KR100928475B1 - 치환된 환형 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 의약적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하기 일반식 I 또는 II의 치환된 환형 화합물, 상기 환형 화합물의 제조 방법, 및 상기 환형 화합물의 용도로서, 대사 장애(예컨대, 당뇨병, 인슐린 저항 및 비만증 등을 들 수 있으나, 이것으로 제한되지는 않음)의 예방 또는 치료에 있어서, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R) 조절제로서의 용도를 제공한다:
Figure 112009024995125-pct00111
글루카곤 유사 펩타이드-１ 수용체, 조절제, 당뇨병, 인슐린 저항, 비만증, 환형 화합물

Description

치환된 환형 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 의약적 용도{SUBSTITUTED CYCLIC COMPOUND, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS MEDICAL USE}
본 발명은, 치환된 환형 화합물, 상기 환형 화합물의 제조 방법, 및 상기 환형 화합물의 의약학적 용도로서, 대사 장애(예컨대, 당뇨병, 인슐린 저항 및 비만증 등을 들 수 있으나, 이것으로 제한되지는 않음)의 예방 또는 치료에 있어서, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R) 조절제로서의 용도를 제공한다.
당뇨병(diabetes mellitus)은 유전적 및 환경적 소향을 포함하는 다양한 인자의 상호작용에 의해 야기되는 임상적 증후군이다. 당뇨병은 일반적으로 1형 및 2형의 두 가지 유형으로 분류된다. 그 중, 1형 당뇨병의 기본적인 병태생리학적 메카니즘은 인슐린의 절대적 분비 부족과 관련이 있으며, 1형 당뇨병의 임상적 치료는 대개 인슐린의 보충에 의해 이루어지기 때문에, 인슐린 의존성 당뇨병이라고도 일컫는다. 2형 당뇨병은 환자의 95% 이상을 차지하는 질환이다. 임상 연구에 의해, 2형 당뇨병 환자의 대부분이 정상적 인슐린 합성, 심지어는 과량의 인슐린 합성이 가능하다는 것이 밝혀졌지만, 인슐린에 대한 타겟 세포의 민감성이 저하("인슐린 저항"이라고도 칭함)되어, 인슐린의 상대적 부족 현상이 초래되며, 이러한 2형 당뇨병은 비(非)-인슐린 의존성 당뇨병이라고도 칭한다. 인슐린 저항성은 2형 당뇨병의 발생 및 전개 과정에 있어서 관건이 되는 인자이다.
전술한 두 가지 유형의 당뇨병은 발병기전이 상이하기 때문에, 각각의 치료 약물이 서로 다르다. 현재, 1형 당뇨병 치료제로는 주로 외인성 인슐린(인간 인슐린 및 동물 인슐린 포함), 인슐린 유사 효과를 나타내는 약물, 인슐린계 성장 인자-1, 및 진치(Jin Qi) 저혈당 정제 등이 있다. 2형 당뇨병 치료제로는 설포닐유레아제(sulphonylurea), 바이구아나이드(biguanide), 그 외 인슐린 민감제 및 보조제 등이 있다.
상기 설포닐유레아 저혈당제는 췌장 내분비부의 β-세포의 세포막 수용체에 결합하여 칼륨 이온 채널을 폐쇄함으로써, 칼륨 이온의 유출을 차단하고 세포막의 탈분극화를 유도하며, 그로 인해 칼슘 이온 채널이 개방되고 세포외 칼슘 이온이 내부로 유입되게 된다. 세포내 칼슘 이온의 농도 증가는 인슐린 방출을 촉발한다. 설포닐유레아 저혈당제는 이의 출현 시기에 따라 두 가지 세대로 분류된다. 제1 세대로는 톨프로파마이드(tolpropamide)가 있으며, 제2 세대로는 글리벤클라마이드(다이아베타), 글리클라자이드(다이아마이크론), 글리피자이드(minidiab) 및 글리퀴돈 등이 있다.
바이구아나이드 저혈당제는 식욕을 억제하고, 수용체에 대한 인슐린 결합성을 향상시키고, 세포내에서의 글루코스의 혐기성 당분해를 촉진시키고, 조직 호흡을 저해하며, 간의 포도당 합성을 저해한다. 상기 바이구아나이드 저혈당제로는 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin) 및 부포르민(buformin)이 있다.
그 밖의 저혈당제로는, 티아졸리딘디온 약물(예를 들면, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존 등), β3-아드레날린 수용체 조절제, 글루카곤 수용체 길항제, 지방산 대사 간섭제, α-글루코시다제 저해제(예컨대, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨 등) 및 알도스 리덕타제 저해제 등이 주로 포함된다.
최근, 당대사 관련 내인성 펩타이드 호르몬에 대한 연구의 진전으로 당뇨병 치료제에 대한 새로운 아이디어가 제시되고 있다. 인체에 영양 물질이 섭취될 때, 장내분비 세포(글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 및 글루코스 의존성의 인슐린 분비성(insulinotropic) 펩타이드(GIP)를 주로 포함)는 인슐린 합성, 위장의 연동 및 췌장 내분비부 세포 증식 등에 작용함으로써 대사를 조절하는 장내 펩타이드 호르몬을 방출한다. 여기에서, GLP-1은 장-췌장 세포에 의해 분비되며, 단백질 키나제를 더욱 활성화시키기 위해, 아데닐레이트 사이클라제(adenylate cyclase)를 활성화시킴으로써 췌장 내분비부의 β-세포의 GLP-1 수용체와의 특이적인 결합에 의해 cAMP의 수준을 향상시킨다. 대사 신호(당대사) 및 키나제 신호(GLP-1에 대한 결합)는 세포막 수준에서 동시 작용하여, 최종적으로 Ca2+ 채널의 개방과 칼슘 이온의 유입을 초래하며, 그로 인해, 글루카곤의 합성을 저해하면서 인슐린의 분비를 더욱 자극함으로써, 식후 혈당은 일정한 수준으로 유지되는 혈당치로 낮아지게 된다. 또한, GLP-1은 신경조절 기능을 가지며, 위 공복을 저지하여 식욕을 억제할 수 있다. 정상적으로, GLP-1은 혈당 농도에 따라 인슐린 분비를 자극한다. 혈당이 낮아지면, GLP-1의 인슐린 분비 자극 작용이 감소되고, 따라서, 혈당 감소에 있어서 의 GLP-1의 작용은 스스로 제한되어, 저혈당을 초래하지 않는다. 이에, 당뇨병 치료에 있어서의 GLP-1 유사 작용을 가지는 약제가 당뇨병 치료에 매우 적합하다.
당뇨병 환자에게 6주간 지속적으로 GLP-1을 직접 주사함으로써, 혈당 및 유리 지방산의 수준을 효과적으로 비교할 수 있으며, β-세포의 작용을 개선할 수 있다. GLP-1의 체내 반감기는 5분 미만이기 때문에, 그의 임상적 용도가 크게 제한된다. 알부민에 결합하는 GLP-1 유사체(Novo Nordisk Co.(덴마크)에서 개발, 상표명: Liraglutide)는 10시간 이하의 반감기를 가질 수 있다. 상기 약물에 대한 II기 임상 시험 결과에 따르면, 상기 약물은 당뇨병 증상을 확실히 개선할 수 있고, 현저하게 치명적인 부작용이 없다. 상기 약물에 대한 III기 임상 시험에 머지 않아 진입할 것이라고 예견된다. Exendin-4 (AC2993이라고도 칭함, 상표명: Exenatide)는 미국 Amylin Medical Co.에서 개발한 GLP-1 유사체(39개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드)이다. 상기 약물에 대한 임상 시험에서 Exendin-4를 정상 지원자들에게 적용한 경우, Exendin-4는 공복을 저지하여, 식욕을 억제하고 인슐린의 분비를 자극할 수 있다는 것을 알 수 있다. 2형 당뇨병 환자의 경우에는 Exendin-4는 인슐린 분비를 자극하고, 식후의 혈당 및 글루카곤 농도를 확실히 저하시킬 수 있으며, 장기간 사용하는 경우에는 환자의 체중을 감량시킬 수 있다. Exendin-4의 주요 부작용으로서는 일시적 두통, 오심 및 구토가 있다. 2005년 4월 말, 미국 FDA는 2형 당뇨병 치료용 약물로서의 Exendin-4의 시판을 승인하였다. Alkerme Co.에서 개발한 제어하의 방출 기법 Medisorb를 이용하기 때문에, Amylin Co.에서 개발한 Exendin-4 기재의 제어하의 방출제 AC2993LAR은 1개월에 1회만 주 입해도 되며, II기 임상 시험중이다. 췌장 내분비부 β-세포의 성장 및 증식을 촉진하는 GLP-1R 작용제의 작용에 근거하여, 미국 NIH는 1형 당뇨병의 치료에 Exendin-4 (AC2993)를 응용하는 I기 임상 시험을 이미 개시하였다. 상기 폴리펩타이드 약물은 경구 투여하기에 불편하기 때문에, 여러 국제 약학 협회에서는 비-펩타이드 GLP-1R 조절제에 대한 조사 및 지적 재산권을 가지는 당뇨병 치료용 신형 약물의 개발에 초점을 두고 있다. 그러나, 현재로서는 GLP-1 및 그의 유사체를 제외하고, 비-펩타이드 GLP-1R 조절제에 관한 연구 보고가 전무하다.
본 발명은, 하기 일반식 I 또는 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은, 하기 일반식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 하기 일반식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 대사 장애(예컨대, 당뇨병, 인슐린 저항 및 비만증을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않음)의 예방 또는 치료에 있어서 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 조절제로서의, 하기 일반식 I 또는 II의 화합물의 의약학적 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 조절제를 제공하며, 상기 조절제는 당뇨병을 예방 및 치료하기 위한 약물의 구성 성분에 첨가될 수 있다. 본 발명은, 하기 일반식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 모든 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 또는 그와 동일한 약리학적 작용을 나타내는 전구약물, 그의 에스테르, 용매 화합물 또는 금속 착물에 관한 것이다:
Figure 112009024995125-pct00104
(일반식 I 및 II에서,
n은 0 내지 3의 임의의 수이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알칸, 사이클로알칸, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 알킬티오, 에테르, 티오에테르, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알칸, 사이클로알칸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 알킬티오, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나임).
상기 일반식 I 및 II의 화합물은 다음과 같은 특징을 가지는 것이 바람직하다: 상기 일반식 I 및 II에서, n이 0인 경우, R1은, 수소, 할로겐, 알칸, 사이클로알칸, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 알킬티오, 에테르, 티오에테르, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알칸, 사이클로알칸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 알킬티오, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로, O, S 또는 NH임.
더욱 바람직하기로는, n이 1∼3인 경우, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알칸, 사이클로알칸, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 알킬티오, 에테르, 티오에테르, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알칸, 사이클로알칸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 알킬티오, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이다.
X 및 Y는 각각 독립적으로, O, S 또는 NH이다.
더욱 바람직하기로는, 상기 식 I 및 II의 화합물은 환형 화합물이며, 다음과 같은 특징을 가진다:
n이 0인 경우,
X 및 Y는 각각 독립적으로, O, S 또는 NH이고;
R1은, 하기 일반식으로 표시되는 치환체이고:
Figure 112008005931516-pct00002
(상기 일반식에서,
R5는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일(furoyl); 피라노일; 테노일(thenoyl); 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임);
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00003
(상기 일반식에서,
R6는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00004
(상기 일반식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00005
(상기 일반식에서,
R9는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00006
(상기 일반식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이고,
R1이 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00007
(상기 일반식에서,
R12 및 R13은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)인 경우,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00008
(상기 일반식에서,
R6는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00009
(상기 일반식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00010
(상기 일반식에서,
R9는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00011
(상기 일반식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이다.
또한, 바람직하게는, R1이 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00012
(상기 일반식에서,
R13은, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)인 경우,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00013
(상기 일반식에서,
R6는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00014
(상기 일반식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00015
(상기 일반식에서,
R9는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00016
(상기 일반식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이다.
R1이 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00017
(상기 일반식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)인 경우,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00018
(상기 일반식에서,
R6는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00019
(상기 일반식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00020
(상기 일반식에서,
R9는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00021
(상기 일반식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이다.
아울러, 바람직하기로는, n이 1 내지 3의 임의의 수인 경우, X 및 Y는 각각 독립적으로, O, S 또는 NH이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00022
(상기 일반식에서,
R5는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00023
(상기 일반식에서,
R6는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
(상기 일반식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00025
(상기 일반식에서,
R9는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00026
(상기 일반식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이다.
R1 및 R2가 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00027
(상기 일반식에서,
R12 및 R13은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)인 경우,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00028
(상기 일반식에서,
R6는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00029
(상기 일반식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00030
(상기 일반식에서,
R9는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00031
(상기 일반식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이다.
또한, 바람직하기로는, R1 및 R2가 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00032
(상기 일반식에서,
R13은, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)인 경우,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00033
(상기 일반식에서,
R6는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00034
(상기 일반식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00035
(상기 일반식에서,
R9는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00036
(상기 일반식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이다.
R1 및 R2가 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00037
(상기 일반식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)인 경우,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00038
(상기 일반식에서,
R6는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00039
(상기 일반식에서,
R7 및 R8은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체:
Figure 112008005931516-pct00040
(상기 일반식에서,
R9는, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH임)이거나, 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 하기 일반식으로 표시되는 치환체이다:
Figure 112008005931516-pct00041
(상기 일반식에서,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, H; C1-C6 알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C3-C6 사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 아릴; 벤질; 푸릴; 피라닐; 티에닐; 피롤릴; 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C1-C6 알카노일; C2-C6 알케노일; C2-C6 알키노일; C3-C6 사이클로알카노일; 할로겐, C1-C6 알콕시 또는 하이드록실로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 C3-C6 사이클로알카노일; 아다만탄 포르밀; 치환된 아다만탄 포르밀; 아로일; 벤조일; 푸로일; 피라노일; 테노일; 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
X1은 O, S 또는 NH이며;
X2는 O, S 또는 NH임).
아울러, 바람직하기로는, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은, 단독으로, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 약학적 조성물의 형태로 제공된다. 또한, 본 발명은, 대사 장애(당뇨병, 인슐린 저항성 및 비만증 등을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않음)를 예방 또는 치료하기에 적절한, 전술한 화합물을 포함하는 약물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 비만증 등을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는 대사 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하거나 희망하는 대상에게, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체의 작용을 선택적으로 조절하는 유효량의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 대사 장애는, 유효량의 하기 일반식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 모든 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 또는 그와 동일한 약리학적 작용을 나타내는 전구약물, 그의 에스테르, 용매 화합물 또는 금속 착물을 투여함으로써, 예방 또는 치료된다:
Figure 112009024995125-pct00105
(일반식 I 및 II에서,
n은 0 내지 3의 임의의 수이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알칸, 사이클로알칸, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 알킬티오, 에테르, 티오에테르, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알칸, 사이클로알칸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 알킬티오, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나임).
본 발명의 다른 구현예로서, 본 발명은, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체를 선택적으로 조절할 수 있는 화합물, 특히 상기 수용체의 작용을 활성화하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 모든 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 또는 그와 동일한 약리학적 작용을 나타내는 전구약물, 그의 에스테르, 용매 화합물 또는 금속 착물을, 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능하는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 조합 제제(combined preparation)를 제공한다. 상기 화합물은 하기 일반식 I 또는 II로 표시되는 것을 특징으로 한다:
Figure 112009024995125-pct00106
(일반식 I 및 II에서,
n은 0 내지 3의 임의의 수이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알칸, 사이클로알칸, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 알킬티오, 에테르, 티오에테르, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알칸, 사이클로알칸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 알킬티오, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나임).
본 발명은, 상기 조합 제제를 포함하는 키트를 제공한다. 또한, 본 발명은, 대사 장애(당뇨병, 인슐린 저항성 및 비만증 등을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않음)를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 조합 제제의 용도를 제공하며, 본 발명에 따르면, 상기 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체를 선택적으로 활성화하는 치료 효과를 얻을 수 있고, 당뇨병 환자의 생명 및 증상을 개선할 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 명확하게 하기 위해 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 하기 내용만으로 제한되지는 않는다.
A. 정의
별도의 언급이 없는 한, 본 명세서에 사용된 기술 및 과학적 용어는 당업자들이 통상적으로 이해하는 의미의 용어이다. 유전자 은행 및 그 밖의 데이터베이스로부터 유래되는 모든 특허문헌, 출원, 공개된 출원 및 그 외 공개문헌 및 일련의 문헌은 그 전체로서 원용되며, 본 명세서에 포함된다. 전술한 유전자 은행 및 그 밖의 데이터베이스로부터 유래되는 모든 특허문헌, 출원, 공개된 출원 및 그 외 공개문헌 및 일련의 문헌 중에 인용 또는 포함된 용어의 정의와, 본 명세서에서의 용어의 정의가 상반되거나 상이한 경우에는 본 명세서에서의 정의를 기준으로 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "하나"란, "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
또한, "대사 장애"란, 각종 인자에 의해 유발되는 당, 지방 또는 단백질 등의 대사 장애로 인한 관련 증상 및/또는 질환을 일컫는다.
그리고, "당뇨병"이란, 일종의 다병인성 대사성 질환으로서, 인슐린 분비 및/또는 기능 장애에 의해 유발되는 당, 지방 또는 단백질의 대사 장애에 의해 수반되는 만성 고혈당을 특징으로 한다. 당뇨병세가 계속되는 시간이 연장되어, 체내 대사 장애를 적절히 제어할 수 없는 경우에는, 눈, 신장, 신경, 혈관 및 심장과 같은 조직/기관의 만성 합병증이 초래되어, 결국에는 실명, 하지 괴저, 요독증, 뇌중풍 또는 심근경색증을 유발할 수 있고, 나아가 생명을 위협할 수도 있다.
"인슐린 저항"이란, 인슐린에 대한 인간 체내 말초 조직의 민감도가 저하되는 것을 의미하며, 근육 및 지방과 같은 목표 조직은 글루코스의 흡수를 촉진하는 인슐린의 작용에 저항한다. 인슐린 저항은 보편적으로 2형 당뇨병에서 나타나며, 2형 당뇨병의 90% 이상을 차지하는, 2형 당뇨병 발병의 주요 인자 중 하나이다.
또한, "비만증"이란, 체내 지방의 양이 과도한 증상을 일컫는 용어로서, 남성은 표준 체중보다 25%를 초과하는 체중을 가지는 경우, 여성은 표준 체중보다 30%를 초과하는 체중을 가지는 경우에 사용된다. 비만증을 유발하는 인자로는, 유전, 시상하부 질환, 내분비 장애, 과식증 및 운동 부족을 들 수 있다.
본 명세서에서, 소정 질환을 치료하기 위한 화합물의 "유효량"이란, 상기 질환에 수반되는 증상을 어떤 수준으로 경감 또는 개선시키기에 충분한 투여량을 칭한다. 상기 화합물의 투여량은 1회 투여량으로서 투여될 수 있으며, 치료 방안에 따라 투여될 수도 있다. 상기 투여량으로 상기 질환을 치유할 수 있으나, 통상적으로는 상기 증상을 개선하기 위해 투여된다. 상기 증상을 개선하기 위해서 약물을 복합적으로 투여해야 할 수도 있다.
또한, "약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체"란, 당업자들에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조되는 임의의 염, 에스테르 또는 기타 유도체를 칭한다. 이 같은 방법으로 유도 또는 제조된 화합물은 독성 작용 없이, 동물 및 인간에게 약물로서 투여될 수 있다. 상기 화합물은 약물 활성을 가지거나, 전구약물(prodrug)이다.
그리고, "치료"란, 전술한 질환 및 증상을 임의의 방식으로 개선하거나, 그 밖의 바람직한 변화를 얻는 것을 의미한다. 또한, 치료는, 본 발명의 화합물의 약학적 적용을 포함한다.
소정의 약학적 조성물을 투여함으로써 수행되는, 소정 질환에서 나타나는 증상의 "개선"이란, 영구적, 일시적, 장기 또는 단기적인 경감을 일컬으며, 이는 상기 약학적 조성물의 적용과 관련되거나, 상기 조성물의 적용에 기인한 것일 수 있다.
본 명세서에서 "실질적으로 순수"하다는 것은, 순도를 평가할 때 사용되는 표현으로서, 충분히 균일하여, 당업자들이 표준 분석 방법을 사용해서 분석하는 경우, 임의의 불순물이 검출되지 않는 상태를 일컫는다. 상기 표준 분석 방법을 예시하면, 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동법 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 들 수 있다. 또한, "충분히 순수"하다는 것은, 추가적으로 정제하는 경우에도, 소정 물질의 측정 가능한 물리 화학적 특성, 예를 들면, 효소 활성 및 생물학적 활성이 변하지 않는 상태를 칭한다. 화합물을 실질적으로, 화학적으로 순수하게 정제하는 방법은 당업자들에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체 이성질체 또는 이성질체의 혼합물일 수 있다. 상기 화학적으로 순수한 화합물이 입체 이성질체 또는 이성질체의 혼합물인 경우, 추가적인 정제를 수행하면, 상기 화합물의 특이적 활성을 향상시킬 수 있다.
또한, "전구약물"이란, 체내에 투여되어, 생물학, 약리학 또는 치료학적으로 활성 형태로 전환 또는 대사화할 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물을 제조하기 위해서는, 약학적으로 활성이 있는 화합물을 개질하여, 대사 과정을 통해 상기 활성 화합물을 재생성한다. 상기 약물의 부작용 또는 독성을 억제하고, 상기 약물의 미각을 개선하거나 기타 특성을 변화시키기 위해, 상기 전구약물은 변화된 대사 안정성 또는 수송 특성을 가지는 전구체로서 고안될 수 있다. 약학적으로 활성을 가지는 화합물이 공지되면, 당업자들은 체내 약물 대사 및 약동학적 지식을 토대로 상기 화합물의 전구약물을 고안해 낼 수 있다 [Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 1985, pages 388-392 참조].
그리고, "실질적으로" 서로 동일 또는 균일 또는 유사하다는 것은, 당업자들의 관련 기법에 대한 지식에 따라 문맥에 맞게 변용될 수 있는 표현이며, 통상적으로 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상 동일한 것을 의미한다.
본 명세서에서 "조성물"이란, 용액, 현탁액, 액체, 분말, 연고, 수성, 비(非)수성 또는 이들의 임의의 혼합물을 칭한다.
또한, "조합"이란, 둘 이상의 임의의 조합을 일컫는다.
본 명세서에서 "대상"으로서는, 인간 및 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 소, 돼지, 설치류 등이 포함된다. 경험이 있는 실시자는, 당뇨병 및 그의 합병증의 예방 및 치료를 허용할 수 있으며, 적절한 대상을 선택할 수 있다.
별도의 언급이 없다면, 본 명세서에 기재된 보호기, 아미노산 및 기타 화합물들의 약어는 IUPAC-IUB 위원회에서 공지한 바와 같은 공인된 관용적 약어 또는 그의 생화학적 명칭과 동일하다.
B. 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 조절제
본 발명은 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 조절제를 제공하며, 상기 조절제는 당뇨병을 예방 및 치료하기 위한 약물의 구성 성분에 첨가될 수 있다. 본 발명은, 하기 일반식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 모든 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 또는 그와 동일한 약리학적 작용을 나타내는 전구약물, 그의 에스테르, 용매 화합물 또는 금속 착물에 관한 것이다:
Figure 112009024995125-pct00107
(일반식 I 및 II에서,
n은 0 내지 3의 임의의 수이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알칸, 사이클로알칸, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 알킬티오, 에테르, 티오에테르, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알칸, 사이클로알칸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 알킬티오, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나임).
본 발명의 화합물은, R-이성질체 또는 S-이성질체와 같은 소정의 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 예컨대, 라세미 혼합물일 수 있다. 본 명세서에서 고려하는 화합물은, 약학적 활성을 가지는 각종 화합물, 또는 이들의 용액이나 혼합물을 포함한다. 또한, 상기 화합물의 이온화 산물 또는 가수분해물, 수용액과 같은 수화된 형태를 포함한다. 아울러, 이들 화합물은 상이한 양의 물 분자를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방법에 따라 제조 또는 합성될 수 있다. 바람직하기로는, 상기 화합물은 하기 F 단락에서와 같은 합성 방법에 따라 제조된다.
아울러, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은, 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로, 약학적 조성물의 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 임의의 적절한 산을 사용하여, 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 산을 예시하면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 퓨마르산(fumaric acid), 숙신산, 타르타르산, 시트르산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산 등과 같은 알킬 설폰산; 및 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 아릴 설폰산을 들 수 있다.
C. 예방 및 치료 방법
본 발명은, 대사 장애(예컨대, 당뇨병, 인슐린 저항 및 비만증 등을 들 수 있으나, 이것으로 제한되지는 않음)의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하거나 희망하는 대상에게, 상기 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체를 선택적으로 활성화시키는 유효량의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다.
바람직하기로는, 상기 대사 장애는, 유효량의 하기 일반식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 모든 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 또는 그와 동일한 약리학적 작용을 나타내는 전구약물, 그의 에스테르, 용매 화합물 또는 금속 착물의 투여에 의해 예방 또는 치료된다:
Figure 112009024995125-pct00108
(일반식 I 및 II에서,
n은 0 내지 3의 임의의 수이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알칸, 사이클로알칸, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 알킬티오, 에테르, 티오에테르, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알칸, 사이클로알칸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 알킬티오, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나임).
상기 방법은 임의의 대상, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.
상기 방법은, 인슐린 분비 및/또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 임의의 질환 또는 증상의 예방에 이용될 수 있다. 상기 방법을 이용하여 예방하기에 바람직한 질환 또는 증상을 예시하면, 당뇨병, 인슐린 저항 및 비만증 등을 들 수 있다.
전술한 질환 및 증상의 예방 또는 치료 시, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 인슐린 민감제(시판중 또는 시판 예정인 것)를 포함하는 당뇨병 치료용 기타 약물과의 조합으로 사용될 수 있다. 당뇨병 치료용으로서 적절한 임의의 약물이라면, 본 발명의 화합물과 병용 가능하다. 통상적으로 사용되는 인슐린 민감제를 예시하면, 로지글리타존(rosiglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone) 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 상기 인슐린 민감제를 포함하지 않은 형태로 사용된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은, 시판중 또는 시판 예정인 당뇨병 치료용 약물(인슐린 민감제 포함)의 투여에 의해 나타나는 내약물성 또는 독성 부작용으로 인한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 적절하다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 인슐린 민감제를 포함하는 기타 적절한 당뇨병 치료용 약물과 조합하여, 임의의 적절한 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은, 강내 주사(intracavitary injection), 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사 또는 진피내 주사, 경구 또는 국소 적용에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 방법은, 상기 약물이 투여되는 대상의 질환 또는 증상을 진단 및 예후 평가하는 단계를 더 포함한다. 관련 질환 또는 증상의 진단 및 평가, 및 예후 시, 임의의 적절한 방법을 이용할 수 있다. 진단 및 예후는, 체내 모든 물질 또는 체내 임의의 물질, 예컨대, 당화 헤모글로빈(glycosylated hemoglobin), 효소, 항원, 항체, 핵산 또는 기타 병리학적 및 임상적 표지, 및 관련 증상들을 검출 및/또는 동정한 것을 토대로 수행될 수 있다. 예를 들면, WO 01/44815 및 미국특허 제5,571,674호에 기재된 진단 또는 예후 방법을 이용할 수 있다.
D. 조합 제제, 키트, 및 약물 조합 방법
본 발명의 다른 구현예로서, 본 발명은, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체의 작용을 선택적으로 조절하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 인슐린 민감제를 포함하는 하나 이상의 당뇨병 치료용 약물을 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
바람직하기로는, 상기 조합 제제는, 하기 일반식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 모든 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 또는 그와 동일한 약리학적 작용을 나타내는 전구약물, 그의 에스테르, 용매 화합물 또는 금속 착물; 및 인슐린 민감제를 포함하는 하나 이상의 당뇨병 치료용 약물을 포함한다:
Figure 112009024995125-pct00109
(일반식 I 및 II에서,
n은 0 내지 3의 임의의 수이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알칸, 사이클로알칸, 하이드록실, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 알킬티오, 에테르, 티오에테르, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 알칸, 사이클로알칸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 카르바마이드, 알킬티오, 아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 피롤릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 아릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 푸릴; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피라닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 티에닐; C1-C4 알킬, 니트로, 카르복실, 알데히드, 알콕시, 아미노, 아미도, 카르바마이드, 메르캅토, 메틸티오, 에틸티오 및 알카노일옥시로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나임).
본 발명의 조합 제제에, 인슐린 민감제를 포함하는 적절한 당뇨병 치료용 약물을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조합 제제에 사용되는 상기 약물은, 인슐린 민감제를 포함하는 전술한 당뇨병 치료용 약물을 1종 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은, 인슐린 분비 및/또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하거나 희망하는 대상에게, 유효량의 상기 조합 제제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 인슐린 분비 및/또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 적용에 관한 설명서를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은, 상기 조합 제제; 및 인슐린 분비 및/또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 조합 제제의 적용에 관한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
E. 제제화 및 투여량
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 기타 약물, 담체 또는 부형제와 함께, 강내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사 또는 진피내 주사, 경구 또는 국소 적용과 같은 적절한 투여 방법에 따라 투여하기 위한 제제로 제조될 수 있다. 상기 방법은, 약물 제제를 주사에 의해 전달하는 단계를 포함하며, 상기 약물 제제는 첨가된 완충액과 함께 앰풀(ampoule) 또는 복수회 투여 용기 내에서 단회 투약 형태로 투여된다. 상기 제제는 예컨대, 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 매질 중의 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 상기 제제는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 시약을 포함할 수 있다. 아울러, 상기 제제의 사용 전에, 상기 활성 성분은 적절한 담체, 멸균수 및 초순수(apyrogenic water) 또는 그 밖의 용매와 함께 분말 제형으로 구성될 수 있다. 본 발명의 제제를 국소 적용하는 경우, 폼(foam), 겔, 연고(ointment), 연고(unguent), 경피 패치 또는 크림 형태로 사용할 수 있다.
상기 약학적 조성물 및 본 발명에 적용 가능한 투여 방법으로서는, 미국특허 제5,736,154호, 제6,197,801호 B1, 제5,741,511호, 제5,886,039호, 제5,941,868호, 제6,258,374호 B1, 및 제5,686,102호에 기재된 내용이 포함되지만, 전술한 것으로 제한되지는 않는다.
치료 또는 예방 시의 투여량은 질환의 경중 및 투여 방법에 따라 다를 수 있다. 투여량 및 투여 회수는 연령, 체중, 건강 상태 및 환자 개인의 반응의 차에 따라 상이하다.
독성 및 부작용이 나타나는 경우, 필요한 처치로서, 투여를 중지 또는 중단하거나, 치료 투여량을 감소시켜야 한다(진단/치료를 담당하는 의사도 알 것임). 반면, 임상적 반응이 현저하게 나타나지 않는 경우(독성 및 부작용은 불포함), 의사는 치료 요법을 적절히 조절하고, 투여량을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 임의의 적절한 투여 방법을 사용할 수 있다. 투여 제형으로서는, 정제, 로진지(lozenge), 콩형태 캡슐(fabaceous capsule), 분산제, 현탁제, 용액, 캡슐, 패치(patch) 및 그의 유사체 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 실제로 적용하는 경우, 상기 화합물(상기 화합물 단독, 또는 상기 화합물과 기타 약제(들)의 조합)을 통상적인 약학적 혼합 기법에 따라, 약학적 담체 또는 부형제, 예컨대, β-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 균일하게 혼합할 수 있다. 투약 요건에 따라, 통상적인 담체, 또는 국소 또는 비경구 투여용 특수 담체를 사용할 수 있다. 비경구 투여 제형의 제제, 예컨대, 정맥내 주사 또는 주입용 조성물의 경우, 물, 에틸렌 글리콜, 오일, 완충액, 당, 방부제, 리포좀 등을 포함하는 유사한 약학적 매질(당업자에게 공지되어 있음)을 사용할 수 있다. 이러한 비경구용 조성물을 예시하면, 5% W/V 포도당, 생리 식염수 또는 기타 용액을 들 수 있지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 상기 화합물과 기타 제제의 조합으로, 정맥내 주사의 바이알(vial)을 통해 1 mL 내지 2,000 mL 부피의 총 투여량으로 투여될 수 있다. 희석액의 양은 상기 약물의 총 투여량에 따라 다를 수 있다.
또한, 본 발명은, 치료 방안을 수행하는 키트를 제공한다. 상기 키트는, 하나 이상의 용기 내에 약학적으로 허용 가능한 형태의 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 기타 제제(들)와의 조합으로 포함한다. 상기 약물은 무균 염수, 포도당 용액, 완충액 또는 기타 약학적으로 허용 가능한 무균액과 함께 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 조성물은 동결 건조 또는 건조될 수 있으며, 이 경우, 상기 키트는 용기 내에 약학적으로 허용 가능한 용액, 바람직하게는 무균 용액을 더 포함함으로써, 주사용 용액을 형성하기 위한 복합체를 재구성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 용액으로서는 통상적으로 생리 식염수 및 포도당 용액을 사용한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 키트는 상기 조성물을 주입하기 위한 바늘 또는 주사기(바람직하기로는, 멸균된 형태로 패키징됨), 및/또는 패키징된 알코올 패드를 더 포함한다. 상기 키트는 의사 또는 환자에게 제공되는 설명서를 선택적으로 포함한다.
F. 제조 방법
본 명세서에 사용되는 모든 원료 물질은 중국특허문헌(출원번호 200310109331.0)에 기재된 방법을 참조하여 합성된다. 본 발명은 하기 반응 도식에 따라 수행된다:
Figure 112008005931516-pct00047
.
화합물 1 (1 당량) 및 화합물 2 (1 당량)를 적절한 양의 디클로로메탄, 물, 디클로로에탄, DMSO, 디옥산 또는 이들의 혼합물(상기 용매에 촉매량의 디페닐 케톤이 선택적으로 첨가됨)에 용해한다. 온도를 0℃∼60℃ 범위로 조절하는 한편, 150 W의 고압 수은 램프 또는 자연광 하에서 1일 내지 2개월간 반응을 수행한다. 상기 반응이 수행되는 동안, HPLC를 이용하여 검출함으로써 반응을 모니터링한다. 반응 완료 후, 상기 반응 용액을 동결 건조하여, 상기 용매를 제거한 다음, 그 나머지를 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리함으로써, 생성물이 얻어진다.
도 1은, S4P를 사용한 모의 실험에서 GLP-1R에 대한 GLP-1의 활성화 작용을 도시한 도면이다.
도 2는, GLP-1R에 대한 S3-20-32, S3-11-14, S6-14 및 S8의 활성화 작용을 도시한 도면이다.
도 3은, S4P, S3-20-32 및 S3-11-14가 세포내 cAMP의 농도에 미치는 영향을 도시한 도면이다.
도 4는, S8 및 S6-14가 세포내 cAMP의 농도에 미치는 영향을 도시한 도면이다.
도 5는, 외인성 cAMP의 제제 투여량-반응 프로파일을 도시한 도면이다.
도 6은, GLP-1R 길항제 Exendin9-39에 의한 S4P의 생물학적 활성 억제 작용을 도시한 도면이다.
(본 발명의 실행 방식)
실험 기기 및 시약
이원 구배 펌프, 온-라인 진공 탈기 장치, 자동 샘플러, 항온 칼럼 구획 및 광전 다이오드 어레이 검출기가 구비된 HP 1100 HPLC 시스템. 상기 크로마토그래피 칼럼은 ZORBAX SB-C18 (2.1×150 ㎜, 3.5 ㎛)이고, 이동상은 비율 65:35의 아세토니트릴/물이고, 유속은 0.2 mL/분이며, 검출 파장은 254 ㎚이다. 융점은 IA 6304 타입 융점 측정기를 이용하여 측정하였으며, NMR은 Varian Mercury-300 및 Varian Mercury Plus 400 타입 핵 자기 공명 장치(여기서, 용매로서는 CDCl3, CD3OD 또는 DMSO-d6을 사용함)를 이용하여 분석하였고, ESI-MS는 AB Mariner 타입 질량 분석계를 이용하여 측정하였다. 별도의 언급이 없는 한, 본 제조 방법에 사용되는 모든 원료는 시판되는 제품이다.
이하, 4원환 화합물(four-membered cyclic compound)에 관한 본 발명의 구체적인 실시예를 들어, 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명하나, 본 발명은 하기 실시예로 제한되지는 않는다.
실시예 1: 화합물 S4P 및 그의 유도체의 제조
NMR 보정: δH/C 7.26/77.0 ppm (CDCl3); δH/C 2.50/39.51 ppm (DMSO-d6).
Figure 112008005931516-pct00048
화합물 Wang516 (1 g)을 적절한 양의 DMSO에 용해한 다음, 얻어진 반응물을 150 W의 고압 수은 램프 하에서 3일간 조사(illumination)하였다. 1 mL의 물을 첨가한 후, 7∼10일간 계속 조사하였다. 상기 반응을 수행하는 동안, HPLC를 이용한 검출에 의해 상기 반응을 모니터링하였다. 상기 반응의 완료 후, 상기 반응 용액을 동결 건조하여, 상기 용매를 제거한 다음, 그 나머지 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리함으로써, 담황색의 분말형 고체 화합물로서 화합물 S4P를 수득하였다.
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) 10.053 (2H, br.s), 8.630 (2H, br.s), 8.090 (2H, dd, J1=4.8Hz, J2=1.2Hz), 8.029 (2H, dd, J1=3.6Hz, J2=1.2Hz), 7.605 (4H, d, J=8.4Hz), 7.395 (4H, d, J=8.1Hz), 7.31 (2H, m), 7.280 (2H, br.s), 7.260 (2H, m), 7.206 (2H, br.d, J=8.1Hz), 4.987 (2H, br.s), 3.244 (6H, s), 2.740 (2H, m), 1.815 (4H, m), 1.703 (4H, m), 1.652 (4H, m), 1.526 (4H, m).
13CNMR (75MHz, DMSO-d6) 174.7, 172.8, 166.8, 159.4, 150.1, 142.1, 137.7, 135.2, 133.6, 131.6, 129.1, 128.7, 128.1, 122.5, 122.1, 118.1, 112.5, 63.2, 54.9, 48.4, 45.3, 30.0, 25.7.
하기 구조식의 생성물을 동일한 방법으로 수득하였다:
Figure 112008005931516-pct00049
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) 9.571 (2H, br.s), 8.607 (2H, br.s), 8.078 (2H, d, J=4.8Hz), 8.035 (2H, d, J=3.3Hz), 7.464 (4H, d, J=8.4Hz), 7.363 (4H, d, J=8.1Hz), 7.31 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.260 (2H, m), 7.216 (2H, br.d, J=8.1Hz), 4.991 (2H, br.s), 3.270 (6H, s), 1.444 (18H, s).
13CNMR (75MHz, DMSO-d6) 172.8, 166.9, 159.5, 152.6, 150.2, 142.4, 137.8, 135.2, 133.6, 131.7, 128.8, 128.4, 128.2, 122, 117.1, 112, 79.6, 63.2, 54.9, 48, 28.1.
Figure 112008005931516-pct00050
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) 10.118 (2H, br.s), 8.615 (2H, br.s), 8.095 (2H, dd, J1=4.8Hz, J2=1.2 Hz), 8.027 (2H, dd, J1=3.9Hz, J2=1.5 Hz), 7.569 (4H, d, J=8.4Hz), 7.365 (4H, d, J=8.7Hz), 7.318 (2H, dd, J1=3.9Hz, J2=5.1 Hz), 7.280 (2H, m), 7.260 (2H, m), 7.203 (2H, br.d, J=8.1Hz), 4.981 (2H, br.s), 3.228 (6H, s), 2.015 (6H, s).
실시예 2: 화합물 S4P 및 그의 이성질체의 제조
Figure 112008005931516-pct00051
화합물 Wang516 (10 g)을 적절한 양의 DMSO에 용해한 다음, 실온에서 30∼90일간 자연광을 조사하였다. 상기 반응을 완료한 후, 상기 반응 용액을 동결 건조하여, 상기 용매를 제거한 다음, 그 나머지 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리함으로써, 황색의 분말형 고체 화합물인 화합물 S4P, 및 화합물 S4P의 위치 이성질체(상당히 적은 양)를 수득하였다.
1HNMR (300MHz, DMSO-d6) 10.125 (2H, br.s), 8.025 (2H, d, J=4.8Hz), 7.921 (2H, d, J=2.9Hz), 7.667 (4H, br.s), 7.251 (2H, m), 7.220 (2H, br.s), 6.983 (2H, d, J=7.7Hz), 6.908 (2H, d, J=7.7Hz), 5.269 (2H, br.s), 3.335 (6H, s), 2.779 (2H, m), 1.832 (4H, m), 1.715 (4H, m), 1.677 (4H, m), 1.527(4H, m).
13CNMR (75MHz, DMSO-d6) 174.8, 174.7, 164.7, 159.5, 149.9, 142.1, 136.5, 135.0, 131.7, 129.3, 128.7, 127.6, 121.8, 120.1, 118.4, 112.0, 64.7, 55.1, 51.8, 45.3, 30.1, 25.7.
S4P의 NMR 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
실시예 3: 촉매 존재 하에서의 화합물 S4P의 제조
Figure 112008005931516-pct00052
화합물 Wang516 (20 mg)을 적절한 양의 DMSO에 용해한 다음, 25 mg의 디페닐 케톤을 첨가하였다. 얻어진 반응 용액을 150 W의 고압 수은 램프 하에서 1일간 조사한 다음, 상기 반응 용액을 동결 건조하여, 상기 용매를 제거하고, 그 나머지 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리함으로써, 담황색의 분말형 고체로서 화합물 S4P를 수득하였다.
실시예 4: 생물학적 활성을 테스트하기 위한 실험
1. 리포터 유전자의 발현 테스트
GLP-1R은 G단백질 결합 수용체이다. GLP-1R이 작용제와 결합하면, G단백질의 Ga 서브유닛이 활성화되어 아데닐레이트 사이클라제를 자극하게 되고, 이로 인해, 세포내 cAMP 농도가 증가하게 된다. 프로인슐린 유전자의 프로모터 부위에 cAMP 반응 요소가 있으므로, cAMP가 촉진되고, 상기 반응 요소에 cAMP가 결합하면, 프로인슐린 유전자의 전사가 활성화되고, 인슐린의 발현 및 분비가 향상된 다(Diabetes, 2000, vol. 49: 1156 - 1164). 후보 화합물에 대한 반응을 관찰하기 위해 본 실험에서는, cAMP 반응 요소의 조절하의 GLP-1R 유전자의 발현 벡터와 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현 벡터로 안정적으로 형질 감염된 인간 배아 신장 세포주(HEK 293)를 스크리닝 모델로 채택하였다(Cell Biology, 1992, Vol. 89: 8641-8645; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1987. Vol.84: 3434-3438). 후보 화합물의 스크리닝시, 루시퍼라제 리포터 유전자를 발현하도록 유도할 수 있는 화합물은 GLP-1R을 활성화하는 활성을 가지는 것으로서 여긴다.
1.1 실험 재료 및 기기
세포주: GLP-1R 및 루시퍼라제를 안정적으로 발현하는 HEK 293/GLP-1R+Luc 세포주(국립 신약 스크리닝 센터);
소태아혈청(GIBCO Co.);
DMEM 배양 배지 (GIBCO Co.);
Steady-glo™ 루시퍼라제 분석 시스템(Promega Co.);
표준 GLP-1(Sigma Co.);
G418(Invitrogen Co.);
포르마(Forma) 이산화탄소 배양기(Forma Co.);
빅터2 플레이트 판독기(Wallac Co.);
후보 화합물: S4P, S3-20-32, S3-11-14, S6-14 및 S8.
1.2 실험 방법
HEK 293/GLP-1R+Luc 세포를 20,000 개 세포/100 ㎕/웰로 96-웰 플레이트에 접종하고, 10% 소태아혈청 및 G418 500 ㎍/mL를 포함하는 DMEM 배양 배지로 하룻밤동안 37 ℃에서 배양하였다. 표준 GLP-1, 및 후보 화합물 S4P, S3-20-32, S3-11-14, S6-14 및 S8을 각각 소정의 농도로 희석한 후, 상기 96웰 플레이트에 1 ㎕/웰로 첨가하였다. 그런 다음, 세포는 5% 이산화탄소, 37 ℃에서 6시간 동안 배양하였다. 루시퍼라제의 활성은 Steady-glo™ 루시퍼라제 분석 시스템 키트의 설명서에 따라 검사하였고, 빅터2 플레이트 판독기로 판독하였다.
1.3 실험 결과
표 1의 결과로부터, 상기 후보 화합물 S3-11-14은 최종 농도 0.03 mg/mL에서 GLP-1R에 대한 최상의 상대 활성화 활성(86%)을 가진다는 것을 알 수 있다. 또한, 상기 후보 화합물은 모두, GLP-1R에 대한 활성화 활성과 관련하여, 투여량에 의존적인 프로파일을 가진다는 것을 확인할 수 있다 (도 1 및 도 2).
표 1: 리포터 유전자의 발현 검사 결과 (%반응률, 30 nM GLP-1의 반응을 100%로 함)
Figure 112008005931516-pct00053
2. 세포내 cAMP의 농도 결정
리포터 유전자의 활성화 검출에 의한 세포내 cAMP 농도 결정은 간접적인 방법이므로, cAMP 검출 키트, 즉, 기능적 재스크리닝을 이용하여, 활성 화합물이 세포내 cAMP의 농도에 미치는 영향에 대해 확인해야 할 필요가 있다.
2.1 실험 재료 및 기기
cAMP-검출 키트(Molecular Devices Co., CatchPoint® Cyclic AMP kit);
포르마(Forma) 이산화탄소 배양기(Forma Co.);
FlexStation™ 플레이트 판독기(Molecular Devices Co.);
GLP-1R 및 루시퍼라제를 안정적으로 발현하는 HEK 293/GLP-1R+Luc 세포주(국립 신약 스크리닝 센터);
후보 화합물: S4P, S3-20-32, S3-11-14, S6-14, S8;
표준 cAMP (키트로 제공).
2.2 실험 방법
HEK 293/GLP-1R+Luc 세포를 20,000 개 세포/100㎕/웰로 96-웰 플레이트에 접종하고, 하룻밤 동안 37 ℃에서 배양하였다. 상기 후보 화합물 S4P, S3-20-32, S3-11-14, S6-14 및 S8을 각각 소정 농도로 희석한 다음, 1 ㎕/웰로 상기 96웰 플레이트에 접종하였다. 상기 배양물을 5% 이산화탄소, 37 ℃에서 10분간 배양하였다. 그런 다음, CatchPoint® Cyclic AMP 키트의 설명서에 따라 세포내 cAMP 농도를 측정하였다.
2.3 실험 결과
표 2는 세포내 cAMP의 농도 측정 결과를 나타낸다. 판독값이 낮을 수록, 세포내 cAMP의 농도가 높았다. 상기 후보 화합물들의 농도가 증가하는 경우, 활성화 조건 하에 생성된 cAMP의 농도는 기하급수적으로 증가하였다 (도 3 및 도 4). 이러한 결과로부터, 모든 후보 화합물은 GLP-1R 작용제로서 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 도 5는 cAMP의 표준 곡선을 도시한 도면이다.
표 2: 세포내 cAMP의 농도 측정 결과 [단위: RFU(relative fluoresence intensity)]
Figure 112008005931516-pct00054
3. Exendin9-39를 이용한 길항 시험
리포터 유전자 및 세포내 cAMP에 대한 상기 활성 화합물들의 활성화 작용과 관련하여, 상기 활성 화합물들이 수용체 특이성을 가진다는 것을 확인하기 위해(Eur. J. Pharmacol, 1994, 269: 183-191; Metabolism 2004, 53:252-259.), GLP-1R의 특이적 길항제를 사용하여, 전술한 대표 화합물들이 GLP-1R에 대한 활성화 활성을 길항할 수 있는가를 시험하였다.
3.1 실험 재료 및 기기
세포주: GLP-1R 및 루시퍼라제를 안정적으로 발현하는 HEK 293/GLP-1R+Luc 세포주(국립 신약 스크리닝 센터);
소태아혈청(GIBCO Co.);
DMEM 배양 배지 (GIBCO Co.);
Exendin9-39 (AnaSpec Co.);
Steady-glo™ 루시퍼라제 분석 시스템(Promega Co.);
G418(Invitrogen Co.);
포르마 이산화탄소 배양기(Forma Co.);
빅터2 플레이트 판독기(Wallac Co.);
후보 화합물: S4P.
3.2 실험 방법
HEK 293/GLP-1R+Luc 세포를 20,000 개 세포/100 ㎕/웰로 96-웰 플레이트에 접종하고, 10% 소태아혈청 및 G418 500 ㎍/mL를 포함하는 DMEM 배양 배지로 하룻밤동안 37 ℃에서 배양하였다. Exendin9-39를 소정의 농도로 희석한 후, 상기 96웰 플레이트에 1 ㎕/웰로 첨가하였다. 그런 다음, 세포는 5% 이산화탄소, 37 ℃에서 6시간 동안 배양하였다. 루시퍼라제의 활성은 Steady-glo™ 루시퍼라제 분석 시스템 키트의 설명서에 따라 검사하였고, 빅터2 플레이트 판독기로 판독하였다.
3.3 실험 결과
Exendin9-39는 S4P에 의해 유도되는 리포터 유전자의 발현을 투여량 의존적인 방식으로 억제 가능하였으며(표 3 및 도 6 참조), 이러한 결과로부터, S4P의 생물 학적 활성은 GLP-1R에 의해 달성된다는 것을 확인할 수 있다.
표 3: S4P에 대한 Exendin9-39의 길항 작용 (%반응률, 3 μM S4P의 반응을 100%로 함)
Figure 112008005931516-pct00055

Claims (22)

  1. 하기 일반식 I 또는 II의 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 712009004982158-pct00110
    {일반식 I 및 II에서,
    n은 1이고, X 및 Y는 NH이고;
    R1 및 R2는
    Figure 712009004982158-pct00112
    이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로,
    Figure 712009004982158-pct00113
    (상기 식에서, R6는 C1-C6 알카노일 및 C3-C6 사이클로알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 중 하나이다.)이다}.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 712009004650903-pct00114
    ,
    Figure 712009004650903-pct00115
    ,
    Figure 712009004650903-pct00116
    또는
    Figure 712009004650903-pct00117
    인, 상기 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제3항에 따른 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 반응식:
    (반응식)
    Figure 712009004650903-pct00118
    의 화합물 1과 화합물 2를 용매에 녹이되, 상기 용매는 디클로로메탄, 물, 디클로로에탄, DMSO, 디옥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용해 단계(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, X, Y, 및 n에 대한 정의는 모두 제1항에서 기재한 것과 같다)와;
    (b) 상기 반응물을 0℃ 내지 60℃의 온도에서 통상적인 광(normal light) 또는 고압 수은 램프 하에 조사하는 단계;
    (c) 상기 반응을 완성 또는 가속화하기 위해 반응 중에 물 또는 촉매량(catalytic amount)의 디페닐 케톤을 첨가하는 단계; 및
    (d) 반응이 완성된 후, 반응 용액을 동결건조시켜 용매를 제거하고, 나머지 잔여물을 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 분리하여 생산물을 얻는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제3항에 따른 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  6. 삭제
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  11. 제1항 또는 제3항에 따른 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용을 포함하는, 인슐린 분비 또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약물의 제조 방법.
  12. 인슐린 분비 또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    활성 성분으로서 제1항 또는 제3항에 따른 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들과 기타 분자 또는 담체(carriers)와의 접합물(conjugation)을 포함하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 더 포함하는 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 인슐린 분비 또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상은 당뇨병, 인슐린 저항성, 및 비만증인 대사 장애를 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이, 인슐린 민감제를 포함하는 당뇨병 치료용 시판 약물에 의해 유발되는 독성 부작용 또는 내약물성에 기인할 수 있는 것인 약학 조성물.
  16. 제1항 또는 제3항에 따른 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 인슐린 민감제를 포함하는 당뇨병 치료용 기타 약물을 포함하는, 인슐린 분비 또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용 조합 제제.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 인슐린 민감제가 로지글리타존(rosiglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone)을 포함하는 것인 조합 제제.
  18. 제1항 또는 제3항에 따른 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    인슐린 분비 또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 치환된 환형 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 적용에 관한 설명서
    를 포함하는 키트(kit).
  19. 제16항의 조합 제제; 및
    인슐린 분비 또는 기능 장애에 의해 유발 또는 수반되는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 조합 제제의 적용에 관한 설명서
    를 포함하는 키트.
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