DE60020701T2 - Thiazol- und oxazol-derivate und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

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Mark Timothy WILLSON
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die den delta-Untertyp des humanen Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors ("hPPARδ") aktivieren. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung und Verwendung der neuen Verbindungen.
  • Verschiedene unabhängige Risikofaktoren wurden mit kardiovaskulärer Krankheit in Verbindung gebracht. Diese schließen Hypertonie, erhöhte Fibrinogenspiegel, hohe Spiegel von Triglyceriden, erhöhtes LDL-Cholesterin, erhöhtes Gesamtcholesterin und niedrige Spiegel von HDL-Cholesterin ein. HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren ("Statine") sind nützlich zur Behandlung von Zuständen, die durch hohe LDL-c-Spiegel gekennzeichnet sind. Es wurde gezeigt, daß die Verringerung von LDL-c nicht ausreichend zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Krankheit bei manchen Patienten ist, insbesondere bei denjenigen mit normalen LDL-c-Spiegeln. Diese Bevölkerungsgruppe wird durch den unabhängigen Risikofaktor von niedrigem HDL-c identifiziert. Das erhöhte Risiko für kardiovaskulärer Krankheit, die mit niedrigen HDL-c-Spiegeln verbunden ist, wurde noch nicht erfolgreich durch eine Wirkstofftherapie gelöst (d.h. derzeit gibt es keine Wirkstoffe auf dem Markt, die nützlich zur Erhöhung von HDL-c sind). (C.L. Bisgaier; M.E. Pape, Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53–70).
  • Syndrom X (einschließlich Metabolismussyndrom) wird frei definiert als eine Sammlung von Abnormalitäten, einschließlich Hyperinsulinämie, Fettsucht, erhöhte Spiegel von Triglyceriden, Harnsäure, Fibrinogen, kleinen dichten LDL-Partikeln und Pasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), und erhöhte Spiegel von HDL-c.
  • NIDDM (nicht-inuslinabhängiger oder Typ 2 Diabetes mellitus) wird als Insulinresistenz beschrieben, die wiederum einen anomalen Glucoseausstoß und eine Abnahme der Glucoseaufnahme durch die Skelettmuskulatur verursacht. Diese Faktoren führen schließlich zu beeinträchtigter Glucosetoleranz (IGT) und Hyperinsulinämie.
  • Drei Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren aus Säugetieren wurden isoliert und mit PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta (ebenfalls bekannt als NUCl oder PPAR-beta) bezeichnet. Diese PPARs regulieren die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzelemente, die als PPAR-Responseelemente (PPRE) bezeichnet werden. Bis heute wurden PPREs in den Verstärkern einer Anzahl von Genen identifiziert, die Proteine codieren, die den Lipidstoffwechsel regulieren, was nahelegt, dass PPARs eine zentrale Rolle in der adipogenen Signalkaskade und Lipidhomöostase spielen (H. Keller und W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291–296, 4 (1993)).
  • Es wurde jetzt berichtet, dass Thiazolidindione wirksame und selektive Aktivatoren von PPAR-gamma sind und direkt an den PPAR-gamma-Rezeptor binden (J.M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. 12953–12956, 270 (1995)), was einen Nachweis dafür liefert, dass PPAR-gamma ein mögliches Ziel für die therapeutischen Wirkungen der Thiazolidindione ist.
  • Es wurde gezeigt, dass Aktivatoren des Kernrezeptors PPARγ, z.B. Troglitazon, in der Klinik die Insulinwirkung steigern, Serumglucose reduzieren und kleine, aber signifikante Wirkungen auf die Reduzierung von Serumtriglyceridspiegeln in Patienten mit Typ 2 Diabetes haben. Siehe z.B. D.E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90–96, 5(2), (1998); M.D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337–348, 32(3), (1997); und M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403–416, 58(7), (1997).
  • Der Mechanismus für diese Triglycerid-verringernde Wirkung scheint hauptsächlich eine erhöhte Eliminierung von Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL) durch Induktion der Lipoproteinlipase-(LPL)-Genexpression zu sein. Siehe z.B. B. Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756–1764, 17 (9) (1997).
  • Fibrate sind eine Klasse von Wirkstoffen, die Serumtriglyceride um 20–50 % verringern können, LDLc um 10–15 % verringern können, die LDL-Partikelgröße vom stärker atherogenen kleinen dichten zum normalen dichten LDL verschieden können und HDLc um 10–15 % erhöhen können. Experimentelle Nachweise zeigen, dass die Wirkungen von Fibraten auf Serumlipide durch Aktivierung von PPARα vermittelt werden. Siehe z.B. B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1–14, 3 (1), (1997). Die Aktivierung von PPARα führt zur Transkription von Enzymen, die den Fettsäurekatabolismus erhöhen und die Fettsäuresynthese de-novo in der Leber verringern, was zu verringerter Triglyceridsynthese und VLDL-Produktion/Sekretion führt. Zusätzlich verringert die PPARα-Aktivierung die Erzeugung von apoC-III. Die Reduzierung von apoC-III, eines Inhibitors der LPL-Aktivität, erhöht die Eliminierung von VLDL. Siehe z.B. J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29–S37, 124 (Suppl.), (1996).
  • Bestimmte Verbindungen, die einen oder mehrere der PPARs aktivieren oder in anderer Weise damit wechselwirken, wurden mit der Regulation von Triglycerid- und Cholesterinspiegeln in Tiermodellen in Verbindung gebracht. Siehe z.B. US-PS 5,847,008 (Doebber et al.) und US-PS 5,859,051 (Adams et al.) und WO 97/28149 (Leibowitz et al.) und WO 99/04815 (Shimokawa et al.). In einem jüngeren Bericht (Berger et al., J. Biol. Chem. 1999, Band 274, S. 6718–6725) wurde angegeben, dass die PPARδ-Aktivierung Glucose- oder Triglyceridspiegel nicht zu modulieren scheint.
  • Kurz gesagt stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt Verbindungen der Formel (2) und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon bereit:
    Figure 00030001
    worin
    X COOH (oder einen hydrolysierbaren Ester davon) darstellt;
    X1 NH, NCH3, O, S, eine Bindung (d.h. fehlt), CH2 oder CH darstellt, worin die gestrichelte Linie anzeigt, daß die angegebene Bindung eine Doppelbindung ist, wenn X1 CH ist;
    X2 O oder S darstellt;
    R1 und R2 unabhängig H, CH3, OCH3 oder Halogen darstellen;
    n 1 oder 2 ist;
    ein Vertreter aus Y und Z N ist und der andere S oder O ist;
    y 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und
    jedes R3 unabhängig CF3 oder Halogen darstellt.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer hPPARδ-vermittelten Krankheit oder eines hPPARδ-vermittelten Zustands bereit. hPPARδ-vermittelte Krankheiten oder Zustände schließen ein: Dyslipidämie, einschließlich assoziierter diabetischer Dyslipidämie und gemischter Dyslipidämie, Syndrom X (wie in dieser Anmeldung definiert umfaßt dies Metabolismussyndrom), Herzversagen, Hypercholesterinämie, kardiovaskuläre Krankheit, einschließlich Atherosklerose, Arteriosklerose und Hypertriglyceridämie, Typ 2 Diabetes mellitus, Typ I Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie und Regulierung von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Patienten, die an Störungen wie Fettsucht, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa leiden. Insbesondere sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich in der Behandlung und Prävention von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen, die Atherosklerose, Arteriosklerose, Hyptertriglyceridämie und gemischte Dyslipidämie einschließen.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung umfassen, bevorzugt in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie und insbesondere in der Humanmedizin bereit.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines hPPARδ-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung von Triglyceridspiegeln bereit.
  • In einem weiteren Aspekt wird die Verwendung eines hPPARδ-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Typ 2-Diabetes, Verringerung der Insulinresistenz oder Senkung des Blutdrucks bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt wird die Verwendung eines hPPARδ-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von Fibrinogenspiegeln bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines hPPARδ-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von LDLc-Spiegeln bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines hPPARδ-Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Verschiebung der LDL-Partikelgröße von kleinem dichten zu normalem LDL bereit.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet "eine Verbindung der Erfindung" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
  • Während hydrolysierbare Ester und Tetrazol-Derivate im Umfang dieser Erfindung ingeschlossen sind, sind die Säuren bevorzugt, weil die Daten nahelegen, daß (während die Ester nützliche Verbindungen sind) es tatsächlich die Säuren sind, zu denen sie hydrolysieren, die die wirksamen Verbindungen sind. Ester, die leicht hydrolysieren, können die Carbonsäure unter den Testbedingungen oder in vivo erzeugen. Allgemein ist die Carbon säure wirksam sowohl im Bindungs- als auch transienten Transfektionstest, während der Ester gewöhnlich nicht gut bindet, aber wirksam im transienten Transfektionstest ist, vermutlich aufgrund von Hydrolyse. Bevorzugte hydrolysierbare Ester sind C1-6-Alkylester, worin die Alkyl-Gruppe geradkettig oder verzweigtkettig sein kann. Methyl- oder Ethylester sind besonders bevorzugt.
  • Bevorzugt stellt X deshalb COOH dar.
  • Bevorzugt ist X1 O, S oder fehlt. Besonders bevorzugt stellt X1 O dar.
  • Bevorzugt ist X2 S.
  • Bevorzugt ist R1 H oder CH3, besonders bevorzugt CH3.
  • Bevorzugt ist R2 H.
  • Bevorzugt ist Z N.
  • Bevorzugt ist Y S.
  • Bevorzugt ist n 1.
  • Bevorzugt ist y 1 oder 2. Wenn y 2 ist, ist bevorzugt einer der Substituenten Halogen; besonders bevorzugt ist einer Halogen und der andere ist CF3. Besonders bevorzugt ist y 1. Wenn y 1 ist, ist der Substituent bevorzugt in der para-Position am Ring und ist besonders bevorzugt CF3.
  • Während die bevorzugten Gruppen für jede Variable oben separat für jede Variable allgemein aufgeführt wurden, schließen bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung diejenigen ein, in denen mehrere oder jede Variable in Formel (2) aus den bevorzugten, besonders bevorzugten oder am meisten bevorzugten Gruppen für jede Variable ausgewählt sind. Deshalb soll diese Erfindung alle Kombinationen aus bevorzugten, besonders bevorzugten und am meisten bevorzugten Gruppen einschließen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind hPPARδ-Agonisten, wie hier verwendet, sind mit "Agonist" oder "aktivierende Verbindung" oder "Aktivator" oder dgl. diejenigen Verbindungen gemeint, die einen pKi-Wert von wenigstens 6,0, bevorzugt wenigstens 7,0 für den relevanten PPAR, zum Beispiel hPPARδ, im nachfolgend beschriebenen Bindungstest aufweisen, und die wenigstens 50 % Aktivierung des relevanten PPAR relativ zur geeigneten angegebenen Positivkontrolle im nachfolgend beschriebenen Transfektionstest bei Konzentrationen von 10–5 M oder weniger erreichen. Bevorzugt erreichen die Agonisten dieser Erfindung 50 % Aktivierung von humanem PPARδ im Transfektionstest bei Konzentrationen von 10–7 M oder weniger, besonders bevorzugt 10–9 M oder weniger.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind selektive hPPARδ-Agonisten. Wie hier verwendet, ist ein "selektiver hPPARδ-Agonist" ein hPPARδ-Agonist, dessen EC50-Wert für PPARδ wenigstens 10-fach niedriger als sein EC50-Wert für PPARγ und PPARα ist. Solche selektiven Verbindungen können als "10-fach selektiv" bezeichnet werden. Der EC50-Wert wird im nachfolgend beschriebenen Transfektionstest definiert und ist die Konzentration, bei der eine Verbindung 50 % ihrer maximalen Aktivität erreicht. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind mehr als 100-fach selektive hPPARδ-Agonisten.
  • Die PPARδ-selektiven Verbindungen dieser Erfindung erhöhen HDL-c in db/db-Mäusen und Primatenmodellen und senken Fibrinogen in Primatenmodellen. Diese PPARδ-selektiven Agonisten senken unerwartet Triglyceride und Insulinspiegel im Primaten.
  • Da die Literatur nahelegt, daß solche Triglycerid- und Fibrinogensenkenden Effekte aufgrund von PPAR-alpha-Agonistenaktivität bestehen, wäre es nicht naheligend, daß die Addition von PPAR-delta-Agonistenaktivität zu anderer PPAR-Aktivität, wie zu alpha- oder gamma- oder dualer alpha/gamma-Aktivität, irgendwelche zusätzlichen Triglycerid- oder Fibrinogen-senkenden Vorzüge liefern würde. Wir haben überraschend festgestellt, daß die Addition von PPAR-delta-Aktivität zu anderer PPAR-Aktivität einschließlich PPAR-alpha-Aktivität, zu zusätzlichen Triglycerid-, LDLc- oder Fibrinogensenkenden Vorzügen sowie zu einer Verringerung der Insulinresistenz führen konnte.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
    2-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure;
    3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure;
    3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure;
    2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure;
    2-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure;
    3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure;
    (E)-3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure;
    Methyl-3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propanoat;
    2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure;
    2-({4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}sulfanyl)essigsäure;
    2-[Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)anilino]essigsäure;
    2-{3-Chlor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure;
    2-[2-Chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure;
    2-[3-Chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]essigsäure;
    2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    (E)-3-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure;
    2-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure;
    2-[3-Fluor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]essigsäure;
    Methyl-2-[3-chlor-4-({4-methyl-2-(4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]acetat;
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat;
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat;
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat;
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-difluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-difluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat;
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat;
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat;
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    Methyl-2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat;
    2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure;
    (E)-3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure;
    2-{3-Chlor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure;
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist:
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure.
  • Alle oben aufgeführten bevorzugten und am meisten bevorzugten Verbindungen sind selektive hPPARδ-Agonisten.
  • Die Fachleute werden ebenfalls einsehen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammonium-Säureadditionssalze.
  • Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Tanninsäure und dergleichen ein. Andere Säuren, wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein. Die Fachleute der organischen Chemie werden einsehen, dass viele organische Verbindungen Komplexe mit Lösungsmitteln bilden können, in denen sie umgesetzt werden oder aus denen sie ausgefällt oder kristallisiert werden. Diese Komplexe sind als "Solvate" bekannt. Zum Beispiel ist ein Komplex mit Wasser als ein "Hydrat" bekannt. Solvate der Verbindung der Formel (I) sind im Umfang der Erfindung. Verweise auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen hier sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate ein.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß sich Verweise auf die Behandlung hier auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung etablierter Krankheiten oder Symptome erstreckt. Außerdem wird man einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein jedoch werden Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02–5000 mg pro Tag, bevorzugt 1–1500 mg pro Tag sein. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in angemessenen Intervallen verabreicht werden, zum Beispiel als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag.
  • Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden können, ist es bevorzugt, den wirksamen Bestandteil als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen ein, die speziell zur oralen, bukkalen, parenteralen, transdermalen, Inhalations-, intranasalen, transmukosalen, Implantations- oder rektalen Verabreichung formuliert sind, jedoch ist die orale Verabreichung bevorzugt. Zur bukkalen Verabreichung kann die Formulierung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie z.B. Bindemittel (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Tablettensprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in orale flüssige Zubereitungen eingearbeitet werden, wie zum Beispiel wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als Trockenprodukt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die zum Beispiel herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Zusätzlich können erfindungsgemäße Formulierungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der wirksame Bestandteil in Pulverform zur Herrichtung mit einem geeigneten Träger (z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser) vor der Verwendung sein.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Entsprechend können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl), Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, zum Beispiel als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99 % des wirksamen Bestandteils enthalten, zweckmäßig 30–95 % für Tabletten und Kapseln und 3–50 % für flüssige Zubereitungen.
  • Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, zum Beispiel mit Statinen und/oder lipidsenkenden Wirkstoffen, zum Beispiel MTP-Inhibitoren und LDLR-Aufregulatoren. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls in Kombination mit antidiabetischen Mitteln verwendet werden, zum Beispiel Metformin, Sulfonylharnstoffen oder PPAR-gamma-, PPAR-alpha- und PPAR-alpha/gamma-Agonisten (zum Beispiel Thiazolidindionen, wie z.B. Pioglitazon und Rosiglitazon). Die Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit Antihypertonika, wie Angiotensin-Antagonisten, z.B. Telmisartan, Calciumkanalantagonisten, z.B. Lacidipin, und ACE-Inhibitoren, z.B. Enalapril, verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung einer hPPAR-delta-vermittelten Krankheit bereit.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, können die Verbindungen entweder auf einanderfolgend oder gleichzeitig auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
  • Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Bei Kombinationen in der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und möglicherweise zur Verabreichung formuliert werden müssen. Bei separater Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, zweckmäßig in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen fachbekannt ist.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das wirksam gegen die gleiche Krankheit ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessene Dosen werden von den Fachleuten leicht eingesehen werden.
  • Verbindungen dieser Erfindung können zweckmäßig durch ein allgemeines Verfahren hergestellt werden, worin eine Einheit wie (A) mit einem Alkohol (B) unter Verwendung des Mitsunobu-Protokolls (O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, S. 1) gekuppelt wird, oder durch Alkylierung von A unter Verwendung einer geeigneten nicht-nukleophilen Base, wie K2CO3, Cs2CO3 oder NaH, mit einem Alkylhalogenid (C). Man bemerke, daß diese Synthese bevorzugt unter Schutz der Säuregruppe durch R durchgeführt wird. Bevorzugt ist R C1-6-Alkyl, das abhydrolysiert werden kann, um eine Säure der Formel (I) zu ergeben, oder der resultierende Ester, falls leicht hydrolysierbar, kann verabreicht werden.
  • Figure 00120001
  • Zum Beispiel wenn n 1 ist, Y S ist, Z N ist und R3 para-CF3 ist:
    Figure 00130001
  • Einige der Zwischenstufen vom Typ A sind kommerziell erhältlich, während andere wie nachfolgend umrissen synthetisiert werden können. Die Synthese von Zwischenstufen des Typs B wird ebenfalls nachfolgend erläutert.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Zwischenstufen und Beispiele erläutert, die nicht als Beschränkung der Erfindung aufgefaßt werden sollten.
  • Zwischenstufen
  • Zwischenstufe 1
    Figure 00140001
  • Zu einer gut gerührten Lösung aus LiAlH4 (1,52 g, 40 mmol) in trockenem THF (50 ml) bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus Ethyl-4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-thiazol-5-carboxylat (12,6 g, 40 mmol) in trockenem THF (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Wasser (2 ml), 5N NaOH (2 ml) und Wasser (6 ml) bei 0°C abgeschreckt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und mit EtOAc, MeOH, CH2Cl2 und THF gewaschen. Nach Eindampfen wurde ein gelber Feststoff erhalten, der aus MeOH/Wasser kristallisiert wurde, um die oben dargestellte Zwischenstufe 1 (9,90 g, 36 mmol, 90 %) als gelben Feststoff zu liefern; Smp. 120–122°C.
  • Zwischenstufe 2
    Figure 00140002
  • Zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung aus Zwischenstufe 1 (8,2 g, 30 mmol) und Et3N (6,07 g, 8,36 ml, 60 mmol) in trockenem CH2Cl2 (120 ml) wurde langsam MeSO2Cl (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmol) gegeben. Nach 2 h bei 0°C wurden weiteres Et3N (6 mmol) und MeSO2Cl (4,8 mmol) hinzugegeben. Nach zwei weiteren Stunden zeigte DC (Hexan:EtOAc, 1:1) eine vollständige Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (120 ml) verdünnt und mit NaHCO3 (ges.) (2 × 240 ml) und Wasser (2 × 240 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um Zwischenstufe 2 (8,0 g, 27 mmol, 90 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 3
    Figure 00140003
  • Eine unverdünnte Mischung aus Methyl-2-chloracetoacetat (9,88 g, 8,0 ml, 65,6 mmol) und 4-(Trifluormethyl)benzamidsäure (5,67 g, 30 mmol) wurde in einem Ölbad für 48 h auf 120°C erwärmt. Die dunkle Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (100 ml) verdünnt und nacheinander mit NaHCO3 (ges.) (3 × 100 ml) und Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wurde in Aceton gelöst und mit Hexan ausgefällt. Die Feststoffe (nicht-umgesetzte 4-(Trifluormethyl)benzamidsäure) wurden abfiltriert und mit weiterem Hexan gewaschen. Die Lösung wurde unter Vakuum bei 60°C eingedampft, um Spuren von Methyl-2-chloracetoacetat zu entfernen. Die resultierende Mischung wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 95:5) gereinigt, um Zwischenstufe 3 (2,2 g, 7,7 mmol, 25 %) als weißen Feststoff zu liefern. Zwischenstufe 4
    Figure 00150001
  • Zu einer gut gerührten Lösung aus LiAlH4 (213 mg, 5,6 mmol) in trockenem THF (7,0 ml) bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus Zwischenstufe 3 (1,6 g, 5,6 mmol) in trockenem THF (7,0 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Wasser (0,3 ml), 5N NaOH (0,3 ml) und Wasser (0,9 ml) bei 0°C abgeschreckt. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit EtOAc, MeOH, CH2Cl2 und THF gewaschen. Nach Eindampfen wurde Zwischenstufe 4 (1,1 g, 4,3 mmol, 77 %) als gelber Feststoff erhalten. Zwischenstufe 5
    Figure 00150002
    Zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung aus Zwischenstufe 4 (2,57 g, 10 mmol) und Et3N (2,02 g, 2,78 ml, 20 mmol) in trockenem CH2Cl2 (40 ml) wurde langsam MeSO2Cl (1,83 g, 1,24 ml, 16 mmol) gegeben. Nach 2 h bei 0°C wurden weiteres Et3N (4 mmol) und MeSO2Cl (3,2 mmol) hinzugegeben. Nach weiteren 2 h zeigte DC (Hexan:EtOAc, 1:1) eine vollständige Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und mit NaHCO3 (ges.) (2 × 80 ml) und Wasser (2 × 80 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um Zwischenstufe 5 (2,8 g, 10 mmol, 100 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 6
    Figure 00160001
  • Eine Lösung aus 3-(Trifluormethyl)benzoesäure (570 mg, 3,0 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wurde auf 55°C erwärmt. Festes K2CO3 (220 mg, 1,53 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Methyl-2-chloracetoacetat (452 mg, 3,0 mmol). Die Suspension wurde für 1,5 h bei 55°C gerührt. Die Reaktion wurde dann zwischen Wasser (40 ml) und Ether (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde weiter mit Kochsalzlösung (2 × 40 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Eine Lösung dieses Öls in AcOH (10 ml) wurde zu einer Suspension aus NH4OAc (0,64 g, 8,3 mmol) in trockenem Toluol (10 ml) gegeben. Die Reaktion wurde dann über Nacht refluxiert. Sie wurde in Eis/Wasser (60 ml) gegossen und mit Ether (4 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 × 60 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein rohes Material zu ergeben, das durch Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2) gereinigt wurde, um Zwischenstufe 6 (320 mg, 1,12 mmol, 37 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 7
    Figure 00160002
  • Zu einer gut gerührten Lösung aus LiAlH4 (38 mg, 1,0 mmol) in trockenem THF (1,5 ml) bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus Zwischenstufe 6 (285 mg, 1,0 mmol) in trockenem THF (1,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde langsame Zugabe von Wasser (100 μl), 5N NaOH (100 μl) und Wasser (300 μl) bei 0°C abgeschreckt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und EtOAc, MeOH, CH2Cl2 und THF gewaschen, um Zwischenstufe 7 (210 mg, 0,82 mmol, 82 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 8
    Figure 00170001
  • Eine Lösung aus Benzoesäure (1,22 g, 10,0 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wurde auf 55°C erwärmt. Festes K2CO3 (691 mg, 5,0 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Methyl-2-chloracetoacetat (1,50 g, 10,0 mmol). Die Suspension wurde für 1,5 h bei 55°C gerührt. Die Reaktion wurde dann zwischen Wasser (150 ml) und Ether (150 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde weiter mit Kochsalzlösung (2 × 150 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Eine Lösung dieses Öls in AcOH (20 ml) wurde zu einer Suspension aus NH4OAC (2,13 g, 28 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) gegeben. Die Reaktion wurde dann über Nachr refluxiert. Sie wurde in Eis/Wasser (200 ml) gegossen und mit Ether (4 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein rohes Material zu ergeben, das durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) gereinigt wurde, um Zwischenstufe 8 (720 mg, 3,13 mmol, 32 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 9
    Figure 00170002
  • Zu einer gut gerührten Lösung aus LiAlH4 (76 mg, 2,0 mmol) in trockenem THF (2,5 ml) bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus Zwischenstufe 8 (434 mg, 2,0 mmol) in trockenem THF (2,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Wasser (100 μl), 5N NaOH (100 μl) und Wasser (300 μl) bei 0°C abgeschreckt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und mit EtOAc, MeOH, CH2Cl2 und THF gewaschen, um Zwischenstufe 9 (349 mg, 0,92 mmol, 46 %) zu liefern, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zwischenstufe 10
    Figure 00180001
  • sEine Lösung aus Ethyl-3-brom-4-oxopentanoat (670 mg, 3,0 mmol) und 4-(Trifluormethyl)thiobenzamid (677 mg, 3,3 mmol) in EtOH (5 ml) wurde über Nacht refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit AcOEt verdünnt. Nach Zugabe von Hexan erschien eine Ausfällung. Sie wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen, um Zwischenstufe 10 (300 mg, 0,91 mmol) als weißen Feststoff zu liefern. Die Mutterlaugen wurden zu einem Sirup eingedampft, der durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan: EtOAc, 9:1) gereinigt wurde, um zusätzliche Zwischenstufe 10 (300 mg, 0,91 mmol) zu liefern. Die Gesamtausbeute betrug 60 %.
  • Zwischenstufe 11
    Figure 00180002
  • Zu einer gut gerührten Lösung aus LiAlH4 (31 mg, 0,8 mmol) in trockenem THF (1,0 ml) bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus Zwischenstufe 10 (264 mg, 0,8 mmol) in trockenen THF (1,5 ml) und trockenem CH2Cl2 (1,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Wasser (50,0 μl), 5N NaOH (50,0 μl) und Wasser (150 μl) bei 0°C abgeschreckt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und mit EtOAc, MeOH, CH2Cl2 und THF gewaschen. Nach Eindampfen wurde Zwischenstufe 11 (133 mg, 0,46 mmol, 57 %) als gelber Feststoff erhalten.
  • Zwischenstufe 12
    Figure 00180003
  • Eine Lösung aus Methyl-4-brom-3-oxopentanoat (890 mg, 4,0 mmol) und 4-(Trifluormethyl)thiobenzamid (820 mg, 4,0 mmol) in EtOH (10 ml) wurde über Nacht refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit AcOEt verdünnt und nacheinander mit (ges.) NaHCO3 (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ein gelber Feststoff wurde erhalten, der durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 1:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (1,32 g, 4,0 mmol, 100 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 13
    Figure 00190001
  • Zu einer gut gerührten Lösung aus LiAlH4 (76 mg, 2,0 mmol) in trockenem THF (2,5 ml) bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus Zwischenstufe 12 (659 mg, 2,0 mmol) in trockenem THF (2,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von Wasser (100 μl), 5N NaOH (100 μl) und Wasser (300 μl) bei 0°C abgeschreckt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und mit EtOAc, MeOH, CH2Cl2 und THF gewaschen. Nach Eindampfen wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (472 mg, 1,64 mmol, 82 %).
  • Zwischenstufe 14
    Figure 00190002
  • Methylacrylat und 4-Brom-3-methylphenol wurden unter Verwendung von Heck-Bedingungen wie im allgemeinen Verfahren 4 beschrieben gekuppelt. Das Rohmaterial wurde aus Aceton:Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (40 %) als amorphen Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 15
    Figure 00190003
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 14 (1,92 g, 10 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde bei 50–60 psi bei Raumtemperatur in Gegenwart von Pd/C 10 % (500 mg) hydriert. Nach 15 min wurde die Mischung durch Celite filtriert, mit zusätzlichem EtOAc gewaschen und eingedampft, um die Titelverbindung (1,94 g, 10 mmol, 100 %) als farblosen Sirup zu liefern.
  • Zwischenstufe 16
    Figure 00200001
  • N-Methylanisidin (2,0 g, 15 mmol), Methylbromacetat (2,25 g, 15 mmol) DMAP (0,04 g, 2 Gew.%) und NEt3 (2,25 g, 15 mmol) in EtOH, (50 ml) wurden für 1 h refluxiert. Die Lösungsmittel wurden verdampft. Der zurückbleibende Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit 10 % EtOAC in Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung (70 %) als gelbes Öl zu liefern.
    NMR (DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,85 (d, 2H).
    MS m/z 210 (M+1)-.
  • Zwischenstufe 17
    Figure 00200002
  • Zwischenstufe 16 (1,9 g, 9,0 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde langsam zu 1M BBr3 in CH2Cl2 (28 ml) bei 0°C gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei niedriger Temperatur für 2 h gerührt und auf Eis/Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingedampft. Eine Lösung aus diesem Rückstand und Acetylchlorid (1,4 g, 18 mmol) in MeOH wurde für 18 h refluxiert. Die Lösungsmittel wurden verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (45 %) als gelbes Öl zu liefern.
    NMR (MeOH-d4) δ 3,39 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,48 (d, 2H).
    MS m/z 196 (M+1)-.
  • Zwischenstufe 18
    Figure 00200003
  • Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenylacetat wurde mit Dimethylthiocarbamoylchlorid wie im allgemeinen Verfahren 5 beschrieben behandelt, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) ein braunes Öl (95 %) zu liefern. Der Rückstand wurde in Tetradecan refluxiert, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) die Titelverbindung (77 %) als gelbes Öl zu liefern.
  • Zwischenstufe 19
    Figure 00210001
  • Methyl-2-(4-hydroxyphenoxy)acetat wurde mit Dimethylthiocarbamoylchlorid wie im allgemeinen Verfahren 5 beschrieben behandelt, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) ein gelbes Öl (84 %) zu liefern. Das Öl wurde in Tetradecan refluxiert, um nach Säulenchromatographie (Hexan: EtOAc, 4:1) die Titelverbindung (53 %) als gelbes Öl zu liefern.
  • Zwischenstufe 20
    Figure 00210002
  • Eine Mischung aus Methylbromacetat (3,80 g, 2,35 ml, 25,0 mmol), 4-Hydroxy-3-methylacetophenon (4,13 g, 27,5 mmol) und Cs2CO3 (17,9 g, 55 mmol) in trockenem Acetonitril (125 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Der verbleibende Sirup wurde in EtOAc (400 ml) erneut gelöst, mit 1N NaOH (3 × 400 ml) und Wasser (2 × 400 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um die reine Titelverbindung (5,50 g, 24,7 mmol, 99 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 21
    Figure 00210003
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 20 (5,33 g, 24 mmol), mCPBA (7,25 g, 42 mmol) und p-TsOH (480 mg) in trockenem Dichlormethan (120 ml) wurde für 48 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (120 ml) verdünnt und nacheinander mit wäßrigem KI (2 × 200 ml) und NaHSO3 (2 × 200 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung (5,0 g, 21 mmol, 87 %) als Sirup zu liefern.
  • Zwischenstufe 22
    Figure 00220001
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 21 (4,76 g, 20 mmol) in trockenem Methanol (180 ml) wurde mit einer 0,5 N Lösung aus NaOCH3 in MeOH (40 ml, 20 mmol) behandelt. Nach 1 h bei RT wurde die Lösung mit 1 N HCl (20 ml) neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (300 ml) und Wasser (300 ml) aufgetrennt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung (3,3 g, 16,8 mmol, 84 %) als braunen Feststoff zu liefern.
  • Zwischenstufe 23
    Figure 00220002
  • Methyl-4-hydroxyphenylacetat wurde mit Dimethylthiocarbamoylchlorid wie im allgemeinen Verfahren 5 beschrieben behandelt, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) einen gelben Feststoff (90 %) zu liefern. Der Feststoff wurde in Tetradecan refluxiert, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) die Titelverbindung (74 %) als braunes Öl zu liefern.
  • Zwischenstufe 24
    Figure 00220003
  • Methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylacetat wurde mit Dimethylthiocarbamoylchlorid wie im allgemeinen Verfahren 5 beschrieben behandelt, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) ein braunes Öl (95 %) zu liefern. Das Öl wurde in Tetradecan refluxiert, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) die Titelverbindung (17 %) als gelbes Öl zu liefern.
  • Zwischenstufe 25
    Figure 00230001
  • Zwischenstufe 22 wurde mit Dimethylthiocarbamoylchlorid wie im allgemeinen Verfahren 5 beschrieben behandelt, um ein dunkles Öl (100 %) zu liefern. Das dunkle Öl wurde in Tetradecan refluxiert, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 2:1) eine Verbindung als braunen Feststoff (47 %) zu liefern. Der braune Feststoff wurde mit NaOMe/HOMe behandelt, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) die Titelverbindung (34 %) als farblosen Sirup zu liefern.
  • Allgemeines Verfahren A zur Herstellung von substituierten Thiobenzamiden
  • Zu einer Lösung aus P4S10 (0,2 mmol) in Toluol (100 ml) wurde NaHCO3 (2 mmol) gegeben und die Mischung für ca. 30 min zum Rückfluß erwärmt. Das substituierte Benzamid (1 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 1 h bei 90°C gerührt. Die Reaktion wurde dann zur Trockene eingedampft, mit Kochsalzlösung (100 ml) behandelt und mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Endprodukt zu liefern.
  • Zwischenstufe 26
    Figure 00230002
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren A beschrieben hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff (88 %) zu liefern. MS m/z 217 (M+1).
  • Zwischenstufe 27
    Figure 00230003
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren A beschrieben hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff (99 %) zu liefern. MS m/z 171.
  • Zwischenstufe 28
    Figure 00240001
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren A beschrieben hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff (58 %) zu liefern. MS m/z 155.
  • Zwischenstufe 29
    Figure 00240002
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren A beschrieben hergestellt, um einen gelben Feststoff (87 %) zu liefern. MS m/z 207 (M+1).
  • Zwischenstufe 30
    Figure 00240003
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren A beschrieben hergestellt, um einen braun-orangefarbenen Feststoff (78 %) zu liefern. MS m/z 173.
  • Zwischenstufe 31
    Figure 00240004
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren A beschrieben hergestellt, um einen gelben halbfesten Stoff (55 %) zu liefern. MS m/z 273.
  • Zwischenstufe 32
    Figure 00240005
  • Die Titelverbindung wurde wie im allgemeinen Verfahren A beschrieben hergestellt, um einen gelben Feststoff (50 %) zu liefern. MS m/z 223.
  • Allgemeines Verfahren B zur Herstellung von 2-substituierten Phenyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylestern
  • Zu einer Lösung aus dem substituierten Thiobenzamid (1 mmol) in EtOH (100 ml) wurde Ethyl-2-chloracetoacetat (1,1 mmol) gegeben und die Mischung über Nacht refluxiert. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Feststoff wird aus Et2O oder Hexan kristallisiert, um das Endprodukt zu liefern.
  • Zwischenstufe 33
    Figure 00250001
  • Zwischenstufe 26 wurde wie im allgemeinen Verfahren B beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (41 %) zu liefern. MS m/z 327 (M+1).
  • Zwischenstufe 34
    Figure 00250002
  • Zwischenstufe 27 wurde wie im allgemeinen Verfahren B beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (29 %) zu liefern. MS m/z 281.
  • Zwischenstufe 35
    Figure 00250003
  • Zwischenstufe 28 wurde wie im allgemeinen Verfahren B beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (28 %) zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,35 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,95 (dd, 2H).
  • Zwischenstufe 36
    Figure 00260001
  • Zwischenstufe 29 wurde wie im allgemeinen Verfahren B beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (46 %) zu liefern. MS m/z 315.
  • Zwischenstufe 37
    Figure 00260002
  • Zwischenstufe 30 wurde wie im allgemeinen Verfahren B beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (41 %) zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,35 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (ddd, 1H).
  • Zwischenstufe 38
    Figure 00260003
  • Zwischenstufe 31 wurde wie im allgemeinen Verfahren B beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (58 %) zu liefern. MS m/z 383.
  • Zwischenstufe 39
    Figure 00260004
  • Zwischenstufe 32 wurde wie im allgemeinen Verfahren B beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (56 %) zu liefern. MS m/z 333.
  • Allgemeines Verfahren C zur Herstellung von 2-substituierten Phenyl-5-hydroxymethyl-4-methyl-1,3-thiazolen
  • Zu einer Lösung aus LiAlH4 (2 mmol) in THF (100 ml) bei 0°C wurde der 2-substituierte Phenyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester gegeben. Die Reaktion wird gerührt, während man sie auf RT erwärmen läßt. Nachdem das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden ist, wird die Reaktion vorsichtig mit Wasser (5 ml) behandelt, gefolgt von 1N NaOH (10 ml). Die Mischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Endprodukt zu liefern.
  • Zwischenstufe 40
    Figure 00270001
  • Zwischenstufe 33 wurde wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (75 %) zu liefern. MS m/z 285 (M+1).
  • Zwischenstufe 41
    Figure 00270002
  • Zwischenstufe 34 wurde wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (87 %) zu liefern. MS m/z 239 (M+1).
  • Zwischenstufe 42
    Figure 00270003
  • Zwischenstufe 35 wurde wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (89 %) zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,7 (bs, 1H), 2,35 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,80 (dd, 2H).
  • Zwischenstufe 43
    Figure 00270004
  • Zwischenstufe 36 wurde wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (56 %) zu liefern. MS m/z 275 (M+1).
  • Zwischenstufe 44
    Figure 00280001
  • Zwischenstufe 37 wurde wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (52 %) zu liefern. MS m/z 241 (M+1).
  • Zwischenstufe 45
    Figure 00280002
  • Zwischenstufe 38 wurde wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (27 %) zu liefern. MS m/z 341.
  • Zwischenstufe 46
    Figure 00280003
  • Zwischenstufe 39 wurde wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (63 %) zu liefern. MS m/z 291.
  • Allgemeines Verfahren D zur Herstellung von 2-substituierten Phenyl-5-chlormethyl-4-methyl-1,3-thiazolen
  • Zu einer Lösung aus dem 2-substituierten Phenyl-5-hydroxymethyl-4-methyl-1,3-thiazol (1 mmol) und Et3N (2 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (1,6 mmol) getropft. Nach 2–4 h war die Reaktion beendet. CH2Cl2 (50 ml) wurde hinzugegeben und die organische Phase mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und dann eingedampft, um das Endprodukt zu liefern.
  • Zwischenstufe 47
    Figure 00280004
  • Zwischenstufe 40 wurde wie im allgemeinen Verfahren D beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (40 %) zu liefern. MS m/z 303.
  • Zwischenstufe 48
    Figure 00290001
  • Zwisumgesetzt, chenstufe 41 wurde wie im allgemeinen Verfahren D beschrieben um die Titelverbindung als weißen Feststoff (80 %) zu liefern. MS m/z 259 (M+1).
  • Zwischenstufe 49
    Figure 00290002
  • Zwischenstufe 42 wurde wie im allgemeinen Verfahren D beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (100 %) zu liefern. MS m/z 241.
  • Zwischenstufe 50
    Figure 00290003
  • Zwischenstufe 43 wurde wie im allgemeinen Verfahren D beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (74 %) zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H).
  • Zwischenstufe 51
    Figure 00290004
  • Zwischenstufe 44 wurde wie im allgemeinen Verfahren D beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (83 %) zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,30 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).
  • Zwischenstufe 52
    Figure 00300001
  • Zwischenstufe 45 wurde wie im allgemeinen Verfahren D beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (100 %) zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,30 (s, 2H).
  • Zwischenstufe 53
    Figure 00300002
  • Zwischenstufe 46 wurde wie im allgemeinen Verfahren D beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (100 %) zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,55 – 7,75 (m, 3H).
  • Zwischenstufe 54
    Figure 00300003
  • Chlorsulfonsäure (15 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 10,0 g (0,05 M) Ethyl-(2-methylphenoxyacetat) über 10 min hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 min bei 0–5°C gerührt, das Bad wurde entfernt und das Rühren für 2 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gegossen, wobei sich ein weißer Feststoff bildete, der mit Eiswasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (12,846 g, 86 %) zu liefern.
  • Zwischenstufe 55
    Figure 00300004
    2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzolcarbothioamid
  • Zu einer Lösung aus 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzonitril (5,2 g, 27,5 mmol) in 50 ml Methanol wurden 10 ml Wasser und NaSH × H2O (7,71 g, 137,5 mmol) gegeben. Nach Erwärmen für 12 Stunden auf 50°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser (200 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert.
  • Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel verdampft, um einen rohen Rückstand zu ergeben, der durch Biotage FlashElute mit einer 40M Kieselerde-Kartusche und unter Flution mit Hexan/Ethylacetat (4:1) gereinigt wurde, um 3,27 g (53 %) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzolcarbothioamid, Zwischenstufe 55, als gelben Feststoff zu liefern. MS m/z 223 (M+1).
  • Zwischenstufe 56
    Figure 00310001
  • Zwischenstufe 55 wurde wie im allgemeinen Verfahren B beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (71 g) zu liefern. MS m/z 333 (M+1).
  • Zwischenstufe 57
    Figure 00310002
  • Zwischenstufe 56 wurde wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (83 %) zu liefern. MS m/z 291 (M+1).
  • Zwischenstufe 58
    Figure 00310003
  • Zwischenstufe 57 wurde wie im allgemeinen Verfahren D beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (100 %) zu liefern.
    Rf des Ausgangsalkohols in 3:1 Hexan/Ethylacetat ist 0,25.
    Rf des Chlorids in 3:1 Hexan/Ethylacetat ist 0,75.
  • Beispiele
  • Allgemeines Verfahren #1 zur Mitsunobu-Kupplung von Verbindungen der Struktur A mit B
  • Zu einer gut gerührten Lösung aus A (mit X = O) (1,0 mmol), B (0,8 mmol) und PPh3 (262 mg, 1,0 mmol) in trockenem THF (8,0 ml) bei 0°C wurde langsam Diethylazodicarboxylat (DEAD) (174 mg, 157 μl, 1,0 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde dann für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde die rohe Mischung durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte Produkt zu liefern.
  • Allgemeines Verfahren #2 zur Kupplung von A mit Alkylhalogeniden wie C
  • Eine Lösung aus A (1,1 mmol), C (1,0 mmol) und Cs2CO3 (2,2 mmol) in trockenem Acetonitril (5,0 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (50 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und weiter mit 1N NaOH (2 × 50 ml) und Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Endprodukt zu liefern.
  • Allgemeines Verfahren #3 zur Hydrolyse von Estern
  • Eine Lösung aus dem entsprechenden Ester (1 mmol) in THF (10 ml) (in einigen Fällen wurden einige Tropfen MeOH zur Erleichterung der Löslichkeit hinzugegeben) wurde mit 1 N LiOH in Wasser (2 ml, 2 mmol) behandelt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt (wenn die Reaktionen langsam waren, wurde die Temperatur auf 50°C erhöht). Die Lösung wurde mit 1N HCl (2 ml, 2 mmol) neutralisiert und das organische Lösungsmittel verdampft, um eine wäßrige Lösung mit einem unlöslichen Produkt zu liefern. Falls der unlösliche Stoff ein Feststoff war, wurde er abfiltriert und getrocknet, um das Endprodukt zu liefern. Falls der unlösliche Stoff ein Öl war, wurde er mit EtOAc (30 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Endprodukt zu liefern.
  • Allgemeines Verfahren #4 für Heck-Kupplungsreaktionen
  • Eine Suspension aus dem entsprechenden α,β-ungesättigten Ester (44,0 mmol, 1,75 äq.), dem entsprechenden Halogenphenol (25,0 mmol, 1,0 äq.), P(o-Tol)3 (0,76 g, 2,5 mmol, 0,1 äq.), Pd2(dba)3 (0,57 g, 0,63 mmol, 0,025 äq.) und Et3N (2,78 g, 3,83 ml, 27,5 mmol, 1,1 äq.) in trockenem DMF (10 ml) wurde über Nacht bei 110°C (Ölbad) gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde sie zwischen EtOAc (100 ml) und 2 N HCl (100 ml) aufgetrennt, durch Celite filtriert und mit weiterem EtOAc gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und weiter mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie und/oder Kristallisation gereinigt.
  • Figure 00330001
  • Allgemeines Verfahren #5 zur Umwandlung von Phenoxyestern zu Thiophenoxyestern
  • Eine Lösung aus dem entsprechenden Phenoxysäureester (15 mmol), Et3N (3,04 g, 4,18 ml, 30 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (184 mg, 1,5 mmol) und Dimethylthiocarbamoylchlorid (2,22 g, 18 mmol) in trockenem Dioxan (22,5 ml) wurde für 16 h refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (300 ml) und Wasser (300 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um rohen 4-Dimethylthiocarbamoyloxyphenylester zu liefern, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Suspension aus dem entsprechenden rohen 4-Dimethylthiocarbamoyloxyphenylester (15 mmol) in Tetradecan (45 ml) wurde für 16 h refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdekantiert und das verbleibende Öl mehrere Male mit Hexan gewaschen. Es wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um rohen 4-Dimethylcarbamoylsulfanylphenylester zu liefern.
  • Eine Lösung aus dem entsprechenden rohen 4-Dimethylcarbamoylsulfanylphenylester (5,0 mmol) in trockenem MeOH (10 ml) und 0,5 N NaOMe in MeOH (11 ml, 5,5 mmol) wurde für 16 h refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung entweder ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet oder wie folgt gereinigt: sie wurde mit 1 N HCl (5,5 ml) neutralisiert und zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um rohes Material zu liefern. Die Mischung wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um den Thiophenoxyester zu liefern.
  • Allgemeinses Verfahren #6 zur Kupplung von 4-Dimethylcarbamoylsulfanylphenylacetonitril mit Alkylhalogeniden (C)
  • Eine Lösung aus dem entsprechenden rohen 4-Dimethylcarbamoylsulfanylphenylacetonitril (4,5 mmol) in trockenem MeOH (10 ml) wurde mit NaOH (0,2 g, 5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde für 5 h refluxiert. Dann wurde das Alkylhalogenid hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1 h refluxiert und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um das Nitril-Derivat zu liefern.
  • Allgemeines Verfahren #7 zur Umwandlung von Nitrilen zu Tetrazolen
  • Eine Mischung aus dem entsprechenden Nitril (1,14 g, 3,6 mmol, 1 äq.), Dibutylzinnoxid (0,36 g, 1,44 mmol, 0,4 äq.) und Trimethylsilylazid (0,53 ml, 3,96 mmol, 1,1 äq.) in Toluol (30 ml) wurde über Nacht bei 150°C (Ölbad) für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und mit Methanol vertrieben. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Flash-Säulenchromatographie und/oder Kristallisation gereinigt wurde, um das Endprodukt zu liefern.
  • Beispiel 1
    Figure 00340001
    Methyl-2-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]acetat
  • Zwischenstufe 2 und Methyl-4-hydroxyphenlacetat wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (52 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 2
    Figure 00340002
    2-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]essigsäure
  • Beispiel 1 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (74 %) als Feststoff zu liefern: Smp. 149–150°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H16NO3F3S: C, 58,96; H, 3,96; N, 3,44; S, 7,87.
    Gefunden: C, 58,88; H, 4,04; N, 3,37; S, 7,94.
  • Beispiel 3
    Figure 00350001
    Methyl-3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propanoat
  • Zwischenstufe 1 und Methyl-3-(4'-hydroxyphenyl)-propanoat wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (23 %) zu liefern.
  • Beispiel 4
    Figure 00350002
    3-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 3 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (72 %) als Feststoff zu liefern; Smp. 172–174°C.
    Analyse
    Berechnet für H21H18NO3F3S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32.
    Gefunden: C, 59,79; H, 4,38; N, 3,36.
  • Beispiel 5
    Figure 00360001
    Methyl-3-[3-methoxy-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propanoat
  • Zwischenstufe 1 und Methyl-3-(3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl)-propanoat wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (22 %) zu liefern.
  • Beispiel 6
    Figure 00360002
    3-[3-Methoxy-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 5 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (73 %) als Feststoff zu liefern: Smp. 150–152°C.
    Analyse
    Berechnet für C22H20NO4F3S: C, 58,53; H, 4,47; N, 3,10; S, 7,10.
    Gefunden: C, 58,31; H, 4,45; N, 3,07; S, 6,98.
  • Beispiel 7
    Figure 00360003
    Methyl-3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenylj-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure
  • Zwischenstufe 4 und Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoat wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (60 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 8
    Figure 00370001
    3-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 7 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Aceton:Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (85 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 98–100°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H18NO4F3: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46.
    Gefunden: C, 62,03; H, 4,51; N, 3,46.
  • Beispiel 9
    Figure 00370002
    Methyl-3-[4-(2-{5-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}ethoxy)phenyl]propionat
  • Zwischenstufe 13 und Methyl-3-(4'-hydroxyphenyl)propanoat wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um nach Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) die Titelverbindung (20 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 10
    Figure 00370003
    3-[4-(2-{5-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-4-yl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 9 wurde wie im allgemeinen Verfahren beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (45 %) als weißen Feststoff zuliefern: Smp. 142–147°C. HPLC zeigte einen Peak bei 3,942 min.
    Berechnete Masse für C22H20NO3F3S: (M+1)+: 436,1194.
    Gefunden (H.R.M.S): 436,1173.
  • Beispiel 11
    Figure 00380001
    Methyl-2-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]acetat
  • Zwischenstufe 4 und Methyl-4-hydroxyphenoxyacetat wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (33 %) zu liefern.
  • Beispiel 12
    Figure 00380002
    2-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure
  • Beispiel 11 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (43 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 136–138°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H16NO5F3: C, 58,87; H, 3,96; N, 3,44.
    Gefunden: C, 58,88; H, 4,00; N, 3,37.
  • Beispiel 13
    Figure 00380003
    Methyl-3-[4-(2-{4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}ethoxy)phenyl]propanoat
  • Zwischenstufe 11 und Methyl-3-(4'-hydroxyphenyl)propanoat wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um nach Flash-Säulenchromatographie (Hexan: EtOAc, 4:1) die Titelverbindung (40 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 14
    Figure 00390001
    3-[4-(2-(4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 13 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (85 g) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 128–130°C.
    Analyse
    Berechnet für C22H20NO3F3S: C, 60,68, H, 4,63, N, 3,22; S, 7,36.
    Gefunden: C, 60,56; H, 4,65; N, 3,22; S, 7,28.
  • Beispiel 15
    Figure 00390002
    Methyl-3-[4-({4-methyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propanoat
  • Zwischenstufe und 3-(4'-Hydroxyphenyl)propanoat wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um nach Säulenchromatographie (Hexan:AcOEt, 2:1) die Titelverbindung (45 %) als farbloses Öl zu liefern.
  • Beispiel 16
    Figure 00400001
    3-[4-({4-Methyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 15 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (82 %) als weißen Feststoff zu liefern. Smp. 134–135°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H18NO4F3: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46.
    Gefunden: C, 62,31; H, 4,55; N, 3,41.
  • Beispiel 17
    Figure 00400002
    Methyl-(E)-3-[4-({4-methyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propenoat
  • Zwischenstufe 2 und Methyl-4-hydroxycinnamat wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (92 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 18
    Figure 00400003
    (E)-3-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure
  • Beispiel 17 wurde wie im allgemeinen Verfahren beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Aceton:Wasser kristallisiert, um die Titelverbindung (85 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 226–228°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H16NO3F3S: C, 60,14; H, 3,85; N, 3,34; S, 7,65.
    Gefunden: C, 60,07; H, 3,75; N, 3,39; S, 7,65.
  • Beispiel 19
    Figure 00410001
    Methyl-(E)-3-[3-methoxy-4-({4-methyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propenoat
  • Zwischenstufe 2 und Methyl-4-hydroxy-3-methoxycinnamat wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (100 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 20
    Figure 00410002
    (E)-3-[3-Methoxy-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure
  • Beispiel 19 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Aceton:Wasser kristallisiert, um die Titelverbindung (62 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 235–237°C.
    Analyse
    Berechnet für C22H18NO4F3S: C, 58,79; H, 4,04; N, 3,12; S, 7,13.
    Gefunden: C, 59,03; H, 4,09; N, 3,13; S, 7,03.
  • Beispiel 21
    Figure 00410003
    Methyl-(E)-3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propenoat
  • Zwischenstufe 5 und Methyl-4-hydroxycinnamat wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (60 %) als Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 22
    Figure 00420001
    (E)-3-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure
  • Beispiel 21 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (92 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 193°C. HPLC zeigte einen Peak bei 3,689 min.
    Berechnete Masse für C21H16NO4F3: (M+1)+: 404,110. Gefunden (H.R.M.S): 404,1098.
  • Beispiel 23
    Figure 00420002
    Ethyl-3-[3-methoxy-4-({4-methyl-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propanoat
  • Zwischenstufe 5 und Ethyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoat wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (89 %) als Öl zu liefern.
  • Beispiel 24
    Figure 00420003
    3-[3-Methoxy-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 23 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (67 %) als Feststoff zu liefern: Smp. 162–163°C.
    Analyse
    Berechnet für C22H20NO5F3: C, 60,69; H, 4,63; N, 3,22.
    Gefunden: C, 60,52; H, 4,71; N, 3,21.
  • Beispiel 25
    Figure 00430001
    Methyl-3-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propanoat
  • Zwischenstufe 2 und Zwischenstufe 15 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (94 %) als braunen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 26
    Figure 00430002
    3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 25 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus EtOAc:Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (40 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 141–143°C.
    Analyse
    Berechnet für C22H20NO3F3S: C, 60,68, H, 4,63; N, 3,22; S, 7,36.
    Gefunden: C, 60,44; H, 4,78; N, 3,17; S, 7,25.
  • Beispiel 27
    Figure 00430003
    Methyl-(E)-3-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propenoat
  • Zwischenstufe 5 und Zwischenstufe 14 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 124–126°C (72 %).
  • Beispiel 28
    Figure 00440001
    (E)-3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure
  • Beispiel 27 wurde wie im allgemeinen Verfahren beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (97 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 155–165°C. HPLC zeigte einen Peak bei 3,579 min.
    Berechnete Masse für C22H18NO4F3: (M+1)+: 418,1266. Gefunden (H.R.M.S): 418,1278.
  • Beispiel 29
    Figure 00440002
    Methyl-3-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propanoat
  • Zwischenstufe 5 und Zwischenstufe 15 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (80 %) als Öl zu liefern.
  • Beispiel 30
    Figure 00440003
    3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure
  • Beispiel 29 wurde wie in allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Aceton:Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (50 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 113–115°C.
    Analyse
    Berechnet für C22H20NO4F3: C, 63,00; H, 4,81; N, 3,34.
    Gefunden: C, 63,07; H, 4,83; N, 3,43.
  • Beispiel 31
    Figure 00450001
    Methyl-2-[4-(2-{4-methyl-2-[4-trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}ethoxy)phenyl]acetat
  • Zwischenstufe 11 und Methyl-4-hydroxyphenylacetat wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um nach Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) die Titelverbindung (42 %) als weißen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 32
    Figure 00450002
    2-[4-(2-{4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}ethoxy)phenyl]essigsäure
  • Beispiel 31 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Aceton:Wasser kristallisiert, um die Titelverbindung (97 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 128–130°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H18NO3F3S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32; S, 7,61.
    Gefunden: C, 59,92; H, 4,41; N, 3,26; S, 7,52.
  • Beispiel 33
    Figure 00450003
    Methyl-N-[4-(2-[4-trifluormethylphenyl]-4-methyl-thiazol-5-yl-methoxy)anilino]-acetat
  • Methyl-N-(4-hydroxyphenyl)glycinat und Zwischenstufe 2 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (25 %) als gelben Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 2,32 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,43 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,02 (d, 2H). MS m/z 437 (M+1).
  • Beispiel 34
    Figure 00460001
    2-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)anilino]essigsäure
  • Beispiel 33 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (20 %) als gelben Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 2,47 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,06 (d, 2H). MS m/z 437 (M+1)-.
  • Beispiel 35
    Figure 00460002
    Methyl-2-[3-chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]acetat
  • Zwischenstufe 2 und Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenylacetat wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (70 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 36
    Figure 00460003
    2-[3-Chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]essigsäure
  • Beispiel 35 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (90 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 126–127°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H15NO3F3SCl: C, 54,37; H, 3,42; N, 3,17.
    Gefunden: C, 54,41, H, 3,41; N, 3,24.
  • Beispiel 37
    Figure 00470001
    Methyl-N-methyl-N-[4-(2-[4-trifluormethylphenyl]-4-methyl-thiazol-5-ylmethoxy)anilino]acetat
  • Zwischenstufe 17 und Zwischenstufe 2 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (35 %) als gelben Feststoff zu liefern:
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 2,46 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,18 (d, 2H). MS m/z 451 (M+1).
  • Beispiel 38
    Figure 00470002
    N-Methyl-N-[4-(2-[4-trifluormethylphenyl]-4-methyl-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]essigsäure
  • Beispiel 37 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (45 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 124–126°C;
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 2,47 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,16 (d, 2H).
    MS m/z (M+1)-. Diese Verbindung war instabil und zersetzte sich allmählich bei Umgebungstemperatur.
  • Beispiel 39
    Figure 00480001
    Methyl-2-{3-chlor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}acetat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 18 (200 mg, 0,8 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) und 0,5 N NaOMe in MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Dann wurde Zwischenstufe 5 (184 mg, 0,63 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 70°C für eine weitere Stunde gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (34 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 40
    Figure 00480002
    2-{3-Chlor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure
  • Beispiel 39 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (46 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 158–160°C.
    Analyse, berechnet für
    C20H15NO3F3SCl 0,20 HCl: C, 53,48; H, 3,42; N, 3,12; S, 7,20
    Gefunden: C, 53,55; H, 3,42; N, 3,08; S, 7,17.
  • Beispiel 41
    Figure 00480003
    Methyl-2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 19 (200 mg, 0,8 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) und 0,5 N NaOMe in MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Dann wurde Zwischenstufe 5 (184 mg, 0,63 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 70°C für eine weitere Stunde gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (14 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 42
    Figure 00490001
    2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 41 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (68 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 131–133°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H16NO4F3S: C, 56,73; H, 3,81; N, 3,31.
    Gefunden: C, 57,03; H, 4,05; N, 3,28.
  • Beispiel 43
    Figure 00490002
    Methyl-2-{[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]sulfanyl}acetat
  • Zwischenstufe 5 und Methyl-2-(4-hydroxyphenylthio)acetat wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (69 %) als Öl zu liefern.
  • Beispiel 44
    Figure 00490003
    2-{[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]sulfanyl]essigsäure
  • Beispiel 43 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um ein rohes Material zu ergeben, das durch Flash- Säulenchromatographie (CHCl3:MeOH, 9:1) gereinigt und dann aus Ether kristallisiert wurde, um die Titelverbindung (50 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 138–140°C. HPLC zeigte einen Peak bei 3,580 min.
    Berechnete Masse für C20H16NO4F3S: (M+1)+: 424,0830. Gefunden (H.R.M.S): 424,0821.
  • Beispiel 45
    Figure 00500001
    Methyl-2-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]acetat
  • Zwischenstufe 5 und Zwischenstufe 22 wurden wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (70 %) als braunen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 46
    Figure 00500002
    2-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure
  • Beispiel 45 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus MeOH:Wasser kristallisiert, um die Titelverbindung (90 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 136–137°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H18NO5F3: C, 59,86; H, 4,31; N, 3,32.
    Gefunden: C, 59,77; H, 4,45; N, 3,32.
  • Beispiel 47
    Figure 00500003
    Methyl-2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}acetat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 23 (200 mg, 0,8 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) und 0,5 N NaOMe in MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Dann wurde Zwischenstufe 2 (184 mg, 0,63 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde für eine weitere Stunde bei 70°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (36 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 48
    Figure 00510001
    2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure
  • Beispiel 47 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (78 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 202–203°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H16NO2F3S2 0,85 HCl: C, 52,86; H, 3,74; N, 3,08.
    Gefunden: C, 52,85; H, 3,93; N, 3,11.
  • Beispiel 49
    Figure 00510002
    Methyl-2-[3-Chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]acetat
  • Zwischenstufe 5 und Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenylacetat wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (65 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 50
    Figure 00520001
    2-[3-Chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]essigsäure
  • Beispiel 49 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (73 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 189–191°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H15NO4F3Cl 1,0 HCl: C, 51,96; H, 3,49; N, 3,03.
    Gefunden: C, 51,67; H, 3,65; N, 3,03.
  • Beispiel 51
    Figure 00520002
    Methyl-2-{3-methoxy-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}acetat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 24 (200 mg, 0,8 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) und 0,5 N NaOMe in MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Dann wurde Zwischenstufe 2 (184 mg, 0,63 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 70°C für eine weitere Stunde gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) gereinigt, um die Titelverbindung (32 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 52
    Figure 00520003
    2-{3-Methoxy-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure
  • Beispiel 51 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (21 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 181–182°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H18NO3F3S2 0,25 HCl: C, 54,52, H, 3,98; N, 3,03.
    Gefunden: C, 54,53; H, 4,23; N, 2,79.
  • Beispiel 53
    Figure 00530001
    Methyl-2-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenoxy]acetat
  • Zwischenstufe 2 und Zwischenstufe 22 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (74 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 54
    Figure 00530002
    2-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure
  • Beispiel 53 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (64 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 174–176°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H18NO4F3S: C, 57,66; H, 4,15; N, 3,20; S, 7,33.
    Gefunden: C, 57,67; H, 4,18; N, 3,15; S, 7,30.
  • Beispiel 55
    Figure 00530003
    Methyl-2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}acetat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 23 (200 mg, 0,8 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) und 0,5N NaOMe in MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Dann wurde Zwischenstufe 5 (184 mg, 0,63 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 70°C für eine weitere Stunde gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) gereinigt, um die Titelverbindung (10 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 56
    Figure 00540001
    2-{[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure
  • Beispiel 55 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (92 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 135–136°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H16NO3F3S 0,50 HCl: C, 56,44; H, 3,91; N, 3,29.
    Gefunden: C, 56,14; H, 3,85; N, 3,10.
  • Beispiel 57
    Figure 00540002
    Methyl-(E)-3-[2-methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propenoat
  • Zwischenstufe 2 und Zwischenstufe 14 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (100 %) als braunen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 58
    Figure 00550001
    (E)-3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure
  • Beispiel 57 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus EtOAc:Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (25 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 200–300°C.
    Analyse
    Berechnet für C22H18NO3F3S: C, 60,96; H, 4,19; N, 3,23.
    Gefunden: C, 60,74; H, 4,23; N, 3,20.
  • Beispiel 59
    Figure 00550002
    Methyl-2-{3-chlor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}acetat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 18 (200 mg, 0,8 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) und 0,5N NaOMe in MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Dann wurde Zwischenstufe 2 (184 mg, 0,63 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 70°C für eine weitere Stunde gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan-EtOAc, 9:1) zur Titelverbindung (54 %) als gelber Feststoff gereinigt.
  • Beispiel 60
    Figure 00550003
    2-{3-Chlor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure
  • Beispiel 59 wurde wie im allgemeinen Verfahren beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Aceton:Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (96 %) als weißen Feststoff zu liefern.
    Analyse, berechnet für
    C20H15NO2F3S2Cl: C, 52,46; H, 3,30; N, 3,06; Cl, 7,74; S, 14,01.
    Gefunden: C, 52,44; H, 3,35; N, 3,01; Cl, 7,83; S, 13,88.
  • Beispiel 61
    Figure 00560001
    Methyl-2-{4-[([4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 19 (200 mg, 0,8 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) und 0,5N NaOMe in MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) wurde für 3 h auf 70°C erwärmt. Dann wurde Zwischenstufe 2 (184 mg, 0,63 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 70°C für eine weitere Stunde gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc, 4:1) gereinigt, um die Titelverbindung (15 %) als gelben Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 62
    Figure 00560002
    2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 61 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Aceton:Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (50 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 190°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H16NO3F3S2: C, 54,66; H, 3,67; N, 3,19; S, 14,59.
    Gefunden: C, 54,45; H, 3,71; N, 3,02; S, 14,83.
  • Beispiel 63
    Figure 00570001
    Methyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 5 und Zwischenstufe 25 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (85 %) als braunen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 64
    Figure 00570002
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 63 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus MeOH:Wasser kristallisiert, um die Titelverbindung (67 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 156–157°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H18NO4F3S: C, 57,66; H, 4,15; N, 3,20; S, 7,33.
    Gefunden: C, 57,47; H, 4,14; N, 3,13; S, 7,26.
  • Beispiel 65
    Figure 00570003
    Methyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 2 und Zwischenstufe 25 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben gekuppelt, um die Titelverbindung (87 %) als braunen Feststoff zu liefern.
  • Beispiel 66
    Figure 00580001
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 65 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus MeOH:Wasser kristallisiert, um die Titelverbindung (60 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 139–141°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H18NO3F3S2: C, 55,62; H, 4,00; N, 3,09; S, 14,14.
    Gefunden: C, 55,52; H, 4,11; N, 3,13; S, 14,29.
  • Alternative Herstellung von Beispiel 66
  • Beispiel 67
    Figure 00580002
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Zwischenstufe 54 (4,68 g, 16 mM) wurde mit 9,6 g Zinnpulver in Ethanol (20 ml) und Dioxan/HCl (20 ml) refluxiert. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung in Eis und CH2Cl2 (200 ml) gegossen und filtriert. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde extrahiert (2 × 50 ml, CH2Cl2). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um 3,5 g (97 %) zu ergeben. Dieses Material bildete leicht Disulfide und wurde deshalb unmittelbar verwendet. Es wurde in Acetonitril (50 ml) mit Zwischenstufe 2 (4,0 g, 14,0 mM) und Cs2CO3 (10,1 g, 31,0 mM) gelöst und für 1 h gerührt und dann mit Ether (200 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde 2-mal mit NaOH 0,1 N (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt (6,57 g) zu liefern, das in Hexan:Ether (1:1) aufgeschlämmt und filtriert wurde, um die Titel verbindung (5,0 g, 74 %) zu liefern. Dieses Material konnte wie oben hydrolysiert werden (um Beispiel 66 zu liefern).
  • Beispiel 68
    Figure 00590001
    Ethyl-2-(2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 47 und Zwischenstufe 54 wurden wie für Beispiel 67 beschrieben gekuppelt. Das rohe Material wurde mit Cyclohexan/EtOAc (85:15) chromatographiert, um die Titelverbindung (61 %) als klares Öl zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
  • Beispiel 69
    Figure 00590002
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 68 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde mit CH2Cl2/MeOH (85:15) chromatographiert, um die Titelverbindung (59 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. >250°C. MS m/z 465 (M+1).
  • Beispiel 70
    Figure 00590003
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 48 und Zwischenstufe 54 wurden wie für Beispiel 67 beschrieben gekuppelt. Das rohe Material wurde mit Petrolether/EtOAc (90:10) chromatographiert, um die Titelverbindung (53 %) als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,15 (t, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,65 (d, 2H). MS m/z 447.
  • Beispiel 71
    Figure 00600001
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 70 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Acetonitril kristallisiert, um die Titelverbindung (73 %) als blaßgelben Feststoff zu liefern: Smp. 109°C. MS m/z 420.
  • Beispiel 72
    Figure 00600002
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 49 und Zwischenstufe 54 wurden wie für Beispiel 67 beschrieben gekuppelt. Das rohe Material wurde mit CH2Cl2 (100 %) chromatographiert, um die Titelverbindung (72 %) als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 8,05 (m, 2H). MS m/z 431.
  • Beispiel 73
    Figure 00600003
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 72 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (73 %) als gelben Schaum zu liefern: Smp. 45–46°C.
    Analyse
    Berechnet für C20H18FNO3S2: C, 59,53; H, 4,50; N, 3,47; S, 15,89.
    Gefunden: C, 59,67; H, 5,11; N, 3,38; S, 15,96.
    MS m/z 404 (M+1).
  • Beispiel 74
    Figure 00610001
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 50 und Zwischenstufe 54 wurden wie für Beispiel 67 beschrieben gekuppelt. Das rohe Material wurde mit CH2Cl2 (100 %) chromatographiert, um die Titelverbindung (49 %) als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,25 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H).
  • Beispiel 75
    Figure 00610002
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 74 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Ether ausgefällt, um die Titelverbindung (75 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 143°C.
    Analyse, berechnet für
    C20H17Cl2NO3S2·0,2H2O: C, 52,03; H, 3,75; N, 3,03; S, 13,89.
    Gefunden: C, 52,00; H, 3,321; N, 2,96; S, 12,76.
  • Beispiel 76
    Figure 00620001
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-difluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 51 und Zwischenstufe 54 wurden wie für Beispiel 67 beschrieben gekuppelt. Das rohe Material wurde mit Heptan/EtOAc (8/2) chromatographiert, um die Titelverbindung (79 %) als gelben Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,05 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,85 – 7,05 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). MS m/z 449.
  • Beispiel 77
    Figure 00620002
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-difluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 76 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Acetonitril kristallisiert, um die Titelverbindung (77 %) als gelben Feststoff zu liefern: Smp. 119°C. MS m/z 422 (M+1).
  • Beispiel 78
    Figure 00620003
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 52 und Zwischenstufe 54 wurden wie für Beispiel 67 beschrieben gekuppelt. Das rohe Material wurde mit Cyclohexan/EtOAc (8/2) chromatographiert, um die Titelverbindung (70 %) als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,20 (s, 2H).
  • Beispiel 79
    Figure 00630001
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 78 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Ether ausgefällt, um die Titelverbindung (89 %) als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 178°C.
    Analyse
    Berechnet für C22H17F6NO3S2: C, 50,67; H, 3,29; N, 2,69; S, 12,30.
    Gefunden: C, 50,88; H, 3,68; N, 2,64; S, 10,40.
  • Beispiel 80
    Figure 00630002
    Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 53 und Zwischenstufe 54 wurden wie für Beispiel 67 beschrieben gekuppelt. Das rohe Material wurde mit CH2Cl2 (100 %) chromatographiert, um die Titelverbindung (50 %) als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (m, 2H). MS m/z 500 (M+1).
  • Beispiel 81
    Figure 00640001
    2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure
  • Beispiel 80 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben hydrolysiert. Das rohe Material wurde aus Ether ausgefällt, um die Titelverbindung (81 %) als gelben Schaum zu liefern: Smp. <50°C.
    Analyse
    Berechnet für C21H17F4NO3S2: C, 53,50; H, 3,63; N, 2,97; S, 13,60.
    Gefunden: C, 53,86; H, 3,63; N, 2,87; S, 13,82.
    MS m/z 472 (M+1).
  • Beispiel 82
    Figure 00640002
    Ethyl-{4-[({2-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]-2-methylphenoxy}acetat
  • Zwischenstufe 58 wurde mit Zwischenstufe 25 wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (100 %) zu liefern. MS m/z 499 (M+1).
  • Beispiel 83
    Figure 00640003
    {4-[({2-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]-2-methylphenoxy}essigsäure
  • Beispiel 82 wurde wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (9 %) zu liefern. MS m/z 471 (M+1).
    1H-NMR (CD3OD) δ = 2,19 (s, CH3), 2,22 (s, CH3), 4,24 (s, CH2), 4,70 (s, CH2), 6,75 (d, 1H arom.), 7,21 (m, 2H arom.), 7,65 (m, 2H arom.), 8,35 (t, 1H aorm.).
  • Bindungstest:
  • Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Bindung an hPPAR-gamma, hPPAR-alpha oder PPAR-delta unter Verwendung eines Scintillation Proximity Assay (SPA) getestet. Die PPAR-Ligandenbindungsdomäne (LBD) wurde in E. coli als polyHis-tagged Fusionsproteine exprimiert und gereinigt. Die LBD wurde dann mit Biotin markiert und an Streptavidin-modifizierten Szintillationsproximitätsperlen immobilisiert. Die Perlen wurden dann mit einer konstanten Menge des entsprechenden Radioliganden (3H-BRL 49653 für PPAR-gamma, 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure (beschrieben in WO 00/08002) für hPPAR-alpha und GW 2433 (siehe P.J. Brown et al., Chem. Biol., 4, 909–918 (1997)) inkubiert. Für die Struktur und Synthese dieses Liganden (für PPAR-delta) und variable Konzentrationen von Testverbindung und nach Äquilibrierung wurde die an die Perlen gebundene Radioaktivität durch einen Szintillationszähler gemessen. Die Höhe der nicht-spezifischen Bindung gemäß Bewertung durch Kontrollvertiefungen, die 50 μM des entsprechenden unmarkierten Liganden enthielten, wurde von jedem Datenpunkt abgezogen. Für jede untersuchte Verbindung wurden Auftragungen von Ligandenkonzentration gegen CPM von gebundenem Radioliganden konstruiert, und scheinbare Ki-Werte wurden aus einer nicht-linearen Anpassung der Daten nach dem Verfahren der kleinsten Fehlerquadrate unter Annahme einer einfachen kompetitiven Bindung abgeschätzt. Die Einzelheiten dieses Tests werden an anderer Stelle berichtet (siehe S.G. Blanchard et al., Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Bindung Domain, Anal. Biochem., 257, 112–119 (1998)).
  • Scheinbare pKi-Werte betrugen >6,5 für alle in den obigen Beispielen beschriebenen Säuren (pKi = –log der Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist, um einen scheinbaren Ki-Wert gemäß der folgenden Gleichung zu erreichen: Ki = IC50/1 + [L]/Kd, mit IC50 = Konzentration der Testverbindung, die zur Hemmung von 50 % der spezifischen Bindung des Radioliganden erforderlich ist, [L] = Konzentration des verwendeten Radioliganden und Kd = Dissoziationskonstante für den Radioliganden am Rezeptor). Die Ester-Vorstufen der Carbonsäuren (z.B. Beispiel 61) besaßen pKi-Werte von weniger als 6,5, aber häufig waren diese Ester wirksam im nachfolgend beschriebenen transienten Transfektionstest, vermutlich weil sie unter den Testbedingungen zu wirksamen Säuren hydrolysierten.
  • Transfektionstest:
  • Verbindungen wurden auf ihre funktionale Fähigkeit in transienten Transfektionstests in CV-1-Zellen auf ihre Fähigkeit zur Aktivierung der PPAR-Untertypen durchmustert (Transaktivierungstest). Ein zuvor geschaffenes chimäres Rezeptorsystem wurde verwendet, um einen Vergleich der relativen Transkriptionsaktivität der Rezeptoruntertypen am gleichen Zielgen zu erlauben und eine Verkomplizierung der Interpretation der Ergebnisse durch eine endogene Rezeptoraktivierung zu verhindern. Siehe z.B. J.M. Lehmann, L.B. Moore, T.A. Smith-Oliver, W.O. Wilkinson, T.M. Willson, S.A. Kliewer, An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995). Die Ligandenbindungsdomänen für murines und humanes PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta wurden jeweils an die Hefetranskriptionsfaktor-GAL4-DNA-Bindungsdomäne fusioniert. CV-1-Zellen wurden transient mit Expressionsvektoren für die jeweiligen PPAR-Chimären neben einem Reporterkonstrukt transfiziert, das fünf Kopien des GAL4-DNA-Bindungsortes enthält, der die Expression von sezernierter plazentaler alkalischer Phosphatase (SPAP) und beta-Galactosidase antreibt. Nach 16 h wurde das Medium gegen DME-Medium, das mit 10 % delipidiertem fötalem Kälberserum ergänzt war, und die Testverbindung in der entsprechenden Konzentration ausgetauscht. Nach weiteren 24 h wurden Zellextrakte hergestellt und auf alkalische Phosphatase- und β-Galactosidaseaktivität untersucht. Die alkalische Phosphataseaktivität wurde für die Transfektionseffizienz unter Verwendung der β-Galactosidaseaktivität als interner Standard korrigiert (siehe z.B. S.A. Kliewer et al., Cell 83, 813–819 (1995)). Rosiglitazon (BRL 49653) wurde als Positivkontrolle im hPPAR-gamma-Test verwendet. Die Positivkontrolle in den hPPAR-alpha- und hPPAR-delta-Tests war 2-[4-(2-(3-(4-Fluorphenyl)-1-heptylureido)ethyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure, die hergestellt werden kann wie beschrieben in Peter J. Brown et al., Synthesis, Ausgabe 7, 778–782 (1997) oder in WO 97/36579.
  • Alle Säuren der obigen Beispiele zeigten wenigstens 50 % Aktivierung von hPPARδ relativ zur Positivkontrolle bei Konzentrationen von 10–7 M oder weniger. Die meisten der Säuren der obigen Beispiele waren wenigstens 10-fach selektiv für hPPARδ gegenüber hPPARα und hPPARγ.
  • In-vivo-Auswertungen:
  • In-vivo-Experimente wurden an ca. 60 Tage alten db/db-Mäusen durchgeführt. Die Tiere wurden statistisch in Träger oder Verbindung eingeteilt (n☐/Gruppe), bei einer Verabreichung durch Magensonde für 7 Tage mit einem Volumen von 5 mg/kg, 2-mal täglich. Nach 7 Tagen Behandlung wurden die Tiere mit Isofluorangas anästhetisiert, und Blut wurde durch Herzpunktion zur Analyse der Konzentrationen von Serumglucose, Triglycerid, Gesamt- und HDL-Cholesterin und nicht-veresterter freier Fettsäure entnommen.
  • Die Verbindung von Beispiel 66 wurde in einem Rhesus-Modell untersucht. Eine 6-monatige Studie mit stufenweiser Dosiserhöhung in fettsüchtigen Rhesusaffen erhöhte HDLc mit jeder Dosis (0,1, 0,3, 1 und 3 mg/kg 2-mal täglich für 28 Tage). HDLc stieg um mehr als 40 % in jedem Affen bei der Dosis von 3 mg/kg an. Eine NMR-Analyse der Lipoproteinpartikelzusammensetzung zeigte eine Verschiebung der LDLc-Zusammensetzung zu weniger und größeren LDLc-Partikeln. Serum-TG-Konzentrationen verringerten sich um mehr als 30 % in jedem Affen. Nüchternes Insulin verringerte sich um mehr als 20 % in jedem Affen. Serum-Fibrinogenkonzentrationen verringerten sich um 10–20 %, wobei eine Peak-Aktivität bei Dosen von 0,3 und 1 mg/kg beobachtet wurde.

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon:
    Figure 00680001
    worin X COOH (oder einen hydrolysierbaren Ester davon) darstellt; X1 NH, NCH3, O, S, eine Bindung (d.h. fehlt), CH2 oder CH ist, worin die gestrichelte Linie anzeigt, daß die angegebene Bindung eine Doppelbindung ist, wenn X1 CH ist; X2 O oder S darstellt; R1 und R2 unabhängig H, CH3, OCH3 oder Halogen darstellen; n 1 oder 2 ist; ein Vertreter aus Y und Z N ist und der andere S oder O ist; y 1 oder 2 darstellt; und jedes R3 unabhängig CF3 oder Halogen darstellt.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X COOH ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin X1 O oder S darstellt oder fehlt.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin X1 O darstellt.
  5. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3, worin X2 S darstellt.
  6. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 5, worin R1 CH3 ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2 H ist.
  8. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 7, worin Z N darstellt.
  9. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 8, worin Y S darstellt.
  10. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9, worin n 1 darstellt.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin y 2 darstellt.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin einer der R3-Substituenten Halogen ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin einer der R3-Substituenten Halogen ist und der andere CF3 ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin y 1 darstellt.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin der R3-Substituent in der para-Position ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R3 CF3 ist.
  17. Verbindung, die ausgewählt ist aus: 2-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure; 3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure; 3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure; 2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure; 2-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure; 3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propansäure; (E)-3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure; Methyl-3-[4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]propanoat; 2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure; 2-({4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}sulfanyl)essigsäure; 2-[Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)anilino]essigsäure; 2-{3-Chlor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure; 2-[2-Chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure; 2-[3-Chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]essigsäure; 2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; (E)-3-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure; 2-[4-({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenoxy]essigsäure; 2-[3-Fluor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]essigsäure; Methyl-2-[3-chlor-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methoxy)phenyl]acetat; 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-bromphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat; 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-chlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat; 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-fluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat; 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-difluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-difluorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat; 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,4-dichlorphenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat; 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat; Ethyl-2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat.
  18. Verbindung, die ausgewählt ist aus: 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; Methyl-2-{4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}acetat; 2-{4-[({4-Methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure; (E)-3-[2-Methyl-4-({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methoxy)phenyl]-2-propensäure; 2-{3-Chlor-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenyl}essigsäure; 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure. 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 umfaßt.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfaßt.
  21. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung in der Therapie.
  22. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer (eines) hPPARδ-vermittelten Krankheit oder Zustands.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 23, worin die (der) hPPARδ-vermittelte Krankheit oder Zustand Dyslipidämie, Syndrom x, Herzversagen, Hypercholesterinämie, kardiovaskuläre Krankheit, Typ 2 Diabetes mellitus, Typ 1 Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Fettsucht, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa ist.
  24. Verwendung eines hPPAR-delta-Agonisten gemäß Ansprüchen 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung von Triglyceriden in einem bedürftigen Patienten.
  25. Verwendung eines hPPAR-delta-Agonisten gemäß Ansprüchen 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, Verringerung der Insulinresistenz oder Senkung des Blutdrucks in einem bedürftigen Patienten.
  26. Verwendung eines hPPAR-delta-Agonisten gemäß Ansprüchen 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von Fibrinogenspiegeln in einem bedürftigen Patienten.
  27. Verwendung eines hPPAR-delta-Agonisten gemäß Ansprüchen 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von LDLc in einem bedürftigen Patienten.
  28. Verwendung eines hPPAR-delta-Agonisten gemäß Ansprüchen 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Verschiebung der LDL-Partikelgröße von kleinem dichtem zu normalem dichtem LDL in einem bedürftigen Patienten.
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