ES2295352T3 - Derivados de tiazol o de oxazol que son utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y relacionadas con las mismas. - Google Patents

Derivados de tiazol o de oxazol que son utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y relacionadas con las mismas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el cual Y representa S.

Description

Derivados de tiazol o de oxazol que son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y relacionadas con las mismas.
La presente invención se refiere a algunos compuestos nuevos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que activa el subtipo alfa del receptor activado por proliferador de los peroxisomas (PPAR alfa humano). La presente invención se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos.
Se han asociado diversos factores de riesgo independientes con enfermedad cardiovascular. Estos incluyen la hipertensión, mayores niveles de fibrinógeno, altos niveles de triglicéridos, colesterol LDL elevado, colesterol total elevado y bajos niveles de colesterol HDL. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinos) son útiles para tratar afecciones caracterizadas por altos niveles de colesterol LCL. Se ha mostrado que reducir el colesterol LDL no es suficiente para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos pacientes, particularmente aquellos con niveles normales de colesterol LDL. Este grupo de población se identifica mediante el factor de riesgo independiente de colesterol HDL abajo. El mayor riesgo de enfermedad cardiovascular asociado con niveles bajos de colesterol HDL todavía no se ha tratado con éxito mediante terapia farmacológica (es decir, actualmente no existen fármacos en el mercado que sean útiles para elevar el colesterol HDL >40%). (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr Pharm. Des. 1998, 4, 53-709.
El síndrome X (que incluye el síndrome metabólico) se define vagamente como una colección de anormalidades que incluyen perinsulinemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas de colesterol LDL pequeñas y densas, ye inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) y niveles reducidos de colesterol HDL.
Se describe NIDDM como resistencia a la insulina que a su vez causa la producción anómala de glucosa y una reducción en la recaptación de glucosa por el músculo esquelético. Estos factores conducen eventualmente a tolerancia reducida a la glucosa (IGT) e hiperinsulinemia.
Los receptores activados por proliferado de los peroxisomas (PARR) son receptores huérfanos que pertenecen a la superfamilia de los receptores de esteroides/retinoides de los factores de transcripción activados por ligando. Véase, por ejemplo, Wilson, T. M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol.., (1997), Vol, pp 235-241.
Se han asilado 3 receptores activados por proliferadores de peroxisomas de mamíferos y se han denominado PPAR-alfa, PPAR-gama y PPAR-delta (también conocidos como NUC1 o PPAR-beta). Estos PPAR regulan la expresión de genes diana uniéndose a elementos de secuencia de ADN, denominados elementos de respuesta PPAR (PPRE). Actualmente, se han identificado PPRE en los potenciadores de una serie de genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo lipídico que sugieren que los PPAR juegan una función fundamental en la cascada de señalización adipogénica y la homeostasis lipídica (H. Séller y W. Wahli, Trends Endocrin. Met 291-296, 4 (1993)).
Algunos compuestos que activan que activan o que interactúan de otra manera con uno o más PPAR se han implicados en la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en modelos animales. Véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos 5.847.007 (Doebber y col.) y 5.859.051 (Admam y col.) y las publicaciones PCT WO 978/28149 (Leibowitz y col.) y WO99/04815 (Shimokawa y col.)
Los fibratos son clases de fármacos que pueden reducir los triglicéridos en suero entre el 20 y el 50%, reducir el colesterol LDL entre el 10 y el 15%, desplazar la dimensión de partículas del LDL del colesterol LDL aterogénico más pequeñas y densas a las densas y normales, e incrementar el colesterol HDL entre el 10 y el 15%. La evidencia experimental indica que los efectos de los fibratos sobre lípidos en suero son mediados a través de activación de PPAR alfa. Véase, por ejemplo, B. Staels y col., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997). La activación de PPAR alfa da como resultado la trascripción de enzimas que incrementan el catabolismos de los ácidos grasos y reduce la síntesis de novo de ácido grasos en el hígado que da como resultado la síntesis reducida de triglicéridos y la producción/secreción de colesterol VDLC. Además, la activación de PPAR alfa reduce la producción de apoC-III La reducción en apoC-III, un inhibidor de la actividad LPL, incrementa el aclaración de colesterol VLDL. Véase, por ejemplo, J. Auwerx y col., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.) S29-S37, 124 (suppl), (1996). Los ligandos de PPAR alfa pueden ser útiles para el tratamiento de la dislipidemia y los trastornos cardiovasculares, véase Fruchart, J.C., Duriez, P., y Staels, B., Curr Opin, Lipidol. (1999), Vol 10, pp 245-257.
Según un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) y las sales, solvatos y ésteres hidrolizables del mismo.
1
en la cual
R^{1} y R^{2} son independientemente H o alquilo C_{1-3}, o R^{1} y R^{2} que están unidos al mismo átomo de carbono pueden con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo de 3 a 5 miembros;
X_{1} representas O o S;
Cada R^{3}, R^{4}, R^{8} y R^{9} representa H, halógeno, -CH_{3} y -OCH_{3};
R^{5} representa H o alquilo C_{1-6}, o R^{4} y R^{5} forman juntos un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
X_{2} representa NH, NCH_{3} o O;
Uno de Y y Z es N y el otro es O o S;
R^{6} representa fenilo o piridilo (en el que N está en la posición 2 o 3) y está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CF_{3}, un alquilo recto o ramificado C_{1-6} (opcionalmente sustituido por un halógeno) siempre que cuando R^{6} es piridilo, el N está insustituido;
R^{7} representa un alquilo-C_{1-6} (opcionalmente sustituido por uno o diversos halógenos), un heteroarilo alquilo-C_{0-6} de cinco miembros, un fenilo -(0)_{n}-alquilo-C_{0-6}, donde n es 0 o 1, siempre que cuando R_{1} y R_{2} son metilo, R_{8} y R_{9} son H, R_{5} es H, entonces R_{7} no puede ser CH_{3} ni CF_{3.}
Las enfermedades o afecciones mediadas por PPAR humano incluyen dislipidemia incluyendo dislipidemia diabética asociada y dislipidemia, síndrome X (como se define en esta solicitud abarca el síndrome metabólico, fallo cardíaco, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo I, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, inflamación, enfermedades hiperfroliferativas epiteliales incluyendo eczema y psoriasis y afecciones asociadas con el epitelio y el intestino y la regulación del apetito y la ingesta de alimento en sujetos que padecen trastornos tales como obesidad, bulimia y anorexia nerviosa. En particular, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y afecciones que incluyen aterosclerosis, arterosclerosis, hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención preferiblemente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en terapia, y en particular, en medicina humana.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad o afección medida por PPAR humano.
Tal como se usa en el presenta documento, "un compuesto de la invención" significa un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o éster hidrolizable del mismo.
Aunque se incluyen ésteres hidrolizables en el alcance de esta invención, se prefieren los ácidos porque los datos sugieren que aunque los ésteres son compuestos útiles, puede de hecho ser los ácidos a los cuales hidrolizan los que sean los compuestos activos. Los ésteres que se hidrolizan fácilmente pueden producir el ácido carboxílico en las condiciones de ensayo o in vivo. Generalmente el ácido carboxílico es activo tanto en los ensayos de unión como de transfección transitoria, mientras que el éster no se suele unir bien pero está activo en el ensayo de transfección transitoria presumiblemente debido a la hidrólisis. Los ésteres hidrolizables preferidos son ésteres de alquilo-_{C1-6} en los cuales el grupo alquilo puede ser una cadena recta o una cadena ramificada. Se prefieren más los ésteres de metilo o etilo:
Preferiblemente X_{1} representa O.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} son metilo.
Preferiblemente R^{3} es metilo o H.
Preferiblemente R^{4} es H o junto con R^{5} forma un anillo cicloalquilo de 6 miembros.
Preferiblemente R^{8} y R^{9} representan ambos H.
Preferiblemente R^{5} representa CH_{3}, H o junto con R^{4} forma un anillo cicloalquilo de 6 miembros.
Preferiblemente X_{2} representa NH.
Preferiblemente Z representa N.
Preferiblemente Y representa S.
Preferiblemente R^{7} representa CH_{3}-CH_{2}-O-fenilo, o CH_{2}-O-tiofeno (en el cual S está en situación 2).
Preferiblemente R^{6} es fenilo, opcionalmente sustituido. Preferiblemente R^{6} está mono o disustituido. Preferiblemente cuando R^{6} es piridilo N está en la posición 2. R^{6} está preferiblemente monosustituido en la posición para y es más preferiblemente fenilo. Un sustituyente preferido es CF_{3}.
Aunque los grupos preferidos para cada variable se han listado generalmente anteriormente por separado para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los cuales se seleccionan diversas o cada variable en la Formula (I) de los grupos preferidos, más preferidos o los más preferidos para cada variable. Por lo tanto, esta invención está destinada a incluir todas las combinaciones de los grupos preferidos, más preferidos, y los más preferidos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas de PPAR humano. Los agonistas de PPAR humano de la fórmula (I) pueden ser agonistas de solamente un tipo ("agonistas selectivos", agonistas para dos subtipos de PPAR ("agonistas duales", o agonistas para los tres subtipos ("panagonistas"). Tal como se usa en el presente documento, por "agonista" o "compuesto activador", o "activador", o similar, se entiende aquellos compuestos que tienen un pKi de al menos 6,0 preferiblemente al menos 7,0 respecto del PPAR pertinente, por ejemplo PPAR-delta humano, en el ensayo de unión descrito más adelante, y que consigue al menos el 50% de activación del PPAR pertinente respecto del control positivo apropiado indicado en el ensayo de transfección descrito más adelante a concentraciones de 10-5 M o menos. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención consiguen el 50% de activación de al menos un PPAR humano en el ensayo de transfección pertinente a concentraciones de 10-6 M o menos. Más preferiblemente, los compuestos de la invención consiguen el 50% de activación de al menos un PPAR humano en el ensayo de transfección a concentraciones de 10-7 M o menos.
Preferiblemente los compuestos son agonistas de PPAR-alfa humano.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas selectivos de PPAR-alfa humano. Tal como se usa en el presente documento, "un agonista selectivo de PPAR-alfa humano" es un agonista de PPAR-alfa humano cuyo CE_{50} para PPAR-alfa es al menos 10 veces inferior a su CE_{50} para PPAR-gama y PPAR-delta. Tales compuestos selectivos pueden recibir la denominación de "10 veces selectivos". CE_{50} se define en el ensayo de transfección descrito más adelante y es la concentración a la cual un compuesto consigue el 50% de su actividad máxima. Los compuestos más preferidos son superiores a los agonistas de PPAR-alfa humano 100 veces selectivos.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil) amino]metil}fenioxi]propiónico;
Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fe- nioxi]propiónico;
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-e-ilmetill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-e-ilmetill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil} fenioxi]propiónico;
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[5-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi]propiónico;
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fenioxi]propiónico;
El compuesto más preferido de la invención es:
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[5-metil-{[(4-metill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi]propiónico;
El compuesto aún más preferido de la invención es:
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fe-
nioxi]propiónico;
Los compuestos preferidos listados anteriormente son agonistas selectivos de PPAr-alfa humano.
Los expertos en la técnica reconocerán que los estereócentros existen en los compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de fórmula (I) e incluyen no solamente compuestos racémicos sino que esta invención está también destinada a cubrir cada uno de los isómeros en sus formas racémicas, enriquecidas o purificadas. Cuando se desea un compuesto de fórmula (I) como un enantiómero único, se puede obtener por resolución del producto final o por síntesis estereoespecífica usando un catalizador ópticamente activo o un sistema catalítico con ligandos ópticamente activos o material de partida isoméricamente puros o cualquier intermedio apropiado. Se e puede efectuar la resolución del producto final, un intermedio o un material de partida mediante cualquier procedimiento apropiado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Sterechemistry of Carbon Compounds de E. L. Elie (McGraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents de S. H. Wilen. Además en situaciones en las cuales los tautómeros de los compuestos de fórmula (I) son posibles, la presente invención se destina a incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos. En particular, en muchos de los compuestos preferidos de esta invención el átomo de carbono al cual R_{1} y R_{5} están unidos es quiral. En algunos de estos compuestos quirales las actividades en los diversos receptores de PPAR varía entre los isómeros S y R. El hecho de cual de estos isómeros se prefiere depende de la utilidad deseada particular del compuesto. Dicho de otro modo, incluso con el mismo compuesto, es posible que el isómero S sea preferido para algunos uso, mientras se preferirá R para otros.
Igualmente los expertos en la técnica han de apreciar que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también en forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos o bases así como sales de adición de ácido de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales de ácido apropiadas incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maléico, tartárico, cítrico, palmóico, malónico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenoosulfónico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftóico, yodhídrico, málico, esteróico, tánico y similares. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque no son en si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedio para obtener los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas aceptables incluyen sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, sal de N,N'-dibenzietilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina y procaina. De ahora en adelante se hace referencia a un compuesto según la invención que incluye tanto compuestos de fórmula (I) como sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden presentar convenientemente para su uso de manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Aunque es posible que los compuestos de la presente invención se puedan administrar terapéuticamente como producto químico a granel, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. El (los) vehículo(s) deben ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de los mismos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona, además, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellos apropiados para administración oral, parenteral (incluyendo administración subcutánea, por ejemplo por inyección o por comprimido de depósito, intradérmica, intratecal, intramuscular por ejemplo por depósito e intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual) aunque la vía más apropiada puede depender del ejemplo de la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar los compuestos ("ingrediente activo") con el excipiente que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme et íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si fuese necesario, dar forma al producto dentro de la formulación deseada.
Las formulaciones apropiadas para administración se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, pastillas o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables en particular para administración pediátrica) conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Se puede elaborar un comprimido por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una maquina apropiada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con otros excipientes convencionales tales como agentes de unión (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago, de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico) o agentes humectantes, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos moldeados se pueden realizar moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden opcionalmente revestir o marcar opcionalmente y se pueden formular para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en su interior. Los comprimidos se pueden revestir según procedimientos bien conocidos en la
técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar en forma de un polvo seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión tal como jarabe de sorbitol, celulosa metílica, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, celulosa carboximetílica, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulgentes como la lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra aceite de coco fraccionado, éteres aceitosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Tales preparaciones se pueden formular también en forma de supositorios, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao y otros glicéridos.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas para inyección que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación se vuelva isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se pueden presentar en dosis recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y se pueden almacenar en una condición liofilizada que requiere solamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para administración rectal se pueden preparar en forma de supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao, grasa dura o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo bucales o sublinguales, incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina o glicerina o sacarosa o goma arábiga.
Los compuestos se pueden formular como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar por implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos apropiados (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de cambio de iones, o en forma de derivados moderadamente soluble, por ejemplo sal moderadamente soluble.
Además de los ingrediente particularmente mencionados anteriormente, por ejemplo los apropiados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Los expertos en la técnica apreciarán que la referencia en el presente documento al tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de enfermedades o síntomas establecidos. Además, se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para su uso en el tratamiento variará según la naturaleza de la afección que se esté tratando y la edad y la condición del paciente y finalmente será criterio del médico o veterinario. En general, sin embargo, la dosis empleadas para el tratamiento de un ser humano adulto estará típicamente en el intervalo de 0,2 y 5.000 mg por día, preferiblemente 1-1.500 mg por día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una única dosis o en forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo en dos, tres, cuatro o más subdosis diarias. Las formulaciones según la invención pueden contener entre el 0,1 y el 99% del ingrediente activo, convenientemente entre el 30 y el 95% para los comprimidos y las cápsulas y el entre el 3 y el 50% para preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para su uso en la presente invención se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos por ejemplo, estatinos y/o otros fármacos de reducción de líquidos por ejemplos inhibidores de MTP y reguladores ascendentes de LDLR. Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo, metformina, sulfonilureas y/o agonistas de PPAR-gama (por ejemplo tiazolidienodionas tales como Pioglitazona y Rosiglitazona). Los compuestos se pueden usar también en combinación con agentes antihipertensivos tales como antagonistas de los canales de calcio e inhibidores de ACE. La invención proporciona de este modo, en otro aspecto, el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con otro agente terapéutico en el tratamiento de una enfermedad mediada por PPAR-alfa humano.
Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
Las combinaciones reseñadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y de este modo formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como la definida anteriormente óptimamente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar bien secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separados o combinadas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles el uno respecto del otro y los otros componentes de la formulación y se pueden formular para su administración. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, apropiadamente de manera conocida para tales compuestos en la técnica.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad medida por PPAR humano, la dosis de cada compuesto puede diferir dela que se emplea cuando el compuesto se usa solo. El experto en la técnica apreciara fácilmente las dosis apropiadas.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar convenientemente por un procedimiento general en el cual un resido como (A) se acopla a un ácido (B) usando una reacción de acoplamiento peptídico. Obsérvese que esta síntesis se puede llevar a cabo con el grupo ácido protegido por R. Preferiblemente, R es alquilo-C_{1-6} que se puede hidrolizar para proporcionar un ácido de fórmula (I), o si se puede hidrolizar fácilmente, se puede administrar el éster resultante.
Los compuestos de fórmula (A) y (B) pueden estar comercialmente disponibles o su síntesis será evidente para el experto en la técnica, por ejemplo por procedimientos análogos a los descritos anteriormente
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2 
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La invención está ilustrada, además, por los siguientes ejemplos que no se deberían interpretar como que constituyen una limitación a la misma.
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3 
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Intermedio 1
Una solución de etil 2-cloroacetoacetato (35,3 g, 29,7 ml, 0.,1 mol) y 4-(trifluorometil)-tiobenzamida (44 g, 0,21 mol) en EtOH (300 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a vacío. El producto final (intermedio 1) se recristaliza a partir de un mínimo de MeOH para obtener 40 g (59%) del producto final en forma de un sólido blanco. RNM ^{1}H (CDCl_{3}): \delta8,10 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).
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4 
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Intermedio 2
A una solución del intermedio 1 (15,75 g, 50 mmol) en 250 ml de CCl_{4} se añade NBS (1,96 g, 11 mmol). Al la suspensión resultante se le añade AIBN (1 g) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 3 horas, a continuación se filtró y se concentró a vacío. El residuo se absorbió CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se lavó con salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad para obtener después de una cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/C_{6}H_{12} (40/60) el compuesto del título (73%).
GC/-EM: m/z: 393-395
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5 
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Intermedio 3
A una solución de intermedio 2 (394 mg) 1 mmol) en 250 ml de acetona se añadió fenol (100 ml, 1,1 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (355 mg, 1,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 12 horas. Después de la filtración, concentración a vacío, el residuo se absorbió con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con NaOH 0,1N (10 ml). La fase orgánica se seco sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (94%). RMN ^{1}H (CDCl3): \delta 8,05 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
6
Intermedio 4
A una solución de intermedio 2 (1 g, 2,5 mmol) en 50 ml de DME en una atmósfera de nitrógeno se añaden (87 mg, 0,075 mmol) de Pd-(PPh_{3})_{4}. Después de calentar a 50ºC durante 20 minutos se añade una solución de ácido 2-tienil borónico (480 mg, 3,75 mmol) en una mezcla de EtOH/DME (20 ml/20 ml) seguido de una solución de 2M Na_{2}CO_{3} (5 ml). Después de agitar a 50ºC durante 18 horas, se realiza una extracción (x3) con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a sequedad. El T.I.c.y el control por RMN ^{1}H de esta mezcla bruta indican que sigue habiendo intermedio de partida 3. La agitación durante una noche del producto bruto en DMF (10 ml) con PS-Trifenilfosfina (1 g, 1-1.5 mmol/g, Argonaut) permite atrapar el derivado de bromo. Después de la filtración y la concentración a vacío se obtiene el producto del título en forma de un aceite amarillo claro (33%)
GC/-EM: m/z 397.
7
Intermedio 5
A un 4-metoxi-3-metilbenzaldehído (1 equiv., Acros) en EtOH (150 ml) a temperatura ambiente se añadió H_{2}NOH, HCl (1,6 equiv.), (3 equiv.) NaOAc en 150 ml de H_{2}O y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El EtOH se evaporó y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (93%).
pf 71-73ºC
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8 
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Intermedio 6
A un intermedio 5 (1 equiv.) en MeOH (200 ml) a temperatura ambiente se añadió HCO_{2}NH_{4} (6 equiv.), Pd/C (0,01 equiv.) y tamices moleculares. La reacción se calentó a continuación a reflujo durante 18 horas. La reacción se filtró a través de Celite, se evaporó a sequedad y se trató con HCl (1N). La fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró, se basificó a pH >14 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se secaron y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título en forma de un aceite
(46%).
EM m/z 151
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9 
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Intermedio 7
El intermedio 6 (1 equiv) en HBr/H_{2} Aldrich) al 50% en exceso se puso a reflujo durante 18 horas. La reacción se evaporó a continuación a sequedad para obtener la sal de bromhidrato del compuesto del título en forma de un sólido gris (975).
Pf 235-237ºC.
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10 
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Intermedio 8
Al intermedio 7 (1 Equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a 0ºC se añadió Et_{3}N (3 equiv.). se añadió anhídrido de Boc (0,95 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) gota a gota. Tal reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se siguió agitando durante 18 horas. Se añadió HCl (1N) y la reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100ml). Las fases orgánicas se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para obtener el título del compuesto en forma de un sólido blanco (96%).
pf 105-107ºC
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11 
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Intermedio 9
Al intermedio 8 (1 equiv.) en DMF (150 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (3 equiv.) y la reacción se calentó a 70ºC. Se añadió etill 2-bromo-2-metilproprionato (1,3 equiv.) gota a gota y la reacción se agitó durante 72 horas a 70ºC. La reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH (0,5 N), a continuación H_{2}O y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se filtro, se evaporó a sequedad para obtener el compuesto del título en forma de un aceite (69%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,05 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,80 (sa, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,20(d, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
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12 
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Intermedio 10
Al intermedio 9 (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota CF_{3}COOH (7 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se evaporó a sequedad, se trató con una solución saturada de K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener el compuesto del título en forma de un aceite (82%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 6 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,85 (sa, 2H), 1.,0 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
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13 
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Intermedio 11
A una solución de 4-hidroxi-3'-metill-acetofenona (50 g; 0,33 mol) en 1,5 l de acetona se añade carbonato de cesio (216,9 g, 0,66 mol). Después de agita a reflujo durante 30 minutos se añadió etil-2-bromoisobutirato (97 ml, 0,66 mol) a la mezcla y se mantuvo el reflujo. Se añadieron las mismas cantidades que anteriormente de carbonato de cesio y etilbromoisobutirato en dos veces para completar la reacción. La mezcla se filtró a continuación y después de la concentración a sequedad, el residuo se absorbió con e l de CH_{2}Cl_{2} y se lavó 3 veces con agua (500 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite marrón (87%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,71 (s, 1H), 7,61 (d,1H), 6,5 (d,1H), 4,15 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
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14 
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Intermedio 12
A una solución del intermedio 11 (7,55 g, 28,6 mmol) se añade clorhidrato de hidroxilamina (3,2 g, 45,76 mmol) y acetato de sodio (7 g, 85,8 mmol) en solución en agua (75 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas se elimina EtOH a presión reducida y el residuo se absorbe con CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se lava con agua (100 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad para obtener el compuesto del título (96%) en forma de un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,30 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
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15 
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Intermedio 13
A una solución del intermedio 12 (7,7 g, 27,6 mmol) en MeOH (150 ml) en atmósfera de nitrógeno se añade formiato de amonio (10,4 g, 166 mmol) y Pd/C al 10% (700 mg). La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas y se filtra sobre un lecho de Celite. Después de lavar con MeOH (100 ml), el filtrado se concentra a vacío y el residuo se absorbe con CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y 1N HCl (250 ml). La fase acuosa se separa y basifica a pH=14 con NaOH al 35%. A continuación se lleva a cabo la extracción con CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y la fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a sequedad para obtener el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro
(57%).
EM: m/z 265
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16 
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Intermedio 14
6-hidroxi-1-tetralona (20 g; 0,125 mol)y carbonato potásico (28 g; 0,2 mol) se agitaron a temperatura ambiente en 250 ml de metilisopropilcetona durante 15 minutos. Se añadió etilbromoisobutirato (20 ml; 0,13 mol) y la mezcla se calentó a reflujo 10 horas con agitación. La mezcla se filtró, concentró trató con agua y se extrajo con dietil éter. La solución de etereal se lavó con hidróxido de sodio diluido, agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (42%) en forma de un aceite.
EM: m/z 276
17
Intermedio 15
A una solución del intermedio 14 (2 g; 7,2 mmol) en 50 ml de etanol se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (1 g; 15 mmol) en agua (5 ml), seguido de acetato sódico (1,2 g; 15 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas. A continuación la mezcla se concentró a sequedad y se calentó con agua para proporcionar un aceite que se cristalizó en cuanto se consiguió. Después de la filtración, lavarse con agua y se secarse, se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales de color crema (81%).
pf 80ºC
EM: m/z 291
18
Intermedio 16
Una mezcla del intermedio 15 (1,6 g; 5,5 mmol) en 100 ml de etanol y Pd/C al 10% (0,2 g) se hidrógeno durante 16 horas a 50ºC en un aparato Parr presión de 30 bares. Después de la filtración a través de lecho de Celite y la concentración a vacío, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (79%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,15 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,9 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,5 (s, 6H), 1,2 (t,3H).
Procedimiento general 1 para la hidrólisis de los ésteres etílicos
A una solución de éster etílico (1 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió (3 equiv.) NaOH (1N) y la mezcla se calentó a 60ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución se acidificó con HCl (1N) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las fases orgánicas se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El sólido se valoró con Et_{2}O, se recogió y se secó a vacío para obtener el producto
final.
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19
Intermedio 17
Se sometió a reacción el intermedio 1 como se ha descrito en el procedimiento general 1 para obtener el intermedio 17 (89%) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 13,55 (sa, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 
\hbox{2,75 (s, 3H).}
20
Intermedio 18
Se sometió a reacción el intermedio 3 tal como se describe en el procedimiento general 1 Después de la eliminación de EtOH a presión reducida, el residuo se trató con HCl y se recogió el sólido, se lavo con agua y se secó a vacío para obtener un polvo blanco (86%). RMN ^{1}H (CDCl3): d 8,05 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 5,45 (s, 2H).
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Intermedio 19
El intermedio 4 (330 mg, 0,85 mmol) se sometió a reacción tal como se describe en el procedimiento general 1. Después de eliminar EtOH a presión reducida, el residuo se absorbió con EtOAc (150 ml), se acidificó la fase acuosa pH = 1 con HCl 1N. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO, se filtró y se concentró a sequedad para obtener después de la cromatografía en columna eluyendo CH_{2}Cl_{2}/MeOH (85/15) el compuesto del título (98%) en forma de un sólido de color crema.
EM (AP+): 369,88 (M+1)
Procedimiento general 2 para la reacción de acoplamiento peptídicos entre los intermedios de tipo A y B
Al intermedio B (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a temperatura ambiente se añadió HOBT (1,1 equiv.), EDC (1,1 equiv.) y Et_{3}N (3 equiv.). A la mezcla se añadió el intermedio A y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se lavó con HCl (1N), NaOH (1N) y 2 x H_{2}O. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El compuesto bruto se cromatografió o cristalizó lo necesario para obtener el producto final.
Procedimiento general 3 para la reacción de acoplamiento peptídico entre los intermedios de tipo A y B
Al intermedio (1 equiv.) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente se añadió HATU (1,1 equiv.), el intermedio A (1 equiv.) y Et_{3}N (2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a sequedad a vacío y el residuo se absorbió en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se cromatografíó o se cristalizó lo necesario para obtener le producto final.
22
Ejemplo 1
Ester etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fenoxi]propiónico
El intermedio 22 y el intermedio 5 se sometieron a reacción tal como se describe en el procedimiento general 3 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (94%). Se cromatografió: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (93/7).
pf 116ºC
EN(AP+): 535,35 (M+1)
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Ejemplo 2
Ácido de 2-metil-2-[3-metill-4-{1-[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fenoxi]propiónico
El ejemplo 1 se sometió a reacción tal como se describe en el procedimiento general 1. Después de la cromatografía eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) se obtuvo el compuesto del título a partir de la recristalización en tolueno en forma de un sólido blanco (63%).
EM(AP-): 505,1 (M-1)
24
Ejemplo 3
Ester etílico de ácido 2-metil-2-[5-{[(4-metil-2-[4-trifluorometill-fenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi]propiónico
El intermedio 19 y el intermedio 2 se sometieron a reacción tal como se describe en el procedimiento general 2 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco después de la recristalización con acetonitrilo (74%).
pf 142ºC
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Ejemplo 4
Ácido 2-metil-2-[5-{[(4-metil-2-[4-trifluorometil-fenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi]propiónico
El ejemplo 3 se sometió a reacción como se describe en el procedimiento general 1. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo blanco (67%) a partir de la recristalización den acetonitrilo.
pf 158-160ºC
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Ejemplo 5
Ester etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil} fenoxi]propiónico
El intermedio 19 y el intermedio 5 se sometieron a reacción como se describe en el procedimiento general 2 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (66%). Se coromatografió: C_{6}H_{12}/EtOAc (80/20)
EM(AP-): 611,2 (M-1)
EM(AP+): 613,1 (M+1)
27
Ejemplo 6
Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico
El ejemplo 5 se sometió a reacción como se describe en el procedimiento general 1 Después de cromatografía eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96:4) 4) se obtuvo el compuesto del título a partir de recristalización en hexano en forma de un polvo amarillo claro (57%).
pf 146ºC
EM(AP-): 583.1 (M-1)
EM(AP+): 585 (M+1)
28 
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\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Ester metílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-2-ilmetil-2-(4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico
El intermedio 7 y el intermedio 19 se sometieron a reacción como se describe en e procedimiento general 3 para obtener el compuesto del título en forma de una goma incolora (49%). Se cromatografió: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (90/10).
EM(AP-): 601,03 (M-1)
EM(AP+): 602,92 (M+1)
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29 
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Ejemplo 8
Ácido 2-metil-2-(3-metil-4-{[(4-tiofen-2-ilmetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico
El ejemplo 7 se sometió a reacción como se describe en el procedimiento general 1. después de la cromatografía eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5) se obtuvo el compuesto del título a partir de recristalizaciones consecutivas en hexano y tolueno en forma de un polvo blanco (23%).
pf 147ºC
EM(AP-): 573,1 (M-1)
Ensayo de unión
Los compuestos se sometieron a ensayo por su capacidad de unirse a PPAR-gama humano, PPAR-alfa humano o PPAR-delta humano usando un Ensayo de Proximidad de Centello (SPA). El dominio de unión de ligando de PPAR (LBD) se expresó en E. coli en forma de proteína de fusión marcadas poliHis y purificadas. El LBD se etiqueto con biotina y se inmovilizó sobre esferas de proximidad de centelleo modificadas por estreptavidina. A continuación las esferas se incubaron con una cantidad constante del radioligando apropiado (^{3}H-BRL 49653 para PPAR-gama, radioetiquetado ácido 2-(4-(2-(2,3-ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)-2-metilbutanóico para PPAR-alpha humano(véase el documento WO 00/08002) y se etiqueto GW 2433 parar PPAR-delta (véase Brown, P. J et al. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918 para la estructura y la síntesis de este ligandos y concentraciones variables del compuesto de ensayo, y después del equilibrador se midió la unión por radiactividad a las esferas por un contador de centelleo. La cantidad de unión no específica, evaluada por pocillos de control que contienen 50 \muM del ligando no etiquetado correspondiente, se sustrajo de cada punto de datos. Para cada compuesto ensayado, se construyeron gráficos de concentración de ligandos contra CPM de unión por radioligando y se evaluaron los valores _{Kl} aparentes a partir de cuadrados menores no lineales ajustados de los datos que suponen una única unión competitiva. Los detalles de este ensayo se han presentado en otra parte (véase, Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119).
Ensayo de transfección (i) ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
Este compuesto se usó como una referencia de PPAR-delta en los ensayo de transfección descritos más adelante y se preparó según el procedimiento presentado en el documento WO200100603-A1
(ii) ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]tiazol-5-il carbonil)amino]metil)fenoxilpropiónico
Este compuesto se uso como una referencia de PPAR-alpha en el ensayo de transfección descrito más adelante y se preparó según el procedimiento presentado en el documento WO200140207-A1 (y reproducido más adelante).
30
Intermedio (a)
Igual procedimiento que Stout, D. M. J. Med. Chem. 1983, 26_(6), 808-13. A 4-metxibenzilamina (25 g, 0,18 mol; Aldrich) se añadió HBr al 46% en H_{2}O (106 ml, 0,9 mol; Aldrich). La reacción se puso a reflujo durante una noche, a continuación la reacción se enfrió a 0ºC y se neutralizó a pH 7 lentamente con KOH_{(s)}. Se dejo agitando la reacción durante menos de 30 minutos, a continuación el sólido se filtró y se secó. El sólido se volvió a disolver en MeOH caliente, se filtró y la solución se enfrió para obtener 19 g (85%) del intermedio 1. RMN (DMSO-d_{6}): d 8,0 (sa, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,50 (sa, 2H).
31
Intermedio (b)
Una solución de etil 2-cloroacetoacetato (35,3 g, 29,7 ml, 0,21 mol) y 4-(trifluorometil)tiobenzamida (44 g, 0,21 mol) en EtOH (300 ml) se puso a reflujo durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente se eliminó el disolvente a vacío.
El producto final (intermedio (b)) se volvió a cristalizar a partir de un mínimo de MeOH para obtener 40 g (59%) del producto final en forma de una sólido blanco. MN ^{1}H (CDCl_{3}): d 8,10 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).
32
Intermedio (c)
Al intermedio (b) (1,84 g, 5.8 mmol) en THF se le añadió 1N LiOH (6 ml, 6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de \sim3 horas, la reacción se neutralizó con 1N HCl, se extrajo 3 x 100 ml de EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para obtener 1,5 g (89%) del intermedio (b) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H(DMSO-d_{6}): d 13.55 (sa, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).
33
Intermedio (d)
Al intermedio (c) (1 g, 7 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/DMF (1:1) se añadió HOBT (565 mg, 4,2 mmol; Aldrich), EDC (800 mg, 4,2 mmol; Aldrich) y el intermedio 1 (860 mg, 7 mmol). Las reacciones agitadas a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío, se trató con H_{2}O y se extrajo 3 x 100 ml CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 1N HCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para obtener una mezcla (N-substituida y N,O-substituida). La mezcla se disolvió en MeOH y se trató con 1N NaOH. La reacción se agitó 18 horas a 50ºC. el disolvente se eliminó a vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó, el residuo se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1) para obtener 610 mg (47%) del intermedio 6 en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): d 9,30 (s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,35 (d, 2H), 2,6 (s, 3H).
34
Intermedio (e)
Ester etílico de ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil)fenoxi]propiónica
Al intermedio (d) (710 mg, 1,81 mmol) en DMF (50 ml) se añadió el K_{2}CO_{3} (275 mg, 1,99 mmol) seguido de etil 2-bromo-2-metilpropanato (280 \mul, 1,91 mmol; Aldrich) y la reacción se calentó a 80ºC. Después de 18 horas, La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trató con agua (200 ml), se extrajo 3 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se seco sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se cromatográfico (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Para obtener 680 mg (77%) de ejemplo en forma de aceite claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.05 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
35
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil)fenoxi]propiónica
Al intermedio (e) (680 mg, 1,39 mmol) en MeOH se añadió 1N NaOH (1,6 ml, 1.6 mmol) y la reacción se agitó a 60ºC. Después de 18 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se trató con 1N HCl, se extrajo d 3 x 20 ml de THF y el disolvente se eliminó a vacío. Se precipitaron 500 mg (75%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco a partir de un mínimo de CH_{2}Cl_{2} y pentano. pf: cambia la forma entre 60-70ºC; LC/MS (m/z): 477.22 (100%, AP-), 479,12 (100%, AP+); anal. C_{23}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S: C 5,71 (57,73), H 4,56 (4,42), N 5,77 (5,85), S 6,15 (6,70).
(iii) 5-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-benzi}-tiazolidina-2,4-diona
Este compuesto se usó como una referencia de PPAR-gama en el ensayo de transfección descrito más adelante y se preparó según el procedimiento presentado en J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977.
Los compuestos se exploraron por su potencia funcional en ensayos de transfección transitorios en células CV-1 por su capacidad para activar los subtipos de PPAR (ensayo de transactivación). Se utilizó un sistema de receptores quiméricos `previamente establecido para permitir la comparación de la actividad relativa de trascripción de los subtipos de receptores en el mismo gen diana y para prevenir que la activación endógena de receptores complique la interpretación de los resultados. Véase, por ejemplo Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Los dominios de unión de ligando para PPAR-alpha, PPAR-gama y PPAR-delta murino y humano se fusionaron cada uno al dominio de unión de ADN GAL4 del factor de trascripción de levadura. Las células CV-1 se transfectaron transitoriamente con los vectores de expresión para.
La quimera correspondiente de PPAR junto con una construcción reportera que contiene cinco copias de la expresión conductora del sitio de unión de ADN GAL4 de fosfatasa alcalina de placenta segregada (SPAP) y \beta-galactosidasa. Después de 16 horas, el medio se cambió a medio DME suplementado con suero fetal de ternero deslipidado y el compuesto de ensayo a la concentración apropiada. Después de 24 horas más, los extractos de células se prepararon y se ensayaron para actividad de fosfatasa alcalina y \beta-galactosidasa. La actividad de fosfatasa alcalina se corrigió para la eficacia de transfección usando la actividad de \beta-galactosidasa como un estándar interno (véase por ejemplo, Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995)). Se usó Rosiglitazona (BRL 49653) como control positivo en el ensayo de PPAR-gama jumano. El control positivo en los ensayos de PPAR-alpha humano fue ácido 2-(2-metil-3-[3-{3-(4-ciclohexilamino)-[6-(4-fluorofenilpiperazin-1-il)][1,3,5] triazin-2-ilamino}propil]fenilthio)-2-metilpropiónico. El control positivo para los ensayos de PPAr-delta fueron ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético.
Todos los ejemplos de ácidos anteriores mostraron al menos un 50% de activación de PPAR humano respecto del control positivo a concentraciones de 0-7 o menos.
Las actividades en los tres subtipos de PPAR humano se presentan en la siguiente tabla para los ejemplos en forma ácida y se expresan en nanomolares.
36

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (I) y las sales, solvatos y ésteres hidrozables farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1} y R^{2} son independientemente H o alquilo C_{1-3}, o R^{1} y R^{2} que están unidos al mismo átomo de carbono pueden junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo cicloalquilo de 3 a 5 miembros;
X_{1} representa O o S;
Cada R^{3}, R^{4}, R^{8} y R^{9} representa independientemente H, halógeno, -CH_{3} y -OCH_{3};
R^{5} representa H o alquilo C_{1-6}, o R^{4} y R^{5} forman juntos un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros;
X_{2} representa NH, NCH_{3} o O;
Uno de Y y Z es N y el otro es O o S;
R^{6} representa fenilo o piridilo (en el que N está en la posición 2 o 3) y está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, CF_{3}, un alquilo recto o ramificado C_{1-6} (opcionalmente sustituido por un halógeno) con la condición de que cuando R^{6} es piridilo, el N está insustituido;
R^{7} representa un alquilo-C_{1-6} (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), un heteroarilo alquilo-C_{0-6} de cinco miembros, un fenilo -(0)_{n}-alquilo-C_{0-6}, donde n es 0 o 1, con la condición de que cuando R^{1} y R^{2} son metilo, R^{8} y R^{9} son H, R^{5} es H, entonces R^{7} no puede ser CH_{3} ni CF_{3}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es un agonista selectivo de PPAR-alga humano.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1-2 en el cual X_{1} representa O.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1-3 en el cual R^{1} y R^{2} son metilo.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 1-4 en el cual R^{3} es metilo o H.
6. Un compuesto según las reivindicaciones 1-5 en el cual R^{4} es H o junto con R^{5} forma un anillo cicloalquilo de 6 miembros.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el cual R^{8} y R^{9} son H.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la cual R^{5} representa CH_{3} o junto con R^{4} forma un anillo cicloalquilo de 6 miembros.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el cual X_{2} representa NH.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 1-9 en el cual Z representa N.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el cual Y representa S.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el cual R^{6} está monosustituido.
13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el cual R6 está monosustituido en la posición para.
14. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior en el cual R6 es fenilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado en el grupo constituido por:
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-fenoximetil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-e-ilmetill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{[(4-tiofen-e-ilmetill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenioxi]propiónico;
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[5-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi]propiónico;
Éster etílico de ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}
fenioxi]propiónico;
Ácido 2-metil-2-[5-metil-{[(4-metill-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronafta-
len-2-iloxi]propiónico;
Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fenioxi]propiónico.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 que es Ácido 2-metil-2-[3-metil-4-{1-[(4-metil)-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]etil}fenioxi]propiónico.
17. Un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1-16 para su terapéutico.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18 que comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección de PPAR-alfa humano.
21. Uso según la reivindicación 20 en el cual la enfermedad o afección mediada por PPAR-alfa humano es dislipidemia, síndrome X, fallo cardíaco, hipercolesteremia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, obesidad, anorexia bulimia y anorexia nerviosa.
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