＤＮＡクローンを得、これをプラスミドベクターにクローンし、ＤＮＡ塩基配列決定法により検証した。グルタチオン−Ｓ−転移酵素（ＧＳＴ）と、ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合させたＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメインタンパク質とを産生するため、細菌及び哺乳類発現ベクターを作製した。これを達成するため、ＬＢＤをコードするクローン配列の部分を、全長クローンからＰＣＲにより増幅し、次にプラスミドベクター中にサブクローン化した。最終クローンをＤＮＡ塩基配列分析により検証した。
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現及び精製を、常法（参考文献：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.）によりE. coli株ＢＬ２１（pLysS）細胞で実施した。
ラジオリガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲα受容体結合を、ＴＫＥ５０（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM ＫＣｌ、２mM ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸無含有ＢＳＡ及び１０mM ＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウエルの反応のため、ＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質１４０ng当量を、振とうにより、ＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０ugに最終容量５０ulで結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄みを除去し、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットをＴＫＥ ５０ulに溶解した。ラジオリガンド結合のため、例えば、５０ul中で１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸又は２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸を加え、反応を室温で１時間インキュベートし、近接シンチレーションカウント（scintillation proximity counting）を実施した。全ての結合アッセイを９６ウエルプレートで実施し、結合リガンドの量を、OptiPlatesを使用するPackard TopCount（Packard）で測定した。非特異的結合を１０-4Ｍの未標識化合物の存在下で測定した。用量反応曲線を１０-10Ｍから１０-4Ｍの濃度の範囲内で３回繰り返し測定で作成した。
ＰＰＡＲγ受容体結合を、ＴＫＥ５０（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM ＫＣｌ、２mM ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸無含有ＢＳＡ及び１０mM ＤＴＴ）中でアッセイした。各９６ウエルの反応のため、ＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質１４０ng当量を、振とうにより、ＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０ugに最終容量５０ulで結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄みを除去し、受容体被覆ビーズを含む半乾燥ペレットをＴＫＥ ５０ulに溶解した。ラジオリガンド結合のため、例えば、５０ul中で１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−〔１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を加え、反応を室温で１時間インキュベートし、近接シンチレーションカウントを実施した。全ての結合アッセイを９６ウエルプレートで実施し、結合リガンドの量を、OptiPlatesを使用するPackard TopCount（Packard）で測定した。非特異的結合を１０-4Ｍの未標識化合物の存在下で測定した。用量反応曲線を１０-10Ｍから１０-4Ｍの濃度の範囲内で３回繰り返し測定で作成した。
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
新生ハムスターの肝臓細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地で、９５％Ｏ2：５％ＣＯ2の環境下、３７℃で成長させた。細胞を６ウエルプレートに１０5細胞／ウエルの密度で接種し、次にｐＦＡ−ＰＰＡＲg−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲa−ＬＢＤ発現プラスミド＋レポータープラスミド及び基準対照としてアルカリホスファターゼの分泌形態（ＳＥＡＰ）をコードする発現プラスミドをバッチトランスフェクションした。トランスフェクションは、Fugene６試薬（Roche Molecular Biochemicals）により提案されているプロトコールに従って達成された。トランスフェクションの６時間後、細胞をトリプシン処理により採取し、９６ウエルプレートに１０4細胞／ウエルの密度で接種した。２４時間かけて細胞を付着させた後、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッド無含有培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００ｕｌと代えた。物質で細胞を２４時間インキュベートした後、上澄み５０ulを回収し、ＳＥＡＰ活性を分析した（Roche Molecular Biochemicals）。残りの上澄みを廃棄し、１ウエル当たりＰＢＳ ５０ulを加え、続いて１容量のLuciferase Constant-Light Reagent（Roche Molecular Biochemicals）を加えて細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。ＳＥＡＰとルシフェラーゼの両方の発光をPackard TopCountで測定した。ルシフェラーゼ活性をＳＥＡＰ対照に標準化し、試験物質の存在下での転写活性を、物質の不在下でインキュベートした細胞に対する倍数活性（fold-activation）として表した。ＥＣ50値を、XLfitプログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を使用して計算した。
本発明の化合物（Ｒ8が水素である）の遊離酸は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対し０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μMのＩＣ50値を示す。化合物は更にＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対し０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μMのＥＣ50値を示す。Ｒ8が水素ではない化合物は、Ｒ8が水素である化合物にインビボで変換される。下記の表は、幾つかの選択された本発明の化合物及び当該技術で既に知られている化合物（例えば、Rosiglitazone, Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930）の測定値を示す。
Figure 0004533141
式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で；経直腸的に、例としては坐剤の剤形で；非経口的に、例としては注射剤又は輸液の剤形で；或いは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩若しくはエステルを、適切で、非毒性で、不活性で、治療上適合性である固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体は必要ない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ｎＢｕ2ＢＯＴｆ＝ジブチルボロントリフラート、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＤＢＡＤ＝アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ｅｑ．＝当量、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド。
実施例１
ａ〕（３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド〔Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1〕０．５３７ｇ（２．００mmol）をアルゴン雰囲気下、２−プロパノール１５mlに溶解した。−２０℃に冷却した後、（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕０．９４４ｇ（２．２０mmol）及び無水炭酸カリウム０．４１５ｇ（３．００mmol）を加えた。得られた懸濁液を氷浴で撹拌し、室温にし、周囲温度で一晩撹拌した。同量のウィッティッヒ試薬及び炭酸カリウムの２回目の添加を−２０℃で上記と同様に実施した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９８：２〜９：１）により精製して、３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル０．５８６ｇ（理論値の７７％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３８２．２（Ｍ）+，２９１．２，１８９．１。
ｂ〕〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル０．３８３ｇ（１．００mmol）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）２０mlに溶解した。マグネシウム０．２４８ｇ（１０．２mmol）を加え、次に反応混合物を５０℃に温めた。３０分後、室温に冷却し、周囲温度で一晩撹拌した。ＨＣｌ（水中２５％）５mlを２５℃で加えた後、反応混合物を１時間激しく撹拌し、次にＡｃＯＥｔ（３回）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９：１〜４：１）で精製することにより、〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル０．３６６ｇ（理論値の９９％）を黄色を帯びた油状物として得た。
ＭＳ：３７０．１（Ｍ）+，３１１．２，２５３．１。
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル
〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル４．６８ｇ（１２．６mmol）をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン１５０mlに室温で溶解した。硫化ジメチル２３．９ml及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート１６．０３mlを一滴ずつ加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を砕氷／水に注いでクエンチし、次にジクロロメタンで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物４．９２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、ＣＨ2Ｃｌ2及びＭｅＯＨ）で精製することにより、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プオピオン酸メチルエステル３．５１ｇ（理論値の９９％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：２７９．１（Ｍ−Ｈ）-。
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/18355 A1〕０．２８２ｇ（１．２８mmol）をＴＨＦ １２mlに溶解し、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル０．３０ｇ（１．０７mmol）、トリフェニルホスフィン０．３９７ｇ（１．５０mmol）及びＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）０．３２ｇ（１．３９mmol）により０℃で連続して処理した。次に冷却浴を取り外し、撹拌を６時間続けた。その後、反応混合物を真空下、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）に付し、続いて蒸発させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル０．４７４ｇ（理論値の９２％）を無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４８２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル０．４６５ｇ（０．９７mmol）をジオキサン１０mlに溶解し、次に水中の１N ＬｉＯＨ溶液１．６５ml（１．６５mmol）を室温でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次に氷に注ぎ、ＨＣｌ（１N）でｐＨ４に中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ）に付し、続いて蒸発させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸０．２００ｇ（理論値の３９％）を無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４６６．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例２
ａ〕４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド
５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン〔J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1775-1780〕１．００ｇ（４．２０mmol）及びジクロロメチルメチルエーテル０．７６５ml（８．３９mmol）をジクロロメタン２５mlに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、四塩化チタン２．３５ml（２０．９８mmol）をゆっくりと加えた。得られた暗色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にＨＣｌ（水中２５％）２．０mlを＜５℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、明赤色の油状物１．４０ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５、次にシクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）に付すと、４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド０．７３ｇ（理論値の６５％）が黄色の固体として最後に残った。
ＭＳ：２６６．２（Ｍ+），９１．２。
ｂ〕３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸メチルエステル及び３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、無色の固体として３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸メチルエステルを、無色の固体として少量の３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルと一緒に得た（処理工程中のメタノールの使用が、観察されたエステル交換反応を引き起こした）。
ＭＳ（メチルエステル）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ＭＳ（エチルエステル）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．５ｇを、メタノール１８０mlに溶解した３−（４−ベンジルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸メチルエステル１２．５ｇ（３４．１mmol）にアルゴン下で加えた。次に雰囲気をＨ2に代え、懸濁液を室温で２時間、急激に撹拌した。dicaliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させると、暗褐色の油状物９．２５ｇが残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）に付して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル７．４０ｇ（理論値の７８％）を黄色の油状物として最後に得た。
ＭＳ：２７７．２（Ｍ−Ｈ）-。
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/18355 A1〕と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４８０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例1ｅ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸を無色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４６４．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例３
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例２ａ〕で記載された手順と同様に、７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−オール〔J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7〕及び塩化ベンジルから、炭酸カリウムにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で処理することにより調製）を、ジクロロメチルメチルエーテルと、ジクロロメタン中、０℃で反応させて、７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−カルバルデヒドを得た。実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、７−ベンジルオキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−カルバルデヒドを、（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド及び炭酸カリウムにより２−プロパノール中で処理して、３−（７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。実施例１ｂ〕で記載された手順と同様に、３−（７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを、マグネシウムによりＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中、５０℃で還元して、〔rac〕−３−（７−ベンジルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを得て、続いて実施例１ｃ〕で記載された手順と同様に、ベンジル保護官能を硫化ジメチル及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートにより、ジクロロメタン中、室温で除去して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２７９．０（Ｍ−Ｈ）-。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（７−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを、２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/18355 A1〕と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４８２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸
実施例１ｅ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル｝−プロピオン酸を無色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４６６．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４
ａ〕２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール
アセトン２０mlに溶解した、４−tert−ブチル−チオベンズアミド６．０ｇ（３１mmol）と１，３−ジクロロアセトン５．２４ｇ（４１．３mmol）の混合物を、室温で５時間、還流下で２時間撹拌した。室温に冷却した後、形成された固体化合物を収集し、乾燥させた。その後、濃硫酸２０mlに溶解し、均質混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾールを、tert−ブチルメチルエーテルの２つの５０ml部分で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、無色の粘性油状物６．６５ｇ（理論値の６０．５％）が残り、それを放置して凝固させた。
ＭＳ：２６６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド〔PCT Int. Appl. (2001), WO 0140172 A1〕を（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３４０．２（Ｍ+）。
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｐｄ／Ｃ ０．７ｇを、テトラヒドロフラン１０ml中の３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル７．３ｇ（２１．４mmol）の溶液にアルゴン下で加えた。次に雰囲気をＨ2に代え、懸濁液を室温で４時間、急激に撹拌した。dicaliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させると、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル４．３ｇ（理論値の７９．４％）が無色の粘性油状物として残った。
ＭＳ：２５２．２（Ｍ+），２０６．２ （Ｍ+−ＥｔＯＨ）。
ｄ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル５ml中の〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル１５０mg（０．５９mmol）、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール１９０mg（０．７１mmol）及び炭酸セシウム３２５mg（１mmol）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、溶離剤としてジクロロメタンとジエチルエーテルの９８：２(v/v）混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。このようにして、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル１５０mg（理論値の５２％）を無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４８２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル１４０mg（０．２９mmol）をメタノール５mlに溶解し、２N水酸化リチウム水溶液１mlを加え、反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、２N塩酸水溶液１ml及び硫酸水素カリウムの飽和溶液０．５mlを加えた。次に反応混合物をジクロロメタンの２つの１０ml部分で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸１３０mg（理論値の９８．６％）が無色の固体として残った。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例５
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例４ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４ｃ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール（４−イソプロピル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから、実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、アセトニトリル中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色のガムとして得た。
ＭＳ：４３８．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例６
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例４ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４ｃ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから、実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、アセトニトリル中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色のガムとして得た。
ＭＳ：４６４．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド〔３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及び臭化ベンジル、アセトニトリル中の炭酸セシウムから調製〕を（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを実施例４ｃ〕の記載と同様に水素化することにより、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：２５５．０（Ｍ−Ｈ）-。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール（実施例４ａ〕）と、アセトニトリル中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５６．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例４ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから、実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、アセトニトリル中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４６８．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例９
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例４ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール（４−イソプロピル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから、実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、アセトニトリル中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４４２．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１０
ａ〕３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
ＴＨＦ（６０ml）中の（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕（３５．５ｇ、８２．９mmol）及びＤＢＵ（１３．６ml、９１．２mmol）の懸濁液を周囲温度で１０分間撹拌した。４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１２．５ｇ、５５．２mmol）を加え、反応混合物を還流下、１６時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１４．５ｇ（４２．６mmol、７７％）を黄色の液体として得た。
ＭＳ：３４０．２（Ｍ）+，２４９．２，１４７．１，９１．１。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（５０ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（１ｇ、２．９mmol）の溶液を１０％パラジウム担持炭（２５０mg）により周囲温度で２時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物６００mg（２．４mmol、８１％）を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ：２７０．４（Ｍ＋ＮＨ4）+，２５３（Ｍ）+，２０７．２，１６５．３。
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２ml）中の〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（５０mg、０．２mmol）、２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（８５mg、０．３mmol）〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/00603 A1〕及びトリフェニルホスフィン（７８mg、０．３mmol）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（４５μl、０．３mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を６時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、橙色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物３４mg（７０μmol、３３％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）+，４７６．２，４４８．２，２７０．２。
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
ＴＨＦ／メタノール ２／１（７５０μl）中の〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３４mg、７０μmol）の溶液に、１N ＬｉＯＨ水溶液（３９０μl、４２０μmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、１N ＨＣｌ水溶液により氷冷下で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を１N ＨＣｌ／氷水 １／１及び酢酸エチルに溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物（３０mg、６μmol、９３％）を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９４．１（Ｍ＋Ｈ）+，４４８．２，４２０．２，２８８．２，２７０．２。
実施例１１
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/18355 A1〕と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４５４．３（Ｍ＋Ｈ）+，４２６．３，３７０．２，３４２．３，２７９．２，２０２．１。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４２４．３（Ｍ−Ｈ）-，３７８．１，３２９．１，２６０．８。
実施例１２
ａ〕〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−酢酸メチルエステル
〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕６．７５ｇ（３２．３mmol）及び４−tert−ブチル−チオベンズアミド５．０ｇ（２５．９mmol）をアセトン１０mlに溶解し、混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。反応の間に形成された酸を再エステル化するため、残渣をメタノール２５mlに溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物０．２５ｇ及びオルトギ酸トリメチル５mlを加え、混合物を還流下で２時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ2Ｏ中の炭酸水素カリウム３ｇの溶液を加えた。その後、大部分のメタノールを留去し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−酢酸メチルエステル６．２ｇ（理論値の７９％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：３０３．１（Ｍ+）。
ｂ〕２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール
ＴＨＦ ２０ml中の〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−酢酸メチルエステル６．２ｇ（２０．４mmol）の溶液を、水素化リチウムアルミニウム０．９３ｇ（２４．５mmol）の懸濁液にアルゴン雰囲気下、０〜５℃で加えた。その後、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、少量のＨ2Ｏ、続いて酢酸エチル５０ml及び無水硫酸ナトリウム２０ｇにより、注意深く処理し、撹拌を０．５時間続けた。次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール５．５ｇ（理論値の９７％）が無色の固体として残った。
ＭＳ：２７６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノールと、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ）+，４６４．２，４３６．３，２５８．２。
ｄ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４８２．３（Ｍ＋Ｈ）+，４３０．３，４０８．３，３７１．３，３２３．３，２７６．２，２５８．２。
実施例１３
ａ〕〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール-４−イル〕−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド５０ml中の４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール（４−イソプロピル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）１４．５ｇ（５７．６mmol）及びシアン化ナトリウム４．０８ｇ（８３．４mmol）を４０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、続いてtert−ブチルメチルエーテルの３つの７５ml部分で抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−アセトニトリル１３．４ｇ（理論値の９６％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ：２４３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール-４−イル〕−酢酸
〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−アセトニトリル１３ｇ（５３．６mmol）、水酸化ナトリウム２０ｇ（５００mmol）、水２０ml及びプロパノール１２０mlの混合物を１００℃で激しく撹拌した。加水分解は４時間後に完了した。次に反応混合物を砕氷及びＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−酢酸１３．８ｇ（理論値の９８．５％）が明褐色の固体として残った。
ＭＳ：２６０．０（Ｍ−Ｈ）-。
ｃ〕〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール-４−イル〕−酢酸メチルエステル
メタノール７０ml中の〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−酢酸６．９ｇ（２６．４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒）０．５ｇの溶液とオルトギ酸トリメチル５mlを還流下で５時間加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を蒸発させ、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−酢酸メチルエステル６．４ｇ（理論値の８８％）を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２７５．１（Ｍ+）。
ｄ〕２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール-４−イル〕−エタノール
実施例１２ｂ〕で記載された手順と同様に、〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−酢酸メチルエステル６．３ｇ（２２．８mmol）を水素化リチウムアルミニウムで還元して、２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノールにした。橙色の粘性油状物４．８ｇを得た（理論値の８５％）。
ＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノールと、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４８２．３（Ｍ＋Ｈ）+，４３６．２，３９２．２，３６４．２，３２０．３，２５６．２，２３０．２。
ｆ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４５４．３（Ｍ＋Ｈ）+，４３９．１，３７１．３，３３５．０，２５８．３，１９１．３。
実施例１４
ａ〕４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール
実施例４ａ〕で記載された手順と同様に、４−クロロチオベンズアミドを１，３−ジクロロアセトンと反応させ、続いて濃硫酸で処理することにより、４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾールを無色の結晶として得た。
ＭＳ：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）+，１８７．２。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３７mg、０．１５mmol）（実施例１０ｂ〕）、４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（４４mg、０．１８mmol）、炭酸セシウム（５９mg、０．１８mmol）及び微量のヨウ化カリウムの混合物をアセトン（３ml）に懸濁した。懸濁液を還流下で５時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２N ＨＣｌ／氷水 １／１及び酢酸エチルに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物４６mg（０．１mmol、６８％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４６０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４３２．３，３８９．２，３１７．２，２７９．３，２１１．３，１８４．４。
ｃ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の液体として得た。
ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）+，３８６．１，２４９．２，２１８．３，１７６．２。
実施例１５
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール（実施例４ａ〕）と炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５０４．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４８２．３（Ｍ＋Ｈ）+，４３８．３，２７１．３，２３０．２。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４５４．３（Ｍ＋Ｈ）+，３８３．１，３２０．３，２６６．８，２５２．３，２３４．３，１６６．３。
実施例１６
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール（４−イソプロピル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載されている手順と同様にして調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４６８．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２４．４，２５７．１，２１６．３。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４３８．２（Ｍ−Ｈ）-，３９２．１，３４８．３，２５５．２。
実施例１７
ａ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（１２．４５ｇ、４７mmol）（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製は、D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999,10, 1353-1367を参照すること）を無水ジクロロメタン（２７０ml）にアルゴン雰囲気下で溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（７．９８ml、５７mmol）を加え、続いてジ−ｎ−ブチルボロントリフラート（ジクロロメタン中１M溶液、２５ml、５０mmol）を、反応温度が−７０℃より低く保持されるように、約２０分かけてゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、冷却浴を氷浴と代えて、混合物を０℃で更に５０分間撹拌し、その後、−７８℃に再冷却した。無水ジクロロメタン（１３０ml）中の４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１０．７ｇ、４７mmol）の溶液を、反応温度が−７０℃より低く維持されるように、約４５分かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、−７８℃から０℃に温め、０℃で更に１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水／ブラインに注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２２．３ｇ（４５．６mmol、９６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っていた。D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367に従って配置を仮に２Ｓ，３Ｒと指定した。
ＭＳ：５１２．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４７２．３，４４７．２，３８７．２，３２７．２，２９５．３，２６７．３，２３２．１，１７５．１。
ｂ〕（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシドの５．４M溶液（７．３ml、３９．５mmol）を、無水メタノール（８７ml）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（１７．６ｇ、３６mmol）の氷冷撹拌懸濁液に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、希塩酸水溶液（１．０M）を加えてクエンチし、中和した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を氷水／酢酸エチル １／１に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物８．６ｇ（２５mmol、６９％）を明黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、単一のジアステレオマーを得た。
ＭＳ：３６７．２（Ｍ＋Ｎａ）+，３６２．２（Ｍ＋ＮＨ4）+，３２７．３，２９９．３，２３９．３，２１１．２。
ｃ〕（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
トリエチルシラン（２３ml、１４５mmol）を、トリフルオロ酢酸（８４ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（５ｇ、１４．５mmol）の激しく撹拌した氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を０℃で３０分間、周囲温度で更に２時間撹拌した。溶液を砕氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して無色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２．１５ｇ（６．５mmol、４５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：３５１．２（Ｍ＋Ｎａ）+，３４６．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋，２８３．２，２７６．２，２２３．２，１９５．５。
ｄ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（３００ml）中の（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（３．６ｇ、１１mmol）の溶液を１０％パラジウム担持炭（１ｇ）により周囲温度で２時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物２ｇ（８．４mmol、７７％）を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ：２６１．２（Ｍ＋Ｎａ）+，２５６．１（Ｍ＋ＮＨ4）+，２３９．３（Ｍ＋Ｈ）+，１９３．２，１５１．１。
ｅ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール（３−クロロ−４−フルオロ−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを黄色の液体として得た。
ｆ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４４８．１（Ｍ−Ｈ）-，４０２．１，３５７．９，３０８．８，２８３．５，２５４．８，２２２．８。
実施例１８
ａ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１７ｂ〕）を４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５０２．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４８０．３（Ｍ＋Ｈ）+，４３４．２，４２０．２，３９２．０，２８３．１，２４２．１，１８１．２。
ｂ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４６６．１（Ｍ＋Ｈ）+，４２０．１，３７１．３，３０７．２，２６９．２，２１７．２，１８７．２。
実施例１９
ａ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
実施例１７ｃ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（実施例１７ａ〕）をトリエチルシランによりトリフルオロ酢酸中で処理して、標記化合物を無色の液体として得た。
ＭＳ：４９６．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４９１．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，４７４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２８．３，３５２．３，２５１．２，１７５．２。
ｂ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
実施例１７ｄ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを１０％パラジウム担持炭で水素化して、標記化合物を黄色の液体として得た。
ＭＳ：３８２．１（Ｍ−Ｈ）-，３２４．９，３０５．１，２８２．９，２６１．８，２５５．２，２２１．４，１７５．６。
ｃ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを〔２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−メタノール（〔２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−メタノールの調製は、C. Lambert, R. Pepis, International Patent Appl., Publication No. WO 8900568 (A1), 1989を参照すること）とトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを無色の固体として得た。
ＭＳ：６１３．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５９１．２（Ｍ＋Ｈ）+，５６１．４，４８７．２，４６５．２，４１９．２，３６８．１，２９９．３，２１１．３，１６７．２。
ｄ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン（８０mg、１４０μmol）を氷冷ＴＨＦ（０．８ml）に溶解し、１N ＮａＯＨ（０．３４ml、３５０μmol）により０℃で２時間処理した。反応混合物を氷水／ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて標記化合５２mg（１２０μmol、８９％）を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５４．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４３２．１（Ｍ＋Ｈ）+，３４５．１，２６９．２，２４１．２，１８７．２。
実施例２０
ａ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１７ｄ〕）を４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（実施例１４ａ〕）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の液体として得た。
ＭＳ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）+，３４２．２，２７９．１，２４２．２，２１９．３。
ｂ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得て、それをヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化して無色の結晶を得た。対応するメチルエステルのキラルＨＰＬＣ（Chiracel-OJ）によると、鏡像体過剰率は９８．９％であった。
ＭＳ：４３０．２（Ｍ−Ｈ）-，３８４．１，２９３．１，２５５．２。
実施例２１
ａ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
実施例１７ａ〕に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製は、D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999,10, 1353-1367を参照すること）を４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドとトリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルボロントリフラートの存在下で反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを明黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っていた。D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367に従って配置を仮に２Ｓ，３Ｒと指定した。
ＭＳ：５２８．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５２３．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋，４８８．３，４４２．４，３１１．２，２３９．３。
ｂ〕（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｂ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンをナトリウムメトキシドによりメタノール中で処理して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、単一のジアステレオマーを得た。
ＭＳ：３８３．２（Ｍ＋Ｎａ）+，３７８．２（Ｍ＋ＮＨ4）+，３４３．２，３１１．２，２８３．２，２３９．３，１６３．２。
ｃ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
イソプロパノール（２ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１００mg、２００μmol）及びシュウ酸二水和物（１５０mg、１．２mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（２０mg）により５０気圧の圧力下、周囲温度で６．５時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を氷水／重炭酸ナトリウム水溶液 １／１に溶解し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄色の液体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物４３mg（１７０μmol、８５％）を明黄色の液体として得た。
ＭＳ：２７７．１（Ｍ＋Ｎａ）+，２０９．２，１９５．３，１８１．２，１７７．２，１６７．２。
ｄ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（実施例１４ａ〕）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の液体として得た。
ＭＳ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）+，４１６．１，３０５．４，２５１．２，１７４．３。
ｅ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４４６．１（Ｍ−Ｈ）-，４００．１，３５６．０，３２９．８，２８１．０，２５５．５，２２７．０，１９２．１。
実施例２２
ａ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
実施例１７ａ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製は、D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999,10, 1353-1367を参照すること）を４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒドの調製は、T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1990, 253-256を参照すること）とトリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルボロントリフラートの存在下で反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っていた。D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367に従って配置を仮に２Ｓ，３Ｒと指定した。
ＭＳ：５３２．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５２７．２（Ｍ＋ＮＨ4）+，４４６．１，３８１．２，３１５．１，２８７．２，２４３．２，１７８．２。
ｂ〕（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｂ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンをナトリウムメトキシドによりメタノール中で処理して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、単一のジアステレオマーを得た。
ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋Ｎａ）+，３８２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，３２８．２，３１９．２，２７９．２，２０３．２。
ｃ〕（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｃ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリエチルシランによりトリフルオロ酢酸中で処理して、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３７１．４（Ｍ＋Ｎａ）+，３６６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋，３０３．２，２６９．２，２２２．２，１８７．２。
ｄ〕（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
硫化ジメチル（５．８ml、７９mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（純度４６％、４．３ml、１６mmol）を、ジクロロメタン（３４ml）中の（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、３．２mmol）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、氷水／ブライン １／１に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することにより無色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物０．６ｇ（２．３mmol、７４％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２８１．０（Ｍ＋Ｎａ）+，２７６．１（Ｍ＋ＮＨ4）+，２５１．３，２１３．３，１８７．２。
ｅ〕（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（実施例１４ａ〕）と炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）+，４０７．２，３７１．４，３４４．１，３００．２，２６９．２，１８７．２。
ｆ〕（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５２．１（Ｍ＋Ｈ）+，４２０．９，３９９．４，３７１．４，２９９．７，２６５．３，２３７．０，１９０．２。
実施例２３
ａ〕１−エチル−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の炭酸カリウム（１７ｇ、１２３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の３−エチル−フェノール（１４．８ml、１２３mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下、２℃で加えた。２℃で５０分間撹拌した後、臭化ベンジル(１４．６ml、１２３mmol）を２℃で１５分間かけて加えた。懸濁液を２℃で更に３０分間、周囲温度で１２時間撹拌した。氷水（２５０ml）を加えた後、溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）により精製して、標記化合物２４．３ｇ（１１４mmol、９３％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２１２．２（Ｍ＋Ｈ）+，１８３．１，９１．２，６５．１。
ｂ〕１−ブロモ−２−エチル−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
ＴＨＦ（２００ml）中の１−エチル−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（１５ｇ、７１mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６．３ｇ、９２mmol）及び濃硫酸（２．４ml）を加えた。溶液を周囲温度で５時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（３．６ｇ）及び１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（４００ml）を氷冷下で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次に酢酸エチルに注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を氷水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することにより黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）により精製して、標記化合物１７．１ｇ（５８．７mmol、８３％）を無色の液体として得た。
ＭＳ：２９２．０（Ｍ）+，２９０．０（Ｍ）+，２１２．２，９１．１，６５．２。
ｃ〕４−ベンジルオキシ−２−エチル−ベンズアルデヒド
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６M溶液（４４．４ml、６９．９mmol）を、無水ＴＨＦ（２２ml）中の１−ブロモ−２−エチル−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（１８．５ｇ、６３．５mmol）の撹拌した冷却（−８５℃）溶液に１０分以内に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、−８５℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．５ml、３３０．４mmol）を加え、温度を室温までゆっくりと上昇させた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７０ml）を氷冷下で加えた。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することにより黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１１．９ｇ（４９．５mmol、７８％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）+，９１．１，７７．１，６５．２。
ｄ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
実施例１７ａ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製は、D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999,10, 1353-1367を参照すること）を４−ベンジルオキシ−２−エチル−ベンズアルデヒドと、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルボロントリフラートの存在下で反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っていた。D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367に従って配置を仮に２Ｓ，３Ｒと指定した。
ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５２１．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，４８６．２，３８１．２，３０９．２，２８１．２，２５３．３，１７８．１。
ｅ〕（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｂ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンをナトリウムメトキシドによりメタノール中で処理して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、単一のジアステレオマーを得た。
ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｎａ）+，３７６．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋，３４１．３，２９５．３，２５３．２，２２５．３。
ｆ〕（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｃ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリエチルシランによりトリフルオロ酢酸中で処理して、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３６５．２（Ｍ＋Ｎａ）+，３６０．２（Ｍ＋ＮＨ4）+，２９７．３，２８３．２，２３７．２，２０９．３，１８１．２。
ｇ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを１０％パラジウム担持炭で水素化して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋Ｎａ）+，２７０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，２５３．３（Ｍ＋Ｈ）+，２０７．２，１７５．２，１６５．３，１４７．２。
ｈ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−エチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（実施例１４ａ〕）と炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−エチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４６０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４１４．１，３８３．１，３，５４．１，２９３．３，２４９．２，２０８．１。
ｉ〕（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−エチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−エチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−エチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）-，３９７．９，３５３．７，３２８．３，２３２．７，１８９．９。
実施例２４
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/18355 A1〕と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４２８．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例２５
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（実施例１８ａ〕及び４ａ〕）から実施例１３ａ〕〜１３ｄ〕で記載されたシーケンスと同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を無色のガムとして得た。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例２６
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール（チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾールを得て、続いて実施例１３ａ〕〜１３ｄ〕で記載されたシーケンスと同様に側鎖延長することにより調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を明黄色のガムとして得た。
ＭＳ：４１４．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例２７
ａ〕（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メタノール
無水ＴＨＦ ３０ml中の４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル５．９ｇ（２３．８５mmol）の溶液を、ＴＨＦ ２０ml中の水素化リチウムアルミニウム１．１ｇ（２９mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で加えた。その後、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に少量の水を注意深く加え、続いて酢酸エチル５０ml及び無水水硫酸ナトリウム２０ｇを加え、撹拌を０．５時間続けた。次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メタノール３．８５ｇ（理論値の７８．６％）が黄色の固体として残った。
ＭＳ：２０６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−2−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メタノールと、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４１４．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例２８
ａ〕４−ヨードメチル−２−フェニル−チアゾール
ヨウ化ナトリウム２ｇ（１３．３５mmol）を、アセトン１０ml中の４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール（チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）０．５６ｇ（２．６７mmol）の溶液に加え、懸濁液を還流下で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、tert−ブチルメチルエーテル３０ml及び水１０mlを加え、混合物を分液漏斗に移した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に蒸発させると、４−ヨードメチル−２−フェニル−チアゾール０．８ｇが明黄色の固体として残った（理論値の９９％）。
ＭＳ：３００．９（Ｍ）+。
ｂ〕３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６M、ヘキサン）４．７mlを無水ＴＨＦ ３ml中のジイソプロピルアミン０．７６ｇ（７．５mmol）の溶液に−５℃で加えることによりＬＤＡを調製した。次に混合物を−７８℃に冷却し、酢酸エチル０．７７ｇ（８．７４mmol）を加え、混合物をその温度で１５分間保持して完全な脱プロトン化を確実にした。その後、無水ＴＨＦ ５mlに溶解した４−ヨードメチル−２−フェニル−チアゾール０．７９ｇ（２．５mmol）と、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）３mlを加え、撹拌を−７８℃で０．５時間続けた。次に反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル０．４６ｇを明黄色の液体として得た（理論値の７０％）。
ＭＳ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ〕３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロパン−１−オール
実施例１２ｂ〕で記載された手順と同様に、３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル０．４４ｇ（１．６８mmol）を水素化リチウムアルミニウムと反応させて、３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロパン−１−オール０．２８ｇを無色の液体として得た（理論値の７５．８％）。
ＭＳ：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロパン−１−オールと、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔３−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−プロポキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色のガムとして得た。
ＭＳ：４２８．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例２９
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/00603 A1〕と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９６．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例３０
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール（実施例４ａ〕から実施例１３ａ〕〜１３ｄ〕で記載されたシーケンスと同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４７０．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例３１
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール（チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４４８．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４２６．３（Ｍ＋Ｈ）+，３８０．２，３４７．４，２９１．３，２４８．３，２１５．３，１７４．２。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３９６．２（Ｍ−Ｈ）-，３，５０．２，３０６．１，２５５．０。
実施例３２
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール（２−クロロ−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４６０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２６．２，３８６．１，３４７．４，２９１．４，２４８．３，２０８．１。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４３０．２（Ｍ−Ｈ）-，３８４．０，３１３．０，２５５．２。
実施例３３
ａ〕２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
エタノール１５ml中の４−tert−ブチル−チオベンズアミド３．７８ｇ（２０mmol）及びエチル２−クロロ−アセトアセタート３．４５ｇ（２１mmol）の溶液を還流下で３時間加熱した。その後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水１５ml中の重炭酸カリウム３ｇの溶液を加え、混合物をガスの発生（ＣＯ2）が止まるまで撹拌した。次に化合物を、tert−ブチルメチルエーテルの３つの５０ml部分で抽出し、合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に蒸発させた。２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル５．３ｇ（理論値の８７．４％）を淡黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノール
実施例１２ｂ〕で記載された手順と同様に、２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル３．５ｇ（１７．４mmol）を水素化リチウムアルミニウムで〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノールに還元して、〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノール４．３ｇ（理論値の９４．１％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノールと、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４７０．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例３４
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４ｃ〕）を２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例１２ｂ〕）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８０．４（Ｍ−Ｈ）-。
実施例３５
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（４−メトキシ−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾールを得て、続いて実施例１３ａ〕〜１３ｄ〕で記載されたシーケンスと同様に側鎖延長することにより調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４４４．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例３６
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノール（４−クロロ−チオベンズアミド及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ〕及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４０２．５，３，５０．１，３２１．２，２５７．２，２４３．３，２２２．１。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）―４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４４４．１（Ｍ−Ｈ）-，３９８．０，３５４．０，２８５．９，２４２．１。
実施例３７
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノール（３−トリフルオロメチル−チオベンズアミド及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ〕及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５３０．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５０８．３（Ｍ＋Ｈ）+，４６４．２，３９１．２，２５６．０，２０７．２，１６２．３。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０２．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４８０．３（Ｍ＋Ｈ）+，３９１．２，２７９．２，２５６．１。
実施例３８
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノール（３−クロロ−４−フルオロ−チオベンズアミド及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ〕及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の液体として得た。
ＭＳ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）+，４５４．４，３９１．３，２７９．２，２４０．２。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）―４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）+，３４２．２，３１０．１，２７９．２，２７４．１，２４０．２。
実施例３９
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４ｃ〕）を、２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−メトキシ−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸を明黄色のガムとして得た。
ＭＳ：４５４．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４０
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−メトキシ−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４１
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−イソプロピル−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を無色のガムとして得た。
ＭＳ：４７０．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４２
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例１２ｂ〕）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４８４．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４３
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−プロパン−１−オール（４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール（４−イソプロピル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして得た）から実施例２８ａ〕〜ｃ〕で記載されたシーケンスに従って調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を明黄色のガムとして得た。
ＭＳ：４７０．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４４
〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロパン−１−オール（メタンスルホン酸２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エチルエステル〔２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例１２ｂ〕）及びメタンスルホニルクロリドからピリジン中、０℃で得た〕から実施例１３ａ〕〜ｄ〕で記載のシーケンスに従って調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：５００．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４５
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドを（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを実施例４ｃ〕の記載と同様に水素化することにより、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：２６５．２（Ｍ−Ｈ）-。
ｂ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例１２ｂ〕）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９４．４（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４６
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４５ａ〕）を、２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−イソプロピル−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸を黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４８０．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４７
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４ｃ〕）を、２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−イソプロピル−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４６６．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４８
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを実施例４ｃ〕の記載と同様に水素化することにより、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを無色の固体として得た。
ＭＳ：２６８．１（Ｍ）+。
ｂ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例１２ｂ〕）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４９６．４（Ｍ−Ｈ）-。
実施例４９
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール（実施例５）から実施例１３ａ〕〜ｄ〕で記載されたシーケンスと同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４５６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５０
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノール（（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル〔Collection of Czechoslovak Chemical Communications (2001), 66(12), 1809-1830〕と水素化リチウムアルミニウムから実施例１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、それを更に実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５１
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド、塩化ベンジル、炭酸カリウムから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で調製）を（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−（Ｚ，Ｅ）−アクリル酸エチルエステルを実施例２ｃ〕の記載と同様に水素化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２８８．３（Ｍ）+，２４２．２，２１５．３，１５７．２。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/18355 A1〕と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸を無色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：462.3（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５２
〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を２−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及びベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボチオ酸アミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４７２．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例５３
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノールと、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例５４
ａ〕３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１８．７５ml（３０mmol）を、無水ＴＨＦ ２０ml中のジイソプロピルアミン３．１３ｇ（３１mmol）の撹拌した溶液に−５℃で加えることにより、ＬＤＡをＡｒ雰囲気下で調製した。−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ １０ml中のイソプロポキシ−酢酸エチルエステル（Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9）４．３８ｇ（３０mmol）を加え、撹拌を１５分間続けた。次にＴＨＦ １５mlと１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）２０mlの混合物に溶解された、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、臭化ベンジル及び炭酸セシウムからアセトニトリル中で調製）３．６ｇ（１５．６mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間、次に０℃で３０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、化合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン−ジエチルエーテル １／１（v/v)）に付した。３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）４．９ｇを無色の油状物として得た（理論値の８３．３％）。
ＭＳ：３７６．０（Ｍ）+。
ｂ〕〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
トリフルオロ酢酸２５ml中の３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）４．９ｇ（１３mmol）の冷却溶液（氷冷）に、トリエチルシラン２３．８ml（２６．５mmol）及びジクロロメタン１５mlを加えた。溶液を０℃で１時間、周囲温度で２時間撹拌した。次に反応混合物を、水、重炭酸ナトリウム及び氷の混合物に注いだ。化合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、蒸発乾固した後、残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル３．２７ｇを無色の油状物として得た（理論値の６９．７％）。
ＭＳ：３６０．２（Ｍ）+。
ｃ〕〔rac〕−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
１０％パラジウム担持炭０．５ｇを、ＴＨＦ ３０ml中の〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル３．７ｇ（１０．２６mmol）の溶液に加え、化合物を、Ｈ2雰囲気下、常圧及び周囲温度で、ガスの吸収が止まるまで撹拌した。触媒を濾取し、濾液を蒸発させた後、〔rac〕−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル２．７ｇを無色の粘性油状物として得た（理論値の９７．３％）。
ＭＳ：２６９．２（Ｍ−Ｈ）-。
ｄ〕〔rac〕−３−｛３−フルオロ−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステルを、〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノールと、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛３−フルオロ−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛３−フルオロ−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−イソプロピル−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９６．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例５５
〔rac〕−３−｛４−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール（３，５−ジメトキシ−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４６０．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例５６
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール（チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４００．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例５７
〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、４−クロロメチル−２−ｐ−トリル−チアゾール（４−メチル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔３−フルオロ−４−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４１４．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例５８
ａ〕〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル〔ジアステレオマーの混合物〕
ｎ−ＢｕＬｉ（１．５M、ヘキサン）１３．３mlを無水ＴＨＦ ９０ml中のジイソプロピルアミン２．８５ml（２０．０mmol）の溶液に−５℃で加えることによりＬＤＡを調製した。−７８℃に冷却した後、無水ＴＨＦ １０mlに溶解したエチルエトキシアセタート２．８１ml（２０．０mmol）を加え、混合物をその温度で１５分間保持して、完全な脱プロトン化を確実にした。次に、無水ＴＨＦ ２０mlに溶解した、４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−ベンズアルデヒド〔２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド及びヨウ化エチルから、Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230の４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドで記載された手順と同様にして、２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド、臭化イソプロピル、ヨウ化カリウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより、１００℃で調製〕２．０５ｇ（８．０mmol）を加えた。ドライアイス温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、０℃に温め、次にＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜１：１）により、〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル〔ジアステレオマーの混合物〕３．０９ｇ（理論値の９９％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３７１．４［（Ｍ＋Ｈ）+−Ｈ2Ｏ］。
ｂ〕３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル〔ジアステレオマーの混合物〕３．２６ｇ（８．３９mmol）及び４−トルエンスルホン酸０．１５ｇ（０．８４mmol）をベンゼン１００ml中、還流下で３０分間撹拌した。蒸発乾固し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜４：１に付して、３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル２．１２ｇ（理論値の６８％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３７０．１（Ｍ）+。
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．９０ｇを、エタノール８０mlに溶解した３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル４．４９ｇ（１２．１mmol）にアルゴン下で加えた。次に雰囲気をＨ2に代え、懸濁液を室温で２時間、急激に撹拌した。dicaliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させると、明褐色の油状物４．２３ｇが残った。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：１〜１：１）により、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル３．４１ｇ（理論値の９９％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２８１．０（Ｍ−Ｈ）-。
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/18355 A1〕と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４５４．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例５９
〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例５８ｃ〕）を２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/00603 A1〕と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＢＡＤ（アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２２．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例６０
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−メチル−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４ｃ〕）を、２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−トリフルオロメトキシ−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−メチル−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−メチル−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５０８．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例６１
〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例７ａ〕）を、２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−トリフルオロメトキシ−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６２
〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル〔イソプロポキシ−酢酸エチルエステル（Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9）及び４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドから実施例５４ａ）〜ｃ）で記載された手順と同様にして調製〕を、２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−メチル−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−｛３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６３
〔rac〕−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５４ｃ〕）を２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（４−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（実施例１８ａ〕及び４ａ〕）から実施例１３ａ〕〜１３ｄ〕で記載されたシーケンスと同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６４
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４８ａ〕）を、２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び３，５−ジメトキシ−チオベンズアミド（PCT Int. Appl. (1992), WO 92/09586 A1）から実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５００．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例６５
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル〔イソプロポキシ−酢酸エチルエステル（Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9）及び４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドから実施例５４ａ）〜ｃ）で記載された手順と同様にして調製〕を、２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び３，５−ジメトキシ−チオベンズアミド（PCT Int. Appl. (1992), WO 92/09586 A1）から実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１４．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例６６
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル〔イソプロポキシ−酢酸エチルエステル（Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9）及び４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドから実施例５４ａ）〜ｃ）で記載された手順と同様にして調製〕を、２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び３，５−ジメチル−チオベンズアミド（３，５−ジメチル−ベンゾニトリル及びＮａＳＨと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮＨ4Ｃｌから）から実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４８２．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例６７
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル〔実施例４８ａ）〕を、２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び３，５−ジメチル−チオベンズアミド（３，５−ジメチル−ベンゾニトリル及びＮａＳＨと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮＨ4Ｃｌから）から実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４６８．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例６８
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド〔５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/90051 A1〕及び臭化ベンジル、アセトニトリル中の炭酸セシウムから調製〕を（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを実施例４ｃ〕の記載と同様に水素化することにより、〔rac〕−２−エトキシ−３−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：２９９．２（Ｍ−Ｈ）-。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例４ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを、４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール（４−イソプロピル−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）と、アセトニトリル中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６９
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（５−エトキシ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル〔実施例６８ａ）〕を、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−クロロ−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７０
ａ〕〔rac〕−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシプロピオン酸エチルエステル
実施例１ａ〕で記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド〔３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド〔Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32(2), 450-5〕及び臭化ベンジル、アセトニトリル中の炭酸セシウムから調製〕を（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド〔Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)〕と反応させて、３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを実施例４ｃ〕の記載と同様に水素化することにより、３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを得た。アクリル酸部分の二重結合を水素化するため、３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステルを鹸化して、３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸にした。３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸をパラジウム担持炭により酢酸中で水素化して、〔rac〕−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を得て、続いてそれをエタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で再エステル化して、〔rac〕−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：２７４（Ｍ）+。
ｂ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを、２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び３，５−ジメトキシ−チオベンズアミド（PCT Int. Appl. (1992), WO 92/09586 A1）から実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：５０６．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７１
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例４ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例７０ａ〕）を、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−クロロ−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、更にそれを実施例４ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色で無定形の固体として得た。
ＭＳ：４８０．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７２
ａ〕〔rac〕−４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド
上記で調製した（実施例６２）２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノール０．２７５ｇ（１．１８mmol）をトルエン６mlに溶解し、４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド０．２１０ｇ（１．１８mmol）、トリフェニルホスフィン０．３０９ｇ（１．１８mmol）及びＤＩＡＤ ０．２３８ｇ（１．１８mmol）により０℃で連続して処理した。次に冷却浴を取り外し、撹拌を６時間続けた。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、希ＮａＯＨ、水及びＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）に付すと、最後に標記化合物０．２０１ｇを無色の油状物として生成した。
ＭＳ：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液を、標準的な手順に従って、ジイソプロピルアミン０．１０２ｇ（１．０mmol）及び１．５M ｎＢｕＬｉ（ヘキサン）０．６１mlから、無水ＴＨＦ ２ml中、−１０℃で調製した。−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ １mlに溶解したエチルエトキシアセタート０．１２１ｇ（０．９２mmol）を加え、撹拌を３０分間続けてエノラート形成を完了させた。次にＴＨＦ ２mlに溶解した、上記で調製した〔rac〕−４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル)−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒド０．１２０ｇ（０．３０５mmol）を加え、混合物をこの温度で更に３０分間保持した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、標記化合物（シン／アンチ異性体）０．１３９ｇを黄色を帯びた油状物として得た。
ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
上記で調製した〔rac〕２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．１３８ｇ（０．２６３mmol）をトリフルオロ酢酸１．３mlに溶解し、トリエチルシラン０．４１７ml（１０eq.）により０℃で処理し、次に激しく撹拌しながら０℃で４時間保持すると、ＴＬＣは、出発材料の消滅を示した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3に注ぎ、有機層を水（水相のｐＨは約８）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８２／１８）により、標記化合物０．０９０ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
上記で調製した〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．０８９ｇ（０．１７５mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１ １．１mlに溶解し、１N ＮａＯＨ ０．５３ml（３eq.）で処理し、周囲温度で１時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化させて、最終的に標記生成物０．０７４ｇを融点１２６〜２７℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４８０．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７３
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例７２と同様にするが、工程ａ〕において、４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを、２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノールの代わりに２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例１２ｂ〕）を、それぞれ使用して、融点９０〜９３℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：５１６．４（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７４
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例７２と同様にするが、工程ａ〕において、２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノールの代わりに２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例１２ｂ〕）を使用して、融点１５２〜５４℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：５２２．４（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７５
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸
実施例７２と同様にするが、工程ａ〕において、２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノールの代わりに２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例４１を参照）を使用して、融点１２０〜２２℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：５０８．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７６
〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例７３と同様にするが、工程ａ〕において、２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノールの代わりに２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例４１を参照）を使用し、工程ｂ〕においてエチルエトキシアセタートの代わりにエチルイソプロポキシアセタートを使用して、白色の泡状物として調製した。
ＭＳ：５１６．４（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７７
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例７６と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルイソプロポキシアセタートの代わりにエチルエトキシアセタートを使用して、融点１１１〜１３℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７８
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例７２と同様にするが、工程ａ〕において４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを使用して、融点１４０〜４１℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：４７４．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７９
〔rac〕−２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例７２と同様にするが、工程ａ〕において、２−（５−メチル−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノールの代わりに２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール（実施例１を参照）を使用し、工程ｂ〕においてエチルエトキシアセタートの代わりにエチルイソプロポキシアセタートを使用して、融点７３℃のオフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例８０
〔rac〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
実施例７６と同様にするが、工程ａ〕において、２−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノールの代わりに２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール（実施例１を参照）を使用し、工程ｂ〕においてエチルイソプロポキシアセタートの代わりにエチルプロポキシアセタートを使用して、融点９５〜９９℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：４７４．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８１
〔rac〕−２−メトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例７８と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルエトキシアセタートの代わりにエチルメトキシアセタートを使用して、融点１５５〜５６℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例８２
〔rac〕−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
実施例８１と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルメトキシアセタートの代わりにエチルプロポキシアセタートを使用して、融点１２３〜２４℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：４８８．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８３
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例７２と同様にするが、工程ａ〕において、２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノールの代わりに２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例７０ｂを参照〕を参照）を使用して、融点１４８〜５０℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：５２６．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８４
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
実施例８３と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルエトキシアセタートの代わりにエチルメトキシアセタートを使用して、融点１５６〜５７℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：５１２．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８５
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
実施例８３と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルエトキシアセタートの代わりにエチルイソプロポキシアセタートを使用して、融点１５０〜５２℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：５４０．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８６
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
実施例７３と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルエトキシアセタートの代わりにエチルイソプロポキシアセタートを使用して、融点７５〜８５℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：５３０．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８７
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−プロポキシ−プロピオン酸
実施例７４と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルエトキシアセタートの代わりにエチルプロポキシアセタートを使用して、融点７６℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：５３６．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８８
〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例８３と同様にするが、工程ａ〕において４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを使用して、融点１３３〜３５℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：５２０．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例８９
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例８０と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルプロポキシアセタートの代わりにエチルエトキシアセタートを使用して、融点１４０〜４３℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：４６０．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例９０
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例８９と同様にするが、工程ａ〕において４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドを使用して、融点１４６〜４８℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：４６６．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例９１
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/80899 A1〕と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）+，３９６．３，２２７．３。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４３４．４（Ｍ＋Ｎａ）+，４１２．２（Ｍ＋Ｈ）+，３１５．１，２２８．３。
実施例９２
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノール（２−クロロ−チオベンズアミド及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ〕及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４９６．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４７４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４６８．１（Ｍ＋Ｎａ）+，４４６．２（Ｍ＋Ｈ）+，３７１．３。
実施例９３
ａ〕１−ブロモ−２−フルオロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
実施例２３ｂ〕で記載された手順と同様に、１−フルオロ−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（１−フルオロ−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼンの調製は、A. A. Durrani, J. H. P. Tyman, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1979, 8, 2079-2087を参照すること）をＮ−ブロモスクシンイミドにより濃硫酸の存在下で処理して、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンを無色の油状物として得た。
ｂ〕４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
実施例２３ｃ〕で記載された手順と同様に、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンをｎ−ＢｕＬｉ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより無水テトラヒドロフラン中で処理して、４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：２３０．１（Ｍ）+。
ｃ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
実施例１７ａ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製は、D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999,10, 1353-1367を参照すること）を４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドと、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルボロントリフラートの存在下で反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを無色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っていた。D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367に従って配置を仮に２Ｓ，３Ｒと指定した。
ＭＳ：５１６．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４７６．２，４３５．３，４１９．３，３８７．１，３３０．２，２０３．１。
ｄ〕（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｂ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンをナトリウムメトキシドによりメタノール中で処理して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、単一のジアステレオマーを得た。
ＭＳ：３７１．３（Ｍ＋Ｎａ）+，３３１．３，３０３．２，２７９．２，２４２．２。
ｅ〕（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｃ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリエチルシランによりトリフルオロ酢酸中で処理して、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３，５５．２（Ｍ＋Ｎａ）+，３５０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，３３３．３（Ｍ＋Ｈ）+，２４５．３。
ｆ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを１０％パラジウム担持炭で水素化して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２６５．２（Ｍ＋Ｎａ）+，２６０．２（Ｍ＋ＮＨ4）+，２４３．３（Ｍ＋Ｈ）+，１９７．１，１５５．３。
ｇ〕（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（実施例１４ａ〕）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４７２．０（Ｍ＋Ｎａ）+，４５０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｈ〕（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）+，３９０．９，３０４．２，２６１．７，２４１．３。
実施例９４
ａ〕４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の炭酸カリウム（２．６８ｇ、１９．４mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の４−ヒドロキシ−ベンゾフラン（２．６ｇ、１９．４mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下、２℃で加えた（４−ヒドロキシ−ベンゾフランの調製は、G. Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 1635-1640を参照すること）。２℃で５０分間撹拌した後、臭化ベンジル(３．３ml、１９．４mmol）を２℃で１５分間かけて加えた。懸濁液を２℃で更に３０分間、周囲温度で１．５時間撹拌した。氷水（２０ml）を加えた後、溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることにより黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）により精製して、標記化合物４．３ｇ（１９．２mmol、９９％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２２４．１（Ｍ）+。
ｂ〕４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．１ｇ、１６６mmol）を、アルゴン雰囲気下で撹拌及び冷却しながら、温度が１０℃を超えないような速度でオキシ塩化リン（１１．４ｇ、７５mmol）に滴加した。１０℃で３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ml）中の４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン（９．３ｇ、４１mmol）の溶液を３０分以内で滴加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に１００℃で加熱を続けた。１００℃で１０分後、混合物を８５℃で３時間加熱し、１０℃に冷却し、冷却しながら２５％酢酸ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することにより褐色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１９／１）により精製して、標記化合物１．８ｇ（７mmol、１７％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．１（Ｍ）+。
ｃ〕３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
ＴＨＦ（４０ml）中の（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２．０４ｇ、４．８mmol）及びＤＢＵ（０．８ｇ、５．２mmol）の懸濁液をアルゴン雰囲気下、周囲温度で１０分間撹拌した〔（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリドの調製は、K. K. Bach, H. R.El-Seedi, H. M. Jensen, H.B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994,50,7543-7556を参照すること〕。４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（０．８ｇ、３．２mmol）を加え、混合物を還流下で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製して、標記化合物０．８ｇ（２．２mmol、６９％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：３６６．１（Ｍ）+，２７５．１，１７３．０。
ｄ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸エチルステル
メタノール（１７ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（４２０mg、１．１５mmol）の溶液を１０％パラジウム担持炭（１００mg）により周囲温度で２０時間水素化した。触媒を濾取し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）に付して、標記化合物２４０mg（０．８６mmol、７５％）を無色の液体として得た。
ＭＳ：２７９．１（Ｍ−Ｈ）-，２６５．２，１４１．０。
ｅ〕〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸エチルエステルを４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（実施例１４ａ〕）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４８８．３（Ｍ＋Ｈ）+，４４２．２，４１４．２，２４９．２。
ｆ〕〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４５８．３（Ｍ−Ｈ）-，３４０．２，２８３．２，２５５．４。
実施例９５
ａ〕〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
マグネシウム削りくず（０．５ｇ、２０．６mmol）を、メタノール（２６ml）とＴＨＦ（１３ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２Ｚ−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（０．８ｇ、２．１８mmol；実施例９４ｃ〕）の撹拌した溶液に周囲温度で加えた。水素の発生が始まるまで懸濁液を４０℃で温めた。次に加熱浴を水浴に代えて、追加のマグネシウムの削りくず（１ｇ、４１．２mmol）を加え、反応混合物の撹拌を１２時間続けた。懸濁液を０℃に冷却し、次に全ての固体が溶解するまで２５％塩酸水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル溶液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．７７ｇ、２．１６mmol、９９％）を得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ：３５４．２（Ｍ）+，２３７．２。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステル
硫化ジメチル（４．４ml、６０mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（純度４６％、３．３ml、１２mmol）を、ジクロロメタン（２５ml）中の〔rac〕−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−７−イル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．８５ｇ、２．４mmol）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することにより褐色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）により精製して、標記化合物０．４５ｇ（１．７mmol、７１％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２６３．０（Ｍ−Ｈ）-。
ｃ〕〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−イル）−プロピオン酸メチルエステルを４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（実施例１４ａ〕）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４８９．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，４７２．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２６．３，３２５．３，２２５．３。
ｄ〕〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛７−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−ベンゾフラン−４−イル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５６．２（Ｍ−Ｈ）-，４１０．２，３４０．１。
実施例９６
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、４−ブロモエチル−５−メチル−２−フェニル−チアゾール〔PCT Int. Appl. (2001), WO 0119805 A1〕と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４４０．４（Ｍ＋Ｈ）+，３９４．３，２２９．２。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−〔２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４３４．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４１２．３（Ｍ＋Ｈ）+，３１３．２，２２９．２。
実施例９７
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を４−ブロモメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール（JP 62178590 A2）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の結晶として得た。
ＭＳ：４９６．１（Ｍ＋Ｎａ）+，４７６．３（Ｍ＋Ｈ）+，４７４．２（Ｍ＋Ｈ）+，２６３．２。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４６８．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４４６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９８
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（〔rac〕−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/79202〕及び４−メトキシ−チオベンズアミドから実施例１２ａ〕及び１２ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを黄色の結晶として得た。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４７８．５（Ｍ＋Ｎａ）+，４５６．５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９９
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エタノール（４−メトキシ−チオベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから実施例４ａ〕で記載された手順と同様にして４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾールを得て、続いて実施例１３ａ〕〜１３ｄ〕で記載されたシーケンスと同様に側鎖延長することにより調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９２．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４７０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２４．３，３９６．３。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４４０．３（Ｍ−Ｈ）-,３９４．１。
実施例１００
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノール（３−メトキシ−チオベンズアミド〔PCT Int. Appl. (2002), WO 0100433 A1〕及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ〕及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸−tert−ブチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９２．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４７０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２６．４，３３９．２，２５５．２。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４４０．３（Ｍ−Ｈ）-，３９４．１，２５５．３。
実施例１０１
ａ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メトキシメチル−４−メチル−チアゾール（２，４−ジクロロ−チオベンズアミド及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ〕及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ）+，５０９．３（Ｍ＋Ｈ）+，５０８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕〔rac〕−３−｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−｛４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４７８．１（Ｍ−Ｈ）-，４３２．２。
実施例１０２
ａ〕〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロパン−１−オール（メタンスルホン酸２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エチルエステル〔２−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノール（実施例１２ｂ〕）及びメタンスルホニルクロリドからピリジン中、０℃で得た〕から実施例１３ａ〕〜ｄ〕で記載のシーケンスに従って調製）と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５４６．４（Ｍ＋Ｎａ）+，５２４．４（Ｍ＋Ｈ）+，４２５．５。
ｂ〕〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−（４−｛３−〔２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４９４．４（Ｍ−Ｈ）-，４５０．２。
実施例１０３
ａ〕４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒド
実施例２３ａ〕で記載の手順と同様に、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドを臭化ベンジルと炭酸カリウムの存在下で反応させて、４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドを橙色の液体として得た。
ＭＳ：２４１．２（Ｍ＋Ｈ）+，１８１．０。
ｂ〕（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オン
実施例１７ａ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製は、D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照すること）を４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドと、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルボロントリフラートの存在下で反応させて、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、４個の異性体のうちの１個が非常に際立っていた。D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367に従って配置を仮に２Ｓ，３Ｒと指定した。
ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４８６．３，３５８．２，３０９．１，２８１．２，２３７．２。
ｃ〕（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｂ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル〕−オキサゾリジン−２−オンをナトリウムメトキシドによりメタノール中で処理して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光分析によると、単一のジアステレオマーを得た。
ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｎａ）+，３７６．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，３４１．２，３１３．２，２１３．３。
ｄ〕（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｃ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリエチルシランによりトリフルオロ酢酸中で処理して、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３６０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，２８４．１，２０１．１。
ｅ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１７ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを１０％パラジウム担持炭で水素化して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋Ｎａ）+，２７０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，２５３．３．（Ｍ＋Ｈ）+。
ｆ〕（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール（実施例１４ａ〕）と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た。
ｇ〕（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４４４．３（Ｍ−Ｈ）-，３８１．０，３０９．２。
実施例１０４
ａ〕５−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール
クロロホルム（４ml）中の〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノール（６４３mg、２．７mmol、４−クロロ−チオベンズアミド及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして得た）の懸濁液に、塩化チオニル（３９０μl、５．４mmol）をアルゴン雰囲気下、−１０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液／氷水 １／１を加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物（５９５mg、２．３mmol、８６％）を無色の固体として得た。
ＭＳ：２６２．３（Ｍ+），２４０．２。
ｂ〕〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−アセトニトリル
シアン化テトラブチルアンモニウム（８０４mg、３mmol）を、アセトニトリル（２５ml）中の５−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール（５９５mg、２．３mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液／氷水 １／１及びジエチルエーテルを加え、層を分離した。水層をジエチルエーテルでもう１回抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させて橙色の結晶を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ)により精製して、標記化合物３７０mg（１．５mmol、６５％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：２４９．４（Ｍ＋Ｈ）+，２２４．５，２１７．５。
ｃ〕２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エタノール
テトラヒドロフラン（４．５ml）中の〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−酢酸（３００mg、１．１mmol；〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−アセトニトリルから実施例１３ｂ〕で記載された手順と同様にして調製）の溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M溶液；２．８ml、２．８mmol）により０℃で処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ及び氷水で注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると粗生成物が残り、それをＭｅＯＨ中で３０分間還流して、遊離アルコールを定量的に遊離した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２４０mg（０．９５mmol、８４％）を無色の固体として得た。
ＭＳ：２５４．３（Ｍ＋Ｈ）+，２２８．３。
ｄ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エタノールと、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４８８．３（Ｍ＋Ｈ）+，４４４．２，３５６．３。
ｅ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４５８．３（Ｍ−Ｈ）-，４１２．２。
実施例１０５
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 0292590 A1〕と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５３０．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５０８．３（Ｍ＋Ｈ）+，２５６．１。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４７８．２（Ｍ−Ｈ）-，４３４．３。
実施例１０６
ａ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エタノール（〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−メタノール（２−クロロ−チオベンズアミド及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ〕及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして得た）から実施例１０４ａ〕〜ｃ〕で記載されたシーケンスに従って調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルの存在下で反応させて、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５１０．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４９０．４（Ｍ＋Ｈ）+，４８８．２（Ｍ＋Ｈ）+，３，５０．３，２９６．４，２５０．３。
ｂ〕〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４５８．１（Ｍ−Ｈ）-，４１２．０，２５５．２。
実施例１０７
ａ〕（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２３ｇ〕）を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 0292590 A1〕と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５３０．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５０８．４（Ｍ＋Ｈ）+，３４３．３，３００．３，２５９．３。
ｂ〕（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を黄色の固体として得た。
ＭＳ：５１６．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４９４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４２９．０，３７１．３，２５６．１。
実施例１０８
ａ〕（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１０３ｅ〕）を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 0292590 A1〕と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５３０．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５０８．３（Ｍ＋Ｈ）+，４４３．５，３４２．１，２６９．２。
ｂ〕（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を黄色の固体として得た。
ＭＳ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ）+，３８８．３。
実施例１０９
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを黄色の結晶として得た。
ＭＳ：５１６．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４９４．２（Ｍ＋Ｈ）+，３，５６．３，２４２．４。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４８８．１（Ｍ＋Ｎａ）+，４６６．１（Ｍ＋Ｈ）+，４２０．０，３００．１，２４２．１。
実施例１１０
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エタノール（〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノール（３−トリフルオロメチル−チオベンズアミド及びエチル２−クロロ−アセトアセタートから実施例３３ａ〕及び３３ｂ〕で記載された手順と同様にして得た）から実施例１０４ａ〕〜ｃ〕で記載されたシーケンスに従って調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２２．３（Ｍ＋Ｈ）+，４７８．４，４４８．２。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−〔４−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４９２．２（Ｍ−Ｈ）-，４４６．１。
実施例１１１
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エタノール（（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−メタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/80899 A1〕から実施例１０４ａ〕〜ｃ〕で記載されたシーケンスに従って調製）と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４７６．３（Ｍ＋Ｎａ）+，４５４．４（Ｍ＋Ｈ）+，３８０．３，２０２．１。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４２４．４（Ｍ−Ｈ）-，３７８．４。
実施例１１２
ａ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔rac〕−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ＭＳ：５４４．２（Ｍ＋Ｎａ）+，５２２．３（Ｍ＋Ｈ）+，４７８．３，２９８．４，２１９．４。
ｂ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の泡状物として得た。
ＭＳ：５１６．１（Ｍ＋Ｎａ）+，４９４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４５０．１，３７１．３。
実施例１１３
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロパン−２−オール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の液体として得た。
ＭＳ：５５８．４（Ｍ＋Ｎａ）+，４９４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４９２．２，２８４．１。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：５０６．２（Ｍ−Ｈ）-，４６２．１。
実施例１１４
ａ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔rac〕−２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロパノール−１−オール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、明黄色の液体として得た。
ＭＳ：５７２．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５５０．３（Ｍ＋Ｈ）+，５０８．４，２９８．４。
ｂ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の泡状物として得た。
ＭＳ：５２０．２（Ｍ−Ｈ）-，４７３．８，２５５．２。
実施例１１５
ａ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロパン−２−オール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の液体として得た。
ＭＳ：５４４．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５２２．２（Ｍ＋Ｈ）+，４７８．３。
ｂ〕〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５１６．２（Ｍ＋Ｎａ）+，４９４．２（Ｍ＋Ｈ）+，４５０．１。
実施例１１６
ａ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔rac〕−１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ｂ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、明黄色の液体として得た。
ＭＳ：４７８．１（Ｍ−Ｈ）-，４３２．２，３８８．２。
実施例１１７
ａ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブタ−３−エニルオキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔rac〕−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブタ−３−エン−１−オール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブタ−３−エニルオキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、黄色の液体として得た。
ＭＳ：５７０．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５４８．２（Ｍ＋Ｈ）+，３４３．３，２９６．３。
ｂ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブタ−３−エニルオキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブタ−３−エニルオキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブタ−３−エニルオキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の固体として得た。
ＭＳ：５１８．２（Ｍ−Ｈ）-，４７４．２，３９２．２。
実施例１１８
ａ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
エタノール（５ml）中の２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブタ−３−エニルオキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物；１００mg、１８０μmol、実施例１１７ａ〕）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（１０mg）により水素雰囲気下、周囲温度で、２時間処理した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノールですすぎ洗いした。濾液を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物６０mg（１１０μmol、６０％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５７３．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５５０．３（Ｍ＋Ｈ）+，２９８．３，２５６．１。
ｂ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−ブトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の泡状物として得た。
ＭＳ：５２０．３（Ｍ−Ｈ）-，４７６．２。
実施例１１９
ａ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２３ｇ〕）を、〔rac〕−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４４．２（Ｍ＋Ｎａ）+，５２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５３０．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５０８．４（Ｍ＋Ｈ）+，３６７．３。
実施例１２０
ａ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−メトキシ−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２１ｃ〕）を、〔rac〕−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−メトキシ−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０８．４（Ｍ−１５）+。
ｂ〕（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−メトキシ−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−メトキシ−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−メトキシ−４−｛（１Ｒ／Ｓ）−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５３０．３（Ｍ−１５）+。
実施例１２１
ａ〕〔rac〕−シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノール
テトラヒドロフラン（２５ml）中の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（５００mg、１．８mmol；PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1）の溶液に、テトラヒドロフラン（４ml、２mmol）中のシクロプロピルマグネシウムブロミド０．５M溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温に自然に温めさせ、１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ml）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮乾固して、標記化合物５６０mg（１．７９mmol、９７％）を黄色の固体として得た。
ｂ〕３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔rac〕−シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノールと、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、黄色の液体として得た。
ＭＳ：５７０．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５４８．２（Ｍ＋Ｈ）+，４９４．２，４１６．３，２９６．３。
ｃ〕３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の固体として得た。
ＭＳ：５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）+，５２０．２（Ｍ＋Ｈ）+，４８０．２，３９２．２，２９６．１。
実施例１２２
ａ〕３−（４−｛シクロペンチル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔rac〕−シクロペンチル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、３−（４−｛シクロペンチル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ＭＳ：５９８．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５７６．３（Ｍ＋Ｈ）+，３４０．３，３１２．２，２４７．１。
ｂ〕３−（４−｛シクロペンチル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、３−（４−｛シクロペンチル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、３−（４−｛シクロペンチル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ＭＳ：５４６．３（Ｍ−Ｈ）-，４２４．４。
実施例１２３
ａ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔rac〕−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ＭＳ：６０６．２（Ｍ＋Ｎａ）+，５８４．４（Ｍ＋Ｈ）+，５４０．３，５０８．３，３５６．３。
ｂ〕２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、オフホワイトのガムとして得た。
ＭＳ：５７８．２（Ｍ＋Ｎａ）+，５５６．２（Ｍ＋Ｈ）+，５１２．３，４９３．２，４４１．１，３３２．１。
実施例１２４
ａ〕〔rac〕−３−〔１，３〕ジオキサン−２−イル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（１０ml）中の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（１３０mg、４８０μmol；PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．３ml、６７９μmol）中の（１，３−ジオキサン−２−イル）マグネシウムブロミド０．５M溶液をアルゴン雰囲気下、周囲温度でゆっくりと加えた。混合物を３０℃で５時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ml）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮乾固して、標記化合物１８５mg（４７８μmol、９９％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）+，３３０．５，２７５．４，２４８．５。
ｂ〕３−（４−｛３−〔１，３〕ジオキサン−２−イル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ〕）を、〔rac〕−３−〔１，３〕ジオキサン−２−イル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロパンー１−オールと、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、３−（４−｛３−〔１，３〕ジオキサン−２−イル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ＭＳ：６４４．４（Ｍ＋Ｎａ）+，６２２．３（Ｍ＋Ｈ）+，３７０．２，２６８．４。
ｃ〕３−（４−｛３−〔１，３〕ジオキサン−２−イル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、３−（４−｛３−〔１，３〕ジオキサン−２−イル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、３−（４−｛３−〔１，３〕ジオキサン−２−イル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ＭＳ：５９２．４（Ｍ−Ｈ）-，５４８．３。
実施例１２５
ａ〕２−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−酪酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
テトラヒドロフラン（１２５ml）中の酪酸エチルエステル（２．９ml、２２．１mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（１１．６ml、２３．２mmol）中のリチウムジイソプロピルアミド２M溶液をアルゴン雰囲気下、−７８℃で１５分かけて滴加した。１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１２５ml）中の４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（５ｇ、２２．１mmol）の溶液を３０分間かけて滴加し、撹拌を−７８℃で２０時間続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ml）を滴加し、混合物を周囲温度に温めた。氷水／ブライン １／１を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物３．４ｇ（９．９mmol、４５％）を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３６５．３（Ｍ＋Ｎａ）+，３６０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，３２５．４。
ｂ〕（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−アクリル酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（３４ml）中の２−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−酪酸エチルエステル（３．４ｇ、９．９mmol；２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）の溶液に、濃硫酸（１．４ml）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水／飽和炭酸水素水溶液 １／１及び酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を氷水／ブライン １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−アクリル酸エチルエステル１．９ｇ（５．９mmol、５９％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：３４２．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，３２５．４（Ｍ＋Ｈ）+，２２５．５。
ｃ〕〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステル
実施例１１８ａ〕で記載の手順と同様に、（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−アクリル酸エチルエステルをパラジウム担持炭の存在下で水素化して、〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２５４．４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
ｄ〕〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−酪酸エチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステルを、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 0292590 A1〕と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ｅ〕〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−酪酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−酪酸エチルエステルを３N ＮａＯＨで処理して、〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−酪酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４６２．２（Ｍ−Ｈ）-，３１１．２。
実施例１２６
ａ〕２−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−ヘプタン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１２５ａ〕で記載された手順と同様に、ヘプタン酸メチルをリチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化し、４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒドとテトラヒドロフラン中で反応させて、２−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−ヘプタン酸メチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３９３．３（Ｍ＋Ｎａ）+，３８８．３（Ｍ＋ＮＨ4）+，３５３．３。
ｂ〕（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ペンチル−アクリル酸メチルエステル
実施例１２５ｂ〕で記載された手順と同様に、２−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル〕−ヘプタン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）を濃硫酸によりジメチルホルムアミド中で処理して、（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ペンチル−アクリル酸メチルエステルを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３７０．４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
ｃ〕〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステル
実施例１１８ａ〕で記載の手順と同様に、（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ペンチル−アクリル酸メチルエステルをパラジウム担持炭の存在下で水素化して、〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステルを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２８２．４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
ｄ〕〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−ヘプタン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステルを、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 0292590 A1〕と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−ヘプタン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ〕〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−ヘプタン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−ヘプタン酸メチルエステルを３N ＮａＯＨで処理して、〔rac〕−２−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンジル｝−ヘプタン酸を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：５０４．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１２７
ａ〕２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステル（実施例１２６ｃ〕）を、〔rac〕−シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノール（実施例１２１ａ〕）と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５６０．５（Ｍ＋Ｈ）+，４２１．５。
ｂ〕２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の油状物として得た。
ＭＳ：５６８．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５４６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２８
ａ〕２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステル（実施例１２５ｃ〕）を、〔rac〕−シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノール（実施例１２１ａ〕）と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、明黄色の液体として得た。
ＭＳ：５３２．５（Ｍ＋Ｈ）+，３４５．４。
ｂ〕２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２９
ａ〕〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−酪酸エチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステル（実施例１２５ｃ〕）を、２−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロパン−２−オール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−酪酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ）+，２８４．１。
ｂ〕〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−酪酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−酪酸エチルエステルを３N ＮａＯＨで処理して、〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−酪酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３０
ａ〕〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステル
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステル（実施例１２６ｃ〕）を、２−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロパン−２−オール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ〕〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−ヘプタン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−ヘプタン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−（２−メチル−４−｛１−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−ベンジル）−ヘプタン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：５３２．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３１
ａ〕３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ブトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１２５ａ〕で記載された手順と同様に、ブトキシ−酢酸メチルエステル（V. Franzen, L. Fikentscher, Ann. 1958, 617, 1-10）をリチウムジイソプロピルアミドで脱プロトン化し、４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒドによりテトラヒドロフラン中、−７８℃で３時間処理して、３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ブトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、黄色の液体として得た
ＭＳ：３９５．４（Ｍ＋Ｎａ）+，３９０．４（Ｍ＋ＮＨ4）+，３３６．５。
ｂ〕（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ブトキシ−アクリル酸メチルエステル
実施例１２５ｂ〕で記載された手順と同様に、３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ブトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）を濃硫酸によりジメチルホルムアミド中で処理して、（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ブトキシ−アクリル酸メチルエステルを橙色の液体として得た。
ＭＳ：３７２．５（Ｍ＋ＮＨ4）+，３５５．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ〕〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１１８ａ〕で記載の手順と同様に、（Ｅ，Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ブトキシ−アクリル酸メチルエステルをパラジウム担持炭の存在下で水素化して、〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを黄色の液体として得た。
ＭＳ：２８４．４（Ｍ＋ＮＨ4）+。
ｄ〕〔rac〕−２−ブトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 0292590 A1〕と、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−ブトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５４４．３（Ｍ＋Ｎａ）+，５２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ〕〔rac〕−２−ブトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−ブトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを１N ＬｉＯＨで処理して、〔rac〕−２−ブトキシ−３−｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸を黄色の固体として得た。
ＭＳ：５０６．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３２
ａ〕２−ブトキシ−３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｃ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−ブトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１３１ｃ〕）を、〔rac〕−シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノール（実施例１２１ａ〕）と、トリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミドの存在下で反応させて、２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸エチルエステルを２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、黄色の液体として得た。
ＭＳ：５８４．５（Ｍ＋Ｎａ）+，５６２．４（Ｍ＋Ｈ）+，３７０．４。
ｂ〕２−ブトキシ−３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）
実施例１０ｄ〕で記載された手順と同様に、２−ブトキシ−３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物）をＬｉＯＨで処理して、２−ブトキシ−３−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸を２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物として、無色の液体として得た。
ＭＳ：５４６．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３３
〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
実施例１ｄ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２ｃ〕）を２−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エタノール〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/00603 A1〕と、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びＤＢＡＤ（アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル）の存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを実施例１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−｛２−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５３２．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３４
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２ｃ〕）を５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール〔PCT Int. Appl. (2001), WO 01/00603 A1〕と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを実施例１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：５１８．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３５
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例１４ｂ〕で記載された手順と同様に、〔rac〕−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２ｃ〕）を５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メタノール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/62774 A1〕及び塩化メタンスルホニル、ジクロロメタン中のトリエチルアミンから調製）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウムの存在下で反応させて、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得て、更にそれを実施例１ｅ〕で記載された手順と同様に鹸化して、〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：５０４．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３６
ａ〕４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−カルバルデヒド
４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド０．５０ｇ（２．９０mmol）をアセトン１２mlに溶解し、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール０．８４７ｇ（１．０eq.）及びＣｓ2ＣＯ3 １．０４ｇ（１．１eq.）により０℃で処理し、次に周囲温度で４時間、３５℃で１時間、撹拌下で保持すると、ＴＬＣは、出発材料の消滅を示した。次に大部分の溶媒を真空下で除去し、残渣を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により、標記化合物０．８８２ｇを無色の結晶として得た。
ＭＳ：４２７．３（Ｍ）+。
ｂ〕３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液を、標準的な手順に従って、ジイソプロピルアミン０．３９１ｇ（３．８６mmol）及び１．６M ｎＢｕＬｉ（ヘキサン）２．１９mlから、無水ＴＨＦ １５ml中、−１０℃で調製した。−７５℃に冷却した後、ＴＨＦ １mlに溶解したエチルメトキシアセタート０．４１５ｇ（３．５１mmol）を加え、撹拌を３０分間続けてエノラート形成を完了させた。次に、ＴＨＦ ８mlに溶解した上記で調製した４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−カルバルデヒド０．５００ｇ（１．１７mmol）を−７５℃で加え、混合物をこの温度で更に３０分間保持した。砕氷／ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで二重に抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝５５／４５）に付して、標記化合物（シン／アンチ異性体）０．６４ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ〕２−メトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
上記の３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．６４ｇ（１．１８mmol）をトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、トリエチルシラン１．８７ml（１０eq.）により０℃で処理し、次に激しく撹拌しながら０℃で３時間保持すると、ＴＬＣは、出発材料の消滅を示した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／Ｎａ2ＣＯ3に注ぎ、有機層を水（水相のｐＨは約８）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２）により、標記化合物０．６１ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：５３０．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ〕〔rac〕−２−メトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
上記で調製した２−メトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル０．６１ｇ（１．１５mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１ ５mlに溶解し、２N ＮａＯＨ １．１５ml（２eq.）で処理し、周囲温度で１時間保持した。次に反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣｌに注ぎ、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化させて、最終的に標記生成物０．５０ｇを融点１９０〜９２℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：５００．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３７
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸
実施例１３６と同様にするが、工程ｂ〕においてエチルメトキシアセタートの代わりにエチルエトキシアセタートを使用して、融点１８６〜８８℃の白色の結晶として調製した。
ＭＳ：５１４．３（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３８
〔rac〕−２−メトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例１３６と同様にするが、工程ａ〕において４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドを使用して、融点１４０〜４２℃（分解）の白色の固体として調製した。
ＭＳ：５０６．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１３９
〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸
実施例１３７と同様にするが、工程ａ〕において４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−カルバルデヒドを使用して、融点１７８〜７９℃の白色の固体として調製した。
ＭＳ：５２０．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例１４０
〔rac〕−２−メトキシ−３−（４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−プロピオン酸（１：１ジアステレオマー混合物）
実施例１３８と同様にするが、工程ａ〕において、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールの代わりに、５−（１−クロロ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（〔rac〕−２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロパン−１−オール〔PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 A1〕から実施例１０４ａ〕で記載された手順と同様にして調製）を使用して、無色の油状物として調製した。
ＭＳ：５４８．２（Ｍ−Ｈ）-。
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤を常法により製造できる。
成分
１錠当たり
式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０mg
乳糖 １２５．０mg
トウモロコシデンプン ７５．０mg
タルク ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を常法により製造できる。
成分
１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨが７になる量
注射液剤用水 全量が１．０mlになる量

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004533141
    〔式中、
    ＸはＮであり、そしてＹはＳであるか；又は
    ＸはＳであり、そしてＹはＮであり；
    Ｒ1は、アリールであり；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1-7アルキル又はフルオロＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ2-8アルケニル、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、フルオロＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、フルオロＣ1-7アルコキシ、ヒドロキシＣ1-7アルコキシ、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルコキシ（ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの少なくとも１つは水素ではない）であるか、或いは
    Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−又は−（ＣＨ2）2-3−Ｏ−であり、そしてＲ5及びＲ6は、上記と同義であり；
    Ｒ7は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリールオキシ又はアリールＣ1-7アルコキシであり；
    Ｒ8は、水素又はＣ1-7アルキルであり；
    Ｒ9及びＲ10は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル又は〔１，３〕ジオキサン−２−エチルであり；
    ｎは、１、２又は３であり、「アリール」は、フェニルであって、これはハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，Ｃ1-7アルキル）、Ｎ（Ｃ1-7アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、フェニル又はフェニルオキシで一置換又は二置換されていることができる〕で示される化合物（但し、３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸を除く）、並びに
    薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル（ここで、「薬学的に許容されうるそのエステル」は、カルボキシ基がＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、アミノＣ1-7アルキル、モノ−もしくはジＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル、モルホリノＣ1-7アルキル、ピロリジノＣ1-7アルキル、ピペリジノＣ1-7アルキル、ピペラジノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルピペラジノＣ1-7アルキル又はアラルキルエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物、あるいはヒドロキシ基が硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸により対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物をいう）。
  2. Ｒ7がＣ1-7アルコキシ、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリールオキシ又はアリールＣ1-7アルコキシであり、Ｒ9が水素であり、そしてＲ10が水素である、請求項１記載の化合物。
  3. ＸがＮであり、そしてＹがＳである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ1がアリールである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ1が場合によりＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシ、ハロゲン及びＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ1が、フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル又は３，５−ジメトキシ−フェニルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ2が、Ｃ1-7アルキル又は水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ2が、メチル又は水素である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル又はＣ1-7アルコキシ（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの１つ又は２つは水素ではない）であるか、或いはＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−であり、そしてＲ5及びＲ6が水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの１つ又は２つが、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル又はＣ1-7アルコキシであり、そして他が水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ4がメチルであり、そしてＲ3、Ｒ5及びＲ6が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ5及びＲ6が水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）3-5−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｏ−（ＣＨ2）2-3−である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ5及びＲ6が水素であり、そしてＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、互いに結合して環を形成し、かつＲ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−（ＣＨ2）3-5−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ7が、Ｃ1-7アルキル又はＣ1-7アルコキシである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ7が、エチル、エトキシ又はイソプロポキシである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. Ｒ8が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. ｎが１である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  18. ｎが２である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  19. ｎが３である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  20. Ｒ9及びＲ10が、互いに独立して、水素、Ｃ1-7アルキル又はＣ3-10シクロアルキルである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
  21. Ｒ9及びＲ10が水素である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
  22. 〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸、
    〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−３−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
    〔rac〕−２−エトキシ−３−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
    〔rac〕−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸、
    〔rac〕−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
    （２Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
    （２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、及び
    〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛２−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸からなる群より選択される請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物、並びに
    薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル（ここで、「薬学的に許容されうるそのエステル」は、カルボキシ基がＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、アミノＣ1-7アルキル、モノ−もしくはジＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル、モルホリノＣ1-7アルキル、ピロリジノＣ1-7アルキル、ピペリジノＣ1-7アルキル、ピペラジノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルピペラジノＣ1-7アルキル又はアラルキルエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物、あるいはヒドロキシ基が硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸により対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物をいう）。
  23. 〔rac〕−２−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−｛３−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    〔rac〕−２−エトキシ−３−｛５−エトキシ−２−フルオロ−４−〔２−（４−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−フェニル｝−プロピオン酸；
    〔rac〕−３−（４−｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エトキシ｝−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−７−イル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸；
    （Ｓ）−３−｛４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ〕−２−フルオロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸；
    ２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛２−メチル−１−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−（４−｛シクロプロピル−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル〕−メトキシ｝−２−メチル−ベンジル）−酪酸；
    〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸；及び
    〔rac〕−２−エトキシ−３−｛４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ〕−ナフタレン−１−イル｝−プロピオン酸からなる群より選択される請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物；並びに
    薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル（ここで、「薬学的に許容されうるそのエステル」は、カルボキシ基がＣ1-7アルキル、ヒドロキシＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシＣ1-7アルキル、アミノＣ1-7アルキル、モノ−もしくはジＣ1-7アルキルアミノＣ1-7アルキル、モルホリノＣ1-7アルキル、ピロリジノＣ1-7アルキル、ピペリジノＣ1-7アルキル、ピペラジノＣ1-7アルキル、Ｃ1-7アルキルピペラジノＣ1-7アルキル又はアラルキルエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物、あるいはヒドロキシ基が硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸により対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物をいう）。
  24. 請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 0004533141
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ、Ｙ及びｎは、請求項１〜２３のいずれか１項で定義されており、そしてＰＧは、保護基である）で示される化合物の保護基を除去することを含む方法。
  25. 請求項２４記載の方法により調製される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  26. 請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
  27. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  28. ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防において治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  29. ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の、請求項２６に記載の医薬組成物。
  30. ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
  31. 疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、異脂肪血症、又は炎症性疾患である、請求項２７又は２８記載の化合物。
  32. 疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、異脂肪血症、又は炎症性疾患である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  33. 疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロールレベルの増加、アテローム硬化性疾患、代謝性症候群、異脂肪血症、又は炎症性疾患である、請求項３０に記載の使用。
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