WO2009129696A1 - 一类受体信号转导增效剂,其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2009129696A1
WO2009129696A1 PCT/CN2009/000440 CN2009000440W WO2009129696A1 WO 2009129696 A1 WO2009129696 A1 WO 2009129696A1 CN 2009000440 W CN2009000440 W CN 2009000440W WO 2009129696 A1 WO2009129696 A1 WO 2009129696A1
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WO
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compound
pharmaceutically acceptable
substituted
glp
disease
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PCT/CN2009/000440
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English (en)
French (fr)
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王明伟
苑芸芸
周玲
杨·安德鲁·A.
张翱
高林东
苏昊然
吴茜茜
汪佳
王菊
Original Assignee
国家新药筛选中心
中国科学院上海药物研究所
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a class of substituted five-membered heterocyclic compounds and their properties as a Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) signal transduction potentiator (Positive modulator) Such compounds are capable of enhancing the biological activity and/or response potency of a GLP-1 'R agonist.
  • the present invention relates to the prevention and/or treatment of metabolic diseases (including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.), cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases such as "Alzheimer's disease”. (Alzheimer's Disease, AD), also known as Alzheimer's dementia: (Alzheimer's dementia:)] and other medical uses.
  • Type 1 diabetes BACKGROUND OF THE INVENTION Disorders of glucose metabolism, especially diabetes, have become a major disease in modern society that seriously threatens human health and life. It is predicted that diabetes patients worldwide are increasing at a rate of 6% per year. By the end of 2006, there were 320 million patients (60 million in China, ranking second). Diabetes is a group of clinical syndromes caused by the interaction of genetic and environmental factors. It is mainly divided into type 1 and type 2. The basic pathophysiology of type 1 diabetes is absolute insulin secretion, and clinical treatment is mainly supplemented with insulin. It is also known as insulin-dependent diabetes. Type 2 diabetes accounts for more than 95% of the diseased population.
  • Insulin resistance is a key factor in the development and progression of type 2 diabetes.
  • Therapeutic drugs for type 2 diabetes include sulfonylureas, biguanides, insulin sensitizers, and ancillary measures.
  • the potassium channel is blocked, and the potassium ion efflux is blocked, which leads to depolarization of the cell membrane, promotes the opening of the Ca 2+ channel, and causes extracellular calcium influx, intracellular. After the increase in calcium ion concentration, trigger insulin freed.
  • the first generation such as toluene propyl propyl urea
  • the second generation including glibenclamide (youlle sugar), ⁇ ⁇ ⁇ ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ) and gliclazide (sugar flat) and the like.
  • the biguanide hypoglycemic agent can suppress appetite, increase the binding of insulin to the receptor, promote the anaerobic glycolysis of glucose by target cells, inhibit tissue respiration, and inhibit hepatic gluconeogenesis. Mainly there are metformin, phenformin and butyl bismuth.
  • Other hypoglycemic agents mainly include thiazolidinediones
  • Thiazolidinediones drugs (eg, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, etc.), ⁇ 3-adrenergic receptor modulators, glucagon receptor antagonists, fatty acid metabolism interfering drugs, ex-glycosidase inhibitors ( For example, acarbose, voglibose, miglitol, etc.) and aldose reductase inhibitors.
  • these drugs have various side effects such as causing hypoglycemia, increasing body weight, etc., and no other drug can prevent islet function failure.
  • the glucagon-like peptide-1 receptor belongs to the g-type coupled G protein-coupled receptor (GPCR).
  • Glucagon-like peptide-l 5 GLP-1 When the body ingests nutrients, the intestinal peptide released by the enteroendocrine cells, Glucagon-like peptide-l 5 GLP-1, is activated by highly specific binding to GLP-1R. Invigorate insulin secretion, inhibit the production of glucagon, and reduce postprandial blood glucose and maintain a constant level. Part of the hypoglycemic effect of GLP-1 is achieved by increasing insulin sensitivity and improving insulin resistance. In addition, GLP-1 can delay gastric emptying, reduce appetite, and cause a feeling of fullness. Since the effect of GLP-1 on insulin secretion is dependent on blood glucose concentration, hypoglycemia does not occur due to sustained secretion.
  • GLP-1 has the effect of promoting proliferation and differentiation of islet ⁇ cells and inhibiting apoptosis.
  • GLP-1 promotes the differentiation of embryonic stem cells into beta-like cells with insulin secretion (J Endocrinol 2005, 186: 343-52), which functions to protect beta cells.
  • insulin secretion J Endocrinol 2005, 186: 343-52
  • GLP-1 and its polypeptide analogs include the GLP-1 derivative Limglutide from Novo Nordisk, Denmark, and the GLP-1 analog Exenatide from Amylin Pharmaceuticals, USA.
  • GLP-1R agonists have continued because peptide drugs are inconvenient to take.
  • the present inventors have previously discovered that a class of non-peptide small molecule GLP-1R agonists (PCT/CN2006/001410) that replace a four-membered cyclic compound not only have a defined in vitro biological activity, but also show up in type 2 diabetic mice.
  • the allosteric modulator can only produce an agonistic effect in the presence of an endogenous ligand, but it does not work by itself, and the resulting pharmacological activity is closer to the physiological state; secondly, because its action depends on endogenous
  • the presence of the ligand corresponds to the concentration of the latter, so the reaction is saturated, and does not cause excessive irritation even at high doses, thereby increasing the safety of the application.
  • the site of action of the allosteric agonist is not in the conserved region of the receptor, increasing the probability of discovery of receptor subtype-specific compounds.
  • a modulator which acts to enhance the response potency of a GLP-1R agonist (eg, to produce the
  • a further object of the present invention is to provide a compound represented by the following formula (Formula 1) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate or metal complex thereof as a GLP-1R signal transduction synergist in prevention and / or treatment of metabolic diseases (including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.), cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases such as "Alzheimer's Disease” (AD), also known as Medical use in Alzheimer's dementia, etc.
  • metabolic diseases including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.
  • cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases such as "Alzheimer's Disease” (AD), also known as Medical use in Alzheimer's dementia, etc.
  • the invention provides a glucagon-like peptide-1 receptor signaling synergist, which increases the prevention and/or treatment of metabolic diseases (including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.) Cardiovascular disease and members of neurodegenerative diseases such as "Alzheimer's Disease” (AD), also known as Alzheimer's dementia.
  • the present invention relates to a substituted five-membered heterocyclic compound represented by the following formula (Formula 1), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, metal complex thereof or prodrug having the same biological activity:
  • R,. R 2 are each independently H, acetyl, phenyl or
  • R 10 , R negligence, R 12 , R 13 is each independently a substituted or unsubstituted C1-C10 fluorenyl group or a C2-C6 decanoyl group or a C2-C6
  • the unsubstituted C1-C10 alkyl group Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl; substituted C1-C10 alkyl substituents include One or more substituent groups selected from the group consisting of F, cyano, C1-C10 alkylamino or alkoxy, methyl formate, ethyl formate.
  • the compound or pharmaceutically acceptable The salt accepted is the drug The form of the composition, either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention also provides a medicament comprising the above compounds for use in the prevention and/or treatment of metabolic diseases (including but not limited to For type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, cardiovascular disease and neurodegenerative diseases [Alzheimer's Disease (AD), also known as Alzheimer's 'dementia].
  • metabolic diseases including but not limited to For type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, cardiovascular disease and neurodegenerative diseases [Alzheimer's Disease (AD), also known as Alzheimer's 'dementia].
  • AD Alzheimer's 'dementia
  • the invention relates to the prevention and/or treatment of metabolic diseases (including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.), cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases such as "Alzheimer's disease”(Alzheimer's Disease, AD), also known as Alzheimer's dementia].
  • the method comprises administering to a subject in need or willing to receive treatment or prevention an effective amount of a compound which selectively enhances the efficacy of GLP-1R signaling or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or treating the above-mentioned disease or symptom.
  • a compound having a substituted five-membered heterocyclic structure represented by the following formula (Formula 1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by administering an effective amount of a compound having a substituted five-membered heterocyclic structure represented by the following formula (Formula 1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 are each independently H, acetyl, phenyl or , benzyl or phenethyl, diphenylmethyl, naphthyl, or substituted or unsubstituted C1-C10 fluorenyl; wherein, X 2 , X 3 are each independently N or CH; R 7 , R 8 and R 9 are each independently H, F, Cl, Br, CF 3 , methyl formate, phenyl, C1-C6 fluorenyl, C1-C6 guanamine or alkoxy;
  • R 3 , R 5 are each independently H, F, Cl, Br, N0 2 , acetamido, NH 2 or NR 10 R ⁇ OH or OR 12 , SR 13 , or substituted or unsubstituted C1-C10 a thiol group; wherein each of Ri, Rn, Ri2, and R 13 is independently a substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl group or a C2-C6 alkanoyl group or a C2-C6 carboxylic acid group, an amide group or an ester group.
  • the unsubstituted C1-C10 alkyl group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl;
  • Substituted C1-C10 thiol substituents include one or more substituent groups selected from the group consisting of F, cyano, C1-C10 alkylamino or decyloxy, methyl formate, and ethyl formate.
  • the present invention relates to a combination preparation comprising a compound having a selective enhancement of GLP-1R signal transduction efficiency, particularly endogenous ligand agonistic activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or alone Or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the compound has the structure of the following formula (Formula 1):
  • ⁇ is o or s
  • R!, R 2 are each independently H, acetyl, phenyl or Benzyl or
  • substituted C1-C10 alkyl substituents include one or more substituents selected from the group consisting of F, cyano, C1-C10 alkylamino or 'alkoxy, methyl formate, ethyl formate group.
  • the present invention still further provides the use of the above combined preparation for the prevention and/or treatment of metabolic diseases (including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.), cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases such as "Al Alzheimer's Disease (AD), also known as Alzheimer's dementia, produces selective effects of GLP-1R signaling, improving clinical symptoms and quality of life.
  • metabolic diseases including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.
  • cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases such as "Al Alzheimer's Disease (AD), also known as Alzheimer's dementia, produces selective effects of GLP-1R signaling, improving clinical symptoms and quality of life.
  • AD Alzheimer's Disease
  • the description of the invention is not limited thereto, and the invention is divided into the following subsections.
  • a or “an” refers to "at least one” or “one or more.”
  • positive allosteric modulator refers to a class of agonist-like functions that act by binding to another site other than the endogenous ligand sternerant site on the receptor.
  • Receptor modulator refers to a class of agonist-like functions that act by binding to another site other than the endogenous ligand sternerant site on the receptor.
  • Receptor modulator refers to a class of agonist-like functions that act by binding to another site other than the endogenous ligand sternerant site on the receptor.
  • Receptor modulator refers to a class of agonist-like functions that act by binding to another site other than the endogenous ligand sternerant site on the receptor.
  • Receptor modulator refers to a class of agonist-like functions that act by binding to another site other than the endogenous ligand sternerant site on the receptor.
  • Receptor modulator refers to a
  • signal transduction synergist refers to a class of receptor modulators that enhance the biological activity of an agonist, with or without a pharmacological effect by interacting with an endogenous ligand binding site on the receptor.
  • “Enhancing agonist biological activity” includes, but is not limited to, enhancing the agonist's response potency (eg, producing the same agonistic effect when the agonist concentration is lowered) and/or increasing the maximal effect (eg, at an agonist reaching a saturation concentration, ie, Its mode of action, which increases the amplitude of the reaction when it occupies all receptor binding sites.
  • metabolic disease refers to a related symptom and/or disease caused by metabolic disorders such as sugar, fat or protein caused by various causes.
  • diabetes refers to a multi-pathogenic metabolic disease characterized by chronic hyperglycemia accompanied by disorders of sugar, fat and protein metabolism caused by defects in insulin secretion and/or function.
  • the metabolic disorders in the body are not well controlled, leading to chronic complications of tissues such as the eyes, kidneys, nerves, blood vessels and heart, resulting in blindness, gangrene in the lower limbs, Uremic, stroke or myocardial infarction, even life-threatening.
  • insulin resistance refers to a decrease in the sensitivity of the surrounding tissues to insulin, and target tissues such as muscles and fats are resistant to insulin-induced glucose uptake. Insulin Resistance is prevalent in type 2 diabetes, accounting for more than 90%, and is one of the main factors in the development of type 2 diabetes. As used herein, “obesity” refers to an excess of body fat, a man weighing more than 25% of the ideal body weight or a woman weighing more than 30% of the ideal body weight. Genetic factors, hypothalamic disease, endocrine disorders, overeating and too little activity are all causes of obesity.
  • Alzheimer's Disease As used herein, "Alzheimer's Disease, AD, also known as Alzheimer's dementia” is a progressive degenerative disease of the nervous system that is clinically characterized by chronic impairment of intelligence and memory. Chronic loss.
  • cardiac disease includes heart disease, pulmonary heart disease, hypertension, and hyperlipidemia. It has the characteristics of "high incidence, high mortality, high disability rate, high recurrence rate” and “more complications”.
  • An "effective amount" of a compound for treating a particular disease as used herein refers to an amount sufficient to ameliorate or to some extent alleviate the symptoms associated with the disease. This dose can be administered in a single dose or in accordance with a therapeutic regimen. This dose cures the disease, but is typically administered to improve the condition.
  • the administration of a particular pharmaceutical composition "improves" the symptoms of a particular disease means Any reduction, whether permanent, temporary, prolonged, transient, can be attributed to the administration of the pharmaceutical composition or to the administration of the pharmaceutical composition.
  • substantially pure means sufficiently uniform that no impurities can be detected by standard analytical methods used by those skilled in the art to evaluate purity, such as thin layer chromatography.
  • prodrug or “prodrug” refers to a compound that is administered in vivo and which can be metabolized or converted to a biologically, pharmaceutically or therapeutically active form.
  • the pharmaceutically active compound will be modified to reproduce the active compound by metabolic processes.
  • Prodrugs can be designed to alter their metabolic stability, or precursors of transport properties, to mask their side effects or toxicity, to improve the taste of the drug, or to alter other properties.
  • composition refers to any mixture. It can be a solution, suspension, liquid, powder, ointment, aqueous, non-aqueous or any combination thereof. ⁇ As used herein, “joint refers to any union between two or more.
  • subject as used herein includes humans and animals, for example, dogs, cats, cows, pigs, rodents, etc.
  • the present invention provides a glucagon-like peptide-1 receptor signaling potentiator, which increases the prevention and/or treatment of metabolic diseases. (including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.), cardiovascular disease and neurodegenerative diseases such as "Alzheimer's Disease” (Alzheimer's Disease, AD), also known as Alzheimer's dementia (Alzheimer's dementia) )] and other members of the drug.
  • the present invention relates to a compound having a substituted five-membered heterocyclic structure represented by the following formula (Formula 1), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, metal complex thereof or prodrug having the same biological activity:
  • R 3 , Rt, R 5 are each independently H, F, Cl, Br, N0 2 , acetamido, NH 2 or NR 10 R restroom.
  • OH or OR 12 , SR 13 or substituted or unsubstituted C1- An alkyl group of C10; wherein R 10 , R caution, R 12 and R 13 are each independently a substituted or unsubstituted C1-C10 fluorenyl group or a C2-C6 decanoyl group or a C2-C6 carboxylic acid group, an amide group or an ester group.
  • the unsubstituted C1-C10 fluorenyl group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl Methyl; substituted C1-C10 alkyl substituents include one or more substituent groups selected from the group consisting of F, cyano, C1-C10 decyl or decyloxy, methyl formate, ethyl formate .
  • the compounds of the invention may be prepared or synthesized according to any suitable method. Preferably, the compound is prepared by the synthetic method cited in Section F below.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the form of a pharmaceutical composition, either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the compounds of the invention may be prepared in the form of their pharmaceutically acceptable salts with any suitable acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, etc.
  • a sulfonic acid such as methanesulfonic acid or ethylsulfonic acid
  • an arylsulfonic acid such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid can be used.
  • the present invention relates to the prevention and/or treatment of metabolic diseases (including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.), cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases such as "Alzhai"Alzheimer's Disease (AD), also known as Alzheimer's dementia.
  • the method comprises administering to a subject in need or willing to receive treatment or prevention an effective amount of a compound that selectively potentiates GLP-1R signaling efficacy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing the above-mentioned disease or condition.
  • the above-mentioned disease is obtained by administering an effective amount of a compound having a substituted five-membered heterocyclic structure represented by the following formula (Formula 1), or a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, metal complex thereof or The same biologically active prodrug to treat or prevent:
  • R 2 is independently H, acetyl
  • X 3 are each independently N or CH; and R 7 , R 9 are each independently H , F, Cl, Br, CF 3 , methyl formate, phenyl, C1-C6 fluorenyl, C1-C6 guanamine or alkoxy;
  • R 3 , and R 5 are each independently H, F, Cl, Br, N0 2 , acetamido, NH 2 or NR 10 Rn.
  • C1-C10 An alkyl or C2-C6 alkanoyl or a C2-C6 carboxylic acid group, an amide group or an ester group.
  • substituted C1-C10 alkyl substituents include one or more substituent groups selected from the group consisting of F, cyano, C1-C10 alkylamino or decyloxy, methyl formate, ethyl formate .
  • Any subject can be controlled by this method, preferably a mammal, more preferably a human.
  • the method can be used to prevent metabolic diseases (including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.), cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases such as "Alzheimer's Disease” (AD), Also known as Alzheimer's dementia (Alzheimer's dementia) and so on.
  • a preferred disease or condition is any disease or condition caused or accompanied by insulin secretion and/or dysfunction.
  • metabolic diseases including but not limited to type 2 diabetes, insulin resistance and obesity, etc.
  • the GLP-1R agonist comprises a GLP-1 polypeptide and a non-polypeptide analog, and the like.
  • various types of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitors are included, including but not limited to PCT patent applications WO 2005/075426, 2006/011035, 2006/040625, and U.S. patents.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the compounds of the invention may be used in combination with a GLP-1 agonist or a therapeutic agent that increases endogenous GLP-1 levels, including a DPP-IV inhibitor. More preferably, the compound of the present invention is used in combination with the above-mentioned GLP-1 agonist which has been marketed or will be marketed or a therapeutic agent which can increase the level of endogenous GLP-1, including a DPP-IV inhibitor, thereby reducing the excessive dose of the former. The resulting toxic side effects or treatment alone may not be effectively controlled by the former.
  • the above insulin sensitizer is administered when a compound of the invention is used.
  • the compound of the present invention is used to treat or prevent a disease or symptom caused by the use of the above-mentioned diabetes therapeutic agents (including insulin sensitizers) which have been marketed or will be marketed to produce drug resistance or side effects.
  • Administration of a compound of the invention alone or by any suitable method, or with a GLP-1R-agonist, or with a therapeutic agent that increases endogenous GLP-1 levels, including a DPP-IV inhibitor, or other suitable Diabetes treatments include a combination of insulin sensitizers.
  • it can be administered by intracavitary injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intradermal injection, orally or topically with the compound of the present invention, or with a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method further comprises performing a diagnosis and prognostic assessment of the disease or condition of the subject to whom it is administered.
  • Any suitable method can be used to diagnose and assess the associated disease or condition and its prognosis.
  • Diagnosis and prognosis can be based on speculating and/or identifying any or all of the in vivo material, such as glycated hemoglobin, enzymes, antigens, antibodies, nucleic acids or other pathological and clinical markers, and the like.
  • a diagnostic or prognostic method disclosed in International Patent No. WO 01/44815 and U.S. Patent No. 5,571,674 can be used.
  • the invention also relates to a combination formulation, the combination comprising a selective enhancement A compound for GLP-1R signal transduction efficacy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more therapeutic agents for metabolic diseases include insulin sensitizers.
  • such a combination comprises a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more therapeutic agents for metabolic diseases including GLP-1R agonists, or a treatment for increasing endogenous GLP-1 levels
  • the drug includes a DPP-IV inhibitor, and the compound is represented by the following formula (Formula 1).
  • the compounds include all geometric isomers thereof.
  • R 3 , , R 5 are each independently H, F, Cl, Br, N0 2 , acetamido, NH 2 or NR 10 Rii OH or OR 12 , SR 13 , or a substituted or unsubstituted C1-C10 fluorene
  • R 10 , Rrust, R 12 and R 13 are each independently substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl or C2-C6 alkane;
  • the unsubstituted C1-C10 alkyl group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl Methyl
  • substituted C1-C10 thiol substituents include one or more substituent groups selected from the group consisting of F, cyano, C1-C10 alkylamino or alkoxy, methyl formate, e
  • a GLP-1R agonist, or a therapeutic agent that increases endogenous GLP-1 levels such as a DPP-IV inhibitor.
  • one or more of the above-described diabetes therapeutic agents may be included in the combined preparation of the present invention.
  • the invention provides a method of treating or preventing a disease or condition caused or accompanied by insulin secretion and/or dysfunction, the method comprising administering to a subject in need and willing to receive treatment or prevention The above combination preparation, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, thereby treating or preventing the above diseases or symptoms.
  • the present invention provides a kit comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for controlling secretion and secretion by insulin / or instructions for the use of diseases or symptoms caused by or associated with dysfunction.
  • the present invention provides a kit comprising the above-described combination preparation and instructions for using the combination preparation to treat or prevent a disease or condition caused or accompanied by insulin secretion and/or dysfunction.
  • the compounds of the invention are formulated for any suitable route of administration, for example, intraluminal, subcutaneous, intravenous, intramuscular Injection, intradermal injection, oral or topical medication.
  • This method can use injection
  • the drug preparation is administered as a single dose in an ampoule, or in a multi-dose container with an added buffer.
  • the formulations may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles.
  • the formulations may contain formulating agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents.
  • the active ingredient may be in the form of a powder in the form of a suitable carrier, sterile non-pyrogenic water or other solvent.
  • the topical preparation of the present invention may be a foam, a gel, an ointment, an ointment, a transdermal patch, or a paste.
  • Pharmaceutical compositions and methods for administration which may be used in the present invention include, but are not limited to, those set forth in U.S. Patent Nos. 5,736,154, 6,197,801 Bl, 5,741,511, 5,886,039, 5,941,868, 6,258,374 B1 and 5,686,102.
  • the size of the dose to be treated or prevented will vary depending on the severity of the condition and the route of administration.
  • Dosage forms include tablets, troches, lenticular capsules, dispersing agents, suspending agents, solutions, capsules, patches and the like.
  • the compound of the present invention may be in accordance with general pharmaceutical mixing techniques with pharmaceutical carriers or excipients such as ⁇ -cyclodextrin and 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin. Tightly mixed.
  • a special carrier a local or parenteral route, may be employed.
  • parenteral dosage forms such as compositions for intravenous injection or infusion
  • similar pharmaceutical vehicles such as water, glycols, oils, buffers, sugars, preservatives, known to those skilled in the art. Liposomes and the like.
  • parenteral compositions include, but are not limited to, 5% w/v dextrose, physiological saline or other solutions.
  • the total dose of the compound of the present invention, alone or in combination with other preparations, can be administered in a vial intravenous injection, and the volume is about 1 mM. Rose to 2000 ml.
  • the amount of diluent will vary depending on the total dose administered.
  • the invention also provides a kit for achieving a therapeutic regimen.
  • the kit comprises an effective amount of a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable form, alone or in combination with other agents, in one or more containers.
  • a preferred pharmaceutical form is in combination with sterile saline, dextrose solution, buffered solution, or other pharmaceutically acceptable sterile liquid.
  • the composition may be lyophilized or dried; in this case, the kit optionally further comprises a pharmaceutically acceptable solution, preferably a sterile solution, in a container to reconstitute the complex A solution for injection purposes is formed.
  • a pharmaceutically acceptable solution are physiological saline and dextrose solutions.
  • the kit of the invention further comprises a needle or syringe and/or a packaged alcohol pad for injection of the composition, preferably in sterile form. Instructions for use by a doctor or patient may optionally be included.
  • GLP-1R signal transduction synergist of the present invention can be obtained by the following reaction steps: Step 1: Preparation of thiourea by chemical reaction formula 1. [Chemical reaction formula 1]
  • Step 3 The aldol condensation is carried out by the chemical reaction formula 3.
  • R 3 , R 5 are each independently H, F, Cl, Br, N0 2 , acetamido, H 2 or RioRi OH or OR 12 , SR 13 , or a substituted or unsubstituted C1-C10 fluorenyl group
  • R 1() , R caution, R 12 and R 13 are each independently a substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl group or a C2-C6 alkanoyl group or a C2-C6 carboxylic acid group, an amide group or an ester group.
  • the unsubstituted C1-C10 fluorenyl group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl
  • the substituted C1-C10 alkyl substituent includes one or more substituent groups selected from the group consisting of F, cyano, C1-C10 decyl or decyloxy, methyl formate, and ethyl formate.
  • TLC Thin Layer Chromatography
  • the usual post-treatment methods include cooling, concentration under reduced pressure, extraction, recrystallization, column chromatography, etc.
  • the final product is HPLC. ; ESI-MS and NMR to identify.
  • Figure la Reporter gene method for the synergistic effect of the compound 6Cn of the present invention on the GLP-1 agonistic response.
  • the concentration gradient of GLP-1 was 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, and 0.0001 nM
  • the luciferase activity induced by 100 nM was 100%
  • the concentration gradient of compound 6Cu was 0.3. 1, 3 and 10 M.
  • the results showed that the compound 6Cu dose-dependently enhanced the activation effect of luciferase in HELP293 cells induced by GLP-1 and expressed human GLP-1R, which showed that the agonistic potency and maximal agonistic activity of GLP-1 were observed. Significantly improved.
  • the upper part of the dark gray area is the signal amplification effect of 6Cu.
  • the first region is the dose range for anti-diabetic effects
  • the second region is the dose range for anti-obesity
  • the third region is the range of effects that can not be achieved with any dose of GLP-1 alone .
  • Figure lb Reporter gene method for the synergistic effect of the compound 6Cu of the present invention on Exendin-4 agonistic response.
  • the concentration gradient of Exendin-4 (GLP-1 peptide analog) was 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, and 0.0001 nM, and the luciferase activity induced by 100 nM GLP-1 was 100%.
  • Compound 6Cu The concentration gradients are 0.3, 1, 3, and 10 M. The results showed that compound 6Cu dose-dependently enhanced the activation of luciferase in HEK293 cells induced by Exendin-4 and expressed human GLP-1R, which showed that the agonistic potency and maximal agonistic activity of Exendin-4 were observed. Significantly improved.
  • the upper part of the dark gray area is the signal amplification effect of 6Cu.
  • the first region (light gray) is the dose range for anti-diabetic effects; the second region (black) is the dose range for anti-obesity; the third region (red) is for any dose of GLP-1 and Exendin-4 alone. The range of effects achieved.
  • Figure lc Reporter gene method for the synergistic effect of the compound 6Cu of the present invention on the Boc5 agonistic response.
  • the concentration gradient of Boc5 is 100, 30, 10, 3, 1, 0.3 and 0.1 M, and the luciferase activity induced by 100 nM GLP-1 is 100%.
  • 6Cu concentration gradients are 0.3, 1, 3, and 10 M. The results showed that the compound 6Cu dose-dependently enhanced the activation effect of Boc5-induced luciferase in HEK293 cells expressing human GLP-1R, which showed that the agonistic potency and maximal agonistic activity of Boc5 were significantly improved.
  • the upper part of the dark gray area is the signal amplification effect of 6Cu.
  • the first region is the dose range for anti-diabetic effects; the second region (black) is the dose range for anti-obesity; the third region (red) is for any dose B 0C 5, GLP-1 and Exendin -4 can not achieve the range of effects.
  • Figure 2. Receptor competitive binding assay method The affinity of compound 6Cu for GLP-1R was tested. The concentration gradient of the compound 6Cu was 75, 25, 8.3, 2.77, 0.92, 0.31, 0.102 and 0 ⁇ . The results showed that, 6Cu specifically labeled with [12 3 ⁇ 4 of GLP-1 (7. 36) competitive binding GLP-1R (left panel), which is 3.52 M.
  • HP1100 HPLC system with binary gradient pump, online vacuum degasser, autosampler, column oven and photodiode array detector The column was ZORBAX SB-C18 (2.1xl50 mm, 3.5 ⁇ ), the mobile phase was acetonitrile: water was 65:35, the flow rate was 0.2 ml per minute, and the detection wavelength was 254 nm.
  • NMR was measured by a Varian Mercury-300 type nuclear magnetic resonance spectrometer (solvent was CDC1 3 , CD 3 OD or DMSO-d 6 ); ESI-MS was measured by an AB Mariner mass spectrometer.
  • the raw materials used in the synthesis are commercially available products (purchased from Shanghai Reagent Co., Ltd.
  • Step 1 Add 1.46 g (0.01 mol) CH 3 NCS, 2.5 g to a 100 mL three-neck bottle.
  • Step 2 Add 3.4 g (0.0169 mol) of compound 3a, 4.8 g (0.0508 mol) of chloroacetic acid, 4.17 g (0.0508 mol) of sodium acetate, a small amount of TEBA and 20 mL of absolute ethanol to a 100 mL three-necked flask. The reflux was heated and the reaction was monitored by TLC.
  • Step 3 Add 60 mg (0.25 mmol) of compound 4a, 66 mg (0.3 mmol) 5a, 0.1 mL piperidine and 3 mL absolute ethanol to a 10 mL three-necked flask, and heat to reflux. The reaction was monitored by TLC. After the reaction is completed, the crystals are cooled. After suction filtration, the filter cake was washed with ethanol and ethyl acetate successively and dried to give 58.9 mg of orange solid 6Aa (yield 53.2%).
  • First step Compound 3b was prepared in the same manner as in the first step of Example 1 except that the raw materials lb, 2b were used instead of la, 2a in the first step of Example 1.
  • Second step Compound 4b was prepared in the same manner as in the second step of Example 1, except that the starting material 3b was used instead of 3a in the second step of Example 1.
  • Step 1 Add 1.7 g (22 mmol) of NH 4 SCN and 10 mL of acetone to a 50 mL three-necked flask. Stir at room temperature until the solid dissolves. Slowly add 2.82 g (20 mmol) of benzoyl chloride as a white solid. Gradually yellowing and thickening. After completion of the dropwise addition, the mixture was refluxed for half an hour, and a solution of 2.551 g (20 mmol) of p-chloroaniline 2a in acetone (10 mL) was slowly added dropwise to the reaction mixture. After the addition was completed, reflux was continued and the reaction was monitored by TLC.
  • Second step Compound 4c was prepared in the same manner as in the second step of Example 1 except that the starting material 3c was used instead of 3a in the second step of Example 1.
  • Compound 6Ca was prepared in the same manner as in the third step of Example 1, except that the starting materials 4c, 5b were used in place of 4a, 5a in the third step of Example 1, respectively.
  • Compound 6Ad was prepared in the same manner as in Example 1 except that the aldehyde corresponding to Compound 6Ad was used as a material. Structure of Compound 6Ad: Compound 6Ad: ⁇ NMR (300 MHz, CDC1 3 ) ⁇ 7.708 (s, IH); 7.330 (m, 3H); 6.943 (m, 5H); 3.450 (s, 3H).
  • Compound 6Ae was prepared in the same manner as in Example 1 except that the aldehyde corresponding to Compound 6Ae was used as a material.
  • the structure of the compound 6Cm compound 6Cm was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amine, isothiocyanate and aldehyde corresponding to the compound 6Cm were used as a starting material:
  • Example 41 Preparation of Compound 6Cii
  • Compound 6Cn was prepared in the same manner as in Example 3 except that the amine corresponding to Compound 6Cii was used as a material. Structure of compound 6Cn:
  • Compound 6Co was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amine and aldehyde corresponding to compound 6Co were used as a starting material. Structure of compound 6Co:
  • Compound 6Cp was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amine and aldehyde corresponding to compound 6Cp were used as a starting material. Structure of Compound 6Cp -
  • Compound 6Cu was prepared in the same manner as in Example 1 except that the aldehyde corresponding to Compound 6Cu was used as a material. Structure of compound 6Cu -
  • Example 52 In vitro and in vivo pharmacodynamic test Reporter gene expression detection
  • GLP-1R is a G protein-coupled receptor.
  • GLP-1R binds to an agonist, the Ga subunit of the G protein is activated to stimulate adenylate cyclase, resulting in an increase in intracellular cAMP levels. Since the cAMP response element exists in the promoter region of the pre-insulin gene, cAMP binds to the response element to initiate transcription of the pre-insulin gene, thereby stimulating insulin expression and secretion (Diabetes, 2000, 49: 1156-1164).
  • This experiment used a human embryonic kidney cell line (HEK293) stably transfected with a GLP-1R receptor gene expression vector and a luciferase reporter gene expression vector regulated by a cAMP response element to detect its response to a test compound (Cell Biology). , 1992, 89:8641-8645; Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84:3434-3438 ) 0 A sample that induces expression of a luciferase reporter gene when screened for a compound is considered to have GLP-1R agonistic activity .
  • Cell line HEK293/GLP-1R+Luc cell line stably expressed by GLP-1R and luciferase
  • DMEM medium (GIBCO)
  • HEK293/GLP1R+Luc cells were inserted into 96-well culture plates at 20,000/100 ⁇ !7 wells and cultured overnight at 37 ° C in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum and 500 g/mL G418.
  • Compound 6Cu and GLP-1 standards were diluted to a certain concentration gradient, then 6Cu was added first at 1 ⁇ well, and incubated at 37 ° C for 15 min, and then GLP-1 standard was added to the above 96-well microplate. Incubation was carried out for 6 hours at 37 ° C under 5% CO 2 . Luciferase activity was measured by the Steady-GloTM Luciferase Assay System Kit and the Victor 2 reader was used for reading.
  • Receptor binding activity assay To determine the binding activity of the active compound to the receptor, prepare a large number of cells expressing GLP-1R, labeled with [ 125 1] GLP-1 ( 7 _ 36 ) or [ 125 1] Exendin ( 9 _ 39 ) As a ligand, a compound to be detected is simultaneously added. When the test compound is competitively bound to the 125 1 labeled ligand, the isotope activity on the cell membrane is reduced. The affinity of the compound for the receptor can be assessed accordingly (J Mol Endocrinol 2000, 25:321-35; J Biomol Screen, 2000, 5:377-84).
  • Test Methods 105 2.2 logarithmic growth phase HEK 293 / GLP-lR + Luc cells, at 25 ° C, 200 assay buffer, and [1251] labeled GLP-1 (7. 36) or [ 125 1]
  • the labeled Exendin ( 9 _ 39 ) (final concentration 100 pM) was incubated for 4 hours with the addition of a non-labeled positive peptide or compound 6Cu.
  • the cells were washed three times with a washing solution using a cell harvester. Add scintillation fluid and read each well reading on the MicroBata counter.
  • mice C57BL/6J mice, 11 weeks old, 22-26 g body weight.
  • mice were fasted overnight, and the next day, the solvent carrier or 0.1, 0.3, 1 or 3 mg of 6Cu was intraperitoneally injected, and the weight of the food was weighed and recorded every 15 minutes after the food balls of known weight were given to the test mice. Continuous observation for 2 hours.

Abstract

本发明提供由以下通式表示的一类取代五元杂环化合物及其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物、金属配 合物、或者具有相同生物活性的前药。本发明还提供了该类化合物作为一类胰高血糖样肽-1受体(GLP-1R )信号转导增效剂(Positive modulator)的用途以及在预防和/或治疗与代谢性疾病(包括但不局限于2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症 等)、心血管疾病和神经退行性疾病【如“阿尔茨海默病”(Alzheimer's Disease, AD),又称早老性痴呆(Alzheimer's dementia)】等中的应用。

Description

一类受体信号转导增效剂， 其制备方法和用途
技术领域 本发明涉及一类取代五元杂环化合物及其作为胰高血糖样肽— 1 受体 ( Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R) 信号转导增效剂 （Positive modulator)的特性， 此类化合物能够增强 GLP-1'R激动剂的生物活性和 /或 反应效力。 本发明涉及该类化合物在预防和 /或治疗代谢性疾病（包括但不 局限于 2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等）、心血管疾病和神经退行性疾 病 【如"阿尔茨海默病" （Alzheimer's Disease, AD ) , 又称早老性痴呆 (Alzheimer's dementia：)】等中的医学用途。 背景技术 糖代谢紊乱， 特别是糖尿病， 已成为现代社会严重烕胁人类健康与生 命的主要疾病。 据预测， 全世界糖尿病患者正以每年 6%的速度递增， 到 2006年末已有 3.2亿患者 （我国为 6000万人， 占居第二位）。 糖尿病是一 组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要分为 1型和 2型， 其中 1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分泌不足， 临床治疗以补 充胰岛素为主， 故又称为胰岛素依赖型糖尿病。 2 型糖尿病占患病群体的 95%以上， 临床研究发现绝大多数 2型糖尿病患者可合成正常甚至过量的 胰岛素， 但因靶细胞对胰岛素的敏感性降低（也称 "胰岛素抵抗")， 导致胰 岛素相对不足， 又称为非胰岛素依赖型糖尿病。 胰岛素抵抗是 2型糖尿病 发生和发展过程中的关键因素。 2型糖尿病的治疗药物包括磺脲类、 双胍 类、胰岛素增敏剂及辅助措施等。磺脲类降糖药物与胰腺 β细胞膜的受体结 合后， 关闭钾离子通道， 阻断钾离子外流， 导致细胞膜去极化， 促使 Ca2+ 通道开放， 造成胞外钙离子内流， 胞内钙离子浓度增加后， 触发胰岛素的 释放。 按其问世先后分为两代， 第一代如甲苯磺丙脲， 第二代包括格列本 脲 （优條糖)、 袼列齐特 （达美康）， 格列吡嗪 （美吡哒）和格列喹酮 （糖 适平）等。 双胍类降糖药物能抑制食欲， 增加胰岛素与受体的结合， 促进 靶细胞对葡萄糖的无氧酵解， 抑制组织呼吸， 抑制肝糖元异生。 主要有二 甲双胍、 苯乙双胍和丁双胍等。 其他降糖药主要包括噻唑烷二酮类
(Thiazolidinediones)药物（例如曲格列酮、 罗格列酮、 吡格列酮等）、 β3- 肾上腺素受体调节剂、 胰高血糖素受体拮抗剂、 脂肪酸代谢干扰药、 ex-糖 苷酶抑制药 （例如阿卡波糖、 伏格列波糖、 米格列醇等） 以及醛糖还原酶 抑制剂等。然而， 这些药物都具有各种副作用如引起低血糖， 增加体重等， 此外没有一种药物可以阻止胰岛功能的衰竭。 胰高血糖素样肽 -1受体（GLP-1R)属于 Β类型的 G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR)。 当机体摄入营养物质时， 肠内分泌细胞 释放的肠肽激素―胰高血糖素样肽 -1 (Glucagon like peptide-l5 GLP-1 ), 通过与 GLP-1R高度特异性地结合使其活化， 剌激胰岛素分泌， 抑制胰高 血糖素的产生， 使餐后血糖降低并维持在恒定水平。 GLP-1 的降血糖作用 有一部分是通过增加胰岛素敏感性， 改善胰岛素抵抗来实现的。 此外， GLP-1还能延迟胃排空， 降低食欲， 引起饱胀感。 由于 GLP-1刺激胰岛素 分泌的作用依赖于血糖浓度， 不会因持续分泌而发生低血糖。 另有研究表 明， GLP-1 具有促进胰岛 β细胞的增殖分化和抑制凋亡的功效。 在体外， GLP-1 可促使胚胎干细胞分化成为具有胰岛素分泌功能的类 β细胞 （J Endocrinol 2005, 186:343-52), 发挥保护 β细胞的功能。 由于 GLP-1的上述 生理学特性， 针对 GLP-1R的抗糖尿病药物开发是国际上许多新药研发机 构的研究热点。 迄今为止， 已经上市和正在进行临床研究的 GLP-1R激动剂主要是 N2009/000440
GLP-1 及其多肽类似物， 包括丹麦 Novo Nordisk公司的 GLP-1 衍生物 Limglutide和美国 Amylin医药公司的 GLP-1 类似物 Exenatide等。 然而由 于多肽药物不便口服， 寻找非肽类 GLP-1R激动剂的努力一直在继续。 目 前尚无任何有关非肽类小分子 GLP-1R激动剂成功用于临床治疗的报道。 本发明人先前已经发现了一类取代四元环状化合物的非肽类小分子 GLP-1R激动剂（PCT/CN2006/001410)不仅具有确定的体外生物活性， 而 且对 2型糖尿病小鼠显示出良好的治疗效果（Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104:943-948)。 除全激动剂外， 寻找 GPCR的小分子变构型调节剂也是近年来药物研 究领域的新方向。 变构型调节剂作用于相关受体内源性配体结合位点之外 的另一位点， 如该调节剂可以提高内源性配体的活性和 /或最大效力则称为 阳性变构型调节剂。 与全激动剂相比， 阳性变构型调节剂具有很多优势。 首先， 变构型调节剂只有在内源性配体存在的情况下才能产生激动效应而 其本身却不起作用， 由此引起的药理活性更加接近生理状态； 其次由于其 作用依赖于内源性配体的存在即对应于后者的浓度，因此反应具有饱和性， 即使在高剂量时也不会造成过度刺激， 从而增加了应用的安全性。 变构型 激动剂的作用位点不在受体的保守区域， 提高了受体亚型特异性化合物的 发现几率。 此外， 变构型调节剂可以选择性地加强内源性配体引发的信号 转导效能， 使信号的调控更加精细， 发挥信号转导的增效作用。 发明内容 本发明的目的在于提供了一类由以下通式 （式 1 )表示的取代五元杂 环化合物及其药学上可以接受的盐、 酯、 溶剂化物、 金属配合物、 或者具 有相同生物活性的前药； 本发明的另一目的在于提供了一种含有由以下通式（式 1 ) 表示的化 合物或其药学上可以接受的盐、酯、溶剂化物或金属配合物的药物组合物； 本发明的又一目的在于提供了由以下通式 （式 1 )表示的化合物或其 药学上可以接受的盐、 酯、 溶剂化物或金属配合物作为 GLP-1R信号转导 增效剂 (包括但不局限于阳性变构调节剂）的用途，其作用在于增强 GLP-1R 激动剂的反应效力 （如在降低激动剂浓度时仍可产生相同的激动效果）和 / 或增加最大效应 （如在激动剂达饱和浓度即在其占据所有受体结合位点时 仍能提高反应幅度）。 本发明的再一目的在于提供了由以下通式 （式 1 )表示的化合物或其 药学上可以接受的盐、 酯、 溶剂化物或金属配合物作为 GLP-1R信号转导 增效剂在预防和 /或治疗代谢性疾病（包括但不局限于 2型糖尿病、胰岛素 抵抗和肥胖症等）、 心血管疾病和神经退行性疾病 【如"阿尔茨海默病" (Alzheimer's Disease, AD), 又称早老性痴呆 （Alzheimer's dementia)]等 中的医学用途。 本发明提供了一类胰高血糖样肽一 1 受体信号转导增效剂， 增加了预 防和 /或治疗代谢性疾病（包括但不局限于 2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖 症等）、 心血管疾病和神经退行性疾病【如"阿尔茨海默病" （Alzheimer's Disease, AD), 又称早老性痴呆（Alzheimer's dementia)]等的药物的成员。 本发明涉及由以下通式 （式 1 )表示的取代五元杂环化合物， 或其药物学 上可接受的盐、酯、溶剂化物、金属配合物或者具有相同生物活性的前药:
[式 1] 所述化合物包括其所有的几何异构体。
其中 Y为 0或 S;
R,. R2各自独立地为 H、乙酰基、苯基或
Figure imgf000007_0001
CH 、苄基或
苯乙基、 二苯甲基、 萘基、或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 、 X2、 X3各自独立地为 N或 CH; 、 R7、 、 R9各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 CF3、 甲酸甲酯基、 苯基、 C1-C6的烧基、 C1-C6的烷胺基或烷氧基； 、 、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 N02、 乙酰胺基、 NH2或 R10Rn> OH或 OR12、 SR13、 或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 R10、 R„、 R12、 R13各自独立地为取代或未取代的 C1-C10垸基或 C2-C6垸 酰基或 C2-C6羧酸基、 酰胺基或酯基。 其中， 所述的未取代的 C1-C10的烷基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基； 取代的 C1-C10 的烷基取代基包括一个或多个选自 F、 氰基、 C1-C10的烷胺基或烷氧基、 甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基的取代基团。 优选地， 该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形 式， 或单独， 或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。 本发明还提 供了包括上述化合物的药物， 用于预防和 /或治疗代谢性疾病（包括但不局 限于 2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)、心血管疾病和神经退行性疾病 【如"阿尔茨海默病" （Alzheimer's Disease, AD ) , 又称早老性痴呆 ( Alzheimer's' dementia )】等。 再一方面， 本发明涉及预防和 /或治疗代谢性疾病 （包括但不局限于 2 型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)、心血管疾病和神经退行性疾病【如"阿 尔茨海默病" （Alzheimer's Disease, AD) , 又称早老性痴呆 （Alzheimer's dementia)]等的方法。 该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象， 给予有效量的、 能选择性地增强 GLP-1R信号转导功效的化合物或其药物 学上可接受的盐， 以预防或治疗上述疾病或症状。 优选地， 患有上述代谢 性疾病（包括但不局限于 2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等）、心血管疾 病和神经退行性疾病【如"阿尔茨海默病"（Alzheimer's Disease, AD)， 又称 早老性痴呆 （Alzheimer's dementia)】等的任何对象通过给予有效量的由以 下通式 （式 1 )表示的具有取代五元杂环结构的化合物、 或其药物学上可 接受的盐、 酯、 溶剂化物、 金属配合物或者具有相同生物活性的前药进行 预防或治疗：
[式 1]
Figure imgf000008_0001
其中 Y为 O或 S;
R„ R2各自独立地为 H、乙酰基、苯基或
Figure imgf000008_0002
、苄基或 、 苯乙基、 二苯甲基、 萘基、 或者取代或未取代的 C1-C10的垸基； 其中 、 X2、 X3各自独立地为 N或 CH; 、 R7、 R8、 R9各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 CF3、 甲酸甲酯基、 苯基、 C1-C6的垸基、 C1-C6的垸胺基或烷氧基；
R3、 、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 N02、 乙酰胺基、 NH2或 NR10R„^ OH或 OR12、 SR13、 或者取代或未取代的 C1-C10的垸基； 其中 Rio、 Rn、 Ri2、 R13各自独立地为取代或未取代的 C1-C10烷基或 C2-C6烷 酰基或 C2-C6羧酸基、 酰胺基或酯基。 其中， 所述的未取代的 C1-C10的烷基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基； 取代的 C1-C10 的垸基取代基包括一个或多个选自 F、 氰基、 C1-C10的烷胺基或垸氧基、 甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基的取代基团。 另一方面， 本发明涉及联合制剂， 该联合制剂包括一种具有选择性增 强 GLP-1R信号转导功效， 尤其是内源性配体激动活性的化合物， 或其药 物学上可接受的盐， 或单独， 或与药物学上可接受的载体或赋形剂组合存 在。 该化合物具有以下通式（式 1 ) 的结构：
[式 1]
Figure imgf000009_0001
其中 γ为 o或 s;
R!、 R2各自独立地为 H、乙酰基、苯基或
Figure imgf000009_0002
苄基或
苯乙基、 二苯甲基、 萘基、或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 X2、 X3各自独立地为 N或 CH; 、 R7、 R8、 R9各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br, CF3、 甲酸甲酯基、 苯基、 C1-C6的浣基、 C1-C6的垸胺基或烧氧基； 、 、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 N02、 乙酰胺基、 NH2或 NR10 i^ OH或 OR12、 SR13、 或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 Rio Ru、 Ri2、 R13各自独立地为取代或未取代的 C1-C10垸基或 C2-C6烷 酰基或 C2-C6羧酸基、 酰胺基或酯基。 其中， 所述的未取代的 C1-C10的垸基为甲基、 乙基、 丙基、异丙基、 正丁基、正戊基、 环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基； 取代的 C1-C10 的烷基取代基包括一个或多个选自 F、 氰基、 C1-C10的烷胺基或'烷氧基、 甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基的取代基团。 本发明提供了包括上述联合制剂的药盒。 本发明还进一步提供了应用 上述联合制剂用于预防和 /或治疗代谢性疾病 (包括但不局限于 2型糖尿病、 胰岛素抵抗和肥胖症等）、 心血管疾病和神经退行性疾病【如"阿尔茨海默 病，， (Alzheimer's Disease, AD), 又称早老性痴呆 （Alzheimer's dementia)] 等， 产生选择性地增强 GLP-1R信号转导功效的作用， 改善患者的临床症 状和生命质量。 为了阐明发明内容且不受其局限， 对本发明分成以下几个小节进行详 细描述。
A定义 除非另有定义， 本发明所用的技术和科学上的术语， 与本发明所属领 域的通用技术的一般理解具有相同意义。 本处提到的来源于基因库和其他 数据库的所有专利， 申请， 公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引 用作为参考。 如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数 据库的所有专利， 申请， 公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的 定义阐述相反， 或不一致时， 以本节阐明的定义为准。 本文所用， "一"或"一个"指"至少一个"或"一个或多个"。 本文所用， "阳性变构调节剂"系指一类有利于激动剂作用的、通过与 受体上内源性配体结合位点 （Orthosteric site) 之外的另一位点结合而发挥 作用的受体调节剂。 "有利于激动剂作用"系指增强激动剂的反应效力 （如 在降低激动剂浓度时仍可产生相同的激动效果）和 /或增加最大效应（如在 激动剂达饱和浓度即在其占据所有受体结合位点时仍能提高反应幅度） 的 作用模式。 本文所用， "信号转导增效剂"系指一类能够增强激动剂生物活性、通 过或不通过与受体上内源性配体结合位点相互作用而产生药理效应的受体 调节剂。 "增强激动剂生物活性 "包括但不局限于增强激动剂的反应效力（如 在降低激动剂浓度时仍可产生相同的激动效果）和 /或增加最大效应（如在 激动剂达饱和浓度即在其占据所有受体结合位点时仍能提高反应幅度） 的 作用模式。 本文所用， "代谢性疾病"系指由各种原因造成的糖、 脂肪或蛋白质等 代谢失调而引起的相关症状和 /或疾病。 本文所用， "糖尿病"指一种多病因的代谢性疾病， 特点是慢性高血糖， 伴随因胰岛素分泌及 /或作用缺陷引起的糖、 脂肪和蛋白质代谢紊乱。 随着 糖尿病得病时间的延长， 身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制， 可导致 眼、 肾、 神经、 血管和心脏等组织等器官的慢性并发症， 以致最终发生失 明、 下肢坏疽、 尿毒症、 脑中风或心肌梗死， 甚至危及生命。 本文所用， "胰岛素抵抗 "是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低， 肌肉、 脂肪等靶组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。 胰岛素 抵抗普遍存在于 2型糖尿病中， 几乎占 90%以上， 是 2型糖尿病的发病主 要因素之一。 本文所用， "肥胖症"是指体内脂肪的量过多， 男人体重超过理想体重 的 25%或女人体重超过理想体重的 30%的现象。 遗传因素、 下丘脑病患、 内分泌紊乱、 饮食过量和活动太少都是产生肥胖症的原因。 本文所用， "阿尔茨海默病 " [Alzheimer's Disease, AD,又称早老性痴呆 (Alzheimer's dementia)]是一种神经系统的进行性蜕变性疾病， 临床上表 现为智力水平的慢性削弱及记忆的慢性丢失。 本文所用， "心血管疾病"包括心脏病、肺心病、 高血压和高脂血症等。 具有"发病率高， 死亡率高， 致残率高， 复发率高"以及"并发症多"的特点。 本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的"有效量" 指足够改善 或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药， 也可按照治疗方案给药。 这一剂量可治愈疾病， 但典型的是为了改善该症 状而给药。 为改善症状重复给药可能是需要的。 本文所用， "药物学上可接受的盐、酯或其它衍生物，，包括本领域技术 人员用已知方法易于制备的任何盐， 酯或衍生物。 这样衍生和生成的化合 物可对动物和人给药， 不具有毒性作用。 该化合物或是具有药物活性， 或 是药物前体。 本文所用， "治疗 "指疾病和症状用任何方式得以改善， 或其他有益的 改变。 治疗也包括本发明化合物在对象中的应用 （制药用途混同于治疗方 法）。 本文所用，给予某一特定药物组合物"改善"某一特定疾病的症状是指 任何减轻， 无论永久的， 临时的， 长时期的， 短暂的， 都能归因于该药物 组合物的施用或与该药物组合物的施用有关。 本文所用， "基本上纯"是指足够均匀， 通过本领域技术人员为评价纯 度使用的标准分析方法探测不出杂质， 所述标准分析方法有如薄层层析法
(TLC) , 凝胶电泳和高效液相色谱法（HPLC)。或者足够纯也指即使进一 步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性， 例如酶活性和生物活性。 用于纯化化合物制得基本上化学纯的化合物的方法， 是本领域技术人员所 公知的。 然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混 合物。 在这种情况下， 进一步纯化也许会增加化合物的比活性。 本文所用， "药物前体"或"前药"是指一种体内给药的化合物， 该化合 物可被代谢， 或转化为生物学上、 药物学上或治疗学上的活性形式。 为了 制造药物前体， 药物活性化合物将被修饰， 使该活性化合物通过代谢过程 再产生。 药物前体可被设计成改变其代谢稳定性， 或运输特性的前体， 以 掩盖其副作用或毒性， 改良药物的味觉， 或改变其他特性。 凭借药代动力 学及药物体内代谢的知识， 一旦药物学上活性化合物为已知， 本领域技术 人员就可以设计出该化合物的药物前体。 [参见 Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 1985， pages 388-392] c 术语"基本上 "相同或均匀或相似， 按照本领域技术人员对相关技术的 理解可在上下文中有所改变， 并且一般为至少 70%, 优选为至少 80%， 更 优选为至少 90%， 最优选为至少 95%相同。 这里所用的"组合物 "指任何混合物。 可以是溶液、 混悬液、 液体、 粉 末、 油膏、 水性的、 非水性的或它们的任何组合。 · 这里所用的"联合指两种或多种之间的任何联合。 这里使用的术语"对象"包括人和动物， 例如， 狗， 猫， 牛， 猪， 啮齿 动物等。 有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对代谢性疾病 （包括 但不局限于 2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等）、心血管疾病和神经退行 性疾病【如"阿尔茨海默病" （Alzheimer's Disease, AD), 又称早老性痴呆 (Alzheimer's dementia)]等进行治疗和预防。 这里使用的任何保护性基团， 氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通 用的、公认的缩写或 IUPAC-IUB委员会颁布的生化命名一致， 除非特别说 明。
B胰高血糖素样肽一 1受体信号转导增效剂 本发明提供了一类胰高血糖素样肽一 1 受体信号转导增效剂， 增加了 预防和 /或治疗代谢性疾病（包括但不局限于 2型糖尿病、 胰岛素抵抗和肥 胖症等）、 心血管疾病和神经退行性疾病【如"阿尔茨海默病" （Alzheimer's Disease, AD), 又称早老性痴呆（Alzheimer's dementia)]等的药物的成员。 本发明涉及由以下通式（式 1 )表示的具有取代五元杂环结构的化合物， 或其药物学上可接受的盐、 酯、 溶剂化物、 金属配合物或者具有相同生物 活性的前药：
[式 1]
Figure imgf000014_0001
所述化合物包括其所有的几何异构体。 其中 Y为 o或 s;
Figure imgf000015_0001
苯乙基、 二苯甲基、 萘基、或者取代或未取代的 C1-C10的垸基； 其中 X2、 X3各自独立地为 N或 CH; 、 R7、 R8、 R9各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 CF3、 甲酸甲酯基、 苯基、 C1-C6的垸基、 C1-C6的烷胺基或垸氧基；
R3、 Rt、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 N02、 乙酰胺基、 NH2或 NR10R„. OH或 OR12、 SR13、 或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 R10、 R„、 R12、 R13各自独立地为取代或未取代的 C1-C10垸基或 C2-C6垸 酰基或 C2-C6羧酸基、 酰胺基或酯基。 其中， 所述的未取代的 C1-C10的垸基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基； 取代的 C1-C10 的烷基取代基包括一个或多个选自 F、 氰基、 C1-C10的垸胺基或垸氧基、 甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基的取代基团。 本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。 优选地， 用以 下 F节中引证的合成法制备该化合物。 另外优选地， 该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式 提供， 或者单独， 或者与一种药物学上可接受的载体或赋形剂结合。 本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来 制备。 例如， 无机酸如盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸等； 有机酸诸如 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯甲酸、 马来酸、 富马酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸 等； 垸基磺酸如甲基磺酸、 乙基磺酸等； 芳基磺酸如苯磺酸、 对甲苯磺酸 等均可使用。 C治疗和预防方法 本发明涉及用于预防和 /或治疗代谢性疾病（包括但不局限于 2型糖尿 病、 胰岛素抵抗和肥胖症等）、 心血管疾病和神经退行性疾病【如"阿尔茨 海默病 "（Alzheimer's Disease, AD)，又称早老性痴呆（Alzheimer's dementia)] 等的方法。 该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象， 给予有效量 的、 选择性地增强 GLP-1R信号转导功效的化合物或其药物学上可接受的 盐来治疗或预防上述疾病或症状。 优选地，上述疾病通过给予有效量的由以下通式 (式 1)表示的具有取代 五元杂环结构的化合物、 或其药物学上可接受的盐、 酯、 溶剂化物、 金属 配合物或者具有相同生物活性的前药来治疗或预防：
[式 1]
Figure imgf000016_0001
所述化合物包括其所有的几何异构体£
其中 Y为 0或 S;
Ri. R2各自独立地为 H、乙酰基、
Figure imgf000016_0002
苯乙基、 二苯甲基、萘基、 或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 、 、 X3各自独立地为 N或 CH; 、 R7、 、 R9各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 CF3、 甲酸甲酯基、 苯基、 C1-C6的垸基、 C1-C6的垸胺基或烷氧基；
R3、 、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 N02、 乙酰胺基、 NH2或 NR10Rn. OH或 OR12、 SR13、 或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 R,o> Rn> R12、 R13各自独立地为取代或未取代的. C1-C10烷基或 C2-C6烷 酰基或 C2-C6羧酸基、 酰胺基或酯基。 其中， 所述的未取代的 C1-C10的烷基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基； 取代的 C1-C10 的烷基取代基包括一个或多个选自 F、 氰基、 C1-C10的烷胺基或垸氧基、 甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基的取代基团。 可以用本方法防治任何对象， 优选哺乳动物， 更优选人。 本方法可用来防治代谢性疾病 （包括但不局限于 2型糖尿病、 胰岛素 抵抗和肥胖症等）、 心血管疾病和神经退行性疾病 【如"阿尔茨海默病" ( Alzheimer's Disease, AD )， 又称早老性痴呆 ( Alzheimer's dementia )】等。 优选的疾病或症状是任何由胰岛素分泌和 /或功能障碍引起或伴随的疾病 或症状。 在预防和 /或治疗代谢性疾病 （包括但不局限于 2型糖尿病、 胰岛素抵 抗和肥胖症等） 时， 可单独使用或与其他已经上市或将要上市的糖尿病治 疗药物包括 GLP-1R激动剂、 GLP-1类似物和 /或作用于增加内源性 GLP-1 活性的治疗药物联合使用本发明的化合物。 在一个具体的实施方案中 GLP-1R激动剂包括 GLP-1多肽和非多肽类似物等。 在另一个具体的实施 方案中包括各类二肽酶（Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂， 包括但 不局限于 PCT专利申请 WO 2005/075426、 2006/011035、 2006/040625和 美国专利 7，205，323及 7,230,002等中所指的化合物。 任何合适的代谢性疾 病 （包括但不局限于 2型糖尿病、 胰岛素抵抗和肥胖症等） 治疗药物均可 与本发明的化合物联合使用。 P T/CN2009/000440 在本发明的优选实施方案中， 本发明的化合物可与 GLP-1激动剂或可 增加内源性 GLP-1水平的治疗药物包括 DPP-IV抑制剂联合使用。 更优选 地， 用本发明的化合物与上述已经上市或将要上市的 GLP-1激动剂或可增 加内源性 GLP-1水平的治疗药物包括 DPP-IV抑制剂联合使用进而减少因 前者剂量过高所导致的毒副反应或治疗单独应用前者不能有效控制的疾病 或症状。 在另一优选实施方案中，使用本发明化合物时给予上述胰岛素增敏剂。 更优选地， 采用本发明的化合物治疗或预防因使用上述已经上市或将要上 市的糖尿病治疗药物 （包括胰岛素增敏剂）而产生抗药性或毒副反应所引 起的疾病或症状。 可以通过任何合适的方法单独以本发明的化合物给药， 或与 GLP-1R -激动剂， 或与可增加内源性 GLP-1水平的治疗药物包括 DPP-IV抑制剂， 或与其他合适的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂联合使用。 例如， 可以 通过腔内注射， 皮下注射， 静脉内注射， 肌内注射， 真皮内注射， 口服或 局部以本发明的化合物给药， 或以其药物学上可接受的盐给药。 在具体实施方案中， 本方法进一步包括对给药对象的疾病或症状进行 诊断和预后评估。 可以使用任何适合的方法用于诊断和评估相关疾病或症 状及其预后。 诊断和预后可以基于捡测和 /或鉴定任何或所有的体内物质， 例如糖化血红蛋白、 酶、 抗原、 抗体、 核酸或其他病理性和临床标记物等 以及相关症状。例如，可以使用国际专利 WO 01/44815和美国专利 5，571，674 揭示的诊断或预后方法。
D联合制剂， 药盒和联合用药的方法 另一方面， 本发明也涉及联合制剂， 这种联合包括一种选择性增强 GLP-1R信号转导功效的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种或多种 代谢性疾病治疗药物包括胰岛素增敏剂。
优选地， 这种联合用药包括本发明化合物或其药物学上可接受的盐和 一种或多种代谢性疾病治疗药物包括 GLP-1R激动剂， 或可增加内源性 GLP-1水平的治疗药物包括 DPP-IV抑制剂， 该化合物由以下通式 (式 1)表
[式 1]
Figure imgf000019_0001
所述化合物包括其所有的几何异构体。
其中 Y为 O或 S;
Figure imgf000019_0002
苯乙基、 二苯甲基、 萘基、或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 、 X2、 X3各自独立地为 N或 CH; 、 R7、 、 R9各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br, CF3、 甲酸甲酯基、 苯基、 C1-C6的烷基、 C1-C6的烷胺基或烷氧基；
R3、 、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 N02、 乙酰胺基、 NH2或 NR10Rii OH或 OR12、 SR13、 或者取代或未取代的 C1-C10的垸基； 其中 R10、 R„、 R12、 R13各自独立地为取代或未取代的 C1-C10烷基或 C2-C6烷 其中， 所述的未取代的 C1-C10的烷基为甲基、 乙基、 丙基、异丙基、 正丁基、正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基； 取代的 C1-C10 的垸基取代基包括一个或多个选自 F、 氰基、 C1-C10的烷胺基或烷氧基、 甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基的取代基团。 在本发明的联合制剂中可以使用任何合适的糖尿病治疗药物包括
GLP-1R激动剂，或可增加内源性 GLP-1水平的治疗药物如 DPP-IV抑制剂。 在一个特定实施方案中， 用于本发明联合制剂中可以包括上述糖尿病治疗 药物的一种或多种。 在另一个特定实施方案中， 本发明提供了一种治疗或预防由胰岛素分 泌和 /或功能障碍引起或伴随的疾病或症状的方法， 该方法包括对需要和愿 意接受治疗或预防的对象给予有效量的上述联合制剂， 或其药物学上可接 受的盐， 从而治疗或预防上述疾病或症状。 在另一个特定实施方案中， 本发明提供了一个药盒， 其中包括本发明 的化合物或其药物学上可接受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可接 受的盐来防治由胰岛素分泌和 /或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使 用说明。 在再一个实施方案中， 本发明提供了一个药盒， 其中包括上述联合制 剂及使用所述联合制剂治疗或预防由胰岛素分泌和 /或功能紊乱引起或伴 随的疾病或症状的使用说明。
E配方和剂量 根据本发明， 本发明的化合物， 单独或与其它药剂， 载体或赋形剂联 合， 为任何合适的给药途径制定制剂， 例如腔内注射、 皮下注射、 静脉内 注射、 肌内注射、 真皮内注射、 口服或局部用药。 本方法可以使用注射给 药制剂， 以单剂量的形式在安瓿， 或多剂量容器中与添加的缓冲剂注射给 药。 制剂可采取以下形式如混悬液、 溶液或在油性或水性媒介中的乳液。 制剂可以含有配方试剂如混悬剂、 稳定剂和 /或分散剂。 此外， 使用前， 活 性成分可以粉末形式与合适的载体， 无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。 本发明的局部用药可采用泡沬， 凝胶， 软膏， 油膏， 透皮贴剂， 或膏状物。 本发明中可以使用的用于给药的药用组合物和方法包括，但不局限于， 美国专利 5,736,154、 6,197,801 Bl、 5,741,511、 5,886,039、 5,941,868、 6，258，374B1和 5,686,102所阐述的内容。 治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。 剂 量和用药频度会因年龄、 体重、 健康状况和病人个体反应不同而不同。 需 要指出的是（诊治医生也应知道)， 根据毒性和副反应， 必须采取必要措施 终止、 中断或降低治疗剂量。 相反， 如果临床反应不明显 （排除毒性和副 反应）， 医生应适当调整治疗方案， 提高剂量。 任何合适的给药途径均可被采用。 剂型包括片剂， 锭剂， 豆状胶囊， 分散剂， 悬浮剂， 溶液， 胶囊， 贴剂及类似物等。 在实际应用中， 本发明的化合物， 单独或与其他制剂联合， 可以按照 一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如 β—环糊精和 2—羟丙基一 β—环糊精紧密混和。根据投药的需要， 可采用通用载体、局部或非肠道途 径的特殊载体。 制备非肠道剂型， 例如静脉内注射或灌输的组合物， 可采 用类似的药物媒介 （载体)， 如本领域技术人员所公知的水， 乙二醇， 油， 缓冲剂， 糖， 防腐剂， 脂质体等。 这种非肠道组合物的例子包括， 但不限 制于 5% W/V的右旋糖， 生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量， 单独或和其他制剂联合给药， 可用小瓶静脉注射液给药， 体积大约从 1毫 升到 2000毫升。 根据给药的总剂量， 稀释液量也会不同。 本发明还提供了实现治疗方案的药盒。 该药盒将有效剂量的本发明化 合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合， 包含在一个或多个 容器中。 优选的药物形式是与无菌盐水， 右旋糖溶液， 缓冲溶液， 或其他 药物学上可接受的无菌液体合用。 或者， 组合物可被冻干或干燥； 在这种 情况下， 药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液， 优选无菌的溶 液包含在一个容器中， 以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。 典型 的药物学上可接受的溶液是生理盐水和右旋糖溶液。 在另一个实施方案中， 本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优 选以无菌形式包装的针或针筒和 /或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或 患者使用的说明书。
F制备方法 本发明所述的 GLP-1R信号转导增效剂可通过以下反应步骤制得： 步骤一： 通过化学反应式 1制备硫脲。 [化学反应式 1]
s
R— N=C=S + R2NH2 R2- -U— N-Rt
H H
1 2 3 以乙醇或 1,4-二氧六环为溶剂， 加热回流， 反应液冷却后， 目标产物 3 析出； 步骤二： 通过化学反应式 2制备噻唑烷酮。 [化学反应式 2]
Figure imgf000023_0001
4 以乙醇为溶剂， 并在 TEBA催化下加热回流， 趁热过滤反应液， 滤液 浓缩后进行重结晶， 得目标产物 4; 步骤三： 通过化学反应式 3进行羟醛縮合。
[化学反应式 3]
Figure imgf000023_0002
在哌啶作用下，使化合物 4与 5在无水乙醇中回流反应， 反应液冷却. 浓缩后进行重结晶或柱层析， 得最终产物 6。 步骤四： 通过化学反应式 4进行硫羰基化。
[化学反应式 4]
Figure imgf000023_0003
化合物 6与 Lawesson's reagent于甲苯中加热反应。反应液冷却、浓缩， 进行柱层析得目标产物 7。 在上述四步反应中: 其中 、 R2各自独立地为 H、 乙酰基、 苯基或
Figure imgf000024_0001
、 苄基或
Figure imgf000024_0002
、 苯乙基、 二苯甲基、 萘基、 或者取代或未取代的 C1-C10的烷 基； 其中 X!、 X2、 X3各自独立地为 ]^或（¾； R6、 R7、 R8、 R9各自独立地 为 H、 F、 Cl、 Br、 CF3、 甲酸甲酯基、 苯基、 C1-C6的垸基、 C1-C6的烷 胺基或垸氧基；
R3、 、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 N02、 乙酰胺基、 H2或 RioRi^ OH或 OR12、 SR13、 或者取代或未取代的 C1-C10的垸基； 其中 R1()、 R„、 R12、 R13各自独立地为取代或未取代的 C1-C10烷基或 C2-C6烷 酰基或 C2-C6羧酸基、 酰胺基或酯基。 其中， 所述的未取代的 C1-C10的垸基为甲基、 乙基、 丙基、异丙基、 正丁基、 正戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基； 取代的 C1-C10 的烷基取代基包括一个或多个选自 F、 氰基、 C1-C10的垸胺基或垸氧基、 甲酸甲酯基、 甲酸乙酯基的取代基团。 通常用 TLC (薄层层析法）来跟踪检测反应的进行程度。反应完毕后， 一般采用的后处理方法包括冷却、 减压浓缩、 萃取、 重结晶、 柱层析分离 等。 最终产物用 HPLC；、 ESI-MS及 NMR来鉴定。 附图说明
图 la.报告基因方法检测本发明化合物 6Cn对 GLP-1激动反应的增 效作用。 GLP-1的浓度梯度为 100、 10、 1、 0.1、 0.01、 0.001和 0.0001 nM, 以 100 nM所诱导的萤光素酶活性为 100%，化合物 6Cu的浓度梯度为 0.3、 1、 3和 10 M。 结果表明， 化合物 6Cu可剂量依赖性地增强 GLP-1诱导 的、 表达人源性 GLP-1R的 HEK293细胞内萤光素酶之活化效应， 表现为 GLP-1 的激动效力和最大激动活性均有明显提高。 深灰色区域以上部分为 6Cu的信号放大功效。 第一区域 （淡灰色） 为抗糖尿病作用的剂量范围； 第二区域（黑色） 为抗肥胖症作用的剂量范围； 第三区域 （红色） 为单用 任何剂量 GLP-1都不能达到的效应范围。
图 lb.报告基因方法检测本发明化合物 6Cu对 Exendin-4激动反应的增效 作用。 Exendin-4 (GLP-1 多肽类似物） 的浓度梯度为 100、 10、 1、 0.1、 0.01、 0.001和 0.0001 nM, 以 100 nM GLP-1所诱导的萤光素酶活性为 100 % ,化合物 6Cu的浓度梯度为 0.3、 1、 3和 10 M。结果表明，化合物 6Cu 可剂量依赖性地增强 Exendin-4诱导的、 表达人源性 GLP-1R的 HEK293 细胞内萤光素酶之活化效应， 表现为 Exendin-4 的激动效力和最大激动活 性均有明显提高。 深灰色区域以上部分为 6Cu的信号放大功效。 第一区域 (淡灰色） 为抗糖尿病作用的剂量范围； 第二区域 （黑色） 为抗肥胖症作 用的剂量范围； 第三区域（红色）为单用任何剂量 GLP-1和 Exendin-4都 不能达到的效应范围。
图 lc.报告基因方法检测本发明化合物 6Cu对 Boc5激动反应的增效作用。 Boc5 (非肽类小分子 GLP-1R激动剂) 的浓度梯度为 100、 30、 10、 3、 1、 0.3和 0.1 M, 以 100 nM的 GLP-1所诱导的萤光素酶活性为 100%， 6Cu 浓度梯度为 0.3、 1、 3和 10 M。 结果表明， 化合物 6Cu可剂量依赖性地 增强 Boc5诱导的、表达人源性 GLP-1R的 HEK293细胞内萤光素酶之活化 效应，表现为 Boc5的激动效力和最大激动活性均有明显提高。深灰色区域 以上部分为 6Cu的信号放大功效。 第一区域（淡灰色） 为抗糖尿病作用的 剂量范围； 第二区域 （黑色） 为抗肥胖症作用的剂量范围； 第三区域（红 色） 为单用任何剂量 B0C5、 GLP-1和 Exendin-4都不能达到的效应范围。 图 2.受体竞争性结合试验方法检测化合物 6Cu对 GLP-1R的亲和力。 化 合物 6Cu的浓度梯度为 75、 25、 8.3、 2.77、 0.92、 0.31、 0.102和 0 μΜ。 结果表明， 6Cu可特异性地与 [12¾标记的 GLP-1(7.36)竞争性结合 GLP-1R (左 图）， 其 IC5fl值为 3.52 M。 在最高浓度为 75 μΜ时， 其对 GLP-1的结合 抑制率为 36.12%。 6Cu还能特异性地与 [1251]标记的 Exendin(9_39) (GLP-1R 肽类拮抗剂）竞争性结合 GLP-1R (右图）， 其 IC5Q值为 15.96 μΜ。 在最髙 浓度为 75 μΜ时， 其对 Exendin(9_39)的结合抑制率为 43.2%。 图 3. C57BL/6J小鼠急性摄食抑制实验检测化合物 6Cii对食欲的影响。 腹腔 注射溶剂载体或 0,1、 0.3、 1或 3 mg的 6Cu， 给予受试小鼠（隔夜禁食） 已知 重量的食物球后每隔 15分钟称量食物重量并记录，持续观测 2小时。结果表 明，化合物 6Cu能剂量依赖性地减少小鼠的摄食量，其中 3 mg剂量组与溶剂 载体组相比具有显著的统计学差异， 计算所得的抑制摄食半数有效剂量 (ED50) 为 0.9 mg。 具体实施方式 实验仪器及试剂
HP1100 HPLC系统，配备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、 柱温箱和光电二极管阵列检测器。色谱柱为 ZORBAX SB-C18(2.1xl50 mm, 3.5 μιη), 流动相为乙腈：水为 65:35， 流速为每分钟 0.2毫升， 检测波长为 254 nm。 NMR由 Varian Mercury-300型核磁共振仪测得 （溶剂为 CDC13、 CD3OD或 DMSO-d6); ESI-MS由 AB Mariner型质谱仪测得。 合成中所用 原料除特别指明来源外均为市售产品（购自上海试剂公司或 AlfaAesa天津 公司），产品经重结晶或柱层析纯化，硅胶（200-300目，青岛海洋化工厂)。 下面的具体实施例对本发明作进一步阐述， 但不限制本发明。 实施例 1.化合物 6Aa的制备
[化学反应式 5]
Figure imgf000027_0001
依照上面的化学反应：
第一步： 向 100 mL三口瓶中加入 1.46 g (0.01 mol) CH3NCS, 2.5 g
(0.0098 mol)对氯苯胺及 20 mL无水乙醇， 搅拌至固体溶解， 加热回流， TLC跟踪监测反应。 反应完毕后， 将反应液置于 4°C冰箱冷却析晶， 抽滤， 干燥， 得 3.4 g白色固体 3a (收率 87%)。 第二步： 向 100 mL三口瓶中加入 3.4 g (0.0169 mol)化合物 3a， 4.8 g (0.0508 mol)氯乙酸， 4.17 g (0.0508 mol)醋酸钠， 少量 TEBA及 20 mL 无水乙醇。 加热回流， TLC跟踪监测反应。 反应完毕后， 趁热过滤， 滤液 减压浓缩至较小体积， 于 4Ό冰箱冷却析晶， 抽滤， 干燥， 得 4.32 g白色 固体 4a (收率 96%)。
第三步： 向 10 mL三口瓶中加入 60 mg (0.25 mmol)化合物 4a， 66 mg (0.3 mmol) 5a, 0.1 mL哌啶及 3 mL无水乙醇， 加热回流， TLC跟踪监 测反应。 反应完毕后， 冷却析晶。抽滤， 滤饼用乙醇、 乙酸乙酯依次洗涤， 干燥， 得 58.9 mg橘黄色固体 6Aa (收率 53.2%〉。 化合物 6Aa: !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.817 (s, 1H); 7.648 (s, 1H); .444 (d, 1H， J= 9.0 Hz); 7.360 (d, 2H， J- 7.2 Hz); 6.959 (d, 2H, J- 7.2 Hz); .910 (d， 1H， J= 9.0 Hz); 3.437 (s, 3H); 3.261 (m, 4H); 2.004 (m， 4H)。 实施例 2.化合物 6Ba的制备
[化学反应式 6]
1b
Figure imgf000028_0001
依照上面的化学反应：
第一步： 除以原料 lb、 2b分别代替实施例 1中第一步骤中的 la、 2a 外， 以实施例 1中第一步骤相同的方法制备化合物 3b。
第二步： 除以原料 3b分别代替实施例 1中第二步骤中的 3a夕卜， 以实 施例 1中第二步骤相同的方法制备化合物 4b。 第三步： 除以原料 4b、 5b分别代替实施例 1中第三步骤中的 4a、 5a 外， 以实施例 1中第三步骤相同的方法制备化合物 6Ba。 化合物 6Ba: ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.930 (t, 3H, J= 7.35Hz), 1.358 (sex, 2H, J= 7.5 Hz), 1.691 (qu, 2H, J= 7.35 Hz), 2.283 (s， 6H)， 3.892 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 7.055 (d, 2H， J= 8.4 Hz), 7.393 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.457 (m, 4H), 7.761 (s, 1H)。 实施例 3.化合物 6Ca的制备
[化学反应式 7]
Figure imgf000029_0001
依照上面的化学反应：
第一步： 向 50 mL三口瓶中加入 1.7 g (22 mmol) NH4SCN及 10 mL 丙酮， 室温下搅拌至固体溶解， 缓慢滴加 2.82 g (20 mmol)笨甲酰氯， 出 现白色固体， 溶液逐渐变黄， 变厚稠。 滴加结束后， 回流半小时， 再向反 应体系中缓慢滴加 2.551 g (20 mmol)对氯苯胺 2a的丙酮（10 mL)溶液。 滴加完后， 继续回流， TLC跟踪监测反应。 反应完毕后， 冷却， 将反应液 倒入 150 mL水中， 搅拌， 析出黄色固体。 抽滤， 将固体溶于 3 g NaOH水 溶液（27 mL)中， 煮沸 5分钟， 冷却， 抽滤所得固体， 得目标产物 3c 2.98 g (收率 80%)。 第二步： 除以原料 3c分别代替实施例 1中第二步骤中的 3a夕卜， 以实 施例 1中第二步骤相同的方法制备化合物 4c。 第三步： 除以原料 4c、 5b分别代替实施例 1 中第三步骤中的 4a、 5a 外， 以实施例 1中第三步骤相同的方法制备化合物 6Ca。 化合物 6Ca:〗H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.76 (s，lH); 7.64 (d, 1H, J= 6.9 Hz); 7.38 (m， 5H); 7.02 (d, 1H， J= 8.1 Hz); 2.33 (m， 6H) 实施例 4.化合物 6Ab的制备
除以与化合物 6Ab相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ab。 化合物 6Ab的结构:
Figure imgf000030_0001
化合物 6Ab: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.737 (s, IH); 7.547 (d, 2H， J = 6 Hz); 7.143 (m， 4H); 6.953 (d, 2H， J= 6Hz); 3.446 (s, 3H); 2.304 (s, 3H)。 实施例 5.化合物 6Ac的制备
除以与化合物 6Ac相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ac。 化合物 6Ac的结构：
Figure imgf000030_0002
化合物 6Ac:〗H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.770 (s， IH); 7.674 (s, IH); 7.447 (d, 2H, J= 9.0 Hz); 7.164 (s, IH); 7.046 (d, 2H, J= 8.4 Hz); 6.899 (m, 2H); 4.037 (q, 2H, J= 6.9 Hz); 3.301 (s， 3H); 1,301 (t, 3H, J= 6.9 Hz)。 实施例 6.化合物 6Ad的制备
除以与化合物 6Ad相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ad。 化合物 6Ad的结构：
Figure imgf000031_0001
化合物 6Ad: ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.708 (s， IH); 7.330 (m, 3H); 6.943 (m, 5H); 3.450 (s， 3H)。
实施例 7.化合物 6Ae的制备
除以与化合物 6Ae相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ae。
' 化合物 6Ae的结构：
Figure imgf000031_0002
化合物 6Ae: !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.672 (s， IH); 7.350 (d， 2H, J = 8.4 Hz); 6.960 (m, 5H); 3.918 (s, 3H); 3.434 (s, 3H)。
实施例 8.化合物 6Af的制备
除以与化合物 6Af相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Af。 化合物 6Af的结构：
Figure imgf000031_0003
COMe 化合物 6Af: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.388 (s, IH); 7.717 (d， 2H, J = 8.7 Hz); 7.673 (s, IH); 7.463 (d, 2H, J= 8.4 Hz); 7.451 (d, 2H, J= 8.4 Hz); 7.050 (d, 2H, J= 9.0 Hz); 3.365 (s, 3H); 2.059 (s, 3H)。
实施例 9.化合物 6Ag的制备
除以与化合物 6 8相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ag。 化合物 6Ag的结构：
Figure imgf000032_0001
化合物 6Ag: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.705 (s， IH); 7.353 (d, 2H， J = 8.4 Hz); 7.345 (d， 2H, J= 8.4 Hz); 7.272 (d, 2H， J= 8.1 Hz); 6.957 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 3.442 (s, 3H); 2.978 (q, 2H, J= 7.5 Hz); 1.343 (t, 3H， J= 7.5 Hz)。
实施例 10.化合物 6Ah的制备
除以与化合物 6Ah相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ah。 化合物 6Ah的结构：
Figure imgf000032_0002
化合物 6Ah: ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.770 (s， IH); 7.666 (d， 2H， J = 8.4 Hz); 7.545 (d， 2H, J= 8.4 Hz); 7.363 (d, 2H, J= 8.1 Hz); 6.949 (d， 2H, J = 8.4 Hz); 3.495 (s， 3H)。 实施例 11.化合物 6Ai的制备
除以与化合物 6Ai相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ai。 化合物 6Ai的结构：
Figure imgf000033_0001
化合物 6Ai: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.687 (brs, IH); 9.408 (brs, IH); 7.571 (s, IH); 7.458 (d， 2H, J= 8.7 Hz); 7.049 (d， 2H, J= 2.1 Hz); 6.960 (m, 2H); 6.814 (m, IH); 3.297 (s， 3H)。
实施例 12.化合物 6Aj的制备
除以与化合物 6Aj相对应的酸为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Aj。 化合物 6Aj的结构：
Figure imgf000033_0002
化合物 6Aj: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.324 (s， IH); 7.647 (s, IH); 7.463 (d， 2H， J= 8.4 Hz); 7.184 (d， 1H， J= 8.4 Hz); 7.095 (m, IH); 7.054 (m, 4H); 3.330 (s, 3H)。 实施例 13.化合物 6Ak的制备
除以与化合物 6Ak相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ak。 化合物 6Ak的结构：
Figure imgf000034_0001
化合物 6Ak: 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.716 (s, IH); 7.487 (m， 5H); 7.044 (m， 3H); 4.468 (s, 2H); 3.309 (s, 3H)。
实施例 14.化合物 6A1的制备
除以与化合物 6A1相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6A1。 化合物 6A1的结构：
Figure imgf000034_0002
化合物 6A1: 1H MR (300 MHz, CDC13) δ 8.018 (d, IH, J = 2.4 Hz); 7.686 (s, IH); 7.500 (d, 1H， J= 2.1 Hz); 7.377 (d, 2H， J= 8.7 Hz); 6.949 (d， 2H: J= 8.7 Hz); 3.469 (s， 3H); 2.372 (s, 3H); 2.355 (s， 3H)。
实施例 15.化合物 6Am的制备
除以与化合物 6Am相对应的醛为原料外，以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Am。 化合物 6 Am的结构:
Figure imgf000035_0001
化合物 6Am: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.487 (s, IH); 7.435 (d, 2H, J= 8.4 Hz); 7.048 (d, 2H， J= 8.4 Hz); 7.009 (d, 2H, J= 2.4 Hz); 6.744 (d, 2H， J= 2.4 Hz); 3.628 (s, 3H); 3.262 (s, 3H)。
实施例 16.化合物 6An的制备
除以与化合物 6Αιι相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6An。 化合物 6An的结构：
Figure imgf000035_0002
化合物 6Αη: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.629 (s， IH); 7.339 (d， 2H, J = 8.7 Hz); 6.977 (m, 3H); 6.875 (d, IH, J= 2.1Hz); 6.626 (d, IH, J= 8.4 Hz); 4.254 (t， 2H， J= 4.35 Hz); 3.415 (s, 3H); 3.359 (t, 2H, J = 4.5 Hz); 2.948 (s, 3H)。
实施例 17.化合物 6Ao的制备
除以与化合物 6Ao相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Ao。 化合物 6Ao的结构：
Figure imgf000036_0001
化合物 6Ao: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.729 (s, IH); 7.451 (d， 2H, J= 8.4 Hz); 7.380 (brs， IH); 7.333 (brs， IH); 7.250 (m， IH); 7.054 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.019 (m, IH); 6.969 (d， IH, J= 8.4 Hz); 4.468 (s， 2H); 3.779 (s， 3H); 3.296 (s， 3H：)。
实施例 18.化合物 6Bb的制备
除以与化合物 6Bb相对应的胺为原料外， 以与实施例 2相同的方法制 备化合物 6Bb。 化合物 6Bb的结构：
Figure imgf000036_0002
化合物 6Bb: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.292 (s, 6H), 7.012 (d， 2H; J= 8.4 Hz), 7.471 (m, 5H), 7.625 (m， 4H), 7.832 (s, 1H)。 实施例 19.化合物 6Bc的制备
除以与化合物 6Bc相对应的胺为原料外， 以与实施例 2相同的方法制 备化合物 6Bc。 化合物 6Bc的结构：
Figure imgf000037_0001
化合物 6Bc: !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.507 (d， 6H, J= 6.9 Hz), 2.281 (s, 6H), 4.903 (sep, 1H， J= 6.9 Hz), 7.056 (d， 2H, J= 8.4 Hz), 7.377 (m， 5H), 7.713 (s, 1H)。
实施例 20.化合物 6Bd的制备
除以与化合物 6Bd相对应的胺为原料外， 以与实施例 2相同的方法制 备化合物 6Bd。 化合物 6Bd的结构：
Figure imgf000037_0002
化合物 6Bd: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.095 (m, 5H), 1.660 (m， 6H), 2.283 (s， 6H) ,3.754 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.043 (d, 2H， J= 8.7 Hz), 7.440 (m, 5H), 7.7 59 (s， 1H)。
实施例 21.化合物 6Be的制备
除以与化合物 6Be相对应的胺为原料外， 以与实施例 2相同的方法制 备化合物 6Be。 化合物 6Be的结构：
Figure imgf000038_0001
化合物 6Be: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.383 (s， 6H), 2.500 (s, 3H), 5.171 (s, 2H), 7.095 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.269 (m, 4H)， 7.550 (m， 5H), 7.916 (s， 1H)。
实施例 22.化合物 6Bf的制备
除以与化合物 6Bf相对应的胺为原料外， 以与实施例 2相同的方法制 备化合物 6Bf。 化合物 6Bf的结构-
Figure imgf000038_0002
化合物 6Bf: JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.420 (m, 2H)， 0.523 (d, 2H: J= 7.2 Hz ), 1.321 (m, 1H), 2.290 (s， 6H)， 3.781 (d， 2H, J= 6.9 Hz), 7.078 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.403 (d, 1H， J= 7.5 Hz), 7,473 (m, 4H)， 7.788 (s， 1H)。
实施例 23.化合物 6Bg的制备
除以与化合物 6Bg相对应的胺为原料外， 以与实施例 2相同的方法制 备化合物 6Bg。 化合物 6Bg的结构：
Figure imgf000039_0001
化合物 6Bg: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.940 (qu, 2H， J= 6.45 Hz): 2.284 (s, 6H)， 3.222 (s,3H)， 3.412 (t， 2H， J= 6.0 Hz), 3.957 (t, 2H， J = 6.9 Hz), 7.058 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.394 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.473 (m， 4H), 7.762 (s, 1H)。
实施例 24.化合物 6Bh的制备
除以与化合物 6Bh相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 2相同的方 法制备化合物 6Bh。 化合物 6Bh的结构：
Figure imgf000039_0002
化合物 6Bh: !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.211 (s， 6H), 2.596 (s, 2H), 3.965 (s， 2H), 6.821 (d, 1H， J= 8.4 Hz), 6.922 (m, 2H), 7.051 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.472 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.575 (s, 1H)， 9.648 (brs, 2H)。
实施例 25.化合物 6Bi的制备
除以与化合物 6Bi相对应的胺为原料外， 以与实施例 2相同的方法制 备化合物 6Bi。 化合物 6Bi的结构:
Figure imgf000040_0001
化合物 6Bi: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.269 (t， 3H, J= 7.05 Hz), 2.288 (s, 6H)， 3.936 (q， 2H， J = 6.9 Hz), 7.084 (d， 2H， J= 8.7 Hz), 7.401 (d， 1H, J= 8.7 Hz), 7.472 (m, 4H), 7.773 (s， 1H)。
实施例 26.化合物 6Bj的制备
除以与化合物 6Bj相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 2相同的方 法制备化合物 6Bj。 化合物 6Bj的结构：
Figure imgf000040_0002
化合物 6Bj: !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.728 (s, 6H), 3.786 (s, 3H): 4.993 (s， 2H)， 6.939 (m， 3H)， 7.047 (m, 5H), 7.475 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.650 (s， 1H)。
实施例 27.化合物 6Bk的制备
除以与化合物 6Bk相对应的胺为原料外， 以与实施例 2相同的方法制 备化合物 6Bk。 化合物 6Bk的结构:
Figure imgf000041_0001
化合物 6Bk: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.220 (m, 3H)， 2.288 (s, 6H), 4.197 (q, 2H, J= 6.3 Hz), 4.692 (s， 2H), 7.016 (d， 2H, J= 6.0 Hz), 7.476 (m， 5H), 7.849 (s, 1H)。
实施例 28.化合物 6B1的制备
除以与化合物 6B1相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 2相同的方 法制备化合物 6B1。 化合物 6B1的结构：
Figure imgf000041_0002
化合物 6B1: !H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.101 (s， 2Η), 6.812 (d， 1H, J= 8.7 Hz), 6.938 (m, 2H), 7.025 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.353 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 7.459 (d, 2H， J= 9.0 Hz), 7.632 (s， 1H)， 8.547 (d, 2H， J= 5.7 Hz)。
实施例 29.化合物 6Cb的制备
除以与化合物 6Cb相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cb。 化合物 6Cb的结构：
Figure imgf000042_0001
化合物 6Cb: 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70 (s， IH); 7.35 (m， 3H); 7.25 (m, 2H); 6.95 (d, 2H, J= 8.1Hz); 3.45 (s， 3H); 2.31 (s， 3H); 2.29 (s， 3H) 。
实施例 30.化合物 6Cc的制备
除以与化合物 6Cc相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cc。 化合物 6Cc的结构：
Figure imgf000042_0002
化合物 6Cc: lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.69 (s， IH); 7.34 (dd, 1H， J= 8.4 Hz, J = 2.1 Hz); 7.25 (m， 2H); 7.08 (m, 2H); 6.97 (m, 2H); 3.44 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.29 (s, 3H) 。· 实施例 31.化合物 6Cd的制备
除以与化合物 6Cd相对应的胺为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Cd。 化合物 6Cd的结构：
Figure imgf000042_0003
化合物 6Cd: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.72 (s， IH); 7.66 (d， 2H, J = 8.7Hz); 7.34 (dd， lHy J = 8.4 Hz, 7 = 2.1 Hz); 7.25 (m, 2H); 7.10 (d, J = 8.4Hz, 2H); 3.46 (s, 3H); 2.30 (s， 3H); 2.29 (s, 3H) 。 实施例 32.化合物 6Ce的制备
除以与化合物 6Ce相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Ce。 化合物 6Ce的结构：
Figure imgf000043_0001
化合物 6Ce: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (s, IH); 7.35 (d, 1H， •7=8.4 Hz); 7.22 (m， 4H); 6.92 (m， 2H); 3.46 (s， 3H); 2.38 (s, 3H); 2.30 (m, 6H) 。 实施例 33.化合物 6Cf的制备
除以与化合物 6Cf相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cf。 化合物 6Cf的结构：
Figure imgf000043_0002
化合物 6Cf: !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (s， IH); 7.28 (m, 4H); 6.97 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.50 (s, 3H); 2.29 (m, 6H) 。 实施例 34.化合物 6Cg的制备 除以与化合物 6Cg相对应的胺为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Cg。 化合物 6Cg的结构-
Figure imgf000044_0001
化合物 6Cg:】H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (s， IH); 7.35 (dd, IH, J= 8.4 Hz, J= 2.1 Hz); 7.25 (m, 2H); 6.89 (d, IH, J= 8.4 Hz); 6.58 (m， 2H); 3.91 (s， 3H); 3.89 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.29 (s, 3H) 。 实施例 35.化合物 6Ch的制备
除以与化合物 6Ch相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Ch。 化合物 6Ch的结构:
Figure imgf000044_0002
化合物 6Ch:〗H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.67 (s, IH); 7.28 (m, 3H); 6.96 (m， 4H); 3.89 (t, 4H， J=4.5Hz); 3.45(s， 3H); 3.19 (t, 4H， J = 4.5Hz); 2.31 (s: 3H); 2.29 (s, 3H) 。 实施例 36.化合物 6Ci的制备
除以与化合物 6Ci相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Ci。 化合物 6Ci的结构：
Figure imgf000045_0001
化合物 6Ci: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00 (d， IH, J=7.5 Hz); 7.88 (d: 1H， J= 6.9 Hz); 7.72 (d, 1H， J= 8.4 Hz); 7.71 (s, IH); 7.51 (m， 3H); 7.29 (dd， 1H， J= 8.4 Hz, J= 2.1 Hz); 7.20 (m， 2H); 7.08 (d, 1H， J=8.4 Hz); 3.62 (s， 3H); 2.27 (s, 6H) 。 实施例 37.化合物 6Cj的制备
除以与化合物 6Cj相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cj。 化合物 6Cj的结构：
Figure imgf000045_0002
化合物 6Cj: !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70 (s， IH); 7.65 (m， 9H); 7.11 (m， 3H); 3.48 (s, 3H); 2.31 (m， 6H) 。 实施例 38.化合物 6Ck的制备
除以与化合物 6Ck相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Ck。 化合物 6Ck的结构：
Figure imgf000045_0003
化合物 6Ck: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.08 (m， 2H); 7.70 (s， IH); 7.32 (m, IH); 7.24 (m, 2H); 7.06 (m, 2H); 3.92 (s， 3H); 3.45 (s, 3H); 2.29 (m， 6H) 。
实施例 39.化合物 6C1的制备
除以与化合物 6C1相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 3相同的方 法制备化合物 6C1。 化合物 6C1的结构：
Figure imgf000046_0001
化合物 6C1: !H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.26 (s, IH); 7.00 (m， 5H); 6,69 (m， 3H); 3,57 (t, 2H, J= 7.2Hz); 2.72 (t, 2H， J= 7.3Hz) 。
实施例 40.化合物 6Cm的制备
除以与化合物 6Cm相对应的胺、异硫氰酸酯及醛为原料外， 以与实施 例 1相同的方法制备化合物 6Cm 化合物 6Cm的结构：
Figure imgf000046_0002
化合物 6Cm: !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.88 (s, IH); 7.38 (m, 6H); 7.20 (d, 2H, = 7.2 Hz); 5.51 (s, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.35 (s， 3H); 2.32 (s， 3H) 。
实施例 41.化合物 6Cii的制备 除以与化合物 6Cii相对应的胺为原料外， 以与实施例 3相同的方法制 备化合物 6Cn。 化合物 6Cn的结构：
Figure imgf000047_0001
化合物 6Cn: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s， IH); 7.25 (m， 13H); 6.59 (s， IH); 2.25 (m, 6H) 。
实施例 42.化合物 6Co的制备
除以与化合物 6Co相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Co。 化合物 6Co的结构：
Figure imgf000047_0002
化合物 6Co: !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.491 (s， IH); 7.566 (s, IH); 7.366 (d， IH, J= 7.2 Hz); 7.254 (dd， 1H， J= 1.65 Hz, J= 7.88 Hz); 7.058 (m, 4H); 6.924 (dd, IH, J= 1.2 Hz, J= 7.65 Hz); 4.528 (s, 2H); 3.821 (s, 3H); 3.806 (s， 3H); 3.244 (s， 3H) 。 实施例 43.化合物 6Cp的制备
除以与化合物 6Cp相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cp。 化合物 6Cp的结构-
Figure imgf000048_0001
化合物 6Cp: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.657 (s， IH); 7.321 (dd, IH, J = 3.7 Hz); 7.195 (td, 1H， J= 3.42 Hz); 7.113 (d， 1H， J= 2.1 Hz); 6.975 (m, 4H); 3.841 (s, 6H); 3.492 (s， 3H); 2.315 (s， 3H) 。
实施例 44.化合物 6Cq的制备
除以与化合物 6Cq相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cq。 化合物 6Cq的结构:
Figure imgf000048_0002
化合物 6Cq: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.449 (brs, IH); 7.742 (m， IH); 7.487 (m， IH); 7.230 (t， 2H, J = 8.7 Hz); 7.003 (m， 4H); 3.799 (s, 3H); 3.356 (s， 3H)。
实施例 45.化合物 6Cr的制备
除以与化合物 6Cr相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cr。 化合物 6Cr的结构:
Figure imgf000048_0003
化合物 6Cr: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.652 (s， IH); 7.183 (m, IH); 6.970 (m, 5H); 6.857 (d, 1H， J= 8.1 Hz); 5.664 (s， IH); 3.911 (s， 3H); 3.833 (s, 3H); 3.490 (s, 3H)。
实施例 46.化合物 6Cs的制备
除以与化合物 6Cs相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cs。 化合物 6Cs的结构： '
Figure imgf000049_0001
化合物 6Cs: !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.658 (s， 1H)， 7.373 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.122 (m， 2H)， 6.937 (m， 2H), 6.866 (d， 2H, J= 9.6 Hz), 4.114 (s， 2H), 3.741 (s， 3H), 3.338 (s， 3H)。
实施例 47.化合物 6Ct的制备
除以与化合物 6Ct相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Ct。 化合物 6Ct的结构：
Figure imgf000049_0002
化合物 6Ct: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.719 (s, 1H)， 7.530 (d, 2H: J= 8.7 Hz), 7.155 (m， 3H), 7.084 (d， 1H， J= 7.2 Hz), 6.936 (m, 2H), 5.200 (s, 2H), 3.742 (s， 3H), 3.333 (s, 3H)。
实施例 48.化合物 6Cu的制备
除以与化合物 6Cu相对应的醛为原料外， 以与实施例 1相同的方法制 备化合物 6Cu。 化合物 6Cu的结构-
Figure imgf000050_0001
化合物 6Cu: Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s， IH); 7.47 (d， 2H, J = 8.79 Hz); 7.45 (m, 2H); 7.40 (d， 1H， J= 8.79 Hz); 7.06 (d, 2H， J= 8.79 Hz); 3.33 (s, 3H); 2.29 (s，6H)。
实施例 49.化合物 6Cv的制备
除以与化合物 6Cv相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cv。 化合物 6C 的结构：
Figure imgf000050_0002
化合物 6Cv: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.692 (s， IH), 7.396 (d， 2H, J = 9 Hz), 7.155 (m, IH), 6.979 (m, 3H), 6.908 (d, 2H, J= 9 Hz), 4.649 (s， 2H), 3.832 (s, 3H)， 3.802 (s, 3H), 3.493 (s, 3H)。 实施例 50.化合物 6CW的制备
除以与化合物 6Cw相对应的胺及醛为原料外，以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6Cw。 化合物 6Cw的结构：
Figure imgf000051_0001
化合物 6Cw: !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.902 (d, 1H, J= 7.5 Hz)， 7.723 (m, 3H), 7.563 (m, 1H), 7.487 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.161 (m， 3H)， 7,084 (m, 1H), 6.937 (m, 2H), 5.270 (s， 2H), 3.740 (s， 3H)， 3.335 (s, 3H)。
实施例 51.化合物 6Cx的制备
除以与化合物 6Cx相对应的胺及醛为原料外， 以与实施例 1相同的方 法制备化合物 6CX。 化合物 6Cx的结构：
Figure imgf000051_0002
化合物 6Cx: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.703 (s, 1H)， 7.408 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.190 (m, 2H), 6.979 (m， 4H)， 4.708 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 3.834 (s， 3H), 3.495 (s， 3H)， 2.530 (s， 1H)。
实施例 52.体内外药效学试验 1. 报告基因表达检测
GLP-1R为 G蛋白偶联受体，当 GLP-1R与激动剂结合后， G蛋白的 Ga 亚单位被活化， 刺激腺苷酸环化酶， 导致细胞内 cAMP水平升高。 因前胰 岛素基因的启动子区域存在 cAMP反应元件， cAMP与该反应元件结合后， 启动前胰岛素基因的转录， 从而刺激胰岛素的表达和分泌（Diabetes, 2000, 49:1156-1164)。 本实验方法采用稳定转染 GLP-1R受体基因表达载体和受 cAMP 反应元件调节的荧光素酶报告基因表达载体的人胚肾细胞株 ( HEK293 ) , 检测其对被测化合物的反应 （Cell Biology, 1992, 89:8641-8645； Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84:3434-3438 )0在对化合物进 行筛选时， 可诱导荧光素酶报告基因表达的样品， 视为具有 GLP-1R激动 活性。
1.1试验材料与仪器
细胞株： GLP-1R和荧光素酶稳定表达的 HEK293/GLP-1R+Luc细胞株
(国家新药筛选中心自建） 胎牛血清（GIBCO公司）
DMEM培养基（GIBCO公司）
Steady-GloTM荧光素酶分析系统 （Promega公司）
GLP-1标准品 （Sigma公司）
G418 (Invitrogen公司）
Forma二氧化碳培养箱 （Forma公司）
Envision读板机 (Wallac公司） 1.2试验方法
HEK293/GLP1R+Luc细胞以 20,000个 /100 μ!7孔接入 96孔培养板，以 含 10%胎牛血清和 500 g/mL G418的 DMEM培养基于 37°C培养过夜。将 化合物 6Cu和 GLP-1标准品等稀释至一定浓度梯度， 然后以 1 μΐν孔先加 入 6Cu， 37°C孵育 15min后加入 GLP-1标准品至上述 96孔微量培养板中。 在 37°C， 5%C02条件下培养 6小时。按 Steady-Glo™荧光素酶分析系统试 剂盒说明检测荧光素酶活性， Victor2读板机进行读数。
1.3试验结果 研究结果表明 （图 la-c)， 化合物 6Cu可剂量依赖性地增强 GLP-1、 Exendin-4和 Boc5诱导的、 表达人源性 GLP-1R的 HEK293细胞内萤光素 酶之活化效应， 表现为三者的激动效力和最大激动活性均有明显提高。 深 灰色区域以上部分为 6Cu的信号放大功效。 第一区域（淡灰色）为抗糖尿 病作用的剂量范围； 第二区域 （黑色） 为抗肥胖症作用的剂量范围;，第三 区域（红色） 为单用任何剂量 Boc5、 GLP-1和 Exendin-4都不能达到的效 应范围。
2、 受体结合活力测试 为确定活性化合物对受体的结合活力，制备大量表达 GLP-1R的细胞， 以 [1251]标记的 GLP-1(7_36)或 [1251]标记的 Exendin(9_39)作为配体，同时加入待检 测化合物。 当待测化合物与 1251标记的配体进行竞争性结合时， 细胞膜上 的同位素活性减少。据此可评估化合物对受体的的亲和力（ J Mol Endocrinol 2000, 25:321-35； J Biomol Screen, 2000, 5:377-84)。
2.1试验材料与仪器: HEK 293/GLP-1R+Luc细胞株（国家新药筛选中心自建） 标记化合物： [1251]标记的 GLP-1(7_36)及 [12¾标记的 Exendin(9_39) (Amersham Biosciences公司)
Wallac MicroBata工作站 （PerkinElmer公司）
TomTech细胞收集器 （TomTec公司） 闪烁液（Wallac公司）
2.2试验方法 取 105对数生长期的 HEK 293/GLP-lR+Luc细胞，于 25°C条件下， 200 测试缓冲液中， 与 [1251]标记的 GLP-1(7.36)或 [1251]标记的 Exendin(9_39) (终 浓度 100 pM)共孵育 4小时， 同时加入非标记阳性肽或化合物 6Cu等。使 用细胞收集器， 用洗涤溶液洗涤细胞三次。 加入闪烁液， 在 MicroBata计 数器上读出每孔读数。
2.3试验结果
结果表明， 6Cu 可特异性地与 [12¾标记的 GLP-1(7_36)竞争性结合 GLP-1R (图 2左）， 其 IC5o值为 3.52 M。 在最高浓度为 75 μΜ时， 其对 GLP-1的结合抑制率为 36.12%。6Cu还能特异性地与 [1251]标记的 Exendin(9.39) (GLP-1R肽类拮抗剂）竞争性结合 GLP-1R (图 2右）， 其 IC5()值为 15.96 M。 在最高浓度为 75 μΜ时， 其对 Exendin(9.39)的结合抑制率为 59.7%。
3. C57BL/6J小鼠急性摄食实验 机体摄入营养物质时刺激小肠 L细胞分泌 GLP-l7_36amide， GLP-1从肠 壁扩散到毛细血管刺激传入感觉神经元， 同样也作用于肝脏门静脉的传入 神经元， 刺激孤束核里的神经元， 再反射到下丘脑。 通过传出神经元传出 刺激信号作用于胰腺和胃肠道， 一方面刺激胰岛素分泌， 一方面抑制胃排 空并抑制摄食。 本实验采用急性腹腔注射化合物 6Cu， 观察小鼠进食量的 变化， 旨在观察该类化合物是否能在体内增强内源性 GLP-1的效应， 引起 摄食量的减少。
3.1试验材料与仪器 小鼠： C57BL/6J小鼠， 11周龄， 22-26 g体重。
3.2试验方法
隔夜将小鼠分笼禁食， 次日腹腔注射溶剂载体或 0.1、 0.3、 1或 3 mg 的 6Cu, 给予受试小鼠已知重量的食物球后每隔 15分钟称量食物重量并记录， 持续观测 2小时。
3.3试验结果
化合物 6Cu能剂量依赖性地减少小鼠的摄食量，其中 3 mg剂量组与溶剂 载体组相比具有显著的统计学差异， 计算所得的抑制摄食半数有效剂量 (ED50) 为 0.9 mg (图 3 )
1.部分化合物的体外活性检测结果 （GLP-1 的 ECS。为 4.6ηΜ)
Figure imgf000056_0001
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Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001

Claims

权 利 要 求 书
1、 由以下通式 （式 1 )表示的一类取代五元杂环化合物或其药物学上 可接受的盐、 酯、 溶剂化物、 金属配合物、 或者与其具有相同生物活性的
[式 1]
Figure imgf000059_0001
其中 γ为 o或 s;
R2各自独立地为 H、乙酰基、苯基或
Figure imgf000059_0002
苯乙基、二苯甲基、 萘基、或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 x、 X2、 X3各自独立地为 N或 CH; 、 R7、 R8、 R9各自独立地为 H、 F、 CK Br、 CF3、 甲酸甲酯基、 苯基、 C1-C6的焼基、 C1-C6的垸胺基或烷氧基；
R3、 Rt、 R5各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 N02、 乙酰胺基、 NH2或 R10Ri, OH或 OR12、 SR13、 或者取代或未取代的 C1-C10的烷基； 其中 R10、 R„、 R12、 R13各自独立地为取代或未取代的 C1-C10烷基或 C2-C6垸 酰基或 C2-C6羧酸基、 酰胺基或酯基。
2、根据权利要求 1的一类取代五元杂环化合物或其药物学上可接受的 盐、 酯、 溶剂化物、 金属配合物、 或者与其具有相同生物活性的前药， 其 特征在于- 所述的未取代的 C1-C10 的烷基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁 基、 正戊基、 环丙基甲基； 环戊基甲基、 环己基甲基； 取代的 C1-C10 的 垸基取代基包括一个或多个选自 F、 氰基、 C1-C10的烷胺基或烷氧基、 甲 酸甲酯基、 甲酸乙酯基的取代基团。
3、根据权利要求 1至 2任意一项所述的一类取代五元杂环化合物或其 药物学上可接受的盐、 酯、 溶剂化物、 金属配合物、 或者与其具有相同生 物活性的前药， 其特征在于， 当分子中存在几何异构体时， 所述化合物为 各种单独的几何异构体或者其混合物。
4、根据权利要求 1至 3中任意一项所述一类取代五元杂环化合物或其 药物学上可接受的盐、 酯、 溶剂化物、 金属配合物、 或者与其具有相同生 物活性的前药用于制备预防和 /或治疗代谢性疾病、心血管疾病和神经退行 性疾病等药物的用途。
5、 根据权利要求 4所述的用途， 其中所述代谢性疾病为 2型糖尿病、 胰岛素抵抗和肥胖症等， 所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病等。
6、根据权利要求 5所述的用途，其特征在于所述疾病可以因对已经上 市的治疗药物产生耐药性或产生毒副反应而引起。
7、 一种用于预防和 /或治疗代谢性疾病、 心血管疾病和神经退行性疾 病的药物组合物， 该组合物为作为活性成分的权利要求 1至 3中任一项所 述的化合物或其药物学上可接受的盐与其它分子或载体的连结物。
8、根据权利要求 7所述的药物组合物，其特征在于进一步含有药物学 上可接受的载体和 /或赋形剂。
9、一种联合制剂，包括如权利要求 1至 3中任意一项所述化合物或其 药物学上可接受的盐和其他治疗药物。
10、 一种药盒， 其包括权利要求 1至 3中任意一项所述的化合物或其 药物学上可接受的盐， 以及使用所述化合物或其药物学上可接受的盐预防 和 /或治疗代谢性疾病、 心血管疾病和神经退行性疾病等的说明。
11、 一种药盒， 其包括权利要求 9所述的联合制剂， 和使用所述联合 制剂预防和 /或治疗代谢性疾病、 心血管疾病和神经退行性疾病等的说明。
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