WO2008119248A1 - Méthode de préparation d'une réaction photochimique de composés cycliques à quatre éléments - Google Patents

Méthode de préparation d'une réaction photochimique de composés cycliques à quatre éléments Download PDF

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WO2008119248A1
WO2008119248A1 PCT/CN2008/000587 CN2008000587W WO2008119248A1 WO 2008119248 A1 WO2008119248 A1 WO 2008119248A1 CN 2008000587 W CN2008000587 W CN 2008000587W WO 2008119248 A1 WO2008119248 A1 WO 2008119248A1
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substituted
alkoxy
halogen atom
amine
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PCT/CN2008/000587
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English (en)
French (fr)
Inventor
Mingwei Wang
Qing Liu
Lilin Lin
Yueyun Zhang
Ling Zhu
Yingyi Shu
Original Assignee
Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
The National Center For Drug Screening
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a photochemical reaction preparation method for a class of four-membered cyclic compounds, and a compound of the type B as a G-protein coupled receptor modulator.
  • Chemistry including but not limited to photochemical reaction principles, quantum chemical reaction patterns and special chemical entity preparation studies, etc.
  • biology including but not limited to molecular probes, signal transduction and physiological function studies, etc.
  • pathological mechanisms including but not limited to the use of pathological mechanisms and the prevention, diagnosis, treatment and prognosis of various diseases. Background technique:
  • G protein-coupled receptors are the largest family of membrane receptor proteins in humans. Their ligands are involved in many chemical substances such as nucleic acids, fatty acids, lipids, peptides and polysaccharides, and have important biological activities and physiological functions. Drugs targeting G-protein coupled receptors are prominent in the pharmaceutical industry. More than a quarter of the world's highest-selling drugs currently work directly or indirectly through G-protein coupled receptors. With the continuous advancement of functional genomics research, people's understanding of the composition, function and structure of the G-protein coupled receptor family has gradually deepened, providing a new direction and means for the development of innovative drugs. In the G protein coupled receptor family, the natural ligand for members of the B type is a protein or polypeptide hormone.
  • GLP-1R Glucagon like peptide-1 receptor
  • GLP-1R glucagon like peptide-1 receptor
  • the intestinal peptide released by the small intestine secretes the glucagon like peptide-1 (GLP-1), which is activated by highly specific binding to GLP-1R. It stimulates insulin secretion, inhibits the production of glucagon, and lowers postprandial blood glucose and maintains it at a constant level.
  • GLP-1 glucagon like peptide-1 receptor
  • the effect of GLP-1 on insulin secretion is dependent on blood glucose concentration and does not occur due to sustained secretion. Blood sugar.
  • GLP-1 also promotes the proliferation and differentiation of beta cells, as well as neuromodulation, delays gastric emptying, and reduces appetite.
  • GLP-1 promotes the differentiation of embryonic stem cells into beta-like cells with insulin secretion.
  • GLP-1 acts on the central nervous system to promote cell survival and reduce apoptosis, reduce the neurotoxicity of amyloid beta peptide, inhibit the progression of neurodegenerative diseases, and promote learning and memory. Therefore, GLP-1 has recently been proposed for Alzheimer's disease. Treatment.
  • GLP-1 also plays an important role in the cardiovascular system. It has the effect of lowering blood pressure and dilating blood vessels. Acute injection of GLP-1 can improve left ventricular systolic function in cardiac hypertrophy experiments.
  • GLP-1 its peptide analogs and small molecule agonists of GLP-1R are hotspots in the research and development of innovative drugs for the prevention and/or treatment of metabolic diseases including but not limited to diabetes. , insulin resistance and obesity), cardiovascular disease and neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease).
  • the present inventors have found a class of quaternary cyclic compounds represented by the following formula I or II in the process of searching for GLP-1R small molecule agonists to mimic the action of GLP-1 both in vitro and in vivo, and to be administered chronically.
  • type 2 diabetic mice have hypoglycemia, weight loss, lipid metabolism and normalization of fasting glucose tolerance test and insulin sensitivity (see: 1. Desu Chen, Jiayu Liao, Na Li, Caihong Zhou, Qing Liu, Guangxing A non-peptidic agonist of glucagon-like peptide- 1 receptors with efficacy in diabetic db/db The Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 2007, 104(3): 943-948; 2.
  • Such quaternary cyclic compounds are applied for the above patent applications (see: 1. Wang Mingwei, Li Na, Wang Guangxing, Xie Xin, Liu Qing, Zhou Caihong, Nan Fajun, "a type of glucagon-like peptide _ 1 receptor modulator, Preparation methods and uses", PCT/CN2006/001410; 2. Wang Mingwei, Li Na, Liu Qing, Lin Lilin, Zhang Yueyun, "A class of compounds having a substituted cyclobutane structure, and a preparation method thereof and medical use", Chinese Patent Application No.
  • a full-wavelength high-pressure mercury lamp is used as a light source to excite the polymerization reaction.
  • This synthetic technique has the disadvantages of long reaction time, high hydrolysis product and low yield.
  • the inventors conducted a plurality of different wavelength light sources for the above polymerization, and found that an ultraviolet high pressure mercury lamp (with a spectrum between 350 nm and 450 nm and a peak value of 365 nm) and a iodine gallium lamp (spectrum of 350 nm to 450) were used.
  • the nm, peak value is 417 nm) or the LED illumination lamp (405 ⁇ 5 nm) can significantly speed up the reaction and increase the yield.
  • Another object of the present invention is to provide a compound represented by the above formula I or II as a type B Learning reaction patterns and special chemical entity preparation studies, etc.), biology (including but not limited to molecular probes, signal transduction and physiological function studies, etc.) and medicine (including but not limited to pathological mechanisms and various diseases) Use in the fields of prevention, diagnosis, treatment and prognosis, etc.
  • the invention provides a photochemical reaction preparation method of a quaternary cyclic compound represented by the general formula I or II with high reaction speed and high yield, characterized in that the method comprises: in the presence of a solvent, the formula 1
  • the reactants represented by 2 and 2 are reacted under irradiation with a mixed light source or a single-band light source having a wavelength between 250 nm and 500 nm to form a quaternary cyclic compound represented by the general formula I and/or II:
  • the light source may be a UV high pressure mercury lamp with a spectrum between 350 nm and 450 nm and a peak of 365 nm; or a iodine gallium lamp with a spectrum between 350 nm and 450 nm , the peak value is 417 nm; or 405 ⁇ 5 nm LED (Light emitting diode) illumination lamp;
  • the solvent is dichloromethane, water, dichloroethane, DMSO, DMF, ethanol, methanol, B A mixed solvent of the eye, diethyl ether, dioxane or the above solvent;
  • the reaction temperature of the above reaction is preferably from 0 ° C to 80 ° C.
  • R 2 is each independently independently a substituent: hydrogen; halogen; alkane; cycloalkane; hydroxy; nitro; carboxy; acid; alkoxy; amine; amine alkyl; ; thiol; alkylthio; ether; thioether; substituted or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted pyridyl; substituted or unsubstituted furyl; substituted or unsubstituted pyranyl; substituted or unsubstituted a thienyl group; a substituted or unsubstituted pyrrolyl group;
  • R 3 , R 4 are each independently any one of the following substituents: hydrogen; alkane; cycloalkane; alkoxy; amine; amine alkyl; amide; carboxamide; alkylthio; substituted or unsubstituted Aryl; substituted or unsubstituted pyridyl; substituted or unsubstituted furyl; substituted or unsubstituted pyranyl; substituted or unsubstituted thienyl; substituted or unsubstituted pyrrolyl.
  • the compounds of the above formulae I and II are characterized by: X, Y are respectively (C3 ⁇ 4)n, n is 0-2; 0; S or NH, Rj, R 2 are each independently: Wherein R 5 is any of the following substituents; H; dC 6 alkyl; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group.
  • a halogen atom includes any containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy inner one, two or three substituents a C 2 -C 6 alkenyl; C a 2- C6 alkynyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of Ci-Q or a hydroxyl group; C 3 -Q Cycloalkyl; optionally include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl; aryl; benzyl; furan a pyranyl group; a pyrenyl group; a pyrrolyl group; a pyridyl group; an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carb
  • R 6 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; An alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; C 2 - An alkynyl group of C 6 ; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; a C 3 -C 6 cycloalkane group; optionally include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or
  • a substituted pyranyl group containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group Any one, two or three substituted thienyl groups; containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, Any one of methylthio or ethylthio Two or three substituents pyrrolyl; c r c 6 alkanoyl; includes any halogen atom-containing, c r c 6 alkoxy or hydroxy
  • a furanyl group containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group Any one, two or three substituted pyranyl groups; containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a group Any one, two or three substituted thienyl groups including a thio group or an ethylthio group; containing an alkyl group including a halogen atom, c r c 4 , a
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ! 0-2; 0;
  • R 9 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; An alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; C 2 - An alkynyl group of C 6 ; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; a C 3 -C 6 cycloalkane Any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom
  • Two or three substituted furanyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a decyl group, a methyl group, a group B Any one, two or three substituted pyridins including a thio group Any one containing a halogen atom, an alkyl group of dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group, or the like.
  • two or three substituted thienyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, Any one, two or three substituted pyrrolyl groups including an ethylthio group; an alkanoyl group of c r c 6 ; or any one or two containing an alkoxy group including a halogen atom, c r c 6 or a hydroxyl group; substituted or three of c r c 6 alkanoyl; C 2 -c 6 alkenyl group; a halogen atom include any containing, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 2 -c 6 alkenyl group;
  • any two or three substituents include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy C 2, including the -C 6 alkenyl; C 2 -C 6 alkynyl group; one, two or three substituents contain any pigment surface comprising atom, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including a C 2 -C 6 Alkynyl; C 3 -C 6 cycloalkyl; any one, two or three substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; Aryl; benzyl; furyl; pyranyl; thienyl; pyrrolyl; pyridyl; containing an alkyl group including a halogen atom, Cr C 4 , a nitro group, a carboxyl
  • Two or three substituted furanyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a decyl group, a methyl group, a group B Any one, two or three substituted pyranyl groups including a thio group; containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carbon amide Any one, two or three substituted thienyl groups including a thiol group, a thiol group, an ethylthio group, an alkyl group including a halogen atom, C r C 4 , a nitro group, a carboxyl group, an
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ! 0-2; 0;
  • R 12 and R 13 are each independently a substituent of any of the following: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three containing an alkoxy group including a surface atom, C r C 6 or a hydroxyl group; a substituted C r C 6 alkyl; C 2 -C 6 alkenyl group; a, any two or three substituents include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy C 2, including the -C 6 alkenyl; C 2 -C 6 alkynyl group; one, two or three substituents contain any pigment surface comprising atom, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including a C 2 -C 6 Alkynyl; C 3 -C 6 cycloalkyl; any one, two or three substitute
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ! 0-2; 0;
  • R 6 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; An alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; C 2 - An alkynyl group of C 6 ; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; a C 3 -C 6 cycloalkane Any one or two or three substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen
  • Two or three substituted furanyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a decyl group, a methyl group, a group B Any one, two or three substituted pyridins including a thio group Any one containing a halogen atom, an alkyl group of dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group, or the like.
  • two or three substituted thienyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, Any one, two or three substituted pyrrolyl groups including an ethylthio group; an alkanoyl group of c r c 6 ; or any one or two containing an alkoxy group including a halogen atom, c r c 6 or a hydroxyl group; substituted or three of c r c 6 alkanoyl; C 2 -c 6 alkenyl group; a halogen atom include any containing, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 2 -c 6 alkenyl group;
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ! 0-2; 0;
  • R 9 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; An alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; C 2 - An alkynyl group of C 6 ; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; a C 3 -C 6 cycloalkane group;
  • any two or three substituents include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy C 2, including the -C 6 alkenyl; C 2 -C 6 alkynyl group; one, two or three substituents contain any pigment surface comprising atom, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including a C 2 -C 6 Alkynyl; C 3 -C 6 cycloalkyl; any one, two or three substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; Aryl; benzyl; Furanyl; pyranyl; thienyl; pyrrolyl; pyridyl; containing an alkyl group including a halogen atom, c r c 4 , a nitro group,
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ⁇ , n is 0-2; 0; S or NH; X 2 is (C3 ⁇ 4) n , n is 0-2; 0; S or NH.
  • R 14 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C containing an alkoxy group including a halogen atom, C r C 6 or a hydroxyl group ; An alkyl group of 6 ; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; 2 -C 6 alkynyl group; a halogen atom includes any containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents a C 2 -C 6 alkynyl group; C 3 -C 6 cycloalkyl; optionally include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of
  • two or three substituted pyranyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a decyl group, a methyl group Any one, two or three substituted thienyl groups including an ethylthio group; an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, or a carbon group Amido, thiol, methylthio, B Group, including any one, two or three substituents pyrrolyl; dC 6 alkanoyl; contain any pigment surface comprising atom, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three a substituted
  • R 3 and R 4 are: Wherein R 6 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; An alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; C 2 - An alkynyl group of C 6 ; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; a C 3 -C 6 cycloalkane group; optionally include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents
  • Substituted pyridyl Any one containing a halogen atom, an alkyl group of dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group, or the like.
  • two or three substituted thienyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, Any one, two or three substituted pyrrolyl groups including an ethylthio group; an alkanoyl group of c r c 6 ; or any one or two containing an alkoxy group including a halogen atom, c r c 6 or a hydroxyl group; substituted or three of c r c 6 alkanoyl; C 2 -c 6 alkenyl group; a halogen atom include any containing, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 2 -c 6 alkenyl group;
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ! 0-2; 0;
  • R 9 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; An alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; C 2 - An alkynyl group of C 6 ; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; a C 3 -C 6 cycloalkane group;
  • a substituted pyranyl group containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group Any one, two or three substituted thienyl groups; containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, Any one of methylthio or ethylthio Two or three substituents pyrrolyl; c r c 6 alkanoyl; includes any halogen atom-containing, c r c 6 alkoxy or hydroxy
  • R 10 and R u are each independently a substituent of any of the following: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three containing an alkoxy group including a surface atom, C r C 6 or a hydroxyl group.
  • any two or three substituents include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy C 2, including the -C 6 alkenyl; C 2 -C 6 alkynyl group; one, two or three substituents contain any pigment surface comprising atom, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including a C 2 -C 6 Alkynyl; C 3 -C 6 cycloalkyl; any one, two or three substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; Aryl; benzyl; furyl; pyranyl; thienyl; pyrrolyl; pyridyl; containing an alkyl group including a halogen atom, Cr C 4 , a nitro group, a carboxyl
  • Two or three substituted furanyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a decyl group, a methyl group, a group B Any one, two or three substituted pyranyl groups including a thio group; an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxy group Any one, two or three substituted thienyl groups including a aryl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group; Any one, two or three substitutions of an alkyl group, a nitro group, a carboxyl group, an
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ! 0-2; 0;
  • R 2 is (C3 ⁇ 4) n , n is 0-2; 0; S or NH.
  • R 2 is each independently:
  • R 15 and R 16 each independently represent any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one containing a surface atom, an alkoxy group of C r C 6 or a hydroxyl group; two or three substituents of C r C 6 alkyl; C 2 -C 6 alkenyl group; a halogen atom includes any containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl group; a C 2 -C 6 alkynyl group; one, two or three substituents contain any pigment surface comprising atom, C C R & lt alkoxy or hydroxy, including the C-6 a 2- C6 alkynyl group; a C 3 -C 6 cycloalkyl group; any one, two or three substituted C 3 -C 6 groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group;
  • the three substituted pyridinium 1 includes a halogen atom, an alkyl group of dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group.
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ! 0-2; 0;
  • R 6 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; An alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; C 2 - An alkynyl group of C 6 ; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; a C 3 -C 6 cycloalkane group; optional
  • a substituted pyranyl group containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, a methylthio group, an ethylthio group Any one, two or three substituted thienyl groups; containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a fluorenyl group, Any one of methylthio or ethylthio Two or three substituents pyrrolyl; c r c 6 alkanoyl; includes any halogen atom-containing, c r c 6 alkoxy or hydroxy
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one, two or three substituted c 2 -c 6 alkynyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; c 3 -c 6 cycloalkyl group; a halogen atom-containing optionally include, c r c 6 alkoxy or hydroxy, including one, two or three substituents of c 3 -c 6 cycloalkyl group; a formyl adamantane, substituted adamantane Formyl; aroyl; benzoyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrrolyl; ! 0-2; 0;
  • R 9 is any one of the following substituents: H; an alkyl group of dC 6 ; any one, two or three substituted C r C 6 containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; An alkyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkenyl groups including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; C 2 - An alkynyl group of C 6 ; any one, two or three substituted C 2 -C 6 alkynyl groups including a facet atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; a C 3 -C 6 cycloalkane group;
  • any two or three substituents include a halogen atom-containing, C r C 6 alkoxy or hydroxy C 2, including the -C 6 alkenyl; C 2 -C 6 alkynyl group; one, two or three substituents contain any pigment surface comprising atom, C r C 6 alkoxy or hydroxy, including a C 2 -C 6 Alkynyl; C 3 -C 6 cycloalkyl; any one, two or three substituted C 3 -C 6 cycloalkyl group including a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group; Aryl; benzyl; furyl; pyranyl; thienyl; pyrrolyl; pyridyl; containing an alkyl group including a halogen atom, Cr C 4 , a nitro group, a carboxyl
  • Two or three substituted furanyl groups containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carboxamide group, a decyl group, a methyl group, a group B Any one, two or three substituted pyranyl groups including a thio group; containing an alkyl group including a halogen atom, dC 4 , a nitro group, a carboxyl group, an aldehyde group, an alkoxy group, an amine group, an amide group, a carbon amide Any one, two or three substituted thienyl groups including a thiol group, a thiol group, an ethylthio group, an alkyl group including a halogen atom, C r C 4 , a nitro group, a carboxyl group, an
  • a C 2 -C 6 alkynyl group any one containing a halogen atom, an alkoxy group of dC 6 or a hydroxyl group , two or three substituted c 2 -c 6 acetylene groups; c 3 -c 6 cycloalkanoyl group; any one or two containing an alkoxy group including a halogen atom, c r c 6 or a hydroxyl group Or three substituted c 3 -c 6 cycloalkanoyl; adamantyl formyl, substituted adamantyl formyl; aroyl; benzyl; furoyl; pyranoyl; thiophene; pyrroyl; For ⁇ ,! ! 0-2; 0;
  • X 2 is (CH 2 ) n, n is 0-2; 0; S or NH.
  • the quaternary cyclic compound acts as a B-type G protein coupled receptor modulator.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided in the form of a pharmaceutical composition, either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention also provides a medicament comprising the above compound, as a type B G protein coupled receptor modulator for preventing, diagnosing and treating various human diseases, including but not limited to metabolic diseases (such as diabetes, insulin resistance and obesity) Disease, cardiovascular disease and neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease).
  • the method comprises administering to a subject in need or willing to receive treatment or prevention an effective amount of a compound that selectively modulates the function of a certain type B G protein-coupled receptor (eg, glucagon-like peptide-1 receptor) or A pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or treating the above diseases or symptoms.
  • a compound that selectively modulates the function of a certain type B G protein-coupled receptor eg, glucagon-like peptide-1 receptor
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or treating the above diseases or symptoms.
  • the above compounds can also be used to judge the prognosis of a variety of related diseases.
  • metabolic disease refers to a related symptom and/or disease caused by metabolic disorders such as sugar, fat or protein caused by various causes.
  • diabetes refers to a multi-pathogenic metabolic disease characterized by chronic hyperglycemia accompanied by disorders of sugar, fat and protein metabolism caused by defects in insulin secretion and/or function.
  • insulin resistance refers to a decrease in the sensitivity of the surrounding tissues to insulin, and target tissues such as muscles and fats are resistant to insulin-induced glucose uptake. Insulin resistance is prevalent in type 2 diabetes, accounting for more than 90%, and is one of the main factors in the development of type 2 diabetes.
  • “obesity” refers to an excess of body fat, a man weighing more than 25% of the ideal body weight or a woman weighing more than 30% of the ideal body weight. Genetic factors, hypothalamic disease, endocrine disorders, overeating and too little activity are all causes of obesity.
  • “Alzheimer's Disease (AD), also known as Alzheimer's dementia) is a progressive degenerative disease of the nervous system that is clinically characterized by chronic impairment of intelligence and chronic loss of memory.
  • “cardiovascular disease” includes heart disease, pulmonary heart disease, hypertension, and hyperlipidemia. It has the characteristics of "high incidence, high mortality, high disability rate, high recurrence rate” and “more complications”.
  • an "effective amount" of a compound for treating a particular disease refers to an amount sufficient to ameliorate or to some extent alleviate the symptoms associated with the disease.
  • This dose can be administered in a single dose or in accordance with a therapeutic regimen. This dose cures the disease, but is typically administered to improve the condition. Repeated administration to improve symptoms may be desirable.
  • pharmaceutically acceptable salts, esters or other derivatives include any salt, ester or derivative which is readily prepared by those skilled in the art by known methods. The compounds thus derived and produced can be administered to animals and humans without toxic effects. The compound is either pharmaceutically active or a prodrug.
  • preventing means taking any physical, chemical, psychological or medical means to avoid or delay the onset of illness and symptoms. Prevention also includes the use of the compounds of the invention in medicine.
  • diagnosis refers to any physical, chemical, psychological or medical means that gives clear conclusions about the occurrence and current state of the disease and symptoms in accordance with uniform standards or definitions in the medical community. Diagnosis also includes the use of the compounds of the invention in medicine.
  • treatment means that the disease and symptoms are improved in any way, or other beneficial changes. Treatment also includes the use of the compounds of the invention in medicine.
  • prognosis refers to the predictive judgment of the development of diseases and symptoms in any way.
  • Prognosis also includes the use of the compounds of the invention in medicine.
  • administration of a particular pharmaceutical composition to "improve" the symptoms of a particular disease means any reduction, whether permanent, temporary, prolonged, transient, can be attributed to or associated with the pharmaceutical composition.
  • Relevant application As used herein, “substantially pure” means sufficiently uniform that no impurities can be detected by standard analytical methods used by those skilled in the art to evaluate purity, such as thin layer chromatography.
  • substantially chemically pure compounds for purification are well known to those skilled in the art. However, a substantially chemically pure compound can be a stereoisomer or a mixture of isomers. In this case, further purification may increase the specific activity of the compound.
  • prodrug refers to a compound that is administered in vivo and which can be metabolized or converted to a biologically, pharmaceutically or therapeutically active form.
  • the pharmaceutically active compound will be modified to reproduce the active compound by metabolic processes.
  • Prodrugs can be designed to alter their metabolic stability, or precursors of transport properties, to mask their side effects or toxicity, to improve the taste of the drug, or to alter other properties.
  • composition refers to any mixture. It can be a solution, suspension, liquid, powder, ointment, aqueous, non-aqueous or any combination thereof.
  • joint refers to any combination between two or more.
  • object includes humans and animals, for example, dogs, cats, cows, pigs, rodents, etc.
  • the photochemical reaction preparation method of the quaternary cyclic compound represented by the general formula I or II of the present invention can shorten the reaction time, reduce the hydrolysis product, and increase the reaction yield by irradiation with a light source of a specific wavelength with respect to the prior art.
  • DRAWINGS BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 is a liquid chromatogram of a compound prepared by various light sources of the present invention.
  • Fig. 2 is a graph showing the results of in vitro pharmacodynamic test results of Boc5 prepared by using different light sources of the present invention.
  • the compound Wang520 (0.5 g) was dissolved in an appropriate amount of DMSO, and exposed to a 500 W iodine gallium lamp (wavelength of the highest peak at 417 nm) for 3 days, during which time the reaction was followed by HPLC.
  • the ifi NMR and 13 C NMR of Boc5 and isomer are as described above.
  • the compound GLP-B-6 and isomer were prepared in the same manner: The monomer (5 g) was dissolved in an appropriate amount of DMSO, and exposed to a 500 W ultraviolet high pressure mercury lamp (the highest peak wavelength of 365 nm) for 10 days. The reaction was followed by HPLC.
  • the above mixture was separated by a thin layer preparation plate, and the thin layer was developed under conditions of CHCl 3 : MeOH 4: 1 , positioned under an ultraviolet lamp, and a strip having an R f value of 0.7 was scraped off, and eluted with methanol to obtain a white amorphous powder GLP- B-6 600 mg (HPLC retention time 6.0 min, purity: 95%, yield: 11.6 %); strips with R f value of 0.3 were scraped off and eluted with methanol to obtain isomer 100 mg (HPLC retention time 7.1 min, Purity: 95%, yield: 2%), total yield: 13.6%.
  • Isomer Compound Wang520 (0.5 g) was dissolved in an appropriate amount of DMSO and placed under an LED illumination lamp (single wavelength: 405 nm; supplied by Peter Selmer Gade, Copenhagen, Denmark) for 10 days, during which time the reaction was followed by HPLC.
  • Example 4 Liquid Chromatographic Characteristics of Boc5 and Its Isomers Prepared under Various Light Sources Samples: Various light sources were sampled after 3 days of illumination. Test conditions: HP1100 HPLC system with quaternary gradient pump, online vacuum degasser and photodiode array detector. The column is Extend-C18 (4.6 x 250 mm, 5 ⁇ ), flowing The phase was acetonitrile/water at 65:35, the flow rate was 1 ml/min, and the detection wavelength was 254 nm. 7.0 min is Boc5 and 5.8 min is its isomer.
  • Blue curve UV high pressure mercury lamp (spectrum at 350 nm _ 450 nm, peak 365 nm)
  • Red Curve iodine gallium lamp (spectrum at 350 nm - 450 nm, peak at 417 nm)
  • GLP-1R is a G protein-coupled receptor.
  • the Ga subunit of G protein is activated to stimulate adenylate cyclase, resulting in elevated intracellular cAMP levels. Since the cAMP response element exists in the promoter region of the proinsulin gene, cAMP binds to the response element to initiate transcription of the pre-insulin gene, thereby stimulating insulin expression and secretion.
  • HEK 293 human embryonic kidney cell strain HEK 293 stably transfected with a GLP-1R receptor gene expression vector and a luciferase reporter gene expression vector regulated by a cAMP response element was used to detect its response to a test compound. A sample that induces expression of a luciferase reporter gene when screened for a compound is considered to have GLP-1R agonistic activity.
  • HEK293/GLP1R+Luc cells were incubated at 20,000/100 ⁇ /well into 96-well culture plates at 37 in DMEM medium containing 10% fetal calf serum and 500 ⁇ M ⁇ G418. C was cultured overnight. The GLP-1 standard and the test compound Boc5 were each diluted to a certain concentration gradient, and then added to the above 96-well microplate at 1 ⁇ M/well. At 37. C, cultured for 6 hours under 5% C0 2 conditions. Luciferase activity was measured by the Steady-GloTM Luciferase Assay System Kit and the Victor 2 reader was used for reading.
  • Fig. 2 shows that Boc5 prepared by irradiation with different wavelengths of light source can induce the expression of luciferase in HEK293/GLP1-R+Luc cells in a dose-dependent manner, reflecting a similar GLP.
  • the biological activity of -1 (0.19 ⁇ ) has the same EC 5 Q of 4.7 ⁇ (normal high-pressure mercury lamp irradiation), 3.1 ⁇ (UV high-pressure mercury lamp irradiation) and 4.4 ⁇ (iodine-gallium lamp irradiation).

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Description

一类四元环状化合物的光化学反应制备方法及其用途 技术领域： 本发明涉及一类四元环状化合物的光化学反应制备方法， 以及这类化 合物作为 B型 G蛋白偶联受体调节剂在化学 （包括但不局限于光化学反应 原理、 量子化学反应模式和特殊化学实体制备研究等）、 生物学 （包括但不 局限于分子探针、 信号转导和生理功能研究等） 以及和医学 （包括但不局 限于病理机制探索和各种疾病的预防、 诊断、 治疗和预后判断等）领域的 用途。 背景技术：
G蛋白偶联受体是人体内最大的膜受体蛋白家族， 其配体涉及核酸、 脂肪酸、 脂类、 肽类和多糖等多种化学物质， 具有重要的生物活性和生理 功能。 以 G蛋白偶联受体为靶点的药物在医药产业中占据显著地位。 目前 世界上销售额最高的药物中， 有四分之一以上直接或间接地通过 G蛋白偶 联受体发挥药效。 随着功能基因组学研究的不断推进， 人们对 G蛋白偶联 受体家族的组成、 功能和结构之认识逐步深化， 为创新药物的开发提供了 新的方向和手段。 在 G蛋白偶联受体家族中， 是 B类型成员的天然配体为 蛋白或多肽激素。 胰高血糖素样肽 -1受体（ Glucagon like peptide- 1 receptor, GLP-1R )是 上述 B类型的 G蛋白偶联受体的重要成员。 当机体摄入营养物质时， 小肠 分泌细胞释放的肠肽激素-胰高血糖素样肽 -1 ( Glucagon like peptide- 1 , GLP-1 ), 通过与 GLP-1R高度特异性地结合使其活化， 刺激胰岛素分泌， 抑制胰高血糖素的产生， 使餐后血糖降低并维持在恒定水平。 生理条件下， GLP-1 刺激胰岛素分泌的作用依赖于血糖浓度， 不会因持续分泌而发生低 血糖。 GLP-1还具有促进 β细胞的增殖和分化， 以及神经调节功能， 延迟 胃排空， 降低食欲。 在体外， GLP-1 能促进胚胎干细胞分化为具有胰岛素 分泌功能的类 β细胞。 GLP-1作用于中枢能促进细胞存活而减少凋亡， 降 低 -β淀粉样肽的神经毒，抑制神经退行性病变的进程以及促进学习和记忆， 所以最近有人提出将 GLP-1用于 Alzheimer's病的治疗。 另外， GLP-1在心 血管系统中也有重要作用。 它具有降低血压和扩张血管的作用， 急性注射 GLP-1 能在心肌肥大实验中改善左心室的收缩功能。 它还能在心肌缺血后 再灌注的情况下减轻心肌细胞的损伤。 由于上述明确的生理效应， GLP-1、 其多肽类似物和 GLP-1R的小分子激动剂是当今创新药物研究开发的热点， 用于预防和 /或治疗代谢性疾病 （包括但不局限于糖尿病、 胰岛素抵抗和肥 胖症）、 心血管疾病和神经退行性疾病 （如 Alzheimer's病）等。 本发明者在寻找 GLP-1R 小分子激动剂的过程中发现了一类由以下通 式 I或 II表示的四元环状化合物在体内外都能模拟 GLP-1的作用， 并在长 期给药后使 2型糖尿病小鼠的血糖下降、 体重减轻、 脂质代谢和空腹糖耐 量实验正常化和胰岛素敏感性增强 （参见： 1. Desu Chen, Jiayu Liao, Na Li, Caihong Zhou, Qing Liu, Guangxing Wang, Rui Zhang, Song Zhang, Lilin Lin, Kaixian Chen, Xie Xin, Fajun Nan, Andrew A. Young and Ming-Wei Wang. A non-peptidic agonist of glucagon-like peptide- 1 receptors with efficacy in diabetic db/db mice. The Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 2007, 104(3): 943-948; 2. 王明伟、 李娜、 王光星、 谢欣、 刘青、 周彩 红、 南发俊， "一类胰高血糖素样肽 _ 1 受体调节剂、 制备方法和用途"， PCT/CN2006/001410; 3. 王明伟、 陈德溯、 李娜、 刘青， "一类具有取代四 元环结构的化合物及其医学用途"，中国专利申请号： 200610119109.2; 4. 王 明伟、 李娜、 刘青、 林黎琳、 张月云， "一类具有取代环丁烷结构的化合物、 及其制备方法和医学用途"， 中国专利申请号： 200610119106.9。）
Figure imgf000005_0001
该类四元环状化合物应用上述专利申请（参见： 1. 王明伟、 李娜、 王 光星、 谢欣、 刘青、 周彩红、 南发俊， "一类胰高血糖素样肽 _ 1 受体调节 剂、 制备方法和用途"， PCT/CN2006/001410; 2. 王明伟、 李娜、 刘青、 林 黎琳、 张月云， "一类具有取代环丁烷结构的化合物、 及其制备方法和医学 用途"， 中国专利申请号： 200610119106.9 ) 中描述的方法制备时， 使用全 波长高压汞灯作为光源激发聚合反应。 这种合成技术存在着反应时间长、 水解产物多和收率低等缺点。 为此， 本发明者采用多种不同波段光源进行 上述聚合反应， 发现使用紫外线高压汞灯（光谱为 350 nm至 450 nm之间， 峰值为 365 nm )、 碘镓灯（光谱为 350 nm至 450 nm, 峰值为 417 nm )或 LED照射灯（405 ±5 nm ) 时可明显加快反应速度， 提高收率。 发明内容： 因此， 本发明的目的在于提供一种反应速度快、 收率高的一类由以下 通式 I或 II表示的四元环状化合物的光化学反应制备方法：
Figure imgf000005_0002
本发明的另一目的在于提供由上述通式 I或 II表示的化合物作为 B型 学反应模式和特殊化学实体制备研究等）、 生物学（包括但不局限于分子探 针、 信号转导和生理功能研究等） 以及和医学 （包括但不局限于病理机制 探索和各种疾病的预防、 诊断、 治疗和预后判断等）领域的用途。 本发明提供一种反应速度快、 收率高的一类由通式 I或 II表示的四元 环状化合物的光化学反应制备方法， 其特征是， 该方法包括， 在溶剂存在 下， 通式 1和 2表示的反应物， 在波长在 250 nm至 500 nm之间的混合光 源或单波段光源照射下反应， 生成通式 I和 /或 II表示的四元环状化合物：
Figure imgf000006_0001
1 2 | II 其中，所述的光源可以是紫外线高压汞灯，其光谱在 350 nm至 450 nm 之间， 峰值为 365 nm; 或者是碘镓灯， 其光谱在 350 nm至- 450 nm之间， 峰值为 417 nm;或者是 405士 5 nm的发光二极管（ LED , Light emitting diode ) 照射灯； 所述的溶剂为二氯甲烷、 水、 二氯乙烷、 DMSO、 DMF、 乙醇、 甲醇、 乙睛、 乙醚、 二氧六环或上述溶剂的混合溶剂； 上述反应的反应温度优选为 0°C至 80°C。 通过本发明的光化学反应， 可以制得通式 I或 II表示的化合物， 或其 药物学上可接受的盐及其所有的立体和光学异构体， 或者与其具有相同药 理作用的前药、 其酯、 其溶剂化物或其金属配合物：
Figure imgf000007_0001
或 II 其中 X和 Y分别为（C¾)n, n为 0-2; O; S或者 NH。 其中 R2各自独立地为下列任意一种取代基： 氢； 卤素； 烷烃； 环 烷烃； 羟基； 硝基； 羧基； 酸基； 烷氧基； 胺基； 胺烷基； 酰胺基； 碳酰 胺基； 巯基； 烷硫基； 醚； 硫醚； 取代或未取代的芳基； 取代或未取代的 吡啶基； 取代或未取代的呋喃基； 取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代 的噻吩基； 取代或未取代的吡咯基；
R3 , R4各自独立地为下列任意一种取代基： 氢； 烷烃； 环烷烃； 烷氧 基； 胺基； 胺烷基； 酰胺基； 碳酰胺基； 烷硫基； 取代或未取代的芳基； 取代或未取代的吡啶基； 取代或未取代的呋喃基； 取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代的噻吩基； 取代或未取代的吡咯基。 优选地， 上述式 I和 II的化合物的特征在于： X, Y分别是 (C¾)n, n 为 0-2; 0; S或者 NH, Rj , R2分别各自独立为：
Figure imgf000007_0002
其中 R5为下列任意一种取代基为 H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基; C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 Ci-Q 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-Q 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 c3-c6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 吡喃甲酰基； 为^!^ ，！！为 0-2; 0; S或者 NH 时； R3, R4分别为：
Figure imgf000009_0001
其中 R6为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-C6 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000010_0001
其中 R7, R8各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含有 包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代 的<^-0；的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含有 包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代 的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋 喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的烷 基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫 基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原 子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡啶基； 含 有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺 基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧 基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 crc4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0；
S或者 NH; X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000011_0001
其中 R9为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-C6 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 c3-c6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000013_0001
其中 R10, Ru各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素 原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺 基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰 胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个 取代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷 氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0；
S或者 NH; X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH。 或者当 R2分别各自独立为：
Figure imgf000014_0001
其中 R12, R13各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素 原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺 基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰 胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个 取代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷 氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 crc4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0；
S或者 NH; X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH时； R3, R4分别为：
Figure imgf000015_0001
其中 R6为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基; C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-C6 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 c3-c6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000017_0001
其中 R7, R8各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含有 包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代 的<^-0；的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含有 包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代 的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋 喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的烷 基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫 基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原 子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡啶基； 含 有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺 基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧 基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 crc4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0；
S或者 NH; X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000018_0001
其中 R9为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-C6 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000019_0001
其中 R10, Ru各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 crc4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素 原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺 基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰 胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个 取代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷 氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,， n为 0-2; 0; S或者 NH; X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH。 或者当 R2分别各自独立为：
Figure imgf000021_0001
其中 R14为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含有包括卤素原 子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 CrC6的 烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含有包括卤素 原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6 的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内 的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝 基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙 硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡啶基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰基； 含 有包括面素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 d-c6的烷酰基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基 或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔 酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基；含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃 甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ， n为 0-2; 0; S或者 NH;
R3, R4分别为：
Figure imgf000022_0001
其中 R6为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-C6 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000023_0001
其中 R7, R8各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含有 包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代 的<^-0；的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含有 包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代 的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋 喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的烷 基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫 基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原 子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡啶基； 含 有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺 基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧 基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 crc4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0；
S或者 NH; X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000024_0001
其中 R9为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-C6 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为！^!^ ，！！为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000026_0001
其中 R10, Ru各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素 原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺 基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰 胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个 取代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷 氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 crc4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0；
S或者 NH; X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH。 或者当 R2分别各自独立为：
^2^16 其中 R15, R16各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素 原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺 基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰 胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个 取代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷 氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0；
S或者 NH; X2为 (CH2)n, n为 0-2; 0; S或者 NH时， R3, R4分别为：
Figure imgf000028_0001
其中 R6为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-C6 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000030_0001
其中 R7, R8各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含有 包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代 的<^-0；的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含有 包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代 的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋 喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的烷 基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫 基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原 子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡啶基； 含 有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺 基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧 基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 crc4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0；
S或者 NH; X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000031_0001
其中 R9为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基；含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括面素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔基； C3-C6 的环烷基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两 个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡 ; 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基 在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4 的烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括 卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳 酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡 喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺 基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或 者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛 基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； crc6的烷酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 crc6的烷酰 基； c2-c6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基； c2-c6的炔酰基； 含有包括 卤素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基； C3-C6的环烷酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c3-c6的环烷酰基； 金刚烷甲酰 基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻 吩甲酰基； 吡咯甲酰基； X2为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 或者 R3, R4分别为：
Figure imgf000032_0001
其中 R10, Ru各自独立为下列任意一种取代基： H; d-C6的烷基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 CrC6的烷基； C2-C6的烯基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C2-C6的烯基； C2-C6的炔基； 含 有包括面素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取 代的 C2-C6的炔基； C3-C6的环烷基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 C3-C6的环烷基； 芳基； 苄基； 呋喃基； 吡喃基； 噻吩基； 吡咯基； 吡啶基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的芳基； 含有包括卤素 原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺 基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡1 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰 胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个 取代的呋喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧基、 醛基、 烷 氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡喃基； 含有包括卤素原子、 d-C4的烷基、 硝基、 羧 基、 醛基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲硫基、 乙硫基在 内的任意一个、 两个或者三个取代的噻吩基； 含有包括卤素原子、 CrC4的 烷基、 硝基、 羧基、 酸基、 烷氧基、 胺基、 酰胺基、 碳酰胺基、 巯基、 甲 硫基、 乙硫基在内的任意一个、 两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰 基； 含有包括卤素原子、 CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者 三个取代的 d-C6的烷酰基； C2-C6的烯酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的 c2-c6的烯酰基；
C2-C6的炔酰基； 含有包括卤素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一 个、 两个或者三个取代的 c2-c6的炔酰基； c3-c6的环烷酰基； 含有包括卤 素原子、 crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 c3-c6 的环烷酰基； 金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基； 芳酰基； 苄酰基； 呋喃 甲酰基； 吡喃甲酰基； 噻吩甲酰基； 吡咯甲酰基； 为^ ,！！为 0-2; 0;
S或者 NH; X2为 (CH2)n, n为 0-2; 0; S或者 NH。
物的用途， 其特征为， 所述四元环状化合物作为 B型 G蛋白偶联受体调节 剂。 优选地， 该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形 式， 或单独， 或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。 本发明还提 供了包括上述化合物的药物， 作为 B型 G蛋白偶联受体调节剂用于预防、 诊断、 治疗多种人类疾病， 包括但不局限于代谢性疾病 （如糖尿病、 胰岛 素抵抗和肥胖症）、 心血管疾病和神经退行性疾病 （如 Alzheimer's病）等。 该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象， 给予有效量的、 选择性 地调节某种 B型 G蛋白偶联受体（如胰高血糖素样肽 - 1受体） 功能的化 合物或其药物学上可接受的盐， 以预防或治疗上述疾病或症状。 上述化合 物还能用来判断多种相关疾病的预后。 为了阐明发明内容且不受其局限， 对发明分成以下几个小节进行详细 描述。
A定义 除非另有定义， 本发明所用的技术和科学上的术语， 与本发明所属领 域的通用技术的一般理解具有相同意义。 本处提到的来源于基因库和其他 数据库的所有专利， 申请， 公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引 用作为参考。 如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数 据库的所有专利， 申请， 公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的 定义阐述相反， 或不一致时， 以本节阐明的定义为准。 本文所用， "一"或"一个"指"至少一个"或"一个或多个"。 本文所用， "代谢性疾病"系指由各种原因造成的糖、脂肪或蛋白质等代 谢失调而引起的相关症状和 /或疾病。 本文所用， "糖尿病"指一种多病因的代谢性疾病， 特点是慢性高血糖， 伴随因胰岛素分泌及 /或作用缺陷引起的糖、 脂肪和蛋白质代谢紊乱。 随着 糖尿病得病时间的延长， 身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制， 可导致 眼、 肾、 神经、 血管和心脏等组织等器官的慢性并发症， 以致最终发生失 明、 下肢坏疽、 尿毒症、 脑中风或心肌梗死， 甚至危及生命。 本文所用， "胰岛素抵抗 "是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，肌 肉、 脂肪等靶组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。 胰岛素抵 抗普遍存在于 2型糖尿病中， 几乎占 90 %以上， 是 2型糖尿病的发病主要 因素之一。 本文所用， "肥胖症"是指体内脂肪的量过多， 男人体重超过理想体重的 25%或女人体重超过理想体重的 30%的现象。 遗传因素、 下丘脑病患、 内 分泌紊乱、 饮食过量和活动太少都是产生肥胖症的原因。 本文所用， "阿尔茨海默病 （Alzheimer's Disease, AD , 又称早老性痴 呆 Alzheimer's dementia )是一种神经系统的进行性蜕变性疾病， 临床上表 现为智力水平的慢性削弱及记忆的慢性丟失。 本文所用， "心血管疾病"包括心脏病、 肺心病、 高血压和高脂血症等。 具有"发病率高， 死亡率高， 致残率高， 复发率高"以及"并发症多"的特点。 本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的"有效量" 指足够改善或 在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。 这一剂量可以单一剂量给药， 也可按照治疗方案给药。 这一剂量可治愈疾病， 但典型的是为了改善该症 状而给药。 为改善症状重复给药可能是需要的。 本文所用， "药物学上可接 受的盐、 酯或其他衍生物" 包括本领域技术人员用已知方法易于制备的任 何盐， 酯或衍生物。 这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药， 不具有 毒性作用。 该化合物或是具有药物活性， 或是药物前体。 本文所用， "预防 "指采取任何物理、化学、 心理或医学方式避免或延緩 疾病和症状的发生。 预防也包括本发明化合物在药物上的应用。 本文所用， "诊断"指任何物理、化学、 心理或医学方式对疾病和症状的 发生和现况按照医学界统一的标准或定义给予明确的结论。 诊断也包括本 发明化合物在药物上的应用。 本文所用， "治疗 "指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改 变。 治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。 本文所用，"预后"指用任何方式对疾病和症状的发展趋势进行预见性的 判断。 预后也包括本发明化合物在药物上的应用。 本文所用， 给予某一特定药物组合物"改善" 某一特定疾病的症状是指 任何减轻， 无论永久的， 临时的， 长时期的， 短暂的， 都能归因于或与该 药物组合物的施用有关。 本文所用， "基本上纯" 是指足够均匀， 通过本领域技术人员为评价纯 度使用的标准分析方法探测不出杂质， 所述标准分析方法有如薄层层析法
( TLC ), 凝胶电泳和高效液相色谱法（HPLC )。 或者足够纯也指即使进一 步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性， 例如酶活性和生物活性。 用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法， 是本领域技术人员所公知的。 然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。 在 这种情况下， 进一步纯化也许会增加化合物的比活性。 本文所用， "药物前体"是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢， 或转化为生物学上、 药物学上或治疗学上的活性形式。 为了制造药物前体， 药物活性化合物将被修饰， 使该活性化合物通过代谢过程再产生。 药物前 体可被设计成改变其代谢稳定性， 或运输特性的前体， 以掩盖其副作用或 毒性， 改良药物的味觉， 或改变其他特性。 凭借药代动力学及药物体内代 谢的知识， 一旦药物学上活性化合物为已知， 本领域技术人员就可以设计 出该化合物的药物前体。 [参见 Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 1985, pages 388-392]。 术语"基本上 "相同或均勾或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理 解可在上下文中有所改变， 并且一般为至少 70%, 优选为至少 80%, 更优 为至少 90% , 最优为至少 95%相同。 这里所用的"组合物 "指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、 油膏、 水性的、 非水性的或它们的任何组合。 这里所用的 "联合 "指两种或多种之间的任何联合。 这里使用的术语"对象，，包括人和动物， 例如， 狗， 猫， 牛， 猪， 啮齿动 物等。 有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对代谢紊乱性疾病 （包 括但不局限于糖尿病、 胰岛素抵抗和肥胖症）、 心血管疾病和神经退行性疾 病 （如 Alzheimer's病）等进行治疗和预防。 这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写， 与它们通用 的、 公认的缩写或 IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致， 除非特别说明。
B制备方法 本发明所用原料参照 PCT专利申请 ( WO 2005056537A1 ; Nan Fajun, Wang Ming- Wei, Wang Wenlong, Zhou Caihong. Preparation of oxazolinone derivatives as GLR-IR agonists. ) 中所描述的制备方法合成。 本发明是通过 如下步骤实施的：
Figure imgf000038_0001
1 2 I II 取化合物 1 ( 1 eq )和化合物 2 ( 1 eq )溶于适量的二氯甲烷、 水、 二氯 乙烷、 DMSO、 DMF、 乙醇、 甲醇、 乙睛、 乙醚、 二氧六环或上述溶剂的 混合溶剂中， 反应温度控制在 0。C ~ 80。C间， 置于 500W碘镓灯（光谱： 350 nm - 450 nm,峰值为 417 nm )或 500W紫外线高压汞灯（光谱： 350 nm - 450 nm, 峰值为 365 nm )或 LED照射灯（ 405±5 nm ) 下光照 1天到 1 个月， 期间用 HPLC检测跟踪反应。 冷冻干燥除去溶剂， 剩余物用正、 反 相硅胶柱层析分离得到产物 I和 /或 II。 本发明的通式 I或 II表示的四元环状化合物的光化学反应制备方法， 相对于现有技术， 通过特定波长的光源照射下， 可以缩短反应时间、 使水 解产物减少和提高反应收率。 附图说明 图 1为本发明的通过各种光源制备的化合物的液相色谱图。 图 2为表示本发明的采用不同光源制备的 Boc5的体外药效学试验结果 的趋势图。 具体实施方式
实验仪器及试剂
HP1100 HPLC系统， 具备四元泵、 在线真空脱气机和 VWD检测器。 色普柱为 ZORBAX Extend-C18 ( 4.6 x 250 mm, 5 μιη ), 流动相为乙腈 /水 65:35 , 流速为 1 ml/min , 检测波长为 254 nm。 制备板为 Merck 12 Cromatoplacas preparativas 20 x 20 cm, Silica gel 60 F254, 2 mm。 NMR由 Varian Mercury-300和 Varian Mercury Plus 400型核磁共振仪测得 (溶剂为 CDC13, CD3OD或 DMSO-d6 ); ESI-MS由 AB Mariner型质普仪测得。 合成 中所用原料除特别指明来源外均为市售产品。 下面的具体实施例对本发明作进一步阐述， 但不限制本发明。 实施例 1: 横镓灯作为光源制备 Boc5及其异构体
NMR 定标： δΗ/C 7.26/77.0 ppm ( CDC13 )； δΗ/C 2.50/39.51 ppm (DMSO-d
Figure imgf000039_0001
将化合物 Wang520 ( 0.5 g )溶于适量的 DMSO中， 置于 500W碘镓灯 (最高峰的波长 417 nm ) 下照射 3天， 期间用 HPLC检测跟踪反应。 反应 完毕， 冷干除去溶剂， 剩余物用常压 ODS柱分离， 依次用乙睛:水 = 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 80:20, 90:10, 100:0洗脱， 收集乙睛: 水为 60:40 - 65:35的洗脱液，得到白色无定形粉末 Boc5 50 mg (HPLC保留 时间 7.1 min, 纯度： 95%, 收率： 10%), 收集乙睛:水为 55:45 - 60:40的洗 脱液， 得到白色无定形粉末 isomer 20 mg (HPLC保留时间 5.8 min, 纯度： 95%, 收率： 3.9% ), 总收率： 13.9%。
Boc5 NMR data: ifiNMR (300MHz, DMSO - d6) 9.571 (2H, br.s), 8.607 (2H, br.s), 8.078 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.035 (2H, d, J=3.3 Hz), 7.464 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.363 (4H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.260 (2H, m), 7.216 (2H, br.d, J=8.1 Hz), 4.991 (2H, br.s), 3.270 (6H, s), 1.444 (18H, s)。
13CNMR (75MHz, DMSO - d6) 172.8, 166.9, 159.5, 152.6, 150.2, 142.4, 137.8, 135.2, 133.6, 131.7, 128.8, 128.4, 128.2, 122, 117.1, 112, 79.6, 63.2, 54.9 48, 28. K
Boc5 isomer NMR data: lH NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 12.23 (2H, brs), 9.63 (2H, s), 8.77 (2H, s), 8.10 (1H, dd, J= 4.9, 1.3 Hz), 8.02 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J= 3.7, 1.1 Hz), 7.64 (4H, d, J= 8.4 Hz), 7.50 (4H, d, J= 8.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 3.7, 4.0 Hz), 7.28 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J= 5.1, 4.8 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.11 (1H, s), 7.08 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J= 7.0 Hz), 6.87 (1H, d, J= 8.1 Hz), 5.91 (1H, s), 4.70 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.10 (3H, s), 1.47 (18H, s). NMR (100 MHz, DMSO - d6) δ 170.8, 165.5, 159.4, 159.2, 152.6 149.7, 148.9, 142.4, 138.3, 137.2, 135.2, 134.9, 134.5, 131.8, 131.6, 128.8 128.6, 128.2, 127.1, 123.8, 122.5, 122.1, 116.9, 114.0, 113.7, 79.5, 64.2, 55.5: 54.8, 54.6, 48.1, 28.1.
Figure imgf000041_0001
B0C5及其 isomer的平面结构图 实施例 2: 紫外线高压汞灯作为光源制备 Boc5及其异构体
NMR 定标： δΗ/C 7.26/77.0 ppm ( CDC13 )； δΗ/C 2.50/39.51 ppm (DMSO-d6) o
Figure imgf000041_0002
Wang520
Boc5 and isomer head-to-head
isomer 将化合物 Wang520 ( 0.5 g )溶于适量的 DMSO中， 置于 500W紫外线 高压汞灯（最高峰的波长 365 nm ) 下照射 3天， 期间用 HPLC检测跟踪反 应。 反应完毕， 冷干除去溶剂， 剩余物用常压 ODS柱分离， 依次用乙睛: 水 = 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 80:20, 90:10, 100:0洗脱， 收集乙睛:水为 60:40 - 65:35的洗脱液， 得到白色无定形粉末 Boc5 55 mg (HPLC保留时间 7.1 min, 纯度： 95%, 收率： 10.6%), 收集乙睛:水为 55:45 - 60:40的洗脱液， 得到白色无定形粉末 isomer 22 mg (HPLC保留时间 5.8 min, 纯度： 95%, 收率： 4.2%), 总收率： 14.8%。 Boc5和 isomer 的 ifiNMR 和 13CNMR如上所述。 以同样方法制备获得化合物 GLP-B-6和 isomer: 将单体（ 5 g )溶于适 量的 DMSO中， 置于 500W紫外线高压汞灯（最高峰的波长 365 nm )下照 射 10天， 期间用 HPLC检测跟踪反应。 反应完毕， 冷干除去溶剂， 用常压 ODS柱分离， 依次用乙睛:水 = 50:50, 55:45, 60:40,65:35, 70:30, 80:20, 90: 10, 100:0洗脱，收集乙睛:水为 50:50 - 70:30的洗脱液，得到 GLP-B-6和 isomer 的混合物。将上述混合物用薄层制备板分离，薄层展开条件为 CHCl3:MeOH 4: 1 , 紫外灯下定位， 刮取 Rf值为 0.7的条带， 甲醇洗脱， 得到白色无定形 粉末 GLP-B-6 600 mg (HPLC保留时间 6.0 min, 纯度： 95 % , 收率： 11.6 % ); 刮取 Rf值为 0.3的条带， 甲醇洗脱， 得到 isomer 100 mg ( HPLC保留 时间 7.1 min, 纯度： 95 % , 收率： 2 % ), 总收率： 13.6 %。
Figure imgf000042_0001
GLP-B-6 NMR data:
Ή NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ 9.584 (2H, br.s), 8.927 (2H, br.s), 8.055 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.977 (2H, d, J=2.7 Hz), 7.631 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.546 (4H, d, J=9.0 Hz), 7.489 (4H, d, J=8.7 Hz), 7.275 (2H, dd, J尸 4.5 Hz, J2=3.9 Hz), 7.053 (4H, d, J=8.7 Hz), 5.298 (2H, s), 1.481 (18H, s)。
Isomer NMR data:
^ NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 9.603 (2H, br.s), 8.937 (2H, br.s), 8.053 (2H, d, J=4.95 Hz), 7.967 (2H, d, J=3.3 Hz), 7.627 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.537 (4H d, J=8.6 Hz), 7.484 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.261 (2H, dd, J尸 4.8 Hz, J2=4.0 Hz), 7.049 (4H, d, J=8.4 Hz), 5.286 (2H, s), 1.460 (18H, s)。 实施例 3: LED照射灯（ 405±5 nm )作为光源制备 Boc5及其异构体
NMR 定标： δΗ/C 7.26/77.0 ppm ( CDC13 )； δΗ/C 2.50/39.51 ppm (DMSO-d6) o
Figure imgf000043_0001
Wang520
Boc5 and isomer head-to-head
isomer 将化合物 Wang520( 0.5 g )溶于适量的 DMSO中，置于 LED照射灯（单 波长： 405 nm; 由丹麦哥本哈根市 Peter Selmer Gade先生提供 ) 下照射 10 天， 期间用 HPLC检测跟踪反应。 反应完毕， 冷干除去溶剂， 剩余物用常 压 ODS柱分离， 依次用乙睛:水 = 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 80:20, 90: 10, 100:0洗脱， 收集乙睛:水为 60:40 - 65:35的洗脱液， 得 到白色无定形粉末 Boc5 48 mg (HPLC保留时间 7.1 min,纯度： 95%,收率： 9.3%), 收集乙睛:水为 55:45 - 60:40的洗脱液， 得到白色无定形粉末 isomer 18 11^ (1^1^保留时间 5.8 1^11, 纯度： 95%, 收率： 3.5%), 总收率： 12·8%。 Boc5和 isomer的 ifiNMR和 13CNMR如上所述。 比较例 1: 普通高压汞灯作为光源制备 Boc5
NMR 定标： δΗ/C 7.26/77.0 ppm ( CDC13 )； δΗ/C 2.50/39.51 ppm (DMSO-d
Figure imgf000044_0001
Wang520 Boc5 将化合物 Wang520 ( 8 g )溶于适量的 DMSO中， 置于普通高压汞灯下 照射 1个月， 期间用 HPLC检测跟踪反应。 反应完毕， 冷干除去溶剂， 剩 余物用常压 ODS柱分离， 依次用乙睛:水 = 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35 , 70:30, 80:20, 90:10, 100:0洗脱， 收集乙睛:水为 60:40 - 65:35的洗脱 液，得到白色无定形粉末 Boc5 1.547 g (HPLC保留时间 7.1 min,纯度： 91%, 收率： 9%), Boc5的 ifiNMR和 13CNMR如上所述。 实施例 4: 各种光源下制备的 Boc5及其异构体的液相色谱特征 样品： 各种光源光照 3天后取样。 检测条件： HP1100 HPLC系统， 具备四元梯度泵、 在线真空脱气机和 光电二极管阵列检测器。 色谱柱为 Extend-C18 ( 4.6 x 250 mm, 5 μιη ), 流动 相为乙腈 /水 65:35 ,流速为 1 ml/min,检测波长为 254 nm。 7.0 min为 Boc5 , 5.8 min为其 isomer„ 图 1中， 蓝、 红、 绿、 紫色曲线各自表示如下： 蓝色曲线： 紫外线高压汞灯（光谱在 350 nm _ 450 nm, 峰值为 365 nm ) 红色曲线： 碘镓灯（光谱在 350 nm - 450 nm, 峰值为 417 nm )
绿色曲线： LED 照射灯（405±5 nm )
紫色曲线： 高压汞灯 实施例 5: 体外药效学试验 采用不同光源制备的 Boc5 之体外活性选用报告基因表达方法进行检 测。
GLP-1R为 G蛋白偶联受体，当 GLP-1R与激动剂结合后， G蛋白的 Ga 亚单位被活化， 刺激腺苷酸环化酶， 导致细胞内 cAMP水平升高。 因前胰 岛素基因的启动子区域存在 cAMP反应元件， cAMP与该反应元件结合后， 启动前胰岛素基因的转录， 从而刺激胰岛素的表达和分泌。 本实验方法采 用稳定转染 GLP-1R受体基因表达载体和受 cAMP反应元件调节的荧光素 酶报告基因表达载体的人胚肾细胞株 ( HEK 293 ), 检测其对被测化合物的 反应。 在对化合物进行筛选时， 可诱导荧光素酶报告基因表达的样品， 视 为具有 GLP-1R激动活性。
1.试验材料与仪器 细胞株： GLP-1R和荧光素酶稳定表达的 HEK 293/GLP-1R+Luc细胞株
(国家新药筛选中心自建） 胎牛血清（ GIBCO公司） DMEM培养基 ( GIBCO公司）
Steady-GloTM荧光素酶分析系统（Promega公司 )
GLP-1标准品 （Sigma公司 )
G418 ( Invitrogen公司）
Forma二氧化碳培养箱 ( Forma公司 )
Victor2读板机（Wallac公司 ) 待测化合物： 分别用普通高压汞灯、 紫外线高压汞灯和碘镓灯照射制 备的 Boc5。
2.试全方法
HEK293/GLP1R+Luc细胞以 20,000个 /100 μΐ/孔接入 96孔培养板， 以 含 10%胎牛血清和 500 μ^ιηΐ G418的 DMEM培养基于 37。C培养过夜。 将 GLP-1标准品与待测化合物 Boc5分别稀释至一定浓度梯度， 然后以 1 μΐ/ 孔加入上述 96孔微量培养板中。 在 37。C, 5% C02条件下培养 6小时。 按 Steady-GloTM荧光素酶分析系统试剂盒说明检测荧光素酶活性， Victor2读 板机进行读数。
3.试验结果 结果如图 2所示， 图 2表明， 分别用不同波长光源照射制备的 Boc5均 可剂量依赖性地诱导 HEK293/GLP1-R+Luc细胞内荧光素酶的表达，体现出 类似 GLP-1 ( 0.19 ΉΜ )的生物活性， 其 EC5Q分别为 4.7 ΉΜ (普通高压汞灯 照射）、 3.1 ΉΜ (紫外线高压汞灯照射）及 4.4 ΉΜ (碘镓灯照射）， 基本相 同。

Claims

权利要求
1、 一种制备由以下通式 I或 II表示的四元环状化合物的光化学反应制 备方法， 其特征在于， 该方法包括， 在溶剂存在下， 通式 1和 2表示的反 应物， 在波长在 250 nm至 500 nm之间的混合光源或单波段光源照射下反 应， 生成通式 I和 /或 II表示的四元环 合物：
Figure imgf000047_0001
其中， X和 Y分别为（C¾)n, n为 0-2; 0; S或者 NH; 其中， R2各自独立地为下列任意一种取代基： 氢； 卤素； 烷烃； 环烷烃； 羟基； 硝基； 羧基； 酸基； 烷氧基； 胺基； 胺烷基； 酰胺基； 碳 酰胺基； 巯基； 烷硫基； 醚； 硫醚； 取代或未取代的芳基； 取代或未取代 的吡啶基； 取代或未取代的呋喃基； 取代或未取代的吡喃基； 取代或未取 代的噻吩基； 取代或未取代的吡咯基；
R3, R4各自独立地为下列任意一种取代基： 氢； 烷烃； 环烷烃； 烷氧 基； 胺基； 胺烷基； 酰胺基； 碳酰胺基； 烷硫基； 取代或未取代的芳基； 取代或未取代的吡啶基； 取代或未取代的呋喃基； 取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代的噻吩基； 取代或未取代的吡咯基。
2、 根据权利要求 1所述的四元环状化合物的光化学反应制备方法， 其 特征在于， 反应时所用的光源是紫外线高压汞灯， 其光谱在 350 nm至 450 nm之间， 峰值为 365 nm; 或者是碘镓灯， 其光谱在 350 nm至- 450 nm之 间， 峰值为 417 nm; 或者是 405± 5 nm的 LED照射灯。 其特征在于， 光照反应溶剂为二氯甲烷、 水、 二氯乙烷、 DMSO、 DMF、 乙醇、 甲醇、 乙睛、 乙醚、 二氧六环或上述溶剂的混合溶剂。
其特征在于， 反应温度为 0°C至 80°C。
5、根据权利要求 1或 2所述的四元环状化合物的光化学反应制备方法, 其特征在于， 所述的通式 1和 2表示的反应物为结构式如下的化合物：
Figure imgf000048_0001
光化学反应后， 生成结构式如下的四元环状化合物:
Figure imgf000048_0002
6、根据权利要求 1或 2所述的四元环状化合物的光化学反应制备方法, 其特征在于， 所述的通式 1和 2表示的反应物为结构式如下的化合物：
Figure imgf000049_0001
光化学反应后， 生成结构式如下的四元环状化合物:
Figure imgf000049_0002
7、 一种根椐权利要求 1〜6任一项所述的光化学反应制备方法制备的四 元环状化合物的用途， 其特征为， 所述四元环状化合物在化学、 生物学和 医学领域作为 B型 G蛋白偶联受体调节剂的用途。
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