CN101274927B - 一类四元环状化合物的光化学反应制备方法及其用途 - Google Patents

一类四元环状化合物的光化学反应制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一类由以下通式I或II表示的四元环状化合物的光化学反应制备方法；以及该类化合物作为B型G蛋白偶联受体调节剂在化学、生物学和医学领域的用途。本发明提供的光化学反应制备方法，反应时间短，收率高。

Description

一类四元环状化合物的光化学反应制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一类四元环状化合物的光化学反应制备方法，以及这类化合物作为B型G蛋白偶联受体调节剂在化学(包括但不局限于光化学反应原理、量子化学反应模式和特殊化学实体制备研究等)、生物学(包括但不局限于分子探针、信号转导和生理功能研究等)以及和医学(包括但不局限于病理机制探索和各种疾病的预防、诊断、治疗和预后判断等)领域的用途。
背景技术
G蛋白偶联受体是人体内最大的膜受体蛋白家族，其配体涉及核酸、脂肪酸、脂类、肽类和多糖等多种化学物质，具有重要的生物活性和生理功能。以G蛋白偶联受体为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。目前世界上销售额最高的药物中，有四分之一以上直接或间接地通过G蛋白偶联受体发挥药效。随着功能基因组学研究的不断推进，人们对G蛋白偶联受体家族的组成、功能和结构之认识逐步深化，为创新药物的开发提供了新的方向和手段。在G蛋白偶联受体家族中，是B类型成员的天然配体为蛋白或多肽激素。
胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon like peptide-1 receptor，GLP-1R)是上述B类型的G蛋白偶联受体的重要成员。当机体摄入营养物质时，小肠分泌细胞释放的肠肽激素-胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)，通过与GLP-1R高度特异性地结合使其活化，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后血糖降低并维持在恒定水平。生理条件下，GLP-1刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度，不会因持续分泌而发生低血糖。GLP-1还具有促进β细胞的增殖和分化，以及神经调节功能，延迟胃排空，降低食欲。在体外，GLP-1能促进胚胎干细胞分化为具有胰岛素分泌功能的类β细胞。GLP-1作用于中枢能促进细胞存活而减少凋亡，降低-β淀粉样肽的神经毒，抑制神经退行性病变的进程以及促进学习和记忆，所以最近有人提出将GLP-1用于Alzheimer′s病的治疗。另外，GLP-1在心血管系统中也有重要作用。它具有降低血压和扩张血管的作用，急性注射GLP-1能在心肌肥大实验中改善左心室的收缩功能。它还能在心肌缺血后再灌注的情况下减轻心肌细胞的损伤。由于上述明确的生理效应，GLP-1、其多肽类似物和GLP-1R的小分子激动剂是当今创新药物研究开发的热点，用于预防和/或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等。
本发明者在寻找GLP-1R小分子激动剂的过程中发现了一类由以下通式I或II表示的四元环状化合物在体内外都能模拟GLP-1的作用，并在长期给药后使2型糖尿病小鼠的血糖下降、体重减轻、脂质代谢和空腹糖耐量实验正常化和胰岛素敏感性增强(参见：1.Desu Chen，Jiayu Liao，Na Li，Caihong Zhou，Qing Liu，Guangxing Wang，Rui Zhang，Song Zhang，Lilin Lin，Kaixian Chen，Xie Xin，Fajun Nan，Andrew A.Young and Ming-Wei Wang.A non-peptidic agonist of glucagon-like peptide-1 receptors with efficacy in diabetic db/db mice.The Proceedings of the National Academy of Sciences，USA，2007，104(3)：943-948；2.王明伟、李娜、王光星、谢欣、刘青、周彩红、南发俊，“一类胰高血糖素样肽-1受体调节剂、制备方法和用途”，PCT/CN2006/001410；3.王明伟、陈德溯、李娜、刘青，“一类具有取代四元环结构的化合物及其医学用途”，中国专利申请号：200610119109.2；4.王明伟、李娜、刘青、林黎琳、张月云，“一类具有取代环丁烷结构的化合物、及其制备方法和医学用途”，中国专利申请号：200610119106.9。)
Figure GSB00000246415100031
或
Figure GSB00000246415100032
该类四元环状化合物应用上述专利申请(参见：1.王明伟、李娜、王光星、谢欣、刘青、周彩红、南发俊，“一类胰高血糖素样肽-1受体调节剂、制备方法和用途”，PCT/CN2006/001410；2.王明伟、李娜、刘青、林黎琳、张月云，“一类具有取代环丁烷结构的化合物、及其制备方法和医学用途”，中国专利申请号：200610119106.9)中描述的方法制备时，使用全波长高压汞灯作为光源激发聚合反应。这种合成技术存在着反应时间长、水解产物多和收率低等缺点。为此，本发明者采用多种不同波段光源进行上述聚合反应，发现使用紫外线高压汞灯(光谱为350nm至450nm之间，峰值为365nm)、碘镓灯(光谱为350nm至450nm，峰值为417nm)或LED照射灯(405±5nm)时可明显加快反应速度，提高收率。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种反应速度快、收率高的一类由以下通式I或II表示的四元环状化合物的光化学反应制备方法：
Figure GSB00000246415100033
或
Figure GSB00000246415100034
本发明的另一目的在于提供由上述通式I或II表示的化合物作为B型G蛋白偶联受体调节剂在化学(包括但不局限于光化学反应原理、量子化学反应模式和特殊化学实体制备研究等)、生物学(包括但不局限于分子探针、信号转导和生理功能研究等)以及和医学(包括但不局限于病理机制探索和各种疾病的预防、诊断、治疗和预后判断等)领域的用途。
本发明提供一种反应速度快、收率高的一类由通式I或II表示的四元环状化合物的光化学反应制备方法，其特征是，该方法包括，在溶剂存在下，通式1和2表示的反应物，在波长在250nm至500nm之间的混合光源或单波段光源照射下反应，生成通式I和/或II表示的四元环状化合物：
Figure GSB00000246415100041
其中，所述的光源可以是紫外线高压汞灯，其光谱在350nm至450nm之间，峰值为365nm；或者是碘镓灯，其光谱在350nm至-450nm之间，峰值为417nm；或者是405±5nm的发光二极管(LED，Light emitting diode)照射灯；
所述的溶剂为二氯甲烷、水、二氯乙烷、DMSO、DMF、乙醇、甲醇、乙腈、乙醚、二氧六环或上述溶剂的混合溶剂；
上述反应的反应温度优选为0℃至80℃。
通过本发明的光化学反应，可以制得通式I或II表示的化合物，或其药物学上可接受的盐及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物：
Figure GSB00000246415100051
或
Figure GSB00000246415100052
其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
其中R1，R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷烃；环烷烃；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基；
R3，R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷烃；环烷烃；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
优选地，上述式I和II的化合物的特征在于：X，Y分别是(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH，R1，R2分别各自独立为：
Figure GSB00000246415100053
其中R5为下列任意一种取代基为H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；吡喃甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时；
R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100071
其中R6为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100081
其中R7，R8各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100091
其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
其中R10，R11各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
或者当R1，R2分别各自独立为：
Figure GSB00000246415100121
其中R12，R13各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时；
R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100131
其中R6为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100151
其中R7，R8各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100161
其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100171
其中R10，R11各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
或者当R1，R2分别各自独立为：
Figure GSB00000246415100191
其中R14为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100201
其中R6为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100211
其中R7，R8各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100221
其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100241
其中R10，R11各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
或者当R1，R2分别各自独立为：
Figure GSB00000246415100251
其中R15，R16各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH时，
R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100261
其中R6为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100281
其中R7，R8各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
其中R9为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；
或者R3，R4分别为：
Figure GSB00000246415100301
其中R10，R11各自独立为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卤素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；苄酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯甲酰基；X1为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH；X2为(CH2)n，n为0-2；O；S或者NH。
本发明还提供一种根椐本发明的光化学制备方法制备的四元环状化合物的用途，其特征为，所述四元环状化合物作为B型G蛋白偶联受体调节剂。
优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药物，作为B型G蛋白偶联受体调节剂用于预防、诊断、治疗多种人类疾病，包括但不局限于代谢性疾病(如糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等。该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地调节某种B型G蛋白偶联受体(如胰高血糖素样肽-1受体)功能的化合物或其药物学上可接受的盐，以预防或治疗上述疾病或症状。上述化合物还能用来判断多种相关疾病的预后。
为了阐明发明内容且不受其局限，对发明分成以下几个小节进行详细描述。
A定义
除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
本文所用，“一”或“一个”指“至少一个”或“一个或多个”。
本文所用，“代谢性疾病”系指由各种原因造成的糖、脂肪或蛋白质等代谢失调而引起的相关症状和/或疾病。
本文所用，“糖尿病”指一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织等器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。
本文所用，“胰岛素抵抗”是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，肌肉、脂肪等靶组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，几乎占90％以上，是2型糖尿病的发病主要因素之一。
本文所用，“肥胖症”是指体内脂肪的量过多，男人体重超过理想体重的25％或女人体重超过理想体重的30％的现象。遗传因素、下丘脑病患、内分泌紊乱、饮食过量和活动太少都是产生肥胖症的原因。
本文所用，“阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD，又称早老性痴呆Alzheimer′s dementia)是一种神经系统的进行性蜕变性疾病，临床上表现为智力水平的慢性削弱及记忆的慢性丢失。
本文所用，“心血管疾病”包括心脏病、肺心病、高血压和高脂血症等。具有“发病率高，死亡率高，致残率高，复发率高”以及“并发症多”的特点。
本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的“有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。本文所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物”包括本领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是药物前体。
本文所用，“预防”指采取任何物理、化学、心理或医学方式避免或延缓疾病和症状的发生。预防也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，“诊断”指任何物理、化学、心理或医学方式对疾病和症状的发生和现况按照医学界统一的标准或定义给予明确的结论。诊断也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，“预后”指用任何方式对疾病和症状的发展趋势进行预见性的判断。预后也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
本文所用，“基本上纯”是指足够均匀，通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是本领域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。
本文所用，“药物前体”是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造药物前体，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的药物前体。[参见Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，1985，pages 388-392]。
术语“基本上”相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70％，优选为至少80％，更优为至少90％，最优为至少95％相同。
这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。
这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。
这里使用的术语“对象”包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对代谢紊乱性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症)、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)等进行治疗和预防。
这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特别说明。
B 制备方法
本发明所用原料参照PCT专利申请(WO 2005056537A1；Nan Fajun，Wang Ming-Wei，Wang Wenlong，Zhou Caihong.Preparation of oxazolinone derivatives as GLR-1R agonists.)中所描述的制备方法合成。本发明是通过如下步实施的：
Figure GSB00000246415100361
取化合物1(1eq)和化合物2(1eq)溶于适量的二氯甲烷、水、二氯乙烷、DMSO、DMF、乙醇、甲醇、乙腈、乙醚、二氧六环或上述溶剂的混合溶剂中，反应温度控制在0℃～80℃间，置于500W碘镓灯(光谱：350nm-450nm，峰值为417nm)或500W紫外线高压汞灯(光谱：350nm-450nm，峰值为365nm)或LED照射灯(405±5nm)下光照1天到1个月，期间用HPLC检测跟踪反应。冷冻干燥除去溶剂，剩余物用正、反相硅胶柱层析分离得到产物I和/或II。
本发明的通式I或II表示的四元环状化合物的光化学反应制备方法，相对于现有技术，通过特定波长的光源照射下，可以缩短反应时间、使水解产物减少和提高反应收率。
附图说明
图1为本发明的通过各种光源制备的化合物的液相色谱图。
图2为表示本发明的采用不同光源制备的Boc5的体外药效学试验结果的趋势图。
具体实施方式
实验仪器及试剂
HP1100 HPLC系统，具备四元泵、在线真空脱气机和VWD检测器。色谱柱为ZORBAX Extend-C18(4.6x250mm，5μm)，流动相为乙腈/水65∶35，流速为1ml/min，检测波长为254nm。制备板为Merck 12Cromatoplacas preparativas 20x20cm，Silica gel 60 F254，2mm。NMR由Varian Mercury-300和Varian Mercury Plus 400型核磁共振仪测得(溶剂为CDCl3，CD3OD或DMSO-d6)；ESI-MS由AB Mariner型质谱仪测得。合成中所用原料除特别指明来源外均为市售产品。
下面的具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1：碘镓灯作为光源制备Boc5及其异构体
NMR定标：δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)。
Figure GSB00000246415100371
将化合物Wang520(0.5g)溶于适量的DMSO中，置于500W碘镓灯(最高峰的波长417nm)下照射3天，期间用HPLC检测跟踪反应。反应完毕，冷干除去溶剂，剩余物用常压ODS柱分离，依次用乙腈∶水＝40∶60，45∶55，50∶50，55∶45，60∶40，65∶35，70∶30，80∶20，90∶10，100∶0洗脱，收集乙腈∶水为60∶40-65∶35的洗脱液，得到白色无定形粉末Boc5 50mg(HPLC保留时间7.1min，纯度：95％，收率：10％)，收集乙腈∶水为55∶45-60∶40的洗脱液，得到白色无定形粉末isomer 20mg(HPLC保留时间5.8min，纯度：95％，收率：3.9％)，总收率：13.9％。
Boc5 NMR data：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)9.571(2H，br.s )，8.607(2H，br.s)，8.078(2H，d，J＝4.8Hz)，8.035(2H，d，J＝3.3Hz)，7.464(4H，d，J＝8.4Hz)，7.363(4H，d，J＝8.1Hz)，7.31(2H，m)，7.30(2H，m)，7.260(2H，m)，7.216(2H，br.d，J＝8.1Hz)，4.991(2H，br.s)，3.270(6H，s)，1.444(18H，s)。
13CNMR(75MHz，DMSO-d6)172.8，166.9，159.5，152.6，150.2，142.4，137.8，135.2，133.6，131.7，128.8，128.4，128.2，122，117.1，112，79.6，63.2，54.9，48，28.1。
Boc5 isomer NMR data：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(2H，brs)，9.63(2H，s)，8.77(2H，s)，8.10(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，8.02(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝3.7，1.1Hz)，7.64(4H，d，J＝8.4Hz)，7.50(4H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝3.7，4.0Hz)，7.28(1H，d，J＝1.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝5.1，4.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(1H，d，J＝7.0Hz)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，5.91(1H，s)，4.70(1H，s)，3.83(3H，s)，3.10(3H，s)，1.47(18H，s).
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.8，165.5，159.4，159.2，152.6，149.7，148.9，142.4，138.3，137.2，135.2，134.9，134.5，131.8，131.6，128.8，128.6，128.2，127.1，123.8，122.5，122.1，116.9，114.0，113.7，79.5，64.2，55.5，54.8，54.6，48.1，28.1.
Figure GSB00000246415100391
实施例2：紫外线高压汞灯作为光源制备Boc5及其异构体
NMR定标：δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)。
Figure GSB00000246415100392
将化合物Wang520(0.5g)溶于适量的DMSO中，置于500W紫外线高压汞灯(最高峰的波长365nm)下照射3天，期间用HPLC检测跟踪反应。反应完毕，冷干除去溶剂，剩余物用常压ODS柱分离，依次用乙腈∶水＝40∶60，45∶55，50∶50，55∶45，60∶40，65∶35，70∶30，80∶20，90∶10，100∶0洗脱，收集乙腈∶水为60∶40-65∶35的洗脱液，得到白色无定形粉末Boc5 55mg(HPLC保留时间7.1min，纯度：95％，收率：10.6％)，收集乙腈∶水为55∶45-60∶40的洗脱液，得到白色无定形粉末isomer 22mg(HPLC保留时间5.8min，纯度：95％，收率：4.2％)，总收率：14.8％。Boc5和isomer的1HNMR和13CNMR如上所述。
以同样方法制备获得化合物GLP-B-6和isomer：将单体(5g)溶于适量的DMSO中，置于500W紫外线高压汞灯(最高峰的波长365nm)下照射10天，期间用HPLC检测跟踪反应。反应完毕，冷干除去溶剂，用常压ODS柱分离，依次用乙腈∶水＝50∶50，55∶45，60∶40，65∶35，70∶30，80∶20，90∶10，100∶0洗脱，收集乙腈∶水为50∶50-70∶30的洗脱液，得到GLP-B-6和isomer的混合物。将上述混合物用薄层制备板分离，薄层展开条件为CHCl3∶MeOH4∶1，紫外灯下定位，刮取Rf值为0.7的条带，甲醇洗脱，得到白色无定形粉末GLP-B-6 600mg(HPLC保留时间6.0min，纯度：95％，收率：11.6％)；刮取Rf值为0.3的条带，甲醇洗脱，得到isomer 100mg(HPLC保留时间7.1min，纯度：95％，收率：2％)，总收率：13.6％。
Figure GSB00000246415100401
GLP-B-6 NMR data：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.584(2H，br.s)，8.927(2H，br.s)，8.055(2H，d，J＝5.1Hz)，7.977(2H，d，J＝2.7Hz)，7.631(4H，d，J＝8.4Hz)，7.546(4H，d，J＝9.0Hz)，7.489(4H，d，J＝8.7Hz)，7.275(2H，dd，J1＝4.5Hz，J2＝3.9Hz)，7.053(4H，d，J＝8.7Hz)，5.298(2H，s)，1.481(18H，s)。
Isomer NMR data：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.603(2H，br.s)，8.937(2H，br.s)，8.053(2H，d，J＝4.95Hz)，7.967(2H，d，J＝3.3Hz)，7.627(4H，d，J＝8.8Hz)，7.537(4H，d，J＝8.6Hz)，7.484(4H，d，J＝8.8Hz)，7.261(2H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝4.0Hz)，7.049(4H，d，J＝8.4Hz)，5.286(2H，s)，1.460(18H，s)。
实施例3：LED照射灯(405±5nm)作为光源制备Boc5及其异构体
NMR定标：δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)。
Figure GSB00000246415100411
将化合物Wang520(0.5g)溶于适量的DMSO中，置于LED照射灯(单波长：405nm；由丹麦哥本哈根市Peter Selmer Gade先生提供)下照射10天，期间用HPLC检测跟踪反应。反应完毕，冷干除去溶剂，剩余物用常压ODS柱分离，依次用乙腈∶水＝40∶60，45∶55，50∶50，55∶45，60∶40，65∶35，70∶30，80∶20，90∶10，100∶0洗脱，收集乙腈∶水为60∶40-65∶35的洗脱液，得到白色无定形粉末Boc5 48mg(HPLC保留时间7.1min，纯度：95％，收率：9.3％)，收集乙腈∶水为55∶45-60∶40的洗脱液，得到白色无定形粉末isomer18mg (HPLC保留时间5.8min，纯度：95％，收率：3.5％)，总收率：12.8％。Boc5和isomer的1HNMR和13CNMR如上所述。
比较例1：普通高压汞灯作为光源制备Boc5
NMR定标：δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)。
将化合物Wang520(8g)溶于适量的DMSO中，置于普通高压汞灯下照射1个月，期间用HPLC检测跟踪反应。反应完毕，冷干除去溶剂，剩余物用常压ODS柱分离，依次用乙腈∶水＝40∶60，45∶55，50∶50，55∶45，60∶40，65∶35，70∶30，80∶20，90∶10，100∶0洗脱，收集乙腈∶水为60∶40-65∶35的洗脱液，得到白色无定形粉末Boc5 1.547g(HPLC保留时间7.1min，纯度：91％，收率：9％)，Boc5的1HNMR和13CNMR如上所述。
实施例4：各种光源下制备的Boc5及其异构体的液相色谱特征
样品：各种光源光照3天后取样。
检测条件：HP1100HPLC系统，具备四元梯度泵、在线真空脱气机和光电二极管阵列检测器。色谱柱为Extend-C18(4.6x250mm，5μm)，流动相为乙腈/水65∶35，流速为1ml/min，检测波长为254nm。7.0min为Boc5，5.8min为其isomer。
图1中，蓝、红、绿、紫色曲线各自表示如下：
蓝色曲线：紫外线高压汞灯(光谱在350nm-450nm，峰值为365nm)
红色曲线：碘镓灯(光谱在350nm-450nm，峰值为417nm)
绿色曲线：LED照射灯(405±5nm)
紫色曲线：高压汞灯
实施例5：体外药效学试验
采用不同光源制备的Boc5之体外活性选用报告基因表达方法进行检测。
GLP-1R为G蛋白偶联受体，当GLP-1R与激动剂结合后，G蛋白的Gα亚单位被活化，刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP水平升高。因前胰岛素基因的启动子区域存在cAMP反应元件，cAMP与该反应元件结合后，启动前胰岛素基因的转录，从而刺激胰岛素的表达和分泌。本实验方法采用稳定转染GLP-1R受体基因表达载体和受cAMP反应元件调节的荧光素酶报告基因表达载体的人胚肾细胞株(HEK 293)，检测其对被测化合物的反应。在对化合物进行筛选时，可诱导荧光素酶报告基因表达的样品，视为具有GLP-1R激动活性。
1.试验材料与仪器
细胞株：GLP-1R和荧光素酶稳定表达的HEK 293/GLP-1R+Luc细胞株(国家新药筛选中心自建)
胎牛血清(GIBCO公司)
DMEM培养基(GIBCO公司)
Steady-GloTM荧光素酶分析系统(Promega公司)
GLP-1标准品(Sigma公司)
G418(Invitrogen公司)
Forma二氧化碳培养箱(Forma公司)
Victot2读板机(Wallac公司)
待测化合物：分别用普通高压汞灯、紫外线高压汞灯和碘镓灯照射制备的Boc5。
2.试验方法
HEK293/GLP1R+Luc细胞以20,000个/100μl/孔接入96孔培养板，以含10％胎牛血清和500μg/ml G418的DMEM培养基于37℃培养过夜。将GLP-1标准品与待测化合物Boc5分别稀释至一定浓度梯度，然后以1μl/孔加入上述96孔微量培养板中。在37℃，5％CO2条件下培养6小时。按Steady-GloTM荧光素酶分析系统试剂盒说明检测荧光素酶活性，Victor2读板机进行读数。
3.试验结果
结果如图2所示，图2表明，分别用不同波长光源照射制备的Boc5均可剂量依赖性地诱导HEK293/GLP1-R+Luc细胞内荧光素酶的表达，体现出类似GLP-1(0.19nM)的生物活性，其EC50分别为4.7nM(普通高压汞灯照射)、3.1nM(紫外线高压汞灯照射)及4.4nM(碘镓灯照射)，基本相同。

Claims (4)

1.一种制备四元环状化合物的光化学反应制备方法，其特征在于，该方法包括，在溶剂存在下，以下反应方案所示的反应物，在波长在350nm至450nm之间的混合光源或单波段光源照射下反应，生成四元环状化合物：
Figure FSB00000246415000011
或者
2.根据权利要求1所述的四元环状化合物的光化学反应制备方法，其特征在于，反应时所用的光源是紫外线高压汞灯，其光谱在350nm至450nm之间，峰值为365nm；或者是碘镓灯，其光谱在350nm至-450nm之间，峰值为417nm；或者是405±5nm的LED照射灯。
3.根椐权利要求1或2所述的四元环状化合物的光化学反应制备方法，其特征在于，光照反应溶剂为二氯甲烷、水、二氯乙烷、DMSO、DMF、乙醇、甲醇、乙腈、乙醚、二氧六环或上述溶剂的混合溶剂。
4.根据权利要求1或2所述的四元环状化合物的光化学反应制备方法，其特征在于，反应温度为0℃至80℃。
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