MXPA05002115A - Compuestos novedosos de 2-ariltiazol como agonistas de pparalfa y ppargama. - Google Patents

Compuestos novedosos de 2-ariltiazol como agonistas de pparalfa y ppargama.

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MXPA05002115A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula caracterizados porque R1 a R10, X, Y y n son tal como se han definido en la descripcion y las reivindicaciones, y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes,.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE 2-ARIL IAZOL COMO AGONISTAS DE PPA ALFA Y PPARGAMA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiazol, su elaboración y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde X es N y Y es S; o X es S y Y es N; R1 es arilo o heteroarilo ; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo inferior; R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, EEF. : 161546 o R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, - (CH2)3.5-, -0-(CH2)2-3- o -(CH2)2-3-0- y R5 y RD son como se ha definido antes; R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril -alcoxilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior ; R9 y R10 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo , fenilo o [1,3] dioxan-2-etilo; n es 1, 2 o 3; y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los Receptores Activados Proliferadores de Peroxisomas (PPAR's) son miembros de la superfamilia de los receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando reguladores de la expresión de genes. Varios subtipos de los mismos han sido identificados y clonados. Estos incluyen PPARa, ????¾ß (también conocidos como PPAR5) , y PPARy. Existen al menos dos isoformas principales de PPARy. Mientras que PPARyl se expresa de forma ubicua en la mayoría de tejidos, la mayor isoforma PPARy2 se encuentra casi exclusivamente en los adipocitos. Por contra, PPARa se expresa predominantemente en el hígado, riñon y corazón. PPAR's modulan una variedad de respuestas corporales incluyendo homeostasis de glucosa y lípidos, diferenciación celular, respuestas inflamatorias y eventos cardiovasculares. La diabetes es una enfermedad en que la capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre está deteriorada, debido a que ha perdido parcialmente la capacidad de responder adecuadamente a la acción de la insulina. En la diabetes de tipo II (DT2) , a menudo referida como diabetes mellitus no insulino dependiente (DM ID) , que afecta al 80-90% de todos los pacientes diabéticos en los países desarrollados, los Islotes de Langerhans en el páncreas aún produce insulina. No obstante, los órganos diana, principalmente el músculo, hígado y tejido adiposo, presentan una profunda resistencia a la estimulación por insulina, y el cuerpo lo compensa produciendo no fisiológicamente niveles altos de insulina. En el último estadio de la enfermedad, no obstante, la secreción de insulina desciende debido a la consumición del páncreas. Además de D 2 es un síndrome de enfermedad metábólico-cardiovascular. Entre las comorbilidades asociadas con DT2 están por ejemplo resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y aterosclerosis inflamatoria . El tratamiento actual de primera línea para la diabetes generalmente involucra una dieta baja en grasas y glucosa y ejercicio. No obstante, el cumplimiento puede ser moderado y a medida que la enfermedad progresa, el tratamiento con fármacos hipoglucémicos , por ejemplo, sulfonilureas o metformina, es necesario. Una prometedora nueva clase de fármacos se ha introducido recientemente que resensibiliza a los pacientes con su propia insulina (sensibilizadores de insulina) , revertiendo por tanto los niveles de glucosa en sangre y triglicéridos a niveles normales y aboliendo así, o al menos reduciendo, los requisitos para la insulina exógena. Pioglitazona (Actos™) y rosiglitazona (Avandia™) pertenecen a la clase de tiazolidinedionas (TZD) de los agonistas de PPARy y fueron los primeros representantes que fueron aprobados para la DM ID en muchos países. Estos compuestos, no obstante, tienen efectos secundarios incluyendo raro pero grave toxicidad hepática (como se ha visto con troglitazona) , e incrementan el peso en humanos. Por lo tanto, son urgentemente necesarios nuevos fármacos, mejores y más eficaces para el tratamiento de DMNID. Estudios recientes han proporcionado evidencias que un coagonismo en PPARa y PPARy puede ser resultado de compuestos con potencial terapéutico potenciado, es decir tales compuestos pueden mejorar el perfil lipídico además de la normalización de los niveles de glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald y Lañe: Current Biology Vol .5 pp.618-621 (1995) ) . Observaciones recientes sugieren además que existe un efecto mediador independiente de PPARa sobre la sensibilización de la insulina que puede resultar secundaria en la reducción de lípidos (Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 16638-16642) . Consecuentemente, la incorporación de la actividad PPARy en los agonistas de PPARy se espera que propicien fármacos más eficaces para el tratamiento y/o prevención de diabetes. Los nuevos compuestos de la presente invención van más allá de los compuestos conocidos en la materia, ya que se unen y activan ambos, PPARa y PPARy, simultáneamente y muy eficientemente. Por lo tanto, estos compuestos combinan el efecto anti-glicémico de la activación PPARy con el efecto anti-dislipidémico de la activación PPARa. Consecuentemente, la glucosa en plasma y la insulina se reducen (=sensibilización a la insulina) , triglicéridos disminuidos y colesterol HDL incrementado (=perfil lipídico mejorado) . además, tales compuestos pueden también disminuir el colesterol LDL , disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Ya que múltiples facetas del síndrome de la enfermedad DI2 están dirigidas por PPARa y coagonistas y, se espera que tengan un potencial terapéutico potenciado en comparación con los compuestos conocidos en la materia. Los compuestos de la presente invención además presentan propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con los compuestos conocidos . ? menos que se indique de otra manera las siguientes definiciones se incorporan para ilustrar y def inir el sentido y alcance de varios términos utilizados para describir la invención aquí . En esta especificación el término " inferior" se utiliza para def inir un grupo consistente en uno a siete , preferi blemente de uno a cuatro átomo ( s ) de carbono . El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "grupo protector" se refiere a grupos tales como por ejemplo, acilo, al coxi carbonilo , ariloxicarbonilo, sililo, o derivados de imina, que se utilizan para bloquear temporalmente la reactividad de los grupos funcionales . Grupos protectores bien conocidos son por ejemplo, tbutiloxicarbonilo, benciloxi carbonilo, fluorenilmetiloxi-carbonilo o difenilmetileno que pueden utilizarse para la protección de grupos amino, o alquilo inferior- , ß-trimetilsililetil- y ß-tricloroetil-ésteres, que pueden utilizarse para la protección de grupos carboxilo . El término " alquilo " , sólo o en combinación con otros grupos , se ref iere a un radical hidrocarburo alif ático saturado monovalente recto o ramificado de uno a veinte átomos de carbono , preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono , más preferiblemente uno a diez átomos de carbono . El término " alquilo inferior" , sólo o en combinación con otros grupos , se refiere a un radical alquilo monovalente recto o ramificado radical de uno a siete átomos de carbono , preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término está ejemplificado por radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-butilo, t-butilo y similares . El término " cicloalquilo" se refiere a un radical monovalente carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El término "fluoro-alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo inferior que son mono- o multi sustituidos con flúor. Ejemplos de grupos fluoro-alquilo inferior son por ejemplo, CF3, CF3CH2 y (CF3)2CH. El término "alcoxilo" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R1 es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo. El término " fluoro-alcoxilo inferior" se refiere al grupo R"-0-, en donde R" es fluoro-alquilo inferior. Ejemplos de grupos fluoro-alcoxilo inferior son por ejemplo, CF3-0, CF3CH2-0 y (CF3) 2CH-0. El término "alquenilo inferior", sólo o en combinación indica un residuo hidrocarburo recto o ramificado que comprende un enlace olefínico y hasta 8, preferiblemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo y isobutenilo. Un ejemplo preferido es 2-propenilo. El término "alqueniloxilo inferior" indica un grupo R" -0- en donde R" es alquenilo inferior. Ejemplos de grupos alqueniloxilo inferior son buteniloxilo , particular-mente but-3 -eniloxilo . El término "arilo" se refiere al grupo fenilo o naftilo, preferiblemente al grupo fenilo, que puede estar opcionalmente mono- o multi-sustituido, particularmente mono- o disustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, N02, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo , alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo y/o ariloxilo. Sustituyentes preferidos son halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxilo inferior. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5- o 6- miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1 , 4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El término "heteroarilo" además se refiere a grupos bicíclicos aromáticos que comprenden dos anillos aromáticos de 5- o 6-miembros, en que uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre como por ejemplo, indol o quinolina, o parcialmente grupos aromáticos bicíclicos hidrogenados tales como por ejemplo, indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución como se ha descrito antes en conexión con el término "arilo" . Grupos heteroarilo preferidos son por ejemplo, tienilo y furilo que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito antes, preferiblemente con halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxilo inferior. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con bases far-macéuticamente aceptables tales como sales alcalinas, por ejemplo, sales de Na- y K- , sales alcalinotérreas, por ejemplo, sales de Ca- y Mg- , y sales de amonio o amonio sustituido, como por ejemplo, sales de trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se refiere a tales sales. Los compuestos de fórmula (I) pueden también estar sol-vatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de elaboración o puede tener lugar por ejemplo, como consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula (I) (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos farmacéuticamente aceptables . El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca derivados de los compuestos de fórmula (I) , en que un grupo carboxilo ha sido convertido en un éster. Esteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- o di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferior piperazino-alquilo inferior y aralquilo son ejemplos de ésteres adecuados. Los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo son ésteres preferidos. Los ésteres de metilo y etilo son especialmente preferidos. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" además abarca compuestos de fórmula (I) en que los grupos hidroxilo se han convertido en los correspondientes ésteres con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde X es N y Y es S; o X es S y Y es N; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo inferior; R3 , R4 , R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, o R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -OCH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(C¾)3-5-, -0- (C¾)2.3- o - (CH2) 2-3-O- , y R5 y Re son como se ha definido ant-es; - ¦ R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 y R10 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, fenilo o [1, 3] dioxan-2 -etilo; n es 1, 2 o 3; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente, R7 es alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, arilox lo o aril-alcoxilo inferior, R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno. Tales compuestos están caracterizados por la fórmula (la) en donde X es N y Y es S; o X es S y Y es N; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo inferior; R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, o R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -OCH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-s-, -0-(CH2)2-3_ o - (CH2) 2-3-O-, y R5 y R6 son como se ha definido anteriormente ; R7 es alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 1, 2 o 3; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Compuestos preferidos de la presente invención son aquellos, en que X es N y Y es S . Compuestos, en que X es S y Y es N son también preferidos. Compuestos de fórmula (I) tal como se han definido antes, en que R1 es arilo son también preferidos, con aquellos compuestos en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, siendo más preferidos halógeno y CF3, y con aquellos compuestos en donde R1 es fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo o siendo particularmente preferido 3 , 5-dimetoxi-fenilo . Compuestos, en donde R1 es fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-cloro-fenilo o 4-trifluorometil-fenilo so también particularmente preferidos. Además, los compuestos tal como se han definido antes en que R2 es alquilo inferior o hidrógeno son preferidos, con metilo o hidrógeno siendo particularmente preferidos. Metilo e hidrógeno individualmente constituyen modalidades separadas preferidas. Otros compuestos preferidos son aquellos, en que R5 y Rs son hidrógeno . Compuestos de fórmula (I) , en donde R3, R4, R5 y Re son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, en donde uno o dos de R3, R4, R5 y R6 no son hidrógeno, o R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)2_3-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- o - 0 - (CH2) 2.3- , y R5 y R6 son hidrógeno son preferidos. Además, compuestos tal como se han definido antes, en donde uno o dos de R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, y los otros son hidrógeno son también preferidos . Compuestos tal como se han definido anteriormente, en donde R4 es metilo y R3 R5 y R6 son hidrógeno son también preferidos. Compuestos de fórmula (I) , en donde R3 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o halógeno, en donde uno de R3 y R4 no es hidrógeno y R3 y R6 son hidrógeno, o R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH~S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3_5-, y R5 y R6 son hidrógeno también se refiere a una modalidad preferida de la presente invención. Tales compuestos, en donde Rs y R6 son hidrógeno; y R3 es alquilo inferior o halógeno y R4 es hidrógeno, o R3 es hidrógeno y R4 es alquilo inferior o halógeno son particularmente preferidos.
Compuestos de fórmula (I) más preferidos tal como se ha descrito antes son aquellos, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH-, o -0- (CH2) 2-3- · Aquellos compuestos, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -(0.2)3-5-, o -CH=CH-CH=CH-, son particularmente preferidos. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R' están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-. Tales compuestos consecuentemente comprenden la siguiente fracción Compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos, en donde R7 es alquilo inferior o alcoxilo inferior, particularmente alcoxilo inferior, más particularmente etoxilo. Compuestos, en que R7 es etilo, etoxilo o isopropoxilo son también preferidos. También preferidos son los compuestos de fórmula (I), en donde R8 es hidrógeno. También preferidos son los compuestos de fórmula (I) , en donde n es 1. Más preferidos son compuestos de fórmula (I), en donde n es 2. Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde n es 3. En otra modalidad preferida de la presente invención, R9 y R10 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo . Preferiblemente, R9 y R10 son hidrógeno . Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) individualmente constituye modalidades preferidas de la presente invención. Particularmente preferidos son los compuestos de fórmula (I) .
Compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo consistente en ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (5-metil~2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico, ácido [rae] -2-Etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-1-il } -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {7- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-4-il} -propiónico, ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4 ilmetoxi] -3-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3 -raetil-fenil} -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-metil-4- [2- (4-trifluorometil fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico, ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4 ilmetoxi] -3 -fluoro-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluo-rometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-fenil) -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propiónico, ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -propiónico, ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -3- (4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2 -etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil-fenil} -propiónico, ácido (2S) -3-{4- [2- (3 -cloro-4-fluoro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (2S) -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico, ácido (2S) -3- {4- [2- (3 -cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-raetil-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metoxi-fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (2S) -3- {2-cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-etil-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- [2- (5-metil-2 -fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [2- (2-fenil-tiazol-4-il) etoxi] -fenil} -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [3- (2-fenil-tiazol-4-il) propoxi] -fenil } -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- (2- [5-metil-2- (4-trifluo-rometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico, ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -3-fluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico, ácido [rae] -3- {4- [2- (2 -cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -3- luoro-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico, ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2- (3-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico, ácido [rae] -3-{4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3 - (4-{2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3-metil-fenil) -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico, ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3-fluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {3- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -propoxi} -fenil) -propiónico, y ácido [rae] -3- (4- {3- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi} -3-fluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo consistente en ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4~ il] -etoxi} -3 , 5-dimetil-fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metiltiazol-4-il] -etoxi} -3 , 5-dimetil-fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3-metil-fenil) -propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2~etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [2- (2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-1-il} -propiónico; ácido [rae] -3- {4- [2- (2-benzo [1,3] dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il) -etoxi] -3 -fluoro-fenil } -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi~3- {3-fluoro-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -propiónico; ácido [rae] -3- {3-fluoro-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil}-2-isopropoxi-propiónico; ácido [rae] -3- {4- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-fluoro-fenil} -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2-p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-etoxi-4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-etoxi-4-{2- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-metil-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluo-rometoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-isopropoxi-3- {3 -metoxi-4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico; ácido [rae] -3- (3 -fluoro-4- {2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -2-isopropoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -3-metoxi-fenil) -2 -etoxi-propiónico,-ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -3-metoxi-fenil) -2-isopropoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3 , 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol- 4-il] -etoxi } -3-metoxi-fenil) -2-isopropoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol- 4-il] -etoxi } -3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- {5-etoxi-2-fluoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -5-etoxi-2 - fluoro- fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi} -3, 5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3, 5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2 -etoxi-3 - {4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol~4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico,-ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -naftalen-l-il) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -benzo [b] tiofen-7-il) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil tiazol-4-il] -etoxi} -benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico; ácido [rae] -2-isopropoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -naftalen-l-il) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil tiazol-4-ii] -etoxi } -naftalen-l-il) -propiónico; ácido [rae] -2~etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il} -propiónico; ácido [rae] -2-isopropoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4 il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-propiónico; ácido [rae] -3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-tlazol-4-il) -etoxi] -naftalen-1-il } -2-propoxi-propiónico; ácido [rae] -2-metoxi-3~ {4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -propiónico ; ácido [rae] -3-{4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] naftalen-1-il} -2-propoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -benzo [b] tiofen-7-il) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -benzo [b] tiofen-7-il) -2-metoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -benzo [b] tiofen-7-il) -2-isopropoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -naftalen-l-il) -2-isopropoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -benzo [b] tiofen-7-il) -2-propoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4 il] -etoxi } -naftalen-l-il) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il}-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5 ilmetoxi) -fenil] -propiónico; ácido [rae] -3- {4- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil~-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico; ácido (s) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil} -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -3- {7- [2- (9-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2,3-dihidro-benzofuran-4-il } -2 -etoxi-propiónico; ácido [rae] -3- {7- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -benzofuran-4-il } -2-etoxi-propiónico,-ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (5-metil-2-fenil-tiazol-4 ilmetoxi) -fenil] -propiónico; ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -2-metil-fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3 - {4- [2- (3-metoxi-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -propiónico; ácido [rae] -3- {4- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2 -metil-fenil} -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4- {3- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi } -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido (s) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 6-dimetil-fenil} -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi } -2 -metil-fenil) -2-etoxi-propiónico; ácido (s) -2-etoxi-3- {2-etil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico; ácido (s) -3- {2 , 6-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico ; ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {2- [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -etoxi] -fenil } -propiónico; ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico ; ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {2-metil-l- [4-metil-2- (4-tri-fluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi } -fenil) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {l-metil-1- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico,-ácido 2 -etoxi-3- (2-metil-4- {l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico, (mezcla de dos rácematos diastereoméricos) ; ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -but-3-eniloxi} -fenil) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -butoxi } -fenil) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ,· ácido (2s) -2-etoxi-3- (2-etil-4-{ (lr/s) - [4-metil-2- (4-tri-fluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico; ácido (2s) -2-etoxi-3- (2-metoxi-4- { (lr/s) - [4-metil-2- (4-tri-fluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi } -fenil) -propiónico; ácido 3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxipropiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido 3- (4- {ciclopentil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxipropiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- ( [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -fenil-metoxi} -fenil) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido 3- (4-{3- [1,3] dioxan-2-il-l- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido [rae] -2- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil) -butírico; ácido [rae] -2- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil } -heptanoico; ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-bencil) -heptanoico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -metoxi }-2-metil-bencil) -butírico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido [rae] -2- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil~2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -bencil) -butírico; ácido [rae] -2- (2-metil-4- (l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi } -bencil) -heptanoico; ácido [rae] -2-butoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico; ácido 2-butoxi-3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-{2- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [4-mstil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (4-trifluoromstil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico; ácido [rae] -2-metoxi-3-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il}-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il}-propiónico; ácido [rae] -2-metoxi-3-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propiónico; Y ácido 2-metoxi-3- (4- {2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi} -benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos son aquellos seleccionados del grupo consistente en ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3 - {4- [2- (4-isopropil-fenil-l-tiazol-4-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico, ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (2s) -3 - {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido (2s) -3- {2-cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico y ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos seleccionados del grupo consistente en ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {3- [2- (4-isopropilfenil) -tiazol-4-il] -propoxi } -fenil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- (5-etoxi-2-fluoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico; ácido [rae]- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol- 4-il] -etoxi}-benzo [b] tiofen-7-il) -2-isopropoxi-propiónico; ácido (s) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2- fluoro-fenil} -2-etoxi-propiónico; ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi} -fenil) -propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi}-2-metil-bencil) -butírico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos) ; ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il} -propiónico; y ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il } -propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisomé-ricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente) . La invención abarca todas estas formas. Será percibido que, los compuestos de fórmula general (I) en esta invención pueden derivarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconversión al compuesto parental in vivo. Derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general (I) in vivo están también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso para la manufactura de compuestos de fórmula (I) tal como se han definido antes, tales procesos comprende eliminar un grupo protector en un compuesto de fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7, R9, R10, X, Y y n son como se ha definido antes y GP es un grupo protector. Posibles grupos protectores GP en compuestos de fórmula (I) son por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ß-trimetilsililetilo y ß-tricloroetilo, que pueden utilizarse para la protección del correspondiente grupo carboxilo. Grupos protectores de esteres de alquilo inferior pueden eliminarse en presencia de una base tal como por ejemplo, LiOH o NaOH en un solvente como por ejemplo, H20, etanol, tetra idrofurano, o dioxano, o en una mezcla de tales disolventes, por ejemplo, en un rango de temperatura de 10-50°C. El grupo protector del éster de ß-tricloroetilo puede eliminarse en presencia de Zn en ácido acético, por ejemplo, en un rango de temperatura de 10-50°C. El grupo protector del éster de ß-trimetilsililetilo puede eliminarse en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, por ejemplo, en un rango de temperatura de 20-65°C. Métodos para convertir un compuesto de fórmula (I) tal como se han definido antes en una sal farmacéuticamente aceptable son conocidos en la materia. La invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente, cuando se elaboran de acuerdo con un procedimiento tal como se han definido anteriormente . Tal como se ha descrito antes, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARa y/o PPARy. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, pr&sión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas , síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia , síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias (como por ejemplo, enfermedad de crown, enfermedad del intestino inflamado, colitis, pancreatitis, coléstasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o función cognitiva deteriorada/mej orable) y enfermedades proliferativas (cáncer como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de mama) . El uso del medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no insulino dependiente es preferido. La invención por tanto también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se han definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a compuestos tal como se han definido antes para el uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARa y/o PPARy. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, di si ipidemia , síndrome del ovario poliquí stico , enfermedades inflamatorias y enfermedades prcl i f erativas , preferiblemente diabetes mellitus no insulino dependiente. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARc y/o PPARy, dicho método comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) a un human o animal. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades aterosclerót icas , síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia , síndrome del ovario poliquí stico , enfermedades inflamatorias y enfermedades prol i f erat ivas , preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no insulino dependí ent e . La invención además se refiere al uso de compuestos tal como se han definido antes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARoc y/o PPARy. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, part cularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades aterosclerót icas , síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquí st ico , enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas , preferiblemente diabetes mellitus no insulino dependiente. Además, la invención se refiere al uso de compuestos tal como se han definido antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARy y/o PPAR . Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas , síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico enfermedades inflamatorias y enfermedades prol i ferat ivas , preferiblemente diabetes mellitus no insulino dependiente. Tales medicamentos comprende un compuesto tal como se han definido antes .
Los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse mediante los métodos dados abajo, mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por una persona entendida en la materia. Los materiales de partida están tanto comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos dados más abajo, mediante métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la materia. Racematos de compuestos de fórmula (I) [compuestos 9 y compuestos 10 en el esquema de reacción 1] puede por ejemplo ser sintetizado de acuerdo a los métodos descritos en el esquema 1 o mediante métodos análogos. Compuestos omoquirales de fórmula (I) (compuestos 8 y 9 en el esquema de reacción 2 y compuestos 6 y 7 en el esquema de reacción 3) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en el esquema de reacción 2 y 3 o mediante métodos análogos.
Esquema de reacción 1 Aldehidos 1 pueden reaccionar con una sal de Wittlg 2 tal como cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenilo fosfonio o bromuro de ( 1 , 2-dimetoxi-2-oxoetil ) trifenilo fosfonio en disolventes como isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en presencia de una base como carbonato de potásio, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) o 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil-guanidina, preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo de los disolventes, dando ésteres acrílicos 3 como isómeros E y/o Z (etapa a) . La hidrogenacion de ésteres acrílicos 3 utilizando paladio sobre carbón como catalizador, preferiblemente a temperatura ambiente y 1 atm. de presión de hidrógeno, en disolventes como metanol, etanol, tetrahidrofurano , ácido acético, diclorometano y mezclas de los mismos, proporcionando ésteres racémicos 7, a menos que el grupo protector pueda cortarse reduct ivamente (etapa f ) . La hidrogenacion de compuestos en que 3-R4 juntos con el anillo benceno unido forma una porción benzofurano puede realizarse utilizando tiempos de reacción de extensión para proporcionar los correspondientes análogos de benzodihidrofurano . En compuestos, en que R3-R4 juntos con el anillo benceno unido forma un benzotiofeno o una porción benzofurano, la reducción del doble enlace se realiza preferiblemente con un metal reductor como magnesio en mezclas de disolventes como tetrahidrofurano / metanol entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes que llevan a compuestos saturados 6 (etapa e) . A continuación, el grupo protector como un éter de bencilo es escindido, por ejemplo mediante el uso de sulfuro de dimetilo y dietil eterato de trifluoruro de boro en un solvente como diclorometano entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para dar lugar a compuestos fenólicos 7 (etapa h) . Alternativamente, los aldehidos 1 reaccionan con el enolato de ésteres del ácido alcanoico o ésteres del ácido alcoxi- o ariloxi - acét ico 4 (preferiblemente el enolato de litio-, preparado a -78°C mediante tratamiento de 4 con una base fuerte, no nucleofílica como diisopropilamida de litio en un solvente inerte como t etrahidrofurano ) , preferiblemente a temperaturas alrededor de -78°C, en disolventes como t etrahidrofurano dando lugar al producto aldol 5 como una mezcla de diasterómeros (etapa b) . La eliminación del grupo hidroxi bencílico en 5 con un agente reductor como por ejemplo trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis, como trifluoruro de boro, o un ácido prótico, como ácido trif luoroacético , en un solvente adecuado como ácido trifluoroacético en sí o diclorometano entre 0°C y 60°C proporciona ésteres racémicos 6 (etapa d) ; consiguiendo la eliminación del grupo protector, por ejemplo una función benciloxi, puede entonces realizarse mediante tecnología estándar, por ejemplo hidrogenación catalítica utilizando hidrógeno y un catalizador como paladio para proporcionar compuestos fenólicos 7 (etapa h) . La hidrogenación catalítica puede también utilizarse para convertir en una etapa compuestos hidroxi protegidos por bencilo 5 en compuestos fenólicos 7 (etapa g) , preferiblemente utilizando paladio sobre carbón como catalizador en presencia de un ácido como ácido oxálico en disolventes como alcoholes a temperaturas alrededor de temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de hasta 100 bar. La escisión de la función protectora puede también realizarse antes de la eliminación del grupo hidroxi bencílico; en tal caso, condiciones de reacción similares pueden escogerse para la eliminación del grupo hidroxi bencílico justo como se describe para la transformación de los compuestos 5. Como método alternativo, los compuestos 5 pueden tratarse con cantidades catalíticas de un ácido como ácido para toluenosulfónico en un solvente como benceno o tolueno, preferiblemente bajo condiciones que permitan la eliminación del agua formada (por ejemplo con una trampa Dean Stark o en presencia de filtros moleculares) a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes para proporcionar ésteres acrílicos 3 (etapa c) . Los compuestos aril-tiazol 8 (preparados como se describe en los esquemas de reacción 11-14) son condensados con fenoles 7 de acuerdo a los procedimientos conocidos : si R11 representa un grupo hidroxilo por ejemplo por medio de una reacción de Mitsunobu , con trifenilfosfina y di-terc-butil- , diisopropil-o dietil-azodicarboxilato como reactivos; esta transformación es preferiblemente llevada a cabo en un solvente como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente . Alternativamente, si R11 representa una fracción haluro, mesilato o tosilato, los compuestos ariltiazol 8 pueden reaccionar con fenoles 7 en disolventes como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o metil-etil cetona en presencia de una base débil como carbonato de cesio o de potásio a una temperatura en un rango desde temperatura ambiente a 140°C, preferiblemente alrededor de 50°C para proporcionar compuestos éter 9 (etapa i) . Aquellos que pueden opcionalmente ser hidrolizados de acuerdo con los procedimientos estándar, por ejemplo mediante tratamiento con un hidróxido de álcali como LiOH o NaOH en una mezcla de solvente polar como tetrahidrofurano/etanol/agua conduciendo a ácidos carboxílicos 10 (etapa k) . Si los compuestos ariltiazol 8 (preparados como se describe en los esquemas de reacción 11-14) contienen centros quirales, los compuestos éster 9 y ácidos carboxílicos 10 son obtenidos como mezclas de diastereómeros , que pueden estar separados mediante métodos bien conocidos en la materia, por ejemplo cromatografía CLAR o cristalizació .
Esteres del ácido alfa-sustituido-fenil-propionico homoquiral de fórmula 8 y ácidos libres de fórmula 9 pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en el esquema de reacción 2 o mediante métodos análogos conocidos en la materia . El auxiliar quiral conocido 2 [ (S) -9-bencil-oxazolidin-2-ona] es condensado con un cloruro de alcanoilo o un cloruro de alcoxi- o ariloxi-acetilo 1 en presencia de una base fuerte como n-butil litio en un solvente inerte como tetrahidrofurano a temperaturas alrededor de -78 °C para producir un bloque de construcción 3 (etapa a) . El último se trata entonces de acuerdo a los precedentes en la literatura [Tetrahedron Asy metry (1999) , 10, 1353-1367] con triflato de dibutilboro y una amina terciaria como trietilamina en diclorometano para generar el correspondiente enolato de boro, que es reaccionado subsiguientemente a bajas temperaturas con aldehidos 4 resultando en los compuestos 5 (etapa b) . En los compuestos 5, uno de los cuatro posibles estereoisómeros es fuertemente predominante (estereoquímica como se indica sin comprobación rigurosa respecto a la posición bencílica) . Los compuestos 5 son convertidos en intermediarios fenólicos 6 a través de una secuencia de tres etapas que comprende: i) la formación cuidadosamente controlada de éster usando sólo un exceso mínimo de alcoholato en el correspondiente alcohol como solvente o en disolventes como tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas en el rango de -20 °C a temperatura ambiente (etapa c) ; ii) eliminación reductiva del grupo hidroxi bencílico como se ha descrito antes para la conversión de compuestos 5 a compuestos 6 en el esquema de reacción 1 (etapa d) ; iii) eliminación del grupo protector mediante tecnología estándar (etapa e) ; el orden de las tres etapas de reacción c, d, e es intercambiable, y la eliminación simultánea de la función hidroxi bencílica" y un grupo protector de bencilo como se ha descrito para la conversión de compuestos 5 a compuestos 7 en el esquema de reacción 1 es también posible. La transformación de intermediarios fenólicos 6 en éster 8 y/o ácidos 9 puede realizarse en perfecta analogía tal como se ha descrito para los intermediarios fenólicos racémicos 7 en el esquema de reacción 1 (etapas f y g) . Si las condiciones de reacción cuidadosamente controladas son aplicadas como se ha detallado en la parte experimental, difícilmente cualquier racemización ocurrirá durante esta secuencia de reacción, la pureza óptica de los compuestos 8 y 9 puede determinarse mediante CLAR quiral o mediante espectroscopia ""vH-RMN- en presencia de un solvente quiral como 1- (9-antril) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-etanol . Si los compuestos ariltiazol 7 (preparados como se describe en los esquemas de reacción 11-14) contiene centros quirales y no son ópticamente puros, compuestos éster 8 y ácidos carboxílicos 9 son obtenidos como mezclas de diastereómeros , que pueden ser separados mediante métodos bien conocidos en la materia, por ejemplo cromatografía CLAR o cristalización.
Esquema de reacción 3 Esteres del ácido alfa-sustituido-fenil-propiónico homoquiral de fórmula 6 y ácidos libres de fórmula 7 pueden también prepararse de acuerdo con una secuencia sintética linear descrita en el esquema de reacción 3. Así, los tipos de reacción también descritos en el esquema de reacción 2 son utilizados en un orden diferente comenzando con la condensación de sintonas aril-tiazol 1 con fenoles 2 proporcionando compuestos éter 3 portando una porción aldehido (etapa a) . Estos compuestos éter 3 reaccionan entonces con las sintones quirales ¡compuestos 3 en el esquema de reacción 2) para formar aldolaductos 4 (etapa b) . La eliminación de la función hidroxi bencílica en compuestos 4 da lugar a los compuestos 5 (etapa c) , que pueden convertirse en los correspondientes esteres 6 (etapa d) o ácidos 7 (etapa e) como se describe para las reacciones análogas en el esquema de reacción 1 y 2, respec ivamente. Opcionalmente , los compuestos éster 6 pueden ser hidrolizados en ácidos 7 (etapa f) . Si los compuestos aril-tiazol 1 (preparados como se describe en los esquemas de reacción 11-14) contienen centros quirales y no son ópticamente puros, compuestos éster 6 y ácidos carboxílicos 7 son obtenidos como mezclas de diastereómeros, que pueden separarse mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo cromatografía CLAR o cristalización. Aldehidos 1 (esquema de reacción 1) , aldehidos 4 (esquema de reacción 2), aldehidos 2 (esquema de reacción 3), son conocidos o pueden sintetizarse mediante métodos conocidos en la materia. Ejemplos para síntesis posible de estos intermediarios clave son dados en los esquemas de reacción 4-10. Esquema de reacción 4 2 Los fenoles conocidos 1 pueden transformarse en aldehidos 3 tanto por reacciones de formilación conocidas como por ejemplo la formilación de Vilsmeier, mediante trata-miento con tetramina de hexametileno bajo condiciones acidicas, por ejemplo en presencia de ácido sulfúrico o preferiblemente con ácido trifluoroacético como solvente entre 0°C y la temperatura de reflujo de ácido trifluoroacético, o mediante formilación con diclorometil metil éter en presencia de tetracloruro de titanio, preferiblemente en diclorometano a temperaturas entre -78 °C y la temperatura de reflujo del solvente (etapa a) alternativamente, un procedimiento de dos etapas puede utilizarse: introducción de un átomo de halógeno en la posición para, por ejemplo, mediante el uso de N-bromo-o N-yodo-succinimida, por ejemplo en una mezcla de ácido sulfúrico concentrado y tetrahidrofurano preferiblemente a temperatura ambiente, seguido por un intercambio de halógeno metal, realizado mediante tratamiento con un reactivo de alquil-litio como n-butil-litio, preferiblemente a temperaturas alrededor de -78°C, y parando el resultante aril-Li con un reactivo de transferencia de formilo como N,N-dimetilformamida o N-formil-piperidina (etapas b y c) . Alternativamente, una reacción de carbonilación puede utilizarse para la introducción del grupo formilo en la etapa c, por ejemplo mediante el uso de formiato de sodio, dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio(II) y CO gas en un solvente como N, N-dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas alrededor de 100 °C. 4-Hidroxi-benzofurano 5 (R6=H) [Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvética Chimica Acta (1933), 16, 121-129] y 4-hidroxi-benzotiofeno 9 (R6=H) [Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2] son conocidos. Así, ciclohexano-1,3-dionas 1 portando sustituyentes variables de R6 en la posición 5 pueden reaccionar con ácido bromopirúvico en metanol en presencia de una base como hidróxido de potásio a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo de metanol seguido mediante tratamiento con ácido clorhídrico a alrededor de 100°C para proporcionar ácidos furancarboxllieos 3 (etapa a) . El tratamiento de estos ácidos furan-carboxílicos 3 en un solvente inerte como decahidronaftaleno en presencia de un aceptor hidrógeno como dodeceno y paladio sobre carbón, preferiblemente a reflujo, proporciona carboxi -benzofuranos 4 (etapa b) , que son descarboxilados en benzofuranos 5, por ejemplo mediante el uso de polvo de cobre en quinolina a temperaturas entre 200°C y 240°C (etapa c) . Similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 4, los benzofuranos 5 pueden finalmente convertirse en intermediarios de benzofurano formilados 6 (etapa d) . El tratamiento de 2-tiofenocarbaldehído 7 con derivados de vinil-litio- o vinil-magnesio- adecuados en disolventes como tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxi-etano, preferiblemente en un rango de temperatura entre -78 °C y temperatura ambiente, seguido mediante tratamiento in situ con anhídrido acético proporcionando tiofenos 8 con sustitución variable R6 (etapa e) . El tratamiento de tiofenos 8 con monóxido de carbono, preferiblemente a una presión de 20 a 60 bar, un catalizador de paladio como acetato de paladio, una fosfina como trifenilfosfina, en mezclas de disolventes que pueden normalmente contener anhídrido acético, trietilamina, tolueno o tetrahidrofurano, preferiblemente en un rango de temperatura entre 100°C y 160°C, proporciona tras la saponificación de la función acetato de benzotiofenos 9 (etapa f ) . Similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 4, benzotiofenos 9 puede finalmente convertirse en intermediarios benzotiofeno formilados 10 (etapa g) . Esquema de reacción 6 2-Hidroxi-3-metoxi-benzaldehído 1, opcionalmente sustituido con bromo en la posición 5, puede transformarse en benzo [b] tiofen-7-ol 6 o 5-bromo-benzo [b] tiofen-7-ol 6. Esta secuencia puede llevarse a cabo en analogía al método descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 1983(12), 2973-7; para la transformación de 2-hidraxi-3-metoxi-benzaldehído en benzo [b] tiofen-7-ol . Involucra los siguientes etapas: tratamiento con cloruro de N, N-dimetiltiocarbamoilo en un solvente como tetrahidrofurano en presencia de una base acuosa como hidróxido de potasio en agua o en presencia de una base orgánica como diisopropil-etil-amina, preferiblemente a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente, genera tionocarbamatos 2 (etapa a) ; la reorganización térmica de compuestos 2 sin el solvente o preferiblemente en un solvente inerte como difenil éter a temperaturas entre 200°C y 280°C forma ariltiocarbamatos 3 (etapa b) ; la saponificación en un solvente como un alcohol con una base como hidróxido sódico o de potásio, preferiblemente entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes, da lugar a tiofenoles 4 (etapa c) ; la reacción de estos tiofenoles 4 con cloroacetato de sodio en agua o una mezcla de agua / alcohol en presencia de una base como hidróxido sódico o de potásio en un rango de temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes produce entonces ácidos benzotiofen-carbox£lico 5 (etapa d) ; descarboxilación, por ejemplo en guinolina en presencia de cobre bronce a temperaturas entre 200°C y 290°C, seguido mediante la escisión de la función metil éter, por ejemplo mediante tratamiento con ácido bromhídrico acuoso en ácido acético en reflujo, proporcionando entonces benzo [b] tiofen-7-oles 6 (etapa e) . Similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 4, benzo [b] tiofen-7-oles 6 pueden finalmente convertirse en intermediarios benzo [b] tiofen-7-ol formilados 7 (etapa f) . 7-Hidroxi-benzofurano es conocido y comercialmente disponible [J. Med. Checo. (1987), 30(1), 62-7]. en una secuencia similar a la descrita anteriormente, el 5-bromo-análogo puede prepararse a partir de 2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído 1 mediante reacción con cloro-actetato de etilo en un solvente como ?,?-dimetilformamida en presencia de una base como carbonate de potásio a temperaturas entre 60°C y 120°C proporcionando ácido benzofuran carboxilico 8 (etapa g) . La decarboxilación como se ha descrito antes y la escisión de éter resultante, preferiblemente con hidrocloruro de piridina a temperaturas alrededor de 200°C, da lugar a 5-bromo-7-hidroxi-benzofurano 9 (etapa h) . Similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 4, 5-bromo-7-hidroxi-benzofurano 9 puede finalmente convertirse en intermediario de 5-bromo-7-hidroxi-benzofurano formulado 10 (etapa i) .
Esquema de reacción 7 l-Hidroxi-4-formil-naftaleno 1 y fenoles 2 , 3-anillados 2 con un tamaño de anillo de 5, 6 y 7 están comercialmente disponibles o conocidos [ver J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480; U.S. (2000) 6121397; Solicitud Internacional PCT. (1999) O99/10339] . Similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 4, fenoles 2 , 3-anillados 2 pueden convertirse en fenoles 2,3-anillados formilados 3 (etapa a) . 3 -Brotno-l-hidroxi-naftaleno 5, un intermediario portando una funcionalidad, que permite las modificaciones sintéticas en una última etapa, pueden prepararse a partir de 3 -nitro- 1-metoxi-naftaleno 4 [Monatsh. Chem. (1992) , 123(6-7), 637-645] mediante procedimientos bien establecidos, es decir reducción de la función nitro, por ejemplo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio, seguido mediante diazotizacion, reacción de Sandmeyer y escisión de la función metil éter proporcionando 3-bromo-l-hidroxi-naftaleno 5 (etapas b, c, d) . Similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacci'ón 4, 3-bromo-l-hidroxinaftaleno 5 puede convertirse en 3-bromo-4-formil-1--hidroxi-naf aleno 6 (etapa e) . Ácidos carboxílicos 2 , 3-anillados -7 son conocidos, sus 3-bromo análogos 8 son conocidos o pueden -prepararse mediante métodos establecidos de bromación de núcleos aromáticos [J. Org. Chem. (1978) , 43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905] (etapa f) . Tales ácidos 3 -bromobenzoicos pueden entonces convertirse en los correspondientes fenoles 9 mediante métodos conocidos tales como por ejemplo reducción exhaustiva con borano a los correspondientes alcoholes, oxidación, por ejemplo usando condiciones de Swern (cloruro de oxalilo/dimetilsulfóxido/ trietilamina en diclorometano, -78°C a temperatura ambiente) , al correspondiente aldehido, seguido mediante la oxidación Baeyer-Villiger por ejemplo con ácido peracético (40%) en ácido acético (etapas g, h, i). Similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 4, fenoles 9 pueden convertirse en los intermediarios 10 (etapa k) . Esquema de reacción 8 El compuesto bromo-metoxilo 1 caracterizado por un anillo dihidro-2H-piran anillado es conocido [Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8]. La escisión de la función metoxi éter con hidrocloruro de piridina a temperaturas alrededor de 200 °C da lugar a 3-bromo-fenol 2 (etapa a) . Similar a las transformaciones descritas en el esquema 4, el compuesto 2 puede convertirse en el intermediario 3 (etapa b) . El bloque de construcción isomérico puede obtenerse como sigue: el ácido carboxilico 4 [U.S. (1999), US 5856529 A] puede bromarse para proporcionar el derivado 3-bromo 5 (etapa c), que puede transformarse en fenol 6 mediante una secuencia análoga a la descrita por la transformación de compuestos 8 en compuestos 9 en el esquema de reacción 7 (etapas d, e, f ) . Similar a las transformaciones descritas en el esquema de reacción 4, el fenol 6 puede convertirse en el intermediario 7 (etapa g) . Esquema de reacción 9 3-Bromo-fenoles 1 (intermediarios 6r esquema de reacción , intermediarios 9, esquema de reacción 6, intermediarios 5, squema de reacción 7, intermediarios 9, esquema de reacción , asi como los intermediarios 2 y 6, esquema de reacción 8), opcionalment e portando una función protectora, pueden convertirse en análogos de fenoles 2 portando variables sustituyentes Rs mediante la transformación primero del compuesto bromo- en el correspondiente derivado aril-litio (por ejemplo mediante el uso de un reactivo alquil litio en un solvente como tetrahidrofurano , preferiblemente a una temperatura alrededor de -78°C) y parando luego el último con una variedad de métodos que usan electrófilos bien co-nocidos en la materia (etapa a) . Para la síntesis de fenoles (Rs=0H) , los compuestos aril litio reaccionan con trimetilborato a temperaturas entre -78°C y la temperatura de reflujo de tetrahidrofurano , seguido mediante la oxidación por ejemplo con N-metilo morfolina N-óxido o H202 / NaOH, preferiblemente a la temperatura de reflujo de tetrahidrofurano [comparar Sinlett 1995 (09] , 931-932] . Estos fenoles 2 con R6 igual a OH pueden entonces transformarse en los correspondientes compuestos éter mediante métodos bien conocidos. Similar a la secuencia de reacción descrita en el esquema de reacción 4, los compuestos fenólicos 2 pueden finalmente convertirse en intermediarios aldehido fenólicos 3 (etapa b) .
Esquema de reacción 10 Los fenoles 1, opcionalmente portando un grupo protector, pueden también transformarse en fenoles 2 portando sustituyentes R5 adicionales mediante métodos conocidos de sustitución aromática electrofilica . En muchos casos, la mezcla de productos de sustitución orto / para, y productos de disustitución orto / para se formarán en proporciones dependiendo de las condiciones de reacción precisas. En tales casos, las condiciones de reacción pueden optimizarse para alcanzar la mayor cantidad posible de producto mono-orto; opcionalmente, las mezclas de productos pueden también separarse en isómeros puros mediante métodos conocidos tales como cromatografía en gel de sílice (etapa a) . Los compuestos 4-formilo 3 pueden obtenerse a partir de fenoles 1, opcionalmente portando un grupo protector, mediante transformaciones como se describe en el esquema 4 (etapa b) . Los compuestos 4-formilo 3 pueden de nuevo utilizarse como materiales dé partida aplicando métodos conocidos de sustituciones aromáticas electrofilicas que dan a lugar a los compuestos 4 portando un sustituyente R5 adicional (etapa c) . Alternativamente, los compuestos 4 pueden obtenerse a partir de los fenoles 2 mediante transformaciones como se describe en el esquema de reacción 4 (etapa d) . Esquema de reacción 11 Las tioamidas 1 son conocidas o pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo mediante tratamiento de las correspondientes carboxamidas con penta-sulfuro de fósforo o con Reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetano-2 , 4-disulfuro] en un solvente como tolueno a temperaturas preferiblemente entre 6C"'C y la temperatura de reflujo del solvente. La condensación de tioamidas 1 con un bis-electrófilo adecuado, por ejemplo 4-bromo- metilo o 4-cloro-3-oxo-alcanoatos 2, pre-feriblemente en un solvente como tolueno a elevadas temperaturas (por e emplo a temperatura de reflujo) , proporciona los tiazoles 3 portando una función éster de ácido acético en la posición 4 (etapa a) [comparar Solicitud de Patente Internacional PCT (1997), W097/31907 Al] . 4 -Bromo-3 -oxo-alcanoatos 2 son conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo [comparar Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202 Al] . Los tiazoles 3 pueden reducirse entonces, por ejemplo con hidruro de aluminio litio en disolventes como en éter o tetrahidrofurano, a tiazoles 5 con R9 = R10 = H (etapa c) . Alternativamente, grupos alquilo R9 y/o R10 pueden introducirse en compuestos éster 3 mediante tratamiento con una base como terc-butóxido de potásio o hidruro de sodio en disolventes como tetrahidrofurano o 1, 2-dimetoxietano seguido mediante adición de uno o secuencialmente dos halaros de alquilo diferentes, una reacción preferiblemente realizada entre 0°C y 80°C (etapa b) . Los compuestos mono y/o dialquil éster 4 pueden reducirse a compuestos 5 por ejemplo con hidruro de aluminio litio en éter o tetrahidrofurano (etapa c) . Alternativamente, los compuestos éster 4 pueden transformarse en compuestos 5 mediante i) saponificación en el correspondiente ácido; ii) tratamiento con R9 Li opcionalmente en presencia de una sal de Cu(I) en éter o tetrahidrofurano para proporcionar las cetonas alquilo -COR9; iii) subsiguiente reacción con R10 Li o hidruro de aluminio litio en éter o tetrahidrofurano (etapa c) . Opcionalmente, una elongación de la cadena lateral puede realizarse entonces mediante métodos estándar, tales como transformación de la función alcohol en un grupo saliente, por ejemplo un mesilato, siguiendo un tratamiento con cianuro, saponificación y reducción, proporciona tlazoles 6 con una función hidroxi-propilo opcionalmente sustituido unida a la posición 4 (etapa d) . Alternativamente, los intermediarios nano de este proceso de elongación pueden reaccionar con reactivos alquilo Grignard R9MgX en disolventes como éter o tetrahidrofurano entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente para formar la correspondiente R9C0- alquilo cetonas que bajo un tratamiento con un reactivo alquil-litio R10Li o hidruro de aluminio litio en disolventes como éter o tetrahidrofurano proporciona alcoholes 6 (etapa d) . Los compuestos alcohol 5 o 6 que contienen uno o más centros quirales pueden opcionalmente separarse en antípodas ópticamente puros mediante métodos bien conocidos en el campo, por ejemplo cromatografía en una columna CLAR guiral o mediante deriva-tización con un ácido ópticamente puro para formar ésteres, que pueden separarse mediante cromatografía HPLC convencional y luego ser reconvertidas en el alcohol original. Los compuestos alcohol 5 o 6 corresponden a o pueden convertir-se en compuestos de fórmula general 8 (esquema de reacción 1) , 7 (esquema de reacción 2) o 1 (esquema de reacción 3) por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperaturas entre -20°C y temperatura ambiente o por ejemplo mediante reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes.
Esquema de reacción 12 Las tioamidas 1 pueden reaccionar con 2-halo acetoacetatos 2 en disolventes como etanol, preferiblemente a temperatura de reflujo, para dar tiazol-carboxilatos 3 (etapa a) . Los 2-halo acetoacetatos 2 se conocen o se pueden preparar por métodos conocidos en la materia [comparar Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 Al]. La reducción de estos ésteres 3, preferiblemente usando hidruro de aluminio-litio en un disolvente como éter o tetrahidrofurano, preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente, dio alcoholes primarios 4 (etapa b) , que se pueden usar como tales o se pueden convertir en los haluros correspondientes 5, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de 2,6-lutidina, preferiblemente entre -20°C y la temperatura de reflujo del diclorometano [comparar Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/28433] , por tratamiento con cloruro de tionilo en un disolvente como diclorometano o cloroformo preferiblemente a temperaturas entre -20°C y +50°C o por tratamiento con tetrabromometano, trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del tetrahidrofurano (etapa c) . Los esteres 3 pueden además ser convertidos en alcoholes ter-ciarios 6 con Rs = R10 a través de la reacción con reactivos organometálicos de alquilo, preferiblemente usando compuestos Grignard de alquilo en un disolvente como tetrahidrof rano o éter, preferiblemente entre -15 °C y la temperatura de reflujo del disolvente [comparar Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 Al] (etapa d) . Los alcoholes 6 con R9 no iguales a R10 se pueden preparar por un procedimiento secuencial : i) saponificación al ácido; ii) tratamiento con R9Li opcionalmente en presencia de una sal de Cu(I) en éter o tetrahidrofurano para proporcionar las cetonas de alquilo -COR9; iii) siguiendo con la reacción con R10Li o hidruro de aluminio- litio en éter o tetrahidrofurano (etapa d) . Los alcoholes primarios 4 se pueden oxidar a aldehidos 7 por métodos conocidos en la materia, por ejemplo, por tratamiento con clorocromato de piridinio en diclorometano, preferiblemente a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del diclorometano o por tratamiento con dióxido de manganeso en disolventes como diclorometano, preferiblemente a temperatura ambiente (etapa e) . Estos aldehidos 7 se pueden convertir en los correspondientes alcoholes secundarios 8 a través de la reacción con compuestos organometálicos de alquilo, preferiblemente bajo las condiciones dadas para la transformación de esteres 3 a alcoholes terciarios 6 (etapa f) . La reacción de las tioamidas 1 con 2-halo 1,3-dicetonas 9 en disolventes como etanol , preferiblemente a temperatura de reflujo, dio tiazol cetonas 10 (etapa g) . Alternativamente, las cetonas 10 se pueden obtener de alcoholes secundarios 8 mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo, por tratamiento con reactivos de Cr(VI) como el reactivo de Jones (Jones et al., J. Chem. Soc. 1953, 2548) (etapa i). Estas cetonas 10 se pueden reducir a los correspondientes alcoholes secundarios 8 por métodos conocidos en la materia, por ejemplo, por tratamiento con borohidruro de sodio en alcohol, preferiblemente a temperaturas entre -15°C y 40°C (etapa h) . Esta reacción se puede realizar también de manera estereoselectiva conduciendo a los alcoholes (R) - o (S)-8, por ejemplo, por tratamiento con el complejo de borodimetilsulfuro y (S) - o (R) -2 -metil -CBS-oxazaborolidina como catalizador guiral en tetrahidrofurano, preferiblemente a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente de acuerdo a Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi , S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553) . Si los compuestos de alcohol 4, 6, o 8 contienen uno o más centros quirales y no son ópticamente puros, se pueden separar opcionalmente en antípodas ópticamente puros por métodos bien conocidos en la materia, por ejemplo, cromatografía en una columna CLAR guiral o por derivación con un ácido ópticamente puro para formar ésteres, que se pueden separar por cromatografía CLAR convencional y luego reconvertirse al alcohol original . Los compuestos alcohol 4, 6, y 8 y el compuesto haluro 5 corresponde a o se pueden convertir en compuestos de fórmula general 8 (esquema de reacción 1) , 7 (esquema de reacción 2) o 1 (esquema de reacción 3) por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20°C y temperatura ambiente o por ejemplo, por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes.
Esquema de reacción 13 Las tioamidas 1 pueden condensarse con 1, 3-dicloroacetona en disolventes como acetona o acetonitrilo entre la temperatura ambiente y la tenperatura de reflujo de los disolventes, seguido por tratamiento con un ácido fuerte, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado, preferiblemente a temperatura ambiente conduciendo a compuestos clorometilo 3 (etapa a) . Alternativamente, las tioamidas 1 se condensan con alfa-bromo o alfa-cloro cetonas 4 en un disolvente como etanol, preferiblemente a temperatura de reflujo, para dar aril-tiazoles 5 llevando una ¦ función metilo en la posición 4 (etapa b) [comparar Solicitud de Patente Europea (1987) , EP 207453 A2] . Por tratamiento de estos aril-tiazoles 5 con N-clorosuccinimida en disolventes como acetonitrilos , preferiblemente a temperatura de reflujo, se obtienen los compuestos clorometilo 6 (etapa c) [comparar Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WC 0119805 Al] . Los compuestos clorometilo 3 y 6 se pueden convertir en compuestos hidroximetilo 7 por ejemplo, por formación de los acetatos primarios (por ejemplo, con ácido acético en presencia de yoduro de sodio, carbonato de potasio a temperatura elevada) y siguiente saponificación (por ejemplo, con hidróxido de litio en etanol / agua a temperatura ambiente) (etapa d) . Los compuestos hidroximetilo 7 se pueden oxidar en una etapa a los correspondientes ácidos 8, por ejemplo, por uso de agentes oxidantes como ácido crómico, permanganato o ácido nítrico; alternativamente, se puede usar un procedimiento de dos etapas: i) oxidación de los compuestos hidroximetilo 7 a los correspondientes aldehidos usando por ejemplo, condiciones de Swern (cloruro de oxalilo / dimetilsulfóxido / trietilamina en diclorometano , -78°C a temperatura ambiente) ,- ii) siguiendo con la oxidación a los compuestos ácidos 8 usando por ejemplo, clorito de sodio en un alcohol como terc-butanol y agua en presencia de NaH2P04 y 2-metil-2 -buteno preferiblemente a temperatura ambiente (etapa e) . Los compuestos ácidos 8 o los correspondientes ésteres pueden transformarse además como se describe para los ésteres 3 o los correspondientes ácidos en el esquema de reacción 12 para dar los compuestos de alcohol sustituidos 9. Los compuestos alcohol 7 y 9 y el compuesto haluro 3 y 6 corresponden a o se pueden convertir en compuestos de fórmula general 8 (esquema de reacción 1) , 7 (esquema de reacción 2) o 1 (esquema de reacción 3) por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre - 20°C y temperatura ambiente o por ejemplo, por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferible-mente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolventes. Esquema de reacción 14 Los aril tiazol alcanoles 1 con una cadena de longitud de n átomos de carbono se pueden convertir en análogos con una cadena de longitud de n+1 átomos de carbono por métodos bien conocidos en la materia, por ejemplo, por conversión de la función alcohol primario en un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un haluro (etapa a) , reacción con ión cianuro (etapa b) , saponificación (etapa c) seguido por reducción del ácido formado (compuestos 4) a los alcoholes primarios 5, por ejemplo, usando diborano en tetrahidrofurano (etapa d) . Para introducir sustituyentes R9 y/o R10 diferentes de hidrógeno, se pueden reaccionar intermediarios de ciano 3 de este proceso de elongación con reactivos Grignard de alquilo R9 gX en disolventes como éter o tetrahidrofurano entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente para formar las correspondientes cetonas de R9C0- alquilo que bajo el tratamiento con un reactivo de alquillitio R10Li o hidruro de aluminio-litio en disolventes como éter o tetrahidrofurano dieron alcoholes 5. Las cetonas de R9CO-alquilo se pueden reducir también por ejemplo, por tratamiento con borohidruro de sodio en alcohol, preferiblemente a temperaturas entre -15°C y 40°C. Esta reacción se puede realizar también de manera estereoselectiva conduciendo a los alcoholes (R) - o (S)- 5, por ejemplo, por tratamiento con el complejo boro-dimeti1sulfuro y (S)- o (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina como catalizador quiral en tetrahidrofurano, preferiblemente a temperaturas entre -78 °C y temperatura ambiente de acuerdo a Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am.
Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553) . Alternativamente, los compuestos alcohol 5 que contienen uno o más centros guirales pueden ser separados opcionalmente en antípodas ópticamente puros por métodos bien conocidos en la materia, por ejemplo, cromatografía en una columna CLAR quiral o por derivación con un ácido ópticamente puro para formar esteres, que se pueden separar por cromatografía CLAR convencional y luego reconvertirse al alcohol original. Los compuestos de alcohol 5 corresponden a o se pueden convertir en compuestos de fórmula general 8 (esquema de reacción 1) , 7 (esquema de reacción 2) o 1 (esquema de reacción 3) por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre -20°C y temperatura ambiente o por ejemplo, por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de- temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo -del disolvente. Las siguientes pruebas se realizaron para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) . La información de los antecedentes de los ensayos realizados se puede encontrar en: Nichols JS et al. "Develop-ment of a scintillation proximity assay for peroxisome pro-liferator-activated receptor gamma ligand binding domain" , (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Los clones de cDNA de longitud completa para humanos PPARa y ratones PPARy se obtuvieron por RT-PC de cR A de adiposo humano y de hígado de ratón, respectivamente, clonados dentro de vectores plasmídicos y verificados por secuenciacion de DNA. Los vectores de expresión bacterianos y mamíferos se construyeron para producir "glutation-s~transferasa" (GST) y con proteínas de dominio de unión a DNA Gal4 fusionados a los dominios de unión de ligandos (LBD) de PPARy (aa 174 a 476) y PPARa (aa 167 a 469) . Para cumplir esto, las porciones de las secuencias clonadas que codifican el LBDs se amplificaron de los clones de longitud entera por PCR y luego subclonados dentro de los vectores plasmídicos . Los clones finales se verificaron por análisis de secuencia de DNA. Se realizó la inducción, expresión, y purificación de proteínas de unión GST-LBD en células de E. coli cepa BL21(pLysS) por métodos estándares (Ref: Current Protocols en Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al . ) . Ensayos de unión de radioligandos Se ensayó la unión del receptor de PPARa en TKE50 (50mM Tris~HCl, pH 8 , 50 m KCl , 2mM EDTA, 0,1 mg/ml ácidos grasos libres BSA y 10 mM DTT) . Por cada reacción de 96 pocilios un equivalente de 140 ng de proteína de fusión GST-PPARa-LBD se unió a 10 ug de cuentas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 ul por agitación. Se incubó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente y se centrifugó durante 2 min a 1300g. El sobrenadante que contiene proteínas no unidas se extrajo y la pelotilla semiseca que contiene las cuentas recubiertas de receptor se redisolvió en 50 ul de TKE. Para la unión del radioligando por ejemplo, se añadieron 10000 dpm del ácido 2 (S) - (2-benzoil-fenilamino) -3 - {4- [1 , 1-ditritio-2- (5~metí1-2-fenil-oxazol-4 -il) -etoxi] -fenil } - propiónico o ácido 2,3-ditritio-2 (S) -metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico en 50 ul , se incubó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se realizó un contaje de proximidad por centelleo. Todos los en-sayos de unión se realizaron en placas de 96 pocilios y la cantidad de ligando de unión se midió en una Packard Top-Count usando OptiPlates (Packard) . Se determinó la unión no especifica en presencia de 10"4 M de un compuesto no marcado. Las curvas de dosis respuesta se hicieron por triplicado dentro de un rango de concentración de 10~10 a 10~4 M. Se ensayó la unión del receptor de PPARy en TKE50 (50mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2m EDTA, 0,1 mg/ml ácidos grasos libres BSA y 10 mM DTT) . Por cada reacción de 96 pocilios un equivalente de 140 ng de proteína de fusión de GSTPPARy-LBD se unió a 10 ug de cuentas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 ul por agitación. Se incubó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente y se centrifugó durante 2 min a 1300g. Se extrajo el sobrenadante que contiene proteínas sin unir y la pelotilla semiseca que contiene las cuentas recubiertas de receptores se redisolvió en 50 ul de TKE . Durante la unión del radioligando por ejemplo, se añadieron 10000 dpm del ácido 2 (S) - (2 -benzoil-fenilamino) -3 -{4- [1, l-ditritio-2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propiónico en 50 ul, se incubó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se realizó un contaje de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de unión se realizaron en placas de 96 pocilios y la cantidad de ligando unido se midió en una Packard TopCount usando OptiPlates (Packard) . Se determinó la unión no específica en presencia de 10"4 M de un compuesto no marcado. Se hicieron curvas de dosis respuesta por triplicado dentro de un rango de concentración de 10~10 M a 10~4 M. Ensayos del gen marcador de la transcripción de la Luciferasa Células de riñon de crías de hámster (BHK21 ATCC CCL10) crecieron en medio D EM que contiene 10% FBS a 37°C en una •atmósfera de 95%02:5%002. Se sembraron las células en placas de 6 pozos a una densidad de 105 células/pocilio y luego se transfectó en serie con el plásmido de expresión pFA-PPARy-LBD o pFA-PPARct-LBD más un plásmido marcador y un plásmido de expresión que codifica la forma secretable de la fosfatasa alcalina (SEAP) como un control de normalización. La transfección se logró con el reactivo Fugeno 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el protocolo sugerido. Seis horas tras la transfección, las células se cultivaron por tripsinización y se sembraron en placas de 96 pocilios a una densidad de 104 células/pocilio. Tras 24 horas dejando unir las células, el medio se extrajo y se sustituyó con 100 ul de medio libre de rojo de fenol que contiene las sustancias de prueba o ligandos de control (concentración final DMSO : 0.1%) . Seguido de la incubación de las células durante 24 horas con sustancias, 50 ul del sobrenadante se recuperó y se analizó durante la actividad de ???? (Roche Molecular Biochemicals) . El resto del sobrenadante se descartó, se añadieron 50 µ? PBS por pocilio seguido por un volumen de reactivo de luz constante de Luciferasa (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se midió la luminiscencia durante ambas SEAP y luciferasa en un Packard TopCount . La actividad de la luciferasa se normalizó con el control SEAP y se expresó la activación transcripcional en presencia de una sustancia de prueba como tantas veces la activación sobre las células incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores de CE50 se calcularon usando el programa de Xlfit (ID Business Solutions Ltd. UK) . Los ácidos libres de los compuestos de la presente invención (R8 es hidrógeno) muestran valores de CI50 de 0.1 nM a 50 µ?, preferiblemente 1 nM a 10 pM para PPARa y PPARy. Los compuestos además muestran los valores de CE50 de 0.1 nM a 50 µ?, preferiblemente 1 nM de 10 µ? durante PPAR a y PPARy. Los compuestos, en que R8 no es hidrógeno se convirtieron en vivo a compuestos en que R8 es hidrógeno. La siguiente tabla muestra valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención y para un compuesto ya conocido en la materia (por ejemplo: Rosiglitazone, Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930) .
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas durante la administración entéral, parenteral o tópica. Se pueden administrar, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, compriinidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyectables o soluciones en infusión, o tópicamente, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que será familiar para alguien experimentado en la materia proporcionando los compuestos de la fórmula (I) descritos y sus farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con transportadores líquidos o sólidos compatibles terapéutica-mente, inertes, no tóxicos, y adecuados, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Materiales transportadores adecuados no son sólo materiales transportadores inorgánicos, sino también materiales transportadores orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almi-d n de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o estas sales se pueden usar como materiales transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no son necesarios los transportadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Materiales transportadores adecuados durante la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares . Materiales transportadores adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales transportadores adecuados para supositorios son, por ejenplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o semi-líquidos . Materiales transportadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes de grasas líquidas, esteróles, polaetilenglicoles y derivados de celulosa. Estabilizadores usuales, conservadores, agentes de emulsión y humectantes, agentes de mejora de la consistencia, agentes de mejora del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes , colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes f rmacéuticos. La dosis de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de los límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y las condiciones individuales del paciente, y el modo de administración, y se adaptará, naturalmente a los requisitos individuales en cada caso en particular, para pacientes adultos una dosis diaria de cerca de 1 mg a 1000 mg, especialmente de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg, viene en consideración. Dependiendo de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias dosis unitarias. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen alrededor de 0.1 - 500 mg, preferiblemente de 0.5 - 100 mg, de un compuesto de fórmula (I) Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalles. Sin embargo, no intentan limitar el alcance de ninguna manera. Ej emplos Abreviaciones : AcOEt = acetato de etilo, nBu2BOTf = triflato de dibutilboro, n-BuLi = n-butil-litio, DBAD = azodicarboxilato de di-terc-butilo, DBU = 1 , 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno, DEAD azodiacarboxilato de dietilo, DIAD = azodicarboxilato de isopropilo, DMPU = 1 , 3 -dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, eq. = equivalentes, CLAR = cromatografía líquida de alta resolución, LDA = diisopropilamida de litio, P0C13 = oxicloruro de fósforo, THF = tetrahidrofurano, TMAD ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida . Ej emplo 1 a] Ester del ácido (3- (4-benciloxi-benzo [b] tiofen-7-il) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo 0.537 g (2.00 mmol) 4-Benciloxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] se disolvieron bajo una atmósfera de argón en 15 mi de 2-propanol . Después de enfriar a -20°C, 0.944 g (2.20 mmol) se añadió cloruro de (1 , 2 -dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] , y 0.415 g (3.00 mmol) de carbonato de potasio seco. La suspensión resultante se agitó en un baño de hielo y se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Una segunda adición de las mismas cantidades de reactivo de Witting y carbonato de potasio a -20°C se realizó como se ha descrito anteriormente . Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/AcOEt de 98:2 a 9:1) proporcionando 0.586 g (77 % teóricamente) del éster del ácido acrilato de 3- (4-benciloxi-benzo [b] tiofen-7-il) -2 (Z,E) -etoxi-etilo como un aceite amarillo claro. MS: 382.2 (M)+, 291.2, 189.1. b] Éster del ácido [rae] -3- (4-benciloxi-benzo [b] tiofen-7-il) -2 -etoxi-propionato de metilo Se disolvieron 0.383 g (1.00 mmol) de éster 3- (4-benciloxibenzo [b] tiofen-7-il) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo bajo una atmósfera de argón en 20 mi de THF/MeOH (1:1) . Se añadieron 0.248 g (10.2 mmol) de magnesio y la mezcla de reacción luego se calentó a 50 °C. Después de 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 5 mi de HCl (25 % en agua) a 25°C, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante una hora, luego se extrajo con AcOEt (tres veces) ,· las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. La purificación del aceite amarillo por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/AcOEt de 9:1 a 4:1) proporcionó 0.366 g (99 % de la teoría) de éster del ácido [rae] -3- (4-benciloxi-benzo [b] tiofen-7-il) -2 -etoxi-propionato de metilo como un aceite amarillento. S: 370.1 (M)+, 311.2, 253.1. c] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-benzo [b] tiofen-7-il) -propionato de metilo Se disolvieron 4.68 g (12.6 mmol) éster del ácido [rae] -3- (4-Benciloxi-benzo [b] tiofen-7-il) -2-etoxi-propionato de metilo bajo una atmósfera de argón en 150 mi de diclorometano a temperatura ambiente. Se añadieron 23.9 tnl de dimetil sulfuro y 16.03 mi de trifluoruro de boro dietil eterato gota a gota. Después de 5 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paró vertiéndolo en hielo picado, luego se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron para ofrecer 4.92 g de un aceite amarillo. La purificación . por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano, a¾012 y eOH) dió 3.51 g (99 % de la teoría) de éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-benzo [b] tiofen-7-il) -propionato de metilo como un sólido amarillo claro. MS: 279.1 (M-H) . d] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- [2- (5-metil-2- enil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propionato de metilo Se disolvieron 0.282 g (1.28 mmol) de 2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/18355 Al] en 12 mi THF y se trataron sucesivamente a 0°C con. 0.30 g (1.07 mmol) de éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4 -hidroxi-benzo [b] tiofen-7-il) -propionato de metilo, 0.397 g (1.50 mmol) de trifenilfosfina, y 0.32 g (1.39 mmol) de DIAD (azodicarboxilato de isopropilo) . El baño enfriado se extrajo luego y se agitó continuamente durante 6 horas. Después de esto, se evaporó la mezcla de reacción hasta la sequedad al vacío. La cromatografía flash (Si02, hexano/AcOEt) , seguido por la evaporación, dieron 0.474 g (92 % de la teoría) de éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propionato de metilo como un aceite viscoso incoloro. S: 482.4 (M+H)+. e] Ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico Se disolvieron 0.4S5 g (0.97 mmol) de éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il) -propionato de metilo en 10 mi de dioxano; 1.65 mi de una solución de LiOH 1N en agua (1.65 mmol) se añadieron luego lentamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se vertieron en hielo, se neutralizó a pH 4 con HC1 (1N) y se extrajo 2 veces con dielorómetano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. La cromatografía flash (Si02, MeCl2/MeOH) , seguido de evaporación, dieron 0.200 g (39 % de la teoría) del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico como un aceite viscoso incoloro. MS: 466.2 (M-H) " . Ejemplo 2 a] 4-Benciloxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftaleno-l-carbaldehído Se disolvieron 1.00 g (4.20 mmol) de 5-benciloxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno [J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1775-1780] y 0.765 mi (8.39 mmol) de diclorometil metil éter se disolvieron en 25 mi de diclorometano . Esta solución se enfrió a 0°C, y 2.35 mi (20.98 mmol) de tetracloruro de titanio se añadieron lentamente. La solución oscura resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego 2.0 mi de HC1 (25 % en agua) se añadieron lentamente a <5°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C, las 2 fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se evaporaron para ofrecer 1.40 g de un aceite rojo claro. Cromatografía instantánea (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 95:5, luego ciclohexano/acetato de etilo = 9:1) dejó finalmente 0.73 g (65 % de la teoría) del 4~benciloxi-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftaleno-l-carbaldehído como sólido amarillo. MS: 266.2 (M+) , 91.2. b] Ester del ácido 3- (4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il) - 2 (Z,E) -etoxi-acrilato de metilo y 3- (4-benciloxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] , 4-benciloxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-naf aleno-l-carbaldehído se reaccionó con cloruro de (l,2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfónico [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] para proporcionar éster del ácido 3-(4-benciloxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de metilo como un sólido incoloro junto con una cantidad menor de éster del ácido 3- (4-benciloxi-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo como un sólido incoloro (el uso de metanol durante el proceso de trabajo causó la transesterificación observada) . MS (metil éster) : 367.3 (M+H)+. MS (etil éster) : 381.4 (M+H)+. c] Éster del ácido [rae] -2-etoxi -3 - (4 -hidroxi-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-naftalen-l-il) -propionato de metilo Se añadieron 2.5 g de Pd/C (10 %) bajo argón a 12.5 g (34.1 mmol) de éster del ácido 3- (4-benciloxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -2 (Z, E) -etoxi-acrilato de metilo disuelto en 180 mi de metanol. La atmósfera se sustituyó luego con ¾, y la suspensión se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La filtración sobre dicalite y la evaporación del disolvente dejó 9.25 g de un aceite marrón oscuro. Cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 9:1) finalmente proporcionó 7.40 g (78 % de la teoría) de éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3 - (4-hidroxi~5 , 6, 7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il) -propionato de metilo como un aceite amarillo. MS: 277.2 (M-H) " . d] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il ) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3 - (4-hidroxi-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-naf talen-l-il) -propionato de metilo reaccionó con 2-(5-metil-2-f eniltiazol-4-il) -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/18355 Al] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DIAD (azodicarboxilato de isopropilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propionato de metilo como un aceite viscoso incoloro. MS: 480.5 (M+H)+. e] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- [2- (5-metil-2-f enil-tiazol-4-il) -etoxi] -5, 6,7, 8 -tetrahidro-naf talen-l-il } -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e] , éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3 - {4- [2 - ( 5-metil -2 -f enil-tiazol-4 - i 1 ) - e t oxi ] - 5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro-naf talen- 1 -il } -propionato de metilo se saponificó para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -5,6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-l-il} -propiónico como un sólido amorfo incoloro.
MS: 464.2 (M-H) " . Ejemplo 3 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (7-hidroxi-benzo [b] tiofen-4-il) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a] , 7-benciloxi-benzo [b] tiofeno (preparado a partir del benzo [b] tiofen-7-ol [J. Chem. Soc . , Perkin Trans . 1 (1983), (12) , 2973-7] y bencilcloru.ro por tratamiento con carbonato de potasio en ?,?-dimetilformamida a temperatura ambiente) se reaccionó con diclorometil metil éter en diclorometano a 0°C para dar 7-benciloxi-benzo [b] tiofeno-4-carbaldehído . El tratamiento del 7-benciloxi-benzo [b] tiofeno-4-carbaldehído con cloruro de ( 1 , 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio y carbonato de potasio en 2-propanol en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] dio éster del ácido 3- (7-benciloxibenzo [b] tiofen-4-il) -2 (Z, E) -etoxi-acrilato de etilo. La reducción de éster del ácido 3 - (7-benciloxi-benzo [b] tiofen-4-il) -2 (Z, E) -etoxi-acrilato de etilo con magnesio en THF/ eOH (1:1) a 50°C en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 b] , proporcionó éster del ácido [rae] -3- (7-benciloxi-benzo [b] tiofen-4-il) -2-etoxi-propionato de metilo; seguido de la extracción de la función protectora del bencilo con dimetil sulfuro y trifluoruro de boro dietil eterato en diclorometano a temperatura ambiente en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c] , dio éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (7-hidroxi-benzo [b] -tiofen-4-il) -propionato de metilo como un aceite amarillo claro. MS: 279.0 (M-H) " . b] Ester del ácido Crac] -2-etoxi-3- (7- [2- (5-metil -2 -f nil -tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-4-il} -propionato de metilo.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (7-hidroxi-benzo [b] tiofen-4-il) -propionato de metilo se reaccionó con 2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/18355 Al] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DIAD (azodicarboxilato de isopropilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3- { 7- [2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-4-il} -propionato de metilo como aceite viscoso incoloro. MS: 482.4 (M+H)+. c] ácido [rae] -2 -etoxi-3- ( 7- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-4-il ) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {7- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-4-il } -propionato de metilo se saponificó para proporcionar ácido [rae] -2-etoxi-3- {7- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-4-il } -propiónico como un sólido amorfo incoloro. MS: 466.2 (M-H)".
Ej emplo 4 a] 2- (4-terc-Butil-fenil) -4-clorometil-tiazol Una mezcla de 6.0 g de 4-terc-butil-tiobenzamida (31 mmol) y 5.24 g de 1 , 3-dicloroacetona (41.3 mmol) , disuelto en 20 mi de acetona, se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el compuesto sólido formado se recogió y se secó. Después de esto, se disolvió en 20 mi de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla homogénea se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo picado y el 2- (4-terc-butil-fenil) -4-clorometil-tiazol se extrajo con dos porciones de 50 mi de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron, dejando 6.65 g (60.5 % de la teoría) de un aceite viscoso incoloro que solidificó tras formarse. MS: 266.3 (M+H)+. b] Ester del ácido 3- (4-benciloxi-3 -metil-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo l a], 4-benciloxi-3-metil-benzaldehído [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 0140172 Al] se reaccionó con cloruro de (1,2-dietoxi~2-oxoetil) trifenil fosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar éster del ácido 3- (4-benciloxi-3-metil-fenil) -2 (Z , E) -etoxi-acrilato de etilo como un aceite amarillo claro.
MS: 340.2 (M+) . c] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo 0.7 g de Pd/C se añadieron bajo argón a una solución de 7.3 g de éster del ácido 3- (4-benciloxi-3-metil-fenil) -2 (Z, E) -etoxiacrilato de etilo (21.4 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano . La atmósfera se sustituyó luego con H2/ y la suspensión se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante cuatro horas. La filtración sobre dicalite y la evaporación del disolvente dejó 4.3 g (79.4 % de la teoría) de éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo como un aceite viscoso incoloro. MS: 252.2 (M+) , 206.2 (M+-EtOH) . d] Éster del ácido [rae] -3- (4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo Una mezcla de 150 mg de éster del ácido [rae] -2-etoxi-3 - (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo (0.59 mmol), 190 mg de 2- (4-terc-butil-fenil) -4-clorometil-tiazol (0.71 mmol) y 325 mg de carbonato de cesio (1 mmol) en 5 mi de acetonitrilo se agitó a 60°C durante 1 h. El solvente se evaporó entonces y el residuo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla 98:2 (v/v) del diclorometano y dietil éter como el eluyente. Así, 150 mg (52 % de la teoría) de éster del ácido [rae] -3-{4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-metil-fenil } -2 -etoxi-propionatode etilo se obtuvo como un aceite viscoso incoloro.
MS: 482.4 (M+H)+. e] Ácido [rae] -3-{4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3 -metil-fenil } -2 -etoxi-propiónico 140 mg de éster del ácido éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3 -metil-fenil} -2-etoxi-propionato de etilo (0.29 mmol) se disolvieron en 5 mi de metanol; 1 mi de una solución 2N de hidróxido de litio acuoso se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 1 mi de una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y 0.5 mi de una solución saturada de hidrogenosulfato de potásio. La mezcla de reacción se extrajo entonces con dos porciones de 10 mi de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron, dejando 130 mg (98.6 % de la teoría) de ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3 -metil-fenil } -2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro. MS : 452.3 (M-H) " . Ejemplo 5 ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (4-isopropil-fenil ) -tiazol-4-ilmetoxi] -3 -metil-fenil } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 4 c]) se reaccionó con 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -tiazol (preparado a partir de 4-isopropiltiobenzamída y 1 , 3 -dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-metil-fenil}-propionato de etilo, que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (4-isopropilfenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-metil-fenil} -propiónico como una goma incolora. MS: 438.2 (M-H) " . Ejemplo 6 Ácido [rae] -2 -etoxi-3 - {3 -metil- - [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilTnetoxi] -fenil ) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 4 c]) se reaccionó con 4-clorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol (preparado a partir de 4-trifluorometil-tiobenzamida y 1 , 3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propionato de etilo, que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico como una goma incolora.
MS: 464.1 (?-?)'. Ejemplo 7 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] , 4 -benciloxi-3 -fluoro-benzaldehído [preparado a partir de 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído y bromuro de bencilo, carbonato de cesio en acetonitrilo] se reaccionó con cloruro de (1,2-dietoxi-2 -oxoetil) trifenil fosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar éster del ácido 3- (4-benciloxi-3-fluoro-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo. La hidrogenación de éster del ácido 3- (4-benciloxi-3 -fluoro-fenil) -2 (Z, E) -etoxiacrilato de etilo como el descrito en el ejemplo 4 c] proporcionó éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3- (3 -fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo como aceite viscoso incoloro. MS: 255.0 (M-H) " . b] Ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3 -fluoro-fenil ) -2-etoxi-ácido propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo se reaccionó con 2- (4-terc-butil-fenil) -4-clorometil-tiazol (ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-fluoro- f enil}-2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó además en ana-logia al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-f enil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-f luoro-f enil} -2 -etoxi -propiónico como un sólido incoloro. MS: 456.3 (?-?G . Ejemplo 8 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-f luoro-4- [2- (4 -trif luorometil" fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -f enil ) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) se reaccionó con 4-clorometil-2- (4-trif luorometil - fenil ) -tiazol (preparado a partir de 4-trif luorometil -tiobenzamida y 1 , 3 -dicloroacetona en analogxa al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-f luoro-4- [2- (4-trif luorometilf enil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propionato de etilo, que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar ácido [rae] ~2-etoxi-3- {3-f luoro-4- [2- (4-trif luorometil -fenil) -tiazol -4 -ilmetoxi] -fenil } -propiónico como un sólido incoloro. MS: 468.1 (M-H)". E j emplo 9 Ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-f luoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) se reaccionó con 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -tiazol (preparado a partir de 4-isopropil-tiobenzamida y 1 , 3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3 -flúoro- - [2- (4 -isopropil-fenil ) -tiazol-4 -ilmetoxi] -fenil} -propionato de etilo, que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propiónico como un sólido incoloro. MS: 442.2 (M-H) " . Ejemplo 10 a] Éster del ácido 3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2 (Z, E) -etoxi-acrilato de etilo Una suspensión de cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) -trifenil fosfonio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] (35.5 g, 82.9 mmol) y DBU (13.6 mi, 91.2 mmol) en THF (60 mi) se agitó durante 10 min a* temperatura ambiente. Se añadió 4-Benciloxi-2 -metil-benzaldehído (12.5 g, 55.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 16 h. El solvente se concentró a presión reducida, el residuo se extrajo en AcOEt y se lavó con una solución saturada acuosa NH4C1 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt) para dar 14.5 g (42.6 mmol, 77 %) del compuesto del título como un líquido amarillo. MS: 340.2 (M) " , 249.2, 147.1, 91.1. b] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo Una solución de éster del ácido 3 - (4 -benciloxi-2 -metil-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo (1 g, 2.9 mmol) en etanol (50 mi) se hidrógeno sobre 10 % de paladio sobre carbón (250 mg) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 600 mg (2. mmol, 81 %) del compuesto del título como un líquido amarillo que se usó en el siguiente etapa sin más purificación. MS: 270. (M+ H4)+ 253 (M) + 207.2 165.3. c] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- (2- [5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxij-fenil) -propionato de etilo A una solución enfriada de éster del ácido [rae] -2 -etoxi- 3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (50 mg, 0.2 mmol) , 2- [5-metil-2~ (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etanol (85 mg, 0.3 mmol) [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/00603 Al] y trifenilfosfina (78 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (2 mi) se le añadió azodiacarboxilato de dietilo (46 µ?, 0.3 mmol) . El baño enfriado se extrajo y la agitación continuó durante 6 h. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para dar 34 mg (70 ¿¿mol , 33 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 522.2 (M+H)+, 476.2, 448.2, 270.2. d] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico A una solución de éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil ) -propionato de etilo (34 mg, 70 µp???) en THF/metanol 2/1 (750 µ?) se le añadió una solución acuosa 1 N de LiOH (390 µ? , 420 µt???) . La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente, neutralizado con una solución acuosa 1 N de HC1 enfriado con hielo y concentrado bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1 N HCl/agua helada l/l y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases or-gánicas combinadas se lavaron con agua helada/salmuera 1/1, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (30 mg, 6 µp???, 93 ¾) como un sólido incoloro. MS: 494.1 (M+H)+, 448.2, 420.2, 288.2, 270.2.
Ejemplo 11 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- { 2 -metil -4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil ) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- idroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- (5-metil-2-feniltiazol-4-il) -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT- (2002), WO 02/18355 Al] en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {2 -metil-4- [2- (5-metil-2-fenil-tlazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propionato de etilo como un aceite incoloro. MS: 454.3 (M+H)+, 426.3, 370.2, 342.3, 279.2, 202.1. b] Ácido [rae] -2 -etoxi-3- {2 -metil -4- [2- (5-metil -2 - enil -tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3~ {2-metil-4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico como un sólido incoloro. MS: 424.3 (M-H)~, 378.1, 329.1, 260.8. Ejemplo 12 a] Éster del ácido [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -acetato de metilo. Se disolvieron 6.75 g (32.3 mmol) de [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 5.0 g (25.9 mmol) de 4-terc-butil-tiobenzamida en 10 mi de acetona y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó. Para reesterificar el ácido que se formó durante la reacción, el residuo se disolvió en 25 mi de metanol, se añadieron 0.25 g de ácido para-tolueno sulfónico monohidrato y 5 mi de trimetil ortoformato y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución de 3 g de hidrogenocarbonato de potasio en ¾0. Después de esto, la mayoría del metanol se destiló y el residuo se extrajo con terc-butil metil éter. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió en gel de sílice con diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 6.2 g (79 % de la teoría) de éster del ácido 2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -acetato de metilo como un sólido amarillo . MS : 303.1 (M+) . b] 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-roetil-tiazol-4-il] -etanol Se añadió una solución de 6.2 g de éster del ácido 2- (4-terc-butilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -acetato de metilo (20.4 mmol) a 20 mi de THF a una suspensión de 0.33 g (24.5 mmol) de hidruro de aluminio-litio, bajo una atmósfera de argón, a 0-5°C. Después de esto, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se trataron cuidadosamente con una pequeña cantidad de ¾0 seguido por 50 mi de acetato de etilo y 20 g de sulfato de sodio anhidro y se continuó agitando durante 0.5 horas. Luego, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó, quedando 5.5 g (97 de la teoría) de 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol como un sólido incoloro. S: 276.2 (M+H) + . c] Ester del ácido [rae] -3- (4- {2- [2- ( -terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-ilj -etoxi) -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo como un aceite incoloro. MS: 510.4 (M+H)+, 464.2, 436.3, 258.2. d] Ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-terc-butil-fenil) —5-metil-tiazol-4-il] -etoxi) -2-metil-fenil) -2 -etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3- (4- {2-[2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico como un líquido incoloro. MS: 482. (M+H)+, 430.3, 408.3, 371.3, 323.3, 276.2, 258.2. Ejemplo 13 a] [2- (4-Isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -acetonitrilo Se agitaron 14.5 g (57.6 rnmol) de 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -tiazol (preparado del 4-isopropiltiobenzamida y 1 , 3 -dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a] ) y 4.08 g (83.4 mmol) de cianuro de sodio en 50 mi de dimetil sulfóxido a 40°C durante 2 horas. Luego, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua y seguidamente se extrajo con 3 porciones de 75 mi de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del disolvente, 13.4 g (96 % de la teoría) de [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -acetonitrilo se obtuvieron como un sólido marrón. MS: 243.2 (M+H)+. b] Ácido [2 - (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -acético Una mezcla de 13 g (53.6 mmol) de [2- ( -isopropilfenil ) -tiazol-4-il] -acetonitrilo, 20 g de hidróxido de sodio (500 mmol) , 20 mi de agua y 120 mi de propanol se agitó vigorosamente a 100°C. La hidrólisis se completó después de 4 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en hielo picado y HC1 acuoso, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó con sulfato de sodio anhidro. La evaporación del disolvente dio 13.8 g (98.5 % de la teoría) del ácido [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -acético como un sólido marrón claro. MS: 260.0 (M-H) " . c] Éster del ácido [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -acetato de metilo. Una solución de 6.9 g (26.4 mmol) del ácido [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -acético y 0.5 g de del ácido p-toluenosulfónico monohidrato (catalizador) en 70 mi de metanol y 5 mi de trimetil ortoformato se calentó a reflujo durante 5 horas . Después de la neutralización con la solución de bicarbonato de sodio acuoso, evaporación del disolvente, extracción del residuo con terc-butil metil éter, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporación del di-solvente, se obtuvieron 6.4 g (88 de la teoría) de éster del ácido [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -acetato de metilo como un aceite marrón claro. MS: 275.1 (M+) . d] 2- [2- (4-Isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etanol En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 12 b] , 6.3 g (22.8 mmol) de éster del ácido [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -acetato de metilo se redujeron con hidruro de aluminio-litio a 2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etanol. Se obtuvieron 4.8 g de un aceite viscoso naranja (85 % de la teoría) . MS: 248.1 (M+H)+. e] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-{2- [2- (4-isopropil- enil) -tiazol-4-il] -etoxi) -2-metil-fenil) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- idroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etanol en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-{2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} - 2 -metil-fenil) -propionato de etilo como un aceite incoloro. MS: 482. (M+H)+, 436.2, 392.2, 364.2, 320.3, 256.2, 230.2. f] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -2 -metil-fenil) -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -2-metil-fenil) -propiónico como un líquido incoloro. MS: 454.3 (M+H)+, 439.1, 371.3, 335.0, 258.3, 191.3. Ejemplo 14 a] 4-Clorometil-2 - (4-cloro-fenil) -tiazol En analogía al procedimiento descrito en el e emplo 4 a] , 4-clorotiobenzamida reaccionó con 1 , 3-dicloroacetona seguido por el tratamiento con ácido sulfúrico concentrado para obtener 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol como cristales incoloros . MS: 244.2 (M+H)+, 187.2. b] Ester del ácido [rae] -3 - {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -1-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo. Una mezcla de éster del ácido [rae] ~2-etoxi-3~ (4-hidroxi-2 -metil-fenil) -propionato de etilo (37 mg, 0.15 mmol) (ejemplo 10 b] ) , 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol (44 mg, 0.18 mmol), carbonato de cesio (59 mg, 0.18 mmol) y una traza de yoduro de potasio se suspendió en acetona (3 mi) . La suspensión se calentó bajo reflujo durante 5 h, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en HC1 2 N / agua helada l/l y acetato de etilo. Los estratos se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para dar 46 mg (.0.1 mmol, 68 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 482.2 (M+Na)+, 460.2 (M+H)+, 432.3, 389.2, 317.2, 279.3, 211.3, 184.4. c] Ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2 -etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propiónico como un líquido amarillo claro. MS: 432.1 (M+H) +, 386.1, 249.2, 218.3, 176.2. Ejemplo 15 a] Ester del ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- (4-tercbutil-fenil) -4-clorometil-tiazol (ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo como un líquido incoloro. MS: 504.3 (M+Na)+, 482.3 (M+H) +, 438.3, 271.3, 230.2. b] Ácido [rae] -3-{4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4 -ilmetoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3-{4- [2- (4-tercbutil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico como una espuma incolora.
S: 454.3 (M+H)+, 383.1, 320.3, 266.8, 252.3, 234.3, 166.3. Ejemplo 16 a] Ester del ácido [rae] -2-Etoxi-3- {4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4 -ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -tiazol (preparado a partir de 4-isopropil-tiobenzamida y 1 , 3 -dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -propionato de etilo como un líquido incoloro . MS: 490.2 (M+Na)+; 468.2 (M+H)+, 424.4, 257.1, 216.3. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol - 4 -ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (4-isopropilfenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil }propiónico como un aceite incoloro. MS: 438.2 (M-H) ~ , 392.1, 348.3, 255.2.
Ejemplo 17 a] (S) -4-Bencil-3- [ (2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona La (S) -4~bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (12.45 g, 47 mmol) (para la preparación de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron : Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) se disolvió en dielorómetaño seco (270 mi) bajo una atmósfera de argón y la solución se enfrió a -78 °C. Se añadió trietilamina (7.98 mi, 57 mmol), seguido de la adición lenta, durante aproximadamente 20 min, ce triflato de di-n-butilboro (solución 1 M en diclorometano, 25 mi, 50 mmol) tal que la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de -70°C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 50 min, se sustituyó el baño de enfriamiento por un baño de hielo y la mezcla se agitó a 0°C durante 50 min adicionales antes de reenfriarse a -78°C. Una solución de 4-benciloxi-2 -metil-benzaldehído (10.7 g, 47 mmol) en diclorometano seco (130 mi) se añadió sobre ca. 45 min. , para que. la temperatura de reacción se mantuviera por debajo de -70°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 45 min, se calentó de -78°C a 0°C y se agitó a 0°C durante otra 1.5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada/salmuera y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para dar 22.3 g (45.6 mmol, 96 %) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. De acuerdo con la espectroscopia XH-R , uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. La configuración se asignó provisionalmente como 2S,3R de acuerdo con D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 512.3 (M+Na)+, 472.3, 447.2, 387.2, 327.2, 295.3, 267.3, 232.1, 175.1. b] Ester del ácido (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo Una solución de 5.4 M de metóxido sódico (7.3 mi, 39.5 mmol) se añadió a una suspensión en agitación y enfriada en hielo de (S) -4-bencil-3- [ (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2 -ona (17.6 g, 36 mmol) en metanol seco (87 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, se trató y neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso diluido (1,0 ) . La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua helada/acetato de etilo 1/1. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para dar 8.6 g (25 mmol , 69 %) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro. De acuerdo con la espectroscopia """H-RMN, se obtuvo un diastereómero simple. MS: 367.2 (M+Na)+, 362.2 (M+NH4)+, 327.3, 299.3, 239.3, 211.2. c] Ester del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo Se añadió trietilsilano (23 mi, 145 mmol) a una solución enfriada en hielo y agitada enérgicamente de éster del ácido (2S , 3R) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo (5 g, 14.5 mmol) en ácido trifluoracético (84 mi) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. y durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La solución se vertió en hielo picado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y se neutralizó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se extrajo bajo presión reducida para dar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 2.15 g (6.5 mmol, 45%) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 351.2 (M+Na)+, 346.3 (M+NH4)+, 283.2, 276.2, 223.2, 195,5. d] Ester del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de metilo Una solución de éster del ácido (2S) -3- (4-benziloxi-2 -metil-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo (3.6 g, 11 mmol) en metanol (300 mi) se hidrogenó sobre paladio en carbón al 10 % (1 g) a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró el catalizador y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar 2 g (8.4 mmol, 77 %) del compuesto del título como un líquido de color amarillo que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS: 261.2 (M+Na)+, 256.1 (M+ H4)+, 239.3 (M+H)+, 193.2, 151.1. e] Éster del ácido (2S) -3- {4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4 -hidroxi-2 -metil-fenil) -propionato de metilo reaccionó con 2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -4-clorometil-tiazol (preparado a partir de 3-cloro-4-fluoro-tiobenzamida y 1 , 3 -dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potásio para proporcionar éster del ácido (2S) -3-{4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo como un líquido amarillo . f] Ácido (25) -3- {4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fen.il ) -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (2S) -3- (4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S) -3- {4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro. MS: 448.1 (M-H) 402.1 , 357.9, 308.8, 283.5, 254.8, 222.8. Ejemplo 18 a] Éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil} -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4 -hidroxi-2 -metil-fenil) -propionato de metilo (ejemplo 17 d] ) reaccionó con 4-clorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol (preparado a partir de 4-trifluorometil-tiobenzamida y 1 , 3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a] ) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido (2S) -2-etoxi-3-{2-metil-4- [2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-4 -ilmetoxi] -fenil } -propionato de metilo como un líquido incoloro. MS: 502.2 (M+Na)+, 480.3 (M+H)+, 434.2, 420.2, 392.0, 283.1, 242.1, 181.2. b] Ácido (2S) -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil ) -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S) -2-etoxi-3~ (2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propiónico como un sólido incoloro. MS: 488.2 (M+Na)+, 466.1 (M+H) +, 420.1, 371.3, 307.2, 269.2, 217.2, 187.2. Ejemplo 19 a] (S) -4-Bencil-3- [ (2S) -3- (4 -benciloxi-2-metil-fenil) -2-etoxi-propionil] -oxazolidin-2 -ona En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 c] , (S) -4-bencil-3- [ (25, 3R) -3- (4-benciloxi~2-metil-fenil) - 2-etoxi-3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2 -ona (ejemplo 17 a]) se trató con trietilsilano en ácido trifluoracético para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro. MS: 496.2 (M+Na)+, 491.3 (M+ H4)+, 474.2 (M+H)+, 428.3, 352.3, 251.2, 175.2. b] (S) -4-Bencil-3- [ (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil)--propionil] -oxazolidin-2 -ona En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 c] , (S) -4-bencil-3- [ (2S) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etoxi-propionil] -oxazolidin-2-ona se hidrogenó sobre paladio en carbón al 10 para dar el compuesto del título como un líquido amarillo. MS: 382.1 (M-H)~, 324.9, 305.1, 282.9, 261.8, 255.2, 221.4, 175.6. c] (S) -4-Bencil-3- [ (2S) -3-{4- [2- (3 -cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-£enil } -2-etoxi-propionil] -oxazolidin-2-ona En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , la (S) -4-bencil-3- [ (2S) -2-etoxi-3- (4 -hidroxi-2 -metil-fenil) -propionil] -oxazolidin-2-ona reaccionó con [2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-il] -metanol (para la preparación de [2- (3 -cloro-fenil) -tiazol-4-il] -metanol ver: C. Lambert, R. Pepis, International Patent Appl., Publication No. WO 8900568 (Al) , 1989) en presencia de trifenilfosfina y azo-diacarboxilato de dietilo para proporcionar (S) -4-bencil-3- [(2S)-3-{4-[2- (3-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fe-nil } -2-etoxi-propionil] -oxazolidin-2-ona como un sólido incoloro . MS: 613.3 (M+Na)+, 591.2 (M+H)+, 561.4, 487.2, 465.2, 419.2, 368.1, 299.3, 211.3, 167.2. d] Ácido (2S) -3- {4- [2- (3 -cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2 -etoxi-propiónico . La (S) -4-Bencil-3- [ (2S) -3- {4- [2- (3-cloro-fenil) -tiazol- 4-ilmetoxi] -2 -metil -fenil } -2-etoxi-propionil] -oxazolidin-2-ona (80 mg, 140 µt???) se disolvió en THF enfriado en hielo (0.8 mi) y se trató con NaOH 1 N (0.34 mi, 350 µp???) a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada/HCl y se extrajo dos veces con éter dietilico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente dio 52 mg (120 µt???, 89 %) del compuesto del título como un sólido incoloro. MS: 454.2 (M+Na)+, 432.1 (M+H)+, 345.1, 269.2, 241.2, 187.2. Ejemplo 20 a] Ester del ácido (2S) -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil ) -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2 -metil-fenil) -propionato de metilo (ejemplo 17 d] ) reaccionó con 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potásio para proporcionar éster del ácido (2S) -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo como un líquido amarillo pálido. MS: 446.1 (M+H)+, 342.2, 279.1, 242.2, 219.3. b] ácido (2S) -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil -fenil ) -2 -etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol- -ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro, que cristalizó a partir de hexano/AcOEt para proporcionar cristales incoloros. De acuerdo con la HPLC quiral del correspondiente éster de metilo (Chiralcel-OJ) , las cantidades de exceso de enantiomérico fueron de hasta el 98.9%. MS: 430.2 (M-H) ~ , 384.1, 293.1, 255.2. Ejemplo 21 a] (5) -4-Bencil-3- [ (2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-metoxi-fenil) -2-etoxi- 3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2 -ona En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 a], (S) -4-bencil-3 -etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la preparación de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Hargh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) reaccionó con 4-benciloxi-2-metoxi-benzaldehído en presencia de trietilamina y di-n-butilboro triflato para dar (5) -4-bencil-3 - [ (2S , 3R) -3 - (4-benciloxi-2-metoxi-fenil) -2 -etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona como un sólido amarillo claro. De acuerdo con la espectroscopia 1H-RM , uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. La configuración se asignó provisionalmente como 2S,3R de acuerdo con D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 528.3 (M+Na)+, 523.3 (M+NH4)+, 488.3, 442.4, 311.2, 239.3. b] Ester del ácido (2S , 3R) -3 - ( -benciloxi-2 -metoxi-fenil) -2 -etoxi-3-hidroxipropionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , la (S) -4-bencil-3- [ (25, 3R) -3- (4-benziloxi-2-metoxi-fenil ) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2 -ona se trató con metóxido sódico en metanol para dar éster del ácido (2S,3R)-3- (4~benciloxi-2-ínetoxi-fenil) -etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo como un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia 1H-RMN, se obtuvo un sólo diasteromero . MS: 383.2 (M+Na)+, 378.2 (M+ H4)+, 343.2, 311.2, 283.2, 239.3, 163.2. c] Éster del ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -propionato de metilo Una solución de éster del ácido (23 , 3R) -3 - (4-benciloxi-2 -metoxifenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionato de metilo (100 mg, 200 µp???) y ácido oxálico dihidrato (150 mg, 1.2 mmol) en iso-propanol (2 mi) se hidrogenó a una presión de 50 atmósferas sobre paladio en carbón al 10 (20 mg) a temperatura ambiente durante 6.5 h. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporará bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua helada/ solución de bicarbonato sódico acuoso l/l y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua helada/salmuera l/l y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se extrajo bajo presión reducida para dar un líquido amarillo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 43 mg (170 µp???, 85%) del compuesto del título como un líquido amarillo pálido. MS: 277.1 (M+Na)+, 209.2, 195.3, 181.2, 177.2, 167.2. d] Ester del ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metaxi-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi~2-metoxi-fenil) -propionato de metilo reaccionó con 4-ciclometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metoxi-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo como un líquido amarillo claro . MS: 462.1 (M+H)+, 416.1, 305.4, 251.2, 174.3. e] Ácido (2S) -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metoxi-fenil } -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metoxi-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metoxi-fenil} -2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro. MS: 446.1 (M-H)~, 400.1, 356.0, 329.8, 281.0, 255.5, 227.0, 192.1.
Ejemplo 22 a] (S) -4-Bencil-3- [ (2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 a] , la (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la preparación de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eg-gleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, M. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) reaccionó con 4 -benciloxi- 2 -cloro-benzaldehído (para la preparación de 4-benciloxi-2-cloro-benzaldehído ver: T. Kimachi, . Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 1990, 253-256) en presencia de trietilamina y triflato de di-n-butilboro para dar (S) -4-bencil-3- [ (25, 3R) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona como un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia """H-RM , uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. La configuración se asignó provisionalmente como 2S,3R de acuerdo con D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 532.3 (M+Na)+, 527.2 (M+NH4)+, 446.1, 381.2, 315.1, 287.2, 243.2, 178.2. b] Ester del ácido (2S, 3R) -3- (4-benziloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , la (S) -4-bencil-3- [ (2S,3R) -3- (4-benziloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona se trató con metóxido sódico en metanol para dar éster del ácido (2S,3R)-3-(4-benciloxi-2 -cloro-fenil) -2-etoxi-3~hidroxi-propionato de metilo como un líquido incoloro. De acuerdo con la espec-troscopía 1H-RMN, se obtuvo un sólo diasterómero . MS: 387.1 (M+Na)+, 382.2 (M+NH4)+, 328.2, 319.2, 279.2, 203.2. c] Ester del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , (éster del ácido 2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo se trató con trietilsilano en ácido trifluoracético para proporcionar éster del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo como un líquido incoloro. MS: 371.4 (M+Na)+, 366.2 (M+NH4)+, 303.2, 269.2, 222.2, 187.2. d] Éster del ácido (2S) -3- (2-cloro-4-hidroxi-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo Se añadieron dimetil sulfuro (5.8 mi, 79 mmol) y tri-fluoruro de boro dietil eterato (46 % pureza, 4.3 mi, 16 mmol) a una solución de hielo enfriado de éster del ácido (2S) -3- (4-benziloxi-2-cloro-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo (1.1 g, 3.2 mmol) en diclorometano (34 mi) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, se vertió en agua hielo/salmuera l/l y se extrajo dos veces con diclorometano . Los extractos combinados se lavaron con agua hielo/salmuera 1/1 y se secaron sobre sulfato de sodio. Se extrajo el disolvente bajo presión reducida, dio un aceite incoloro que se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 0.6 g (2.3 mmol, 74%) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 281.0 (M+Na)+, 276.1 (M+NH4)+, 251.3, 213.3, 187.2. ej Ester del ácido (2S) -3- (2-cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido (2S) -3- (2-cloro-4-hidroxi-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo reaccionó con 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido (2S) -3- {2-cloro-4- [2- (4-clorofenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de metilo como un sólido amarillo claro. MS: 466.1 (M+H)+, 407.2, 371.4, 344.1, 300.2, 269.2, 187.2. f] Ácido (2S) -3- {2-cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -2 -etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (2S) -3- {2-cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4- ilmetoxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S) -3- (2-cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -2 -etoxi-propiónico como un sólido incoloro.
MS: 452.1 (M+H)+, 420.9, 399.4, 371.4, 299.7, 265.3, 237.0, 190.2. Ejemplo 23 a] l-Etil-3- (fenilmetoxi) -benzeno Se añadió a una suspensión de carbonato de potasio (17 g, 123 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 mi) una solución de 3-etil-fenol (14.8 mi, 123 mmol) en N, -dimetilformamida (40 mi) a 2°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 50 min. a 2°C, bromuro de bencilo (14.6 mi, 123 mmol) se añadió durante un período de 15 min. a 2°C. La suspensión se agitó durante 30 min adicionales a 2°C y durante 12 h a temperatura ambiente . Después de añadir agua helada (250 mi) , la solución se extrajo dos veces con dietil éter. Los extractos combinados se lavaron dos veces con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio un aceite amarillo que se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano) para proporcionar 24.3 g (114 mmol, 93%) del compuesto del título como un líquido amarillo . MS: 212.2 ( +H)+, 183.1, 91.2, 65.1. b] l-Bromo-2-etil-4- (fenilmetoxi) -benceno A una solución de 1 -etil -3 - (fenilmetoxi) -benceno (15 g, 71 mmol) en THF (200 mi) se añadió N-bromosuccinimida (16.3 g, 92 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (2.4 mi). La solución se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Bicarbonato de sodio (3.6 g) y la solución NaHS03 10 % acuoso (400 mi) se añadió bajo hielo enfriado. La mezcla resultante se agitó durante 10 min. y luego se vertió acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con hielo agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se extrajo el disolvente bajo presión reducida, dio un aceite amarillo que se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano) para proporcionar 17.1 g (58.7 mmol, 83%) del compuesto del título como un líquido incoloro. MS: 292.0 (M) +, 290.0 (M) +, 212.2, 91.1, 65.2. c] 4-Benziloxi-2-etil-benzaldehído Una solución 1.6 M de n-BuLi en hexano (44.4 mi, 69.9 mmol) se añadió sobre 10 min a una solución enfriada (-85°C) agitada del l-bromo-2-etil-4- (fenilmetoxi) -benceno (18.5 g, 63.5 mmol) en THF seco (22 mi) . La mezcla se agitó durante 1 h a -85°C bajo una atmósfera de argón. Se añadió N,N-dimetilformamida (25.5 mi, 330.4 mmol) y la temperatura pudo alcanzar lentamente la temperatura ambiente (70 mi) . Una solución de H4Cl saturada se añadió bajo hielo enfriado. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se extrajo el disolvente bajo presión reducida, dio un aceite amarillo que se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 11.9 g (49.5 mmol, 78 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS: 240.1 ( +H)+, 91.1, 77.1, 65.2. d] (S) -4-Bencil-3- [ (25, 3R) -3- (4-benziloxi-2-etil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-prooionil] -oxazolidin-2 -ona C. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 a] , (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin~2-ona (para la preparación del (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2~ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eg-gleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) reaccionó con 4-benziloxi-2-etil-benzaldehído en presencia de trietilamina y di-n-butilboron triflato para dar (S) -4-bencil-3- [ (2S, 3R) -3- (4-benziloxi-2-etil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2 -ona como una espuma amarilla. De acuerdo con la espectroscopia 1H-RMN, uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. La configuración se asignó provisionalmente como 2S,3R de acuerdo con C. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 526.3 (M+Na)+, 521.3 (M+NH4)+, 486.2, 381.2, 309.2, 281.2, 253.3, 178.1. e] Ester del ácido (2S, 3R) -3- (4-benziloxi-2-etil-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , (S) -4-bencil-3- [ (2S,3R) -3- (4-benziloxi-2-etil-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona se trató con metóxido de sodio en metanol para dar éster del ácido (2S,3R)-3- (4-benziloxi-2-etil-fenil) -2 -etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo como un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia 1H-RM , se obtuvo un sólo diasterómero . MS: 381.2 (M+Na)+, 376.3 (M+NH4)+, 341.3, 295.3, 253.2, 225,3. f] Éster del ácido (2S) -3- (4-benziloxi-2-etil-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , éster del ácido (2S,3R) -3- (4~benziloxi-2-etil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo se trató con trietilsilano en ácido trifluoracético para proporcionar éster del ácido (2S) -3- (4-benziloxi-2 -etil-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo como un líquido incoloro. MS: 365.2 (M+Na)+, 360.2 (M+N¾)+, 297.3, 283.2, 237.2, 209.3, 181.2. c[] Éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-etil-4-hidroxi-fenil) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , éster del ácido (2S) -3- (4-benziloxi-2-etil-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo se hidrogenó sobre paladio 10 en carbón para dar éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-etil-4-hidroxi-fenil) -propionato de metilo como un líquido incoloro. MS: 275.2 (M+Na)\ 270.3 (M+NH4)+, 253.3 (M+H)+, 207.2, 175.2, 165.3, 147.2. h] Éster del ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-il-metoxi] -2-etil-fenil } -2 -etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-etil-4-hidroxi-fenil) -propionato de metilo reaccionó con 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido (2S)-3-{4-[2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4 -ilmetoxi] -2-etil-fenil} -2 -etoxi-propionato de me-tilo como un líquido incoloro. MS: 482.2 (M+Na)+, 460.2 (M+H) +, 414.1, 383.1, 354.1, 293.3, 249.2, 208.1. i] Ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-etil-fenil) -2-etoxi-propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (2S) -3- {4- [2 - (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -etil-fenil } -2 -etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-etil-fenil } -2-etoxi-propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 444.1 (M-H) _ , 397.9, 353.7, 328.3, 232.7, 189.9. Ejemplo 24 Ácido [rae] -2 -etoxi-3- {3 -fluoro-4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenilj-propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/18355 Al] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {3 -fluoro-4- [2 - (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2 -etoxi-3- {3-fluoro-4 - [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propiónico como un sólido blanquecino. MS: 428.2 (M-H) " . Ejemplo 25 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- (2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a] ) reaccionó con 2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etanol (preparado del 4-clorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol (ejemplo 18 a] y 4 a]) en analogía a la secuencia descrita en el ejemplos de 13 a] a 13 d] ) en tetrahidrofurano en presencia de tri-fenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- { 2 - [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico como una goma coloreada. MS: 482.2 (M-H) " . Ejemplo 26 Ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [2- (2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido trac] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4 -hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a] ) reaccionó con 2- (2-fenil-tiazol-4-11) -etanol (preparado del iobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a] para dar 4-clorometil-2-fenil-tiazol seguido por elongación de la cadena lateral en analogía a la secuencia descrita en los ejemplos 13 a] a 13 d] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] 2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [2- (2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] 2-etoxi-3 - {3-fluoro-4- [2- (2 -fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil } -propiónico como una goma amarilla clara. MS: 414.2 (M-H)". Ejemplo 27 a] (4-Metil-2-fenil-tiazol-5-il) -metanol Una solución de 5.9 g (23.85 mmol) del 4-metil-2-fenil-tiazol-5-carboxilato de etilo en 30 mi de THF absoluto se añadió a una suspensión de 1.1 g (29 mmol) de hidruro de aluminio-litio en 20 mi de THF, bajo una atmósfera de argón a 0-5°C. Después de esto, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, una cantidad pequeña de agua se añadió cuidadosamente, seguido por 50 mi de acetato de etilo y 20 g de sulfato de sodio anhidro y la agitación continuó durante 0.5 horas. Luego, la mezcla de re-acción se filtró, el filtrado se evaporó, dejando 3.85 g (78.6 % de la teoría) de (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -metanol como un sólido amarillo. MS: 206.1 (M+H)+. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con (4-metil-2-feniltiazol-5-il) -metanol en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionaréster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 414.1 (M-H) " .
Ejemplo 28 a] 4-Yodometil-2-fenil-tiazol Se añadieron 2 g (13.35 mmol) de yoduro de sodio a una solución de 0.56 g (2.67 mmol) de 4-clorometil-2 -feniltiazol (preparado del tiobenzamida y 1 , 3 -dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en 10 mi de acetona y la suspensión se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, 30 mi de terc-butil metil éter y 10 mi de agua se añadieron y la mezcla se transfirió a un embudo de separación. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó finalmente, quedando 0.8 g de 4-yodometil-2-feniltiazol como un sólido amarillo claro (99 % de la teoría) . MS: 300.9 (M)+. b] Ester del ácido 3 - (2 -fenil-tiazol-4-il) -propionato de etilo Se preparó LDA añadiendo 4.7 mi de n-BuLi (1.6 M, hexano) a una solución de 0.76 g (7.5 mmol) de diisopropilamina en 3 mi de THF abs . a -5°C. Luego, la mezcla se enfrió a -78°C, se añadieron 0.77 g (8.74 mmol) de acetato de etilo y la mezcla se dejó durante 15 minutos a esta temperatura que asegura la desprotonización completa. Después de esto, se añadieron 0.79 g (2.5 mmol) de 4-yodometil-2-fenil-tiazol disuelto en 5 mi de THF abs. y 3 mi de 1 , 3-dimetil-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinon (DMPU) y la agitación continuó durante 0.5 horas a -78°C. Luego, la mezcla de reacción se paró con la solución de cloruro de amonio, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice con diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0.46 g de éster del ácido 3- (2-fenil-tiazol-4-il) -propionato de etilo como un líquido amarillo claro (70 % de la teoría) . MS: 262.1 (M+H)+. c] 3- (2-fenil-tiazol-4-il) -propan-l-ol En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 12 b] , 0.44 g (1.68 mmol) de éster del ácido 3- (2-fenil-tiazol-4-il) -propionato de etilo reaccionó con hidruro de aluminio-litio, proporcionando 0.28 g de 3- (2-fenil-tiazol-4-il) -propan-l-ol como un líquido incoloro (75.8 % de la teoría) . MS: 220.2 (M+H)+. d] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3 -fluoro-4- [3- (2-fenil-tiazol-4-il) -propoxi] -fenil } -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 3- (2-fenil-tiazol-4-il ) -propan-l-ol en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{3-fluoro-4- [3- (2-fenil-tiazol-4-il) -propoxi] -fenil}-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- [3- (2-fenil-tiazol-4-il) -propoxi] -fenil} -propiónico como una goma coloreada. MS: 428.3 (M-H) " . Ejemplo 29 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluo-rometil-fenil) - tiazol-4-il] -etoxi } -fenil ) propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- [5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/00603 Al] en te-trahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil ) -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 496.1 (M-H) . Ejemplo 30 Ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -3-fluoro-fenil) -2 -etoxi -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- [2- (4-terc-butilfenil) -tiazol-4-il] -etanol (preparado del 2-(4-terc-butilfenil) -4-clorometil-tiazol (ejemplo 4 a]) en analogía a la secuencia descrita en el ejemplos 13 a] al 13 d] ) en te-trahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azo-diacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-terc-butil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-3-fluoro-fenil) - 2 -etoxi -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3 - (4- {2- [2 - (4- terc-butilfenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-3-fluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 470.2 (M-H)~. Ejemplo 31 a] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi~3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 4-clorometil-2 -feniltiazol (preparado del tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo como un liquido incoloro.
MS: 448.2 (M+Na)+, 426.3 (M+H) +, 380.2, 347.4, 291.3, 248.3, 215.3, 174.2. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico como cristales incoloros. MS: 396.2 (M-H) ~ , 350.2, 306.1, 255.0. Ejemplo 32 a] Éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (2-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil -fenil } -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 4-clorometil-2- (2-cloro-fenil) -tiazol (preparado del 2-cloro-tiobenzamida y 1 , 3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (2-clorofenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo como un líquido incoloro. MS: 482.2 (M+Na)+, 460.2 (M+H)+, 426.2, 386.1, 347.4, 291.4, 248.3, 208.1. b] Ácido [rae] -3- {4- [2- (2-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] - 2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (2-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3- (4- [2- (2-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro. MS: 430.2 (M-H) " , 384.0, 313.0, 255.2. Ejemplo 33 a] Éster del ácido 2- (4-terc-butil-fenil) -4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo. La solucion de 3.87 g (20 mmol) de 4-terc-butil-tiobenzamida y 3.45 g (21 mmol) de 2-cloro acetato de etilo en 15 mi de etanol se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de 3 g de bicarbonato de potasio en 15 mi de agua y la mezcla se agitó hasta el cese de la evolución del gas (C02) . El compuesto luego se extrajo con 3 porciones de 50 mi de terc-butil metil éter, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhídrido y se evaporaron finalmente se obtuvieron 5.3 g de éster del ácido 2- (4-terc-butíl-fenil) -4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo (87.4 % de la teoría) como aceite viscoso amarillo pálido.
MS: 304.2 (M+H)+. b] [2- (4-terc-butil-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol En analogía al procedimiento descrito por ejemplo 12 b] , 5.3 g (17.4 mmol) de éster del ácido 2- (4-terc-butil-fenil) -4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo se redujo a [2- (4-terc-butil-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol con hidruro de aluminio-litio para dar 4.3 g (94.1 % de la teoría) de [2- (4-terc-butil-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol como un sólido amarillo pálido. MS: 262.1 (M+H)+. c] Ácido [rae] -3- (4- [2- (4-terc-butil-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -3 -fluoro-fenil } -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a] ) reaccionó con [2- (4-terc-butilfenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4- [2- (4-terc-butil-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -3 -fluoro-fenil} -2-etoxipropionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3 - {4- [2- (4-terc-butil-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -3 -fluoro-fenil } -2-etoxi-propiónico como un sólido amarillo claro . MS: 470.2 (M-H) " .
Ejemplo 34 Ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3 -metil-fenil) -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 4 c] ) reaccionó con 2- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (ejemplo 12 b] ) en te-trahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azo-di carboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3-metil-fenil) -2 -etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3 - (4- {2 - [2 - (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3 -metil-fenil) -2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro. MS: 480.4 (M-H)". Ejemplo 35 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- (2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-fenil) -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etanol (preparado del 4-metoxi-tiobenzamida y 1 , 3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a] para proporcionar 4-clorometil-2- (4-metoxi-fenil) -tiazol , seguido por elongación de la cadena lateral en analogía a la -secuencia descrita en el ejemplos del 13 a] al 13 d] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo} para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2 -etoxi -3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-metoxifenil) -tiazol-4 -il] -etoxi} -fenil) -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 444.2 (M-H) " . Ejemplo 36 a] Éster del ácido [rae] -3 - (4- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4 -hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol (preparado del 4-cloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía al procedimientos descrito en los ejemplos 33 a] y 33 b] ) en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar éster del ácido [rae] -3 - {4- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo como un aceite incoloro. MS: 474.2 (M+H)+, 402.5, 350.1, 321.2, 257.2, 243.3, 222.1. b] Ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil ) -2 -etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil }-2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3 - (4- [2 - (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico como un líquido incoloro. MS: 444.1 (?-?G, 398.0, 354.0, 285.9, 242.1. Ejemplo 37 a] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{2-metil-4- [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol (preparado del 3-trifluorometil-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía al procedimientos descrito en el ejemplos 33 a] y 33 b] ) en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- [4-metil-2- (3 -trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propionato de etilo como un líquido incoloro. MS: 530.3 (M+Na) +, 508.3 (M+H) +, 464.2, 391.2, 256.0, 207.2, 162.3. b] Acido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil ) -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3-{2-metil-4- [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico como un aceite incoloro. MS: 502.2 (M+Na)+, 480.3 (M+H)+, 391.2, 279.2, 256.1. Ejemplo 38 a] Éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3 - (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [2-(3-cloro-4-fluorofenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol (preparado del 3-cloro-4 -fluoro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía al procedimientos descrito en el ejemplos 33 a] y 33 b] ) en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo como un líquido amarillo claro . MS: 493.2 (M+H)+, 454.4, 391.3, 279.2, 240.2. b] Ácido [rae] -3- {4- [2- (3 -cloro-4-fluoro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2 -metil-fenil ) -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3-{4- [2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propiónico como espuma amarilla clara. MS: 464.1 (M+H)+, 342.2, 310.1, 279.2, 274.1, 240.2. Ejemplo 39 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- (2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3-metil-fenil) -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 4 c] ) reaccionó con 2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado del [rae] -4-bromo-3 -oxo-pentanato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 4-metoxi-tiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosf.ina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- (2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3-metil-fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol~4-il] -etoxi} -3 -metil-fenil) -propiónico como una goma amarilla clara. MS: 454.3 (M-H) " . Ejemplo 40 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido trac] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- [2- (4-metoxifenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado del éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 4-metoxi - tiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en t etrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2 - etoxi -3 - (3-fluoro-4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2 -etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -fenil ) -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 460.4 (M+H)+.
Ejemplo 41 Ácido [rae] -2 -etoxi-3- (3 -fluoro-4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro- - idroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a] ) reaccionó con 2- [2- (4-isopropilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado del éster del ácido [rae] -4-bromo-3 -oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , W0 01/79202] y 4-isopropiltiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico como goma incolora. MS: 470.2 (M-H) " . Ejemplo 42 Ácido [rae] -3-(4-{2-[2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-fluoro-fenil) -2 -etoxi -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro- -hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (ejemplo 12 b] ) en tetrahidrof rano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azo-diacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3-fluoro-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , para proporcionar el ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3 -fluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro. MS: 484.3 (M-H) " . Ejemplo 43 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- (3- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -propoxi } -fenil) -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 3- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -propan-l-ol (preparado del 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -tiazol (obtenido del 4-isopropil-tiobenzamida y 1 , 3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) de acuerdo con la secuencia descrita en el ejemplos del 28 a] al c] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {3- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -propoxi } -fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{3- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -propoxi} -fenil) -propiónico como una goma amarilla clara. MS: 470.2 (M-H) " . Ejemplo 44 Ácido [rae] -3- (4- {3- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi } -3 -fluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 3- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propan-l-ol (preparado del metanosulfonato de 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etilo [obtenido del 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il]-etanol (ejemplo 12 b] ) y cloruro de metanosulfonilo en piridina a 0°C] de acuerdo con la secuencia descrita en el ejemplos del 13 a] al d] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4-{3- [2- (4-tercbutil-fenil) -5-metíl-tiazol-4-il] -propoxi} -3 -fluoro-fenil) -2 -etoxi -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3- (4- {3- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi}-3-fluoro-fenil) -2-etoxipropiónico como un sólido incoloro .
MS: 500.3 (M+H)+. Ejemplo 45 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propiónico de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] , 4-benziloxi-3 , 5-dimetil-benzaldehído reaccionó con cloruro de (1 , 2 -dietoxi-2 -oxoetil ) trifenilfosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar éster del ácido 3-(4-benziloxi-3 , 5-dimetil-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo. Hidrogenación de 3- (4-benziloxi-3 , 5-dimetil-fenil) -2 (Z, E) -etoxi-acrilato de etilo como se describe en el ejemplo 4 c] proporcionó éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) propionato de etilo como aceite viscoso amarillo claro . MS: 265.2 ( -H) " . b] Ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil ) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi) -3 , 5-dimetil-fenil) -2 -etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propionato de etilo reaccionó con 2- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (ejemplo 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4-{2- [2-(4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3 , 5-dimetil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi] -3 , 5-dimetilfenil) -2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro. MS: 494.4 (M-H) " . Ejemplo 46 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3, 5-dimetil-fenil) -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 45 a]) reaccionó con 2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado del [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 4-isopropil-tiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3 , 5-dimetil-fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropilfenil) -5-metil-tiazol -4-il] etoxi } -3 , 5-dimetil-fenil) -propiónico como sólido amorfo amarillo. MS: 480.3 (M-H)".
Ejemplo 47 Acido [rae] -2 -etoxi-3 - (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3-metil-fenil) -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 4 c] ) reaccionó con 2- [2- (4-isopropilfenil) -5-metil~tiazol-4-il] -etanol (preparado del [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 4-isopropil-tiobenzamida en analogía al procedimientos descrito en el ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2~etoxi-3- (4- (2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metil-fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-{2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-rostil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metil-fenil) -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 466.3 (M-H) " . Ejemplo 48 a] [rae] -2-Etoxi-3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] , 4-benziloxi-3-metoxi-benzaldehído reaccionó con cloruro de (1 , 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenilfosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar éster del ácido 3- (4-benziloxi-3-metoxi-fenil) -2 (?,?) -etoxi-acrilato de etilo. Hidrogenación de 3- (4-benziloxi-3-metoxi-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo como se describe en el ejemplo 4 c] rindió éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -propionato de etilo como un sólido incoloro. MS: 268.1 (M)+. b] Ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3 -metoxi-fenil) -2 -etoxi-bropiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -propionato de etilo reaccionó con 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metiltiazol-4-il] -etanol (ejemplo 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metiltiazol-4-il] -etoxi}-3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propiónico como un sólido amorfo amarillo claro. MS: 496.4 ( -H) " . Ejemplo 49 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -tíazol-4-il] -etoxi }-fenil) -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) - propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- [2- (4-isopropilf enil) -tiazol-4-il] -etanol (preparado del 4-clorometil-2- (4-isopropil-fenil) -tiazol (ejemplo 5) de acuerdo con la secuencia descrita en los ejemplos del 13 a] al d] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azo-diacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-f luoro-4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol -4-il] -etoxi}-fenil) -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 456.3 (M+H)+. Ejemplo 50 Ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-f luoro-4- [2- (2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -f enil } -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-f luoro-4-hidroxi-f enil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2 - (2-p-tolil-tiazol-4-il) -etanol (preparado del (2-p-tolil-tiazol-4-il) -acetato de etilo [Collection of Czechoslovak Chemical Corrmunications (2001), 66(12), 1809-1830] con hidruro de aluminio-litio en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-f luoro-4- [2- (2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -f enil} -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fl oro-4- [2- (2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 428.3 (M+H)+. Ejemplo 51 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-naftalen- 1-il) -propionato de etilo. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] ; 4-benziloxi-naftaleno-l-carbaldehído (preparado del 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído, benzilcloruro, carbonato de potasio en ?,?-dimetilformamida a temperatura ambiente) reaccionó con cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) -trifenilfosfonio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] para proporcionar éster del ácido 3- (4-benziloxi-naftalen-l-il) -2-etoxi- (Z,E) -acrilato de etilo. Hidrogenación de éster del ácido 3- (4-benziloxi-naftalen-l-il) -2-etoxi- (Z,E) -acrilato de etilo como se describe en el ejemplo 2 c] rindió éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- ( -hidroxinaftalen-l-il) -propionato de etilo como un aceite marrón claro. MS: 288.3 (M) +, 242.2, 215.3, 157.2. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4- 11) -etoxi] -naftalen-l-il } -propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-naftalen-l-il) - propionato de etilo reaccionó con 2- (5-metil-2~f enil-tiazol-4 -il)-etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/18355 Al] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DIAD (azodicarboxilato de isopropilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (5-netil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-1-il } -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e] , para proporcionar el ácido [rae] - 2 -etoxi -3- (4- [2- (5 -met il -2 -f enil-tiazol-4 -il) -etoxi] -naf talen- 1-il} -propiónico como sólido amorfo incoloro. MS: 462.3 (M+H+ . Ejemplo 52 Ácido [rae] - 3- {4- [2 - (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il) -etoxi] -3 -f luoro-f enil ) -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-f luoro-4-hidroxi-f enil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- (2-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il) -etanol (preparado de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y ácido benzo [1 , 3] dioxol-5-carbotióico en analogía al procedimiento descrito en el ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il) -etoxi] -3-fluoro-fenil} -2 -etoxi -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3- {4- [2- (2-benzo [1,3] dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il) -etoxi] -3-fluoro-fenil} -2-etoxipropiónico como un sólido incoloro. MS: 472.3 (M-H) " . Ejemplo 53 Ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol en tetrahidrofu-rano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{3-fluoro-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5 -ilmetoxi] -fenil} -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- {3-fluoro-4- [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 482.2 (M-H)". Ejemplo 54 a] Éster del ácido 3- (4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -3-hidroxi -2 -isopropoxi-propionato de etilo (mezcla de diasterómeros ) Se preparó LDA bajo una atmósfera de Ar añadiendo 18.75 mi (30 mmol ) de la solución n-butilitio (1.6 M en hexano) a una solución agitada de 3.13 g (31 mmol) a una solución de 20 mi de THF seco, a -5°C. Después de enfriar a -78°C, 4,38 g de isopropoxi-acetato de etilo (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) (30 mmol) en 10 mi de THF se añadió y la agitación continuó durante 15 min. Luego, 3.6 g de 4 -benziloxi - 3 - fluoro -benzaldehido (preparado del 3 -fluoro - 4 -hidroxi -benzaldehído , bromuro de bencilo y carbonato de cesio en acetonitrilo ) (15.6 mmol) disuelto en una mezcla de 15 mi de THF y 20 mi de 1 , 3 -dimetil - 3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min, y luego a 0°C durante 30 min. Después de esto, se paró la adición de la solución de cloruro de amonio saturada acuosa y el compuesto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhídrido y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice (diclorometano-diet il éter l/l (v/v) como eluyente) . 4.9 g de éster del ácido 3 -( 4 -benziloxi -3 - fluoro -fenil ) - 3 -hidroxi -2 - isoproxi -propionato de etilo (mezcla de diasterómeros) se obtuvieron como un aceite incoloro (83.3 % de la teoría) .
MS : 376.0 (M) + . b] Ester del ácido [rae] -3- (4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -2-isopropoxipropionato de etilo A una solución enfriada (baño de hielo) de 4.9 g de éster del ácido 3- (4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -3-hidroxi-2-isoproxi-propionato de etilo (mezcla de diasterómeros) (13 mmol) se añadieron en 25 mi de ácido trifluoracético, 23.8 mi de trietilsilano (26.5 mmol) y 15 mi del dielorómetano . La solución se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura am-biente durante 2 horas. Luego, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua, bicarbonato de sodio y hielo. El compuesto se extrajo con terc-butil metil éter y después de evaporación hasta sequedad, el residuo se cromatografió en gel de sílice con diclorometano como eluyente. 3.27 g de éster del ácido [rae] -3- (4-benziloxi-3-fluoro-fenil) -2-isopropoxi-propionato de etilo se obtuvieron como un aceite incoloro (69.7% de la teoría) . MS: 360.2 (M)+. c] Éster del ácido [rae] -3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2-isopropoxipro ionato de etilo Se añadieron 0.5 g de paladio en carbón al 10% a una solución de 3.7 g de éster del ácido [rae] -3- (4-benziloxi-3 -fluoro-fenil) -2-isopropoxi-propionato de etilo (10.26 mmol) en 30 mi de THF y el compuesto se agitó bajo una atmósfera de H2, a presión normal y temperatura ambiente, hasta que paró la absorción del gas . Después de la filtración del catalizador y la evaporación del filtrado, 2.7 g de éster del ácido [rae] -3- (3-fluoro-4- idroxi-fenil) -2 -isopropoxi-propionato de etilo se obtuvieron como un aceite viscoso incoloro (97.3% de la teoría) . MS: 269.2 ( -H) " . d] Ácido [rae] -3- {3-fluoro-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -2-isopropoxi-propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2-isopropoxi-propionato de etilo reaccionó con [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -metanol en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- {3-fluoro-4- [4-metil-2- (4-trifluoro-metilfenil ) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -2-isopropoxipropionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3-{3-fluoro-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -2-isopropoxi-propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 496.2 (M-H)". Ejemplo 55 Ácido [rae] -3- {4- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-fluoro-fenil } -2-etoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3 -fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 4-clorometil-2 - (3 , 5-dimetoxi-fenil) -tiazol (preparado del 3,5-dimetoxitiobenzamida y 1 , 3 -dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -3 - {4- [2 - (3 , 5-dimetoxi-fenil ) -tiazol-4-ilmetoxi] -3 -fluoro-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3 - {4- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-fluoro-fenil } -2-etoxi-propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 460.1 (M-H) " . Ejemplo 5S Ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro~4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 4-clorometil-2-feniltiazol (preparado del tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2-feniltiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 400.1 (M-H) " . Ejemplo 57 Ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2 -p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3 - (3 -fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a] ) reaccionó con 4-clorometil-2-p-tolil-tiazol (preparado del 4-metil-tiobenzamida y 1 , 3 -dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2-p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- [3-fluoro-4- (2 -p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico como un sólido amarillo claro. MS: 414.2 (M-H)". Ejemplo 58 a] Éster del ácido [rae] -3- (4-benziloxi-2-etoxi-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionato de etilo [mezcla de diasterómeros] . Se preparó LDA añadiendo 13.3 mi n-BuLi (1.5 M, hexano) a una solución de 2.85 mi (20.0 mmol) a una solución en 90 mi de THF abs a -5°C. Después de enfriar a -78°C, se añadió 2.81 mi (20.0 mmol) de etoxiacetato de etilo, disuelto en 10 mi de THF abs . , y la mezcla se guardó durante 15 minutos a esta temperatura que asegura la desprotonación completa. Se añadieron 2.05 g (8.0 mmol) de 4-benziloxi-2-etoxi-benzaldehído [preparado del 2-hidroxi-4-benziloxibenzaldehído e yoduro de etilo en analogía al procedimiento descrito durante 4-benziloxi-2 -isopropoxi-benzaldehído en Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230: 2-hidroxi-4-benziloxi-benzaldehído, bromuro de isopropilo, yoduro de potasio, carbonato de potasio, ?,?-dimetilformamida, 100°C] , disuelto en 20 mi de THF abs., luego. Tras agitar durante 30 minutos a temperatura de hielo seco, la mezcla de reacción se paró con la solución de cloruro de amonio, se calentó a 0°C, luego se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 9:1 a 1:1) rindió 3.09 g (99 % de la teoría) de éster del ácido [rae] -3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionato de etilo [mezcla de diasterómeros] como un aceite amarillo claro. MS: 371.4 [(M+H)+ - H20] . b] Éster del ácido 3- (4-benziloxi-2-etoxi-fenil) -2 (Z, E) -etoxi-acrilato de etilo 3.26 g (8.39 mmol) de éster del ácido [rae] -3- (4-benziloxi-2-etoxi-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionato de etilo [mezcla de diasterómeros] y 0.15 g (0.84 mmol) del ácido 4-tolueno sulfónico se agitó en 200 mi de benceno a reflujo durante 30 minutos. Evaporación hasta sequedad seguida por cromatografía instantánea (Si<¾, hexano/AcOEt = 95:5 a 4:1) rindió 2.12 g (68 % de la teoría) de éster del ácido 3- (4-benziloxi~2-etcxi-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo como un aceite amarillo claro. MS: 370.1 (M)+. c] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-etoxi-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo Se añadieron 0.90 g de Pd/C (10%) bajo argón a 4.49 g (12.1 mmol) de éster del ácido 3 - (4-benziloxi-2-etoxi-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo disuelto en 80 mi de etanol . La atmósfera se sustituyó luego con H2, y la suspensión se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante dos horas . Filtración sobre dicalite y evaporación del disolventes dio 4.23 g de un aceite marrón claro. Cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 95:5 a 1:1) rindió 3.41 g (99 % de la teoría) de éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-etoxi-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo como un aceite amarillo claro. MS: 281.0 ( -H) " . d] Ácido [rae] -2 -etoxi-3 - (2 -etoxi-4- [2- (5-metil-2 -fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propiónico. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi~3- (2-etoxi-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo reaccionó con 2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/18355 Al] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DBAD (azcdicarboxilato de di-terc-butilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{2-etoxi-4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxí-3-{2-etoxi-4- [2- (B-iretil^-fenil-tiazol^-il) -etoxi] -fenil } -propiónico como un aceite incoloro. MS: 454.3 (M-H) " . Ejemplo 59 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (2 -etoxi-4- (2- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-etoxi-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 58 c] ) reaccionó con 2- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/00603 Al] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DBAD (azo-dicarboxilato de di-terc-butilo) para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-etoxi-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi } -fenil) -propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-etoxi-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propiónico como un aceite incoloro. MS: 522.3 (M-H)".
Ejemplo 60 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-metil-4- (2- [5-metil-2- (4-trifluo-rometoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi) -fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 4 c] ) reaccionó con 2- [5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 4-trifluorometoxi-tiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-metil-4- {2- [5-metil-2- (4 -trifluorometoxi-fenil ) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-metil-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi) -fenil) -propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 508.3 (M-H) " . Ejemplo 61 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- (2- [5-metil-2- (4-trifluo-rometoxi- fenil) -tiazol-4-il] -etoxi) -fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2- [5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -tiazol -4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO. 01/79202] y 4-trifluorometoxi-tiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4- {2- [5-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) propiónico en forma de sólido incoloro. MS: 514.2 (M+H)+. Ejemplo 62 Ácido [rae] -2-isopropoxi-3- { 3-metoxi-4- [2- (5-metil-2 -p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , el éster del ácido [rae] -3 - (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -2 -isopropoxipropionato de etilo [preparado a partir de éster del ácido isopropoxiacetato de etilo (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) y 4-benciloxi-3-metoxi-benzaldehído en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 54 a) a c) ] reaccionó con 2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , O 01/79202] y 4-metil-tiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azedicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] -2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4- [2- (5-metil~2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil}-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el eemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -fenil} -propiónico en forma de sólido incoloro amorfo. MS: 470.2 (M+H)+. Ejemplo 63 Ácido [rae] -3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -fenil) -2-isopropoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , el éster del ácido [rae] -3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -2-isopropoxipropionato de etilo [ejemplo 54 c) ] reaccionó con 2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de 4-clorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol (ejemplo 18 a] y 4 a] ) en analogía a la secuencia descrita en los ejemplos 13 a] a 13 d] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] -3- (3-fluoro-4- {2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi) -fenil) -2-isopropoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para obtener el ácido [rae] -3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-fenil) -2-isopropoxi-propiónico en forma de sólido incoloro. MS: 498.2 (M+H)+. Ejemplo 64 Ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -propionato de etilo [ejemplo 48 a)] reaccionó con 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , O 01/79202] y 3 , 5-dimetoxi-tiobenzamida (Solicitud de Patente Internacional PC (1992) , WO 92/09586 Al) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en te-trahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para obtener el ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 500.3 (M-H) " . Ejemplo 65 Ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi) -3-metoxi-fenil) -2-isopropoxi-propiónico . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , el éster del ácido [rae] -3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -2-isopropoxipropionato de etilo [preparado a partir de isopropoxiacetato de etilo (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) y 4-benciloxi-3 -metoxi-benzaldehído en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos de 54 a) a c) ] reaccionó con 2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 3 , 5-dimetoxitiobenzamida (Solicitud de Patente Internacional PCT(1992), WO 92/09586 Al) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3-metoxifenil) -2-isopropoxi-propionato de etilo, que además se sapanificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para obtener el ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metoxifenil) -2-isopropoxipropió-nico en forma de sólido incoloro. MS: 514.3 (M-H)".
Ejemplo 66 Ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3-metoxi-fenil) -2-isopropoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -2-isopropoxipropionato de etilo [preparado a partir de éster del ácido isopropoxiacetato de etilo (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) y 4-benciloxi-3-metoxi~benzaldehido en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos del 54 a) al c) ] reaccionó con 2- [2- (3 , 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3 -oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 3 , 5-dimetil-tiobenzamida (a partir de 3 , 5-dimetil-benzonitrilo y NaSH, NH4C1 en ?,?\G-dimetilformamida) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3 , 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3 -metoxi-fenil) -2-isopropoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para obtener el ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3-metoxi-fenil) -2-isopropoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 482.3 (M-H) " .
Ejemplo 67 Ácido [rae] -3- (4-(2- [2- (3 , 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi ) -3 -metoxi-fenil) -2 -etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-3 -metoxi-fenil) -propionato de etilo [ejemplo 48 a)] reaccionó con 2- [2- (3,5-dimetilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 3 , 5-dimetiltiobenzamida (a partir de 3 , 5-dimetil-benzonitrilo Y NaSH, NH4CI en ?,?-dimetilformamida) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en te-trahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para obtener el ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3-metoxi-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de sólido incoloro. MS: 468.3 (M-H) " . Ejemplo 68 a] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a], el 4-benciloxi-5-etoxi-2-fluoro-benzaldehído [preparado a partir de 5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/90051 Al] y bromuro de bencilo, carbonato de cesio en acetonitrilo] reaccionó con cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para obtener el éster del ácido 3 - (4-benciloxi-5-etoxi-2-fluoro-fenil) -2 (Z , E) -etoxi-acrilato de etilo. La hidrogenación de 3 - (4-benciloxi-5-etoxi-2-fluoro-fenil) -2 (Z, E) -etoxi-acrilato de etilo tal como se describe en el ejemplo 4 c] proporcionó éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo en forma de aceite viscoso incoloro. MS: 299.2 (M-H) " . b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- {5-etoxi-2-fluoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2 - (4-isopropil-fenil) -tiazol (preparado a partir de 4-isopropil-tiobenzamida y 1 , 3 -dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para obtener el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {5-etoxi-2-fluoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil } -propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- {5-etoxi-2 -fluoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 486.3 (M-H)". Ejemplo 69 Ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazo--4-il] -etoxi) -5-etoxi-2-fluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de etilo [ejemplo 68 a)] reaccionó con 2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo~ pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 4-cloro-tiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener éster del ácido [rae] - 3- (4-{2- [2- (4-clorofenil) -5~metiltiazol-4-il] etoxi } -5-etoxi-2 -fluorofenil) -2-etoxipropionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4 -il] -etoxi}-5-etoxi-2-fluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 508.1 (M+H)+.
Ejemplo 70 a] Ester del ácido [rae] -3- (3 , 5-difluoro-4-hidroxifenil) -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] , 4-benciloxi-3 , 5-difluoro-benzaldehído [preparado a partir de 3 , 5-difluoro-4 -hidroxi-benzaldehído [Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32(2), 450-5] y bromuro de bencilo, carbonato de cesio en acetonitrilo] reaccionó con cloruro de (1 , 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar éster del ácido 3- (4-benciloxi-3,5-difluoro-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo. La hidrogenación de éster del ácido 3- (4-benciloxi-3, 5-difluoro-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo tal como se describe en el ejemplo 4 c] proporcionó éster del ácido 3- (3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrilato de etilo. Con el fin de hidrogenar el doble enlace en la parte del ácido acrilico, éster del ácido 3- (3 , 5-difluoro-4-hidroxi-fenil) -2 (Z, E) -etoxi-acrilato de etilo se ha saponificado a ácido 3- (3 , 5-difluoro-4-hidroxi-fenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrílico . El ácido 3- (3 , 5-Difluoro- -hidroxifenil) -2 (Z,E) -etoxi-acrílico se hidrogenó con paladio en carbón con ácido acético dando el ácido [rae] -3- (3 , 5-difluoro-4-hidroxi-fenil) -2-etoxi-propiónico que a continuación se re-esterifico en etanol en presencia de ácido p-toluenosulfónico para dar éster del ácido [rae] -3- (3, 5-difluoro- -hidroxifenil) -2-etoxi-propionato de etilo en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido.
MS: 274 (M)+. b] Ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (3,5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4 -il] -etoxi } -3 , 5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , el éster del ácido [rae] -3- (3 , 5-difluoro-4-h.idroxi-fenil) -2 -etoxi-propionato de etilo reaccionó con 2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 3 , 5-dimetoxitiobenzamida (Solicitud de Patente Internacional PCT (1992) , WO 92/09586 Al) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3, 5-dimetoxifenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3, 5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3,5-dimetoxifenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-3,5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de sólido incoloro. MS: 506.1 (M-H) " . Ejemplo 71 Ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -3 , 5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 d] , el éster del ácido [rae] -3- (3 , 5-difluoro-4-hidroxi-fenil) -2-etoxipropionato de etilo [ejemplo 70 a)] reaccionó con 2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 4-clorotiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metiltiazol-4-il] -etoxi} -3 , 5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e] , para proporcionar el ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -3 , 5-difluoro-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de sólido amorfo de color amarillo pálido. MS: 480.1 (M-H)~. Ejemplo 72 a] [rae] -4- [2- (5-Metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído 0.275 g del (ejemplo 62) 2- (5~metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etanol anteriormente preparado (1,18 mmol) se disolvieron en 6 mi de tolueno y se trataron sucesivamente a 0 o C con 0.210 g de 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído (1.18 mmol), 0.309 g de trifenilfosfina (1.18 mmol), y 0.238 g (1,18 mmol) de DIAD. El baño de hielo entonces se eliminó y agitando continuadamente durante 6 h se puso en hielo picado, se sometió dos veces a extracción con AcOEt, se lavó con NaOH diluido, agua y una solución de H4C1, se secó sobre sulfato magnésico, y la evaporación de los disolventes, seguido de la cromatografía flash (Si02, hexano/AcOEt=8/2) , produjo finalmente 0.201 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS: 394.1 (M+H)+. b] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3-hidroxi-3- (4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-propionato de etilo La solución LDA en THF se preparó de acuerdo con el procedimiento estándar a partir de 0.102 g de diisopropilamina (1.0 mmol) y 0.61 mi de 1.5 M nBuLi (hexano) en 2 mi de. THF abs a -10°C. Tras enfriar a -75°C, 0.121 g de etoxiacetato de etilo (0.92 mmol), disueltos en 1 mi de THF, se añadieron y se continuó agitando durante 30 min. Hasta completar la formación de enolatos. 0.120 g del [rae] -4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído anteriormente preparado (0.305 mmol), disueltos en 2 mi de THF, entonces se añadió a -75° C y la mezcla se mantuvo durante otros 30 min. a esta temperatura. Se puso en hielo picado/NH4Cl , se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, y la evaporación de los disolventes, seguido de la cromtografía flash (Si02, hexano/AcOEt=7/3) proporcionó 0.139 g del compuesto del título (sin/anti-isómeros) en forma de aceite amarillento.
MS: 526.3 ( +H)+. c] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3 - {4- [2 - (5-metil-2 -p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propionato de etilo 0.138 g del éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-hidroxi~3- {4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propionato de etilo preparado anteriormente (0.263 mmol) se disolvió en 1.3 mi de ácido trifluoroacético, se trató a 0o C con 0.417 mi de trietilsilano (10 eq.) y entonces se mantuvo durante 4 h a 0°C bajo agitación enérgica, cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción entonces se puso en hielo picado /AcOEt/NaHCO, la fase orgánica se lavó con agua (pH de ac . Fase~8) y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano/AcOEt=82/l8) proporcionó 0.090 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS: 510.4 (M+H)+. d] Ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico 0.089 g del éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-p-toliltiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propionato de etilo preparado anteriormente (0.175 mmol) se disolvieron en 1,1 mi de THF/EtOH=l/l , se trató con 0.53 mi de NaOH 1N (3 eq.), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción entonces se puso en hielo picado /AcOEt/HCl dil . , la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó a sequedad. La cristalización a partir de hexano/AcOEt proporcionó finalmente 0.074 g del compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 126-27°C. MS: 480.3 (M-H) " . Ejemplo 73 Ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-ii] -etoxi ) -naftalen-l-il) -2-etoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero usando en la etapa a] 4-hidroxi-naftaleño-1-carbaldehído en lugar de 4 - idroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído y 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-ll] -etanol (ejemplo 12 b] ) en lugar de 2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etanol, respectivamente, en forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de 90-93° C. MS: 51S.4 (M-H)". Ejemplo 74 Ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -benzo [bj tiofen-7-il) -2-etoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero usando en la etapa a] 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metiltiazol-4-il] -etanol (ejemplo 12 b] ) en lugar de 2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etanol, en forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de 152-54°C. MS: 522.4 (M-H)-.
Ejemplo 75 Acido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol- -il] -etoxi } -benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero usando en la etapa a] 2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metiltiazol-4-il] -etanol (ver ejemplo 41) en lugar de 2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etanol, y en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión 120-22°C. MS: 508.3 (M-H) " . Ejemplo 76 Ácido [rae] -2-isopropoxi-3- (4- {2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -naftalen-l-il) -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 73, pero usando en la etapa a] 2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metiltiazol-4 -il] -etanol (ver el ejemplo 41) en lugar de 2- [2- (4-terc-butil -fenil ) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol , y en la etapa b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de espuma de color blanco. MS: 516.4 (M-H)". Ejemplo 77 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- (2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-naftalen-l-il) -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 76, pero usando en la etapa b] etoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 111-13° C. MS: 504.2 (M+H)+. Ejemplo 78 Ácido [rae] -2-etoxi-3-f4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il ) -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero usando en la etapa a] 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído en lugar de 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehido, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 140-41°C. MS: 474.3 (M-H) " . Ejemplo 79 Ácido [rae] -2-isopropoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero usando en la etapa a] 2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etanol (ver ejemplo 1) en lugar de 2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etanol, y en la etapa b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color blanco apagado con un punto de fusión de 73°C. MS: 482.2 (M+H)+. Ejemplo 80 Ácido [rae] -3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il ) -2-propoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 76, pero usando en la etapa a] 2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etanol (ver ejemplo 1) en lugar de 2- [2- (4-isopropil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol, y en la etapa b] propoxiacetato de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de 95-99° C. MS: 474.3 (M-H)~. Ejemplo 81 Ácido [rae] -2-metoxi-3- (4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il} -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 78, pero usando en la etapa b] metoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 155-56°C. MS: 462.2 (M+H)+. Ejemplo 82 Ácido [rae] -3-{4- [2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il } -2 -propoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 81, pero usando en la etapa b] propoxiacetato de etilo en lugar de metoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 123-24°C. MS: 488.3 (M-H) " . ¦ Ejemplo 83 Ácido [rae] 3 (4 (2 [2 (3,5 dimetoxi fenil) 5 metil tiazol 4-il] -etoxi} -benzojb] tiofen-7-il) -2 -etoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero usando en la etapa a] 2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metiltiazol-4-il] -etanol (ver ejemplo 70 b] ) en lugar de 2- (5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il) -etanol , en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 148-50°C. MS: 526.3 (M-H) " . Ejemplo 84 Ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -benzo [b] tiofen-7-il) -2-metoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 83, pero usando en la etapa b] metoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 156-57°C. MS: 512.3 (M-H)". Ejemplo 85 Ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (3 , 5-dimetoxi- enil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi) -benzo [b] tiofen-7-il) -2-isopropoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 83, pero usando en la etapa b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 150-52 °C. MS: 540.3 (M-H)". Ejemplo 86 Ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi ) -naftalen-l-il) -2-isopropoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 73, pero usando en la etapa b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de 75-85°C. MS: 530.3 (M-H) " . Ejemplo 87 Ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi) -benzo [b] tiofen-7-il) -2 -propoxi-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 74, pero usando en la etapa b] propoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de 76 °C. MS: 536.3 (M-H)". Ejemplo 88 Ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi) -naftalen-l-il) -2-etoxipropiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 83, pero usando en la etapa a] 4 -hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído en lugar de 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 133-35°C. MS: 520.3 (M-H)". Ejemplo 89 Ácido- [rae] -2-etoxi-3- (4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -naftalen-l-il) -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 80, pero usando en la etapa b] etoxiacetato de etilo en lugar de propoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de 140-43 °C. MS: 460.3 (M-H) " . Ejemplo 90 Ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 89, pero usando en el etapa a] 4-hidroxi-benzo [b] tiofeno-7-carbaldehído en lugar de 4-hidroxi-naf aleno-l-carbaldehído , en forma de sólido de color blanco con punto de fusión de 146-48°C. MS: 466.2 (M-H)". Ejemplo 91 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4 -hidroxi-2 -metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con (4-metil-2-feniltiazol-5-il) -metanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/80899 Al] en presencia de trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo en forma de aceite incoloro. MS: 440.2 (M+H)+, 396.3, 227.3. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi) -fenil] -propiónico en forma de aceite incoloro. MS: 434.4 ( +Na)+, 412.2 ( +H)+, 315.1, 228.3. Ejemplo 92 a] Éster del ácido [rae] -3- (4- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2 -etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [2- (2 -cloro-fenil) -4-metil-tiazol~5-il] -metanol (preparado a partir de 2-cloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 33 a] y 33 b] ) en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo para proporcionar éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (2-clorofenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propionato de etilo en forma de aceite incoloro. MS: 496.2 (M+Na) +, 474.1 (M+H)+. b] Ácido [rae] -3-{4- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -3- (4- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2 -etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3- {4- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico en forma de aceite incoloro. MS: 468.1 (M+Na)+, 446.2 (M+H)+, 371.3. Ejemplo 93 a] 1-Bromo-2 -fluoro-4- (fenilmetoxi) -benceno En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 23 b] , l-fluoro-3- (fenilmetoxi) -benceno (para la preparación de l-fluoro-3 - (fenilmetoxi) -benceno ver: A. A. Durrani , J. H. P. Timan, J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 1979, 8, 2079-2087) se trató con N-bromosuccinimida en presencia de ácido sulfúrico concentrado para dar l-bromo-2-fluoro-4- (fenilmetoxi) -benceno en forma de aceite incoloro. b] 4-Benciloxi-2-fluoro-benzaldehído En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 23 b] , el 1-bromo-2 -fluoro-4- (fenilmetoxi) -benceno se trató con n-BuLi y ?,?-dimetilformamida en tetrahidrofurano seco para proporcionar 4-benciloxi-2-fluoro-benzaldehído en forma de cristales de color blanco apagado. MS: 230.1 (M) + . c] (S) -4-Bencil-3- [ (2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) - 2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 a] , (S) -4~bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la preparación de (S) -4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eg-gleston, R. C. Halti anger, R. M. Hindlei, A. Ramaswami, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) reaccionó con 4-benciloxi-2-fluoro-benzaldehído en la presencia de trietilamina y di-n-butilboro triflato para dar (S) -4-bencil-3- [ (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) -2 -etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona en forma de espuma incolora. De acuerdo con la espectroscopia 1H-RMN', uno de los cuatro isómeros es el más fuertemente predominante. La configuración se asignó a tientas como 2S, 3R de acuerdo con D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 516.2 (M+Na)+, 476.2, 435.3, 419.3, 387.1, 330.2, 203.1. d] Ester del ácido (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) -2-etoxi- -hidroxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , (S) -4-bencil-3- [ (2S,3R) -3- (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona se trató con metóxido sódico en metanol para dar (25 , 3R) -3 - (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) -2 -etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo en forma de líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia ""H-RM , se obtuvo un diastereisómero único. MS: 371.3 (M+Na)+, 331.3, 303.2, 279.2, 242.2. e] Ester del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , éster del ácido (2S,3 ) -3 (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxipropionato de metilo se trató con trietilsilano en ácido trifluoroacético para proporcionar éster del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo como líquido incoloro. MS: 355.2 (M+Na)+, 350.3 (M+NH2)+, 333.3 (M+H)+, 245.3. f] Éster del ácido (25) -2-etoxi-3- (2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 d] , el éster del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2-fluoro-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo se hidrogenó sobre 10 % paladio en carbón para dar éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de metilo en forma de líquido incoloro. MS: 265.2 (M+Na)+, 260.2 (M+ H4)+, 243.3 (M+H) +, 197.1 , 155.3. g] Éster del ácido (S) -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-fluoro-4-hidroxi-fenil) -propionato de metilo reaccionó con 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido (S) -3-{4- [2- (4-clorofenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 -fluoro-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido. MS: 472.0 (M+Na)+, 450.2 (M+H)+. h] Ácido (S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil ) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del' ácido (S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-fluoro-fenil } -2-etoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 436.1 (M+H)+, 390.9, 304.2, 261.7, 241.3. Ejemplo 94 a] 4-Benciloxi-benzofurano A una suspensión de carbonato de potásio (2.68 g, 19.4 mmol) en ?,?-dimetilformamida (8 mi) se añadió una solución de 4-hidroxi-benzofurano (2.6 g, 19.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 mi) a 2°C bajo una atmósfera de argón (para la preparación de 4-hidroxi-benzofurano ver: G. Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16, 1635-1640) . Tras agitar durante 50 min. a 2°C, se añadió bromuro de bencilo (3.3 mi, 19.4 mmol) durante un período de 15 min. a 2°C. La suspensión se agitó durante 30 min adicionales a 2°C y durante 1.5 h a temperatura ambiente. Tras añadir agua helada (20 mi) , la solución se extrajo dos veces con éter dietilico. Los extractos combinados se lavaron tres veces con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente proporcionó un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano) para dar 4.3 g (19.2 itmol, 99 %) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS: 224.1 (M)+. b] -Benciloxi-benzofuran-7-carbaldehído ?,?-dimetilformamida seca (12.1 g, 166 mmol) se añadió gota a gota con agitación y enfriando bajo una atmósfera de argón para dar oxicloruro de fósforo (11.4 g, 75 mmol) a tal tasa que la temperatura no excediera de 10 °C. Tras 30 min. a 10 °C, se añadió gota a gota una solución de 4-benciloxi-benzofurano (9.3 g, 41 mmol) en ?,?-dimetilformamida (9 mi) en 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente y entonces se continuo calentando a 100°C. Tras 10 min. a 100°C la mezcla se calentó a 85°C durante 3 h, se enfrió a 10°C, se neutralizó con 25 % acetato sódico acuoso, enfriando, y extrayendo con éter dietilico. El extracto se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio un aceite de color marrón que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt=19/l) para dar 1.8 g (7 mmol, 17 %) del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. MS: 252.1 (M)+. c] Ester del ácido 3- (4-benciloxi-benzofuran-7-il) -2Z-etoxi-acrilato de etilo Una suspensión de cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio (2.04 g, 4.8 mmol) y DBU (0.8 g, 5.2 mmol) en THF (40 mi) se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente baja una atmósfera de argón [para la preparación de cloruro de (1 , 2 -dietoxi-2-oxoetil) trifenil fosfonio ver: K. K. Bach, H. . El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Tomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556] . Se añadió 4-benciloxi-benzofuran-7-carbaldehído (0.8 g, 3.2 itmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 12 h. El solvente se concentró bajo presión reducida, el residuo se recogió sobre acetato de etilo, se lavó con una solución de NH4CI acuosa saturada y dos veces con sal-muera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt=9/l) para dar 0.8 g (2.2 mmol, 69%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS: 366.1 (M)+, 275.1, 173.0. d] Ester del ácido [rae] -2 -etoxi-3- (4-hidroxi-2 , -dihidro-benzofuran-7-il) -propionato de etilo Una solución de éster del ácido 3- (4-benciloxi-benzofuran-7-il) -2Z-etoxi-acrilato de etilo (420 mg, 1.15 mmol) en metanol (17 mi) se hidrogenó sobre 10% paladio en carbón (100 mg) a temperatura ambiente durante 20 h. El catalizador se filtró, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/AcOEt=4/l) para dar 240 mg (0.86 mmol, 75 %) del compuesto del título en forma de líquido incoloro. MS: 279.1 (M-H)~, 2S5.2, 141.0. e] Ester del ácido [rae] -3- { 7- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 3 -dihidro-benzofuran-4-il } -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -3-{7- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il } -2-etoxi-propionato de etilo en forma de aceite incoloro. MS: 490.2 (M+H)+, 488.3 (M+H)+, 442.2, 414.2, 249.2. f] Ácido [rae] -3-{7- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 3 -dihidro-benzofuran-4-il } -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -3- {7- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il } -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener ácido [rae] -3-{7- [2- (4-clorofenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 3 -dihidro-benzofuran-4-il } -2-etoxi-propiónico en forma de aceite incoloro . MS: 458.3 (M-H) " , 340.2, 283.2, 255.4. Ejemplo 95 a] Ester del ácido [rae] -3- (4-benciloxi-benzofuran-7-il) -2-etoxi-propiónico de metilo Se añadieron virutas de magnesio (0.5 g, 20.6 mmol) a una solución en agitación de 3- (4-benciloxi-benzofuran-7-il) -2Z-etoxi-acrilato de etilo (0.8 g, 2.18 mmol; ejemplo 94 c] ) en metanol (26 mi) y THF (13 mi) a temperatura ambiente. La suspensión se conservó a 40 °C hasta que apareció hidrógeno. Entonces, el baño de calor se reemplazó por un baño de agua, se añadieron virutas de magnesio adiciona-Ies (1 g, 41.2 mmol) y se continuo agitando la mezcla de reacción durante 12 h. La suspensión se enfrió a 0°C, entonces se añadió ácido clorhídrico acuoso al 25 % hasta que el sólido se disolvió. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las soluciones de acetato de etilo combinadas se lavaron tres veces con agua y se secaron sobre sulfato sódico. El solvente se evaporó para obtener el compuesto del título (0.77 g, 2.16 mmol, 99 %) que se usó en el próximo etapa sin necesidad de purificación. MS: 354.2 (M)+, 237.2. b] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-benzofuran-7-il) -propionato de metilo Se añadieron dimetil sulfuro (4.4 ral, 60 mmol) y trifluoruro dietil esterato de boro (pureza del 46 % 3.3 mi, 12 mmol) a una solución en frío de éster del ácido [rae] -3- (4-benciloxibenzof ran-7-il) -2-etoxi-propionato de metilo (0.85 g, 2.4 mmol) en diclorometano (25 mi) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, se puso en agua helada y se extrajo tres veces con diclorometano. El combinado de extractos se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio un aceite de color marrón que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt=4/l) para dar 0.45 g (1.7 mmol, 71 %) del compuesto de título en forma de aceite de color amarillo pálido. S: 263.0 (M-H)~. c] Éster del ácido [rae] -3- (7- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -benzofuran-4-il} -2-etoxipropionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4 -hidroxi-benzofuran-7-il) -propionato de metilo reaccionó con 4-clorometil-2- (4-cloro-fenil) -tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -3- {7- [2- (4-clorofenil) tiazol-4-ilmetoxi] benzofuran-4-il } -2-etoxi-propionato de metilo en forma de aceite incoloro. MS: 489.3 (M+NH9)+, 472.2 (M+H)+, 426.3, 325.3, 225.3. d] Ácido [rae] -3- {7- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-iltnetoxi] -benzofuran- -il ) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -3- {7- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -benzofuran-4-il} -2-etoxipropionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3- { 7- [2 - (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -benzofuran-4-il } -2-etoxi-propiónico en forma de sólido incoloro. MS: 456.2 ( -H)~, 410.2, 340.1. Ejemplo 96 a] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 4-bromometíl-5-metil-2-fenil-tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , O 0119805 Al] en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potásio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4 (5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo en forma de líquido incoloro. MS: 462.3 (M+Na)+, 440.4 (M+H)+, 394.3, 229.2. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3 - [2-metil -4- (5-metíl-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- [2-metil-4- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi) -fenil] -propiónico en forma de líquido incoloro. MS: 434.2 (M+Na)+, 412.3 (M+H)+, 313.2, 229.2. Ejemplo 97 a] Ester del ácido [rae] -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 4-bromometil-2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol (JP 62178590 A2) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -3~{4- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-9-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propionato de etilo en forma de cristales de color amarillo pálido. MS: 496.1 (M+Na)+, 476.3 (M+H)+, 474.2 (M+H)+, 263.2. b] Ácido [rae] -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -5-metil-tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (4-clorofenil) -5-metiltiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3- {4- [2-(4-clorofenil) -5-metil-tiazol-4-ilmetoxi] -2 -metil-fenil } -2-etoxipropiónico en forma de sólido incoloro. MS: 468.3 (M+Na)+, 446.2 (M+H)+.
Ejemplo 98 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- (2- [2- (4-metoxi-fenil) - 5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -2-metil-fenil) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3 - (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de éster del ácido [rae] -4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/79202] y 4-metoxitiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b] ) en presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -propionato de etilo en forma de cristales de color amarillo. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- (2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi } -2 -metil-fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -propiónico en forma de aceite incoloro. MS: 478.5 (M+Na)+, 456.5 (M+H)+.
Ejemplo 99 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-tnetoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2 -metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [2- (4-metoxifenil) -tiazol-4-il] -etanol (preparado a partir de 4-metoxitiobenzamida y 1 , 3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a] para proporcionar 4-clorometil-2 - (4-metoxi-fenil) -tiazol, seguido de la elongación de la cadena lateral en analogía a la secuencia descrita en el ejenplo 13 a] a 13 d] ) en presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-{2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -propionato de etilo en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 492.3 (M+Na)+, 470.2 (M+H)+, 424.3, 396.3. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- (2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol- 4-il] -etoxi } -2-metil-fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- {2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- (2- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -propiónico en forma de líquido incoloro. MS: 440.3 ( -H) " , 394.1.
Ejemplo 100 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- [2- (3 -metoxi-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [2- (3-metoxi-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol (preparado a partir de 3-metoxi-tiobenzamida [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 0100433 Al] y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 33 a] y 33 b] ) en presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (3-metoxi-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-propionato de etilo en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 492.3 (M+Na)+, 470.2 (M+H)+, 426.4, 339.2, 255.2. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- [2- (3 -metoxi-fenal) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (3-metoxi-fenil) -4-metal-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [2- (3-metoxifenil) -4-metal-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -propiónico en forma de espuma incolora. MS: 440.3 (M-H)", 394.1, 255.3.
Ejemplo 101 a] Ester del ácido [rae] -3- {4- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- (2,4-dicloro-fenil) -5-metoximetil-4-metil-tiazol (preparado a partir de 2 , -dicloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 33 a] y 33 b] ) en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -4-metal-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metilfenil} -2-etoxi-propionato de etilo en forma de líquido incoloro. MS: 510.4 (M+H)+, 509.3 (M+H)+, 508.3 (M+H) + . b] Ácido [rae] -3-{4- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -3- {4- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3-{4- [2- (2 , -dicloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] -2-metil-fenil} -2-etoxi-propiónico en forma de sólido incoloro. MS: 478.1 (M-H) ", 432.2.
Ejemplo 102 a] Éster del ácido [rae] -3- (4- (3- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi } -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 3- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propan-l-ol (preparado a partir de metanosulfonato de éster 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metiltiazol-4-il] -etilo [obtenido a partir de 2- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etanol (ejemplo 12 b] ) y cloruro de metanosulfonilo en piridina a 0°C] de acuerdo con la secuencia descrita en los ejemplos 13 a] a d] ) en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azedicarboxamida para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4-{3- [2- (4-terc-butilfenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi}-2-metil-fenil) -2etoxi-propionato de etilo en forma de líquido incoloro. MS: 546.4 (M+Na)+, 524.4 (M+H)+, 425.5. b] Ácido [rae] -3- (4-{3- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -3- (4-{3- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi}-2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3- (4- (3- [2- (4-terc-butil-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -propoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de líquido incoloro. S: 494.4 (M-H) " , 450.2. Ejemplo 103 a] 4-Benciloxi-2 , 6-dimetil-benzaldehído En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 23 a] , el 4-hidroxi-2 , 6-dimetil-benzaldehído reaccionó con bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio para proporcionar el 4-benciloxi-2 , 6-dimetil-benzaldehído en forma de líquido de color naranja. MS: 241.2 (M+H) +, 181.0. b] (S) -4-Bencil-3- [ (2S,3R) -3- (4-benciloxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2-etoxi-3 -hidroxi-propionil] -oxazolidin-2 -ona En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 a], la (S) -4-bencíl-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la preparación de (S) -4-bencil-3 -etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eg~ gleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindlei, A. Ramaswami , N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) reaccionó con 4-benciloxi-2 , 6-dimetil-benzaldehído en presencia de trietilamina y triflato de di-n-butilboro para dar (S) -4-bencil-3- [ (2S, 3R) -3- (4 -benciloxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona en forma de líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia """H-RMN, uno de los cuatro isómeros es el fuertemente predominante. La configuración se asignó a tanteo como 2S,3R de acuerdo con D.
Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367. MS: 526.3 (M+Na)+, 486.3, 358.2, 309.1, 281.2, 237.2. c] Ester del ácido (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , la éster del ácido (S) -4~bencil-3- [ (2S , 3R) -3 - (4-benciloxí-2 , 6-dimetil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionil] -oxazolidin-2-ona se trató con metóxido sódico en metanol para dar éster del ácido (2S,3R)-3- (4-benciloxi-2, 6-dimetil-fenil) -2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo en forma de liquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia "?-???, se obtuvo un simple diasterómero . MS: 381.2 (M+Na)+, 376.3 (M+N¾) +, 341.2, 313.2, 213.3. d] Éster del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , el éster del ácido (2S, 3R) -3- (4-benciloxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2 -etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo se trató con trietilsilano en ácido trifluoroacético para proporcionar éster del ácido (2S) -3- (4-benciloxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2 -etoxi-propionato de metilo en forma de líquido incoloro. MS: 360.3 (M+ H4)+, 284.1, 201.1. e] Éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2 , 6-dimetil-fenil) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17 b] , el éster del ácido (2S) -3 - (4-benciloxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2-etoxi-propionato de metilo se hidrogenó en paladio 10 % en carbón para dar éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2 , 6-dimetil-fenil) -propionato de metilo en forma de líquido incoloro . MS: 275.2 (M+Wa) +, 270.3 (?+??4)+, 253.3 (M+H)+. f] Éster del ácido (S) -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 6-dimetil-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2 , 6-dimetil-fenil) -propionato de metilo reaccionó con 4-clorometil-2- (4-clorofenil) -tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potásio para proporcionar éster del ácido (S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2, 6-dimetil-fenil } -2-etoxi-propionato de metilo en forma de sólido de color blanco apagado. g] cido (S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 6-dimetil-fenil } -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido (S) -3- (4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 6-dimetil-fenil} -2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (S) -3- {4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2 , 6-dimetil-fenil } -2-etoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 444.3 (M-H) ~, 381.0, 309.2.
Ejemplo 104 a] 5-Clorometil-2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol A una suspensión de [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol (643 mg, 2.7 mmol; obtenida a partir de 4-cloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 33 a] y 33 b] ) en cloroformo (4 mi) se añadió cloruro de tionilo (390 µ?, 5,4 mmol) a -10°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se añadió una solución de bicarbonato sódico acuosa / agua helada l/l y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con dielorómetano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada/salmuera l/l, se secaron sobre sulfato magnésico y el solvente se evaporó al vacio para dar el compuesto del título (595 mg, 2.3 mmol, 86 %) en forma de sólido incoloro. MS: 262.3 (M)+, 240.2. b] [2- (4-Cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -acetonitrilo Se añadió cianuro de tetrabutilamonio (804 mg, 3 mmol) a una solución de 5-clorometil-2 - (4-cloro-fenil) -4-metiltiazol (595 mg, 2.3 mmol) en acetonitrilo (25 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se añadieron una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada/agua helada l/l y éter dietílico y las fases se separa-ron. La fase acuosa se extrajo una vez más con éter dietílico, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada/salmuera l/l, se secaron sobre sulfato sódico y el solvente se evaporó al vacio para dar unos cristales de color naranja que se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 370 mg (1.5 mmol, 65 ¾) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 249.4 (M+H)+, 224.5, 217.5. c] 2- [2- (4-Cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etanol Una solución de ácido [2- (4-cloro-fenil) -4-metiltiazol-5-il] -acético (300 mg, 1.1 mmol; preparada a partir de [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -acetonitrilo en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 13 b] ) en tetrahidrofurano (4.5 mi) se trató a 0°C con el complejo borotetrahidrofurano (solución 1 M en tetrahidrofurano; 2.8 mi, 2.8 mmol) . El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se trató cuidadosamente con MeOH y agua helada, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua helada/salmuera 1/1, se secó sobre sulfato magnésico, y la evaporación del solvente dejó un producto bruto que se sometió a reflujo durante 30 min. en MeOH para liberar cuantitativamente el alcohol libre. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para proporcionar 240 mg (0.95 mmol, 84 %) del compuesto del título en forma de sólido incoloro. MS: 254.3 (M+H)+, 228.3. d] Ester del ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -2 -etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el áster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [2- (4-clorofenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etanol en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -2 -etoxi -propionato de etilo en forma de líquido incoloro. MS: 490.2 (M+H)+, 488.3 (M+H)+, 444.2, 356.3. e] Ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi } -2-metil- enil) -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -2 -etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 458.3 (M-H) " , 412.2. Ejemplo 105 a] Ester del ácido [rae] -2-etoxi-3-{2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluoromstil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil}-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- idroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2- (4 -trifluorometil -fenil ) -tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , O 0292590 Al] en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potásio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3 - [2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil}-propionato de etilo en forma de líquido incoloro. MS: 530.3 (M+Na)+f 508.3 (M+H)+, 256.1. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] ~2-etoxi-3-{2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4 - [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 478.2 (M-H) " , 434.3. Ejemplo 106 a] Éster del ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi } -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi~3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etanol (preparado a partir de [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -metanol (obtenido a partir de 2-cloro-tiobenzamida y 2 -cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 33 a] y 33 b] ) de acuerdo con la secuencia descrita en los ejemplos del 104 a] al c] ) en presencia de trifenilfosfina y di-tere-butil azodicarboxilato para proporcionar éster del ácido [rae] -3- (4-{2- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi}-2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo en forma de líquido incoloro. S: 510.3 (M+Na)+, 490.4 (M+H)+, 488.2 (M+H)+, 350.3, 296.4, 250.3. b] Ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi } -2-metil-fenil) -2 -etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo se trató con LIOH para obtener el ácido [rae] -3- (4- (2- [2- (2-cloro-fenil) -4-metil-tiazol-5-il] -etoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico en forma de líquido incoloro. MS: 458.1 (M-H) " , 412.0, 255.2. Ejemplo 107 a] Éster del ácido (S) -2-etoxi-3- {2-etil-4- [4-metil-2- (4-triflucrometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-etil-4- idroxi-fenil) -propionato de metilo (ejemplo 23 g] ) reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , O 0292590 Al] en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido (S) -2-etoxi-3- (2-etil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -propionato de metilo en forma de aceite incoloro. MS: 530.3 (M+Na)+, 508.4 (M+H)+, 343.3, 300.3, 259.3. b] Ácido (S) -2-etoxi-3- {2-etil-4- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (S) -2-etoxi-3- {2-etil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (S) -2-etoxi-3-{2-etil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico en forma de sólido de color amarillo . MS: 516.2 (M+Na)+, 494.2 (M+H)+, 429.0, 371.3, 256.1. Ejemplo 108 a] (S) -3-{2, 6-Dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2 , 6-dimetil-fenil) -propionato de metilo (ejemplo 103 e] ) reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , O 0292590 Al] en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potásio para proporcionar éster del ácido (S) -3 - {2 , 6-dimetil-4- [4-metil-2~ (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de metilo en forma de aceite de color amarillo. MS: 530.3 (M+Na) +, 508.3 ( +H) +, 443.5, 342.1, 269.2. b] Ácido (S) -3- (2 , 6-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (S) -3- {2 , 6-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (S) -3- {2 , e-dimetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -2 -etoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo. MS: 494.2 (M+H)+, 388.3. Ejemplo 109 a] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetcxi] -fenil } -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -metanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), C 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4 -trifluorometil -fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -propionato de etilo en forma de cristales de color amarillo. MS: 516.2 (M+Na)+, 494.2 (M+H)+, 356.3, 242.4. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- [2- (4-trifluorometil -fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil ) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{2-metil-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil) -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3-{2-metil-4- {2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil }propiónico en forma de sólido de color blanco apagado. MS: 488.1 (M+Na)+, 466.1 (M+H)+, 420.0, 300.1, 242.1. Ejemplo 110 a] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4-{2- [4-metil-2-(3-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi) -fenil) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etanol (preparado a partir de [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol (obtenido a partir de 3-trifluorometil-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplo 33 a] y 33 b] ) de acuerdo a la secuencia de reacción descrita en el ejemplo 104 a] a c] ) en presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil azodi-carboxilato para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2~metil-4-{2- [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo en forma de aceite incoloro. MS: 522.3 (M+H)+, 478.4, 448.2. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {2- [4-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- (2- [4-metil~2- (3-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi } -fenil) -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {2- [4-metil-2- (3 -trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico en forma de aceite de color amarillo. MS: 492.2 (M-H)~, 446.1. Ejemplo 111 a] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- [2- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -etoxi] -fenil } -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- (4-metil-2-feniltiazol-5-il) -etanol (preparado a partir de (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -metanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/80899 Al] de acuerdo con la secuencia de reacción descrita en el ejemplo 104 a] a c] ) en presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -etoxi] -fenil} -propionato de etilo en forma de líquido incoloro. MS: 476.3 (M+Na)+, 454.4 (M+H)+, 380.3, 202.1. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -etoxi] -fenil } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {2-metil-4- [2- (4-metil-2 -feniltiazol-5-il) -etoxi] -fenil } -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- [2- (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il) -etoxi] -fenil } -propiónico en forma de líquido incoloro . MS: 424.4 (M-H)", 378.4. Ejemplo 112 a] Éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- (l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo (mezcla de los dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [rae] -1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxandda para proporcionar éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi}-fenil) -propionato de etilo en forma de mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro. MS: 544.2 (M+Na)+, 522.3 (M+H)+, 478.3, 298.4, 219.4. b] Ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- (l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi) -fenil) -propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo (mezcla de los dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi } -fenil) -propiónico en forma de mezcla de los dos racematos diastereoméricos en forma de espuma incolora. MS: 516.1 (M+Na)+, 494.2 (M+H)+, 450.1, 371.3. Ejemplo 113 a] éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo. En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3 - (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propan-2-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4-{l-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo en forma de líquido de color amarillo pálido. MS: 558.4 (M+Na)+, 536.4 (M+H)+, 492.2, 284.1. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- (l-metil-1- [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil -tiazol-5-il] -etoxi } -fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2~metil-4- (l-metil-1- [4-metil-2-4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi] -fenil) -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4-(l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -etoxi}-fenil) -propiónico en forma de líquido incoloro. MS: 506.2 (M-H)", 462.1. Ejemplo 114 a] Éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- (2-metil-l- [4-metil-2-(4-trifluorometil- enil) -tiazol-5-il] -propoxi } -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [rae] -2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propan-l-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi } -fenil) -propionato de etilo en forma de una mezcla de los dos racematos diastereomericos en forma de líquido de color amarillo pálido. MS: 572.3 (M+Na)+, 550.3 (M+H)+, 508.4, 298.4. b] Ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- (2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi) -fenil) -propiónico (mezcla de dos racematos diastereomericos) . En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido 2-etoxi-3 (2-metil-4- {2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-11] -propoxi} -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi} -fenil) -propiónico en forma de una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de una espuma incolora. MS: 520.2 (M-H)~, 473.8, 255.2. Ejemplo 115 a] Éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4-{l-metil-l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi)-fenil) -propionato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3 - (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con 2- [2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -propan-2-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , O 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {1-metil-l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi }-fenil) -propionato de etilo en forma de líquido de color amarillo. MS: 544.3 (M+Na) +, 522.2 ( +H)+, 478.3. b] Ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- (l-metil-1- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi) -fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {1-metil-l- [2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxij-fenil) -propionato de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2-etoxi-3- (2-metil-4- {1-metil-l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etcxi}-fenil) -propiónico en forma de aceite incoloro. MS: 516.2 (M+Na)+, 494.2 (M+H)+, 450.1. Ejemplo 116 a] Éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi) -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4 -hidroxi-2-metil -fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [rae] -1- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi}-fenil) -propionato de etilo en forma de mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro. b] Ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- { 1- [2- ( -trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido 2 -etoxi-3- {2-metil-4-il- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido de color amarillo pálido. MS: 478.1 (M-H)~, 432.2, 388.2. Ejemplo 117 a] Éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- (1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -but-3 -eniloxi } -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [rae] -1- [4 -metil -2 - ( 4 - trifluororaeti 1-fenil) -tiazol-5-il] -but-3-en-l-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodi-carboxamida para proporcionar 2 -etoxi-3 - (2 -met il -4 - { 1 - [4 -metil -2 - ( 4 - 1ri fluoromet i 1 - fenil ) - tiazol -5 - il ] -but-3 -eniloxi }- fenil ) -propionato de etilo como una mezcla de dos racematos diastereomericos en forma de líquido de color amarillo. MS: 570.3 (M+Na) +, 548.2 (M+H)+, 343.3, 296.3. b] Ácido 2-etoxi-3- (2 -metil-4- { 1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -but-3-eniloxi} -fenil) -propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil~2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol- 5-il] -but-3-eniloxi } -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2~etoxi-3 - (2-metil-4- {1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -but-3-eniloxi} -fenil) -propiónico como mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de sólido incoloro. MS: 518.2 (M-H) " , 474.2, 392.2.
Ejemplo 118 a] 2-Etoxi-3- (2-metil-4-{l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -butoxi) -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) Una solución de 2-etoxi-3- (2-metil-4-{l- [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -but-3-eniloxi} -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos ; 100 mg, 180 /¿mol; ejemplo 117 a]) en etanol (5 mi) se trató con paladio 10 % en carbón (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de celite y se trató con etanol. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 60 mg (110 umol, 60 %) del compuesto del título en forma de aceite incoloro . MS: 573.3 (M+Na)+, 550.3 (M+H) +, 298.3, 256.1. b] Ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- (l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -butoxi} -fenil) -propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil-2- (4-trifluoro-metilfenil) -tiazol-5-il]butoxi}-fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- {l- [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -butoxi } -fenil) propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de una espuma incolora. MS: 520.3 (M-H) " , 476.2. Ejemplo 119 a] Ester del ácido (2S) -2-etoxi-3 - (2-etil-4- { (1R/S) - [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi}-fenil) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-etil-4-hidroxi-fenil) -propionato de metilo (ejemplo 23 g] ) reaccionó con [rae] -1- [4-metil-2- (4 -trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), O 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-etil-4- { (1R/S) - [4-metil-2- (4 -trifluorometil-fenil ) -tiazol-5-il] -etoxi } -fenil) -propionato de metilo en forma de aceite incoloro. MS: 544.2 (M+Na)+, 522.2 (M+H)+. b] Ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-etil-4- ( (1R/S) - [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxij-fenil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3 - (2-etil-4- { (1R/S) - [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-etil-4- { (1R/S) - [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -etoxi } -fenil) -propiónico en forma de aceite de color amarillo . MS: 530.3 (M+Na)+, 508.4 (M+H)+, 367.3. Ejemplo 120 a] Ester del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-metoxi-4- { (1R/S) - [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi) -f enil) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metoxi-f enil) -propionato de metilo (ejemplo 21 c] ) reaccionó con [rac]-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' /?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido (2S) -2 -etoxi-3- (2-metoxi- 4-{ (1R/S) - [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] - etoxi }-f enil) -propionato de metilo en forma de aceite incoloro. MS: 508.4 (M-H) " . b] Ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-metoxi-4- { (1R/S) - [4-metil-2- (4-trif luorometil-f enil) -tiazol-5-il] -etoxi) - enil) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-metoxi-4- { (1R/S) - [4-metil-2- (4-trif luorometilf enil) -tiazol-5-il] -etoxi} -f enil) -propionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S) -2-etoxi-3- (2-metoxi-4-{ (1R/S) - [4-metil-2- (4-trif luorometilf enil) -tiazol-5-il] -etoxi} -f enil) -propiónico en forma de aceite incoloro. MS: 530.3 (M-H)".
Ejemplo 121 a] [rae] -Ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol A una solución de 4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-carbaldehído (500 mg, 1.8 mmol; Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al) en tetrahidrofurano (25 mi) se añadió lentamente una solución 0.5 de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrof rano (4 mi, 2 mmol) bajo una atmósfera de argón a -10 °C. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 h, se trató con una solución de ¾C1 saturada (50 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua y se secaron sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró a sequedad para dar 560 mg (1.79 mmol, 97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. b] Ester del ácido 3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [rae] -ciclopropil [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 3- (4-{ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi } -2-metil-fenil ) -2-etoxi-propionato de etilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de un líquido de color amarillo. MS: 570.3 (M+Na)+, 548.2 ( +H) +, 494.2, 416.3, 296.3. c] Ácido 3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxiproniónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido 3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 3-(4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de sólido incoloro. MS: 542.2 (M+Na)+, 520.2 (M+H)+, 480.2, 392.2, 296.1. Ejemplo 122 a] Éster del ácido 3- (4- {ciclopentil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [rae]-ciclopentil- [4-metil~2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?',?'-tetrame-til azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 3- (4- {ciclopentil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2 -etoxi-propionato de etilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de liquido incoloro. MS: 598.3 (M+Na)+, 576.3 ( +H)+, 340.3, 312.2, 247.1. b] Ácido 3- (4- {ciclopentil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxipropiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido 3- (4- {ciclopentil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi}-2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 3-(4- {ciclopentil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro . MS: 546.3 (?-?G, 424.4.
Ejemplo 123 a] Ester del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- { [4-metil-2- (4-trifluorometil- enil) -tiazol-5-il] -fenil-metoxi) -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [rae] -[4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -fenil-metanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , O 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{ [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -fenil-metoxi } -fenil) -propionato de etilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro. MS: 606.2 (M+Na)+, 584.4 (M+H)+, 540.3, 508.3, 356.3. b] Ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- { [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] fenil-metoxi}fenil) propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4- ( [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-il] -fenil-metoxi } -fenil) -propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{ [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -fenil-metoxi} -fenil) -propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de espuma de color blanco apagado. MS: 578.2 (M+Na)+, 556.2 ( +H)+, 512.3, 493.2, 441.1, 332.1. Ejemplo 124 a] [rae] -3- [1, 3] Dioxan-2-il-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propan-l-ol A una solución de 4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-carbaldehído (130 mg, 480 µmol,¦ Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al) en tetrahidrofurano (10 mi) se añadió lentamente una solución 0.5 M de bromuro de (1 , 3 -dioxan-2-il) magnesio en tetrahidrofurano (1.3 mi, 679 µ????) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 h a 30 °C, se trató con una solución saturada de N¾C1 (10 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua y se secaron sobre sulfato magnésico. El filtrado se concentró a sequedad para dar 185 mg (478 µt???, 99 %) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. MS: 388.2 (M+H)+, 330.5, 275.4, 248.5. b] Ester del ácido 3- (4- {3- [1,3] dioxan-2-il-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxipropionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de etilo (ejemplo 10 b] ) reaccionó con [rae] -3- [1, 3] dioxan-2-il-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propan-l-ol en presencia de tributilfosfina y ?,?,?',?'-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 3- (4- {3- [1, 3] dioxan-2-il-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi} -2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de aceite incoloro. MS: 644.4 (M+Na)+, 622.3 (M+H)+, 370.2, 268.4. c] Ácido 3- (4- (3- [1,3] dioxan-2-il-l- [4-metil-2- (4-trifluo-rometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi) -2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido 3- (4- {3- [1, 3] dioxan-2-il-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-il]propoxi}-2-metil-fenil) -2-etoxi-propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 3- (4-(3- [l,3]dioxan-2-il-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi}-2-metil-fenil) -2-etoxi-propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro. MS: 592.4 (M-H) 548.3. Ejemplo 125 a] Éster del ácido 2- [ (4-benciloxi-2-metil-fenil) -hidroxi-metil] -butirato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) A una solución de butirato de etilo (2.9 mi, 22.1 mmol) en tetrahidrofurano (125 mi) se añadió una solución 2 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (11.6 mi, 23.2 mmol) gota a gota durante 15 minutos a -78°C bajo una atmósfera de argón. Tras agitar durante ¦ 10 minutos se añadió gota a gota una solución de 4-benciloxi-2-metilbenzaldehído (5 g, 22.1 mmol) en tetrahidrofurano (125 mi) durante 30 minutos y se continuó agitando durante 20 h a - 78 °C. Se añadió gota a gota cloruro amónico acuoso satura-do (60 mi) y la mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente. Se añadió agua helada/salmuera l/l y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada/salmuera 1/1 y se secaron sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 3.4 g (9.9 mmol, 45 %) del compuesto del título como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de aceite de color amarillo pálido. MS: 365.3 (M+Na)+, 360.3 (M+NH4)+, 325.4. b] Ester del ácido (E,Z) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etil-acrilato de etilo A una solución de éster del ácido 2- [ (4-benciloxi-2 -metil-fenil) -hidroxi-metil] -butirato de etilo (3.4 g, 9.9 mmol; mezcla de dos racematos diastereoméricos) en dimetil formamida (34 mi) se añadió ácido sulfúrico concentrado (1.4 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 h a 100°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua helada/hidrogenocarbonato acuoso saturado l/l y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada/salmuera l/l y se secaron sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 1.9 g (5.9 mmol, 59 %) de (E, Z) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etil-acrilato de etilo en forma de aceite incoloro. MS: 342.3 (M+NH4)+, 325.4 ( +H)+, 225.5. c] Ester del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -butirato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 118 a] , el éster del ácido (E, Z) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-etilacrilato de etilo se hidrogenó en presencia de paladio en carbón para obtener éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil ) -butirato de etilo en forma de líquido incoloro. MS: 254.4 (M+ H4)+-d] Éster del ácido [rae] -2-{2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil}-butirato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -butirato de etilo reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2 - (4-trifluorometil- fenil) -tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 0292590 Al] en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potásio para proporcionar éster del ácido [rae] -2- {2-raetil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilraetoxi] -bencil} -butirato de etilo en forma de aceite incoloro. e] Ácido [rae] -2- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil } -butírico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , éster del ácido [rae] -2- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil } -butirato de etilo se trató con 3 N NaOH para obtener ácido [rac]-2-{2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil } -butírico en forma de sólido incoloro. MS : 462.2 (M-H) ~, 311.2. Ejemplo 126 a] Éster del ácido 2- [ (4-benciloxi-2-metil-fenil) -hidroxi-metil] -heptanoato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos ) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 125 a] , el metil heptanoato se desprotonó con diisopropilamida de litio y reaccionó con 4-benciloxi-2-metilbenzaldehído en tetrahidrofurano para obtener éster del ácido 2- [ (4-benciloxi-2 -metil-fenil ) -hidroxi -metil] -heptanoato de metilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de aceite de color amarillo pálido. MS: 393.3 (M+Na)+, 388.3 (M+NH4)+, 353.3. b] Ester del ácido (E, Z) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-pentil-acrilato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 125 b] , el éster del ácido 2- [ (4-benciloxi-2-metil~fenil) -hidroxi-metil] -heptanoato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con ácido sulfúrico concentrado en dimetil formamida para dar el (E,Z) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-pentil-acrilato de metilo en forma de aceite de color amarillo. MS: 370.4 (M+WH4) + . c] Éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -heptanoato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 118 a] , el éster del ácido (E, Z) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-pentilacrilato de metilo se hidrogenó en presencia de paladio en carbón para obtener el éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -heptanoato de metilo en forma de aceite de color marrón pálido. MS: 282.4 (M+NH4)+. d] Éster del ácido [rae] -2-{2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencilj-heptanoato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -heptanoato de metilo reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 0292590 Al] en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potásio para proporcionar éster del ácido [rae] -2- {2-metil-4- [4-metil-2- ( -trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil } -heptanoato de metilo en forma de aceite incoloro. MS: 520.4 (M+H)+. e] Ácido [rae] -2-{2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil } -heptanoico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil } -heptanoato de metilo se trató con 3 N NaOH para obtener el ácido [rae] -2- (2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -bencil } -heptanoico en forma de cristales de color amarillo . MS: 504.3 (M-H) " . Ejemplo 127 a] Éster del ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi } -2 -metil-bencil) -heptanoato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos ) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -heptanoato de metilo (ejemplo 126 c] ) reaccionó con [rae] -ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol (ejemplo 121 a] ) en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2 - (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi}-2-metil-bencil) -heptanoato de metilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de aceite de color amarillo. MS: 560.5 (M+H)+, 421.5. b] Ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi } -2 -metil-bencil) -heptanoico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi}-2-metil-bencil) -heptanoato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2- (4-{ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi}-2-metil-bencil) -heptanoico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de un aceite incoloro. MS: 568.3 (M+Na)+, 546.2 (M+H)+. Ejemplo 128 a] éster del ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi } -2 -metil-bencil) -butirato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -butirato de etilo (ejemplo 125 c] ) reaccionó con [rae] -ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol (ejemplo 121 a]) en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 2- (4- (ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-bencil) -butirato de etilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido de color amarillo pálido. S: 532.5 (M+H) +, 345.4. b] Ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi) -2-metil-bencil) -butírico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-bencil) -butirato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi } -2-metil-bencil) -butírico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro. MS: 504.4 (M+H)+. Ejemplo 129 a] Éster del ácido [rae] -2- (2-metil-4- {l-metil-l- [4-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi } -bencil) -butirato de etilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 el éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -butirato de etilo (ejemplo 125 c] ) reaccionó con 2- [4-metil-2- (4 -trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -propan-2-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido [rae] -2- (2-inetil-4- (1-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi}-bencil) -butirato de etilo en forma de aceite incoloro. MS: 520.2 (M+H)+, 284.1. b] Ácido [rae] -2- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil ) -tiazol-5-il] -etoxi } -bencil) -butírico En analogía al procedimiento descrito en. el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -bencil) -butirato de etilo se trató con NaOH 3 N para obtener el ácido [rae] -2- (2 -metil-4- {l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil ) -tiazol-5-il] -etoxi } -bencil ) -butírico en forma de líquido incoloro. MS: 492.3 (M+H)+. Ejemplo 130 a] Éster del ácido [rae] -2- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -bencil) -heptanoato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , el éster del ácido [rae] -2- (4-hidroxi-2-metil-bencil) -heptanoato de metilo (ejemplo 126 c] ) reaccionó con 2- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propan-2-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al] en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido [rae] -2- (2-metil-4- { 1-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi } -bencil) -heptanoato de metilo en forma de aceite incoloro . MS: 548.4 (M+H)+. b] Ácido [rae] -2- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil-2- (4-tri-fluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -bencil) -heptanóico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil- 2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -bencil) -heptanoato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rae] -2- (2-metil-4- {l-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5- il] -etoxi} -bencil) -heptanóico en forma de líquido incoloro. MS: 532.3 (M-H) ~ . Ejemplo 131 a] Éster del ácido 3- (4-benciloxi-2 -metil-fenil) -2-butoxi-3-hidroxi-propionato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 125 a] , el éster del ácido butoxi-acetato de metilo (V. Franzen, L. Fikentscher, Ann. 1958, 617, 1-10) se desprotonó con diiso-propilamida de litio y se trató con 4-benciloxi-2 -metil-benzaldehído en tetrahidrofurano a -78 °C durante 3 h para obtener 3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-butoxi-3-hidroxi-propionato de metilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido de color amarillo. MS: 395.4 (M+Na)+, 390.4 (M+ H4)"\ 336.5. b] Ester del ácido (E, Z) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-butoxi-acrilato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 125 b] , el éster del ácido 3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-butoxi-3 -hidroxi-propionato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con ácido sulfúrico concentrado en dimetil formamida para dar éster del ácido (E,Z)-3-(4-benciloxi-2-metilfenil) -2-butoxi-acrila o de metilo en forma de líquido de color naranja. MS: 372.5 (M+NH4)+, 355.4 (M+H)+. c] Éster del ácido [rae] -2-butoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 118 a], el éster del ácido (E, Z) -3- (4-benciloxi-2-metil-fenil) -2-butoxiacrilato de metilo se hidrogenó en presencia de paladio en carbón para obtener éster del ácido [rae] -2-butoxi-3- (4-hidroxi-2-metilfenil) -propionato de metilo en forma de líquido de color amarillo. MS: 284.4 (M+NH4) + . d] Ester del ácido [rae] -2-Butoxi-3- (2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil ) -propionato de metilo En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , el éster del ácido [rae] -2-butoxi-3- (4-hidroxi-2-metilfenil) -propionato de metilo reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , O 0292590 Al] en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar éster del ácido [rae] -2-butoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propionato de metilo en forma de líquido incoloro. MS: 544.3 ( +Na)+, 522.2 (M+H) + . e] Ácido [rae] -2-butoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil ) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido [rae] -2-butoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2-( -trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil} -propionato de metilo se trató con LiOH 1 N para obtener el ácido [rae] -2-butoxi-3- {2-metil-4- [4-metil-2- (4 -trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -fenil } -propiónico en forma de sólido de color amarillo. MS: 506.2 (M-H) " .
Ejemplo 132 a] Ester del ácido 2-butoxi-3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -propionato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 c] , éster del ácido [rae] -2-butoxi-3- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -propionato de metilo (ejemplo 131 c] ) reaccionó con [rae] -ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol (ejemplo 121 a] ) en presencia de tributilfosfina y ?,?,?' ,?' -tetrametil azodicarboxamida para proporcionar éster del ácido 2- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-bencil) -butirato de etilo como mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido de color amarillo. MS: 584.5 (M+Na)+, 562.4 (M+H)+, 370.4. b] Ácido 2-butoxi-3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi}-2-metil-fenil) -propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d] , el éster del ácido 2 -butoxi-3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi } -2-metil-fenil) -propionato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-butoxi-3- (4- {ciclopropil- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi} -2-metil-fenil) -propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de un líquido de color amarillo. MS: 546.3 (M-H)". Ejemplo 133 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- (2- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi}-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d] , el éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propionato de metilo (ejemplo 2 c] ) reaccionó con 2- [4-metil-2- (4-trifluorometil -fenil) -tiazol-5-il] -etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), O 01/00603 Al] en tetrahidrofurano en presencia de trifenil-fosfina y DBAD (di-terc-butil azodicarboxilato) para proporcionar éster del ácido [rae] -2~etoxi-3~ (4- {2- [4-metil~2- (4-trifluoro-metil-fenil) tiazol-5-il] etoxi} -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-ll-il) -propionato de metilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3 - (4- (2- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-il] etoxi} -5,6,7, 8-tetrahidro" naftalen-l-il) -propiónico en forma de aceite incoloro. MS: 532.3 (M-H)".
Ejemplo 134 Ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -5, 6, 7, 8 -tetrahidro-naftalen-l-il } -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b] , éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- (4-hidroxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propionato de metilo (ejemplo 2 c] ) reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001) , WO 01/00603 Al] en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio para dar éster del ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-lil } -propionato de metilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo l e], para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-il } -propiónico en forma de sólido incoloro . MS: 518.3 (M-H) " . Ejemplo 135 Ácido [rae] -2 -etoxi-3- (4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il} -propiónico En analogía al procedimiento descrito en el 14 b] , el éster del ácido [rae] -2 -etoxi-3 - (4-hidroxi-5 , 6 , 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -propionato de metilo (ejemplo 2 cj ) reaccionó con 5-clorometil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol (preparado a partir de [2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metanol [Solicitud de Patente Internacional PC (2002) , WO 02/ 62774 TAI] y cloruro de metanosulfonilo, trietilamina en diclorometano) en ?,?-óimetilformamida en presencia de carbonato de cesio para daréster del ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (4-trifluoro-metil-fenil) tiazol-5-ilmetoxi] -5,6, 7, 8-tetra idro-naftalen-l-il}-propionato de metilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e] , para proporcionar el ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (4-trifluorometil-fenil) tiazol-5-ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il}-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido. MS: 504.2 (M-H) ~ . Ejemplo 136 a] 4- [4-Metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naftalen-1-carbaldehído 0.50 g de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldehído (2.90 mmol) se disolvieron en 12 mi de acetona y se trataron a 0°C con 0.847 g de 5-clorometil-4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol (1.0 eq.) y 1.04 g de CS2CO3 (1.1 eq.) y entonces se conservó a 4 h a temperatura ambiente y durante l a 35°C bajo agitación, cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida. El resto del solvente entonces se eliminó i . V., el residuo se puso en hielo picado/AcOEt , la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano/AcOEt=7/3 ) proporcionó 0.882 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros. MS: 427.3 (M) + . b] Éster del ácido 3 -hidroxi-2 -metoxi-3 - (4- [4-metil-2- (4-tri luorometil-f enil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naf talen- 1-il } -propionato de etilo La solución LDA en THF se preparó de acuerdo a un procedimiento estándar a partir de 0.391 g de diisopropilamina (3.8S mmol) y 2.19 mi de 1.6 M riBuLi (hexano) en 15 mi de abs. THF a -10°C. Tras enfriar a -75°C, se añadieron 0.415 g de metoxiacetato de etilo (3.51 rrmol) disueltos en 1 mL de THF, y se continuó agitando durante 30 min. Hasta completar la formación del enolato. Entonces se añadieron 0.500 g de 4- [4-metil-2- (4- trif luorometil-f enil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naftaleno-l-carbaldehido preparado anteriormente (1.17 mmol) , disueltos en 8 mi de THF a -75°C y la mezcla se conservó durante otros 30 min. a esta temperatura. Se puso en hielo picado/NH4Cl , se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y la evaporación de los disolventes, seguido de la cromatografía flash (Si02, hexano /AcOEt=55/45 ) mostraron 0.64 g del compuesto del título (sin/anti-isómeros) en forma de aceite incoloro. MS : 546.3 (M+H)+. c] Éster del ácido 2-metoxi-3-{4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naf talen-l-il} -propionato de etilo 0.64 g del anterior éster del ácido 3 -hidroxi-2 -metoxi-3 - {4- [4-metil-2- (4-trif luorometil-f enil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naf talen-1-il} -propionato de etilo (1.18 mmol) se disolvieron en 5 mi de ácido trifluoroacético, se trató a 0°C con 1.87 mi de trietilsilano (10 eq.) y entonces se conservó durante 3 h a 0°C bajo agitación enérgica, cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción entonces se puso en hielo picado/AcOEt/Na2C03 , la fase orgánica se lavó con agua (pH de fase ac.-8), se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano/AcOEt=8/2 ) proporcionó 0.61 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS: 530.1 (M+H)+. d] Ácido [rae] -2- etoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometil -fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il}-propiónico 0.61 g de éster del ácido 2-metoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il } -propionato de etilo preparado anteriormente (1.15 mmol) se disolvieron en 5 mi de THF/EtOH=l/l , se trataron con 1.15 mi de 2N NaOH (2 eq.), y se conservó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción entonces se puso en hielo picado/AcOEt/HCl dil . , la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a sequedad. La cristalización a partir de hexano/AcOEt proporcionó finalmente 0.50 g del compuesto del título en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 190-92 °C. MS: 500.2 ( -H)".
Ejemplo 137 Ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fen.il) -tiazol-5-ilmetoxi] -naftalen-l-il} -propiónico Se preparó en analogía al ejeitplo 136, pero usando en la etapa b] etoxiacetato de etilo en lugar de metoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 186-88°C. MS: 514.3 (M-H) " . Ejemplo 138 Ácido [rae] -2-metoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 136, pero usando en la etapa a] 4 -hidroxi -benzo [b] t iofeno -7 - carbaldehído en lugar de 4 -hidroxi -naftaleno-1 - -carbaldehído , en forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de 140-42° dec . MS: 506.2 (M-H)". Ejemplo 139 Ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-ilmetoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 137, pero usando en la etapa a] 4 -hidroxi-benzo [b] iofeno-7-carbaldehído en lugar de 4-hidroxi-na taleno-1-carbaldehído, en forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de 178-79°C. MS: 520.2 (M-H)".
Ejemplo 140 Ácido [rae] -2-metoxi-3- (4- {2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi} -benzo [b] tiofen-7-il) -propiónico (mezcla de diast. 1:1) Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 138, pero usando en la etapa a] 5- (l-cloro-2-metil-propil) -4~metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol (preparado a partir de [rae] -2-metil-1- [4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -propan-l-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002) , WO 02/062774 Al en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 104 a]) en lugar de 5-clorometil~4-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol , en forma de aceite incoloro. MS: 548.2 (M-H) " . Ejemplo A Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes se pueden elaborar de un método convencional : Ingredientes Por comprimido Compuesto de fórmula (I) 10.0 - 100.0 mg Lactosa 125.0 mg Almidón de maíz 75.0 mg Talco 4.0 mg Estearato magnésico 1.0 mg Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden elaborar mediante un método convencional : Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Ej emplo C Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato sódico Para obtener un pH final de 7 • Agua para soluciones inyectables a 1.0 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque X es N y Y es S; o X es S y Y es N; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo inferior; R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, o R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -0-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-/ -0-(CH2)2-3- o -(CH2) 2-3-O- y R5 y R6 son como se ha definido antes;
  2. R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior., ariloxilo o aril -alcoxilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 y R10 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior , cicloalquilo , f enilo o [1 , 3 ] dioxan-2 -etilo ; n es 1 , 2 o 3 ; y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2 . Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque R7 es alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior , ariloxilo o aril -alcoxilo - inferior , R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno .
  3. 3 . Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 , caracterizados porque X es N e Y es S .
  4. 4 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizados porque R1 es arilo .
  5. 5 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 , caracterizados porque R1 es f enilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno y CF3.
  6. 6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizados porque R1 es f enilo, 4-isopropilfenilo, 4-cloro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo o 3 , 5 -dimetoxi- f enilo .
  7. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R2 es alquilo inferior o hidrógeno .
  8. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R2 es metilo o hidrógeno.
  9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, en donde uno o dos de R3, R4, R5 y Rs no son hidrógeno, o R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(C¾}3.5-, -CH=CH-CH=CH- , -0-CH=CH-o -0- (CH2) 2-3- , y R5 y R6 son hidrógeno.
  10. 10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque uno o dos de R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro son halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, y los otros son hidrógeno.
  11. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R4 es metilo y R3, R5 y R6 son hidrógeno.
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y 4 juntos son -CH=CH-S- , -S-CH=CH- , - (CH2) 3.5- , -CH=CH-CH=CH- , -OCH=CH- , o -O- (CH2) 2.3- .
  13. 13 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 , caracterizados porque R5 y Rs son hidrógeno ; y R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos , y R3 y R4 j untos son -CH=CH-S- , - {CH2)3-5-, o -CH=CH-CH=CH- .
  14. 14 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizados porque R7 es alquilo inferior o alcoxilo inferior .
  15. 15 . Conpuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizados porque R7 es etilo, etoxilo o isopropoxilo .
  16. 16. Conpuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque R8 es hidrógeno.
  17. 17. Conpuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque n es 1.
  18. 18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque n es 2.
  19. 19. Conpuestos de conformidad con cualquiera de . las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque n es 3.
  20. 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 , caracterizados porque R9 y R10 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo .
  21. 21. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque R9 y R10 son hidrógeno.
  22. 22. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de ácido [rae] -2-etoxi-3- (4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] -benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -3-metil-fenil}-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3-{3-fluoro-4- [2- (4-trifluorometilfenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil}-propiónico, ácido [rae] -2-etoxi-3-{2-tnetil-4- [2- (5-metil-2-fenil-tiazol-4-il) -etoxi] - enil}-propiónico, ácido [rae] -3-{4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (2S) -3-{4- [2- (4-cloro-fnil) -tiazol-4-ilmetoxi] - 2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (2S) -3- (2-cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, y ácido [rae] -2-etoxi-3- (3-fluoro-4-{2- [2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-4-il] -etoxi}-fenil) -propiónico, y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  23. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de ácido [rae] -2-etoxi-3- (3 -f luoro-4- {3- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-il] -propoxi } -f enil) -propiónico; ácido [rae] -2-etoxi-3- {S-etoxi-2-f luoro-4- [2- (4-isopropil-fenil) -tiazol-4-ilmetoxi] -f enil } -propiónico; ácido [rae] -3- (4- {2- [2- (3,5-dimetoxi-fenil) -5-metil-tiazol-4-il] -etoxi}-benzo[b] tiofen-7-il) -2-isopropoxipropiónico; ácido (S) -3- {4- [2- ( - cloro- f enil) -tiazol-4-ilmetoxi] -2-f luoro-f enil} -2-etoxi -propiónico; ácido 2-etoxi-3- (2-rtietil-4-{l- [4-metil-2- (4-trifluoro-metil-fenil) -tiazol-5-il] -etoxi} -fenil) -propiónico; ácido 2-etoxi-3- (2-metil-4-{2-metil-l- [4-metil-2- (4-trifluoroitetil-fenil) -tiazol-5-il] -propoxi }-f enil) -propiónico; ácido 2- (4-{ciclapropil- [4-rnetil-2- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-il] -metoxi}-2-metil-bencil) -butírico; ácido [rae] -2-etoxi-3-{4- [2- (4-trifluororretil-fenil) -tiazol -5 -ilmetoxi] -5,6,7, 8-tetrahidro-naf talen-l-il } -propiónico; y ácido [rae] -2-etoxi-3- {4- [4-metil-2- (4-trif luorometil" fenil ) -tiazol -5 -ilmetoxi] -naf talen-l-il } -propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  24. 24. Proceso para la elaboración de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque comprende la eliminación del grupo protector en un compuesto de fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, X, Y e n son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y PG es un grupo protector.
  25. 25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque se elaboran mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 24.
  26. 26. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  27. 27. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticamente activas.
  28. 28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARce y/o PPARy.
  29. 29. Método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARa y/o PPARy, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 a un ser humano o animal.
  30. 30. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARa y/o PEARy.
  31. 31. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARa y/o PPARy.
  32. 32. Uso y/o el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31 en donde la enfermedad es diabetes, diabetes mellitus no insulino-dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroescleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipide-mia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias o enfermedades proliferativas .
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