HRP20010095A2 - SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS - Google Patents

SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS Download PDF

Info

Publication number
HRP20010095A2
HRP20010095A2 HR20010095A HRP20010095A HRP20010095A2 HR P20010095 A2 HRP20010095 A2 HR P20010095A2 HR 20010095 A HR20010095 A HR 20010095A HR P20010095 A HRP20010095 A HR P20010095A HR P20010095 A2 HRP20010095 A2 HR P20010095A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
methyl
amino
oxo
propenyl
Prior art date
Application number
HR20010095A
Other languages
English (en)
Inventor
Jon Loren Collins
Milana Dezube
Jeffrey Alan Oplinger
Timothy Mark Willson
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HRP20010095A2 publication Critical patent/HRP20010095A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Predmetni izum govori o novim spojevima, postupcima za njihovo dobivanje, farmaceutskom pripravku koji oni sadrže i njihovu upotrebu u medicini. Određenije, predmetni izum govori o spojevima koji pokazuju aktivaciju, uključujući dvojnu agonističku aktivnost, kao i peroksizam proliferacijski aktiviranih gama (PPARg) i alfa (PPARα) receptora i otuda se omogućava da oni moduliraju nivo glukoze i masnoće u krvi kod sisavaca.
Liječenje šećerne bolesti tip 2 obično započinje kombinacijom vježbe uz restrikciju prehrane, sa intencijom ka uzimanju oralnih hipoglikemika (na primjer, sulfonilureasa) i u mnogo češćem slučaju inzulina. U posljednjem desetljeću otkrivena je skupina spojeva poznatih kao tiazolidinedioni (na primjer U. S. Pat Nos. 5,089,514, 4,342,771, 4,367,234, 4,340,605, 5,306,726) koji su izašli na vidjelo kao anti dijabetička sredstva koja pospješuju osjetljivost ciljnog tkiva na inzulin (skeletno mišićje, jetra, naslage sala) i u životinjskom modelu šećerne bolesti tip 2 se također reducira nivo masnoća i inzulina u tim životinjskim modelima.
Također je opisano i to da su tiazolidinedioni učinkoviti i selektivni aktivatori PPARg i da se spajaju direktno na PPARg receptore (J. M. Lehmann i sur., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), dajući podatke da je PPARg mogući cilj za terapijsko djelovanje tiazolidinediona.
PCT patentna publikacija WO 97/31907 otkriva neke novije spojeve koji se spajaju i aktiviraju PPARg. Za te spojeve je indicirano da su korisni u liječenju šećerne bolesti tip 2 i ostalih bolesnih stanja.
Aktivatori receptora jezgre PPARg, na primjer, troglitazon, je već korišten u kliničkoj medicini za pospješenje inzulinskog djelovanja, smanjujući serumsku glukozu te pokazujući mali ali zapaženi učinak na smanjenju nivoa serumskih triglicerida kod pacijenata sa tip 2 dijabetesom. Vidi, na primjer, D. E. Kelly i sur., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson i sur., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); i M. Leutenegger i sur., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997).
Mehanizam učinka za smanjivanje triglicerida pokazuje nadmoćno smanjenje čišćenja vrlo male gustoće lipoproteina (VLDL) kroz uvođenje genske ekspresije lipoprotein lipaze (LPL). Vidi, na primjer, B. Staels i sur., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997).
Fibrati su vrsta lijekova koji smanjuju serumske trigliceride od 20 – 50%, smanjuju LDLc 10 – 15%, mijenjaju LDL čestice od većih arterogenskih u LDL čestice normalne gustoće, te povećavaju HDLc 10 – 15%. Eksperimentalni dokazi ukazuju da su i učinci fibrata na serumske lipide povezani sa aktivacijom PPARα. Vidi, na primjer, B. Staels i sur., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997). Aktivacija PPARα rezultira sa transkripcijom enzima tako da dolazi do povećanja katabolizma masnih kiselina te smanjenja ponovne sinteze masnih kiselina u jetri što na kraju rezultira sa smanjenjem sinteze triglicerida i VLDL produkcijom/sekrecijom. Nadalje, aktivacija PPARα smanjuje proizvodnju apoC-III. Redukcija apoC-III, inhibitora LPL aktivnosti, povećanje čistoće VLDL. Vidi, na primjer, J. Auwerx i sur., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (Suppl), (1996).
U nastavku, dvojni agonist PPARα i PPARg može biti učinkovit u smanjenju dislipidemije i hiperinzulinemije povezane sa smanjenom tolerancijom na glukozu (IGT) ili metaboličkim sindromom i mogu biti učinkoviti kod pacijenata sa miješanom hiperlipidemijom. Vidi, na primjer, U. S. Pat Nos. 5,478,852.
PCT patentna publikacija WO 98/05331 (Paterniti i sur.) govori o postupcima za liječenje dijabetesa i kardiovaskularnih bolesti pomoću korištenja PPARg agonista u kombinaciji sa PPARα agonistom, ili spoja koji aktivira oba PPARg i PPARα.
Kratak opis izuma
Ukratko, u jednom aspektu, predmetnim izumom je dan spoj formule (I), i tautomerski oblici, njegove farmaceutski prihvatljive soli i otopine,
[image]
gdje je;
R1 je vodik ili C1-3alkil;
R2 je vodik ili C1-8alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena;
R3 je C1-6alkil, C4-7cikloalkil ili cikloalkenil, -OC1-6alkil, -NR'R' (gdje svaki R` je nezavisan vodik ili C1-3alkil), a 5 ili 6 člana heterociklična grupa sadrži najmanje jedan kisik, dušik, ili sumporni atom u prstenu (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -CN, ili -NO2), ili fenil (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -CN, ili –NO2);
R4 je 5 ili 6 hetrociklična grupa koja sadrži najmanje jedan kisik, dušik, ili sumporni atom u prstenu (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -CN, ili -NO2), ili fenil (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -NR'R' (kako je definirano iznad), -CN, ili -NO2);
R5 je vodik, halogen, ili C1-3alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena;
R6 je vodik ili C1-3alkil;
X je O ili S; i
n je 1, 2, ili 3.
Poželjno je da spojevi u ovom izumu aktiviraju oba hPPARa i hPPARg receptora.
U drugom aspektu, predmetnim izumom je dan farmaceutski pripravak koji sadrži spoj izuma. Kako se koristi ovdje, «spoj u izumu» predstavlja spoj formule (I) ili njegov tautomerski oblik, njegovu farmakološki prihvatljivu sol ili otopinu.
Izumom je nadalje dan spoj izuma za njegovu upotrebu u terapiji, i naročito, za njegovu upotrebu u humanoj medicini.
U drugom aspektu izuma, predmetnim izumom je dan postupak za liječenje ili prevenciju hPPARg i/ili hPPARa povezanih bolesti, rizičnih faktora, ili stanja, koja sadržavaju davanje efektivnog terapijskog iznosa spoja ovog izuma.
U skladu sa drugim aspektom, predmetnim izumom je dan način upotrebe spoja izuma za proizvodnju medikamenta koji služe za liječenje ili prevenciju hPPARg i/ili hPPARa povezanih bolesti.
hPPARg i/ili hPPARa povezane bolesti, faktori rizika, ili stanja uključuju stanja koja obuhvaćaju hiperglikemiju, dislipidemiju, šećernu bolest tip II uključujući i povezanu dijabetičku dislipidemiju, dijabetes tip I, hipertrigliceridemiju, sindrom X, inzulinsku rezistenciju, zatajivanje srca, hiperlipidemiju, hiperkolesteremiju, hipertenziju, bolesti krvožilnog sustava, uključujući arteriosklerozu, regulaciju apetita i uzimanja hrane kod pacijenata koji pate od poremećaja kao što je pretilost, anoreksija bulimija, i anoreksija nervoza. Naročito, spojevi u predmetnom izumu su korisni za liječenje ili prevenciju hiperglikemije, dislipidemije, i šećerne bolesti tip II uključujući i povezanu dijabetičku dislipidemiju.
Detaljan opis izuma
Poželjno je da R1 je vodik ili metil. Naj poželjnije je da R1 je vodik.
Poželjno je da R2 je C1-8alkil supstituiran sa jednim ili više halogena. Poželjno je da je navedeni halogen fluor. Još poželjnije je da R2 je ravan lanac.
Poželjno je da R3 je piridin, pirazin, tiofen, furan, tiazol ili fenil (bilo koji od njih se može izborno supstituirati sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -CN, ili –NO2), ili C4-7cikloalkil. Najpoželjnije je da R3 je fenil (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -CN, ili –NO2).
Poželjno je da R4 je fenil (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-4alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, ili –OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena). Poželjno je da je navedeni halogen fluor. Najpoželjnije je da R4 je fenil, gdje su oba ne supstituirana ili supstituirana sa 1, 2 ili 3 atoma fluora.
Poželjno je da R5 je vodik, halogen ili C1-3alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena. Najpoželjnije je da R5 je vodik.
Poželjno je da R6 je metil ili etil.
Poželjno je da je n jednako 2.
Poželjno je, da je ugljikov atom vezan na CO2R1 u S konfiguraciji. Drugim riječima, poželjnije je da apsolutna konfiguracija oko tog ugljika je:
[image]
Prikladni spojevi predmetnog izuma uključuju:
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}etoksi)fenil]propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}etoksi)fenil]propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,3,4-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-nitrofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,4,5-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil)amino}-3-(4-{2-(2-(4-isopropoksifenil}-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-metilfenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-butil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(4-chlorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(3-nitrofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-okso-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(4-isopropoksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(2-chlorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(2-furil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2-pirazinil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina
(2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(1,3-tiazol-2-il)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(3-thienil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2-piridinil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(2-fluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-difluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(2-hidroksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-propil-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(4-metoksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-cikloheksil-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-heptil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(3-metilfenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(2-fenil-5-propil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}propanolna kiselina
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-thiazoi-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil}propanolna kiselina
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-{trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i otopine.
Poželjni spojevi izuma uključuju:
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}etoksi)fenil]propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,3,4-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-nitrofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4.-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,4,5-tritluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-i1]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il)etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-butil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-3-(4-chlorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{((Z)-3-okso-3-fenil-1-propil-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{((Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il)etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1-propenil}amino)-3-(4-{2-(2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-(2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1, 3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-(4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina;
(2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-(4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina;
(2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; i
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i otopine.
Mnogi od spojeva formule (I) su dvojni aktivatori hPPARg i hPPARa. Kako je korišteno ovdje, termini «aktiviranje spoja», ili «aktivator», ili slični termini, znače da ti spojevi postižu najmanje 50% aktivaciju ljudskih PPARg («hPPARg) ili hPPARa (povezanih sa poželjno indiciranom pozitivnom kontrolom) u pokusu transfekcije koji je opisan niže pri koncentracijama od 10-7 ili manjim. Kako je korišteno ovdje, «dvojni aktivator» je spoj koji je ujedno aktivator oba i PPARg i PPARa.
EC50 hPPARα
Odnos = ----------------------
EC50 hPPARγ
definira povezanost aktivnosti hPPARa prema hPPARg. Poželjni dvostruki aktivatori u ovom izumu imaju relativnu aktivnost s hPPARa i hPPARg od 0,02 do 50.
Oni koji su stručnjaci područja brzo će prepoznati stereocentre koji postoje u spojevima formule (I). Prema tome, predmetni izum uključuje sve moguće stereoizomere i geometrijske izomere formule (I) i uključuje ne samo racemske spojeve već također i njihove optički aktivne izomere. Kada je spoj formule (I) poželjan kao jedan enentiomer, on može biti dobiven zajedno sa rezolucijom finalnog produkta ili pomoću stereospecifične sinteze oba izomerski čista početna materijala ili bilo kojeg prikladnog međuprodukta. Rezolucija finalnog produkta, međuprodukta ili početnog materijala može biti učinkovita pomoću bilo kojeg prikladnog postupka poznatog u znanosti. Vidi, na primjer, Stereochemistry of carbon Compounds od E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) i Tables of Resolving Agents od S. H. Wilena. Nadalje, u situaciji kada su mogući tautomeri spojeva formule (I), namjera je predmetnog izuma da uključi sve tautomerske oblike spojeva.
Bit će također jasno stručnjacima područja, da se spojevi u predmetnom izumu mogu iskoristiti u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili otopine. Fiziološki prihvatljive soli spoja formule (I) uključuju konvencionalne soli napravljene od farmaceutski prihvatljivih anorganskih i organskih kiselina ili baza kao i kvarternih amonijevih soli. Još specifičniji primjeri prikladnih soli kiselina uključuju slijedeće kiseline hidroklornu, hidrobronu, sumpornu, fosfornu, nitratnu, perklornu, mravlju, octenu, propionsku, sukcinsku, glikolnu, maslačna, mliječna, maleinska, tartarna, limunska, pamoinska, malonska, hidroksi maleinska, fenil octena, glutaminska, benzojeva, salicilna, maslačna, toluen sulfonska, metan sulfonska, naftalen-2-sulfonska, benzen sulfonska, hidroksi naftonska, malikna, steroinska, taninska i slične. Ostale kiseline kao što je oksalna, nisu same za sebe farmaceutski prihvatljive, a mogu biti korisne u dobivanju soli korisnih za međuprodukte u postupku dobivanja spojeva izuma i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Još specifičniji primjeri prikladnih baznih soli uključuju natrijevu, litijevu, kalijevu, magnezijsku, aluminijsku, kalcijevu, cinkovu, N, N`-dibenziletilendiaminsku, kloroprokainsku, kolinsku, dietanolaminsku, etilendiaminsku, N-glutaminsku i prokainsku sol. Reference koje su spomenute ovdje u vezi spoja u skladu sa predmetnim izumom uključuju oba spoja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i otopine.
Izrazi C1-3alkil, C4-6cikloalkil, C1-6alkilen, C2-6alkenil i slični, koji se koriste ovdje, prikazuju grupe koje mogu sadržavati određeni raspon atoma ugljika, na primjer od 1 do 3 ugljikova atoma. Ukoliko nije drugačije naznačeno, takve grupe mogu biti u obliku ravnog lanca ili razgrananog.
Izraz 5- ili 6- člana heterociklična grupa koji se koristi ovdje obuhvaća 5- ili 6- člane supstituirane ili ne supstituirane heterocikloalkilne i heteroarilne grupe, na primjer supstituirane ili ne supstituirane imidazolinile, piperidinile, piperazinile, pirolidinile, morfolinile, piridile, piridazinile, pirimidile, pirazinile, pirolile, pirazolile, imidazolile, piranile, furile, tienile, oksazolile, izoksazolile, oksadiazolile, tiazolile, tiadiazolile, triazolie ili tetrazolile. Naročito poželjni heterocikli su piridin, pirazin, tiofen, furan i tiazol.
Bit će jasno onima koji su stručnjaci područja da reference koje su dane ovdje za liječenje se mogu proširiti na profilaksu kao i na liječenje postojećih bolesti i simptoma. Štoviše, bit će jasno to da će iznos spoja izuma zahtijevan za liječenje varirati u ovisnosti o prirodi stanja koje treba liječiti te starosnoj dobi pacijenta, stanju pacijenta i sve će to biti pod strogim nadzorom dežurnog liječnika ili veterinara. Općenito, kao i obično, doze korisne za liječenje odraslih ljudi će obično biti u opsegu od 0,02 – 5000 mg po danu, poželjnije od 1 do 5000 mg po danu. Željena doza se može uobičajeno prezentirati kao jednostruka doza ili kao podijeljene doze dane u odgovarajućim intervalima, na primjer kao dvije, tri, četiri ili više pod doza po danu.
Ukoliko je moguće, spojeve u predmetnom izumu moguće je dati kao sirove kemikalije, no poželjnije je da se aktivni sastojak da kao farmaceutska formulacija. Prema tome, predmetni izum nadalje daje farmaceutsku formulaciju koja sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili otopinu zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima, i izborno, sa ostalim terapijskim i/ili profilaktičkim sredstvima.
Formulacije u predmetnom izumu uključuju one koje su naročito formulirane za oralnu, bukalnu, parenteralnu, transdermalnu, inhalacijsku, intranazalnu, transmukoznu, implantirajuću ili rektalnu primjenu, kao i obično, poželjno je oralna primjena. Za bukalno davanje, formulacija može biti oblika tableta ili dražeja formuliranih po uobičajenim načelima. Tablete i kapsule za oralnu primjenu mogu sadržavati konvencionalne ekscipiente kao što su sredstva za vezanje, (na primjer, sirup, akacija, želatina, sorbitol, tragakant, razna biljna sredstva u obliku želatine, biljni škrob ili polivinilpirolidon), punila (na primjer, laktoza, šećer, mikrokristalična celuloza, kukuruzni škrob, kalcij fosfat ili sorbitol), sredstva za podmazivanje – lubrikanti (na primjer, magnezij stearat, stearinska kiselina, puder, polietilen glikol ili silika), dezintegratori (na primjer, krumpirov škrob ili natrijev glikolat škrob), ili sredstva za vlaženje, kao što je natrijev lauril sulfat. Tablete mogu biti obložene u skladu s postupcima koji su dobro poznati u znanosti.
Alternativno, spojevi u predmetnom izumu mogu biti inkorporirani u oralne tekuće preparate kao što su vodene ili uljne suspenzije, otopine, emulzije, sirupi ili eliksiri, na primjer. Štoviše, formulacije koje sadrže te spojeve mogu biti prezentirane kao suhi produkt za miješanje sa vodom ili nekim drugim prikladnim sredstvom prije uporabe. Takvi tekući pripravci mogu sadržavati uobičajene aditive kao što su sredstva za suspenziju kao što je sorbitol sirup, metil celuloza, glukoza/šećerni sirup, želatina, hidroksimetil celuloza, karboksimetil celuloza, aluminij stearat gel ili hidrogenirane jestive masnoće; sredstva za emulziju kao što je lecitin, sorbitan monooleat ili akacija; ne-vodena sredstva (koja mogu uključivati jestiva ulja) kao što je bademovo ulje, frakcionirano kokosovo ulje, uljni esteri, propilen glikol ili etilni alkohol; i konzervanse kao što su metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbna kiselina: Takvi pripravci mogu također biti formulirani i kao čepići, na primjer, koji sadržavaju uobičajene baze za čepiće kao što su kokoa maslac ili ostali gliceridi.
Nadalje, formulacija predmetnog izuma se može formulirati za parenteralno davanje pomoću injekcija ili kontinuiranih infuzija. Formulacija za injekcijono davanje može imati oblik suspenzije, otopine, ili emulzije u ulju ili vodenom sredstvu, i može sadržavati sredstvo za davanje oblika kao što su sredstva za pravljenje suspenzije, stabilizatori i/ili disperzna sredstva. Alternativno, aktivna supstanca može biti u obliku praha za konstituiranje sa prikladnim sredstvom (na primjer, sterilnom apirogenom vodom) prije uporabe.
Formulacija u skladu sa izumom može također biti formulirana kao depo pripravak. Formulacija sa takvim produljenim djelovanjem može se davati pomoću implantata (na primjer, supkutanog ili intramuskularnog) ili sa intramuskularnim injekcijama. Nakon svega, spoj u izumu može biti formuliran sa prikladnim polimerom ili hidrofobnim materijalima (kao što je emulzija u prihvatljivim ulju, na primjer), rezini sa ionskom izmjenom ili kao teško topivi derivati kao teško topive soli, na primjer.
Formulacija prema izumu može sadržavati između 0,1 – 99% aktivne supstance, obično od 30 – 95% za tablete i kapsule i 3 – 50% za tekuće pripravke.
Nadalje je predmetnim izumom dan postupak za dobivanje spojeva izuma osim ukoliko nije drugačije naznačeno, R`, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, i X koji su definirani iznad.
Spoj strukturne formule (I) može se dobiti pomoću kondenzacije spoja formule (II)
[image]
sa spojem formule (III), na primjer, u polarnom organskom otapalu, kao što
[image]
je metanol, na temperaturama od –20°C do 150°C, obično na 65°C, uz prisutnost dehidratantnog sredstva kao što je trimetilortoformat i/ili molekularna sita.
Alternativno, spoj formule (I) gdje R5 je vodik, može se dobiti u reakciji spoja formule (II) sa spojem
[image]
formule (IVa) u organskom otapalu kao što je metanol na temperaturama od –20°C do 150°C, obično na 65°C, uz prisutnost baze, kao što je diizopropiletilamin.
Spojevi formule (I) gdje R2 je CF3 mogu se dobiti u reakciji spoja formule (II) sa spojevima formule (IVb) u organskom otapalu kao što je metanol na temperaturama od –20°C do 150°C, obično na 23°C, uz prisutnost baze, kao što je diizopropiletilamin.
Spojevi formula (II) mogu se dobiti preko alkilacije spojeva formule (V), poželjno je da je R1 je vodik, sa spojevima formule (VI), gdje R`` je aktivirajuća grupa kao što je mesilat i nakon toga
[image]
deprotekcijom amina pod kiselim uvjetima kao što su 4,0 N HCl u otopini dioksana na 20°C, ili trifluoroctena kiselina u diklormetanu na 20°C.
Alternativno, spojevi formule (II) mogu se dobiti u reakciji spojeva formule (V), poželjno je da je R1 je metil, sa spojevima formule (VI), poželjno je da je R`` vodik, u organskom otapalu kao što je toluen na temperaturama od –20°C do 150°C, obično na 20°C, uz prisutnost trifenilfosfina i dietilazodikarboksilata po Mitsunobu tipu postupka. Standardni uvjeti hidrolize metil estera kao što je litij hidroksid u tetrahidrofuranu i vodi na 20°C i nakon toga sa aminskom deprotekcijom kako je prije ovdje opisano (vidi također Greene, T. W. i Wutz, P. G. M. «Protective Groups in Organic Synthesis» drugo izdanje, 1991, John Wiley and Sons for a general discussion on protective group installation/removal) daje spoj strukturne formule (II).
Spojevi formule (V) su komercijalno dostupni i također ih može dobiti ona osoba koja je stručnjak područja iz komercijalno dostupnih spojeva.
Spojevi formule (VI), na primjer gdje je R`` je mesilat, mogu se dobiti u reakciji alkohola formule (VI) gdje R`` je vodik, sa metansulfonilnim kloridom u organskom otapalu kao što je tetrahidrofuran na temperaturama od –20°C do 150°C, obično na 0°C, uz prisutnost aminske baze kao što je trietilamin.
Alkoholi formule (VI) gdje R`` je vodik, mogu se dobiti preko redukcije odgovarajuće karboksilne kiseline ili estera formule (IX) u organskom otapalu kao što je dietil eter na temperaturama od –20°C do 100°C, obično na 0°C, uz prisutnost reagensa metal hidrida kao što je litij aluminij hidrid. Te kiseline ili esteri formule (IX) mogu se dobiti pomoću dvo stupanjskog postupka alkilacije/ciklizacije između amida ili tiamida spoja formule (VII), i bromketoestera spoja formule (VIII), gdje je R``` alkil. Reakcija aliklacije/ciklizacije može se izvesti u organskom otapalu kao što je toluen ili etanol na temperaturama od –20°C do 200°C, obično na 110°C, uz prisutnost baze kao što je trietilamin. Za dobivanje formule (VIII), vidi Chem. Pharm. Bull. (1986), 34(7), 2840-51, J. Med. Chem. (1992), 35(14), 2617-26, patent WO 9731907.
[image]
Amidi ili tioamidi formule (VII) su komercijalno dostupni ili ih može dobiti iz gotovih dostupnih spojeva osoba koja je stručnjak područja.
Spojevi formule (III) su komercijalno dostupni ili ih može odmah dobiti onaj koji je stručnjak područja, na primjer, reakcijom ketona formule (X) sa esterom formule (XII) ili sa reakcijom ketona formule (XIII) sa esterom formule (XI), u reakciji sa organskim otapalom, kao što je tetrahidrofuran na temperaturama od –20°C do 150°C, obično na 20°C, uz prisutnost baze, kao što je natrij hidrid, metal kationskog čistača, kao što je dibenzo-18-crown-6, i katalitičkog kvantiteta alkohola, kao što je etanol (vidi: Popic, V. V. i sur., Synthesis 1991, 195-197).
[image]
Spojevi formule (IVa) mogu se dobiti uz dodavanje spojeva formule (XV) spojevima formule (XIV) u organskom otapalu kao što je tetrahidrofuran na temperaturama od –100°C do 100°C, obično na –78°C i nakon toga sa oksidacijom međuprodukta propargilnog alkohola sa oksidantom, kao što je mangan dioksid, u organskom otapalu, kao što je diklorometan, na temperaturama od –20°C do 100°C, obično na 20°C.
[image]
Alternativno, neki u-jedan spojevi formule (IVa) mogu se dobiti dehidracijom spoja formule (III) gdje R5 je vodik u organskom otapalu, kao što je diklorometan, na temperaturama od –20°C do 100°C, obično na 20°C, u prisutnosti trifenilfosfina, broma i baze, kao što je trietilamin. Kada R2 je CF3, R5 je vodik, i R3 je fenil, spoj formule (III) u organskom otapalu, kao što je diklorometan, na temperaturama od –20°C do 100°C, obično na 20°C, uz prisutnost trifenilfosfina, broma i baze, kao što je trietilamin daje spoj formule (IVb). Spojevi formule (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), i (XV) su komercijalno dostupni i mogu se dobiti iz gotovih dostupnih materijala osobe koje su stručnjaci područja.
Prikladni uvjeti za reakcije su opisani niže dolje u pridodanim primjerima. Vidi također, na primjer Chung i sur., Selective Functionalization of (S)-Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), strane 5767-5776, (1983), Solar i sur., Selective O-Alkylation of Tyrosine, Journal of Organic Chem., 31, strane 1996-1997 (1966), O. Mitsunobu, Synthesis, strana 1 (1981), i D. L. Hughes, Org. React. Vol. 42, strana 335 (1992).
Spoj formule (I) može se promijeniti u drugi spoj formule (I). Određena reakcija međupromjene uključuje promjenu spoja formule (I) u kojoj je R1 predstavljao C1-3alkil, u spoj formule (I) gdje R1 predstavlja vodik, prikladno iskorišten pomoću hidrolitičkih tehnika na primjer alkal metal hidroksid, uz prisutnost eterskog otapala, na primjer tetrahidrofurana i alkoholnog otapala, na primjer, metanola ili sličnog. To će cijeniti osobe koje su stručnjaci područja da spojevi koji spadaju unutar općenite formule (I), mogu u nekim razinama, koje su ovdje opisane u dijelu međuprodukata, biti korisne za dobivanje ostalih spojeva formule (I).
Za bilo koji od općih postupaka i shema koje su opisane ovdje iznad, bit će neophodno i/ili poželjno da se zaštite osjetljive ili reaktivne grupe. Zaštitne grupe su iskorištene prema standardnim postupcima organske sinteze (T. W. Green i P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Te grupe su uklonjene u prikladnom dijelu sinteze uz korištenje postupaka koji su poznati u znanosti. Stoga, na primjer, amino grupe se mogu zaštititi sa grupama odabranim među aralkilima (na primjer benzil), acilna, ili sulfonilna, na primjer, alilsulfonilna, tert-butoksikarbonilna, ftalimidna, ili tozilna; podsekventno uklanjanje zaštitne grupe bit će učinkovito kada po izboru upotrijebimo hidrolizu ili hidrogenolizu kao prikladne standardne uvjete. Stoga, na primjer, tert-butoksikarbonilna grupa može biti uklonjena pomoću hidolize uz kisele uvjete. Hidroksilna i karboksilna grupa mogu biti zaštićene pomoću upotrebe uobičajenih hidroksilnih ili karboksilnih zaštitnih grupa. Primjeri za prikladne hidroksilne i karboksilne zaštitne grupe uključuju grupe koje su odabrane među alkilnim, na primjer, metilna, tert-butilna, ili metoksimetilna, aralkilna, na primjer benzilna, difenilmetilna, ili trifenilmetilna, heterocikličke grupe kao što su tetrahidrpiranilna, acilna, na primjer acetilna ili benzoilna, i sililne grupe kao što su trialkilsililna, na primjer tert-butildimetilsililna. Hidroksilne zaštitne grupe mogu se ukloniti pomoću uobičajenih tehnika. Stoga se, na primjer, alkilna, sililna, acilna i heterociklička grupa mogu ukloniti pomoću hidrolize uz kisele ili bazne uvjete. Aralkilne grupe kao što su trifenilmetilna mogu se ukloniti na sličan način pomoću hidrolize u kiselim uvjetima. Aralkilne grupe kao što su benzilna mogu se cijepati pomoću hidrogenolize uz prisutnost katalizatora od plemenitog metala kao što je paladij na ugljenu. Sililne grupe mogu se prikladno ukloniti uz korištenje izvora iona fluora kao što je tetra-n-butilamonij fluorid.
Slijedeći primjeri su napravljeni tako da prikažu sintezu nekih određenih spojeva predmetnog izuma i da nadalje pojednostave određene aplikacije u općem postupku koji je ovdje iznad opisan. Prema tome, slijedeća sekcija primjera nema namjeru da ograniči područje zaštite izuma koji se ovdje razmatra.
Primjeri
Ovdje korišteni simboli i konvencije u ovim postupcima, shemama i primjerima su jednaki onima koje se koriste svugdje u znanstvenoj literaturi, na primjer, Journal of the American Chemical Society. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi početni materijali su dobiveni od komercijalnih dobavljača te su korišteni bez daljnje purifikacije. Naročito, slijedeće skraćenice se mogu upotrebljavati u primjerima kroz razne specifikacije: g (gram); mg (miligram); L (litra); ml (mililitar); pl (mikrolitar); N (normal); mM (milimolar); mmol (milimol); i. v. (intravenozno); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (mol); RT ili rt (sobna temperatura); min (minute); h (sati); mp. (točka topljenja); TLC (tanko slojna kromatografija); HPLC (tekuća kromatografija sa visokim tlakom); ms (spektar mase); ES+ (elektrosprej); Rf (zadržavanje frakcije); (tr (vrijeme zadržavanja); RP (reverzna faza); MeOH (metanol); TFA (tri fluorooctena kiselina); HCl (hidroklorna kiselina); HCO2H (mravlja kiselina); THF (tetrahidrofuran); CH3CN (acetonitril); EtOH (etanol); CDCl3 (deuterirani kloroform); DMSO (dimethilsulfoksid); DMSO-d6 (dimethilsulfoksid-deuterirani); EtOAc (etil acetat); DCM ili CH2Cl2 (diklorometan) ; DMF (dimethilformamid); Et3N (trietilamin); MgSO4 (magnezij sulfat); H2O (voda); LAH (litij aluminij hidrid); NaH (natrijev hidrid); Na2CO3 (natrij karbonat); Na2SO4 (natrijev sulfat); MNO2 (mangan dioksid); KCN (kalijev cijanid); BH3THF (bor tetrahidofuran kompleks); NaOMe (natrijev metoksid); IPA (izopropanol); Pd/C (paladium na ugljiku); NaOH (natrijev hidroksid; LiOH (litij hidroksid); DIEA (diizopropiletilamin); Et2O (dietil eter; dietil azodikarboksilat (DEAD); Diizopropil azodikarboksilat (DIAD); tert-butilooksikarbonil (BOC); NaHCO3 (saturirani razrijeđeni natrij bikarbonat). Brine prikazuje saturiranu vodenu otopinu NaCl. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve temperature su izražene u °C (stupnjevima Celzijusa). Sve reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi ukoliko nije drugačije navedeno.
1H NMR spektar je snimljen pomoću Varian VXR-300, Varian Unity-300, ili pomoću Varian Unity-400 instrumenata. Konstante sakupljanja su u jedinicama Hertz (Hz). Podijeljeni uzorci su označeni kao s, jednostruku; d, dvostruki; t, trostruki; q, četverostruki; m, mnogostruki, br, široki; hept, sedmerostruki.
Spektar mase s niskom rezolucijom (MS) je snimljen pomoću JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, Micromass Platform 2 LC/Ms, ili na SCIEX-APliii spektometrima. Svi spektri mase su uzeti pod elektrosprej ionizacijom (ES, oba u pozitivnom ionskom modu ili u negativnom ionskom modu) ili pomoću postupaka bombardiranja brzim atomima (FAB). Infra crveni (IC) spektar je dobiven pomoću Nicolet 510 FT-IR spektometru uz korištenje 1-mm NaCl stanica. Sve reakcije su provjeravane na kromatografu sa tankim slojem sa 0,25 mm E. Merck silika gel posudicama (60F-254), vizualizirane pomoću UV svijetla, jodnog bojila, ili 7% etanolske fosfomolibdenske kiseline ili p-anisledehid otopine. Svjetleći stupac kromatografije je izveden na silika gelu (230-400 očica, Merc).
Analitička čistoća je procijenjena na Hewlett Packard series 1050 ili 1100 sistemu opremljenim sa spektometrom sa diodnim poljem. Stacionarna faza je dobivena pomoću Dynamax C8 stupca (25 cm x 4,1 mm), Dynamax 60A C18 stupca (25 cm x 4,6 mm), Vydac C18 stupca (5m, 4,6 mm x 250 mm), Supelco C18 stupca (5m, 4,6 mm x 150 mm), ili Rainin C18 stupca (5m, 4,6 mm x 250 mm). Iznos protoka je od 1,0 do 1,5 ml/min. (t0 = 2,8 ili 3,0 min.) a sistemi otapala su opisani dolje niže. Enantiomerska čistoća je procijenjena uz korištenje Chiralpak AD stupca (25 cm x 4,6 mm) ili Chiralpak OD stupca (25 cm x 4,6 mm) na oba Hewlet Packard series 1050 HPLC sistemu opremljenim sa spektometrom sa diodnim poljem ili na supercritical Fluid (SFC) sistemu uz korištenje CO2 / metanola kao pokretne faze.
Međuprodukt 1: 2-[5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il] metil ester octene kiseline
U otopinu 140 g (0,67mol) metil 4-brom-3-okso-pentanoata u 30 ml anhidridnog toluena je dodano 210 g (1,73 mol) benzamida, 132 g (0,93 mol) natrijevog hidrogen fosfata, i ~ 20 ml EtOH. Suspenzija je miješana uz zagrijavanje na 95°C kroz 24 h, te je zatim ohlađena na 0°C, filtrirana, a krutina je zatim isprana sa cikloheksanom (2 x 100 ml) i nakon toga sa 20% EtOAc u heksanu (200 ml). Kombinirani filtrati su isprani sa 2 x 100 ml 10% KOH otopine i slane vode (100 ml). Organski spoj je sušen (MgSO4), koncentriran u lako ulje, i zatim pročišćen na kromatografu sa 1 kg silika gela (230-400 očica). Gradijent elucije stupca sa 10% do 50% EtOAc u heksanu dao je 54 grama (35% iznosa) nazivnog spoja kao svijetlo žuto ulje; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,0-7,98 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 232,4 (MH+); TLC Rf = 0,64 (4/1 heksan/EtOAc).
Međuprodukt 1B: 2-[5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il] metil ester octene kiseline
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku dobivanja primjera 1) iz etil 4-bromo-3-okso-heksanoata (3,32 g, 14 mmol) i 6,79 g (56 mmol) benzamida da dobijemo 710 mg međuprodukta 1B; TLC Rf = 0,69 (2/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,98 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 4,18 (q, 2H, J = 6,9), 3,57 (s, 2H), 2,72 (q, 2H, J = 7,5), 1,29-1,24 (m, 6H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 260,1 (MH+).
Međuprodukt 1C: 2-[2-fenil-5-propil-1,3-oksazol-4-il] metil ester octene kiseline
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku dobivanja primjera 1) iz etil 4-bromo-3-okso-heksanoata (2,83 g, 11,4 mmol) i 5,51 g (45 mmol) benzamida da dobijemo 820 mg međuprodukta 1C; TLC Rf = 0,70 (2/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,98 (m, 2H), 7,43-7,4 (m, 3H), 4,18 (q, 2H, J = 7,2), 3,56 (s, 2H), 2,66 (t, 2H, J = 7,5), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2), 0,99 (t, 3H, J = 7,2); niska rezolucija MS (ES+) m / e 274,1 (MH+).
Međuprodukt 1D: 5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina
Komercijalni izvori.
Međuprodukt 1E: 5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina
Međuprodukt 1E je dobiven (kako je opisano niže u postupku za dobivanje međuprodukta 2B) iz 4,08 g benzamida, 5,0 g etil 3-bromo-2-okso-pentanoat, i 10 ml toluena: Krutine su sakupljene i isprane sa hladnom vodom poslije hlađenja sa NaOH otopinom. Zagrijavanje tih krutina sa citronskom kiselinom kako je opisano i nakon toga je slijedilo hlađenje i izdvajanje rezultantnih krutina što je dalo 410 mg (9% iznos) nazivnog spoja; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,06-8,03 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 8,0), 1.34 (t, 3H, J = 8,0); niska rezolucija MS (ES+) m / e 217,8 (MH+).
Međuprodukt 2: 2-[5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il] metil ester octene kiseline
Otopina 13,13 g (97,7 mmol) tiobenzamida i 5,0 g (23,9 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata u 25 ml suhog toluena je zagrijevana na 90°C kroz 5 sati. Otopina je nalijana u EtOAc/voda i vodena faza je ekstrahirana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanom vodom, sušen sa (MgSO4), filtriran i koncentriran. Sirovo ulje je pročišćeno na kromatografu sa silika gelom te je eluciran sa heksan/EtOAc (3/1 do 2/1) dajući 4,14 g (70% iznos) nazivnog spoja kao svijetlo narančasto obojeno ulje; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Međuprodukt 2B: 2-[5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il] octena kiselina
Suspenzija 8,7 g (63,3 mmol) tiobenzamida i 10 g (42,2 mmol) etil 4-bromo-3-okso-heksanoat u 45 ml toluena je grijana do refluksa kroz 6 sati sa Dean-Stark napravom za uklanjanje vode. Zatim je to ohlađeno, dodan je metanol, i nastavljeno je s refluksom kroz 1 sat. Ohlađena, djelomično koncentrirana (~1/2 volumena), i zatim je dodano 30 ml 2,0 M NaOH otopine. Mješavina je miješana na 80°C kroz 2 sata prije hlađenja i ekstrakcije sa razrijeđenim EtOAc. Vodena faza je obrađena sa 70 ml 1,0 M octene kiseline sa grijanjem (70°C) kroz 45 min. Mješavina je ekstrahirana sa EtOAc, a ekstrakti su sušeni preko MgSO4 pa su filtrirani i koncentrirani da daju žuto obojanu krutinu nakon stajanja na sobnoj temperaturi (8,4 g, ~80% iznosa); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,95-7,87 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,85 (q, 2H, J = 7,5), 1,36 (t, 3H, J = 7,5).
Međuprodukt 2C: 5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-karboksilna kiselina
Međuprodukt 1E je dobiven kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 2B iz 4,61 g tiobenzamida, 5,0 g etil 3-bromo-2-okso-pentanoata, i 14 ml toluena. Krutine su sakupljene i isprane sa hladnom vodom poslije hlađenja sa NaOH otopinom. Zagrijavanje tih krutina sa citronskom kiselinom kako je opisano i nakon toga je slijedilo hlađenje i izdvajanje rezultantnih krutina što je dalo 3,74 g (72% iznos) međuprodukta 2C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 793-7,91 (m, 2H), 7,51-7,50 (m, 3H), 3,39 (q, 2H, J = 7,8), 1,42 (t, 3H, J = 7,8); niska rezolucija MS (ES+) m / e 233,81 (MH+).
Međuprodukt 3: 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol] metil ester octene kiseline
Otopina 667 mg (4,80 mmol) 4-fluorobenzamida i 1,0 g (4,80 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata u 6 ml suhog toluena je zagrijavana na 120°C kroz 16 sati. Rezultirajuća tamno žitka masa je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena sa 10 ml EtOAc, i isprana sa NaHCO3 (1 x 10 ml). Organski sloj je izdvojen, sušen preko (MgSO4) i zatim je uklonjeno otapalo pod smanjenim tlakom. Materijal je purificiran pomoću svjetlećeg stupca kromatografije sa silika gelom uz upotrebu heksana/EtOAc 4/1 kao sredstva za ispiranje dajući 308 mg nazivnog spoja kao čisto ulje; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Međuprodukt 3B: 2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol] octena kiselina
Nazivni spoj je dobiven iz 5 g 4-flurobenzamida i 5,67 g etil 4-bromo-3-okso-heksanota kako je opisano u primjeru 2B da daje 1,8 g međuprodukta 3B kao krutinu; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,96 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,11 (t, 2H, J = 8,6), 3,61 (s, 2H), 2,69 (q, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5).
Međuprodukt 3C: 5-etil-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina
Nazivni spoj je dobiven iz 6,5 g 4-flurobenzamida i 6,08 g etil 3-bromo-2-okso-heksanota (kako je opisano u primjeru 2B) da daje 1,55 g (22%) međuprodukta 3C kao krutinu; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12-8,08 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 2H), 3,19 (q, 2H, J = 7,5), 1,40 (t, 3H, J = 7,5).
Međuprodukt 4: 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il] etil ester octene kiseline
Mješavina 8,75 g (56,4 mmol) 4-flurobenzamida i 11,9 g (56,4 mmol) metil 4-bromo-3-okso- pentanoat u 45 ml EtOH je zagrijavano do refluksa kroz 14 sati. Krutina je formirana nakon hlađenja te je uklonjena preko filtracije a otapalo je uklonjeno pod reduciranim tlakom. Rezidua je stavljena u EtOAc te je isprana sa vodom, slanom vodom, i sušena preko MgSO4. 1H NMR sirovog međuprodukta 4 pokazuje dovoljnu čistoću za nastavak u slijedeći stupanj sinteze. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Međuprodukt 4B: 2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il] octena kiselina
Nazivni spoj je dobiven iz 6,8 g 4-flurobenzamida i 7,42 g etil 4-bromo-3-okso-heksanota (kako je opisano u primjeru 2B) da daje 2,9 g međuprodukta 4C kao krutinu; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,96 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,11 (t, 2H, J = 8,6), 3,61 (s, 2H), 2,69 (q, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5).
Međuprodukt 5: 2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il] etil ester octene kiseline
Otopinu 725 mg (4,80 mmol) 4-metoksibenzamida i 1,0 g (4,80 mmol) metil 4-bromo-3-okso-pentanoata je čisto zagrijavana na 120°C kroz 2 sata. Rezultirajuća tamno žitka masa je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena sa 2 ml DCM i purificirana pomoću svjetlećeg stupca kromatografije uz upotrebu heksana/EtOAc (3/1) kao sredstva za ispiranje dajući 189 mg nazivnog spoja kao žutu krutinu; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,9), 6,93 (d, 2H, J = 8,9), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); niska rezolucija MS (FAB) m / e 285 (MH+), 284 (M+).
Međuprodukt 6: 2-[2-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il] etil ester octene kiseline
Mješavina 3,62 g (19,1 mmol) 4-triflurometilbenzamida i 4,0 g (19 mmol) metil 4-bromo-3-okso- pentanoat u 15 ml toluena i 10 ml dioksana (sa 2 ml EtOH) je zagrijavana do refluksa kroz 22 sati. Otopina je koncentrirana pod reduciranim tlakom. Rezidua je stavljena u EtOAc te je isprana sa vodom, slanom vodom, i sušena preko MgSO4. Sirovi materijal je purificiran pomoću silika gel kromatografije (10% - 40% EtOAc u heksanu) dajući 130 mg žute krutine: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,1 (d, 2H, J = 8,3), 7,65 (d, 2H, J = 8,4), 3,75 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 300,0 (MH+).
Međuprodukt 7: 2-[2-(4-izopropksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il] etil ester octene kiseline
Mješavina 2,8 g (15,6 mmol) 4-izopropoksibenzamida i 3,26 g (15,6 mmol) metil 4-bromo-3-okso- pentanoat u 10 ml toluena i 1 ml EtOH je zagrijavana do refluksa kroz 24 sata. Otapala su uklonjena a sirova rezidua je pročišćena direktno preko kromatografije sa silika gelom (4/1 heksan/EtOAc) dajući 1,31 g (28%) međuprodukta 6: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,9), 6,93 (d, 2H, J = 8,9), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); niska rezolucija MS (FAB) m / e 285 (MH+).
Međuprodukt 8: 2-[5-metil-fenil-1,3-oksazol-4-il] etanol
U otopinu međuprodukta 1, 330 mg (1,43 mmol) u 5 ml THF na 0° je dodano u kapima 1,43 ml (1,43 mmol) 1,0 M LAH u otopini Et2O. Otopina je miješana na 0°C kroz 1 sat, zatim je polijana sa dodatnih 0,054 ml H2O, 0,054 ml 1,0 N NaOH, i 0,162 ml H2O te je dodan MgSO4. Mješavina je filtrirana a filtrat je koncentriran i sirovo ulje je sušeno pod vakuumom kroz nekoliko sati dajući 280 mg međuprodukta 8 kao svjetlo žuto obojenu krutinu: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 5,6), 2,72 (t, 2H, J = 5,6), 2,33 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 204 (MH+); TLC Rf = 0,21 (1/1 heksan/EtOAc)
Međuprodukt 8B: 2-[5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il] etanol
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 8) iz međuprodukta 1B (710 mg, 2,74 mmol) i 125 mg LAH da daje 480 mg (81% iznosa) međuprodukta 8B: TLC Rf - 0,21 (2/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,0-7,97 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 3H), 3,92 (t, 2H, J = 5,6), 3,33 (široko s, 1H), 2,75-2,66 (m, 4H), 1,27 (t, 3H, J = 7,6); niska rezolucija MS (ES+) m / e 218,15 (MH+).
Međuprodukt 8C: 2-[2-fenil-5-propil-1,3-oksazol-4-il] etanol
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 8) iz međuprodukta 1C (820 mg, 3,0 mmol) i 137 mg LAH da daje 360 mg (52% iznosa) međuprodukta 8C: TLC Rf = 0,29 (2/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,91 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 3,86 (t, 2H, J = 5,6), 2,68-2,55 (m, 2H), 4,48-2,41 (m, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,6); niska rezolucija MS (ES+) m / e 232,14 (MH+).
Međuprodukt 8D: [5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il] metanol
Nazivni spoj je dobiven preko LAH redukcije međuprodukta 1D. Stoga je, 670 mg međuprodukta 1D (3,30 mmol) miješano sa 165 mg LAH na 23°C kroz 2 sata. Silika gel kromatografija dala je 120 mg (19% iznos) međuprodukta 8D: TLC Rf = 0,28 (2/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,0-7,97 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,18-4,05 (široko s, 1H), 2,38 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 190,1 (MH+).
Međuprodukt 8E: 3-[5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il] propanol
Nazivni spoj je dobiven iz međuprodukta 8 preko 1-ugljik homologacijske sekvence kako slijedi: Mesilat (3,88 g, 1,38 mmol) alkoholnog međuprodukta 8 (iz Et3N, metansulfonil klorida, THF, 0°C) je zagrijavano do 120°C sa 1,08 (16,6 mmol) KCN kroz 14 sati. Vodeno pravljenje i silika gel kromatografija (EtOAc/heksan) dali su 860 mg (30%) cijanidnog međuprodukta. Hidroliza kiselog međuprodukta je ostvarena uz zagrijavanje do refluksa EtOH/vode kroz 2,5 sati sa NaOH (650 mg). Zakiseljenje razrijeđene faze dalo je 580 mg (62% iznos) kiseline. Redukcijom sa LAH (95 mg, 3,0 mmol) u Et2O kroz 3 sata i nakon toga je napravljena silika gel kromatografija koja je osigurala 370 mg (68% iznosa) međuprodukta 8E: TLC Rf = 0,14 (2/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98-7,93 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 3H), 3,75 (t, 2H, J = 8,7), 3,36 (br s, 1H), 2,64 (t, 2H, J = 6,9), 2,33 (s, 3H), s 1,94-1,85 (m, 2H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 218,17 (MH+).
Međuprodukt 8F: 3-[5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il] propanol
Međuprodukt 8F je dobiven iz međuprodukta 8B preko postupka ugljikove homologacije kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 8E. Stoga je 495 mg alkohola u međuproduktu 8B promjenjeno u međuprodukt 8F preko mesilata (380 mg), cijanida (355 mg), i kiselih međuprodukata (280 mg). Borna redukcija (THF, 0°C, 6,5 ml 1,0 M BH3/THF kompleksa) na 273 mg kiselog međuprodukta je dala 215 mg alkoholnog međuprodukta 8F; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,05-8,01 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 3H), 3,79 (t, 2H, J = 5,8), 2,78-2,67 (m, 4H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 231,91 (MH+); TLC Rf = 0,49 (1/2 heksan/EtOAc).
Međuprodukt 8G: [5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il] metanol
Međuprodukt 8G je dobiven (kako je opisano niže u postupku dobivanja međuprodukta 9B) od 410 mg međuprodukta 1E da daje 335 mg (87%) nazivnog spoja; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,96-7,940 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 2,71 (q, 2H, J = 7,5), 2,38 (br s, 1H), 1,25 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 203,94 (MH+).
Međuprodukt 9: 2-[5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il] etanol
U miješanu otopinu 0°C 6,11 g (24,7 mmol) estera međuprodukta 2 u 100 ml THF je dodano 935 mg (25 mmol) LAH. Reakcija je miješana kroz 20 min. na 20°C, potom je ohlađena na 0°C i polijana sa vodom. Krutine su filtrirane, isprane sa Et2O, a filtrat je potom osušen s (MgSO4). Silika gel kromatografija sa EtOAc u heksanu (40% do 50%) je dala 2,33 g (38% iznosa) međuprodukta 9: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,85 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 3,99 (m, 3), 2,90 (m, 2H), 2,41 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 220,1 (MH+); TLC Rf = 0,43 (1/1 heksan/EtOAc).
Međuprodukt 9B: 2-[5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il] etanol
U THF (15 ml) otopinu 4,0 g (16,2 mmol) međuprodukta 2B na 0°C je dodano u kapima kroz 10 min. 57 ml 1,0 M BH3-THF kompleksa u THFu. To je miješano na 35-40°C kroz 3 sata prije hlađenja na 0°C i polijevanja sa 70 ml MeOH. Zatim je to koncentrirano, i stavljeno u 50 ml n-butanola i zagrijavano do refluksa kroz 45 min. Otopina je koncentrirana i sakupljena rezidua je purificirana pomoću silika gel kromatografije. Elucija sa 20-50% EtOAc u heksanu dala je 2,4 g (64% iznosa) žutog viskoznog ulja poslije koncentracije frakcije produkta sa polovima i sušenja u vakuumu: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,86-7,83 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 3,96 (t, 2H, J = 5,5), 2,89 (t, 2H, J = 5,5), 2,77 (q, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5).
Međuprodukt 9C: [5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il] metanol
Međuprodukt 9C je dobiven (kako je opisano niže u postupku dobivanja međuprodukta 9B) od 3,74 g međuprodukta 2C da daje 2,45 g (70%) nazivnog spoja; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 793-7,90 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 3,02 (br s, 1H), 2,89 (q, 2H, J = 7,2), 1,35 (t, 3H, J = 7,2); niska rezolucija MS (ES+) m/e 219,88 (MH+).
Međuprodukt 10: 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il] etanol
U miješanu otopinu 0°C 380 mg (1,44 mmol) estera međuprodukta 3 u 10 ml THF je dodano 55 mg (1,44 mmol) LAH. Reakcija je miješana kroz 20 min. na 20°C, potom je ohlađena na 0°C i polijana sa razrijeđenom otopinom NH4OH. Krutine su filtrirane, isprane sa Et2O, a filtrat je potom osušen s (MgSO4). Silika gel kromatografija sa EtOAc u heksanu (1/2 do 21) kao eluent je dala 175 mg (55% iznosa) međuprodukta 10: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 5,0), 3,21 (s,1H), 2,71 (t, 2H, J = 5,6), 2,32 (s, 3H); niska rezolucija MS (FAB) m / e 221 (M+); TLC Rf = 0,20 (1/1 heksan/EtOAc).
Međuprodukt 10B: 2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il] etanol
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano niže u postupku dobivanja međuprodukta 9B). Od 1,3 g međuprodukta 3B je dobiveno 1,14 g (94%) međuprodukta 10B kao žuto obojeno viskozno ulje; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,98-7,94 (m, 2H), 7,10 (t, 2H, J = 8,7), 3,89 (t, 2H, J = 5,6), 2,71 (t, 2H, J = 5,7), 2,66 (t, 2H, J = 7,5), 1,25 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 236,17 (MH+); TLC Rf = 0,37 (1/1 heksan/EtOAc)
Međuprodukt 10C: 3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il] propanol
Međuprodukt 10C je dobiven iz međuprodukta 10B preko postupka ugljikove homologacije kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 8E. Stoga je 720 mg alkohola u međuproduktu 10B promijenjeno u međuprodukt 10C preko mesilata (828 mg), cijanida (495 mg), i kiselih međuprodukata (440 mg). Borna redukcija (THF, 0°C, 6,5 ml 1,0 M BH3/THF kompleksa) umjesto LAH redukcije na 430 mg kiselog međuprodukta je dala 320 mg alkoholnog međuprodukta 10C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98-7,93 (m, 2H), 7,09 (t, 2H, J = 8,6), 3,72 (t, 2H, J = 5,8), 2,70-2,56 (m, 4H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 250,15 (MH+); TLC Rf = 0,55 (1/2 heksan/EtOAc).
Međuprodukt 10D: [5-etil-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il] metanol
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano niže u postupku dobivanja međuprodukta 9B). Od 1,52 g međuprodukta 3C je dobiveno 735 mg (51%) međuprodukta 10D; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,05-8,04 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,30 (br s, 1H), 1,35-1,31 (m, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 221,94 (MH+); TLC Rf = 0,60 (1/2 heksan/EtOAc).
Međuprodukt 11: 2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il] etanol
Nazivni spoj je dobiven iz sirovog estera međuprodukta 4 i 1,07 LAH kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 10 da dobijemo 2,8 g međuprodukta 11 (21% iznos preko dva koraka, dobivanje međuprodukta 4 plus 11): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 5,0), 3,21 (s, 1H), 2,71 (t, 2H, J = 5,6), 2,32 (s, 3H); niska rezolucija MS (FAB) m / e 221 (M+).
Međuprodukt 11B: 2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il] etanol
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano niže u postupku dobivanja međuprodukta 9B). Od 2,7 g međuprodukta 4B je dobiveno 1,75 g (68%) međuprodukta 11B kao bezbojno, viskozno ulje; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,85-7,80 (m, 2H), 7,07 (t, 2H, J = 8,7), 3,95 (t, 2H, J = 5,6), 2,88 (t, 2H, J = 5,5), 2,77 (q, 2H, J = 7,5), 1,27 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 252,17 (MH+); TLC Rf = 0,47 (1/1 heksan/EtOAc)
Međuprodukt 12: 2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il] etanol
U miješanu otopinu 185 mg (0,71 mmol) međuprodukta 42 u 5 ml THF na 0°C je dodano 0,71 ml (0,71 mmol, 1,0 ekvivalent) 1,0 M otopine LiAlH4 u THFu. Rezultirajuća otopina je miješana na sobnoj temp. kroz 45 min i zatim je ohlađena na 0°C i uz pažljivo dolijevanje 0,027 ml H2O, te je nakon toga dodano 0,027 ml 15% NaOH i 0,08 ml H2O. Rezultantna žitka masa je filtrirana tako da se ukloni kruti dio, a filtrat je potom koncentriran pod reduciranim tlakom tako da dobijemo 164 mg nazivnog spoja kao svijetlo žuto ulje: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,8), 6,94 (d, 2H, J = 8,8), 3,92 (dt, 2H, J = 5,7, 11,5), 3,86 (s, 3H), 3,35 (t, 1H, J = 6,2), 2,71 (t, 2H, J = 5,7), 2,32 (s, 3H).
Međuprodukt 13: 2-[2-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il] etanol
Nazivni spoj je dobiven od 390 mg estera međuprodukta 6 (kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 10) tako da dobijemo 170 mg međuprodukta 13: TLC Rf, = 0,24 (1/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, 2H, J = 8,2), 7,68 (d, 2H, J = 8,4), 3,93 (q, 2H, J = 11,4, 5,8), 2,99 (t, 1H, J = 6,0), 2,74 (t, 2H, J = 5,8), 1,56 (s, 3H).
Međuprodukt 14: 2-[2-(4-izopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il] etanol
Nazivni spoj je dobiven od 1,3 g estera međuprodukta 7 (kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 10) tako da dobijemo 540 mg međuprodukta 14: TLC Rf = 0,21 (1/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, 2H, J = 8,8), 6,9 (d, 2H, J = 9,0), 4,6 (hept, 1H, J = 6,0), 3,9 (q, 2H, J = 11,4, 5,7), 3,35 (t, 1H, J = 6,0), 2,69 (t, 2H, J = 5,6), 2,3 (s, 3H), 1,35 (d, 6H, J = 6,0).
Međuprodukt 15: 5-[2-(metansulfoniloksi)etil]-4-metil-2-fenil-1,3-oksazol
U otopinu 9,41 g (46,3 mmol) alkohola u međuproduktu 8 u CH2Cl2 (300 ml) na 0°C je dodano 3,94 ml (50,9 mmol) metansulfonil klorida i nakon toga 7,75 ml (55,6 mmol) trietilamina. Poslije 1 sat sa gradijentnim zagrijavanjem do 20°C, otopina je isprana sa vodom (3x), slanom vodom (1x), i sušena preko MgSO4. Koncentriranje je dalo 12,92 g (99%) međuprodukta 15 koji je homogeniziran pomoću TLC analiza: (Rf =0,24, 1/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,97 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 4,53 (t, 2H, J = 6,5), 2,95 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6,5), 2,36 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 281,9 (MH+); TLC Rf = 0,35 (1/1 heksan/EtOAc)
Međuprodukt 16: 1-(fenil)-1,3-pentandion
Nazivni spoj je dobiven prema napucima Popic, V. V. i sur., Synthesis (ožujak 1991), strane 195-197. U miješanu suspenziju NaH (1,2 g, 50 mmol) i etil propionata (5,73 ml, 50 mmol) u 20 ml THF na 20°C je dodano EtOH 2 kapi), acetofenon (3,0 g, 25 mmol) u 20 ml THF, i dibenzo-18-crown-6 (150 mg, 0,4 mmol) u 20 ml THF. Otopina je miješana kroz 30 min, te je zatim zagrijavana do refluksa kroz 1 sat. Potom je ohlađena na (0°C) i onda je dodano 25 ml 10% otopine H2SO4 i razrijeđena otopina je ekstarhirana sa Et2O. Organski slojevi su isprani sa H2O, razrijeđenim Na2CO3 i slanom vodom. Otopina je sušena preko Na2SO4 i koncentrirana. Purifikacija pomoću silika gel kromatografije (1% do 105 EtOAc u heksanu) dala je 4,0 g međuprodukta 16 kao prozirno ulje. 1H NMR ukazuje na ~10:1 tautomersku mješavinu favorizirajući enolni oblik: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,87 (m, 2H), 7,52-7,4 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,47 (q, 2H, J = 7,5), 1,21 (t, 3H, J = 7,5)
Međuprodukti 17, 18, i 20-33 su dobiveni po analognom postupku koji je opisan iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16.
Međuprodukt 17: 1-(fenil)-1,3-heksandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 3,0 g acetofenona i 5,8 g etil butirata tako a daje 4,0 g međuprodukta 17 kao ulje: TLC Rf = 0,51 (1/9 EtOAc/heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,4 (t, 2H, J = 7,6), 1,72 (q, 2H, J = 7,6), 1,0 (t, 3H, J = 7,2); niska rezolucija MS (ES+) m / e 213,0 (M+Na+).
Međuprodukt 18: 1-(fenil)-1,3-heptandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 2,2 g acetofenona i 4,51 g (35 mmol) etil valerata tako a daje 2,6 g međuprodukta 18: TLC Rf = 0,52 (1/9 EtOAc/heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,42 (t, 2H, J = 7,6), 1,67 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,2); niska rezolucija MS (ES+) m / e 205,1 (MH+), 227,1 (M+Na+).
Međuprodukt 19: 1-(fenil)-1,3-dekandion
U otopinu 1g (6,1 mmol) benzoilacetona u 6 ml THFa na 78°C je dodano 8,2 ml (12,3 mmol) 1,5 M LDA otopine THF. Zatim je to ohlađeno na 0°C kroz 2 sata, i zatim je dodano 2,6 ml (12,3 mmol) 1-jodoheksana. Mješavina je miješana 3 sata na sobnoj temperaturi prije polijevanja sa saturiranom razrijeđenom otopinom NH4Cl i razrieđenjem sa Et2O. Organski slojevi su sušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrirani i purificirani pomoću silika gel kromatografije (15/1 heksan/Et2O) da daju međuprodukt 19: TLC Rf = 0,52 (1/10 Et2O/heksan); 1H NMR (400 MHz, CDC13, enolni oblik) δ 7,88 (m, 2H), 7,54-7,43 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 2,42 (t, 2H, J = 7,6), 1,66 (m, 2H), 1,4-1,25 (m, 8H), 0,85 (m, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 269,0 (M+Na+).
Međuprodukt 20: 1-(fluorofenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 2,0 g 2`-fluoroacetofenona i 2,86 ml EtOAc da daje međuprodukt 20: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,70 (dt, 1H, J = 1,79, 7,69), 7,45 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,20 (s, 3H).
Međuprodukt 21: 1-(3-metilfenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 2,72 ml 3`-metilacetofenona i 3,95 ml EtOAc da daje 2,94 g međuprodukta 21 kao ulje: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,70 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); (niska rezolucija MS (ES) m / e 177,1 (MH+).
Međuprodukt 22: 1-(4-metoksifenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 3,0 g 4`-metoksiacetofenona i 3,95 ml EtOAc. Purifikacijom pomoću rekristalizacije iz toluen/heksan dalo je nazivni spoj: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,70 (d, 2H, J = 8,20), 7,34 (d, 2H, J = 8,20), 6,17 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES) m / e 193,1 (MH+)
Međuprodukt 23: 1-(2-hidroksifenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je nabavljen u Aldrich Chemical Co.
Međuprodukt 24: 1-(4-trifluorometilfenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 51,43 g 4`-trifluoroacetofenona i 53,4 ml EtOAc da daje 35,78 g međuprodukta 24: TLC analiza: Rf = 0,70 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,96 (d, 2H, J = 7,0), 7,7 (d, 2H, J = 7,0), 6,2 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
Međuprodukt 25: 1-(4-trifluorometilfenil)-1,3-pentandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 1,5 g 4`-trifluorometilacetofenona i 1,54 ml metil propionata da daje 0,69 g međuprodukta 25: TLC analiza: Rf = 0,75 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDC13, enolni oblik) δ 7,92-7,86 (m, 2H), 7,12 (t, 2H, J = 8,6), 6,1 (s, 1H), 2,45 (q, 2H, J = 7,5), 1,21 (t, 3H, J = 7,5).
Međuprodukt 26: 1-(4-fluorofenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 2,42 ml 4`-fluoroacetofenona i 3,95 ml EtOAc da daje međuprodukt 26 kao ulje: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,89 (dd, 2H, J = 8,90, 5,40), 7,13 (dd, 2H, J = 17,2, 8,60), 6,13 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
Međuprodukt 27: 1-(4-metilfenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 2,0 g 4`-metilacetofenona i 2,9 ml EtOAc da daje 1,68 g međuprodukta 27: TLC analiza: Rf = 0,61 (5/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,24 (d, 2H, J = 7,4), 6,15 (s, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
Međuprodukt 28: 1-(4-klorofenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 2,0 g 4`-kloroacetofenona i 2,53 ml EtOAc da daje 1,7 g međuprodukta 28: TLC analiza: Rf = 0,73 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,82 (d, 2H, J = 8,0), 7,42 (d, 2H, J = 8,0), 6,13 (s, 1H), 2,2 (s, 3H).
Međuprodukt 29: 1-(4-izopropoksifenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 2,42 g 4`-izopropoksiacetofenona i 2,65 ml EtOAc da daje 2,25 g međuprodukta 29: TLC analiza: Rf = 0,73 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDC13, enolni oblik) δ 7,84 (d, 2H, J = 8,9), 6,9 (d, 2H, J= 9,0), 6,1 (s, 1H), 4,62 (hept, 1H, J = 6,0), 2,16 (s, 3H), 1,36 (d, 6H, J = 6,0).
Međuprodukt 30: 1-(2-klorofenil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 2,0 g 2`-kloroacetofenona i 2,53 ml EtOAc da daje 0,5 g međuprodukta 30: TLC analiza: Rf= 0,76 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,6-7,55 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,4-7,32 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 2,18 (s, 3H).
Međuprodukt 31: 1-(3-tienil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 1,5 g 3-acetiltiofena i 2,32 ml EtOAc da daje 1,28 g međuprodukta 31 kao žuto ulje: TLC Rf = 0,65 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, glavni enolni oblik, ~ 85:15) δ 8,0 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 2,18 (s, 3H).
Međuprodukt 32: 1-(4-fluorofenil)-1,3-pentandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 16) od 0,525 g 4`-fluoroacetofenona i 0,73 ml metil propionata da daje 120 mg međuprodukta 31: TLC analiza: Rf = 0,77 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 7,98 (d, 2H, J = 8,3), 7,7 (d, 2H, J = 8,3), 6,12 (s, 1H), 1,55 (s, 3H); niska rezolucija spektra mase (ES+) 195 (MH+)
Međuprodukt 33: 1-(cikloheksil)-1,3-butandion
Nazivni spoj je dobiven kako je opisano iznad od 1,5 g cikloheksil metil ketona i 2,32 ml EtOAc da daje 1,06 g međuprodukta 33 kao žuto ulje: TLC Rf = 0,65 (3/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 5,5 (s, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,85-1,55 (m, 5 H), 1,41-1,15 (m, 5H).
Međuprodukt 34: 1-(2-pirazilil)-1,3-butandion
U otopinu metil 2-piridazinkarboksilata (1,5 g, 10,86 mmol) u 3 ml acetona i 10 ml THF je polako dodano 590 mg (10,86 mmol) NaOMe i rezultirajuća mješavina je zagrijavana do refluksa kroz 4 sata. Mješavina je potom filtrirana, a filtrat je zakiseljen i ekstrahiran sa CH2Cl2 i organski slojevi su sušeni preko MgSO4 tako da daju 940 mg (53%) homogene mase pomoću TLCa: Rf = 0,5 (2/1, EtOAc/heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, enolni oblik) δ 9,27 (d, 1H, J = 1,4), 8,7 (d, 1H, J = 2,4), 8,6 (t, 1H, J = 1,8), 2,26 (s, 3H).
Međuprodukt 35: 1-(2-piridinil)-1,3-butandion
Međuprodukt 35 je pripravljen kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 34 iz 2,0 g metil 2-piridilkarboksilata i 4,0 ml acetona tako da daju 1,08 g nazivnog spoja (45% iznosa) kao svijetlo smeđe ulje: TLC analiza: Rf = 0,73 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, mješavina enolnog/ne-enolnog oblika ~80/20) δ 8,66 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), (ne-enolni oblik sa jednim oštrim maksimumom primijećen kod 4,28 i 2,35); niska rezolucija masenog spektra (ES+) 164,1 (MH+).
Međuprodukt 36: 1-(2,3,4-trifluorofenil)-2-butin-1-jedan
Propinillitij (720 mg, 14,05 mmol) je dodan u 0°C miješanu otopinu 1,5 g (9,37 mmol) 2,3,4-trifluorobenzaldehida i otopini je potom omogućeno, uz miješanje 1 sat, zagrijavanje na sobnu temperaturu. Otopina je razrijeđena sa EtOAc i isprna sa H2O i slanom vodom. Organski dijelovi su sušeni preko MgSO4 i potom koncentrirani (iznos međuprodukta alkohola, 1,88 g). Sirovi produkt je miješan u 30 ml CH2Cl2 sa 4 g aktiviranog MnO2 na 20°C kroz 2,5 h. Mješavina je filtrirana kroz uložak od celite/silika gel i koncentriran tako da daje 1,31 g (47% sveukupnog iznosa) sirovog produkta homogeniziranog pomoću TLC analize: Rf = 0,6 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,9-7,8 (m, 1H), 7,1-6,95 (m 1H), 2,13 (s, 3H).
Međuprodukti 37-43 su dobiveni po analognom postupku koji je opisan iznad u postupku dobivanja međuprodukta 36.
Međuprodukt 37: 1-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1,3-pentandion
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 36) iz 0,5 g 2`-fluoro-3`-trifluorometilbenzaldehida i 1,03 g MnO2 tako da daje 0,46 g (75% ukupnog iznosa) međuprodukta 37: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 2,1 (s, 3H).
Međuprodukt 38: 1-(2,4,5-trifluorofenil)-2-butin-1-jedan
Međuprodukt 38 je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 36) iz 1-propinillitija, 0,5 g 2`,4`,5`-triflurobenzaldehida, i 0,87 g MnO2 tako da dobijemo 0,39 g (63% ukupnog iznosa) nazivnog spoja: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91-7,82 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 1H), 2,14 (s, 3H). Za alkoholni međuprodukt; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,48 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 1,91 (s, 3H).
Međuprodukt 39: 1-(2,4-difluorofenil)-2-butin-1-jedan
Međuprodukt 39 je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 36) iz 1-propinillitija, 0,5 g 2`,4`-diflurobenzaldehida, i 1,5 g MnO2 tako da dobijemo 400 mg nazivnog spoja koji je homogeniziran pomoću TLC analize (Rf = 0,63, 2/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13-8,06 (m, 1H), 6,99-6,94 (m 1H), 6,91,6,85 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).
Međuprodukt 40: 1-(2,3-difluorofenil)-2-butin-1-jedan
Međuprodukt 40 je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 36) iz 1-propinillitija, 0,5 g 2,3-diflurobenzaldehida, i 1,5 g MnO2 tako da dobijemo 440 mg nazivnog spoja koji je homogeniziran pomoću TLC analize (Rf = 0,5, 2/1 heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82-7,86 (m, 1H), 7,43-7,35 (m 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Međuprodukt 41: 1-(4-nitrofenil)-2-butin-1-jedan
Međuprodukt 41 je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 36) iz 1-propinillitija, 1,0 g 4`-nitrobenzaldehida, i 1,0 g MnO2 tako da dobijemo 430 mg nazivnog spoja koji je homogeniziran pomoću TLC analize: Rf =0,55 (211, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32-8,28 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).
Međuprodukt 42: 1-(3-nitrofenil)-2-butin-1-jedan
Međuprodukt 42 je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 36) iz 1-propinillitija, 0,5 g 3`-nitrobenzaldehida, i 1,5 g MnO2 tako da dobijemo 280 mg nazivnog spoja: TLC analiza: Rf = 0,50 (2/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (t, 1H, J = 1,8), 8,47 (t, 1H, J = 1,7), 8,44 (t, 1H, J = 1,7), 7,7 (t, 1H, J = 8,0), 2,23 (s, 3H).
Međuprodukt 43: 1-(2-tiazol)-2-butin-1-jedan
Međuprodukt 43 je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 36) iz 1-propinillitija, 2-tiofen karboksaldehida (108 mg) i 300 mg MnO2 tako da dobijemo 65 mg nazivnog spoja: TLC analiza: Rf = 0,50 (1 /1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,1 (d, 1H, J = 2,8), 7,71 (d, 1H, J = 2,9), 2,21 (s, 3H); niska rezolucija masenog spektra (ES+) 152,1 (MH+).
Međuprodukt 44: 3-bromo-4,4,4-trifluoro-1-fenilbut-2-en-1-jedan
(mješavina E- i Z- izomera, ~ 85:15)
U otopinu 7,58 g (28,9 mmol) trifenilfosfina u 60 ml CH2Cl2 na 0°C je dodano 1,49 ml (28,9 mmol) broma u kapima. Otopina je zagrijavana do sobne temperature i potom je dodano 5,0 g (23,1 mmol) trifluoroacetil-acetofenona u 25 ml CH2Cl2 i 6,45 ml (46,3 mmol) trietiamina. Mješavina je miješana kroz 2 sata sve dok više nije bilo promjena koje bi se mogle dokazati sa TLC analizom (3/1 heksan/EtOAc). Mješavina je isprana sa 1,0 N HCl, vodom, i slanom vodom. Organski dijelovi su sušeni preko MgSO4, koncentrirani, i rezidua je zatim purificirana pomoću silika gel kromatografije (20/1 heksan/EtOAc) da daje 1,6 g nečistog materijala i 1,15 g (25% iznosa) međuprodukta 44 kao ulje: TLC Rf = 0,74 (3/1, heksan/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 - 7,5 (serije uzastopnih oštrih maksimuma, 5H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) jednostruki, δ -100,5 ppm)
Međuprodukt 45: (2S)-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Dianionski postupak stvaranja parova: U otopinu 5,4 g (19,3 mmol) N-(Boc)-L-tirozina u 5 ml DMSO i 10 ml vode je dodano 1,7 g (42,5 mmol) svježe napravljenih NaOH peleta. Mješavina je zagrijavana do 55-60°C i potom je dodana u kapima kroz ~ 5 min. otopina 6,5 g (23,1 mmol) mesilatnog međuprodukta 15 u 10 ml DMSO. Rezultirajuća mješavina je snažno miješana kroz 8 sati na 55-60°C, potom je ohlađena na 20°C, i stavljena u 100 ml H2O i ekstrahirana sa Et2O (2 x 50 ml). Vodena faza je odvojena i zakiseljena na pH ~ 2-3 sa ledenom octenom kiselinom/HCl. Rezultirajuća žitka masa je ekstrahirana sa EtOAc nekoliko puta, sušena preko (MgSO4), i organski dijelovi su koncentrirani u brončano ulje. Ulje je titrirano sa heksanom/EtOAc (3/1) tako da da kremasto obojenu krutinu. Ta krutina je rekristalizirana iz vruće MeOH/H2O (2,5/1) da dobijemo 5,5 g (61% iznosa) Boc-zaštićenog međuprodukta kao bijelu krutinu nakon sušenja u vakumskoj pećnici na 60°C kroz ~ 14 h. U otopinu 43,54 g (93,3 mmol) gornjeg Boc-zaštićenog međuprodukta u 150 ml dioksana je dodano 200 ml otopine 4,0 N HCl u dioksanu i mješavina je zatim miješana kroz 7 h sa gradijentnim formiranjem bijele krutine. Krutine su filtrirane (ispirane sa Et2O), suspendirane u 1 l H2O, a pH je podešen na pH ~ 5 sa 15% NaOH. Rezultirajuće bijele krutine su sakupljene pomoću filtracije, isprane sa H2O i CH3CN i sušene preko noći na 70°C u vakumskoj pećnici da dobijemo 32,9 g (96%) međuprodukta 45 kao bijelu krutinu: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,95 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,22 (d, 2H, J = 8,5), 6,9 (d, 2H, J = 8,5), 4,21 (t, 2H, J = 6,4), 3,1 (dd, 1H, J = 14,3, 4,1), 4,17 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 14,3, 8,4), 2,53 (s, 3H), α-metin proton primljen pod oštrim maksimumom H2O ; niska rezolucija MS (ES+) m / e 367,4 30 (MH+);
Alternativni postupak stvaranja parova po Mitsunobu
U otopinu 4,46 g (21,9 mmol) alkoholnog međuprodukta 8, 5,88 g (19,9 mmol) N-Boc-L-tirozin metil estera, i 6,26 g (23,9 mmol) trifenilfosfina u 150 ml toluena na 45°C je dodana u kapima otopina 3,81 g (21,9 mmol) DEAD u 50 ml toluena. Rezultirajuća čista otopina je miješana na 20°C kroz 8 sati, te je potom koncentrirana, a rezidua je re-otopljena u Et2O (200 ml). U to je dodano 75 ml 1 N otopine NaOH. Mješavina je brzo miješana kroz 30 min. sve dok više nije bilo fenola u TLC. Vodena faza je razrijeđena sa EtOAc i kombinirani organski dijelovi su sušeni preko (MgSO4) i koncentrirani. Sirova bakrenasto obojena krutina je pročišćena pomoću silika gel kromatografije (CH2Cl2/Et2O, 12/1 do 8/1) da daje nečisti produkt. Drugi stupac je eluciran sa CH2Cl2/heksan (4/1), CH2Cl2, i CH2Cl2/Et2O (10/1) da daje 5,5 g (57% iznosa) čistog žutog ulja. U to ulje u 150 ml THF je dodano u kapima 13,7 ml 1,0 M LiOH u otopini H2O. U to je još dodano dodatnih 75 ml THF i 5 ml MeOH da dobijemo čistu otopinu. Otopina je miješana na 20°C i napredovanje reakcije je očitavano pomoću TLC (CHCl3/MeOH, 9/1). THF je uklonjen pod reduciranim tlakom i vodena faza je ekstrahirana sa EtOAc/1,0 N HCl. Organski dijelovi su isprani sa H2O, sušeni preko MgSO4, koncentrirani, i rezultantno sirovo ulje je pročišćeno pomoću silika gel kromatografije (EtOAc/heksan, 1/1 do 8/1 gradijent) da dobijemo 3,22 g (61%) pjene. U tu pjenu u 15 ml dioksana je dodano u kapima 15 ml 4,0 N HCl u otopini dioksana na 20°C. Miješanje mješavine kroz 4 sata produciralo je bijelim krutim precipitatom. Krutine su filtrirane i isprane sa Et2O, zatim su otopljene u H2O i pH je snižen na ~ pH 5 uz dodavanje u kapima 1,0 N otopine NaOH. Rezultirajući precipitat je sakupljen pomoću filtracije i sušen u vakumskoj pećnici na 60°C da dobijemo 1,72 g međuprodukta 45 kao bijelu krutinu.
Međuprodukt 46: (2S)-2-amino-3-(4-{2-[2-(4-florofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanonska kiselina
DEAD (1,26 ml, 8,16 mmol) je dodano u kapima u otopinu 2,14 g (8,16 mmol) trifenilfosfina u 16 ml THF na 0°C. Toj otopini je potom dodana mješavina od 2,41 g (8,16 mmol) N-(Boc)-L-tirozin metil estera (vidi, na primjer, A. Kolodziejczyl, i sur., J. Org. Chem., 46(9), strane 1944-1946 (1981)) i međuprodukta 9 u 16 ml THF na 0°C. Otopina je miješana na 20°C kroz 20 sati i koncentrirana u ulje. Sirovi materijal je purificiran pomoću silika gel kromatografije (4:1 heksan/EtOAc) da daje 2,75 grama (69% iznosa) zaštićenog amino kiselinskog međuprodukta. Deprotekcija je postignuta kako slijedi: hidroliza estera – U otopinu 2,77 g (5,58 mmol) gore navedenog estera u 45 ml THF i 15 ml H2O na 0°C je dodano 8,5 ml (8,5 mmol) 1,0 M razrijeđene LiOH otopine. Poslije 2 sata na 20°C, dodan je EtOAc i mješavina je zakiseljena sa 0,1 N HCl. Razrijeđena otopina je ekstrahirana sa EtOAc i organski dijelovi su sušeni preko (MgSO4) i koncentrirani da daju bijelu staklu sličnu krutinu (2,67 g). Boc deprotekcija – Krutina iz hidrolize estera iznad (2,64 g, 5,47 mmol) je stavljena u 60 ml CH2Cl2 i obrađena sa 30 ml TFA uz miješanje od 1 sata. Otopina je koncentrirana, a rezidua je otopljena u ~ 400 ml H2O, a pH je podešen na ~ pH 7 sa razrijeđenom 1,0 N otopinom NaOH. Suspenzija je filtrirana i sakupljene krutine su sušene kroz 48 h na 70°C pod vakumom tko da daju 1,61 g (77% iznosa za deprotekciju, 53% ukupnog iznosa) međuprodukta 46 kao pahuljasto bež obojena krutina: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,93 (dd, 2H, J = 8,7, 5,4), 7,3 (t, 2H, J = 8,7), 7,12 (d, 2H, J = 8,0), 6,83 (d, 2H, J = 8,2), 4,15 (t, 2H, J = 6,5), 3,02 (dd, 1H, J = 14,2, 4,3), 2,89 (t, 2H, J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 8,2), 2,34 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 384,9 (MH+).
Međuprodukti 47-51 su dobiveni po analognom postupku koji je opisan iznad u postupku za dobivanje međuprodukta 46.
Međuprodukt 47: (2S)-2-amino-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Međuprodukt 47 je dobiven iz 2,41 g N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 1,79 g međuprodukta 10 tako da daje 1,61 g (51% ukupnog iznosa) nazivnog spoja kao krutinu: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,82 (d, 2H, J = 7,5), 7,42 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,2), 6,82 (d, 2H, J = 8,4), 4,23 (t, 2H, J = 6,6), 3,1 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 14,1, 3,7), 2,53 (s, 3H), drugi proton od metilena preuzet pod H2O oštrim maksimumom; niska rezolucija MS (ES+) m / e 383,1 (MH+);
Međuprodukt 48: (2S)-2-amino-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Međuprodukt 48 je dobiven iz 224 g N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 180 mg međuprodukta 11 tako da daje 149 mg (51% ukupnog iznosa) nazivnog spoja kao krutinu: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,82 (dd, 2H, J = 8,6, 5,5), 7,23 (t, 2H, J = 8:7), 7,08 (d, 2H, J = 8,4), 6,8 (d, 2H, J = 8,5), 4,56 (br s, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,5), 3,56 (m, 1H), 3,03 (t, 2H, J = 6,6), 2,95 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J = 14,5, 7,5), 2,37 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 400,9 (MH+).
Međuprodukt 49: (2S)-2-amino-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska
kiselina
Međuprodukt 49 je dobiven iz 735 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 580 mg međuprodukta 12 tako da daje 220 mg (22% ukupnog iznosa) nazivnog spoja kao krutinu. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,16 (d, 2H, J = 8,2), 7,92 (d, 2H, J = 8,4), 7,21 (d, 2H, J = 8,5), 6,93 (d, 2H, J = 8,5), 4,25 (t, 2H, J = 6,5), 3,1 (dd, 1H, J = 4,4, 4,8), 3,0 (t, 2H, J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 7,9), 2,46 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 434,9 (MH+).
Međuprodukt 50: (2S)-2-amino-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}etoksi)fenil]
propanonska kiselina
Međuprodukt 50 je dobiven iz 185 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 170 mg međuprodukta 13 tako da daje 130 mg (48% ukupnog iznosa) nazivnog spoja kao krutinu: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,16 (d, 2H, J = 8,2), 7,92 (d, 2H, J = 8,4), 7,21 (d, 2H, J = 8,5), 6,93 (d, 2H, J = 8,5), 4,25 (t, 2H, J = 6,5), 3,1 (dd, 1H, J = 14,4, 4,8), 3,0 (t, 2H, J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 7,9), 2,46 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 434,9 (MH+).
Međuprodukt 51: (2S)-2-amino-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-propanonska kiselina
Međuprodukt 51 je dobiven iz 598 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 530 mg međuprodukta 14 tako da daje 540 mg (63% ukupnog iznosa) nazivnog spoja kao krutinu: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,77 (d, 2H, J = 8,7), 7,12 (d, 2H, J = 8,6), 6,9 (d, 2H, J = 8,9), 6,82 (d, 2H, J = 8,5), 4,65 (hept, 1H, J = 6,0), 4,13 (t, 2H, J = 6,6), 3,0 (dd, 1H, J = 14,4, 4,5), 2,85 (t, 2H, J = 6,4), 2,76 (dd, 1H, J = 14,4, 8,0), 2,31 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,0); niska rezolucija MS (ES+) m / e 425,2 (MH+).
Međuprodukt 52: (2S)-2-amino-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil]-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
U mješavinu 640 mg (2,95 mmol, 1,1 ekviv.) alkoholnog međuprodukta 8B, 790 mg (2,67 mmol, 1,0 ekviv.) N-(Boc)-L-tirozin metil ester, i 773 mg (2,95 mmol, 1,1 ekv.) trifenilfosfina u 15 ml anhidridnog toluena na 50°C je dodano 702 mg (3,47 mmol, 1,3 ekv.) DIAD kao otopine u 10 ml toluena. To je miješano 2,5 h na 50°C. Potom je ohlađeno, koncentrirano i purificirano pomoću direktnog nanošenja na silika gel stupac. Elucija sa EtOAc/heksan (1/20 do 1/1) dala je 1,15 g (87% iznosa) BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera dovoljne čistoće da bude unesen u slijedeću reakciju deprotekcije [1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07-8,03 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,5), 6,85 (d, 2H, J = 8,5), 4,58-4,51 (m, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 6,5), 3,72 (s, 3H), 3,06-3,0 (m, 4H), 2,78 (q, 2H, J = 7,5), 1,43 (s, 9H), 1,34 (t, 3H, J = 7,6)];
Deprotekcija: U otopinu THF/H2O (15 ml/5ml) 900 mg gornje zaštićene amino kiseline na 0°C je dodano 2,64 ml 1,0 M otopine LiOH u vodi. O je miješano 2,5 h i potom razrijeđeno sa 30 ml EtOAc a pH je podešen na niži ~ 6 pomoću dodavanja 0,1 M otopine HCl. Vodeni dio je ekstrahiran sa EtOAc. Organski slojevi su sušeni preko (MgSO4) i potom koncentrirani, i zatim stavljeni u DCM (15 ml) na 0°C i obrađeni sa 7,5 ml TFA. Otopina je koncentrirana poslije 1 h, i zatim je koncentrirana nekoliko puta u DCM da daje 1,4 g sirovog međuprodukta 52 (TFA sol). Ta krutina je miješana sa 50 ml Et2O kroz 30 min. Krutine su sakupljene preko filtracije i sušene pod vakuumom kroz 12 sati dajući 740 mg (67%) nazivnog spoja kao bijelu krutinu: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,18 (br s, 2H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 8,5), 6,89 (d, 2H, J = 8,4), 4,18 (t, 2H, J = 7,5), 4,11 (m, 1H), 3,01-2,99 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,75 (q, 2H, J = 7,5), 1,23 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 381,07 (MH+).
Međuprodukt 53: (2S)-2-amino-3-{4-[2-(2-fenil-5-propil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Amino kiselinski međuprodukt 53 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 46. Iz 460 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 360 mg međuprodukta 8C je dobiveno 410 mg (67% ukupnog iznosa) nazivnog spoja kao krutina: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,90-7,87 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,85 (d, 2H, J = 8,4), 4,17 (t, 2H, J = 6,3), 4,0 (t, 1H, J = 6,3), 2,99 (t, 1H, J = 6,3), 2,92 (t, 1H, J = 6,3), 2,69 (t, 2H, J = 7,2), 1,66 (q, 2H, J = 7,5), 0,93 (t, 3H, J = 7,2); niska rezolucija MS (ES+) m / e 395,09 (MH+); TLC Rf = 0,24 (10/1, DCM/MeOH).
Međuprodukt 54: (2S)-2-amino-3-{4-[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil} propanonska kiselina
Amino kiselinski međuprodukt 54 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 46. Iz 187 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 120 mg međuprodukta 8D (uz zamjenu DIAD sa DEAD) je dobiveno 116 mg (53% ukupnog iznosa) nazivnog spoja kao krutina: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,89-7,85 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,5), 6,9 (d, 2H, J = 8,5), 4,9 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H, J = 14,4, 4,5), 2,85 (dd, 1H, J = 14,4, 8,1), 2,37 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 353,07 (MH+).
Međuprodukt 55: (2S)-2-amino-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil} propanonska kiselina
Amino kiselinski međuprodukt 55 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 46. Iz 503 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 370 mg međuprodukta 8E da daje 443 mg (68% ukupnog iznosa) nazivnog spoja kao krutinu: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,5), 6,86 (d, 2H, J = 8,4), 3,94 (t, 2H, J = 6,2), 3,75 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J = 14,3, 5,1), 2,90 (dd, 1H, J = 14,3, 7,2), 2,59 (t, 2H, J = 7,3), 2,27 (s, 3H), 2,0 (m, 2H); TLC Rf = 0,22 (10/1, DCM/MeOH); niska rezolucija MS (ES+) m /e 381,12 (MH+).
Međuprodukt 56: (2S)-2-amino-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-flurofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Međuprodukt 56 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 52. Iz 534 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 500 mg međuprodukta 11B je dobiveno 900 mg BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera (94% iznos); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,9 (dd, 2H, 8,7, 5,2), 7,13 (t, 2H, J = 8,6), 7,04 (d, 2H, J = 8,5), 6,85 (d, 2H, J = 8,6), 4,97 (d, 1H, J = 7,9), 4,55 (m, 1H), 4,32 (t, 2H, J = 6,8), 3,73 (s, 3H), 3,21 (t, 2H, J = 6,7), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,89 (q, 2H, J = 7,5), 1,44 (s, 9H), 1,36 (t, 3H, J = 7,5); Iz 850 mg zaštićenog međuprodukta je dobiveno 900 mg međuprodukta 56 kao krutina. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,0 (br s, 2H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,30 (dt, 2H, J = 8,8, 2,1), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,90 (d, 2H, J = 8,6), 4,27 (t, 2H, J = 6,5), 4,12 (m, 1H), 3,11 (t, 2H, J = 6,5), 3,0 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 7,5), 1,26 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m /e 414,85 (MH+).
Međuprodukt 57: (2S)-2-amino-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Međuprodukt 57 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 52. Iz 575 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 500 mg međuprodukta 9B je dobiveno 940 mg BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera (94% iznos); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,93 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 8,4), 6,86 (d, 2H, J = 8,6), 4,96 (d, 1H, J = 8,2), 4,56 (m, 1H), 4,34 (t, 2H, J = 6,8), 3,73 (s, 3H), 3,23 (t, 2H, J = 6,9), 3,04 (m, 2H), 2,90 (q, 2H, J = 7,5), 1,44 (s, 9H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5)); Iz 900 mg zaštićenog međuprodukta je dobiveno 900 mg međuprodukta 57 kao krutina. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,16 (br s, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,5-7,43 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 6,90 (d, 2H, J = 8,6), 4,27 (t, 2H, J = 6,5), 4,12 (m, 1H), 3,12 (t, 2H, J = 6,5), 3,0 (m, 2H), 2,86 (q, 2H, J = 7,5), 1,26 (t, 3H, J = 7,5).
Međuprodukt 58: (2S)-2-amino-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-flurofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Međuprodukt 58 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 52. Iz 230 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 200 mg međuprodukta 10B je dobiveno 350 mg BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera (88% iznos); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07-8,01 (m, 2H), 7,15 (t, 2H, J = 8,7), 7,04 (d, 2H, J = 8,5), 6,84 (d, 2H, J = 8,5), 4,50 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,5), 3,72 (s, 3H), 3,04-2,99 (m, 2H), 2,77 (q, 2H, J = 7,5), 1,44 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5); Iz 340 mg BOC-zaštićenog esterskog međuprodukta je dobiveno 350 mg međuprodukta 58 kao sirove zatvoreno bijelo obojane krutine. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,13 (br s, 2H), 7,91 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3), 7,3 (t, 2H, J = 8,9), 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H, J = 8,4), 4,13 (t, 2H, J = 6,4), 4,08 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 6,5), 2,70 (q, 2H, J = 7,4), 1,19 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m/ e 399,13 (MH+).
Međuprodukt 59: (2S)-2-amino-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-flurofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil) propanonska
kiselina
Međuprodukt 59 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 52. Iz 370 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 310 mg međuprodukta 10C je dobiveno 575 mg BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera (87% iznos); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,95 (dd, 2H, J = 8,6, 5,4), 7,09 (t, 2H, J = 8,7), 6,99 (d, 2H, J = 8,4), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 4,50 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 7,1), 3,68 (s, 3H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J = 7,6); Iz 562 mg BOC-zaštićenog esterskog međuprodukta je dobiveno sirove TFA soli međuprodukta 59 kao krutina (87%); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,97-7,9 (m, 2H), 7,33 (t, 2H, J = 8,8), 7,14 (d, 2H, J = 8,3), 6,88 (d, 2H, J = 8,1), 3,97 (m, 3H), 3,25-3,01 (rn, 2H), 2,68-2,60 (m, 4H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,4,); niska rezolucija MS (ES+) m / e 413,18 (MH+).
Međuprodukt 60: (2S)-2-amino-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil} propanonska kiselina
Međuprodukt 60 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 52. Iz 266 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 208 mg međuprodukta 8F je dobiveno 360 mg BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera (79% iznos); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,06-8,03 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 8,4), 6,85 (d, 2H, J = 8,4), 4,97 (d, 1H, J = 7,6), 4,57 (m, 1H), 3,99 (t, 2H, J = 6,0), 3,74 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,77-2,65 (m, 4H), 2,19 (t, 2H, J = 6,6), 1,45 (s, 9H), 1,24 (t, 3H, J = 7,5); Iz 352 mg BOC-zaštićenog esterskog međuprodukta je dobiveno sirove TFA soli međuprodukta 60. TFA sol je suspendirana u vodi i pH je podešen na ~ 7,0 sa 10% otopinom NaOH. Rezultirajuće krutine su filtrirane i sušene tako da daju međuprodukt 60; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,88-7,85 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,5), 6,82 (d, 2H, J = 8,5), 3,92 (t, 2H, J = 6,2), 3,55 (m, 1H), 3,0 (dd, 1H, J = 14,3, 4,8), 2,8 (dd, 1H, J = 14,3, 7,7), 2,67-2,56 (m, 20 4H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,13 (t, 3H, J = 7,4); niska rezolucija MS (ES+) m /e 392,9 (MH+); TLC Rf = 0,44 (4/1, DCM/MeOH).
Međuprodukt 61: (2S)-2-amino-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil} propanonska kiselina
Međuprodukt 61 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 52. Iz 465 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 320 mg međuprodukta 8G je dobiveno 520 mg BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera (69% iznos); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,09-8,06 (m, 2H), 7,47-7,46 (m, 3H), 7,08 (d, 2H, J = 8,7), 6,97 (d, 2H, J = 8,7), 5,02 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,59-4,55 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,83 (q, 2H, J = 7,5), 1,45 (s, 9H), 1,32 (t, 3H, J = 7,5); Iz 510 mg BOC-zaštićenog esterskog međuprodukta je dobiveno sirove TFA soli međuprodukta 61. TFA sol je suspendirana u vodi i pH je podešen na ~ 7,0 sa 10% otopinom NaOH. Rezultirajuće krutine su filtrirane i sušene tako da daju 315 mg međuprodukta 61; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,96-7,94 (m, 2H), 7,52-7,51 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,95 (d, 2H, J = 8,4), 4,97 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 366,86 (MH+); TLC Rf = 0,52 (4/1, DCM/MeOH).
Međuprodukt 62: (2S)-2-amino-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil} propanonska kiselina
Međuprodukt 62 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 52. Iz 3,27 g N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 2,43 g međuprodukta 9C je dobiveno 5,07 g BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera (92% iznos); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,89-7,86 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,01 (d, 2H, J = 6,3), 6,94 (d, 2H, J = 6,3), 5,11 (s, 2H), 4,94 (d, 1H, J = 6,0), 4,53-4,50 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,90 (q, 2H, J = 5,T), 1,39 (s, 9H), 1,30 (t, 3H, J = 5,7); Iz 5,05 g BOC-zaštićenog esterskog međuprodukta je dobiveno sirove TFA soli međuprodukta 62 kao u primjeru 52. TFA sol je suspendirana u vodi i pH je podešen na ~ 7,0 sa 10% otopinom NaOH. Rezultirajuće krutine su filtrirane i sušene tako da daju 4,28 g međuprodukta 62; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,85-7,83 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,16-7,14 (m, 2H), 6,96-6,94 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J = 7,4); niska rezolucija MS (ES+) m / e 382,94 (MH+); TLC Rf = 0,33 (4/1, DCM/MeOH).
Međuprodukt 63: (2S)-2-amino-3-(4-{[5-etil-2-(fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil) propanonska kiselina
Međuprodukt 63 je dobiven kako je opisano u postupku za dobivanje međuprodukta 52. Iz 962 mg N-(Boc)-L-tirozin metil estera i 720 mg međuprodukta 10D je dobiveno 1,32 g BOC-zaštićenog međuprodukta metil estera (81% iznos); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,07-8,03 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,4), 4,99-4,97 (m, 3H), 4,58-4,57 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,82 (q, 2H, J = 7,5), 1,59 (s, 9H), 1,30 (t, 3H, J = 7,5); Iz 1,31 g BOC-zaštićenog esterskog međuprodukta je dobiveno sirove TFA soli međuprodukta 63. TFA sol je suspendirana u vodi i pH je podešen na ~ 7,0 sa 10% otopinom NaOH. Rezultirajuće krutine su filtrirane i sušene tako da daju 1,01 g nazivnog spoja; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,01-7,97 (m, 2H), 7,36 (t, 2H, J = 9,0), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 8,4), 4,97 (s, 2H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,84 (q, 2H, J = 7,5), 1,22 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 384,87 (MH+); TLC Rf = 0,44 (4/1, DCM/MeOH).
Primjer 1: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]
fenil} propanonska kiselina
Suspenzija 3,0 g (8,2 mmol) međuprodukta 45 i 1,86 g (11,5 mmol) benzoilacetona u 26 ml MeOH i 6 ml trimetilortoformata je zagrijavana do refluksa kroz 16 h uz otapanje koje se javljalo ponekad nakon 4 h. Otopina je ohlađena, koncentrirana, i rezultirajući sirovi produkti su purificirani pomoću silika gel kromatografije elucirane sa 1% do 100% MeOH u CH2Cl. Homogenizacije u frakcijskom stupcu pomoću TLC su kombinirane i koncentrirane tako da daju 1,8 g (43% iznosa (primjera 1 kao bakrenasto obojenu krutinu: TLC (EtOAc/MeOH (7:3): Rf = 0,19; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,40 (d, 1H, J = 8,89), 7,88 (d, 2H, J = 7,86), 7,77 (d, 2H, J = 7,35), 7,46 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,55), 6,80 (d, 2H, J = 8,20), 5,78 (s, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 511,1 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-100% CH3CN in H2O) sa 0,1 HCO2H puferom: 30 minuta; 1 ml/min: tr = 18,14 min (to = 1,43); Daicel AD(2) (25 cm x 4,6 mm; 20% IPA u heksanu) sa 0,1% TFA pufer: 15 minuta; 0,8 ml/min: tr = 6,87 min (to= 1,43), 99,9%ee.
Primjer 2: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-[4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Mješavina 75 mg (0,2 mmol) međuprodukta 46, 45 mg (0,2 mmol) međuprodukta 24, i 57 μl (0,41 mmol) trietilamina u 0,5 ml trimetilortoformata i 2,5 ml MeOH je zagrijavana do refluksa kroz 10 sati. Otapala su evaporirana pod reduciranim tlakom i rezidua je purificirana direktno pomoću silika gel kromatografije. Elucija sa 5%-20% MeOH u CH2Cl2 je dala 30 mg (26% iznosa) primjera 2 kao krutinu (pjenu); TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,58; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,8), 8,03 (m, 4H), 7,81 (d, 2H, J = 8,8), 7,38 (t, 2H, J = 9,2), 7,19 (d, 2H, J = 8,8), 6,88 (d, 2H, J = 8,8), 5,76 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6), 4,17 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6), 2,82 (m, 1Hj, 2,39 (s, 3H), 1,76 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 597.0 (MH+).
Primjer 3: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-[4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 75 mg (0,18 mmol) međuprodukta 51 i 31 mg (0,18 mmol) međuprodukta 24 tako da daje 48 mg (43% iznosa) primjera 3: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,42; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 7,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,1 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,58 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H, J = 13,7, 3,6), 2,84 (t, 2H, J = 6,5), 2,74 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,0); niska rezolucija MS (ES+) m / e 637,1 (MH+);
Primjer 4: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-[4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,25 mmol) međuprodukta 49 i 58 mg (0,25 mmol) međuprodukta 24 tako da daje 66 mg (43% iznosa) primjera 4: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,48; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 8,2), 7,80 (d, 2H, J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,1 (d, 2H, J = 8,4), 7,0 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,58 (s, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H, J = 13,6, 3,6), 2,84 (t, 2H, J = 66), 2,75 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 609,0 (MH+);
Primjer 5: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometi)fenil]-1,3
-oksazol-4-il}etoksi)fenil] propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 40 mg (0,092 mmol) međuprodukta 50 i 17 mg (0,092 mmol) međuprodukta 16 tako da daje 21 mg primjera 5: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,50; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,8), 8,09 (d, 2H, J = 9,0), 7,85 (d, 2H, J = 8,8), 7,78 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,0), 6,80 (d, 2H, J = 8,0), 5,54 (s, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6), 4,17 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 6,6), 2,72 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 593,1 (MH+).
Primjer 6: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3
-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,25 mmol) međuprodukta 49 i 62 mg (0,32 mmol) međuprodukta 32 tako da daje 90 mg primjera 6: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,46; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,45 (d, 1H, J = 9,6), 7,84 (m, 4H), 7,19 (t, 2H, J = 8,8), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 7,01 (d, 2H, J = 8,8), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,51 (s, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,8), 4,03 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,84 (t, 2H, J = 6,8), 2,71 (dd, 1H, J = 14,0, 9,2), 2,31 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7:2); niska rezolucija MS (ES-) m / e 571,2 (M-H).
Primjer 7: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometi)fenil]-1,3
-oksazol-4-il}etoksi)fenil] propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 40 mg (0,092 mmol) međuprodukta 50 i 15 mg (0,092 mmol) benzoilacetona tako da daje 32 mg primjera 7: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,48; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,49 (d, 1H, J = 9,8), 8,17 (d, 2h, J = 8,9), 7,9 (d, 2H, J = 8,9), 7,85 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,8), 6,89 (d, 2H, J = 8,8), 5,60 (s, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6,0), 4,16 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 6,0), 2,82 (dd, 1H, J = 14,2, 9,8), 2,42 (s, 3H), 1,78 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 579,0 (MH+).
Primjer 8: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 75 mg (0,195 mmol) međuprodukta 46 i 34 mg (0,02 mmol) međuprodukta 16 tako da daje 32 mg primjera 8: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,63; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,57 (d, 1H, J = 9,6), 7,97 (m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 7,2), 7,42 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,14 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 13,8, 9,3); niska rezolucija MS (ES+) m / e 543 (MH+).
Primjer 9: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 500 mg (1,56 mmol) međuprodukta 46 i 315 mg (1,56 mmol) međuprodukta 32 tako da daje 412 mg primjera 9: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,53; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,53 (d, 1H, J = 9,3), 7,99 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J = 8,7), 7,26 (t, 2H, J = 8,7), 7,17 (d, 2H, J = 8,1), 6,86 (d, 2H, J = 8,1), 5,60 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,12 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,6), 2,78 (dd, 1H, J = 13,8, 8,4), 2,38 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 561,4 (MH+).
Primjer 10: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 290 mg (0,76 mmol) međuprodukta 47 i 150 mg (0,76 mmol) međuprodukta 24 tako da daje 140 mg (31% iznosa) primjera 10: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf= 0,47; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,52 (d, 1H, J = 8,9), 7,96 (d, 2H, J = 8,1), 7,80 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,42 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,15 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 6,5), 2,77 (dd, 1H, J= 13,6, 8,6), 2,41 (s, 3H), 1,69 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 595,0 (MH+).
Primjer 11: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Otopina 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 45 i 49 mg (0,27 mmol) međuprodukta 26 u 2,5 ml MeOH i 0,5 ml trimetil ortoformata je zagrijavana do refluksa na 80°C kroz 16 h. Reakcijska otopina je koncentrirana i purificirana pomoću silika gel kromatografije uz upotrebu EtOAc/MeOH 7/3 kao eluenta da dobijemo 83 mg primjera 11: TLC (EtOAc/MeOH, 7/3): Rf = 0,28; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,38 (d, 1H, J = 7,00), 7,84 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 2H, J = 8,72), 7,09 (d, 2H, J = 7,69), 6,77 (d, 2H, J = 7,69), 5,49 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, br, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (s, br, 1H), 2,30 (s, 2s 3H), 1,62 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES) m / e 529 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-100% CH3CN u H2O) sa 0,1 % HCO2H puferom: 30 minuta; 1 ml/min: tr = 20,10 min (to = 1,53).
Primjer 12: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,3,4-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Mješavina 680 mg 81,85 mmol) međuprodukta 45, 367 mg (1,85 mmol) međuprodukta 36, i 0,67 ml (3,7 mmol) DIEA u 15 ml MeOH je zagrijavana do refluksa preko noći (14 h). Otapalo je evaporirano pod reduciranim tlakom a rezidua je purificirana direktno pomoću silika gel kromatografije. Elucija sa 5%-20% MeOH u CH2Cl2 je dala 612 mg (58% iznosa) nazivnog spoja kao krutinu: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,50; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,35 (d, 1H, J = 9,0), 7,87 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,3 (q, 1H, J = 5,4), 7,10 (d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,7), 5,25 (s, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,3), 2,74 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,32 (s, 3H), 1,64 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 564,9 (MH+);
Primjer 13: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-nitrofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 120 mg (0,33 mmol) međuprodukta 45 i 62 mg (0,33 mmol) međuprodukta 41 tako da daje 105 mg (58% iznosa) primjera 13: TLC (DCM/MeOH, 4:1): Rf = 0,60; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,66 (d, 1H, J = 9,0), 8,29 (d, 2H, J = 8,4), 8,08 (d, 2H, J = 8,4), 7,97 (m, 2H), 7,56 20 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,0), 6,88 (d, 2H, J = 8,0), 5,72 (s, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,2), 2,85 (dd, 1H, J = 13,4, 9,6), 2,39 (s, 3H), 1,79 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 556,4 (MH+).
Primjer 14: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Otopina 676 mg (1,85 mmol) međuprodukta 45 i 510 mg (2,22 mmol) međuprodukta 24 u 30 ml MeOH i 6 ml trimetil ortoformata sa 4 A sitom (300 mg) je zagrijavano do refluksa na 80°C kroz 16 h. Reakcijska otopina je koncentrirana i purificirana pomoću svjetlećeg stupca silika gel kromatografije uz korištenje DCM/MeOH 15/1 i nakon toga DCM/MeOH 10/1 kao eluenta tako da dobijemo 329 mg primjera 14: TLC (DCM/MeOH (9:1): Rf = 0,26; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,0), 8,03 (d, 2H, J = 8,1), 7,95 (m, 2H), 7,80 (d, 2H, J = 8,1), 7,56 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,66 (s, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6), 2,82 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,39 (s, 3H), 1,75 (s, 3H) ; niska rezolucija MS (ES+) m /e 579 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18, 25cm x 4,6mm; 30-100% CH3CN u H2O) sa 0,1 HCO2H puferom: 30 minuta; 1 ml/min: tr = 21,47 min (to = 1,53).
Primjer 15: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 75 mg (0,177 mmol) međuprodukta 51 i 39 mg (0,194 mmol) međuprodukta 32 tako da daje 70 mg primjera 15: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,55; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,53 (d, 1H, J = 9,6), 7,89 (dd, 2H, J = 8,8, 5,7), 7,85 (d, 2H, J = 8,8), 7,26 (t, 2H, J = 8,8), 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 7,05 (d, 2H, J = 8,8), 6,86 (d, 2H, J = 8,5), 5,60 (s, 1H), 4,73 (hept, 1H, J = 6,0), 4,19 (t, 2H, J = 6,7), 4,13 (br s, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6), 2,80 (dd, 1H, J = 14,0, 9,2), 2,36 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,34 (d, 6H, J = 6,0), 0,99 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 601,1 (MH+).
Primjer 16: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,4,5-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 677 mg (1,85 mmol) međuprodukta 45 i 366 mg (1,85 mmol) međuprodukta 38 tako da daje 482 mg (46% iznosa) primjera 16: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,55; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,39 (d, 1H, J = 8,9), 7,86 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,54-7,40 (m, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 8,5), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,3 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,5), 2,76 (dd, 1H, J = 1 3,7, 8,9), 2,3 (s, 3H), 1,64 (s, 3H): niska rezolucija MS (ES+) m / e 565,1 (MH+).
Primjer 17: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-izopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 75 mg (0,177 mmol) međuprodukta 51 i 34 mg (0,194 mmol) međuprodukta 16 tako da daje 30 mg primjera 17: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0.63; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.49 (d, 1H, J= 9.6), 7.77 (m, 4H), 7.37 (m, 3H), 7.10 (d, 2H,J = 8.8), 6.97 (d, 2H, J = 9.2), 6.79 (d, 2H, J = 9.2), 5.54 (s, 1H), 4.66 (sedmerostruki, 1H, J = 6.0), 4.12 (t, 2H, J= 6.8), 4.04 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.84 (t, 2H, J = 6.8), 2.72 (dd, 1H, J = 13.9, 9.2), 2.28 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J = 6.0), 0.91 (t, 3H, J = 7.6); niska rezolucija MS (ES+) m / e 583.1 (MH+).
Primjer 18: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 197 mg (0,41 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA soli) i 100 mg (0,41 mmol) međuprodukta 25 tako da daje 110 mg (45% iznosa) primjera 18: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,60; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,45 (d, 1H, J = 9,2), 7,85 (m, 4H), 7,47 (m, 3H), 7,17 (t, 2H, J = 8,8), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,51 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,4), 4,02 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,4), 2,71 (dd, 1H, J = 13,9, 9,2), 2,31 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 7,6); niska rezolucija MS (ES+) m / e 593 (MH+).
Primjer 19: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-metilfenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 790 mg (1,64 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA soli) i 0,29 g (1,64 mmol) međuprodukta 27 (sa 660 μl DCA koje zamjenje Et3N) tako da daje sirovi produkt onečišćen sa DCA. Drugi stupac silika gel kromatografije eluciran sa 8:1 DCM:MeOH dao je 70 mg primjera 19 kao bež obojenu krutinu: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,58; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,43 (d, 1H, J = 9,0), 7,96 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,1), 7,54 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,1), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,57 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6), 4,08 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6), 2,80 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); Niska rezolucija MS (ES+) m / e 525,2 (MH+).
Primjer 20: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}
fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 1,03 g (2,1 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 740 mg (4,2 mmol) međuprodukta 16 tako da daje 500 mg primjera 20 kao bijelu krutinu: TLC (EtOAc/MeOH, 7/3): Rf = 0,35; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J = 9,6), 7,93 (d, 2H, J = 7,8), 7,84 (d, 2H, J = 7,8), 7,57 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 6,87 (d, 2H, J = 8,4), 5,58 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6), 4,16 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6), 2,80 (dd, 1H, J = 13,5, 9,0), 2,42 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,04 (t, 3H, J = 7,8) ; niska rezolucija MS (ES+) m / e 525 (MH+).
Primjer 21: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoksi}phenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1
-(trifluorometil)-1-propenil]amino}) propanonska kiselina
Otopina 120 mg (0,31 mmol) međuprodukta 48, 62 mg (0,31 mmol) međurodukta 44, i 110 μl (2 ekvivalenta) DIEA u MeOH (3,5 ml) je zagrijavano do refluksa kroz 10 sati. Otapala su uklonjena pod reduciranim tlakom i sirovi produkti su purificirani pomoću silika gel kromatografije (gradient, 15/1 do 10/1 CH2Cl2/MeOH) da daje 78 mg (46% iznosa) primjera 21 kao krutinu: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf= 0,62; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,9 (br s, 1H), 7,9-7,83 (m, 4H), 7,6-7,43 (m, 3H), 7,27 (t, 2H, J= 8,8), 7,05 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 6,13 (s, 1H), 4,2 (t, 2H, J 7,7), 2,37 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 599,0 (MH+).
Primjer 22: (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5
-metil-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 75 mg (0,19 mmol) međuprodukta 48 i 46 mg (0,19 mmol) međuprodukta 25 tako da daje 26 mg primjera 22: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,58; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,3), 7,97 (d, 2H, J = 8,1), 7,85 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,29 (m, 2H), 7,10 (t, 2H, J = 8,4), 6,79 (d, 2H, J = 8,4), 5,60 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6), 4,12 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,06 (t, 2H, J = 6,6), 2,75 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,38 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 627,0 (MH+).
Primjer 23: (2S)-2-{[(Z)-1-butil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]
fenil}propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 1,0 g (2,05 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 0,86 g (4,2 mmol) međuprodukta 18 tako da daje 290 mg (25% iznosa) primjera 23 kao bijelu krutinu: TLC (EtOAc/MeOH, 7/3): Rf = 0,55; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,7), 7,86 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,48-7,34 (m, 6H), 7,10 (d, 2H, J = 8,5), 7,10 (t, 2H, J = 8,4), 6,8 (d, 2H, J = 8,6), 5,52 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,5), 4,02 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,5), 2,75 (dd, 1H, J = 13,5, 9,5), 2,31 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 4H), 0,73 (t, 3H, J = 6,9); niska rezolucija MS (ES+) m / e 553,2 (MH+).
Primjer 24: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-klorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4
-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 45 i 54 mg (0,27 mmol) međuprodukta 28 tako da daje 76 mg primjera 24: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,52; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,52 (d, 1H, J = 9,6), 7,97 (m, 2H), 7,87 (d, 2H, J = 8,6), 7,55 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 6,86 (d, 2H, J = 8,5), 5,59 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,1), 4,09 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 6,1), 2,78 (dd, 1H, J = 13,9, 9,4), 2,39 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Primjer 25: (2S)-2-{((Z)-1-metil-3-(3-nitrofenil)-3-okso-1-propenil amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4
-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 120 mg (0,25 mmol) međuprodukta 45 i 48 mg (0,25 mmol) međuprodukta 28 tako da daje 67 mg primjera 25: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,52; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,52 (d, 1H, J = 9,1), 8,52 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,2), 8,21 (d, 2H, J = 7,7), 7,87 (d, 2H, J = 7,7), 7,66 (t, 1H, J = 7,9), 7,45 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,2), 6,79 (d, 2H, J = 8,3), 5,74 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 6,6), 4,07 (br s, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 6,4), 2,75 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), niska rezolucija MS (ES+) m / e 556,3 (MH+).
Primjer 26: (2S)-2-({(Z)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-okso-1-propenil}amino)-3-{4-(2-(5-metil-2
-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 190 mg (0,52 mmol) međuprodukta 45 i 120 mg (0,52 mmol) međuprodukta 37 tako da daje 102 mg (35% iznosa) primjera 26: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,36 (d, 1H, J = 8,9), 7,9 (m, 3H), 7,77 (t, 1H, J = 6,9), 7,46 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,5), 6,81 (d, 2H, J = 8,5), 5,22 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,6), 4,1 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 6,6), 2,78 (dd, 1H, J = 13,7, 8,5), 2,31 (s, 3H), 1,68 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 597,4 (MH+).
Primjer 27: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-izopropoksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3
-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 435 mg (0,91 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA soli) i 200 mg (0,91 mmol) međuprodukta 29 tako da daje 125 mg primjera 27 kao bež staklaste krutine: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,50; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,29 (d, 1H, J = 8,8), 7,88 (m, 2H), 7,70 (d, 2H, 8,8), 7,48 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J = 8,0), 6,85 (d, 2H, J = 8,8), 6,78 (d, 2H, J = 8,0), 5,46 (s, 1H), 4,62 (sedmerostruki, 1H, J = 6,4), 4,12 (t, 2H, J = 6,4), 4,0 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,4), 2,70 (dd, 1H, J = 13,2, 9,6), 2,31 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,4); niska rezolucija MS (ES+) m /e 569 (MH+).
Primjer 28: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4
-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 45 i 54 mg (0,27 mmol) međuprodukta 29 tako da daje 44 mg primjera 28: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,47; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,12 (d, 1H, J = 9,0), 7,91 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 7,2), 6,80 (d, 2H, J = 7,2), 4,97 (s, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES-) m / e 545,0 (M-H).
Primjer 29: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-furil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 630 mg (1,31 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 200 mg (1,31 mmol) 1-(2-furil)-1,3-butadion (nabavljenog od Acros Organics) tako da daje 230 mg (35% iznosa) primjera 29 kao svijetlo smeđu krutinu: TLC (DCM/MeOH (4:7): Rf, = 0,62; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,07 (d, 1H, J = 8,7), 7,88 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 1,0), 7,48 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J = 8,5), 6,86 (m, 3H), 6,52 (d, 1H, J = 1,5), 5,33 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 6,6), 4,03 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 6,6), 2,70 (dd, 1H, J = 13,6, 9,0), 2,34 (s, 3H), 1,62 (s,3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 501,2 (MH+).
Primjer 30: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2-pirazinil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 292 mg (0,61 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 100 mg (0,61 mmol) međuprodukta 35 tako da daje 135 mg (43%) primjera 30: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,22; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,58 (d, 2H, J = 8,8), 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 7,6), 7,45 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,0), 6,81 (d, 2H, J = 8,0), 6,04 (s, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 6,4), 2,78 (dd, 1H, J = 13,2, 9,2), 2,31 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES-) m / e 511,1 (M-H).
Primjer 31: (2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 120 mg (0,33 mmol) međuprodukta 45 i 59 mg (0,33 mmol) međuprodukta 39 tako da daje 63 mg (35% iznosa) primjera 31: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf= 0,72; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,37 (d, 1H, J = 9,4), 7,87 (m, 2H), 7,72 (q, 1H, J = 6,4), 7,43 (m, 3H), 7,14 (m, 4H), 6,79 (d, 2H, J = 8,8), 5,25 (s, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 6,0), 2,77 (dd, 1H, J = 14,0, 9,8), 2,29 (s, 3H), 1,62 (s, 3H) ; niska rezolucija MS (ES-) m / e 545,1 (M-H).
Primjer 32: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(1,3-tiazol-2-il)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 200 mg (0,43 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 65 mg (0,43 mmol) međuprodukta 43 tako da daje 202 mg sirovog produkta. Taj materijal je ponovno stavljen u stupac silika gela i eluciran sa DCM/MeOH (6/1 do 4/1 gradient) da daje 22 mg primjera 32: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,42; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,25 (d, 1H, J = 9,0), 7,94 (m, 4H), 7,54 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 8,4), 6,88 (d, 2H, J = 8,4), 5,84 (s, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 6,6), 4,18 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H, J = 14,0, 4,0), 2,96 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 13,8, 9,0), 2,43 (s, 3H), 1,76 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 518,1 (MH+).
Primjer 33: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(3-tienil)-1-propenil]amino}-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 428 mg (0,89 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 150 mg (0,89 mmol) međuprodukta 31 tako da daje 210 mg primjera 33: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0.60; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.8 (d, 1H, J = 9.2), 7.88 (m, 3H), 7.42 (m, 5H), 7.08 (d, 2H, J = 8.4), 6.78 (d, 2H, J = 8.4), 5.39 (s, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 6.4), 4.01 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 6.4), 2.69 (dd, 1H, J = 13.6, 9.2), 2.31 (s, 3H), 1.60 (s,3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 517.1 (MH+).
Primjer 34: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2-piridinil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 441 mg (0,92 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 150 mg (0,92 mmol) međuprodukta 35 tako da daje 240 mg primjera 34: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,46; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,49 (d, 1H, J = 9,2), 8,52 (d, 1H, J = 4,8), 7,90 (m, 4H), 7,47 (m, 4H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,4), 6,13 (s, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,4), 2,77 (dd, 1H, J = 13,6, 9,2), 2,34 (s, 3H), 1,71 (s,3H); niska rezolucija MS (ES-) m / e 510,1 (M-H).
Primjer 35: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 45 i 49 mg (0,27 mmol) međuprodukta 32 tako da daje 83 mg primjera 35: TLC (EtOAc/MeOH (7:3): Rf = 0,28; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,38 (d, 1H, J = 7,00), 7,84 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 2H, J = 8,72), 7,09 (d, 2H, J= 7,69), 6,77 (d, 2H, J = 7,69), 5,49 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, br, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (s, br, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 529 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-100% CH3CN u H2O) sa 0,1 % HCO2H puferom: 30 min; 1 ml/min: tr = 20,10 min (to = 1,53).
Primjer 36: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 0,5 g (1,31 mmol) međuprodukta 46 i 215 mg (1,31 mmol) benzoil acetona i 260 μl (1,31 mmol) dicikloheksilamina (zamjenjuje TFA) da daje ukupno 245 mg primjera 36 kao mutnu žutu krutinu: TLC (EtOAc/MeOH (3:1): Rf = 0,56; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,4 (d, 1H, J = 9,1), 7,81 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,0 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,6), 5,51 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,7), 4,0 (br s, 1H), 3,14-3,04 (m, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,68 (s, 3H) ; niska rezolucija MS (ES+) m / e 527,1 (MH+).
Primjer 37: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-fluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 45 i 58 mg (0,32 mmol) međuprodukta 20 tako da daje 55 mg primjera 37: TLC (EtOAc/MeOH (7:3): Rf = 0,25; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,42 (d, 1H, J = 8,93), 7,95 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H, J = 1,78, 7,69), 7,51 (m, 4H), 7,23 (m, 4H), 6,88 (d, 2H, J = 8,50), 5,36 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,16 (brs, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,70 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES-) m / e 545,1 (M-H); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 30-100% CH3CN u H2O) sa 0,1 % HCO2H puferom: 30 min; 1 ml/min: tr = 19,47 min (to = 1,43).
Primjer 38: (2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-difluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 120 mg (0,33 mmol) međuprodukta 45 i 59 mg (0,33 mmol) međuprodukta 40 tako da daje 32 mg (18% iznosa) primjera 38: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,72; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,43 (d, 1H, J = 9,8), 7,97 (m, 2H), 7,56 (m, 5h), 7,28 (m, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,0), 6,91 (d, 2H, J = 8,0), 5,34 (s, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 6,6), 2,84 9m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,78 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 547 (MH+).
Primjer 39: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-hidroksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Otopina 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 45 i 58 mg (0,33 mmol) 2-(acetoacetil)fenola (ldrich Chemical Co.) u 5,0 ml MeOH, 1,0 ml trimetil ortoformata, i 4 A sita (50 mg) je zagrijavan do refluksa na 80°C kroz 16 h. Reakcijska otopina je koncentrirana i purificirana pomoću silika gel kromatografije uz korištenje DCM/MeOH 20/1 do 10/1 kao eluenta tako da daje 135 mg primjera 39: TLC (DCM/MeOH (10:1): Rf = 0,32; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,16 (d, 1H, J = 8,72), 7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (brs, 1H), 3,20 (dd, 1H, J = 3,93, 13,67), 2,95 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,75 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 527,0 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 50-100% CH3CN u H2O) sa 0,1 % HCO2H puferom: 30 min; 1 ml/min: tr = 15,97 min (to = 1,43).
Primjer 40: (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-propil-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 1,0 g (2,05 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 0,8 g (4,2 mmol) međuprodukta 17 tako da daje 400 mg primjera 40 kao bijelu krutinu: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J = 9,6), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,6), 6,80 (d, 2H, J = 8,5), 5,52 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,6), 4,07 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H, J = 13,7, 3,7), 2,85 (t, 2H, J = 6,5), 2,73 (dd, 1H, J = 13,7, 8,6), 2,3 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,4-1,25 (m, 2H), 0,76 (t, 3H, J = 7,4); niska rezolucija MS (ES+) m / e 539,2 (MH+).
Primjer 41: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-metoksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 45 i 52 mg (0,27 mmol) međuprodukta 22 tako da daje 126 mg primjera 41: TLC (EtOAc/MeOH (7:3): Rf = 0,44: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,30 (d, 1H, J = 7,00), 7,87 (m, 2H), 7,73 (d, 2H, J = 8,72), 7,45 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J= 8,37), 6,88 (d, 2H, J = 8,89), 6,77 (d, 2H, J = 8,37), 5,74 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,01 (m, br, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,65 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES-) m / e 539 (M-H); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 10-50% CH3CN u H2O) sa 0,1 % HCO2H pufera: 30 min.
Primjer 42: (2S)-3-(4-[2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 75 mg (0,19 mmol) međuprodukta 49 i 31 mg (0,19 mmol) benzilacetona tako da daje 30 mg primjera 42: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,45; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J= 9,1), 7,89 (d, 2H, J = 8,8), 7,84 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4); 7,09 (d, 2H, J = 8,8), 6,88 (d, 2H, J = 8,6), 5,63 (s, 1H), 4,2 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6), 2,83 (dd, 1H, J = 13,2, 6,4), 2,37 (s, 3H), 1,76 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES-) m / e 539,2 (MH-).
Primjer 43: (2S)-2-{[(Z)-3-cikloheksil-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 428 mg (0,89 mmol) međuprodukta 45 (kao TFA sol) i 150 mg (0,89 mmol) međuprodukta 33 tako da daje 245 mg (53% iznosa) primjera 43 kao kruto bež obojeno staklo: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,69; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,79 (d, 1H, J = 9,0), 7,89 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,05 (d, 2H, J = 8,4), 6,77 (d, 2H, J = 8,4), 4,7 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,5), 3,9 (br s, 1H), 3,04 (dd, 1H, J = 13,6, 4,0), 2,87 (t, 2H, J = 6,5), 2,64 (dd, 1H, J = 13,6, 8,9), 2,32 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 1,6 (m, 4H), 20 1,5 (s, 3H), 1,25-1,05 (m, 4H): niska rezolucija MS (ES+) m / e 517,3 (MH+).
Primjer 44: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1]propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 75 mg (0,18 mmol) međuprodukta 51 i 32 mg (0,194 mmol) benzilacetona tako da daje 55 mg primjera 44: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,50; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 9,0), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4); 7,06 (d, 2H, J = 8,8), 6,87 (d, 2H, J = 8,5), 5,82 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,6), 4,1 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6), 2,81 (dd, 1H, J = 13,9, 9,1), 2,36 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,34 (d, 6H, J = 6,0); niska rezolucija MS (ES-) m / e567,2 (M-)
Primjer 45: (2S)-2-([(Z)-1-heptil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 102 mg (0,28 mmol) međuprodukta 45 i 69 mg (0,28 mmol) međuprodukta 19 tako da daje 77 mg primjera 45: TLC (EtOAc/MeOH, 7/3): Rf = 0,56; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J = 9,6), 7,86 (d, 2H, J = 6,8), 7,76 (d, 2H, J = 6,4), 7,46 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,5 (s, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 6,6), 4,0 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,5), 2,69 (dd, 1H, J = 13,6, 9,6), 2,31 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,25-1,1 (m, 10H), 0,78 (t, 3H, J = 6,8); niska rezolucija MS (ES+) m / e 595,1 (MH+).
Primjer 46: (2S)-2-([(Z)-1-metil-3-(3-metilfenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 45 i 48 mg (0,27 mmol) međuprodukta 19 tako da daje 104 mg primjera 46: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,47 (d, 1H, J = 9,06), 7,95 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (d, 2H, J = 8,51), 6,88 (d, 2H, J = 8,51), 5,64 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,80 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES) m / e 525,2 (MH+); RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 50-100% CH3CN u H2O) sa 0,1 HCO2H puferom: 30 min; 1 ml/min: tr = 15,57 min (to = 1,43).
Primjer 47: (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,25 mmol) međuprodukta 49 i 45 mg (0,27 mmol) međuprodukta 16 tako da daje 95 mg (68% iznosa) primjera 47 kao krutinu: TLC Rf = 0,2-0,3 (slabo označeno, 4/1, CH2CL2/MeOH); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 9,0), 7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J = 8,4); 7,06 (d, 2H, J = 8,8), 6,87 (d, 2H, J = 8,5), 5,82 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,6), 4,1 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6), 2,81 (dd, 1H, J = 13,9, 9,1), 2,36 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1; niska rezolucija MS (ES+) m / e 555,1 (MH+);
Primjer 48: (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 1,3 g (3,55 mmol) međuprodukta 45 i 0,7 g (3,55 mmol) međuprodukta 44 tako da daje 0,84 g (42% iznosa) primjera 48 kao krutinu: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,55; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,99 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,68 (m, 6H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4), 6,84 (d, 2H, J = 8,4), 6,21 (s, 1H), 4,19 (m, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 3H), 2,36 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 565,0 (MH+).
Primjer 49 (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 120 mg (0,31 mmol) međuprodukta 46 i 62 mg (0,31 mmol) međuprodukta 44 tako da daje 78 mg (42% iznosa) primjera 49: TLC (DCM/MeOH (4:1): Rf = 0,58; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,92 (br s, 1H), 7,88 (d, 2H, J =), 7,81 (m, 2H), 7,56-7,37 (m, 6H), 7,01 (d, 2H, J = 8,5), 6,78 (d, 2H, J = 8,3), 6,13 (s, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 6,5), 4,10 (br s, 1H), 3,153,11 (m, 1H), 3,05 (t, 2H, J = 6,6), 2,87 (dd, 1H, J = 13,7, 7,7), 2,37 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 581,0 (MH+).
Primjer 50: (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 150 mg (0,39 mmol) međuprodukta 46 i 95 mg (0,39 mmol) međuprodukta 25 tako da daje 79 mg (33% iznosa) primjera 50: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,62; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,59 (d, 1H, J = 9,0), 7,97-7,88 (m, 4H), 7,72 (d, 2H, J = 8,4), 7,29 (t, 2H, J = 9,0), to 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,59 (s, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J = 6,3), 2,77 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 611,2 (MH+).
Primjer 51: (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-(4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-(2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 151 mg (0,39 mmol) međuprodukta 51 i 92 mg (0,39 mmol) međuprodukta 25 tako da daje 91 mg (36% iznosa) primjera 51: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,60; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,6 (d, 1H, J = 9,6), 7,96 (d, 2H, J = 8,1), 7,78-7,70 (m, 4H), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,59 (s, 1H), 4,62 (sept, 1H, J = 6,0), 4,13 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,0), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 651,3 (MH+).
Primjer 52: (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 150 mg (0,38 mmol) međuprodukta 49 i 93 mg (0,38 mmol) međuprodukta 25 tako da daje 45 mg (19% iznosa) primjera 52: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,63; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,6 (d, 1H, J = 9,6), 7,96 (d, 2H, J = 8,1), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 7,0 (d, 2H, J = 8,7), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,6 (s, 1H), 4,18-4,07 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,85-2,72 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 623,2 (MH+).
Primjer 53: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 12) iz 203 mg (0,53 mmol) međuprodukta 46 i 130 mg (0,63 mmol) međuprodukta 44 tako da daje 154 mg (50% iznosa) primjera 53: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,65; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,5 (d, 1H, J = 8,9), 7,95 (d, 2H, J = 7,2), 7,77 (d, 2H, J = 8,7), 7,72 (d, 2H, J= 8,2), 7,1 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (d, 2H, J = 8,9), 6,79 (d, 2H, J = 8,5), 5,58 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 6,5), 4,1 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H, J = 13,7, 3,6), 2,84 (t, 2H, J = 6,5), 2,74 (dd, 1H, 13,7, 9,0), 2,28 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,0); niska rezolucija MS (ES+) m / e 637,1 (MH+)
Primjer 54: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 1) iz suspenzije 113 mg (0,32 mmol) međuprodukta 45 i 52 mg (0,32 mmol) benzilacetona tako da daje 44 mg (28%) primjera 54: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,55; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,43 (d, 1H, J = 9,0), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,38-7,38 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4), 6,9 (d, 2H, J = 8,4), 5,53 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,67 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 497,07 (MH+).
Primjer 55: (2S)-3-{4-(2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 1) iz suspenzije 205 mg (0,54 mmol) međuprodukta 53 i 87 mg (0,54 mmol) benzilacetona tako da daje 145 mg (51%) primjera 55: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,60; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,42 (d, 1H, J = 9,0), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,48-7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,77 (d, 2H, J = 8,4), 5,53 (s, 1H), 4,1 (t, 1H, J = 6,3), 3,2-3,14 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,3), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,67 (q, 2H, J = 7,5), 1,65 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 525,2 (MH+).
Primjer 56: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(2-fenil-5-propil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]
fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 1) iz suspenzije 204 mg (0,52 mmol) međuprodukta 53 i 84 mg (0,52 mmol) benzilacetona tako da daje 137 mg (49%) primjera 56: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,60; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,42 (d, 1H, J = 9,0), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,49-7,32 (m, 6H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,77 (d, 2H, J = 8,4), 5,53 (s, 1H), 4,1 (t, 1H, J = 6,3), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,3), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,64 (t, 2H, 2o J = 7,2), 1,65-1,54 (m, 5H), 0,88 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 539,19 (MH+).
Primjer 57: (2S)-2-{([Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)
propoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 1) iz suspenzije 205 mg (0,54 mmol) međuprodukta 55 i 88 mg (0,54 mmol) benzilacetona tako da daje 142 mg (50%) primjera 57: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,66; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,44 (d, 1H, J = 9,0), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,4), 5,54 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,87 (t, 1H, J = 6,0), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,77 (d, 1H, J = 14,4, 9,2), 2,56 (t, 2H, J = 7,2), 2,22 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,66 (s, 3H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 525,15 (MH+).
Primjer 58: (2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Mješavina 100 mg (0,26 mmol, 1,0 ekvivalent) međuprodukta 52, 110 mg (0,39 mmol, 1,5 ekvivalent) međuprodukta 44, i 0,14 ml (0,8 mmol, 3,0 ekvivalent) DIEA u 2 ml MeOH je miješano kroz 2,5 h na sobnoj temperaturi (22°C). Otapalo je evaporirano pod reduciranim tlakom. Rezidua je uzeta iz EtOAc 20 ml) i isprana sa 10 ml 0,1 N otopine HCl i 10 ml slane vode. Organski dijelovi su isprani preko Na2SO4, filtrirani, koncentrirani, i rezidua je purificirana direktno pomoću silika gel kromatografije. Elucija sa 10%-20% MeOH u EtOAc daje 55mg (36% iznosa) nazivnog spoja kao kutinu poslije sušenja pod vakuumom kroz nekoliko sati: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,65; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,95 (br s, 1H), 7,88-7,93 (m, 4H), 7,52-7,41 (m, 6H), 7,72 (d, 2H, J = 8,2), 7,02 (d, 2H, J = 8,4), 6,73 (d, 2H, J = 8,5), 6,06 (s, 1H), 4,09 (t, 2H, J = 6,5), 3,99 (m, 1H), 3,0 (m, 1H, NH), 2,86-2,79 (m, 4H), 2,66 (q, 2H, 7,5), 1,15 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 579,08 (MH+)
Primjer 59: (2S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 100 mg (0,26 mmol) međuprodukta 55 i 110 mg (0,39 mmol) međuprodukta 44 tako da daje 65 mg (42% iznosa) primjera 59: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,58; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,74 (d, 1H, J = 9,4), 7,90 (d, 2H, J = 7,5), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 5H), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 6,81 (d, 2H, J = 8,4), 6,25 (s, 1H), 4,3 (br s, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,1), 3,09 (dd, 1H, J = 14,0, 4,8), 2,96 (dd, 1H, 14,0, 7,9), 2,2 (s, 3H), 2,0-1,92 (m, 2H); niska rezolucija MS (ES+) m / e 579,08 (MH+)
Primjer 60: (2S)-3-{4-(2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}-2-([(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 180 mg (0,35 mmol) međuprodukta 57 (kao TFA sol) i 148 mg (0,53 mmol) međuprodukta 44 tako da daje 113 mg (54% iznosa) primjera 60: TLC (DCM/MeOH, 85/15): Rf = 0,50; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,72 (d, 1H, J = 10,3), 7,94 (d, 2H, J = 7,3), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,67-7,39 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,86 (d, 2H, J = 8,5), 6,32 (s, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 6,5), 3,17-3,01 (m, 4H), 2,81 (q, 2H, J = 7,4), 1,22 (t, 3H, J = 7,4); niska rezolucija MS (ES+) m / e 594,9 (MH+)
Primjer 61: (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 130 mg (0,26 mmol) međuprodukta 58, 106 mg (0,38 mmol) međuprodukta 44, i 0,14 ml diizopropiletilamina u 5 ml MeOH. Sirovi produkt je rekristaliziran iz vruće CH3CN tako da daje 67 mg (43% iznosa) primjera 61: TLC (DCM/MeOH, 85/15): Rf = 0,44; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,72 (d, 1H, J = 10,3), 7,97-7,92 (m, 4H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,32 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H, J = 8,6), 6,32 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,5), 3,13 (dd, 1H, J= 14,0, 4,8), 3,02 (dd, 1H, J = 14,0, 7,7), 2,89 (t, 2H, J = 6,5), 2,69 (q, 2H, J 2s = 7,4), 1,19 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 596,9 (MH+).
Primjer 62: (2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1
-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 200 mg (0,38 mmol) međuprodukta 59, 127 mg (0,57 mmol) međuprodukta 44, i 0,2 ml diizopropiletilamina u 2,5 ml MeOH. Sirovi produkt je rekristaliziran iz vruće CH3CN tako da daje 106 mg (46% iznosa) primjera 62: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,61; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,72 (d, 1H, J = 10,2), 7,95-7,91 (m, 4H), 7,76-7,61 (m, 3H), 7,31 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,1), 6,85 (d, 2H, J = 8,4), 6,32 (s, H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,92 (t, 1H, J = 5,7), 3,15-2,98 (m, 3H), 2,60-2,65 (m, s 4H), 2,0 (t, 2H, J = 6,3), 1,10 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 610,96 (MH+).
Primjer 63: (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(E)-3-okso-3-fenil-1
-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 130 mg (0,25 mmol) međuprodukta 56, 103 mg (0,37 mmol) međuprodukta 44, i 0,17 ml diizopropiletilamina u 5 ml MeOH. Sirovi produkt je rekristaliziran iz vruće CH3CN tako da daje 110 mg (72% iznosa) primjera 63: TLC (DCM/MeOH, 85/15): Rf = 0,45; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,72 (d, 1H, J = 10,2), 7,96-7,86 (m, 4H), 7,59 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,28 (t, 2H, J = 8,8), 7,13 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (d, 2H, J = 8,5), 6,32 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 6,5), 3,31-2,98 (m, 4H), 2,81 (q, 2H, J = 7,4), 1,22 (t, 3H, J = 7,4); niska rezolucija MS (ES+) m / e 612,9 (MH+)
Primjer 64: (2S)-3-(4-[3-[5-etil-2-(4 fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-(4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 95 mg (0,18 mmol) međuprodukta 49 (TFA sol), 44 mg (0,18 mmol) međuprodukta 25, i 0,055 ml trietilamina u MeOH (1,5 ml) i trimetilortoformata (0,5 ml) tako da daje 44 mg (38% iznosa) primjera 64 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM eluciji): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf= 0,53; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,63 (d, 1H, J = 9,3), 7,99-7,89 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,1), 7,30 (t, 2H, J= 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,1), 6,79 (d, 2H, J = 8,1), 5,62 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 4H), 2,05-1,96 (m, 4H), 1,10 (t, 3H, J = 7,2), 0,92 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 638,93 (MH+).
Primjer 65: (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 50 mg (0,13 mmol) međuprodukta 60, 31 mg (0,13 mmol) međuprodukta 25, i 0,044 ml trietilamina u MeOH (1,0 ml) i trimetilortoformata (0,5 ml) tako da daje 22 mg (28% iznosa) primjera 65 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM eluciji): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,50; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,70 (d, 1H, J= 9,6), 8,05 (d, 2H, J = 7,8), 7,95 (d, 2H, J = 7,8), 7,81 (d, 2H, J = 8,1), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,20 (d, 2H, J = 8,4), 6,86 (d, 2H, J = 8,4), 5,69 (s, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,96 (d, 2H, J = 6,0), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 4H), 2,05-1,96 (m, 4H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5), 0,99 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 620,98 (MH+).
Primjer 66: (2S)-3-(4-(3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-(4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 90 mg (0,17 mmol) međuprodukta 59, 40 mg (0,17 mmol) međuprodukta 24, i 0,05 ml trietilamina u MeOH (1,5 ml) i trimetilortoformata (0,5 ml) tako da daje 54 mg (51% iznosa) primjera 66 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM eluciji): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,60; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,53 (d, 1H, J = 9,0), 7,98-7,90 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,30 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,79 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,0), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 4H), 1,97 (t, 2H, J = 6,3), 1,71 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 625,15 (MH+).
Primjer 67: (2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)
fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 57 mg (0,14 mmol) međuprodukta 60, 33 mg (0,14 mmol) međuprodukta 24, i 0,042 ml trietilamina u MeOH (1,5 ml) i trimetilortoformata (0,5 ml) tako da daje 24 mg (28% iznosa) primjera 67 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM eluciji): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,62; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,53 (d, 1H, J = 9,0), 7,97 (d, 2H, J = 8,4), 7,89 (d, 2H, J = 7,8), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,46 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,79 (d, 2H, J = 8,4), 5,62 (s, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,90 (t, 2H, J= 6,0), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,58-2,83 (m, 5H), 1,98 (t, 2H, J = 5,7), 1,72 (s, 3H), 1,11 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 607,18 (MH+).
Primjer 68: (2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1
-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 100 mg (0,25 mmol) međuprodukta 60, 85 mg (0,38 mmol) međuprodukta 44, i 0,14 ml diizopropiletilamina u 2,0 ml MeOH. Pokušaj rekristalizacije iz vruće CH3CN je prošao bez uspjeha. Silka gel kromatografija sa MeOH/DCM (10%-20%) dala je 68 mg (45% iznosa) primjera 68: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,60; 1H NMR (DMSO-d6, 30 300 MHz) δ 10,96 (br s, 1H), 7,90-7,87 (m, 4H), 7,54-7,46 (m, 6H), 7,07 (d, 2H, J = 8,4), 6,78 (d, 2H, J = 8,1), 6,12 (s, 1H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,0), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 4H), 1,98 (t, 2H, J = 5,7), 1,11 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 593,02 (MH+).
Primjer 69: (2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1
-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 1,5 g (3,02 mmol) međuprodukta 62, 1,01 g (4,53 mmol) međuprodukta 44, i 1,6 ml diizopropiletilamina u 20 ml MeOH. Pokušaj rekristalizacije iz vruće CH3CN je prošao bez uspjeha. Silka gel kromatografija sa MeOH/DCM (10%-20%) dala je 1,05 g (60% iznosa) primjera 69: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,43; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,98 (br s, 1H), 7,91-7,85 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 6H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4), 6,92 (d, 2H, J = 8,4), 6,15 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 4H), 1,21 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 580,95 (MH+).
Primjer 70: (2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)
fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 1,35 g (2,72 mmol) međuprodukta 62, 630 mg (2,72 mmol) međuprodukta 24, i 0,8 ml trietilamina u MeOH (20 ml) i trimetilortoformata (5 ml) tako da daje 1,04 g (65% iznosa) primjera 70 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,45; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,57 (d, 1H, J= 8,7), 7,96 (d, 2H, J = 8,4), 7,85 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 8,4), 7,44 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J = 8,4), 5,6 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,21-4-27 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS 30 (ES+) m / e 594,96 (MH+).
Primjer 71: (2S)-3-(4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1
-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 61, 91 mg (0,41 mmol) međuprodukta 44, i 0,14 ml diizopropiletilamina u 2,0 ml MeOH. Pokušaj rekristalizacije iz vruće CH3CN je prošao bez uspjeha. Silka gel kromatografija sa MeOH/DCM (10%-20%) dala je 91 mg (59% iznosa) primjera 71: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,57; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,96 (br s, 1H), 7,94-7,89 (m, 4H), 7,58-7,44 (m, 6H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4), 6,89 (d, 2H, J = 8,1), 6,16 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,77 (q, 2H, J = 7,5), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 564,88 (MH+).
Primjer 72: (2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1
-(trifluorometil)-1-propenil]amino} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 58) iz 700 mg (1,82 mmol) međuprodukta 63, 610 mg (2,73 mmol) međuprodukta 44, i 0,95 ml diizopropiletilamina u 12,0 ml MeOH. Silka gel kromatografija sa MeOH/DCM (10%-20%) dala je 580 mg (55% iznosa) primjera 72: TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,50; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,95 (br s, 1H), 7,99-7,89 (m, 4H), 7,58-7,53 (m, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 8,7), 7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,89 (d, 2H, J = 8,7), 6,16 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,21-4,11 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,79 (q, 2H, J = 7,5), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 582,92 (MH+).
Primjer 73: (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[(5-eti1-2-fenil-1,3
-oksazol-4-il)metoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 100 mg (0,27 mmol) međuprodukta 61, 67 mg (0,27 mmol) međuprodukta 25, i 0,08 ml trietilamina u MeOH (2,0 ml) i trimetilortoformata (0,5 ml) tako da daje 54 mg (51% iznosa) primjera 73 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,54; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,63 (d, 1H, J= 9,3), 7,98-7,90 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,1), 7,50-7,48 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J = 8,7), 6,90 (d, 2H, J = 8,7), 5,6 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,24-4-18 (m, 1H), 3,243,19 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,8), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 593,10 (MH+).
Primjer 74: (2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 160 mg (0,42 mmol) međuprodukta 63, 102 mg (0,42 mmol) međuprodukta 25, i 0,12 ml trietilamina u MeOH (3,0 ml) i trimetilortoformata (0,75 ml) tako da daje 117 mg (46% iznosa) primjera 74 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,57; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,63 (d, 1H, J= 9,6), 7,99-7,93 (m, 4H), 7,72 (d, 2H, J = 8,1), 7,32 (t, 2H, J = 8,7), 7,16 (d, 2H, J = 8,7), 6,90 (d, 2H, J = 8,1), 5,6 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,26-4-20 (m, 1H), 3,243,19 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 4H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, J = 7,5), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 611,10 (MH+).
Primjer 75: (2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)
fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 98 mg (0,27 mmol) međuprodukta 61, 62 mg (0,27 mmol) međuprodukta 24, i 0,08 ml trietilamina u MeOH (2,0 ml) i trimetilortoformata (0,5 ml) tako da daje 95 mg (61% iznosa) primjera 75 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,59; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J = 9,0), 7,98-7,90 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,51-7,48 (m, 3H), 7,17 (d, 2H, J = 8,4), 6,91 (d, 2H, J = 8,4), 5,61 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,24-4-18 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,86-2,73 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 579,05 (MH+).
Primjer 76: (2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 176 mg (0,46 mmol) međuprodukta 63, 105 mg (0,46 mmol) međuprodukta 24, i 0,14 ml trietilamina u MeOH (3,0 ml) i trimetilortoformata (0,75 ml) tako da daje 152 mg (56% iznosa) primjera 76 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,55; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,55 (d, 1H, J= 9,0), 7,99-7,94 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, J = 8,4), 7,33 (t, 2H, J = 8,7), 7,16 (d, 2H, J = 8,4), 6,90 (d, 2H, J = 8,7), 5,61 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,23-4-18 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,85-2,73 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 597,09 (MH+).
Primjer 77: (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-(4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol
-4-il)metoksi]fenil}propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 1,44 g (2,90 mmol) međuprodukta 62, 710 mg (2,90 mmol) međuprodukta 25, i 0,85 ml trietilamina u MeOH (20 ml) i trimetilortoformata (5 ml) tako da daje 985 mg (56% iznosa) primjera 77 poslije silka gel kromatografije (5%-15% MeOH u DCM): TLC (DCM/MeOH, 4/1): Rf = 0,45; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,65 (d, 1H, J= 9,3), 7,97 (d, 2H, J = 8,1), 7,85 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J = 8,1), 7,44 (m, 3H), 7,44 (d, 2H, J = 8,1), 7,16 (d, 2H, J = 8,1), 5,61 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,26-4-19 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,89-2,77 (m, 4H), 2,07-2,0 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5), 0,91 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 609,07 (MH+).
Primjer 78: (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 150 mg (0,29 mmol) međuprodukta 58 (TFA sol), 108 mg (0,3 mmol) međuprodukta 25, i 0,1 ml trietilamina u MeOH i trimetilortoformata tako da daje 70 mg (38% iznosa) primjera 78: TLC (DCM/MeOH, 90/10): Rf = 0,26; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,62 (d, 1H, J = 9,3), 7,99-7,93 (m, 4H), 7,74 (d, 2H, J = 8,4), 7,32 (t, 2H, J = 8,9), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,5), 5,61 (s, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,4-3,1 (m, 2H, nejasan vodeni oštri maksimum), 2,88 (t, 2H, J = 6,4), 2,70 (q, 2H, J = 7,4), 2,02 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5), 0,94 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+) m / e 625,2 (MH+).
Primjer 79: (2S)-3-(4-{2-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4
-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino) propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 150 mg (0,28 mmol) međuprodukta 56 (TFA sol), 108 mg (0,3 mmol) međuprodukta 25, i 0,1 ml trietilamina u MeOH i trimetilortoformata tako da daje 60 mg (33% iznosa) primjera 79: TLC (DCM/MeOH, 90/10): Rf = 0,26; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,63 (d, 1H, J = 9,4), 7,98 (d, 2H, J = 8,0), 7,9-7,85 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,3), 7,27 (t, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,3), 5,62 (s, 1H), 4,25 (m, 3H), 3,4-3,2 (m, 2H, nejasan vodeni oštri maksimum), 3,07 (t, 2H, J = 6,3), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,21 (t, 3H, J = 7,4), 0,93 (t, 3H, J = 7,4); niska rezolucija MS (ES+) m / e 641,12 (MH+).
Primjer 80: (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-(2-(5-etil-2-fenil-1,3
-tiazol-4-il)etoksi]fenil} propanonska kiselina
Nazivni spoj je dobiven (kako je opisano iznad u postupku za dobivanje primjera 2) iz 150 mg (0,29 mmol) međuprodukta 57 (TFA sol), 108 mg (0,3 mmol) međuprodukta 25, i 0,1 ml trietilamina u MeOH i trimetilortoformata tako da daje 40 mg (22% iznosa) primjera 80: TLC (DCM/MeOH, 90/10): Rf = 0,28; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,62 (d, 1H, J = 9,4), 7,98 (d, 2H, J = 8,2), 7,85 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, J = 8,3), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,4), 6,80 (d, 2H, J = 8,3), 5,63 (s, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 6,5), 4,2 (m, 1H), 3,2-3,05 (m, 3H), 2,89-2,75 (m, 3H), 2,07-2,03 (m, is 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,5), 0,94 (t, 3H, J = 7,5); niska rezolucija MS (ES+)m / e 622,91 (MH+).
Slijedeći međuprodukti od A-G su pripravljeni tako da prave radioligande za pokus spajanja koji je opisan niže.
Međuprodukt A: 2-(4-(2-(fenilmetiloksikarbonilamino)etil)fenoksi)-2-metilbutanolna kiselina
Otopina 4-(2-(fenilmetiloksikarbonilamino)etil)fenola (5,74 g; 21,16 mmol) u 2-butanonu (17 ml) i kloroformu (6 g) je dodana u kapima mješavini natrij hidroksida (9,0 g; 225 mmol) i 2-butanona 867 ml) dok je reakcija održavana na temperaturi ispod 30°C. Mješavini je omogućeno miješanje na 30°C kroz 4 h. Dodan je eter (100 ml) i rezultantna krutina je sakupljena pomoću filtracije te je potom isprana sa eterom (100 ml). Krutina je otopljena u vodi (70 ml) a preostali eter je uklonjen pomoću isparavanja. Dodan je 1 N otopine hidrokloridne kiseline da se podesi pH na 1, i rezultirajuće ulje je ekstrahirano sa diklorometanom (3 x 50 ml). Kombinirani ekstrakti su sušeni (Na2SO4) i evaporirani tako da daju žuto ulje (3,82 g; 49%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,26 (s, 5H), 7,09 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,75 (br s, 1H), 3,42-3,44 (m, 2H), 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 2,6 Hz), spektrometrija mase ES-, m / e (M+H)+ = 372.
Međuprodukt B: Metil 2-(4-(2-(fenilmetiloksikarbonilamino)etil)fenoksi)-2-metil butirat
Otopina međuprodukta A (2,0 g; 5,38 mmol) u dimetilformamidu (12 ml) je obrađena sa kalij karbonatom 82,23 g; 16,14 mmol) i metil jodidom (1,54 g; 10,76 mmol) i rezultirajuća mješavina je miješana na 23°C kroz 2 h. Mješavina je filtrirana i krutina je sakupljena i isprana sa etil acetatom (70 ml). Filtrat je ispran sa slanom vodom (4 x 50 ml), sušen (Na2SO4) i isparen. Rezidua je pročišćena pomoću silika gel kromatografije uz korištenje heksana i potom 33% etil acetata-heksana kao eluenta tako da daje bezbojno ulje (1,27 g; 61 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,31 (m, 5H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7,1Hz), 1,86 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz), spektrometrija mase ES+, m / e (M+Na)+ = 408.
Međuprodukt C: Metil 2-(4-(2-aminoetil)fenoksi)-2-metil butirat acetatna sol
Otopina međuprodukta B (1,27 g; 3,29 mmol) u metanolu (50 ml) i octene kiseline (0,4 g) je obrađena sa 10% paladijem na ugljiku miješanim u atmosferi vodika (50 psi) kroz 2 h. Katalizat je filtriran kroz celite i otapalo je evaporirano tako da daje ulje u kvantitativnom iznosu (1,04 g). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,70 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (br s, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 2s 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz). spektrometrija mase ES+, m / e (M+H)+ = 252.
Međuprodukt D: Metil 2-(4-(2-(2,4-dinitrofenilsulfonilamino)etil)fenoksi)-2-metil butirat
Otopina međuprodukta C (2g; 6,42 mmol) u CH2Cl2 (40 ml) je obrađena sa saturiranom otopinom natrijevog bikarbonata a organski sloj je odvojen. Vodeni dio je ekstrahiran sa CH2Cl2 (5 x 50 ml) i kombinirani organski slojevi su sušeni preko (Na2SO4) i evaporirani tako da daju slobodnu lužinu kao žuto ulje (1,61 g, 100%). To je otopljeno u CH2Cl2 (40 ml) i obrađeno sa piridinom (0,45 g; 5,61 mmol) i 2,4-dinitrofenilsulfonil kloridom (1,5 g; 5,61 mmol) i mješavini je omogućeno miješanje na 23°C kroz 3 h. Dodana je voda (60 ml) i organski dijelovi su separirani, isprani sa vodom (3 x 40 ml) i saturiranim natrijevim bikarbonatom (40 ml). Organski slojevi su sušeni preko (Na2SO4) i evaporirani a rezidua je purificirana pomoću kromatografije uz korištenje 15-20% EtOAc-heksana kao eluenta tako da daje svijetlo žutu krutinu (1,38 g; 51%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,49 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J' = 2,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,48 (q, 2H, J = 8,3 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Međuprodukt E: Metil 2-(4-(2-((2,4-dinitrofenilsulfonil)(hept-2-en-1-il))amino)etil)fenoksi-2-metil butirat
Otopina međuprodukta D (315 mg; 0,654 mmol) u THF (15 ml) je obrađena sa trifenilfosfinom (343 mg; 1,308 mmol), hept-2-en-1-ol (150 mg; 1,308 mmol) i dietilazdikarboksilatom (228 mg; 1,308 mmol) i mješavini je omogućeno miješanje na 23°C kroz 1 h. Otapalo je evaporirano i rezidua je purificirana pomoću kromatografije uz korištenje 10-15% EtOAc-heksan kao eluekta tako da daje polu krutinu (400 mg; >100%). TLC i NMR pokazuju da je željeni spoj prisutan sa 1,2-(dietoksikarbonil)hidrazinom.
Međuprodukt F: Metil 2-(4-(2-(hept-2-en-1-ilamino)etil)fenoksi)-2-metil butanoat
Otopina međuprodukta E (400 mg; 0,654 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) je obrađena sa trietilaminom (132 mg; 1,308 mmol) i merkaptooctenom kiselinom (78 mg; 0,85 mmol) i mješavini je omogućeno miješanje na 23°C kroz 1 h. Mješavina je razrijeđena sa EtOAc (30 ml) i isprana sa vodom (3 x 20 ml) i razrijeđenim natrij bikarbonatom (30 ml). Organski sloj je sušen preko (Na2SO4), evaporirana i rezidua je pročišćena pomoću kromatografije uz korištenje 10% EtOAc-heksan i zatim 50% EtOAc-heksan i zatim MeOH kao eluenta tako da daje ulje (177 mg; 78% iz međuprodukta 24). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,06 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 5,59 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,30 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,87 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,28 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Međuprodukt G: Metil 2-(4-(2-(1-hept-2-enil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoksi)-2-metilbutirat
Otopina međuprodukta F (157 mg; 0,452 mmol) u metilen kloridu (5 ml) je obrađena sa 2,4-difluorofenilizocijanatom (140 mg; 0,904 mmol) i mješavini je omogućeno da stoji na 23°C kroz 18 h. Otapalo je evaporirano i rezidua je purificirana pomoću kromatografije na silika gelu uz korištenje 10% pa potom 15% etil acetata-heksana kao eluenta tako da daje žutu polu krutini (212 mg; 93%). Onečišćeno sa bis-(2,4-difluorofenil)urea koji je ko-eluciran na stupcu. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,85 (br s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,77-6,90 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,1Hz), 1,55 (br s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,25-1,35 (m, 5H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz). Spektrometrija mase CI/AP+, m / e (M+H)+ = 503.
2-(4-(2-(1-Hept-2-enil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil) fenoksi)-2-metilbutanolna kiselina (radioligand prekursor)
Otopina međuprodukta G (370 mg; 0,736 mmol) u metanolu 815 ml) je obrađena sa 1N NaOH (7,5 ml) i mješavina je zagrijavana do refluksa kroz 2 h. Mješavina je zakiseljena sa 1N HCl i ekstrahirana sa etilnim acetatom (3 x 25 ml). Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, sušeni preko (Na2SO4) i evaporirani. Rezidua je pročišćena pomoću silika gel kromatografije uz korištenje 205 etil acetat-heksan i potom etil acetata kao eluenta tako da daje bakrenasto ulje (280 mg; 78%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,95-8,09 (m, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 7,1Hz), 6,90 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 5,66 (m, 1H), 5,37 (m,1H), 3,56 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,03 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Spektrometrija mase ES-, m / e (M+H)+ = 489.
Radioligand: 2-(4-(2-(2,3-ditricio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil) fenoksi)-2-metilbutanolna kiselina
Otopina prekursora radioliganda dobivena iznad 810 mg) u anhidridnom DMF (3,5 ml) je premještena u reakcijsku posudu koja sadrži 10% Pd/C (9,8 mg). Reakcijska posuda je evakirana i iz nje je uklonjen nepotrebni plin preko ciklusa jedno-zamrzavanje-topljenje i zatim je to izloženo plinu triciju (10,1 ci). Poslije 4 h, mješavina je filtrirana preko celita, evaporirana i zatim je rezidua otopljena u acetonitrilu. Dio te otopine (0,8 ml, 26,6 mCi) je pročišćen pomoću HPLC (Dynamax C8, 25 min gradient od 4:1 acetonitril.0,1% TFA do 9:1 acetonitril:0,1 TFA, 235 nm). Frakcije sadrže čiste materijale koji su kombinirani i evaporirani pod dušikom. Rezidua je re-otopljena u acetonitrilu tako da daje otopinu nazivnog spoja (82,0 Ci/mmol, radiokemijske čistoće 99%).
2-(4-(2-(1-heptil-3-(2,4-difluorofenil9ureido9etilfenoksi)-2-metilbutanolna kiselina
Neobilježena («hladna») verzija gornjeg radioliganda je dobivena kao kontrola. Otopina međuprodukta G 810 mg) u anhidridnom DMF (3,5 ml) je premještena u reakcijsku posudu koja sadrži 10% Pd/C (9,8 mg). Reakcijska posuda je uklonjena i višak plina je uklonjen preko ciklusa jedno zamrzavanje-topljenje i zatim je to izloženo plinu vodiku. Poslije 4 h, mješavina je filtrirana kroz celite i potom evaporirana. Rezidua je pročišćena pomoću kromatografije uz korištenje 2% MeOH/CH2Cl2 kao eluenta tako da daje gumu (7 mg).
Radioligand dobiven iznad je upotrijebljen u PPARα pokusu spajanja koji je opisan niže (u dodatku sa 3H-BRL 49653 za PPARγ pokus spajanja) koji pokazuje da aktivni spojevi u pokusu transfekcije su također ligandi za PPARa i PPARγ.
Pokus spajanja:
Spojevi su testirani na njihovu sposobnost da spajaju PPARg ili PPARa uz korištenje približnog scintilacijskog pokusa (PSA). PPAR ligand spaja domenu (LBD) koja ekspresionira E. coli kao poliHis obilježeni pročišćeni fuzijski protein. LBD je potom obilježen sa biotinom i imobiliziran na streptavidin-modificirane scintilacijske kuglice. Kuglice su potom inkubirane sa konstantnim iznosom odgovarajućeg radioliganda (3H-BRL 49653 za PPARγ i 2-(4-(2-(1-heptil-3-(2,4-difluorofenil9ureido9etilfenoksi)-2-metilbutanolna kiselina za PPARa) i različitim koncentracijama testiranog spoja, i poslije ujednačavanja radiaktivnog spajanja na kuglice je izvršeno mjerenje sa scintilacijskim brojačem. Iznos nespecifičnog spajanja, kao procjena kontrolnih sredstva koja sadrže 50 μM odgovarajućeg neobilježenog liganda, je uklonjeno za svaku točku. Za svaki testirani spoj, je nacrtano koncentracija liganda nasuprot CPM radioliganda spojenih koji su napravljeni i sigurnih Kl vrijednosti koje su procijenjene iz nelinearnih najmanjih kvadrata podataka koji pretpostavljaju jednostavno kompetitivno spajanje. Detalji ovog pokusa su već bili objavljeni drugdje (vidi, Blanchard, S. G. i sur, Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119).
Naročito je važno da spoj u ovom izumu spaja oba hPPARg i hPPARa svi gornji primjeri od 1-80 vežu oba hPPARg i hPPARa. Očevidne pKi vrijednosti su >6,3 za primjere od 1-80 za oba pokusa spajanja hPPARg i hPPARa opisanih iznad (pKi = -log od koncentracije testiranog spoja zahtijevanog za postizanje sigurne Ki vrijednosti u skladu sa jednadžbom Ki = IC50 / 1 + [L]/Kd, gdje IC50 = koncentracija testiranog spoja zahtijevanog za inhibiranje 50% specifičnog vezanja radioliganda, [L] je koncentracija korištenog radioliganda, i Kd je konstanta disocijacije za radioliganda na recepzoru).
Pokus transfekcije:
Spojevi na kojima se vrši provjera na funkcionalnu učinkovitost u prolaznom pokusu transfekcije na CV-1 stanicama na njihovu sposobnost da aktiviraju PPAR podtipove (transaktivacijski pokus). Prijašnji poznati kimerni receptorski sistemi su korišteni za komparaciju reltivne transkripcijske aktivnosti na receptorskim podtipovima na istom ciljnom genu i spriječavanju endogene receptorske aktivacije iz komplicirane interperetacije rezultata. Vidi, na primjer, Lehmann, J. M. Moore, L. B.; Simth-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliwer, S. A., An antidiabetic thiazolidione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), j. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Ligandi spajaju domene za mišje i humane PPARγ i PPARα, gdje je svaki spojen na faktor transkripcije kvasca GAL 4 DNA domenu spajanja. CV-1 stanice su prolazno transfekcirane sa ekpresijom vektora za određeni PPAR kimera uz izvješće napravljeno tako da sadrži pet kopija GAL4 DNK mjesta za spajanje kroz ekspresiju sekrecije placentalne alkalne fosfataze (SPAP) i ß-galaktozidaze. Poslije 16 sati, medij je promjenjen u DME medij te je oplemenjen sa 10% fetalnim serumom teleta bez lipida i testiranim spojem u određenoj koncentraciji. Poslije slijedećih 24 h, dobiven je ekstrakt stanica koji je podvrgnut pokusu na aktivnost alkalne fosfataze i aktivnost ß-galaktozidaze. Aktivnost alkalne fosfataze je ispravljena za transfekcijsku djelotvornost korištenjem aktivnosti ß-galaktozidaze kao osnovnog standarda (vidi, na primjer, Kliewer, S. A., i sur Cell 83, 813-819 (1995)). Kao pozitivna kontrola je korištem je rosiglizaton (BRL 49653) u pokusu hPPARγ. Kao pozitivna kontrola u hPPARα pokusu je korištena 2-[4-(2-(3-(4-fluorofenil)-1-heptilureido)etil)-fenoksi]-2-metil propionska kiselina, koja se može dobiti kako je opisao Brown, Peter J., i sur u Synthesis Issue 7, 778-782 (1997), ili u patentnoj prijavi WO 9736579.
Svi gornji primjeri pokazuju najmanje 50% aktivaciju hPPARa i hPPARg pri koncentraciji od 10-7 ili manje.
Procjena in vivo
Ženke Zucker Diabetic Fatty štakora su lagano anestezirane sa izofluran plinom te im je uzet uzorak krvi kroz repnu venu da se odredi osnovna koncentracija glukoze u plazmi, lipida u serumu i inzulina. Životinje su osnovno usklađene po nivou glukoze u plazmi i nasumice stavljene u netretirane ili tretirane skupine kojima je davan spoj pomoću oralne sonde, dva puta dnevno, počevši sa 8,5 tjedana starosti. Određeni spojevi su davani kao otopine u 0,5% metilcelulozi kroz 7 uzastopnih dana. Promjene u tjelesnoj težini i uzimanje hrane je praćeno za reprezentativne životinje u svakoj skupini, kroz period od 48 h. Poslije 7 dana liječenja, životinje su anestezirane, uzeti su im ponovno uzorci krvi te je napravljena analiza glukoze u plazmi i laktat, određeni su serumski trigliceridi, ukupni HDL kolesterol, ne-esterificirane slobodne masne kiseline i koncentracija inzulina. Jetre su vagane te je napravljena korekcija za tjelesnu težinu. Vrijednosti u tablici 1 za % redukcije glukoze predstavljaju zbroj postotaka redukcije iz životinja sa kontrolnim sredstvom 7 dan povezanih sa normalizacijom određenom u tom modelu kao nivo glukoze u plazmi od 140 mg/dl.
Tablica 1. Biološka aktivnost
[image]

Claims (19)

1. Spoj formule (I), ili tautomerski oblik, farmaceutski prihvatljiva sol, ili otopina istog, [image] naznačen time da je, R1 je vodik ili C1-3alkil; R2 je vodik ili C1-8alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena; R3 je C1-6alkil, C4-7cikloalkil ili cikloalkenil, -OC1-6alkil, -NR'R' (gdje svaki R` je nezavisan vodik ili C1-3alkil), a 5 ili 6 člana heterociklična grupa sadrži najmanje jedan kisik, dušik, ili sumporni atom u prstenu (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -CN, ili -NO2), ili fenil (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -CN, ili –NO2); R4 je 5 ili 6 hetrociklična grupa koja sadrži najmanje jedan kisik, dušik, ili sumporni atom u prstenu (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -CN, ili -NO2), ili fenil (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -NR'R' , -CN, ili -NO2); R5 je vodik, halogen, ili C1-3alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena; R6 je vodik ili C1-3alkil; X je O ili S; i n je 1, 2, ili 3.
2. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da R1 je vodik ili metil.
3. Spoj u bilo kojem od zahtjeva 1-2 naznačen time da R2 je C1-8alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena.
4. Spoj u bilo kojem od zahtjeva 1-2 naznačen time da R3 je piridin, pirazin, tiofen, furan, tiazol, ili fenil (bilo koji od njih se može izborno supstituirati sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -C, ili –NO2) ili C4-7cikloalkil.
5. Spoj prema zahtjevu 4 naznačen time da R3 je fenil (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -C, ili –NO2).
6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-5 naznačen time da R4 je fenil (izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena, -OC1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena).
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-6 naznačen time da R5 je vodik, ili C1-6alkil izborno supstituiran sa jednim ili više halogena.
8. Spoj prema zahtjevu 7 naznačen time da R5 je vodik.
9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-8 naznačen time da R6 je metil ili etil.
10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9 naznačen time da n je 2.
11. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran iz grupe koje se sastoje od: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}etoksi)fenil]propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}etoksi)fenil]propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,3,4-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-nitrofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,4,5-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil)amino}-3-(4-{2-(2-(4-isopropoksifenil}-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-metilfenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-butil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(4-chlorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(3-nitrofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-3-okso-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(4-isopropoksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(2-chlorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(2-furil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2-pirazinil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina (2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-difluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(1,3-tiazol-2-il)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(3-thienil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2-piridinil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-(4-fluorofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(2-fluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-difluorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(2-hidroksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-propil-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(4-metoksifenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-cikloheksil-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-heptil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(3-metilfenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-(2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-isopropoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(2-fenil-5-propil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}propanolna kiselina (2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-thiazoi-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metoksi]fenil}propanolna kiselina (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-{trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i otopine.
12. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran iz grupe koje se sastoje od: (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oksazol-4-il}etoksi)fenil]propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,3,4-trifluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-(4-nitrofenil)-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4.-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-(2,4,5-tritluorofenil)-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-etil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il)etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-butil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-3-(4-chlorofenil)-1-metil-3-okso-1-propenil]amino}-3-{4-[2-(5metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{((Z)-3-okso-3-fenil-1-propil-1-propenil]amino}propanolna kiselina (2S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{((Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il)etoksi}fenil)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-(4-(trifluorometil)fenil)-1-propenil}amino)-3-(4-{2-(2-(4-metoksifenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)propanolna kiselina (2S)-3-(4-{2-(2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-2-{[(Z)-1-metil-3-okso-3-fenil-1-propenil]amino}-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[2-(5-etil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)etoksi]fenil}-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1, 3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-(4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{3-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]propoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[3-(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)propoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-{[(Z)-3-okso-3-fenil-1-(trifluorometil)-1-propenil]amino}propanolna kiselina; (2S)-3-{4-[(5-etil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metoksi]fenil}-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-(4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-oksazol-4-il]metoksi}fenil)-2-({(Z)-1-metil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; (2S)-3-(4-{2-[5-etil-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]etoksi}fenil)-2-({(Z)-1-etil-3-okso-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1-propenil}amino)propanolna kiselina; i i njihove farmaceutski prihvatljive soli i otopine.
13. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-12 naznačen time da je navedeni spoj dvojni aktivator hPPARγ i hPPARα.
14. Farmaceutski pripravak naznačen time da sadrži terapijski efektivan iznos spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-13.
15. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 14 naznačen time da nadalje sadrži farmaceutski prihvatljiv razrijeđivač ili nosač.
16. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-13 naznačen time da se koristi za liječenje.
17. Postupak liječenja ili prevencije bolesti povezanih s hPPARα i/ili hPPARγ, faktora rizika, ili stanja naznačen time da obuhvaća davanje pripravaka danih zahtjevom 14 ili zahtjevom 15 pacijentu kojem je potreban takav tretman ili prevencija.
18. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-13 naznačena time da je ista za proizvodnju medikamenta za liječenje bolest povezanih s hPPARγ i/ili hPPARα, faktora rizika, ili stanja.
19. Postupak u zahtjevu 17 ili upotreba prema zahtjevu 18 naznačena time da navedene bolesti, faktor rizika, ili stanja jesu hiperglikemija, dislipidemija, ili šećerna bolest tip II uključujući povezanu dijabetičku dislipidemiju.
HR20010095A 1998-08-07 2001-02-07 SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS HRP20010095A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9817118.4A GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-08-07 Pharmaceutical compounds
PCT/EP1999/005666 WO2000008002A1 (en) 1998-08-07 1999-08-05 SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010095A2 true HRP20010095A2 (en) 2002-02-28

Family

ID=10836805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010095A HRP20010095A2 (en) 1998-08-07 2001-02-07 SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6498174B1 (hr)
EP (1) EP1102757B1 (hr)
JP (1) JP2002522426A (hr)
KR (1) KR20010085340A (hr)
CN (1) CN1321152A (hr)
AP (1) AP2001002066A0 (hr)
AR (1) AR020001A1 (hr)
AT (1) ATE264313T1 (hr)
AU (1) AU5731099A (hr)
BR (1) BR9912866A (hr)
CA (1) CA2339773A1 (hr)
CO (1) CO5070570A1 (hr)
CZ (1) CZ2001490A3 (hr)
DE (1) DE69916457T2 (hr)
EA (1) EA200100105A1 (hr)
EE (1) EE200100074A (hr)
ES (1) ES2220110T3 (hr)
GB (1) GB9817118D0 (hr)
HR (1) HRP20010095A2 (hr)
HU (1) HUP0103469A3 (hr)
ID (1) ID29543A (hr)
IL (1) IL141248A0 (hr)
IS (1) IS5840A (hr)
MA (1) MA26668A1 (hr)
NO (1) NO20010628L (hr)
PE (1) PE20000947A1 (hr)
PL (1) PL345882A1 (hr)
SK (1) SK1962001A3 (hr)
TR (1) TR200100372T2 (hr)
WO (1) WO2000008002A1 (hr)
ZA (1) ZA200100983B (hr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6417212B1 (en) 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1939188A1 (en) * 1999-09-22 2008-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Oxa-and thiazole derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents
TW200528436A (en) 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
GB0002667D0 (en) * 2000-02-04 2000-03-29 Glaxo Group Ltd medicamesnts
US20040072838A1 (en) 2000-12-20 2004-04-15 Pierette Banker Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
GB0031103D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002076959A1 (fr) * 2001-03-23 2002-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive heterocyclique a cinq membres d'acide alcanoique
GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SI1392295T1 (sl) 2001-05-15 2006-10-31 Hoffmann La Roche Derivati oksazola, substituirani s karboksilno kislino, za uporabo kot ppar -alfa in -gama aktivatorji pri zdravljenju diabetesa
EP1403253A4 (en) 2001-05-29 2005-03-30 Kyoto Pharma Ind NEW HETEROCYCLIC CONNECTION AND THEIR MEDICAL USE
AU2002308891B2 (en) 2001-05-29 2007-09-06 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
TW200300681A (en) * 2001-11-12 2003-06-16 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compound and medicament containing same as active ingredient
EP1466909A4 (en) 2002-01-17 2005-12-07 Toaeiyo Ltd HALOGENBENZYLAMINOPROPIONSÄUREDERIVATE
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100474202B1 (ko) * 2002-05-04 2005-03-08 강헌중 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체
CA2490152C (en) 2002-07-03 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
WO2004004665A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CA2495942C (en) * 2002-08-30 2010-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists
ATE345340T1 (de) 2002-09-12 2006-12-15 Hoffmann La Roche N-substituierte-1h-indol-5-propansäure verbindungen als ppar-agonisten zur behandlung von diabetis
AR041481A1 (es) * 2002-10-07 2005-05-18 Hoffmann La Roche Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar
RU2315767C2 (ru) 2002-11-25 2008-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Индолилпроизводные, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и/или профилактики заболеваний
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US7192970B2 (en) 2002-11-26 2007-03-20 Chipscreen Biosciences, Ltd. Noncyclic 1,3-dicarbonyl compounds as dual PPAR agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
KR100730867B1 (ko) 2003-06-20 2007-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린 유도체
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
US7825278B2 (en) 2004-05-06 2010-11-02 The Regents Of The University Of California Substituted enaminones, their derivatives and uses thereof
CN100467456C (zh) 2004-05-24 2009-03-11 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和/或hPPARγ激活剂的α-哌嗪取代的苯丙酸衍生物
CN100344618C (zh) * 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
CN100436430C (zh) * 2004-05-24 2008-11-26 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物
CN1896069B (zh) * 2005-07-15 2011-10-05 中国科学院上海药物研究所 一类取代噻唑-4酮化合物、制备方法和用途
CN101007790B (zh) * 2006-01-27 2011-03-30 北京摩力克科技有限公司 草氨酸衍生物、其制备方法和医药用途
WO2007147336A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-27 Shanghai Institue Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic non-nucleoside compounds, their peparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents
GB0719180D0 (en) * 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
EP2135865A1 (de) 2008-06-17 2009-12-23 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(Diazinyl) pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
EP2194052A1 (de) 2008-12-06 2010-06-09 Bayer CropScience AG Substituierte 1-(Thiazolyl)- und 1-(Isothiazolyl)pyrazol-4-yl-essigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
WO2011073098A1 (de) 2009-12-15 2011-06-23 Bayer Cropscience Ag 1-(heteroaryl)-pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2022052982A1 (zh) * 2020-09-14 2022-03-17 昭明泽康（北京）生物医药科技有限公司 PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）配体在制备药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US6062509A (en) 1994-12-23 2000-05-16 Hexcel Corporation Retrofit centerline luggage bin assemblies compatible with existing aircraft bin supports
JPH08325263A (ja) 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
EE03765B1 (et) * 1996-08-19 2002-06-17 Japan Tobacco Inc. Propioonhappe derivaadid ja nende kasutamine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2339773A1 (en) 2000-02-17
MA26668A1 (fr) 2004-12-20
SK1962001A3 (en) 2001-11-06
ZA200100983B (en) 2002-03-05
TR200100372T2 (tr) 2001-09-21
NO20010628L (no) 2001-04-06
US6498174B1 (en) 2002-12-24
EA200100105A1 (ru) 2001-08-27
KR20010085340A (ko) 2001-09-07
AR020001A1 (es) 2002-03-27
EP1102757B1 (en) 2004-04-14
CN1321152A (zh) 2001-11-07
IS5840A (is) 2001-02-05
DE69916457D1 (de) 2004-05-19
CZ2001490A3 (cs) 2001-08-15
AP2001002066A0 (en) 2001-03-31
ES2220110T3 (es) 2004-12-01
EP1102757A1 (en) 2001-05-30
IL141248A0 (en) 2002-03-10
PL345882A1 (en) 2002-01-14
DE69916457T2 (de) 2005-04-14
CO5070570A1 (es) 2001-08-28
HUP0103469A3 (en) 2002-08-28
EE200100074A (et) 2002-06-17
PE20000947A1 (es) 2000-09-22
HUP0103469A2 (hu) 2002-01-28
NO20010628D0 (no) 2001-02-06
WO2000008002A1 (en) 2000-02-17
AU5731099A (en) 2000-02-28
BR9912866A (pt) 2001-10-30
GB9817118D0 (en) 1998-10-07
JP2002522426A (ja) 2002-07-23
ID29543A (id) 2001-09-06
ATE264313T1 (de) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6498174B1 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hPPARγ and hPPARα activators
JP3490704B2 (ja) チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用
US6825222B2 (en) Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
DE60110262T2 (de) Thiazol und oxazol-derivate als aktivatoren von menschlichen peroxisom proliferator aktivierten rezeptoren
KR100620337B1 (ko) 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
JP2000507216A (ja) ＰＰＡＲ―γに対するアゴニスト活性を有する置換４―ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体
EP1480640A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2001017994A1 (en) Oxazole ppar antagonists
JP2006514069A (ja) Ｐｐａｒ調節因子としての融合複素環式誘導体
EP1513796B1 (en) Phenyloxyalkanoic acid derivatives as hppar activators
MXPA06008190A (es) Oxazolidindionas y tiazolidindionas antidiabeticas.
CZ20033252A3 (en) Oxazol/ thiazol-derivatives activators of the hppar-alpha receptor
KR101118574B1 (ko) 당뇨병 및 지질 질환 치료용 크로만 카르복시 산 유도체
MXPA01001419A (en) SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20010805

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn