CN1896069B - 一类取代噻唑-4酮化合物、制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供以下通式所述的一类化合物：

Description

一类取代噻唑-4酮化合物、制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一类过氧化物酶体增殖子γ活化受体(Peroxisome Proliferator-activatedReceptor-γ，PPAR-γ)激动剂，具体指一类取代噻唑-4-酮衍生物的小分子有机化合物，其作为PPAR-γ激动剂在治疗和预防糖尿病及其并发症中的医学用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法。

技术背景

糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要分为1型和2型，其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分泌不足，临床治疗以补充胰岛素为主；2型糖尿病占患病群体的95％以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病患者可合成正常甚至过量的胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降低(也称“胰岛素抵抗”)，导致胰岛素相对不足。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展过程中的关键因素，目前除严格的血糖控制外尚无理想的治疗方法。糖尿病会引起多种致命性的并发症，包括脑中风、失明、糖尿病性肾病、高血压和冠心病等。在糖尿病患者中，约有60～70％的人都有一定程度的神经损害，严重的则导致肢端坏疽。统计数据表明，糖尿病已成为继肿瘤和心血管疾病之后的人类第三大杀手。在研究胰岛素信号转导途径的基础上，设计开发胰岛素增敏剂，以改善胰岛素抵抗状态，是治疗2型糖尿病新药的研究重点，也是其主攻方向之一[Saltiel A.R.Newperspectives into themolecular pathogenesis and treatment of type2diabetes.Cell，2001，104(4)：517-29]。

目前，对胰岛素增敏剂的研究主要侧重于以下几个方面：1)噻唑烷二酮(Thiazolidinediones，TZD)类，如曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)等；2)双胍类，如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等；3)β3-肾上腺素受体激动剂和胰高血糖素受体拮抗剂；4)脂肪酸代谢干扰剂，如依托莫司(Etomoxir)等。临床常用双胍类与磺酰脲类胰岛素分泌促进剂联合治疗，具有较好的初始疗效，但长期服用易产生耐受且无法根本阻止胰岛β细胞的进一步坏死，导致胰岛素依赖；而受体调节和代谢干扰药物的适应症有限，疗效也并不显著。TZD类药物作为一类新型的胰岛素增敏剂，临床应用时可显著改善胰岛素抵抗，纠正糖和脂质代谢异常，因而显示了巨大的市场价值。

TZD最初作为氯贝特(Clofibrate，降血脂药)的类似物被发现，随后的研究表明，TZD可明显增强胰岛素靶向组织对胰岛素的反应性，而在没有胰岛素的情况下，TZD不能降低血糖。1995年，Lehmann等人发现TZD类药物在体内的分子靶点为过氧化物增殖子活化受体γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ，PPAR-γ)[Lehmann J.M.，Moore L.B.，OliverS.，et al.An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma(PPAR gamma).1995，J.Biol.Chem.，Vol.(270)：12953-12956]。

PPAR-γ由单拷贝基因编码，位于人类第3号染色体上，其蛋白分别有468、441和479个氨基酸，由A到F共六个结构域组成(图1)。氨基端的A/B结构域是激活转录区，C结构域是DNA结合区(DBD)，羧基端的E/F结构域是配体结合区(LBD)[Desvergne B.，Wahli W.Peroxisome proliferator-activated receptors：nuclear control of metabolism.Endocr Rev.1999，20(5)：649-88]。PPAR-γ被小分子配体激活后，与类维甲酸受体X(RXR)形成异二聚体，然后结合于被称为PPAR反应元件(PPAR Response Element，PPRE)的特定DNA序列，在共转录因子的辅助下调控靶基因的转录[Blanquart C.，Barbier O.，Fruchart J.C.，et al.Peroxisomeproliferator-activated receptors：regulation of transcriptional activities and roles in inflammation.JSteroid Biochem Mol Biol.2003，85(2-5)：267-73]。PPRE存在于多个调控脂代谢和糖代谢相关基因的上游[Juge-Aubry C.，Pernin A.，Favez T.，et al.DNA binding properties of peroxisomeproliferator-activated receptor subtypes on various natural peroxisome proliferator responseelements.Importance of the5′-flankingregion.J Biol Chem.1997，272(40)：25252-9]。

PPAR-γ主要分布于脂肪、免疫系统、大肠和视网膜等组织。大量的研究证明，PPAR-γ是脂肪细胞分化的关键调控因子，对脂肪细胞的分化起正向调节作用，能诱导脂肪细胞的形成，抑制瘦素的表达，促使3T3-L1前脂肪细胞向终末期脂肪细胞转化[Chawla A.，Schwarz E.J.，DimaculanganD.D.，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)gamma：adipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation.Endocrinology.1994，135(2)：798-800.]。PPAR-γ基因敲除的小鼠在胚胎发育早期即死亡。体外实验证实PPAR-γ为胚胎干细胞分化为脂肪细胞所必需。在胰岛素抵抗和糖代谢方面，通过激活PPAR-γ可以促进脂肪细胞和骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和转运，调节脂肪细胞的信号转导，诱导棕色脂肪组织的分化，增加解偶联蛋白UCP1和UCP2的表达，进而增加能量消耗，降低血糖和血脂，改善2型糖尿病人的胰岛素抵抗症状[Motojima K.，Passilly P.，Peters J.M.，etal.Expression of putative fatty acid transporter genes are regulated by peroxisomeproliferator-activated receptor alpha and gamma activators in a tissue-and inducer-specificmanner.J Biol Chem.1998，273(27)：16710-4；Kelly L.J.，Vicario P.P.，Thompson G.M.，et al.Peroxisome proliferator-activated receptors gamma and alpha mediate in vivo regulation ofuncoupling protein(UCP-1，UCP-2，UCP-3)gene expression.Endocrinology.1998，139(12)：4920-7.]。也有文献报道PPAR-γ具有一定的抑制肿瘤及改善动脉粥样硬化作用。

目前市场上用来治疗2型糖尿病的PPAR-γ激动剂除罗格列酮和吡格列酮外，还有多个药物正处于临床前或临床研究阶段，包括TZD类的Darglitazone与非TZD类的Farglitazar等，它们都表现出了良好的降糖作用，且无明显的毒副作用。除了Troglitazone因少见的严重肝毒性而被撤出市场外，这些药物普遍存在的包括导致肥胖和水肿在内的副作用[LebovitzH.E.Differentiating members of the thiazolidinedione class：a focus on safety.Diabetes Metab ResRev.2002，18(Suppl2)：S23-9]限制了它们的广泛使用[Gershell L.Type 2 diabetes market.Nature Reviews Drug Discovery2005，4(5)：367-368]。因此，以PPAR-γ为靶点寻找毒副作用更小的胰岛素增敏剂已成为各大跨国医药公司竞争的热点。

本发明通过应用多种基于PPAR-γ的高通量药物筛选模型和活性样品的构效关系研究，发现和合成了一系列取代噻唑-4-酮衍生物的小分子化合物。受体结合活力试验、报告基因活化检测以及脂肪细胞诱导分化实验证明这类化合物与PPAR-γ特异性结合，为PPAR-γ的激动剂，提示其具有进一步开发成为新型胰岛素增敏剂的潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供了一类具有式I结构的取代噻唑-4酮化合物。

本发明的另一目的在于提供了一种制备式I化合物的方法。

本发明的另一目的在于提供了一种含有式I化合物的药物组合物。

本发明的再一目的在于提供了式I化合物用于治疗或预防糖尿病及其并发症的过氧化物酶体增殖子活化受体γ激动剂的用途。

本发明提供过氧化物酶体增殖子活化受体γ激动剂，增加了胰岛素增敏剂的成员。本发明涉及具有以下分子式I的化合物，或其药物学上可接受的盐：

其中Ar为下列任意一种取代基：芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。

X为O、S、NH或者H。

Y为O、S。

Z为下列任意一种取代基：

其中Ar₁为：芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。

此外优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药盒，用于治疗或预防糖尿病及其并发症。

本发明通过如下步骤实施的：

(1)根据药学杂志[1955，75(12)：1535-9]描述的途径合成以下产物：

(2)反应条件：1eq噻唑，1～2eq芳香醛，2～4eq醋酸钠或醋酸钾，适量的冰醋酸，加热回流2小时以上。

(3)1eq氯乙酸，1～2eq碳酸钠或碳酸氢钠，1eq钾盐，用水作溶剂，15～60℃反应5小时以上，稀HCl调节至酸性，析出固体，过滤后溶入二氧六环或二氯甲烷，加热回流1小时以上。

本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等均可使用。

生物活性测试

1.材料设备

1.1质粒和细胞株：

人源性PPAR-γ表达质粒、人源RXR表达质粒和荧光素酶报告基因质粒由国家新药筛选中心构建；人宫颈癌上皮细胞HeLa和小鼠前脂肪细胞3T3-L1购自美国模式菌种收集中心(American Type Culture Collection，ATCC)；Biotin-PPRE脱氧核苷酸片段为人工合成。

1.2试剂和材料：

胎牛血清(Fetal bovine serum，FBS，GIBCO/BRL，USA)；活性炭和葡聚糖处理胎牛血清(CD-FBS，Hyclone，USA)；DMEM培养基(GIBCO/BRL，USA)；荧光素酶检测试剂盒(Promega Corporation，USA)；Fugene6(Roche Ltd.，USA)；PPAR-γ蛋白为PPAR-γ基因转染的昆虫细胞表达产物；阳性对照药BRL4965(Cayman，USA)；[³H]BRL49653(53Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals，Inc.，USA)；生物素结合蛋白包被的SPA微球(Amersham，USA)；96孔同位素检测板(FlashPlate^TM，PerkinElmer，USA)；甘油三酯检测试剂盒(亚太生物技术有限公司，中国)。

1.3仪器：

Wallac1420读板机(PerkinElmer，USA)；二氧化碳培养箱(Forma，USA)；Wallac液闪计数仪(TriLux1450，PerkinElmer，USA)。

2.实验方法和结果

2.1受体结合活力测试

在反应缓冲液中(25mM NaH₂PO₄，80mM KCL，0.5mM MgCl₂和10％甘油，4℃调pH值到7.4)加入Biotin-PPRE与鲑鱼精DNA，使它们的浓度分别达到0.2mg/L与10mg/L，充分混匀后以每孔200μL加入FlashPlate，4℃孵育过夜，次日吸弃孔中溶液后，加入200μL缓冲液清洗两次，吸净孔中的缓冲液后每孔加入5μL阳性对照药或待筛样品，将FlashPlate^TM置于4℃备用。在一定量的反应缓冲液中加入DTT、CHAPS、EDTA、aprotinin、leupeptin和[³H]BRL49653，使它们的浓度分别达到1mmol/L、5mmol/L、1mmol/L、2mg/L、100μmol/L和10nmol/L，随后加入受体PPARγ(73μg/mL)与RXRα(6μg/mL)，充分混匀，向FlashPlate^TM中加入195μL上述溶液，4℃孵育一定时间后在MicroBeta液闪计数仪上读取数据。化合物浓度设定为0，0.003μM，0.016μM，0.08μM，0.4μM，2μM，10μM，100μM八个梯度，阳性药浓度设定为0，0.3nM，1.6nM，8nM，40nM，200nM，1000nM，10000nM八个梯度。实验结果见表1。化合物SH0012671和mww1072具较好的受体结合活性，其IC₅₀值小于1μM。

表1活性化合物与PPAR-γ的结合活力

化合物编号	IC50(nM)
		BRL49653(阳性对照)	181
mww1072	971
		mww1085	5643
mww1087	1760
		mww1088	1398
SH0012671	211

2.2报告基因表达检测

HeLa细胞培养在含10％FBS和2mM L-glutamine的DMEM培养基中。转染前一天换成含10％CD-FBS的DMEM培养基，转染采用Fugene6转染试剂。将人源性PPAR-γ表达质粒、RXR表达质粒和荧光素酶报告基因质粒以1:1:10的比例混匀，质粒和Fugene6的比例为1:3，混合均匀后逐滴加入细胞中。在37℃及5％CO₂条件下培养6小时。细胞消化后以5000个/100μl/孔接入96孔培养板，用含10％CD-FBS的DMEM培养基于37℃培养2小时。加入待测化合物，培养24小时后，应用荧光素酶检测试剂盒检测酶活性，以此评估化合物对PPAR-γ的药理活性。阳性药和化合物浓度均设定为4μM，20μM，100μM，结果见附图2。化合物mww1072、1085和1087均显示激动活性，SH12671在该实验系统中无活性。

2.3前脂肪细胞诱导分化实验

3T3-L1细胞接入24孔板，待长满2天后，以含10％胎牛血清的DMEM培养基培养，同时加入1μM地塞米松、1μg/mL胰岛素和不同浓度的待测化合物，于37℃及10％CO₂条件下培养3天，换同样培养液和化合物继续培养两天，弃培养液，以含10％胎牛血清和1μg/mL胰岛素的DMEM培养基培养2天，弃培养液，PBS洗一遍。细胞样品按甘油三酯检测试剂盒的说明进行检测。吸收波长505nM，参比波长690nM。阳性药和化合物浓度均设为20μM，结果见附图3，化合物mww1072、1085和1087的数值显著高于空白孔，表明它们可诱导前脂肪细胞分化和脂肪贮积，为PPAR-γ激动剂。

3.实验结论

(1)化合物mww1072、1085、1087、1088和SH12671可与罗格列酮(BRL49653)竞争结合PPAR-γ受体，其中化合物SH0012671和mww1072具有较好的结合活性，IC₅₀值均小于1μM；

(2)报告基因表达检测和前脂肪细胞诱导分化实验均证实mww1072、mww1085和mww1087为PPAR-γ激动剂，提示其具有进一步开发成为新型胰岛素增敏剂的潜力。SH0012671在本发明使用的细胞水平筛选模型中未显示生物活性。

附图说明

图1.PPAR-γ的蛋白结构域。

图2.化合物对PPAR-γ反应元件调控的荧光素酶报告基因表达的影响：与阳性对照一样，被测化合物能剂量依赖性地对PPAR-γ产生激动效应。

图3.化合物诱导分化的3T3-L1细胞内甘油三酯含量的检测：部分化合物具有诱导前脂肪细胞分化的能力。

具体实施方式

为了阐明发明内容且不受其局限，对发明分成以下几个小节进行详细描述。

定义

除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。

本文所用，“一”或“一个”指“至少一个”或“一个或多个”。

本文所用，“糖尿病”指一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织等器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。

本文所用，“并发症”指伴随一些重大疾病发生的相关组织和器官的病理症状。

本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的“有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。

本文所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物”包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是药物前体。

本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。

本文所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。

本文所用，“基本上纯”是指足够均匀，通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是本领域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。

本文所用，“药物前体”是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造药物前体，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的药物前体。[参见Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，1985，pages388-392]。

术语“基本上”相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70％，优选为至少80％，更优为至少90％，最优为至少95％相同。

这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。

这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。

这里使用的术语“对象”包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对糖尿病及其并发症进行治疗和预防。

这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特别说明。

过氧化物酶体增殖子γ活化受体激动剂

本发明提供过氧化物酶体增殖子γ活化受体功能的激动剂，增加了胰岛素增敏剂类药物的成员。本发明涉及具有以下分子式I的化合物，或其药物学上可接受的盐：

其中Ar为下列任意一种取代基：芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。

X为O、S、NH或者H。

Y为O、S。

Z为下列任意一种取代基：

其中Ar₁为：芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C₁-C₄的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。

本发明的化合物可以是一个特定的立体异构体，例如R-或S-构型，或它们的混合物，例如，外消旋混合物。这里考虑的化合物包括所有具有药物活性的化合物种类，或其溶液或混合物。还包括其水合类型，例如这些化合物的水溶液，水解产物或电离产物；并且这些化合物可含有不同数量的结合水分子。

本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等均可使用。

组合物

本发明药物组合物即包括一种选择性式I取代噻唑-4酮化合物或其药物学上可接受的盐的治疗有效量和一种或几种糖尿病治疗药物包括但不限制于磺酰脲类胰岛素分泌促进剂和胰岛素增敏剂(如噻唑烷二酮类、双胍类、β3-肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂和脂肪酸代谢干扰剂等)、赋形剂、辅料组成的药物组合物。

根据本发明，本发明的化合物，单独或与其它药剂，载体或赋形剂联合，为任何合适的给药途径制定制剂，例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添加的缓冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末形式与合适的载体，无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝胶，软膏，油膏，转皮膜片，或膏状物。

任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶囊，分散剂，悬浮剂，溶液，胶囊，膜片及类似物等。

在实际应用中，本发明的化合物，单独或与其他制剂联合，可以按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如β—环糊精和2—羟基—丙基—β—环糊精紧密混和。根据投药的需要，可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内注射或灌输的组合物，可采用类似的药物媒质，本领域技术人员所公知的水，乙二醇，油，缓冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右旋糖，生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用小瓶静脉注射液给药，体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释液量也会不同。

本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水，右旋糖溶液，缓冲溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，组合物可被冻干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液，优选无菌的溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是生理盐水和右旋糖溶液。

在另一个实施方案中，本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优选以无菌形式包装的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或患者使用的说明书。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但不限制本发明。

实施例

本发明的化学结构通式中所涵盖的化合物可用下述通法制备：

称取1eq噻唑，1.7eq芳香醛，2.8eq醋酸钠，适量的冰醋酸，加热回流1天，冷却，倒入水中，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得产物。实验仪器及试剂

HP1100HPLC系统，具备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱和光二极管阵列检测器。色谱柱为ZORBAX ODS(4.6x250mm)，流动相为甲醇/水＝80:20，流速为1ml/min，检测波长为254nm。熔点采用IA6304型熔点仪测定；¹HNMR由VarianMercury-300型核磁共振仪测得(溶剂为CDCl₃，其内标为TMS或CD₃OD或DMSO-d₆)；ESI-MS由AB Mariner型质谱仪测得，EI由Finnigan MAT95型质谱仪测得。合成中所用原料均为市售产品。

实施例一：

称取1eq碳酸钠溶于适量的水中，加入1eq的氯乙酸，反应液冒泡，搅拌半小时后加入化合物1的水溶液(1e q化合物1加适量水)，搅拌过夜.加入1N HCl调节pH至酸性，冷却，析出固体，过滤，烘干，得浅黄色固体。加入二氧六环，加热回流1小时，冷却，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶，获得以下化合物：

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 4.505(s，1H)，7.506-7.666(m，4H)EI(m/e)：286，251，141，139。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ 4.227(s，2H)，6.856-6.886(d，J＝9Hz，2H)，7.802-7.831(d，J＝8.7Hz，2H)。

¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ 4.274(s，2H)，7.512-7.562(m，2H)，7.622-7.661(m，2H)，7.932-7.956(m，2H)。

m.p.161-4℃。

实施例二：

称取1eq化合物2，1.7eq化合物3，2.8eq醋酸钠，适量的冰醋酸，加热回流1天，冷却，倒入水中，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得化合物4。用该方法合成以下化合物：

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ 3.885-3.898(d，J＝3.9Hz，3H)，3.926(s，3H)，6.490(s，1H)，6.606-6.629(d，J＝6.9Hz，1H)，7.382-7.506(m，4H)，7.939-7.962(d，J＝6.9Hz，1H)，8.172(s，1H)，8.440(s，NH).

ESI(M+1)：435.0335。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ 3.901(s，3H)，6.604-6.609(d，J＝1.5Hz，1H)，7.104(s，1H)，7.176-7.149(d，J＝8.1Hz，1H)，7.298(s，1H)，7.391-7.401(d，J＝3Hz，2H)，7.478-7.487(d，J＝2.7Hz，2H)，7.683(s，1H)，7.796(s，1H)，7.894-7.919(d，J＝7.5Hz，1H)，8.654(s，NH).

ESI(M+1)：515.0264。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ 3.898(s，3H)，3.926(s，3H)，6.490(s，1H)，6.599-6.626(d，J＝8.1Hz，1H)，6.912-6.941(d，J＝8.7Hz，2H)，7.385-7.414(d，J＝8.7Hz，1H)，7.862-7.892(d，J＝9Hz，2H)，8.163(d，2H，NH，＝-H).

ESI(M+1)：417.0653。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 3.870(s，3H)，6.813-6.830(dd，J＝1.8Hz，3.6Hz，1H)，6.889-6.918(d，J＝8.7Hz，2H)，7.212(s，1H)，7.340-7.369(d，J＝8.7Hz，1H)，7.464-7.491(d，J＝8.1Hz，1H)，7.545(m，1H)，7.605-7.616(d，J＝3.3Hz，1H)，7.842-7.870(d，J＝8.4Hz，2H)，8.004(s，1H)，8.128(s，NH).

ESI(M+1)：497.0591。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 1.377-1.424(t，J＝6.9Hz，3H)，4.113-4.180(q，J＝6.6Hz，2H)，4.597(s，2H)，7.046-7.074(d，J＝8.4Hz，1H)，7.322(s，1H)，7.413-7.435(d，J＝6.6Hz，1H)，7.586-7.612(d，J＝7.8Hz，2H)，7.661-7.686(m，1H)，7.930(s，1H)，7.965-7.991(d，J＝7.8Hz，2H).ESI(M+1)：458.0789。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 1.503-1.549(t，J＝6.9Hz，3H)，4.218-4.286(q，J＝6.6Hz，2H)，4.679(s，2H)，7.192-7.221(m，1H)，7.323-7.342(m，2H)，7.528-7.595(m，1H)，7.634-7.645(m，2H)，7.803-7.824(m，1H)，7.942(s，1H).

ESI(M+1)：492.0548。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 3.883(s，3H)，5.205(s，2H)7.194-7.223(d，J＝8.7Hz，2H)，7.342(s，2H)，7.372-7.394(d，J＝6.6Hz，1H)，7.419-7.441(d，J＝6.6Hz，1H)，7.479-7.502(d，J＝6.9Hz，2H)，7.567-7.616(dd，J＝7.2Hz，7.5Hz，2H)，7.667-7.714(dd，J＝6.9Hz，7.2Hz，1H)，7.906(s，1H)，7.971-7.996(d，J＝7.5Hz，2H)，11.801(s，1H).

ESI(M+1)：477.1105。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 3.879(s，3H)，5.199(s，2H)，6.897-6.926(m，2H)，7.188-7.214(d，J＝7.8Hz，1H)，7.334-7.391(m，3H)，7.415-7.438(m，2H)，7.475-7.499(d，J＝7.2Hz，2H)，7.840(s，1H)，7.864-7.884(dd，J＝1.2Hz，4.8Hz，2H)，10.349(s，1H)，11.475(s，1H).

ESI(M+1)：493.1042。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 3.067-3.113(t，J＝6.9Hz，2H)，3.863(s，3H)，4.243-4.288(t，J＝6.9Hz，2H)，7.169(s，1H)，7.196(s，1H)，7.236-7.259(d，J＝6.9Hz，1H)，7.297-7.321(d，J＝7.2Hz，2H)，7.359-7.382(d，J＝6.9Hz，2H)，7.510-7.533(d，J＝6.9Hz，1H)，7.549-7.566(m，1H)，7.598-7.614(m，2H)，7.690-7.715(d，J＝7.5Hz，1H)，7.918(s，1H)，11.858(s，1H).

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 3.078-3.122(t，J＝6.6Hz，2H)，3.854(s，3H)4.289-4.333(t，J＝6.6Hz，2H)，7.202-7.380(m，8H)，7.560-7.730(m，3H)，7.931-8.035(m，3H)，11.813(s，1H).

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ3.062-3.107(t，J＝6.9Hz，2H)，3.848(s，3H)，4.273-4.319(t，J＝6.9Hz，2H)，7.209(s，1H)，7.235(s，1H)，7.281(s，2H)，7.318-7.342(d，J＝7.2Hz，4H)，7.512-7.558(m，1H)，7.600-7.640(m，2H)，7.688-7.711(d，J＝6.9Hz，1H)，7.927(s，1H)，11.858(s，1H).

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 3.070-3.081(t，J＝3.6Hz，2H)，3.842(s，3H)，4.278-4.290(t，J＝3.6Hz，2H)，6.906-6.929(m，2H)，7.226(m，2H)，7.292-7.339(m，5H)，7.851-7.875(m，2H)，7.905-7.916(m，2H)，10.353(s，1H)，11.487(s，1H).

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ 3.063-3.109(t，J＝6.9Hz，2H)，3.859(s，3H)，4.239-4.286(t，J＝6.9Hz，2H)，6.900(s，1H)，6.928(s，1H)，7.161(s，1H)，7.189-7.253(m，2H)，7.294-7.377(m，6H)，7.845-7.873(d，J＝8.4Hz，2H)，7.909(s，1H)，11.484(s，1H).

Claims (7)

1.一类具有如下结构式的取代噻唑-4酮衍生物及药物学上可接受的盐

其中：X为S；Y为O；

Z为

Ar₁为

Ar为

Ar₁为

Ar为

Ar₁为Ar为

2.权利要求1所述化合物或其可药用盐在制备治疗和/或预防胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状是2型糖尿病及其并发症。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述疾病或症状因对已经上市的2型糖尿病治疗药物产生耐药性或毒副反应而引起。

5.一种联合制剂，包括如权利要求1所述化合物或其药物学上可接受的盐和其他糖尿病治疗药物。

6.一种药盒，包括权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，以及使用所述化合物或其药物学上可接受的盐治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的说明。

7.一种药盒，包括权利要求5所述的联合制剂，和使用所述联合制剂治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的说明。

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