KR20010085340A

KR20010085340A - ｈＰＰＡＲγ 및 ｈＰＰＡＲα 활성제로서의 치환된옥사졸 및 티아졸 유도체

Info

Publication number: KR20010085340A
Application number: KR1020017001617A
Authority: KR
Inventors: 존 로렌 콜린스; 밀라나 데주브; 제프리 알란 오프링거; 티모씨 마크 윌슨
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2001-09-07
Also published as: ATE264313T1; NO20010628D0; HUP0103469A3; EP1102757B1; EE200100074A; TR200100372T2; WO2000008002A1; JP2002522426A; EP1102757A1; IL141248A0; ID29543A; US6498174B1; ES2220110T3; EA200100105A1; SK1962001A3; CO5070570A1; PL345882A1; HRP20010095A2; DE69916457D1; BR9912866A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변 이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 hPPARγ 및 hPPARα의 이중 활성제이다.

<화학식 I>

Description

ｈＰＰＡＲγ 및 ｈＰＰＡＲα 활성제로서의 치환된 옥사졸 및 티아졸 유도체{Substituted Oxazoles and Thiazoles Derivatives as hPPAR Gamma and hPPAR Alpha Activators}

본 발명은 특정 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유한 제약 조성물, 및 약제에서 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 감마(PPARγ) 및 알파(PPARα)에 대한 이중 아고니스트 활성화를 비롯한 활성화를 통해 포유동물에서 혈당 및 혈중 지질 수치를 조절가능하게 하는 화합물에 관한 것이다.

유형 II 진성 당뇨병의 치료는 식사조절 및 운동을 병행하는 것으로 시작하여, 저혈당제(예, 술포닐우레아)를 경구 투여하고 좀더 심한 경우에는 인슐린을 주사한다. 최근 수십년 동안, 티아졸리딘디온으로 공지된 화합물류(예, 미국 특허 제5,089,514호, 동 제4,342,771호, 동 제4,367,234호, 동 제4,340,605호, 동 제5,306,726호)가 유형 II 진성 당뇨병을 앓는 동물 모델에서 표적 조직(골격근, 간, 지방질)의 인슐린 민감성을 향상시키고, 이들 동물 모델에서 지질 및 인슐린 수치를 감소시키는 효과적인 당뇨병 치료제로 부각되었다.

티아졸리딘디온이 PPARγ의 강력하고 선택적인 활성제이고 PPARγ 수용체에 직접적으로 결합한다고 보고되었고(J.M. Lehmann et al.,J. Blol. Chem. 12953-12956, 270(1995)), 이는 PPARγ가 티아졸리딘디온의 치료 작용을 위한 가능한 표적임을 입증하는 것이다.

PCT 특허 공개 공보 제WO97/31907호에는 PPARγ에 결합하고 이를 활성화시키는 특정한 신규 화합물이 개시되어 있다. 이들 화합물은 유형 II 진성 당뇨병 및 다른 질병 치료에 유용하다고 설명되어 있다.

핵 수용체 PPARγ의 활성제, 예컨대 트로글리타존이 유형 II 당뇨병이 있는 환자에서 인슐린-작용을 향상시키고, 혈청 글루코스 수치를 감소시키고, 소량이지만 혈청 트리글리세라이드 수치를 감소시키는 데 상당한 효과가 있는 것으로 임상적으로 밝혀졌다(예, D.E. Kelly et al.,Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5(2), (1998); M.D. Johnson et al.,Ann. Pharmacother., 337-348,32(3), (1997); 및 M. Leutenegger et al.,Curr. Ther. Res., 403-416,58(7), (1997) 참조).

이 트리글리세라이드 감소 효과에 대한 메카니즘은 지단백질 리파제(LPL) 유전자 발현의 유도를 통해 최저밀도 지단백질(VLDL)의 제거를 우세하게 증가시키는 것으로 보인다(예, B. Staels et al.,Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17(9), (1997) 참조).

파이브레이트(Fibrate)는 혈청 트리글리세라이드를 20 내지 50% 낮추고, LDLc를 10 내지 15% 낮추고, LDL 입도를 동맥성 소밀도에서 정상 밀도 LDL로 이동시키고, HDLc를 10 내지 15% 증가시킬 수 있는 약물류이다. 파이브레이트의 혈청 지질에 대한 효과가 PPARα의 활성화를 통해 매개된다는 것이 실험적으로 입증되었다(예, B. Staels et al.,Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997) 참조). PPARα 활성화의 결과, 간에서 지방산 이화작용을 증가시키고 데노보(denobo) 지방산 합성을 감소시키는 효소를 전사시킴으로써 트리글리세라이드 합성 및 VLDL 생산/분비가 저하된다. 또한, PPARα 활성화는 apoC-III의 생산을 감소시킨다. apoC-III 및 LPL 활성 억제제의 감소는 VLDL 제거를 증가시킨다(예, J. Auwerx et al.,Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124(Suppl), (1996) 참조).

또한, PPARα 및 PPARγ의 이중 아고니스트는 손상된 글루코스 내성(IGT) 또는 대사 증상과 관련된 이상지혈증 및 고인슐린증의 감소에 효과적일 수 있고, 혼합 고지혈증을 앓는 환자에서 효과적일 수 있다(예, 미국 특허 제5,478,852호 참조).

PCT 특허 공개 공보 제WO98/05331호(파터니티(Paterniti) 등)는 PPARα 아고니스트와 함께 PPARγ 아고니스트를 사용하여, 또는 PPARγ 및 PPARα 둘다를 활성화 시키는 화합물을 사용하여 당뇨병 및 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

<간단한 설명>

본 발명의 제1면으로 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변 이성질체, 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다.

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-3알킬이고,

R²는 수소, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-8알킬이고,

R³은 C_1-6알킬, C_4-7시클로알킬 또는 시클로알케닐, -OC_1-6알킬, -NR'R'(여기서, 각 R'는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬임), 산소, 질소 또는 황 고리 원자 중 적어도 하나를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨), 또는 페닐(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨)이고,

R⁴는 산소, 질소 또는 황 고리 원자 중 적어도 하나를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨), 또는 페닐(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -NR'R'(상기 정의된 것과 같음), -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨)이고,

R⁵는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-3알킬이고,

R⁶은 수소 또는 C_1-3알킬이고,

X는 O 또는 S이고,

n은 1, 2 또는 3이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 hPPARγ 및 hPPARα 수용체 둘다를 활성화시킨다.

또다른 면으로는, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변 이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 의미한다.

또한, 본 발명은 치료용으로, 특히 인간을 위한 약제용으로 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.

또다른 면으로는, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, hPPARγ 및 hPPARα 매개된 질병, 위험 인자 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

또다른 면에 따라, 본 발명은 hPPARγ 및 hPPARα 매개된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

hPPARγ 및(또는) hPPARα 매개된 질병, 위험 인자 또는 증상으로는 고혈당증, 이상지혈증, 유형 II 진성 당뇨병(관련 당뇨성 이상지혈증 포함), 유형 I 당뇨병, 고트리글리세라이드혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장마비, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 심혈관 질환(아테롬성 동맥경화증 포함), 비만과 같은 질병으로 고통받는 환자에게서의 식욕 및 식이 조절, 식욕감퇴성 병적기아 및 신경성 식욕감퇴가 포함된다. 특히, 본 발명의 화합물은 고혈당증, 이상지혈증, 및 유형 II 진성 당뇨병(관련 당뇨성 이상지혈증 포함)의 치료 또는 예방에 유용하다.

<발명의 상세한 설명>

바람직하게는, R¹은 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R¹은 수소이다.

바람직하게는 R²은 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-8알킬이다. 바람직하게는 상기 할로겐은 플루오르이다. 가장 바람직하게는 R²는 직쇄이다.

바람직하게는, R³은 피리딘, 피라진, 티오펜, 푸란, 티아졸 또는 페닐(이들 모두는 하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는 C_4-7시클로알킬이다. 가장 바람직하게는 R³은 페닐(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨)이다.

바람직하게는, R⁴는 페닐(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬에 의해 임의로 치환됨)이다. 바람직하게는 상기 할로겐은 플루오르이다. 가장 바람직하게는 R⁴는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오르 원자에 의해 치환된 페닐이다.

바람직하게는, R⁵는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-3알킬이다. 가장 바람직하게는, R⁵는 수소이다.

바람직하게는 R⁶은 메틸 또는 에틸이다.

바람직하게는 n은 2이다.

바람직하게는, CO₂R¹에 결합된 탄소원자는 S 구조이다. 달리 말하자면, 바람직하게는 탄소 주위의 절대 구조가인 것이다.

본 발명의 적합한 화합물로는

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

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(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(2-페닐-5-프로필-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-{4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-[4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물이 포함된다.

바람직한 본 발명의 화합물로는

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-[4-(2-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-({(Z}-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물이 포함된다.

여러 화학식 I의 화합물은 hPPARγ 또는 hPPARα의 이중 활성제이다. 본원에 사용된 "활성화 화합물" 또는 "활성제" 등은 하기 기재된 10^-7M 이하의 농도에서의 형질감염 분석에서 (적절히 지시된 양성 대조군에 대해) 50% 이상의 인간 PPARγ 또는 PPARα 활성을 달성하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "이중 활성제"는 PPARγ 및 PPARα 둘다의 활성제인 화합물이다.

비는 hPPARγ에 대한 hPPARα의 상대 활성을 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 이중 활성제는 0.02 내지 50의 hPPARγ에 대한 hPPARα의 상대 활성을 갖는다.

당업자라면 화학식 I의 화합물에 입체 중심이 존재한다는 것을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하며, 라세미 화합물뿐 아니라 광학 활성 이정질체도 포함한다. 화학식 I의 화합물의 단일 에난티오머가 요구될 때에는, 최종 생성물을 분해함으로써, 또는 이성질체적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 편리한 중간체로부터 입체특이적으로 합성시킴으로써 수득할 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다(예,Stereochemistry of Carbon Compoundsby E.L. Eliel(Mcgraw Hill, 1962) 및Tables of Resolving Agentsby S.H. Wilen 참조). 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변 이성질체가 생성될 수 있는 경우 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다.

당업자라면 본 발명의 화합물을 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 형태로 사용할 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 화학식 I의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염으로는 제약상 허용가능한 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기뿐 아니라, 4급 암모늄 산부가염으로부터 생성된 통상적인 염이 포함된다. 적합한 산염의 보다 구체인 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 푸마르산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 파모산염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 벤젠술폰산염, 히드록시나프토산염, 히드로요오드산염, 말산염, 스테로산염, 탄닌산염 등이 포함된다. 자체로는 제약상 허용가능하진 않은 옥살산과 같은 다른 산도 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 염기염의 보다 구체적인 예로는 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 마그네슘염, 알루미늄염, 칼슘염, 아연염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 콜린염, 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염 및 프로카인염이 포함된다. 이후 설명되는 본 발명의 화합물에 대한 사항은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 대해서도 적용된다.

본원에 사용된 용어 C_1-3알킬, C_4-6시클로알킬, C_1-6알킬렌, C_2-6알케닐 등은 예를 들어 1 내지 3개의 탄소원자와 같이 지시된 범위의 탄소 원자를 함유한 기를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 이들 기는 직쇄 또는 분지쇄이다.

본원에 사용된 용어 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기는 5- 또는 6-원의 치환된 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴기를 의미하며, 예를 들어 치환된또는 비치환된 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이 있다. 특히 바람직한 헤테로사이클은 피리딘, 피라진, 티오펜, 푸란 및 티아졸이다.

당업자라면, 치료란 예방뿐 아니라 이미 갖고 있는 질병 또는 증상의 치료도 포함한다는 것을 이해할 것이다. 또한, 치료를 위해 사용되는 본 발명의 화합물의 양은 처치될 증상의 특성 및 환자의 연령 및 증상에 따라 달라지며, 궁극적으로는 주치의 또는 수의사에 의해 결정된다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 일반적으로 성인 치료에 사용되는 투여량은 통상 0.02 내지 5000 mg/1일, 바람직하게는 1 내지 1500 mg/1일일 것이다. 바람직하게는 편의대로 단일 투여하거나 적절한 간격으로 예를 들어 1일 당 2, 3, 4회 또는 그 이상의 횟수로 나누어 투여할 수도 있다.

본 발명의 화합물이 원료 화합물로서 치료적으로 투여될 수도 있지만, 제약 조성물에서 활성 성분으로 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 및 임의적인 기타 치료 성분 및(또는) 예방 성분을 함께 포함한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 제제로는 특히 경구, 협측, 비경구, 피하, 흡입, 비(鼻)내, 점막 경유, 이식 또는 직장 투여 제제가 포함되나, 경구 투여가 바람직하다. 협측 투여의 경우, 제제는 통상적인 방식으로 제조된 정제 또는 로렌지제 형태일 수 있다.경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상적인 부형제, 예컨대 결합제(예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔쓰, 전분 또는 폴리비닐피롤리돈의 점액질), 충전제(예, 락토즈, 설탕, 미정질 셀룰로즈, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕괴제(예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제(예, 소듐 라우릴 술페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 피복될 수도 있다.

별법으로, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 일릭서제와 같은 경구용 액상 제제로 투여될 수도 있다. 또한, 이들 화합물을 함유한 제제는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 타서 쓰는 건조 제품 형태일 수도 있다. 이러한 액상 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈, 글루코스/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 식용 경화유와 같은 현탁화제; 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제; 아몬드유, 분별 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 (식용유를 비롯한) 비수성 비히클; 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 보존제를 함유할 수 있다.

또한, 본 발명의 제제는 주입 또는 연속 주입용 비경구 투여 형태일 수 있다. 주입용 제제는 유성 또는 수성 비히클을 함유한 현탁제, 용액제 또는 에멀젼제 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산화제와 같은 제형 보조제를함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클(예, 발연물질-무함유 무균수)에 타서 쓰는 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 저장형 제제 형태일 수도 있다. 이러한 장시간 작용 제제는 이식(예, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적합한 소수성 또는 고분자 재료(예, 허용가능한 오일 중의 에멀젼), 이온 교환 수지 또는 조금 수용성인 염과 같은 조금 수요성인 유도체를 이용하여 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 활성 성분을 0.1 내지 99%, 편리하게는 정제의 경우 30 내지 95% 및 액상 제제의 경우에는 3 내지 50%를 함유할 수 있다.

본 발명에 의해 본 발명의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공하는데, 달리 나타내지 않는 한, R', R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n 및 X는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 I의 화합물은 예를 들어, 메탄올과 같은 극성 유기 용매중에서 트리메틸오르쏘포르메이트 및(또는) 분자체와 같은 탈수제의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃, 예컨대 65 ℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 축합시킴으로써 제조할 수 있다.

또는, 화학식 I의 화합물 (식 중, R⁵는 수소임)은 메탄올과 같은 유기 용매중에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃, 예컨대 65 ℃의 온도에서 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IVa의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물 I의 화합물 (식 중, R²는 CF₃임)은 메탄올과 같은 유기 용매중에서 디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃, 예컨대 23 ℃의 온도에서 화학식 II의 화합물을 화학식 IVb의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 II의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 (바람직하게는 식 중, R¹이 수소임)을 하기 화학식 VI의 화합물 (식 중, R''은 메실레이트와 같은 활성화기임)로 알킬화시킨 후, 20 ℃의 디옥산 용액중의 4.0 N HCl 또는 20 ℃의 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산과 같은 산성 조건하에 아민을 탈보호화시켜 제조할 수 있다.

또는, 화학식 II의 화합물은 톨루엔과 같은 유기 용매중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃, 예컨대 20 ℃의 온도에서 화학식 V의 화합물 (식 중, R¹은 메틸임)을 화학식 VI의 화합물 (식 중, R''는 수소임)과 반응시켜 미츠노부 (Mitsunobu) 타입의 방법으로 제조할 수 있다. 20 ℃의 테트라히드로푸란 및 물중의 수산화리튬과 같은 표준 메틸 에스테르 가수분해 조건에 이은 후술하는 바와 같은 아민 탈보호화 ([Greene, T.W. and Wutz, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, 1991, John Wiley and Sons for a general discussion on protective group installation/removal] 참조)에 의해 화학식 II의 화합물이 제공된다.

화학식 V의 화합물은 시판 이용가능하고, 당업계 숙련자가 시판 이용가능한화합물로부터 제조할 수도 있다.

화학식 VI의 화합물 (예를 들어, 식 중, R''가 메실레이트임)은 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매중에서 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 150 ℃, 예컨대 0 ℃의 온도에서 화학식 VI의 알콜 (식 중, R''는 수소임)을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 VI의 알콜 (식 중, R''는 수소임)은 디에틸 에테르와 같은 유기 용매중에서 수소화알루미늄리튬과 같은 금속 수소화물 시약의 존재하에 -20 ℃ 내지 100 ℃, 예컨대 0 ℃의 온도에서 하기 화학식 IX의 상응하는 카르복실산 또는 에스테르의 환원을 통해 제조할 수 있다. 하기 화학식 IX의 이들 산 또는 에스테르는 하기 화학식 VII의 아미드 또는 티오아미드 화합물과 하기 화학식 VIII의 브로모케토에스테르 화합물 (식 중, R'''은 알킬임) 사이의 2 단계 알킬화/고리화 방법에 의해 제조할 수 있다. 알킬화/고리화 반응은 톨루엔 또는 에탄올과 같은 유기 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 200 ℃, 예컨대 110 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조에 대해서는, [Chem. Pharm. Bull. (1986), 34(7), 2840-51, J. Med. Chem. (1992), 35(14), 2617-26] 및 국제 특허 공개 공보 WO 제9731907호를 참조하시오.

화학식 VII의 아미드 또는 티오아미드는 시판 이용가능하거나 또는 당업계 숙련자가 용이하게 이용할 수 있는 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 시판 이용가능하거나, 또는 예를 들어 하기 화학식 X의 케톤을 하기 화학식 XII의 에스테르와 반응시키거나 또는 하기 화학식 XIII의 케톤을 화학식 하기 XI의 에스테르와 반응시키거나 또는 수소화나트륨과 같은 염기, 디벤조-18-크라운-6과 같은 금속 양이온 스캐빈져 및 촉매량의 에탄올과 같은 알콜의 존재하에 -20 ℃ 내지 50 ℃, 예컨대 20 ℃의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매중에서의 반응에 의해 당업자가 용이하게 제조할 수 있다 (Popic, V.V. 등. Synthesis 1991, 195-197 참조).

화학식 IVa의 화합물은 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매중에서 -100 ℃ 내지 100 ℃, 예컨대 -78 ℃의 온도에서 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물에 첨가한 후, 디클로로메탄과 같은 유기 용매중에서 -20 ℃ 내지 100 ℃, 예컨대 20 ℃의 온도에서 이산화망간과 같은 산화제를 사용하여 중간체 프로파르길 알콜을 산화시켜 제조할 수 있다.

또는, 화학식 IVa의 특정 인-온 화합물은 디클로로메탄과 같은 유기 용매중에서 트리페닐포스핀, 브롬, 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 100 ℃, 예컨대 20 ℃의 온도에서 화학식 III의 화합물 (식 중, R⁵는 수소임)을 탈수시켜 제조할 수 있다. R²가 CF₃이고, R⁵가 수소이고, R³이 페닐인 경우, 디클로로메탄과 같은 유기 용매중에서, 트리페닐포스핀, 브롬, 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 100 ℃, 예컨대 20 ℃의 온도에서 화학식 III의 화합물로부터 화학식 IVb의 화합물을 생성한다. 화학식 X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 화합물은 시판 이용가능하거나 또는 당업계 숙련자가 용이하게 이용가능한 물질로부터 제조할 수 있다.

적합한 반응 조건은 하기 및 첨부된 실시예에 기술된다. 또한, 예를 들어 정 (Chung) 등의 문헌[Selective Functionalization of (S)-Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), pp. 5767-5776, (1993), Solar 등, Selective O-Alkylation of Tyrosine, Journal of Organic Chemistry, 31, pp 1996-1997 (1966), O. Mitsunobu, Synthesis, p 1 (1981), and D.L. Hughes, Org. React. Vol. 42, p 335 (1992)] 참조.

화학식 I의 화합물은 화학식 I의 또다른 화합물로 전환될 수 있다. 특정 상호전환 반응은 적합하게는 가수분해 기술, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 알콜 용매, 예를 들어 메탄올 등의 존재하에 R¹이 C_1-3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함한다. 따라서, 화학식 I에 속하는 화합물 (몇몇 경우, 중간체 섹션에 후술될 수 있음)은 이들이 화학식 I의 다른 화합물의 제조에 유용한 것으로 당업계 숙련자에 의해 인식될 것이다.

상술한 임의의 일반적인 방법 및 구성의 경우, 민감하거나 또는 반응성이 있는 기를 보호하는 것이 필요하고(하거나) 바람직할 수 있다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 사용된다 [T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons]. 이들 기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 따라서, 예를 들어 아미노기는 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아실, 또는 술포닐, 예를 들어 알릴술포닐, tert-부톡시카르보닐, 프탈이미드 또는 토실로부터 선택된 기에 의해 보호되고, 원하는 경우, 표준 조건을 사용하여 적절한 가수분해 또는 수소분해를 통해 보호기의 후속 제거가 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기는 산성 조건하에 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 히드록실기 및 카르복실기는 임의의 통상의 히드록실 보호기 또는 카르복실 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 적합한 히드록실 보호기 및 카르복실 보호기의 예에는 알킬, 예를 들어 메틸, tert-부틸 또는 메톡시메틸, 아르알킬, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸, 헤테로시클릭기, 예컨대 테트라히드로피라닐, 아실, 예를 들어 아세틸 또는 벤조일, 및 실릴기 예컨대 트리알킬실릴, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴로부터 선택된 기가 포함된다. 히드록실 보호기는 통상의 기술에 의해 제거될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 알킬, 실릴, 아실 및 헤테로시클릭기는 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 트리페닐메틸과 같은 아르알킬기는 유사하게는 산성 조건하에 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 벤질과 같은 아르알킬기는 목탄상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 수소첨가분해에 의해 쪼개질 수 있다. 실릴기는 또한 편리하게는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여 제거될 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명의 몇몇 특정 화합물의 합성을 설명하고 상술한 일반적인 방법의 특정 응용을 추가로 예증하기 위해 기술된다. 따라서, 하기 실시예 섹션은 어떠한 방식으로든 본 명세서에서 고려되는 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 이들 방법, 구성 및 실시예에 사용되는 부호 및 약속은 현대 과학 문헌, 예를 들어 미국 화학 협회의 저널에 사용된 것들과 일치한다. 달리 기록하지 않는 한, 모든 출발 물질은 시중 공급처로부터 얻어서 추가의 정제 없이 사용하였다. 구체적으로는 하기 약어들은 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: g (그램), mg (밀리그램), L (리터), mL (밀리리터), ㎕ (마이크로리터), N (노르말), mM (밀리몰랄), mmol (밀리몰), i.v. (정맥내), Hz (헤르츠), MHz (메가헤르츠), mol (몰), RT 또는 rt (실온), min (분), h (시간), mp. (융점), TLC (박층 크로마토그래피), HPLC (고압 액체 크로마토그래피), ms (질량 스펙트럼), ES+ (일렉트로스프레이), R_f(보유 단편), t_r(보유 시간), RP (역상), MeOH (메탄올), TFA (트리플루오로아세트산), HCl (염산), HCO₂H (포름산), THF (테트라히드로푸란), CH₃CN (아세토니트릴), EtOH (에탄올), CDCl₃(중수소화 클로로포름), DMSO (디메틸술폭시드), DMSO-d₆(디메틸술폭시드-중수소화), EtOAc (에틸 아세테이트), DCM 또는 CH₂Cl₂(디클로로메탄), DMF (디메틸포름아미드), Et₃N (트리에틸아민), MgSO₄(황산마그네슘), H₂O (물), LAH (수소화알루미늄리튬), NaH (수소화나트륨), Na₂CO₃(탄산나트륨), Na₂SO₄(황산나트륨), MnO₂(이산화망간), KCN (시안화칼륨), BH₃·THF (보란·테트라히드로푸란 착체), NaOMe (소듐 메톡시드), IPA (이소프로판올), Pd/C (탄소상의 팔라듐), NaOH (수산화나트륨), LiOH (수산화리튬), DIEA (디이소프로필에틸아민), Et₂O (디에틸 에테르; 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), NaHCO₃(포화 수성 중탄산나트륨). 염수는 NaCl의 포화 수용액으로 칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨온도)로 표시된다. 모든 반응은 달리 기록하지 않는 한, 실온에서 수행하였다.

¹H NMR 스펙트럼을 배리언 (Varian) VXR-300, 배리언 유니티-300 또는 배리언 유니티-400 기기에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분의 1 (ppm, δ 유닛)으로 나타내었다. 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위이다. 분리 패턴은 s (단일선), d (2중선), t (3중선), q (4중선), m (다중선), br (폭이 넓음), hept, heptuplet(7중선)으로 표기하였다.

낮은 해상도의 질량 스펙트럼 (MS)은 JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, 마이크로매스 플랫폼 2 LC/Ms, 또는 SCIEX-APliii 분광계상에서 기록하였다. 모든 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화 (ES, 양이온 모드 또는 음이온 모드임)하에 얻거나 또는 고속 원자 충돌 (FAB) 방법에 의해 얻었다. 적외선 (IR) 스펙트럼은 1 mm NaCl 셀을 사용하여 니콜렛 (Nicolet) 510-FT-IR 분광계상에서 얻었다. 모든 반응은 0.25 mm E 머크 실리카 겔 플레이트 상의 박층 크로마토그래피로 모니터하였다. 머크 실리카 겔 플레이트 (60F-254)는 UV광, 요오드 얼룩 또는 7% 에탄올 포스포몰리브산 또는 p-아니스알데하이드 용액으로 가시화시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실리카겔 (230-400 메쉬, 머크)상에서 수행하였다.

분석적 순도는 다이오드 배열 분광계가 장착된 휴렛패커드 시리즈 1050 또는 1100 시스템상에서 평가하였다. 고정상은 다이나맥스 (Dynamax C₈) 컬럼 (25 cm × 4.1 mm), 다이나맥스 60A C₁₈컬럼 (25 cm × 4.6 mm), 바이닥 (Vydac) C₁₈컬럼 (5m, 4.6 mm × 250 mm), 수펠코 (Supelco) C₁₈컬럼 (5m, 4.6 mm × 150 mm) 또는 라이닌 (Rainin) C₁₈컬럼 (5 m, 4.6 mm × 250 mm)이었다. 유속은 1.0 내지 1.5 ml/분 (t0 = 2.8 또는 3.0 분)이고, 용매 계는 후술하는 바와 같았다. 거울상이성체 순도는 다이오드 배열 분광계가 장착된 휴렛패커드 시리즈 1050 HPLC 시스템상 또는 이동상으로서 CO₂/메탄올을 사용한 초임계 유체 (SFC) 시스템상의 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 (25 cm × 4.6 mm) 또는 키랄팩 0D 컬럼 (25 cm × 4.6 mm)을 사용하여 평가하였다.

중간체 1: 2-[5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르

무수 톨루엔 300 mL중의 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 140 g (0.67 몰)의 용액에 벤즈아미드 210 g (1.73 몰), 인산수소나트륨 132 g (0.93 몰) 및 EtOH 약 20 mL를 첨가하였다. 현탁액을 24 시간 동안 95 ℃로 가열하면서 교반한 후, 0 ℃로 냉각하여 여과하고, 고상물을 시클로헥산 (2×100 mL)에 이어서 헥산중의 20% EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 10% KOH 용액 2×100 mL 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기물질을 건조 (MgSO₄)하여 얇은 오일로 농축시키고, 실리카겔 (230-400 메쉬) 1 kg상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산중의 10% 내지 50% EtOAc를 사용한 컬럼의 구배 용출에 의해 담황색 오일로서의 표제 화합물 54 g (수율 35%)을 얻었다.

중간체 1B: 2-[5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르

표제 화합물은 에틸 4-브로모-3-옥소-헥사노에이트 (3.32 g, 14 mmol) 및 벤즈아미드 6.79 g (56 mmol)으로부터 실시예 1의 제조에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 중간체 1B 710 mg을 얻었다.

중간체 1C: 2-[2-페닐-5-프로필-1,3-옥사졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르

표제 화합물은 에틸 4-브로모-3-옥소-헵타노에이트 (2.83 g, 11.4 mmol) 및 벤즈아미드 5.51 g (45 mmol)로부터 제조하여 중간체 1C 820 mg을 얻었다.

중간체 1D: 5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복실산

시판 공급처에서 구입.

중간체 1E: 5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복실산

중간체 1E는 벤즈아미드 4.08 g, 에틸 3-브로모-2-옥소-펜타노에이트 5.0 g 및 톨루엔 10 mL로부터 중간체 2B의 제조에 대해 후술하는 바와 같은 방법으로 제조하였다. 고상물을 수집하여 NaOH 용액으로 냉각시킨 후에 냉수로 세척하였다. 이들 고상물을 상술한 바와 같이 시트르산과 함께 가열한 후, 생성된 고상물을 냉각 및 단리시켜 표제 화합물 410 mg (수율 9%)을 얻었다.

중간체 2: 2-[5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르

무수 톨루엔 25 mL중의 티오벤즈아미드 13.13 g (95.7 mmol) 및 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 5.0 g (23.9 mmol)의 용액을 5 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 용액을 EtOAc/물에 쏟아붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기물질을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과 및 농축하였다. 불순한 오일을 헥산/EtOAc (3/1 내지 2/1)으로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 엷은 오렌지색 오일로서의 표제 화합물 4.14 g (수율 70%)을 얻었다.

중간체 2B: 2-[5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일]아세트산

톨루엔 45 mL중의 티오벤즈아미드 8.7 g (63.3 mmol) 및 에틸 4-브로모-3-옥소-헥사노에이트 10 g (42.2 mmol)의 현탁액을 딘-스타크 트랩을 사용하여 6 시간 동안 환류시켜 물을 제거하였다. 냉각하고, 메탄올을 첨가하고, 1 시간 동안 환류를 지속하였다. 냉각하고, 부분 농축시키고 (약 1/2 용적), 이어서 2.0 M NaOH 용액 30 mL를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에 냉각시키고, EtOAc로 수성물질을 추출하였다. 수성상을45 분 동안 가열 (70 ℃)하면서 1.0 M 시트르산 70 mL로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하고, 주변 온도에서 정치하여 황색 고상물을 얻었다 (8.4 g, 수율 80% 이하).

중간체 2C: 5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산

중간체 2C를 티아벤즈아미드 4.61 g, 에틸 3-브로모-2-옥소-펜타노에이트 5.0 g 및 톨루엔 14 mL로부터 중간체 2B의 제조에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하였다. 고상물을 수집하고, NaOH 용액으로 냉각한 후에 냉수로 세척하였다. 이들 고상물을 상술한 바와 같이 시트르산과 함께 가열한 후, 생성된 고상물을 냉각 및 단리시켜 중간체 2C 3.74 g (수율 72%)을 얻었다.

중간체 3: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르

무수 톨루엔 6 mL중의 4-플루오로벤즈아미드 667 mg (4.80 mmol) 및 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.0 g (4.80 mmol)의 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 생성된 암색 슬러리를 실온으로 냉각하고, EtOAc 10 mL로 희석하고, NaHCO₃(1×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압하에 제거하였다. 용출액으로서의 헥산/EtOAc 4/1을 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 상기 물질을 정제하여 투명 오일로서의 표제 화합물308 mg을 얻었다.

중간체 3B: 2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]아세트산

표제 화합물은 실시예 2B에서 설명한 바와 같이 에틸 4-브로모-3-옥소-헥사노에이트 5.67 g 및 4-플루오로벤즈아미드 5 g으로부터 제조하여 고상물로서의 중간체 3B 1.8 g을 얻었다.

중간체 3C: 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-카르복실산

표제 화합물은 4-플루오로벤즈아미드 6.5 g 및 에틸 3-브로모-2-옥소-펜타노에이트 6.08 g으로부터 실시예 2B에서 설명한 바와 같은 방법으로 제조하여 고상물로서의 중간체 3C 1.55 g (22%)을 얻었다.

중간체 4: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르

EtOH 45 ml중의 4-플루오로벤즈아미드 8.75 g (56.4 mmol) 및 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 11.79 g (56.4 mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 환류시켰다. 냉각시 형성된 고상물을 여과를 통해 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다.¹H NMR에 의하면 불순한 중간체(4)의 순도는 다음 합성 단계에 사용할 만큼 충분하다고 나타냈다.

중간체 4B: 2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]아세트산

표제 화합물은 실시예 2 B에서 설명한 바와 같이 4-플루오로티오벤즈아미드 6.8 g 및 에틸 4-브로모-3-옥소-헥사노에이트 7.42 g으로부터 제조하여 고상물로서의 중간체 4B 2.9 g을 얻었다.

중간체 5: 2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트산 메틸 에스테르

4-메톡시벤즈아미드 725 mg (4.80 mmol)과 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 1.0 g (4.80 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 적절하게 가열하였다. 생성된 암색의 슬러리를 실온으로 냉각하고, DCM 2 mL로 희석하고, 용출액으로서 헥산/EtOAc (3/1)를 사용한 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고상물로서의 표제 화합물 189 mg을 얻었다.

중간체 6: 2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트산 메틸에스테르

톨루엔 15 mL 및 디옥산 (EtOH 2 mL와 함께) 10 mL의 혼합물 중의 4-트리플루오로메틸벤즈아미드 3.62 g (19.1 mmol) 및 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 4.0 g (19 mmol)을 22 시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 여액을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산중의 10% - 40% EtOAc)를 통해 정제하여 황색 고상물 130 mg을 얻었다.

중간체 7: 2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]아세트산 에틸 에스테르

톨루엔 10 mL 및 EtOH 1 mL중의 4-이소프로폭시벤즈아미드 2.8 g (15.6 mmol)과 메틸 4-브로모-3-옥소-펜타노에이트 3.26 g (15.6 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (4/1 헥산/EtOAc)를 통해 직접 정제하여 1.31 g (28%)의 중간체 6을 얻었다.

중간체 8: 2-[5-메틸-페닐-1,3-옥사졸-4-일]에탄올

0 ℃에서 5 mL의 THF중의 330 mg (1.43 mmol)의 중간체 1의 용액에 Et₂O 용액중의 1.0 M LAH 1.43 mL (1.43 mmol)을 적가하였다. 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, H₂O 0.054 mL를 첨가하여 급랭시키고, 1.0 N NaOH 용액 0.054 mL 및 H₂O 0.162 mL 및 MgSO₄를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 불순한 오일을 수 시간 동안 진공 건조하여 담황색 고상물로서 280 mg의 중간체 8을 얻었다.

중간체 8B: 2-[5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일]에탄올

표제 화합물은 중간체 1B (710 mg, 2.74 mmol) 및 LAH 125 mg으로부터 중간체 8의 제조에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 중간체 8B 480 mg (수율 81%)을 얻었다.

중간체 8C: 2-[2-페닐-5-프로필-1,3-옥사졸-4-일]에탄올

표제 화합물은 중간체 1C (820 mg, 3.0 mmol) 및 LAH 137 mg으로부터 중간체 8의 제조에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 중간체 8C 360 mg (수율52%)을 얻었다.

중간체 8D: [5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일]메탄올

표제 화합물을 중간체 1D의 LAH 환원을 통해 제조하였다. 즉, 중간체 1D 670 mg (3.30 mmol)을 23 ℃에서 2 시간 동안 LAH 165 mg과 함께 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 중간체 8D 120 mg (수율 19%)을 얻었다.

중간체 8E: 3-[5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일]프로판올

표제 화합물을 1-카본 동족체화 서열을 통해 중간체 8로부터 다음과 같이 제조하였다: 알콜 중간체 8 (Et₃N으로부터, 메탄술포닐 클로라이드, THF, 0 ℃)의 메실레이트 (3.88 g, 1.38 mmol)을 120 ℃에서 14 시간 동안 KCN 1.08 g (16.6 mmol)과 함께 가열하였다. 수성 처리 및 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 시안화물 중간체 860 mg (30%)을 얻었다. 산 중간체에 대한 가수분해는 NaOH (650 mg)과 함께 2.5 시간 동안 EtOH/물을 환류시켜 달성하였다. 수성상의 산성화를 통해 산 580 mg (수율 62%)을 얻었다. 3 시간 동안 Et₂O중의 LAH (95 mg, 3.0 mmol)로 환원시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피시켜 중간체 8E 370 mg (수율 68%)을 제공하였다.

중간체 8F: 3-[5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일]프로판올

중간체 8F는 중간체 8E의 제조에 대해 설명한 바와 같이 하나의 탄소 동족체화 방법을 통해 중간체 8B로부터 제조하였다. 즉, 알콜 중간체 8B 495 mg을 메실레이트 (380 mg), 시안화물 (355 mg) 및 산 (280 mg) 중간체를 거쳐 중간체 8F로 전환시켰다. 산 중간체 273 mg에 대한 보란 환원 (THF, 0 ℃, 1.0 M BH₃/THF 착체 6.5 mL)에 의해 알콜 중간체 8F 215 mg을 얻었다.

중간체 8G: [5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일]메탄올

중간체 8G는 410 mg의 중간체 1E로부터 중간체 9B에 대해 후술하는 바와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 335 mg (87%)을 얻었다.

중간체 9: 2-[5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일]에탄올

THF 100 mL중의 에스테르 중간체 2 6.11 g (24.7 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에LAH 935 mg (25 mmol)을 첨가하였다. 반응은 20 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, 물로 급랭시켰다. 고상물을 여과하고, Et₂O로 세척하고, 여액을 건조시켰다 (MgSO₄). 헥산 (40% 내지 50%)중의 EtOAc를 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 2.33 g (수율 38%)의 중간체 9를 얻었다.

중간체 9B: 2-[5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일]에탄올

0 ℃에서 중간체 2B 4.0 g (16.2 mmol)의 THF (15 mL) 용액에 THF중의 1.0 M BH₃-THF 착체 57 mL를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 동안 35 내지 40 ℃로 교반한 후, 0 ℃로 냉각하고, MeOH 70 mL로 급랭시켰다. 농축하고, n-부탄올 50 mL에 용해시키고, 45 분 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 수집된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 모은 생성물 분획을 농축시킨 후에 헥산중의 20 내지 50% EtOAc로 용출시켜 황색 점성 오일 2.4 g (수율 64%)을 얻고, 진공 건조시켰다.

중간체 9C: [5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일]메탄올

중간체 9C는 3.74 g의 중간체 2C로부터 중간체 9B에 대해 상술한 바와 같은방법으로 제조하여 표제 화합물 2.45 g (70%)을 얻었다.

중간체 10: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에탄올

THF 10 mL중의 에스테르 중간체 3의 380 mg (1.44 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 LAH 55 mg (1.44 mmol)을 첨가하였다. 반응은 20 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, NH₄Cl 포화 수용액으로 급랭시켰다. 고상물을 여과하고, Et₂O로 세척하고, 여액을 건조시켰다 (MgSO₄). 용출액으로서 EtOAc/헥산 (1/2 내지 2/1)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 175 mg의 중간체 10 (수율 55%)을 얻었다.

중간체 10B: 2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1.3-옥사졸-4-일]에탄올

표제 화합물을 실시예 9B에 대해 상술한 바와 같이 제조하였다. 1.3 g의 중간체 3B로부터 황색 점성 오일로서의 중간체 10B 1.14 g (94%)을 제조하였다.

중간체 10C: 3-[5-에틸-2-(플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로판올

중간체 10C는 중간체 8E의 제조에 대해 상술한 바와 같이 하나의 탄소의 동족체화 방법을 통해 중간체 10B로부터 제조하였다. 즉, 720 mg의 알콜 중간체 10B를 메실레이트 (828 mg), 시안화물 (495 mg) 및 산 (440 mg) 중간체를 거쳐 중간체 10C로 전환시켰다. 430 mg의 산 중간체에 대한 LAH 환원 대신에 보란 환원 (THF, 0 ℃, 1.0 M BH₃/THF 착체 6.5 mL)에 의해 알콜 중간체 10C 320 mg을 얻었다.

중간체 10D: [5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메탄올

표제 화합물을 실시예 9B에 대해 상술한 바와 같이 제조하였다. 1.52 g의 중간체 3C로부터 735 mg (51%)의 중간체 10D를 제조하였다.

중간체 11: 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]에탄올

표제 화합물은 중간체 10의 제조에 대해 상술한 바와 같이 조 에스테르 중간체 4 및 LAH 1.07 g으로부터 제조하여 2.8 g의 중간체 11을 얻었다 (2단계에 걸쳐 수율 21%, 중간체 4 더하기 중간체 11의 제조)

중간체 11B: 2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에탄올

표제 화합물을 실시예 9B에 대해 상술한 바와 같이 제조하였다. 2.7 g의 중간체 4B로부터 무색 점성 오일로서의 중간체 11B 1.75 g (68%)을 제조하였다.

중간체 12: 2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에탄올

0 ℃에서 THF 5 mL중의 중간체 42 185 mg (0.71 mmol)의 교반 용액에 THF중의 1.0 M LiAlH₄의 용액 0.71 mL (0.71 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, H₂O 0.027 mL를 조심스레 첨가하여 급랭시킨 후, 15% NaOH 0.027 mL 및 H₂O 0.080 mL를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하여 고상물을 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 담황색 오일로서의 표제 화합물 164 mg을 얻었다.

중간체 13: 2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에탄올

표제 화합물은 390 mg의 에스테르 중간체 6으로부터 중간체 10의 제조에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 170 mg의 중간체 13을 생성하였다.

중간체 14: 2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에탄올

표제 화합물은 1.3 g의 에스테르 중간체 7로부터 중간체 10의 제조에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 540 mg의 중간체 14를 생성하였다.

중간체 15: 5-[2-(메탄술포닐옥시)에틸]-4-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸

0 ℃에서 CH₂Cl₂(300 mL)중의 9.41 g (46.3 mmol)의 알콜 중간체 8의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 3.94 mL (50.9 mmol)에 이어서 트리에틸아민 7.75 mL (55.6 mmol)을 첨가하였다. 20 ℃로 1 시간 동안 서서히 가온한 후, 용액을 물 (3×) 및 염수 (1×)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하였다. 농축시켜 TLC 분석에 의한 12.92 g (99%)의 균질한 중간체 15를 얻었다.

중간체 16: 1-(페닐)-1,3-펜탄디온

표제 화합물을 프로피오 (Propio, V.V.) 등의 문헌 [Synthesis (March 1991), pp. 195-197]에 따라 제조하였다. 20 ℃에서 THF 20 mL중의 NaH (1.2 g, 50 mmol) 및 에틸 프로피오네이트 (5.73 mL, 50 mmol)의 교반된 현탁액에 EtOH (2 방울) 및 THF 20 mL중의 아세토페논 (3.0 g, 25 mmol) 및 THF 20 mL중의 디벤조-18-크라운-6 (150 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 (0 ℃), 10% H₂SO₄용액 25 mL를 첨가하고, 수성물질을 Et₂O로 추출하였다. 유기물질을 물, 수성 Na₂CO₃및 염수로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산중의 1% 내지 10% EtOAc)를 통해 정제하여 엷은 오일로서 4.0 g의 중간체 16을 얻었다.¹H NMR은 엔올 형태가 우세한 호변 이성질체의 약 10:1 혼합물을 나타내었다.

중간체 17, 18 및 20 내지 33은 중간체 16의 제조에 대해 상술한 방법과 유사하게 제조하였다.

중간체 17: 1-(페닐)-1,3-헥산디온

표제 화합물은 아세토페논 3.0 g 및 에틸 부티레이트 5.8 g으로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 오일로서 4.0 g의 중간체 17을 생성하였다.

중간체 18: 1-(페닐)-1,3-헵탄디온

표제 화합물은 아세토페논 2.2 g (18.3 mmol) 및 에틸 발레레이트 4.51 g (35 mmol)로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 2.6 g의 중간체 18을 생성하였다.

중간체 19: 1-(페닐)-1,3-데칸디온

78 ℃에서 THF 6 mL중의 벤조일아세톤 1 g (6.1 mmol)의 용액에 THF중의 1.5 M LDA 용액 8.2 mL (12.3 mmol)를 첨가하였다. 2 시간에 걸쳐 0 ℃로 가온한 후, 1-요오도헥산 2.6 mL (12.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 포화 NH₄Cl 수용액으로 급랭시키고, Et₂O로 희석하였다. 유기물질을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (15/1 헥산/Et₂O)에의해 정제하여 중간체 19를 생성하였다.

중간체 20: 1-(2-플루오로페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물을 2.0 g의 2'-플루오로아세토페논 및 2.86 mL의 EtOAc로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 중간체 20을 생성하였다.

중간체 21: 1-(3-메틸페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 3'-메틸아세토페논 2.72 ml 및 EtOAc 3.95 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 오일로서 2.94 g의 중간체 21을 생성하였다.

중간체 22: 1-(4-메톡시페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 4'-메톡시아세토페논 3.0 g 및 EtOAc 3.95 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하였다. 톨루엔/헥산으로부터 재결정화시켜 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다.

중간체 23: 1-(2-히드록시페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물을 알드리치 케미칼사로부터 구매하였다.

중간체 24: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 4'-트리플루오로아세토페논 51.43 g 및 EtOAc 53.4 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 35.78 g의 중간체 24를 생성하였다.

중간체 25: 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-펜탄디온

표제 화합물은 4'-트리플루오로메틸아세토페논 1.5 g 및 메틸 프로피오네이트 1.54 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 0.69 g의 중간체 25를 생성하였다.

중간체 26: 1-(4-플루오로페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 4'-플루오로아세토페논 2.42 mL 및 EtOAc 3.95 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 오일로서의 중간체 26을 생성하였다.

중간체 27: 1-(4-메틸페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 4'-메틸아세토페논 2.0 g 및 EtOAc 2.9 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 1.68 g의 중간체 27을 생성하였다.

중간체 28: 1-(4-클로로페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 4'-클로로아세토페논 2.0 g 및 EtOAc 2.53 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 1.7 g의 중간체 28을 생성하였다.

중간체 29: 1-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 4'-이소프로폭시아세토페논 2.42 g 및 EtOAc 2.65 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 2.25 g의 중간체 29를 생성하였다.

중간체 30: 1-(2-클로로페닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 2'-클로로아세토페논 2.0 g 및 EtOAc 2.53 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 0.5 g의 중간체 30을 생성하였다.

중간체 31: 1-(3-티에닐)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 3-아세틸티오펜 1.5 g 및 EtOAc 2.32 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 황색 오일로서 1.28 g의 중간체 31을 생성하였다.

중간체 32: 1-(4-플루오로페닐)-1,3-펜탄디온

표제 화합물은 4'-플루오로아세토페논 0.525 g 및 메틸 프로피오네이트 0.73 mL로부터 중간체 16에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 120 mg의 중간체 32를 생성하였다.

중간체 33: 1-(시클로헥실)-1,3-부탄디온

표제 화합물은 시클로헥실 메틸 케톤 1.5 g 및 EtOAc 2.32 mL로부터 상술한바와 같이 제조하여 황색 오일로서 1.06 g의 중간체 33을 생성하였다.

중간체 34: 1-(2-피라지닐)-1,3-부탄디온

아세톤 3 mL 및 THF 10 mL중의 메틸 2-피리다진카르복실레이트 (1.5 g, 10.86 mmol) 용액에 NaOMe 590 mg (10.86 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 산성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 유기물질을 MgSO₄상에서 건조하여 TLC에 의한 균질화합물 940 mg (53%)을 생성하였다.

중간체 35: 1-(2-피리디닐)-1,3-부탄디온

중간체 36은 메틸 2-피리딜카르복실레이트 2.0 g 및 아세톤 4.0 mL로부터 중간체 35에 대해 상술한 바와 같이 제조하여 연갈색 오일로서의 표제 화합물 (수율 45%) 1.08 g을 생성하였다.

중간체 36: 1-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-부틴-1-온

프로피닐리튬 (720 mg, 14.05 mmol)을 2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드 1.5 g (9.37 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 첨가하고, 용액을 주변 온도로 가온하면서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기물질을 MgSO₄상에서 건조하고, 농축시켰다 (중간체 알콜의 수율, 1.88 g). 조 생성물을 20 ℃에서 2.5 시간 동안 활성화된 MnO₂4 g과 함께 CH₂Cl₂30 mL중에서 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트/실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 TLC 분석에 의해 균질한 조 생성물 1.31 g (전체 수율 47%)을 생성하였다.

중간체 37 내지 43은 중간체 36의 제조에 대해 상술한 방법과 유사하게 제조하였다.

중간체 37: 1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-펜탄디온

표제 화합물은 2'-플루오로-3'-트리플루오로메틸벤즈알데히드 5.0 g 및 MnO₂1.03 g으로부터 중간체 36에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 0.46 g (전체 수율 75%)의 중간체 37을 생성하였다.

중간체 38: 1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-부틴-1-온

중간체 38은 1-프로피닐리튬, 2',4',5'-트리플루오로벤즈알데히드 0.5 g 및MnO₂0.87 g으로부터 중간체 36에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 0.39 g (전체 수율 63%)을 생성하였다.

중간체 39: 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-부틴-1-온

중간체 39는 1-프로피닐리튬, 2',4'-디플루오로벤즈알데히드 500 mg 및 MnO₂1.5 g으로부터 중간체 36에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 TLC (R_f=0.63, 2/1 헥산/EtOAc)에 의한 균질한 표제 화합물 400 mg을 생성하였다.

중간체 40: 1-(2,3-디플루오로페닐)-2-부틴-1-온

중간체 40은 1-프로피닐리튬, 2,3-디플루오로벤즈알데히드 500 mg 및 MnO₂1.5 g으로부터 중간체 36에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 TLC (R_f=0.5, 2/1 헥산/EtOAc)에 의한 균질한 표제 화합물 440 mg을 생성하였다.

중간체 41: 1-(4-니트로페닐)-2-부틴-1-온

중간체 41은 1-프로피닐리튬, 4'-니트로벤즈알데히드 1.0 g 및 MnO₂1.0 g으로부터 중간체 36에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 TLC 분석에 의한 균질한 표제 화합물 430 mg을 생성하였다.

중간체 42: 1-(3-니트로페닐)-2-부틴-1-온

중간체 42는 1-프로피닐리튬 및 3'-니트로벤즈알데히드 0.5 g 및 MnO₂1.5 g으로부터 중간체 36에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 280 mg을 생성하였다.

중간체 43: 1-(2-티아졸릴)-2-부틴-1-온

중간체 43은 1-프로피닐리튬, 2-티오펜 카르복스알데히드 (108 mg) 및 MnO₂300 mg으로부터 중간체 36에 대해 상술한 바와 같은 방법으로 제조하여 표제 화합물 65 mg을 생성하였다.

중간체 44: 3-브로모-4,4,4-트리플루오로-1-페닐부트-2-엔-1-온 (E- 및 Z-이성체의 혼합물, 약 85:15)

0 ℃에서 CH₂Cl₂60 mL중의 트리페닐포스핀 7.58 g (28.9 mmol)의 용액에 브롬 1.49 mL (28.9 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, CH₂Cl₂25 mL 및 트리에틸아민 6.45 mL (46.3 mmol)중의 트리플루오로아세틸-아세토페논 5.0 g (23.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 TLC 분석 (3/1 헥산/EtOAc)에 의해 추가의 변화가 관찰되지 않을 때까지 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0 N HCl, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기물질을 MgSO₄상에서 건조하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (20/1 헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 불순물 1.6 g 및 오일로서 1.15 g (수율 25%)의 중간체 44를 얻었다.

중간체 45: (2S)-2-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

이음이온 (dianion) 커플링 방법: DMSO 5 ml 및 H₂O 10 ml 중 N-(Boc)-L-티로신 5.4 g (19.3 mmol) 용액에 새롭게 분쇄한 NaOH 펠렛 1.7 g (42.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55 내지 60 ℃로 가열하고 DMSO 10 ml중 메실레이트 중간체 15 6.5 g (23.1 mmol)의 용액을 약 5 분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 55 내지 60 ℃에서 8 시간 동안 격렬히 교반하고 20 ℃로 냉각하고 H₂O 100 ml에 붓고 Et₂O (2 x 50 ml)로 추출하였다. 수성상을 분리하고 빙초산/HCl을 사용하여 약 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 얻어진 슬러리를 EtOAc로 수회 추출하고 건조하고(MgSO₄) 유기상을 황갈색 오일로 농축하였다. 이 오일을 헥산/EtOAc (3/1)로 분쇄하여 크림색 고체를 얻었다. 이 고체를 고온 MeOH/H₂O (2.5/1)로부터 재결정하고 60 ℃의 진공 오븐에서 약 14 시간 동안 건조한 후 Boc-보호된 중간체 5.5 g (수율 61%)을 백색 고체로서 얻었다. 디옥산 150 ml 중 상기 Boc-보호된 중간체 43.54 g (93.3 mmol)의 용액에 디옥산 용액 중 4.0 N HCl 200 ml을 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 교반하여 점차적으로 백색 고체를 형성하였다. 고체를 (Et₂O로 헹구면서) 여과하고 H₂O 1 ℓ에 현탁하고 15% NaOH를 사용하여 약 pH 5로 조절하였다. 얻어진 백색 고체를 여과를 통해 수집하고 H₂O 및 CH₃CN으로 세척하고 70 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여 중간체 45 32.9 g (96%)을 백색 고체로서 얻었다:

다른 미쯔노부 (Mitsunobu) 커플링 방법

45 ℃에서 톨루엔 150 ml중 알콜 중간체 8 4.46 g (21.9 mmol), N-Boc-L-티로신 메틸 에스테르 5.88 g (19.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 6.26 g (23.9 mmol)의 용액에 톨루엔 50 ml 중 DEAD 3.81 g (21.9 mmol) 용액을 적가하였다. 얻어진 투명 용액을 20 ℃에서 8 시간 동안 교반하고 농축하고, 잔류물을 Et₂O (200 ml) 중에재용해하였다. 여기에 1 N NaOH 용액 75 ml을 첨가하였다. TLC에 의해 페놀이 더이상 존재하지 않을 때까지 혼합물을 30 분 동안 신속히 교반하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기상을 건조하고 (MgSO₄) 농축하였다. 조 황갈색 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/Et₂O, 12/1 내지 8/1)로 정제하여 불순한 생성물을 얻었다. 두번째 컬럼을 CH₂Cl₂/헥산 (4/1), CH₂Cl₂및 CH₂Cl₂/Et₂O (10/1)로 용리하여 투명 황색 오일 5.5 g (수율 57%)을 얻었다. THF 150 ml 중 이 오일에 H₂O 중 1.0 M LiOH 용액 13.7 ml을 적가하였다. 여기에 THF 75 ml 및 MeOH 5 ml을 더 첨가하여 투명 용액을 얻었다. 이 용액을 20 ℃에서 교반하고 반응의 진행을 TLC (CHCl₃/MeOH, 9/1)로 모니터링하였다. THF를 감압하에서 제거하고 수성상을 EtOAc/1.0 N HCl로 추출하였다. 유기상을 H₂O로 세척하고 MgSO₄상에서 건조하고 농축하여 얻어진 조 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/1 내지 8/1 구배)에 의해 정제하여 발포체 3.22 g (61%)를 얻었다. 디옥산 15 ml 중 이 발포체에 디옥산 중 4.0 N HCl 용액 15 ml을 20 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하여 백색 고체 침전물을 수득하였다. 고체를 Et₂O로세척하면서 여과한 후 H₂O에 용해하고 1.0 N NaOH 용액을 적가하여 약 pH 5로 조절하였다. 얻어진 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 60 ℃ 진공 오븐에서 밤새 건조하여 백색 고체로서 중간체 45 1.72 g을 얻었다.

중간체 46: (2S)-2-아미노-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

0 ℃에서 DEAD (1.26 ml, 8.16 mmol)을 THF 16 ml 중 트리페닐포스핀의 용액 2.14 g (8.16 mmol)에 적가하였다. 이어서 0 ℃에서 이 용액을 THF 16 ml 중 N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 (예, 문헌 [A. Kolodziejczyl, et al., J. Org. Chem., 46(9), pp 1944-1946 (1981)] 참조) 2.41 g (8.16 mmol) 및 중간체 9의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 20 ℃에서 20 시간 동안 교반하고 오일로 농축하였다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피 (4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 보호된 아미노산 중간체 2.78 g (수율 69%)을 얻었다. 하기와 같이 탈보호 반응을 달성하였다: 에스테르 가수분해 - 0 ℃에서 THF 45 ml 및 H₂O 15 ml 중 상기 에스테르 2.77 g (5.58 mmol)의 용액에 1.0 M 수성 LiOH 용액 8.5 ml (8.5 mmol)을 첨가하였다. 20 ℃에서 2 시간 후, EtOAc를 첨가하고 혼합물을 0.1 N HCl로 산성화하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 건조하고 (MgSO₄) 농축하여 백색의 유리와 같은 고체 (2.67 g)을 얻었다. Boc-탈보호화 반응 - 상기 에스테르 가수분해로부터의 고체 (2.64 g, 5.47 mmol)을 CH₂Cl₂60 ml 중에 용해하고 1 시간 동안 교반하면서 TFA 30 ml로 처리하였다. 이 용액을 농축하고 잔류물을 H₂O 약 400 ml중에 용해하고 1.0 N NaOH 수용액으로 pH를 약 pH 7로 조절하였다. 이 현탁액을 여과하고 수집한 고체를 70 ℃ 진공하에서 48 시간 동안 건조하여 솜털형 베이지색 고체로서 중간체 46(탈보호에서 수율 77%, 총 수율 53%)을 얻었다:

중간체 46의 제조에 대해 상기 기재된 방법과 유사하게 중간체 47 내지 51을 제조하였다.

중간체 47: (2S)-2-아미노-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 2.41 g 및 중간체 10 1.79 g으로부터 중간체 47을 제조하여 고체로서 표제 화합물 1.61 g (총 수율 51%)을 얻었다:

중간체 48: (2S)-2-아미노-3-{4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 224 mg 및 중간체 11 180 mg으로부터 중간체 48을 제조하여 고체로서 표제 화합물 149 mg (총 수율 51%)을 얻었다:

중간체 49: (2S)-2-아미노-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 735 mg 및 중간체 12 580 mg으로부터 중간체 49를 제조하여 고체로서 표제 화합물 220 mg (총 수율 22%)을 얻었다:

중간체 50: (2S)-2-아미노-3-[4-(2-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로판산

N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 185 mg 및 중간체 13 170 mg으로부터 중간체 50을 제조하여 고체로서 표제 화합물 130 mg (총 수율 48%)을 얻었다:

중간체 51: (2S)-2-아미노-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 598 mg 및 중간체 13 530 mg으로부터 중간체 51을 제조하여 고체로서 표제 화합물 540 mg (총 수율 63%)을 얻었다:

중간체 52: (2S)-2-아미노-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

50 ℃에서 무수 톨루엔 15 ml 중 알콜 중간체 8B 640 mg (2.95 mmol, 1.1 eq.), N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 790 mg (2.67 mmol, 1.0 eq.) 및 트리페닐포스핀 773 mg (29.5 mmol, 1.1 eq.)의 혼합물에 톨루엔 10 ml 중 DIAD 702 mg (3.47 mmol, 1.3 eq.)의 용액을 첨가하였다. 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각하고 농축하고 실리카겔 컬럼에 직접 적재하여 정제하였다. EtOAc/헥산 (1/20 내지 1/1)로 용리하여 하기 탈보호화 반응을 수행하기에 충분한 순도의 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 1.15 g (수율 87%)을 얻었다.

탈보호화 반응: 0 ℃에서 THF/H₂O (15 ml/5 ml) 중 상기 보호된 아미노산 900 mg 용액에 물 중 1.0 M LiOH 용액 2.64 ml을 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 30 ml로 희석하고 0.1 M HCl 용액을 첨가하여 pH를 약 6으로 하향 조정하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO₄) 농축한 후, 0 ℃의 DCM (15 ml) 중에 용해하고 TFA 7.5 ml로 처리하였다. 1 시간 후 이 용액을 농축한 후, DCM으로부터 수회 농축하여 조 중간체 52 (TFA 염) 1.4 g을 얻었다. 이 고체를 Et₂O 50 ml와 함께 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 진공하에서 12 시간 동안 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물 740 mg (67%)을 얻었다:

중간체 53: (2S)-2-아미노-3-{4-[2-(2-페닐-5-프로필-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

중간체 46의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 53을 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 460 mg 및 중간체 8C 360 mg으로부터 고체로서 표제 화합물 410 mg (총 수율 67%)을 얻었다:

중간체 54: (2S)-2-아미노-3-{4-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산

중간체 46의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 54를 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 187 mg 및 중간체 8D 120 mg으로부터 (DEAD 대신 DIAD로) 고체로서 표제 화합물 116 mg (총 수율 53%)을 얻었다:

중간체 55: (2S)-2-아미노-3-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산

중간체 46의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 55를 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 503 mg 및 중간체 8E 370 mg으로부터 고체로서 표제 화합물 443 mg (총 수율 68%)을 얻었다:

중간체 56: (2S)-2-아미노-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

중간체 52의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 56을 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 534 mg 및 중간체 11B 500 mg으로부터 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 900 mg을 제조하였다.

보호된 중간체 850 mg로부터 고체로서 중간체 56 900 mg을 제조하였다.

중간체 57: (2S)-2-아미노-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

중간체 52의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 57을 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 575 mg 및 중간체 9B 500 mg으로부터 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 940 mg을 제조하였다.

보호된 중간체 900 mg으로부터 고체로서 중간체 57 900 mg을 제조하였다.

중간체 58: (2S)-2-아미노-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

중간체 52의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 58을 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 230 mg 및 중간체 10B 200 mg으로부터 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 350 mg을 제조하였다.

BOC-보호된 에스테르 중간체 340 mg으로부터 회백색 조 고체로서 중간체 58 350 mg을 제조하였다.

중간체 59: (2S)-2-아미노-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)프로판산

중간체 52의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 59를 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 370 mg 및 중간체 10C 310 mg으로부터 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 575 mg을 제조하였다.

BOC-보호된 에스테르 중간체 562 mg으로부터 고체로서 중간체 59의 조 TFA염을 제조하였다 (87%).

중간체 60: (2S)-2-아미노-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산

중간체 52의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 60을 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 266 mg 및 중간체 8F 208 mg으로부터 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 360 mg을 제조하였다.

BOC-보호된 에스테르 중간체 352 mg으로부터 중간체 60의 조 TFA 염을 제조하였다. TFA 염을 물에 현탁하고 10% NaOH로 pH를 약 7.0으로 조절하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 중간체 60을 얻었다:

중간체 61: (2S)-2-아미노-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산

중간체 52의 제조에 대해 기재된 바와 같이 아미노산 중간체 61을 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 465 mg 및 중간체 8G 320 mg으로부터 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 520 mg을 제조하였다.

BOC-보호된 에스테르 중간체 510 mg으로부터 중간체 61의 조 TFA 염을 제조하였다. TFA 염을 물에 현탁하고 10% NaOH로 pH를 약 7.0으로 조절하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 중간체 61 315 mg을 얻었다: 52-1 데이타

중간체 62: (2S)-2-아미노-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산

중간체 52의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 62를 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 3.27 g 및 중간체 9C 2.43 g으로부터 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 5.07 mg을 제조하였다.

실시예 52와 같이 BOC-보호된 에스테르 중간체 5.05 g으로부터 중간체 62의 조 TFA 염을 제조하였다. TFA 염을 물에 현탁하고 10% NaOH로 pH를 약 7.0으로 조절하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 중간체 62 4.28 g을 얻었다:

중간체 63: (2S)-2-아미노-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)프로판산

중간체 52의 제조에 대해 기재된 바와 같이 중간체 63을 제조하였다. N-(Boc)-L-티로신 메틸 에스테르 962 mg 및 중간체 10D 720 mg으로부터 BOC-보호된 중간체 메틸 에스테르 1.32 g을 제조하였다.

BOC-보호된 에스테르 중간체 1.31 g으로부터 중간체 63의 조 TFA 염을 제조하였다. TFA 염을 물에 현탁하고 10% NaOH로 pH를 약 7.0으로 조절하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 1.01 g을 얻었다:

실시예 1: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

MeOH 26 ml 및 트리메틸오르토포르메이트 6 ml 중 중간체 45 3.0 g (8.2 mmol) 및 벤조일아세톤 1.86 g (11.5 mmol)의 현탁액을 16 시간 동안 환류하고 4 시간 후 다 용해되었다. 이 용액을 냉각하고 농축하고 얻어진 조 생성물을 CH₂Cl₂중 1% 내지 100% MeOH로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. TLC에 의한 균질 컬럼 분획물을 합하고 농축하여 황갈색 고체로서 실시예 1 1.8 g (수율 43%)을 얻었다:

실시예 2: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

트리메틸오르토포르메이트 0.5 ml 및 MeOH 2.5 ml 중 중간체 46 75 mg (0.2 mmol), 중간체 24 45 mg (0.2 mmol) 및 트리에틸아민 57 ㎕ (0.41 mmol)의 혼합물을 10 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 직접 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH₂Cl₂중 5% 내지 20% MeOH로 용리하여고체 (발포체)로서 실시예 2 30 mg (수율 26%)을 얻었다;

실시예 3: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 51 75 mg (0.18 mmol) 및 중간체 24 41 mg (0.18 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 3 48 mg (수율 43%)을 얻었다:

실시예 4: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 49 100 mg (0.25 mmol) 및 중간체 24 58 mg (0.25 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 4 66mg (수율 43%)을 얻었다:

실시예 5: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-[4-(2-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 50 40 mg (0.092 mmol) 및 중간체 16 17 mg (0.092 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 5 21 mg을 얻었다:

실시예 6: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 49 100 mg (0.25 mmol) 및 중간체 32 62 mg (0.32 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 6 90mg을 얻었다:

실시예 7: (2S)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-[4-(2-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 50 40 mg (0.092 mmol) 및 벤조일아세톤 15 mg (0.092 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 7 32 mg을 얻었다:

실시예 8: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 46 75 mg (0.195 mmol) 및 중간체 16 34 mg (0.2 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 8 32mg을 얻었다:

실시예 9: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 46 500 mg (1.56 mmol) 및 중간체 32 315 mg (1.56 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 9 412 mg을 얻었다:

실시예 10: (2S)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 47 290 mg (0.76 mmol) 및 중간체 24 150 mg (0.76 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예10 140 mg (수율 31%)을 얻었다:

실시예 11: (2S)-2-({(Z)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

MeOH 2.5 ml 및 트리메틸오르토포르메이트 0.5 ml 중 중간체 45 100 mg (0.27 mmol) 및 중간체 26 49 mg (0.27 mmol)의 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 농축하고 용리액으로서 EtOAc/MeOH 7/3을 사용하여 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 11 83 mg을 얻었다:

실시예 12: (2S)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(2,3,4-플루오로페닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

MeOH 15 ml 중 중간체 45 680 mg (1.85 mmol), 중간체 36 367 mg (1.85 mmol) 및 DIEA 0.67 ml (3.7 mmol)의 혼합물을 밤새 (14 시간) 환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.CH₂Cl₂중 5% 내지 20% MeOH로 용리하여 고체로서 표제 화합물 612 mg (수율 58%)을 얻었다:

실시예 13: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-(4-니트로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 12의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 120 mg (0.33 mmol) 및 중간체 41 62 mg (0.33 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 13 105 mg (수율 58%)을 얻었다:

실시예 14: (2S)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

4 A 체 (300 mg)와 함께 MeOH 30 ml 및 트리메틸오르토포르메이트 6 ml 중 중간체 45 676 mg (1.85 mmol) 및 중간체 24 510 mg (2.22 mmol)의 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 농축하고 용리액으로서 DCM/MeOH 15/1에 이어 DMC/MeOH 10/1를 사용한 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여실시예 14 329 mg을 얻었다:

실시예 15: (2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 51 75 mg (0.177 mmol) 및 중간체 32 39 mg (0.194 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 15 70 mg을 얻었다:

실시예 16: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 12의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 677 mg (1.85 mmol) 및 중간체 38 366 mg (1.85 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예16 482 mg (수율 46%)을 얻었다:

실시예 17: (2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 51 75 mg (0.177 mmol) 및 중간체 16 34 mg (0.194 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 17 30 mg을 얻었다:

실시예 18: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 197 mg (0.41 mmol) 및 중간체 25 100 mg (0.41 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 18 110 mg (수율 45%)을 얻었다:

실시예 19: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-(4-메틸페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 790 mg (1.64 mmol) 및 중간체 27 0.29 g (1.64 mmol) (Et₃N 대신 DCA 660 ㎕)으로부터 표제 화합물을 제조하여 DCA로 오염된 조 생성물을 얻었다. 두번째 실리카겔 크로마토그래피 컬럼을 8:1 DCM:MeOH로 용리하여 베이지색 고체로서 실시예 19 70 mg을 얻었다:

실시예 20: (2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 1.03 g (2.1 mmol) 및 중간체 16 740 mg (4.2 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체로서 실시예 20 500 mg을 얻었다:

실시예 21: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

MeOH (3.5 ml) 중 중간체 48 120 mg (0.31 mmol), 중간체 44 62 mg (0.31 mmol) 및 DIEA 110 ㎕ (2 eq.)의 용액을 10 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배, 15/1 내지 10/1 CH₂Cl₂/MeOH)에 의해 정제하여 고체로서 실시예 21 78 mg (수율 46%)을 얻었다:

실시예 22: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 48 75 mg (0.19 mmol) 및 중간체 25 46 mg (0.19 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 2226 mg을 얻었다:

실시예 23: (2S)-2-{[(Z)-1-부틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 1.0 g (2.05 mmol) 및 중간체 18 0.86 g (4.2 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 고체로서 실시예 23 290 mg (수율 25%)을 얻었다:

실시예 24: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 100 mg (0.27 mmol) 및 중간체 28 54 mg (0.27 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 2476 mg을 얻었다:

실시예 25: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-(3-니트로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 12의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 120 mg (0.25 mmol) 및 중간체 42 48 mg (0.25 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 25 67 mg을 얻었다:

실시예 26: (2S)-2-({(Z)-3-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 12의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 190 mg (0.52 mmol) 및 중간체 37 120 mg (0.52 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예26 102 mg (수율 35%)을 얻었다:

실시예 27: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-이소프로폭시페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-디옥소-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 435 mg (0.91 mmol) 및 중간체 29 200 mg (0.91 mmol)으로부터 베이지색 유리성 고체로서 표제 화합물을 제조하여 실시예 27 125 mg을 얻었다:

실시예 28: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 100 mg (0.27 mmol) 및 중간체 29 54 mg (0.27 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 2744 mg을 얻었다:

실시예 29: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-푸릴)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 630 mg (1.31 mmol) 및 1-(2-푸릴)-1,3-부타디온 (아크로스 오르게닉스 (Acro Organics)로부터 구입) 200 mg (1.31 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 연갈색 고체로서 실시예 29 230 mg (수율 35%)을 얻었다:

실시예 30: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(2-피라지닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 292 mg (0.61 mmol) 및 중간체 35 100 mg (0.61 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 30 135 mg (수율 43%)을 얻었다:

실시예 31: (2S)-2-{[(Z)-3-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 12의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 120 mg (0.33 mmol) 및 중간체 39 59 mg (0.33 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 31 63 mg (수율 35%)을 얻었다:

실시예 32: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(1,3-티아졸-2-일)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 12의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 200 mg (0.43 mmol) 및 중간체 43 65 mg (0.43 mmol)으로부터 표제 화합물을제조하여 조생성물 202 mg을 얻었다:

실시예 33: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(3-티에닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 428 mg (0.89 mmol) 및 중간체 31 150 mg (0.89 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 33 210 mg을 얻었다:

실시예 34: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(2-피리디닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 441 mg (0.92 mmol) 및 중간체 35 150 mg (0.92 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 34 240 mg을 얻었다:

실시예 35: (2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 45 (TFA 염으로서) 100 mg (0.27 mmol) 및 중간체 32 49 mg (0.27 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하여 실시예 35 83 mg을 얻었다:

실시예 36: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

(실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이) 중간체 46 (TFA 염으로서) 0.5 g (1.31 mmol), 벤질 아세톤 215 mg (1.31 mmol) 및 디시클로헥실아민 (TFA 대신) 260 ㎕ (1.31 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 흐린 황색 고체로서 실시예36 총 245 mg을 얻었다:

실시예 37: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 100 mg(0.27 mmol)의 중간체 45 및 58 mg(0.32 mmol)의 중간체 20으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 37의 화합물 55 mg을 수득하였다:

실시예 38: (2S)-2-{[(Z)-3-(2,3-디플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 120 mg(0.33 mmol)의 중간체 45 및 59 mg(0.33 mmol)의 중간체 40으로부터 (상기 실시예 12의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예38의 화합물 32 mg(18% 수율)을 수득하였다:

실시예 39: (2S)-2-{[(Z)-3-(2-히드록시페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

5.0 ml MeOH, 1.0 ml 트리메틸 오르토포르메이트 및 4Å 체(50 mg)중의 100 mg(0.27 mmol)의 중간체 45 및 58 mg(0.33 mmol)의 2-(아세토아세틸)페놀(Aldrich Chemical Co.) 용액을 16시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 용리제로서 DCM/MeOH 20/1 내지 10/1을 사용하는 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 39의 화합물 135 mg을 수득하였다.

실시예 40: (2S)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-프로필-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 1.0 g(2.05 mmol)의 중간체 45(TFA 염으로서) 및 0.8 g(4.2 mmol)의 중간체 17로부터 상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이 제조하여실시예 40의 화합물 400 mg을 백색 고형물로서 수득하였다:

실시예 41: (2S)-2-{[(Z)-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 100 mg(0.27 mmol)의 중간체 45 및 52 mg(0.27 mmol)의 중간체 22로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 41의 화합물 126 mg을 수득하였다:

실시예 42: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐) -2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 75 mg(0.19 mmol)의 중간체 49 및 31 mg(0.19 mmol)의 벤조일아세톤으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예42의 화합물 30 mg을 수득하였다:

실시예 43: (2S)-2-{[(Z)-3-시클로헥실-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 428 mg(0.89 mmol)의 중간체 45(TFA 염으로서) 및 150 mg(0.89 mmol)의 중간체 33으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 43의 화합물 245 mg을 고형물 베이지색 유리로서 수득하였다:

실시예 44: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 75 mg(0.18 mmol)의 중간체 51 및 32 mg(0.194 mmol)의 벤조일아세톤으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 44의 화합물 55 mg을 수득하였다:

실시예 45: (2S)-2-{[(Z)-1-헵틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 102 mg(0.28 mmol)의 중간체 45 및 69 mg(0.28 mmol)의 중간체 19로부터 상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이 제조하여 실시예 45의 화합물 77 mg을 수득하였다:

실시예 46: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 100 mg(0.27 mmol)의 중간체 45 및 48 mg(0.27 mmol)의 중간체 21로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 46의 화합물 104 mg을 수득하였다:

실시예 47: (2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

표제 화합물을 100 mg(0.25 mmol)의 중간체 49 및 45 mg(0.25 mmol)의 중간체 16으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 47의 화합물 95 mg(68% 수율)을 고형물로서 수득하였다:

실시예 48: (2S)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 1.3 g(3.55 mmol)의 중간체 45 및 0.7 g(3.55 mmol)의 중간체 44로부터 (상기 실시예 12의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 48의화합물 0.84 g(42% 수율)을 고형물로서 수득하였다:

실시예 49: (2S)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 120 mg(0.31 mmol)의 중간체 46 및 62 mg(0.31 mmol)의 중간체 46로부터 (상기 실시예 12의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 49의 화합물 78 mg을 수득하였다:

실시예 50: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

표제 화합물을 150 mg(0.39 mmol)의 중간체 46 및 95 mg(0.39 mmol)의 중간체 25로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 50의 화합물 79 mg(33% 수율)을 수득하였다:

실시예 51: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

표제 화합물을 151 mg(0.39 mmol)의 중간체 51 및 92 mg(0.39 mmol)의 중간체 25로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 51의 화합물 91 mg(36% 수율)을 수득하였다:

실시예 52: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산

표제 화합물을 150 mg(0.38 mmol)의 중간체 49 및 93 mg(0.38 mmol)의 중간체 25로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 52의 화합물 45 mg(19% 수율)을 수득하였다:

실시예 53: (2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 203 mg(0.53 mmol)의 중간체 46 및 130 mg(0.63 mmol)의 중간체 44로부터 (상기 실시예 12의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 53의 화합물 154 mg(50% 수율)을 수득하였다:

실시예 54: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[(5- 메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 113 mg(0.32 mmol)의 중간체 54 및 52 mg(0.32 mmol)의 벤조일아세톤의 현탁액으로부터 (상기 실시예 1의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 54의 화합물 44 mg(28% 수율)을 수득하였다:

실시예 55: (2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 205 mg(0.54 mmol)의 중간체 52 및 87 mg(0.54 mmol)의 벤조일아세톤의 현탁액으로부터 (상기 실시예 1의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 55의 화합물 145 mg(51% 수율)을 수득하였다:

실시예 56: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(2-페닐-5-프로필-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 204 mg(0.52 mmol)의 중간체 53 및 84 mg(0.52 mmol)의 벤조일아세톤의 현탁액으로부터 (상기 실시예 1의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 56의 화합물 137 mg(49% 수율)을 수득하였다:

실시예 57: (2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산

표제 화합물을 205 mg(0.54 mmol)의 중간체 55 및 88 mg(0.54 mmol)의 벤조일아세톤의 현탁액으로부터 (상기 실시예 1의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 57의 화합물 142 mg(50% 수율)을 수득하였다:

실시예 58: (2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

2 ml의 MeOH중의 100 mg(0.26 mmol, 1.0 당량)의 중간체 52, 110 mg(0.39 mmol, 1.5 당량)의 중간체 44 및 0.14 ml(0.8 mmol, 3.0 당량)의 DIEA의 혼합물을 주변 온도(22℃)에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 ml)중에 용해시키고, 10 ml의 0.1 N HCl 용액 및 10 ml의 염수로세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 여러시간 진공하에 건조시킨 후, EtOAc중의 10 내지 20%의 MeOH를 사용하여 용리시켜 55 mg(36% 수율)의 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.

실시예 59: (2S)-3-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 100 mg(0.26 mmol)의 중간체 55 및 110 mg(0.39 mmol)의 중간체 44로부터 (상기 실시예 1의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 59의 화합물 65 mg(42% 수율)을 수득하였다:

실시예 60: (2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 180 mg(0.35 mmol)의 중간체 57(TFA 염으로서) 및 148 mg(0.53 mmol)의 중간체 44로부터 (상기 실시예 58의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 60의 화합물 113 mg(54% 수율)을 수득하였다:

실시예 61: (2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 5 ml의 MeOH중의 130 mg(0.26 mmol)의 중간체 58, 106 mg(0.38 mmol)의 중간체 44 및 0.14 ml의 디이소프로필에틸아민으로부터 (상기 실시예 58의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하였다. 조 생성물을 고온 CH₃CN으로부터 재결정화하여 실시예 61의 화합물 67 mg(43% 수율)을 수득하였다.

실시예 62: (2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 2.5 ml의 MeOH중의 200 mg(0.38 mmol)의 중간체 59, 127 mg(0.57 mmol)의 중간체 44 및 0.2 ml의 디이소프로필에틸아민으로부터 (상기 실시예 58의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하였다. 조 생성물을 고온 CH₃CN으로부터 재결정화하여 실시예 62의 화합물 106 mg(46% 수율)을 수득하였다.

실시예 63: (2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(E)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 5 ml의 MeOH중의 130 mg(0.25 mmol)의 중간체 56, 103 mg(0.37 mmol)의 중간체 44 및 0.17 ml의 디이소프로필에틸아민으로부터 (상기 실시예 58의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하였다. 조 생성물을 고온 CH₃CN으로부터 재결정화하여 실시예 63의 화합물 110 mg(72% 수율)을 수득하였다.

실시예 64: (2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH(1.5 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.5 ml)중의 95 mg(0.18 mmol)의 중간체 59(TFA 염), 44 mg(0.18 mmol)의 중간체 25 및 0.055 ml의트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH 용리) 작업후 실시예 64의 화합물 44 mg(38% 수율)을 수득하였다.

실시예 65: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산

표제 화합물을 MeOH(1.0 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.5 ml)중의 50 mg(0.13 mmol)의 중간체 60, 31 mg(0.13 mmol)의 중간체 25 및 0.044 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH 용리) 작업후 실시예 65의 화합물 22 mg(28% 수율)을 수득하였다.

실시예 66: (2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH(1.5 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.5 ml)중의 90 mg(0.17 mmol)의 중간체 59, 40 mg(0.17 mmol)의 중간체 24 및 0.05 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH 용리) 작업후 실시예 66의 화합물 54 mg(51% 수율)을 수득하였다.

실시예 67: (2S)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH(1.5 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.5 ml)중의 57 mg(0.14 mmol)의 중간체 60, 33 mg(0.14 mmol)의 중간체 24 및 0.042 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH 용리) 작업후 실시예 67의 화합물 24mg(28% 수율)을 수득하였다.

실시예 68: (2S)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 2.0 ml의 MeOH중의 100 mg(0.25 mmol)의 중간체 60, 85 mg(0.38 mmol)의 중간체 44 및 0.14 ml의 디이소프로필에틸아민으로부터 (상기 실시예 58의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하였다. 고온의 CH₃CN으로부터 재결정화를 시도하였으나 성공하지 못했다. MeOH/DCM(10 내지 20%)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 통해 실시예 68의 화합물 68 mg(45% 수율)을 수득하였다.

실시예 69: (2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 20 ml의 MeOH중의 1.5 g(3.02 mmol)의 중간체 62, 1.01 g(4.53 mmol)의 중간체 44 및 1.6 ml의 디이소프로필에틸아민으로부터 (상기 실시예 58의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하였다. 고온의 CH₃CN으로부터 재결정화를 시도하였으나 성공하지 못했다. MeOH/DCM(10 내지 20%)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 통해 실시예 69의 화합물 1.05 g(60% 수율)을 수득하였다.

실시예 70: (2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH(20 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(5 ml)중의 1.35 g(2.72 mmol)의 중간체 62, 630 mg(2.72 mmol)의 중간체 24 및 0.8 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH 용리) 작업후 실시예 70의 화합물 1.04 g(65% 수율)을 수득하였다.

실시예 71: (2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 2 ml의 MeOH중의 100 mg(0.27 mmol)의 중간체 61, 91 mg(0.41mmol)의 중간체 44 및 0.14 ml의 디이소프로필에틸아민으로부터 (상기 실시예 58의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하였다. 고온의 CH₃CN으로부터 재결정화를 시도하였으나 성공하지 못했다. MeOH/DCM(10 내지 20%)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 통해 실시예 71의 화합물 91 mg(59% 수율)을 수득하였다.

실시예 72: (2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐) -2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산

표제 화합물을 12 ml의 MeOH중의 700 mg(1.82 mmol)의 중간체 63, 610 mg(2.73 mmol)의 중간체 44 및 0.95 ml의 디이소프로필에틸아민으로부터 (상기 실시예 58의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하였다. MeOH/DCM(10 내지 20%)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 통해 실시예 72의 화합물 580 mg(55% 수율)을 수득하였다.

실시예 73: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 MeOH(2.0 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.5 ml)중의 100 mg(0.27 mmol)의 중간체 61, 67 mg(0.27 mmol)의 중간체 25 및 0.08 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH 용리) 작업후 실시예 73의 화합물 54 mg(51% 수율)을 수득하였다.

실시예 74: (2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐) -2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH(3.0 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.75 ml)중의 160 mg(0.42 mmol)의 중간체 63, 102 mg(0.42 mmol)의 중간체 25 및 0.12 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH) 작업후 실시예 74의 화합물 117mg(46% 수율)을 수득하였다.

실시예 75: (2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH(2.0 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.5 ml)중의 98 mg(0.27 mmol)의 중간체 61, 62 mg(0.27 mmol)의 중간체 24 및 0.08 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH) 작업후 실시예 75의 화합물 95 mg(61% 수율)을 수득하였다.

실시예 76: (2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐) -2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH(3.0 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(0.75 ml)중의 176mg(0.46 mmol)의 중간체 63, 105 mg(0.46 mmol)의 중간체 24 및 0.14 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH) 작업후 실시예 76의 화합물 152 mg(56% 수율)을 수득하였다.

실시예 77: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 MeOH(20 ml) 및 트리메틸오르토포르메이트(5 ml)중의 1.44 g(2.90 mmol)의 중간체 62, 710 mg(2.90 mmol)의 중간체 25 및 0.85 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실리카겔 크로마토그래피(DCM중의 5 내지 15% MeOH 용리) 작업후 실시예 77의 화합물 985 mg(56% 수율)을 수득하였다.

실시예 78: (2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH 및 트리메틸오르토포르메이트중의 150 mg(0.29 mmol)의 중간체 58(TFA 염), 108 mg(0.3 mmol)의 중간체 25 및 0.1 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 78의 화합물 70 mg(38% 수율)을 수득하였다.

실시예 79: (2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

표제 화합물을 MeOH 및 트리메틸오르토포르메이트중의 150 mg(0.28 mmol)의 중간체 56(TFA 염), 108 mg(0.3 mmol)의 중간체 25 및 0.1 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 79의 화합물 60 mg(33% 수율)을 수득하였다.

실시예 80: (2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

표제 화합물을 MeOH 및 트리메틸오르토포르메이트중의 150 mg(0.29 mmol)의 중간체 57(TFA 염), 108 mg(0.3 mmol)의 중간체 25 및 0.1 ml의 트리에틸아민으로부터 (상기 실시예 2의 제조에 대해 기재한 바와 같이) 제조하여 실시예 80의 화합물 40 mg(22% 수율)을 수득하였다.

하기 중간체 A 내지 G를 제조하여 하기 기재되는 결합 분석을 위한 방사성 리간드를 제조하였다.

중간체 A: 2-(4-(2-(페닐메틸옥시카르보닐아미노)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산

2-부탄온(17 ml) 및 클로로포름(6 g)중의 4-(2-(페닐메틸옥시카르보닐아미노)에틸)페놀(5.74 g, 21.16 mmol) 용액을 수산화나트륨(9.0 g, 225 mmol) 및 2-부탄온(67 ml)의 혼합물에 적가하면서 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 에테르(100 ml)를 가하고, 생성된 고형물을 여과에 의해 모으고, 에테르(100 ml)로 세척하였다. 고형물을 물(70 ml)중에 용해시키고, 임의의 잔류 에테르를 증발에 의해 제거하였다. 1 N 염산을 가하여 pH를 1로 조정하고, 생성된 오일을 디클로로메탄(3×50 ml)로 추출하였다. 모아진추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켜 황색 오일(3.82 g, 49%)을 수득하였다.

중간체 B: 메틸 2-(4-(2-(페닐메틸옥시카르보닐아미노)에틸)페녹시)-2-메틸 부티레이트

디메틸포름아미드(12 ml)중의 중간체 A(2.0 g, 5.38 mmol) 용액을 탄산칼륨(2.23 g, 16.14 mmol) 및 메틸 요오다이드(1.54 g, 10.76 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 모아진 고형물을 에틸 아세테이트(70 ml)로 세척하였다. 여액을 염수(4×50 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산, 그 후, 33% 에틸 아세테이트-헥산을 사용한 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일(1.27 g, 61%)을 수득하였다.

중간체 C: 메틸 2-(4-(2-아미노에틸)페녹시)-2-메틸 부티레이트 아세테이트 염

메탄올(50 ml) 및 아세트산(0.4 g)중의 중간체 B(1.27 g, 3.29 mmol)의 용액을 탄소상의 10% 팔라듐으로 처리하고, 수소 분위기(50 psi)에서 2시간 동안 진탕하였다. 촉매를 셀라이트에 여과하고, 용매를 증발하여 황색 오일을 정량적수율(1.04 g)로 수득하였다.

중간체 D: 메틸 2-(4-(2-(2,4-디니트로페닐술포닐아미노)에틸)페녹시)-2-메틸 부티레이트

CH₂Cl₂(40 ml)중의 중간체 C(2 g, 6.42 mmol)의 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂(5×50 ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켜 황색 오일로서 유리 염기(1.61 g, 100%)를 수득하였다. 이를 CH₂Cl₂(40 ml)중에 용해시키고, 피리딘(0.45 g, 5.61 mmol) 및 2,4-디니트로페닐술포닐 클로라이드(1.5 g, 5.61 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(60 ml)을 가하고, 유기층을 분리하고, 물(3×40 ml) 및 포화 중탄산나트륨(40 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 증발하고, 잔류물을 용리제로서 15 내지 20% EtOAc-헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고형물(1.38 g, 51%)을 수득하였다.

중간체 E: 메틸 2-(4-(2-((2,4-디니트로페닐술포닐)(헵트-2-엔-1-일))아미노)에틸)페녹시)-2-메틸 부티레이트

THF(15 ml)중의 중간체 D(315 mg, 0.654 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀(343 mg, 1.308 mmol), 헵트-2-엔-1-올(150 mg, 1.308 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트(228 mg, 1.308 mmol)로 처리하고, 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 15 내지 20% EtOAc-헥산을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 반고형물(400 mg, >100%)을 수득하였다. TLC 및 NMR을 통해 목적하는 화합물이 1,2-(디에톡시카르보닐)히드라진과 함께 존재하는 것을 나타낸다.

중간체 F: 메틸 2-(4-(2-(헵트-2-엔-1-일아미노)에틸)페녹시)-2-메틸부타노에이트

CH₂Cl₂(5 ml)중의 중간체 E(400 mg, 0.654 mmol)의 용액을 트리에틸아민(132 mg, 1.308 mmol) 및 메르캅토아세트산(78 mg, 0.85 mmol)로 처리하고, 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 ml)로 희석시키고, 물(3×20 ml) 및 수성 중탄산나트륨(30 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na₂SO₄), 증발시하고, 잔류물을 용리제로서 10% EtOAc-헥산, 그 후, 50% EtOAc-헥산, 그 후, MeOH를 용리제로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일(177 mg, 중간체 24로부터 78%)을 수득하였다.

중간체 G: 메틸 2-(4-(2-(1-헵트-2-에닐-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부티레이트

메틸렌 클로라이드(5 ml)중의 중간체 F(157 mg, 0.452 mmol)의 용액을 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트(140 mg, 0.904 mmol)로 처리하고, 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 10%, 그 후, 15% 에틸 아세테이트-헥산을 용리제로서 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 반고형물(212 mg, 93%)을 수득하였다. 이는 칼럼상에 함께 용리되는 비스-(2,4-디플루오로페닐)우레아로 오염되었다.

2-(4-(2-(1-헵트-2-에닐-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산(방사성 리간드 전구체)

메탄올(15 ml)중의 중간체 G(370 mg, 0.736 mmol)의 용액을 1 N NaOH(7.5 ml)로 처리하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3×25 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 20% 에틸 아세테이트-헥산, 그 후, 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 황갈색 오일(280 mg, 78%)을 수득하였다.

방사성 리간드: 2-(4-(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산

무수 DMF(3.5 ml)중의 상기 제조된 방사성 리간드 전구체(10 mg)의 용액을 10% Pd/C(9.8 mg)를 함유하는 반응 용기에 이송시켰다. 반응 용기를 진공 배기하고, 하나의 냉동-해동-진공배기 싸이클을 통해 탈기한 후, 트리튬 기체(10.1 Ci)에 노출시켰다. 4시간 후, 혼합물을 셀라이트에 여과시키고, 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴중에 용해시켰다. 이 용액의 일부(0.8 ml, 26.6 mCi)를 HPLC(다이나맥스(Dynamax) C8, 4:1 아세토니트릴:0.1% TFA로부터 9:1 아세토니트릴:0.1% TFA까지 25 min 구배, 235 nm)에 의해 정제하였다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 모으고, 질소하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴중에 재용해시켜 표제 화합물(82.0 Ci/mmol, 방사성 화학 순도, 99%)의 용액을 제공하였다.

2-(4-(2-(1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산

상기 방사성 리간드의 표지되지 않은("코울드(cold)") 형태를 대조물로서 제조하였다. 무수 DMF(3.5 ml)중의 중간체 G(10 mg) 용액을 10% Pd/C(9.8 mg)을 함유하는 반응 용기에 이송시켰다. 반응 용기를 진공배기하고, 하나의 냉동-해동-진공 배기 싸이클을 통해 탈기시킨 후, 수소 기체에 노출시켰다. 4시간 후, 혼합물을 셀라이트에 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 2% MeOH/CH₂Cl₂를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 검(7 mg)을 수득하였다.

상기 제조된 방사성 리간드를 (PPARγ 결합 분석의 경우³H-BRL 49653 이외에) 하기 기재되는 PPARα 결합 분석에 사용하여 형질감염 분석에서의 활성 화합물이 또한 PPARα및 PPARγ에 대한 리간드이라는 것을 나타내었다.

결합 분석

섬광 근사 분석(SPA)을 이용하여 화합물의 hPPARγ 또는 hPPARα에 대한 결합 능력을 시험하였다. 이.콜라이(E.coli)에서 PPAR 리간드 결합 영역(LBD)를 폴리히스(polyHis) 표지된 융합 단백질로서 발현시키고, 정제하였다. 그 후, LBD를 비오틴으로 표지하고, 스트렙트아비딘-변형된 섬광 근사 비드상에 고정시켰다. 그 후, 비드를 일정량의 적절한 방사성 리간드(PPARγ에 대해³H-BRL 49653 및 hPPARα에 대해 2-(4-(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산) 및 여러 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 평형후, 비드에 결합된 방사능을 섬광 계수기에 의해 측정하였다. 50μM의 상응하는 표지되지 않은 리간드를 함유하는 대조 웰에 의해 평가되는 비-특이적 결합량을 각각의 자료점으로부터 차감하였다. 각각의 시험 화합물에 대해, 결합된 방사성 리간드의 CPM에 대한 리간드 농도의 플롯을 얻었고, 겉보기 K_i값을 단순한 경쟁적 결합이라 가정하여 비선형 최소 자승법으로부터 예측하였다. 이러한 분석의 상세한 사항은 문헌(Blanchard, S.G. et al.Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain,Anal. Biochem.1998, 257, 112-119)에 기재되었다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 hPPARγ 및 hPPARα 둘다에 결합한다.상기 모든 실시예 1 내지 80의 화합물은 hPPARγ 및 hPPARα 둘다에 결합하였다. 상기 모든 실시예 1 내지 80의 화합물의 겉보기 pK_i값은 상기 기재된 PPARγ 및 PPARα결합 분석 둘다에서 >6.3이었다(pK_i는 식 K_i=IC₅₀/1+[L]/K_d(여기서, IC₅₀=방사성 리간드의 특이적 결합량의 50%를 억제하는데 필요한 시험 화합물 농도, [L]은 사용되는 방사성 리간드의 농도, K_d는 수용체에서 방사성 리간드의 해리 상수임)에 따른 겉보기 K_i값을 달성하는데 필요한 시험 화합물 농도의 -log 값).

형질감염 분석

PPAR 아형을 활성화시키는 능력에 대한 CV-1 세포의 일시적 형질감염 분석(전달 활성화 분석)에서 화합물을 기능적 효능에 대해 스크리닝하였다. 앞서 얻어진 키메라 수용체 시스템을 사용함으로써 동일한 표적 유전자에 대한 수용체 아형의 상대적인 전사 활성을 비교하고 내인성 수용체 활성화가 분석 결과를 복잡하게 하는 것을 방지하였다(예를 들어, 문헌(Lehmann, J.M.:Moore, L.B.; Simth-Oliver, T.A.; Wilkison, W.O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A.,An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ), J.Biol.Chem.,1995, 270, 12953-6) 참조). 마우스 및 인간 PPARα및 PPARγ에 대한 리간드 결합 영역을 각각 효모 전사 인자 GAL4 DNA 결합 영역에 융합시켰다. 분비된 태반 알칼리 포스파타제(SPAP) 및 β-갈락토시다제의 발현을 유발하는 GAL4 DNA 결합 부위의 5개의 복사체를 함유하는 수용체 구조물과 함께 각각의 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터로 CV-1 세포를 일시적으로 형질감염시켰다. 16시간 후, 배지를 10% 리피드 제거된 소 태아 혈청 및 적절한 농도의 시험 화합물로 보충된 DME 배지로 교환하였다. 추가 24시간 후, 세포 추출물을 제조하고 알칼리 포스파타제 및 β-갈락토시다제 활성에 대해 분석하였다. 알칼리 포스파타제 활성을 내부 표준물로서 β-갈락토시다제 활성을 사용하여 형질감염 효율에 대해 보정하였다(예를 들어, 문헌(Kliewer, S.A., et al. Cell 83, 813-819(1995)) 참조). 로시글리타존(Rosiglitazone)(BRL 49653)을 hPPARγ분석에서 양성 대조물로서 사용하였다. hPPARα분석에서 양성 대조물은 2-[4-(2-(3-(4-플루오로페닐)-1-헵틸우레이도)에틸)-페녹시]-2-메틸프로피온산이었고, 이 화합물은 문헌(Brown, Peter J., et. al.Synthesis Issue7, 778-782(1997)) 또는 특허 공개 공보 WO9736579에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

상기 실시예 모두는 10^-7M 이하의 농도에서 hPPARα및 hPPARγ의 50% 이상의 활성화를 나타내었다.

생체내 평가

주커(Zucker) 당뇨병증 뚱뚱한 수컷 래트를 이소플루오란 기체로 약하게 마취시키고, 꼬리 정맥을 출혈시켜 플라즈마 글루코스, 혈청 리피드 및 인슐린에 대한 식후 기준 농도를 얻었다. 동물들을 플라즈마 글루코스에 의해 기준점을 일치시키고 비히클 또는 치료 군으로 랜덤하게 나누고, 치료 군에는 8.5 주의 연령에서 시작하여 하루에 2회 경구 섭식에 의해 화합물을 투여하였다. 선택된 화합물은 연속 7일 동안 0.5% 메틸셀룰로스 중의 현탁액으로서 투여되었다. 체중 변화 및 음식 소비량의 변화를 각 군의 대표 동물로부터 48시간 동안 모니터링하였다. 치료 7일 후, 동물을 마취하고, 혈액 시료를 얻었고, 플라즈마 글루코스 및 락테이트, 혈청 트리글리세라이드, 전체 및 HDL 콜레스테롤, 비-에스테르화된 유리 지방산 및 인슐린 농도에 대해 분석하였다. 간을 칭량하고, 체중에 대해 보정하였다. 표 1에서 글루코스 감소율% 값은 상기 모델에서 플라즈마 글루코스 수준 140 mg/dL로서 정의된 정규화에 대해 7일에서 비히클 대조 동물으로부터 감소율%를 요약한 것을 나타낸다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변 이성질체, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 수소 또는 C_1-3알킬이고,

R²는 수소, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-8알킬이고,

R³은 C_1-6알킬, C_4-7시클로알킬 또는 시클로알케닐, -OC_1-6알킬, -NR'R'(여기서, 각 R'는 독립적으로 수소 또는 C_1-3알킬임), 산소, 질소 또는 황 고리 원자 중 적어도 하나를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨), 또는 페닐(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨)이고,

R⁴는 산소, 질소 또는 황 고리 원자 중 적어도 하나를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨), 또는 페닐(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -NR'R', -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨)이고,

R⁵는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-3알킬이고,

R⁶은 수소 또는 C_1-3알킬이고,

X는 O 또는 S이고,

n은 1, 2 또는 3이다.
제1항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²가 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된C_1-8알킬인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 피리딘, 피라진, 티오펜, 푸란, 티아졸 또는 페닐(이들 모두는 하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는 C_4-7시클로알킬인 화합물.
제4항에 있어서, R³이 페닐(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬, -CN 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환됨)인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 페닐(하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 -OC_1-6알킬에 의해 임의로 치환됨)인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 수소, 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C_1-3알킬인 화합물.
제7항에 있어서, R⁵가 수소인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 메틸 또는 에틸인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
제1항에 있어서,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-[4-(2-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-[4-(2-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐)프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-(4-니트로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-(4-메틸페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

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(2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

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(2S)-2-{[(Z)-1-부틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

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(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

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(2S)-2-{[(Z)-3-시클로헥실-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-헵틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-이소프로폭시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(2-페닐-5-프로필-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-{4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-[4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산

및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제1항에 있어서,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-[4-(2-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}에톡시)페닐]프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-(4-니트로페닐)-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-에틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-부틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-3-옥소-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-프로필-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-(4-{2-[2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-2-{[(Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]아미노}-3-{4-[3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[2-(5-에틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}프로판산,

(2S)-3-(4-{3-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]프로폭시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-{4-[3-(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로폭시]페닐}-2-({(Z}-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-{[(Z)-3-옥소-3-페닐-1-(트리플루오로메틸)-1-프로페닐]아미노}프로판산,

(2S)-3-{4-[(5-에틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]페닐}-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메톡시}페닐)-2-({(Z)-1-메틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산,

(2S)-3-(4-{2-[5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-2-({(Z)-1-에틸-3-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-프로페닐}아미노)프로판산

및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 hPPARγ 및 hPPARα의 이중 활성제인 화합물,
치료적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제14항에 있어서, 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
치료에 사용되는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물.
hPPARα 및(또는) hPPARγ-매개된 질병, 위험 인자 또는 증상의 예방 또는 치료를 요하는 환자에게 제14항 또는 제15항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, hPPARα 및(또는) hPPARγ-매개된 질병, 위험 인자 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
hPPARγ 및(또는) hPPARα-매개된 질병, 위험 인자 또는 증상의 치료용 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 질병, 위험 인자 또는 증상이 고혈당증, 이상지혈증, 또는 관련 당뇨성 이상지혈증을 비롯한 유형 II 진성 당뇨병인 방법 또는 용도.