CZ20033250A3 - Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases - Google Patents

Description

Thiazolové nebo oxazolové deriváty

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny thiazolových nebo oxazolových derivátů, které aktivují podtyp alfa lidských receptorů, aktivovaných proliferátorem peroxisomu, hPPAR alfa. Vynález se rovněž týká způsobu výrobu těchto látek a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorobných stavů, zprostředkovaných PPAR alfa.

Dosavadní stav techniky

Se vznikem kardiovaskulárních chorob je spojeno několik na sobě nezávislých rizikových faktorů. Tyto faktory zahrnují zvýšený krevní tlak, zvýšenou koncentraci fibrinogenu a triglyceridů, zvýšenou koncentraci LDL cholesterolu a celkového cholesterolu a sníženou koncentraci HDL cholesterolu. Je známo, že inhibitory HMG CoA reduktázy, označované jako statiny je možno použít k léčení stavů, charakterizovaných vysokou koncentrací LDL-c. Je rovněž známo, že snížení koncentrace LDL-c není u některých nemocných dostatečné pro snížení rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění, zvláště jde o jedince s normální koncentrací LDL-c. Tato skupina je označována jako skupina s nezávislým rizikovým faktorem s nižší koncentrací HDL-c. Zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, spojené s nižší koncentrací HDL-c dosud není možno úspěšně snížit pomocí účinných látek vzhledem k tomu, že dosud nejsou k dispozici žádné látky, které by úspěšně zvýšily tuto koncentraci o více než 40 %, jak je popsáno v publikaci Bisgaier, C. L., Pape, Μ. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70.

·» ·· ·· · ·· · • · · · * 9 · · · ·« • · ·· ·· · · · 9 9

9 9 999 9 9 99 99999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 99 9

Syndrom X včetně metabolického syndromu je široce definován jako skupina abnormalit, zahrnujících hyperinsulinemií, obezitu, zvýšenou koncentraci triglyceridů, kyseliny močové, fibrinogenu, malých hustých částic LDL-c a inhibitoru aktivátoru plasminogenu 1, PAI-1 a sníženou koncentrací HDL-c.

NIDDM se popisuje jako odolnost proti působení inzulínu, při níž dochází k anomálnímu zpracování glukózy a sníženému příjmu glukózy kosterními svaly. Tyto faktory mohou vést k narušené toleranci glukózy IGT a hyperinsulinemii.

Receptory, aktivované proliferátorem peroxisomu PPAR jsou receptory, náležející do skupiny steroidních/retinoidních receptorů, jde o transkripční faktory, aktivované ligandy podle publikace Wilson, T. M. a Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1997, sv. 1,

s. 235-241.

Byly izolovány tři receptory savců, aktivované proliferátorem peroxisomu, které byly označeny PPAR-alfa, PPAR-gamma a PPAR-delta (tento receptor je také znám jako NUC1 nebo PPAR-beta). Tyto PPAR řídí expresi cílových genů vazbou na prvky sekvence DNA, označované jako prvky pro odpověď na PPAR (PPRE). Až dosud byly PPRE identifikovány v zesilovačích celé řady kódových genů pro proteiny, které řídí metabolismus lipidů, takže je pravděpodobné, že PPAR hrají důležitou úlohu při adipogenní signální kaskádě a při homoestáze lipidů podle publikace H. Keller a W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291-296, 4, 1993.

• · * · · • · ·· · · · · · · · • · · ··« · · »· ·«··· ······· · » · ·· · · ····· · » ·

U některých sloučenin, které aktivují nebo jinak se dostávají do interakce s jedním nebo větším počtem PPAR se předpokládá účast v řízení koncentrace triglyceridů a cholesterolu na živočišných modelech, jak bylo popsáno například v US 5847008 (Doebber a další), US 5859051 (Adams a další) a dokumentech WO 97/28149 (Leibowitz a další) a WO 99/04815 (Shimokawa a další).

Fibráty jsou látky, které mohou snížit koncentraci triglyceridů v krevním séru o 20 až 50 %, koncentraci LDL-c o 10 až 15 % a mimoto mohou posunout velikost částic LDL od více atherogenních malých částic do částic LDL-c s normální hustotou a zvýšit koncentraci HDL-c o 10 až 15 %. Pokusně bylo prokázáno, že účinky fibrátů na lipidy v krevním séru jsou zprostředkovány přes aktivaci PPARalfa, jak bylo popsáno například v publikaci B. Staels a další, Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), 1997. Důsledkem aktivace PPARalfa je transkripce enzymů, které zvyšují katabolismus mastných kyselin novou syntézu mastných kyselin v játrech, takže dochází ke snížení syntézy triglyceridů a produkce a sekrece VLDL-c. Mimoto se při aktivaci PPARalfa snižuje produkce apoC-III. Snížení produkce apoC-III, inhibitoru aktivity LPL, zvyšuje clearance VLDL-c, jak je uvedeno například v publikaci J. Auwerx a další, Atherosclerosis, Shannon, Irel., s. 29-37, Suppl., 1996. Ligandy PPARalfa mohou být užitečné při léčení dyslipidemie a kardiovaskulárních poruch podle publikace Fruchart, J. C., Duriez P., a Staels, B., Curr. Opin. Lipidol., 1999, sv.

10, s. 245-257.

·· ·· ·· • · · · · · • * ·· · · • · · · · · · • · * · · · ·» ·· ··

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoři thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydrolyzovatelné estery

HO

(0 v nichž

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl nebo společně tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 3 až 5-členný cykloalkylový kruh,

X_x znamená O nebo S,

R³, R⁴, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, -CH₃ nebo -OCH₃,

R⁵ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo

R⁴ a R⁵ společně tvoří 3 až β-členný cykloalkylový kruh,

X₂ znamená NH, NCH₃ nebo O, jeden ze symbolů Y a Z znamená atom dusíku a druhý znamená O nebo S,

R^s znamená fenyl nebo pyridyl (kde N je v poloze 2 nebo 3), popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, CF₃, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný atomem halogenu za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená pyridyl, je atom dusíku nesubstituovaný,

R⁷ znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, C0-C6alkyl-5-členný • · • · *» · ··· • · » · · · · · · · • · · · « · · · « · • * · · · * · · · ····· ···«·· · · · «· ·· ··· ·« · heteroaryl, C0-C6alkyl-(0) _n-fenyl, kde n znamená 0 nebo 1 za předpokladu, že v případě, že R¹ a R² znamenají methyl,

R⁸ a R⁹ znamenají atomy vodíku a R⁵ znamená atom vodíku, tak R⁷ má odlišný význam od CH₃ nebo CF₃.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k prevenci nebo léčení chorob nebo chorobných stavů, zprostředkovaných lidským PPAR, hPPAR, postupuje se tak, že se podává léčebně účinné množství sloučenin obecného vzorce I u různých stavů včetně dyslipidemie, například diabetické nebo smíšené dyslipidemie, syndromu X, v němž je zahrnut také metabolický syndrom, srdečního selhání, hypercholesterolemie, kardiovaskulárních onemocnění včetně atherosklerózy, arteriosklerózy a hypertriglyceridemie, cukrovky typu II, cukrovky typu I, odolnosti proti inzulínu, hyperlipidemie, zánětlivých stavů, chorob, při nichž dochází k hyperproliferaci epithelu včetně exému a lupenky a stavů, spojených s onemocněním sliznic a střev a také řízení chuti k jídlu a přímu potravy u nemocných, kteří trpí různými poruchami, jako je obezita, bulimie a anorexia nervosa. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné při léčení prevenci kardiovaskulárních chorob a chorobných stavů, jako je atheroskleróza, arterioskleróza, hypertriglyceridemie a smíšená dyslipidemie.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny podle vynálezu, s výhodou spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Vynález se rovněž týká thiazolových nebo oxazolových derivátů pro použití k léčebným účelům, zejména v lidském lékařství.

Podle dalšího možného provedení se vynález týká použití thiazolových nebo oxazolových derivátů obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob nebo chorobných stavů, zprostředkovaných hPPAR.

Podle dalšího provedení je možno použít deriváty podle vynálezu pro léčení chorob, zprostředkovaných hPPAR nebo chorobných stavů tohoto typu, podává se léčebně účinné množství uvedených látek.

Pod pojmem „sloučeniny podle vynálezu se rozumí thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydrolyzovatelné estery.

I když hydrolyzovatelné estery spadají do rozsahu vynálezu, jsou volné látky výhodnější vzhledem k tomu, že skutečnými účinnými látkami jsou volné látky a hydrolyzovatelné estery jsou účinné až po hydrolýze, kdy se z nich uvolní účinné volné látky. Estery, které se snadno hydrolyzují, uvolní karboxylové kyseliny za pokusných podmínek in vitro nebo in vivo. Obvykle je karboxylová kyselina účinná pokud jde o vazbu i pokud jde o přechodnou transfekci, kdežto ester se obvykle není schopen dobře vázat, je však účinný při přechodné transfekci, pravděpodobně v důsledku hydrolýzy. Výhodnými hydrolyzovatelnými estery jsou Cl-C6alkylestery, v nichž může mít alkylová skupina přímý nebo rozvětvený řetězec. Velmi výhodnými estery jsou methylestery a ethylestery.

V j ednom z výhodných provedení X_x znamená 0.

V dalším výhodném provedení R¹ a R² znamenají methyl.

• · · · ·« · · * « • · · · « · ·· · · · ···· ·· · · · · · • ·· ··· · · · · ····· ··<· · · · · a a

V dalším výhodném provedení R³ znamená methyl nebo H.

V dalším výhodném provedení R⁴ znamená H nebo společné s R⁵ tvoří 6-členný cykloalkylový kruh.

V dalším výhodném provedení R⁸ i R⁹ znamenají H.

Podle dalšího výhodného provedení R⁵ znamená CH₃ nebo H nebo společně s R⁴ tvoří 6-členný cykloalkylový kruh.

V dalším výhodném provedení X₂ znamená NH.

V dalším výhodném provedení Z znamená N.

V dalším výhodném provedení Y znamená S.

Podle dalšího výhodného provedení R⁷ znamená

CH₃-CH₂-O-fenyl nebo CH₂-O-thiofen, v němž S je v poloze 2.

S výhodou znamená R⁶ fenyl, popřípadě substituovaný, s výhodou mono- nebo disubstituovaný. V případě, že R₆ znamená pyridyl, nachází se atom dusíku v poloze 2. Skupina R₆ je s výhodou monosubstituovaná v poloze para a zvláště výhodně znamená fenyl. Výhodným substituentem je CF₃.

Výhodné skupiny pro jednotlivé obecné symboly byly uvedeny svrchu odděleně, výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty látky, v nichž se alespoň několik těchto obecných symbolů ve vzorci I volí z výhodných nebo velmi výhodných skupin. To znamená, že vynález zahrnuje všechny kombinace výhodných, velmi výhodných a nejvýhodnějších skupin.

Sloučeniny obecného vzorce I mají s výhodou agonístický účinek vzhledem k hPPAR. Může jít o agonisty hPPAR pouze jednoho typu, to znamená selektivní agonisty, dále o agonisty dvou podtypů PPAR, to znamená podvojné agonisty nebo o agonisty všech tří podtypů. Pokud jde o pojem „agonista, „aktivační látka nebo „aktivátor a podobně, rozumí se pod tímto pojmem takové sloučeniny, • · •· ·» · ··· • · · · ♦·· « · * ··· · · « · · · · φ» · · · · · · · · · · · · • · · ·· · · · · • · ·» ··· · » · jejichž hodnota pKi je alespoň 6,0, s výhodou alespoň 7,0 pro příslušný typ PPAR, například pro hPPARdelta při dále popsaných zkouškách na vazbu, přičemž je možno dosáhnout alespoň 50% aktivace příslušného PPAR vzhledem k pozitivní kontrole při zkouškách na transfekci, které budou dále popsány, při koncentraci 10'⁵ M nebo nižší. S výhodou je možno při použití sloučenin podle vynálezu dosáhnout 50% aktivace alespoň jednoho lidského PPAR při příslušných zkouškách na transfekci v koncentraci 10’⁶ M nebo nižší. Ve zvláště výhodném provedení je možno sloučeninami podle vynálezu dosáhnout 50% aktivace alespoň jednoho lidského PPAR při příslušných zkouškách na transfekci v koncentraci 10'⁷ M nebo nižší.

Sloučeniny podle vynálezu mají s výhodou agonistický účinek vzhledem k hPPARalfa.

Ve velmi výhodném provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I selektivními agonisty hPPARalfa. Pod tímto pojmem se rozumí látka s agonistickým účinkem pro hPPARalfa, jejíž EC₅₀ pro PPARalfa je alespoň lOkrát nižší než její EC₅₀ pro PPARgamma a PPARdelta. Tyto sloučeniny se označují jako látky s lOnásobnou selektivitou. EC₅₀ se definuje při zkouškách na transfekci, které budou dále popsány. Jde o koncentraci, při níž je možno pomocí dané látky dosáhnout 50 % její maximální účinnosti. Většina výhodných sloučenin je více než lOOkrát selektivní pro hPPARalfa.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují následující látky:

ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-fenoxymethyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionové, • 9 • 9

9 9 9

kyselina 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-fenoxymethyl-2- [4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionová, ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiofen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionové, kyselina 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiofen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionová, ethylester kyseliny 2-methyl-2-[5-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy]propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2 -[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]ethyl}fenoxy]propionové.

Velmi výhodnou sloučeninou podle vynálezu je kyselina -2-methyl-2-[5 -{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy]propionová.

Nejvýhodnější sloučeninou podle vynálezu je kyselina 2-methyl-2-[3-methyl-4 -{l-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]ethyl}fenoxy]propionová.

Svrchu uvedené látky jsou selektivními agonisty hPPARalfa.

•9 ·· · · * ··· ·«·· · · ·· ·*« ···· ·· * · · · · • · · · · · · · · « · ·»·· • · ♦ · · · · « · · • · « · · · ··· · · ·

Je zřejmé, že ve sloučeninách obecného vzorce I existují středy asymetrie. Vynález proto zahrnuje všechny existující stereoisomery těchto látek, a to nejen v racemícké formě, nýbrž jakýkoliv z uvedených isomerů v racemické, obohacené nebo čištěné formě. V případě, že je nutno sloučeninu obecného vzorce I mít k dispozici jako jednotlivý enanciomer, je možno takovou látku získat buď rozdělením výsledného produktu nebo stereospecifickou syntézou při použití opticky aktivního katalyzátoru nebo katalytického systému s opticky aktivními ligandy nebo je možno použít izomerně čisté výchozí látky nebo jakýkoliv vhodný meziprodukt. Rozdělení výsledného produktu, meziproduktu nebo výchozího materiálu je možno dosáhnout jakýmkoliv vhodným známým způsobem, tak jak jsou popsány například v souhrnné publikaci Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) a také Tables of Resolving Agents, S. H. Wilen. Mimoto tam, kde existují tautomery sloučenin obecného vzorce I, zahrnuje vynález všechny tautomerní formy uvedených látek. V celé řadě výhodných sloučenin podle vynálezu je atom uhlíku, na nějž jsou vázány skupiny ve významu R¹ a R⁵ středem asymetrie a je tedy chirální. V některých z těchto chirálních sloučenin se účinnost pro různé receptory PPAR liší u isomerů S a R. Skutečnost, který z těchto izomerů je výhodnější závisí na požadovaném využití příslušné látky. To znamená, že i v případě téže sloučeniny je možné, že isomer S bude výhodnější pro některé typy použití, kdežto isomer R bude výhodný pro jiné použití.

Je také zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou být používány ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin

obecného vzorce I zahrnují obvyklé soli, vytvořené při použití farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo baží a také kvarterní amoniové soli. Specifickými příklady vhodných solí s kyselinami mohou být soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná nebo chloristá a také soli s organickými kyselinami, jako jsou kyseliny fumarová, octová, propionová, jantarová, glykolová, mravenčí, mléčná, maleinová, vinná, citrónová, pamoová, malonová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, naftalen-2-sulfonová, benzensulfonová, hydroxynaftoová, jodovodíková, jablečná, steroová, tříslová a podobně. Další kyseliny, jako je kyselina šéavelová, které nejsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné, je možno použít pro přípravu solí, vhodných jako meziprodukty při výrobě sloučenin podle vynálezu a jejích farmaceuticky přijatelných solí. Specifickými příklady vhodných solí s bázemi mohou být soli sodné, lithné, draselné, horečnaté, hlinité, vápenaté, zinečnaté, soli s N,N' -dibenzylethylendiaminem, chlorprokainem, cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, N-methylglukaminem a prokainem. V průběhu přihlášky vynálezu se pod sloučeninami podle vynálezu vždy rozumí sloučeniny obecného vzorce I i jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty je možno podávat ve formě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky je možno připravit obvyklým způsobem při použití účinné látky ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.

·» * •» ·« · · > · · * » » *» ·*« • •·· · * * · · ♦ ♦ • ·· ··· » t · r ···«* ·· «· ·» **· ·» *

I když je možné sloučeniny podle vynálezu podávat jako chemické látky, je výhodné zpracovat tyto účinné látky na farmaceutické prostředky. Použité nosiče musí být přijatelné v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a nesmí mít škodlivý účinek pro příjemce.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů a popřípadě dalšími složkami s léčebným a/nebo profylaktickým účinkem.

Farmaceutické prostředky zahrnují prostředky pro perorální podání, parenterální podání včetně podkožního podání například ve formě injekce nebo depotní tablety, intradermální, intrathekální, nitrosvalové podání, například v depotní formě a nitrožilní podání, dále může jít o rektální podání a místní podání včetně dermálního podání, podání na ústní sliznici a podání pod jazyk, najvhodnější způsob podání může záviset například na celkovém stavu nemocného a na typu poruchy. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat jednotlivou dávku léku a mohou být připraveny způsoby, které jsou ve farmacii známé. Všechny tyto postupy spočívají v tom, že se účinná látka uvede do styku s nosičem, který je tvořen jednou nebo větším počtem složek. Obvykle se všechny tyto složky důkladně promísí při použití kapalného nosiče nebo jemně práškového pevného nosiče nebo obou těchto typů nosičů a pak se v případě potřeby výsledná směs tvaruje na požadovaný farmaceutický prostředek.

»4 ·· ·· » ·» *·♦ · 4 4 44 ··

4 4 4 4 ♦ ·· 444 4 4 44 4

4 < 4 44 4 « · • · 44 4 4 4 · 4 4 ·

Farmaceutické prostředky, které jsou vhodné pro perorální podání je možno připravit jako oddělené jednotky, může jít o kapsle, naplněné oplatky nebo tablety, například žvýkatelné tablety, zvláště pro použití v dětském lékařství, každá z těchto jednotek obsahuje předem stanovené množství účinné látky. Dále může jít o granuláty, o roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo o emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může být podávána také jako bolus, mazání nebo pasta.

Tablety je možno připravit lisováním nebo odléváním, popřípadě v přítomnosti jedné nebo většího počtu přídatných složek. Lisované tablety je možno připravit tak, že se ve vhodném tabletovacím stroji lisuje směs účinné látky ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu ve směsi s běžnými pomocnými látkami, jako jsou pojivá, například sirup, akaciová guma, želatina, sorbitol, tragakanth, uvařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, například laktóza, cukr, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidlo, například bramborový škrob nebo sodná sůl glylkolátu škrobu nebo smáčedla, například laurylsíran sodný. Odlévané tablety je možno připravit tak, že se ve vhodné zařízení odlévá směs účinné látky a inertní kapaliny jako ředidlo. Tablety je popřípadě možno opatřit dělicí rýhou nebo je možno je povlékat tak, aby bylo dosaženo zpomaleného nebo řízeného uvolňování obsažené účinné látky. Povlékání tablet je v oboru známé.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovat na kapalné prostředky pro perorální podání, jako jsou ♦· 9 * » 9 ♦ 9 9» • * 9 9999 • 9 9 suspenze, roztoky nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupy nebo elixíry. Mimoto je možno prostředky s obsahem těchto látek dodávat v suché formě, určené pro rekonstituci přidáním vody nebo jiného vhodného nosného prostředí těsně před použitím. Tyto prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako jsou sorbitolový sirup, methylcelulóza, sirup z glukózy a sacharózy, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, stearan hlinitý nebo hydrogenované jedlé oleje, emulgátory, jako jsou lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciová guma, nevodná nosná prostředí, jako jsou jedlé oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol a také konzervační prostředky, jako jsou methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Prostředky je možno zpracovat také na čípky, které obsahují běžné základy pro čípky, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Prostředky pro parenterální podání zahrnují vodné nebo nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpustné soli, které způsobují, že prostředek je izotonický s krví příjemce. Dále může jít o vodné nebo nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspenzní činidla a zahušúovadla.

Farmaceutické prostředky je možno dodávat jako jednotlivé dávky nebo v lahvičkách s obsahem většího počtu dávek, může jít například o zatavené ampule nebo lékovky, které mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, takže je zapotřebí těsně před použitím přidat pouze sterilní kapalné nosné prostředí, například vodu pro injekční podání. Jinak

9* · · · · • · * · · « Λ

99·· 9 9 • · · · · » « • · 9 · « · ·'· · * · · · ·» « • 9 9 • · 9 <

• · ···· * * · • · 9 je možno injekční roztoky a suspenze připravit přímo ze sterilních prášků, granulátů nebo tablet.

Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky, při jejichž výrobě se užívají běžné nosiče, jako jsou kakaové máslo, tuhý tuk nebo polyethylenglykol.

Farmaceutické prostředky pro místní podání do úst, například na ústní sliznici nebo pod jazyk, zahrnují kosočtverečné tablety, které obsahují účinnou látku v základu, ochuceném například sacharózou, akaciovou gumou nebo tragakanthem a také pastilky, které rovněž obsahují účinnou látku ve žvýkatelném základu, například v želatině s glycerolem nebo sacharóze s akaciovou gumou.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat také na depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účinkem je možno podávat implantací, například podkožně nebo nitrosvalově nebo také ve formě nitrosvalové injekce. Pro tento účel je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály, například ve formě emulze v přijatelném oleji nebo spolu s iontoměničovými pryskyřicemi nebo je možno sloučeniny použít ve formě málo rozpustných derivátů, například málo rozpustných solí.

Kromě svrchu uvedených složek mohou farmaceutické prostředky obsahovat ještě další látky, které se v oboru běžně užívají v závislosti na typu farmaceutického prostředku. Například prostředky, určené pro perorální podání mohou obsahovat látky pro úpravu chuti.

·· ·· • · · « ♦ · ·· • · · · • · · · « · · ·

• · • · · • ·· · · • · ·· »

Je zřejmé, že v případě, že se uvádí léčení některé choroby, znamená to také použití pro profylaxi uvedené choroby nebo jejích příznaků. Mimoto je zřejmé, že se množství účinné látky podle vynálezu, jehož bude zapotřebí při léčení, bude měnit v závislosti na povaze léčeného onemocnění a na věku a celkovém stavu nemocného. Celkovou dávku musí vždy určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně je možno uvést, že dávky pro dospělého člověka budou typicky v rozmezí 0,02 až 5000 mg denně, s výhodou 1 až 1500 mg denně. Požadovanou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně v dílčích dávkách, podávaných v příslušných intervalech, například ve dvou, třech, čtyřech nebo větším počtu dílčích dávek v průběhu dne. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % účinné látky, obvykle 30 až 95 % v případě tablet a kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je také možno použít v kombinaci s dalšími účinnými látkami, jako jsou například statiny a/nebo jiné látky, snižující koncentraci lipidů, jako inhibitory MTP a látky, upravující koncentraci LDLR. Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít v kombinaci s antidiabetickými látkami, jako jsou metformin, sulfonylmočoviny a/nebo látky s agonistickým účinkem vzhledem k PPAR gama, jako jsou thiazolidindiony, například pioglitazon a rosiglitazon. Sloučeniny podle vynálezu mohou také být použity v kombinaci s antihypertenzivními látkami, například s antagonisty vápníkových kanálů a inhibitory ACE. To znamená, že podle dalšího provedení se vynález týká kombinace sloučenin obecného vzorce I s další účinnou látkou při léčení chorob, zprostředkovaných hPPAR alfa.

« • · ♦ • ·· • · · • « · ·· • · • · * · · ·

·· • ·· · ♦ ♦ ♦ t · « ♦ · « · » ♦ 9 · »··♦ • « · · ♦·· ·· f

V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I užívají v kombinaci s dalšími účinnými látkami, je možno tyto účinné látky podávat současně nebo následně jakýmkoliv vhodným způsobem.

Svrchu uvedenou kombinaci je možno použít ve formě farmaceutického prostředku. To znamená, že podle dalšího provedení tvoří součást podstaty vynálezu také farmaceutický prostředek, který obsahuje kombinaci svrchu uvedených látek spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami. Jednotlivé složky takové kombinace je možno podávat současně nebo následně v oddělených farmaceutických prostředcích nebo ve společném farmaceutickém prostředku.

V případě kombinace, uložené v tomtéž farmaceutickém prostředku je zřejmé, že obě účinné látky musí být stálé a vzájemně kompatibilní a také kompatibilní s dalšími složkami farmaceutického prostředku. Při zpracování na oddělené farmaceutické prostředky může jít o běžné prostředky, v nichž se složky kombinace obvykle podávají.

V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I používají v kombinaci s druhou účinnou látkou, která je účinná proti témuž onemocnění, zprostředkovanému hPPAR, může se dávka každé z látek v kombinaci lišit od dávek, které se užívají v případě, že jsou sloučeniny podávány jednotlivě. Příslušné dávky snadno určí každý odborník.

Sloučeniny podle vynálezu je možno snadno připravit obecným postupem, pří němž se sloučenina vzorce A váže na kyselinu vzorce B při použití reakce, při níž vzniká peptidová vazba. Je zřejmé, že tuto syntézu je možno

999 ·· ·· ·· ♦ * · 9 9 9 • · ·· · » • · · · · · · • · « ♦ · 9 ·* 99 99

9

9 9

9 9 9

9 9999

9 9

9 uskutečnit pří použití kyseliny, chráněné skupinou R. V tomto případě R s výhodou znamená Cl-C6alkyl, který je možno snadno odstranit pomoci hydrolýzy za vzniku kyseliny obecného vzorce I nebo v případě, že ester je snadno hydrolyzovatelný, je možno přímo podávat získaný ester.

Sloučeniny obecného vzorce A a B se běžně dodávají nebo je možno připravit tyto látky známým způsobem, například analogicky k dále popsaným postupům.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

Roztok 35,3 g, 29,7 ml, 0,21 mol ethyl-2-chloracetoacetátu a 44 g, 0,21 mol «· ·· * · * 9 • · ·· • · · ♦ · • · · 9 ·· ·« • · • » «· « 9

999 '99 9

9 9

9 9 9 • · ····

9 9

9

4-(trifluormethyl) thiobenzamidu ve 300 ml EtOH se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Výsledný produkt se nechá překrystalovat z co nejmenšího množství MeOH, čímž se ve výtěžku 59 % získá 40 g výsledného produktu jako bílá pevná látka.

¹H NMR (CDC1₃) : δ 8,10 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 4,40 (q, 2H) , 2,80 (S, 3H), 1,4 (t, 3H).

Meziprodukt 2

15,75 g, 50 mmol meziproduktu 1 ve 250 ml tetrachlormethanu se smísí s 1,96 g, 11 mmol NBS. K výsledné suspenzi se přidá 1 g AIBN a směs se 3 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 500 ml CH₂C1₂ a roztok se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se po chromatografii na sloupci pří eluci směsí CH₂Cl₂/C6Hi2 v poměru 40/50 získá výsledný produkt ve výtěžku 73 %. GC/MS: m/z: 393-395

Meziprodukt 3

.0 • ♦· · *· 9 9 9

9 9 9 9 • · t 9 · · 9 9 • 9 · * *·· *« *

K roztoku 3 94 mg, 1 mmol meziproduktu 2 ve 2 5 ml acetonu se přidá 100 mg, 1,1 mmol fenolu a 355 mg, 1,1 mmol uhličitanu česného. Výsledná směs se 12 hodin zahřívá na 50 °C. Po filtraci a odpaření ve vakuu se odparek rozpustí ve 100 ml CH₂C1₂ a roztok se promyje 10 ml 0,1 N NaOH. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 94 % získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.

^-NMR (CDC1₃) : δ 8,05 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,2 (m, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 6,9 (t, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 4,25 (q, 2H) , 1,25 (t, 3H) .

K roztoku 1 g, 2,5 mmol meziproduktu 2 v 50 ml DME se pod dusíkem přidá 87 mg, 0,075 mmol Pd(PPh₃)₄. Směs se zahřívá 20 minut na 50 °C a pak se přidá roztok 480 mg,

3,75 mmol kyseliny 2-thienylborité ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml DME a pak ještě 5 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se míchá 18 hodin při 50 °C a pak se extrahuje 3 x 150 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha. Surová směs se podrobí TLC a pak se sleduje pomocí ¹H NMR, čímž je možno prokázat, že stále ještě obsahuje výchozí meziprodukt 3. Surový produkt se míchá přes noc v 10 ml DMF s 1 g, 1 až 1,5 mmol/g PS-trifenylfosfinu (Argonaut) , čímž je možno odstranit bormidový derivát. Po filtraci a odpaření ve ♦ » ·· ·· ·♦ • · * · · · « • · ·· · · • · · · · · · • · · · « · · · ·· ·· 99 «·· 99 • · ·· · * vakuu se výsledná látka získá ve výtěžku 33 % ve formě bledě žlutého oleje. GC/MS: m/z 397.

K 1 ekvivalentu 4-methoxy-3-methylbenzaldehydu (Acros) ve 150 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 1,6 ekv. H₂NOH,HC1, 3 ekv. NaOAc ve 15 0 ml vody a reakční směs se míchá 2 hodiny. Ethanol se odpaří a odparek se extrahuje 3x50 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy se spojí, promyj í se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 93 % získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 71 až 73 °C.

Meziprodukt 6

K 1 ekv. meziproduktu 5 ve 200 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 6 ekv. HCO₂NH₄, 0,01 ekv. Pd/C a molekulární síto. Reakční směs se pak 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu, odpaří se do sucha a přidá se 1N HCl. Vodná vrstva se promyje CH₂C1₂, zfiltruje, alkalizuje na pH vyšší než 14 a extrahuje 3x50 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 46 % získá výsledný produkt ve formě oleje. MS m/z 151.

·* ·« ·· • » * · « « • · ·· · · • * · · · · · • · · · · · ·· ·· ·*

Meziprodukt 7

ekv. meziproduktu 6 v přebytku 40% HBr/H₂O (Aldrich) se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 97 % získá výsledný hydrobromíd jako šedá pevná látka s teplotou tání 235 až 237 °C.

Meziprodukt 8

K 1 ekv. meziproduktu 7 ve 3 00 ml CH₂Cl₂ se při 0 °C přidají 3 ekv. Et₃N. Pak se po kapkách přidá 0,95 ekv. anhydridu Boc v 50 ml CH₂C1₂. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá při této teplotě ještě 18 hodin. Přidá se IN HC1 a reakční směs se extrahuje 3x100 ml CH₂C1₂. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 96 % získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 105 až 107 °C.

Meziprodukt 9

NHBoc ·· ·* ·· • · · · · ·

9 99 9 9 * ♦ ♦ 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99

Κ 1 ekv. meziproduktu 8 ve 150 ml DMF se přidají 3 ekv. uhličitanu draselného a reakční směs se zahřeje na 70 °C. Pak se po kapkách přidá 1,3 ekv. ethyl-2-brom-2-methylpropionátu a reakční směs se míchá ještě 72 hodin při 7 0 °C. Pak se reakční směs vlije do ledu a extrahuje se 3x150 ml CH2CI2. Organické vrstvy se spojí, promyj í se 0,5N NaOH, pak vodou a vysuší se síranem sodným. Roztok se zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 69 % získá výsledný produkt ve formě oleje.

¹H-NMR (CDCI3) : δ 7,05 (d, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 6,60 (d,

1H) , 4,80 (bs, 1H) , 4,25 (q, 2H) , 4,20 (d, 2H) , 2,20 (s,

3H) , 1,60 (s, 6H) , 1,45 (s, 9H) , 1,25 (t, 3H) .

Meziprodukt 10

K 1 ekv. meziproduktu 9 v 10 ml CH₂C1₂ se při teplotě místnosti po kapkách přidá 7 ekv. CF3COOH a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha, přidá se nasycený roztok uhličitanu draselného a směs se extrahuje 3 x 150 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 82 % získá výsledný produkt ve formě oleje.

¹H-NMR (CDCI3) : δ 7,00 (d, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 6,55 (d,

1H), 4,20 (q, 2H) , 3,70 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) , 1,85 (bs,

2H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H) .

Meziprodukt 11

99 99 • · * 9 · > ·

9·· 9 9 • 9 9 9 9 9 « • 999 · 9

99 99 9 • 9 9 9 9

9999 9 9

.0

K roztoku 50 g, 0,33 mol 4-hydroxy-3'-methylacetofenonu v 1,5 litrech acetonu se přidá 216,9 g, 0,66 mmol uhličitanu česného. Směs se míchá 3 0 minut za varu pod zpětným chladičem, pak se ke směsi přidá 97 ml, 0,66 mol ethyl-2-bromisobutyrátu a směs se stále vaří pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě jednou stejné množství uhličitanu česného a ethylbromisobutyrátu ve'dvou podílech k ukončení reakce. Pak se směs odfiltruje a odpaří do sucha, odparek se rozpustí ve 2 litrech methylenchloridu a roztok se promyje 3krát 500 ml vody. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 87 % získá výsledný produkt ve formě hnědého oleje.

ÚI-NMR (CDCla) : δ 7,71 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 6,5 (d, 1H) ,

4.15 (q, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,58 (s, 6H) ,

1.15 (t, 3H).

K roztoku 7,55 g, 28,6 mmol meziproduktu 11 se přidá 3,2 g, 45,76 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 7 g, 85,8

Směs se míchá 6 odpaří za ml vody. Organická • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· mmol octanu sodného v roztoku v 75 ml vody. hodin při teplotě místnosti, pak se ethanol sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 500 methylenchloridu a roztok se promyje 100 ml vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 96 % získá výsledný produkt ve formě oleje.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ 7,30 (s, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) ,

4,15 (q, 2H) , 2,15 (s, 6H) , 1,55 (s, 6H) , 1,15 (t, 3H) .

K roztoku 7,7 g, 27,6 mmol meziproduktu 12 ve 150 ml methanolu se pod dusíkem přidá 10,4 g, 166 mmol mravenčanu amonného a 700 mg 10% Pd/C. Směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se promyje 100 ml methanolu a pak se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi 250 ml CH₂C1₂ a 250 ml 1N HC1. Vodná vrstva se oddělí a alkalizuje na pH 14 přidáním 35% NaOH. Pak se směs extrahuje 300 ml CH₂C1₂ a organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se získá ve výtěžku 57 % výsledný produkt jako bezbarvý olej.

MS: m/z 265

Meziprodukt 14

g, 0,125 mol 6-hydroxy-l-tetralonu a 28 g, 0,2 mol uhličitanu draselného se při teplotě místnosti míchá 15 minut ve 250 ml methyl i sopropylketonu. Pak se přidá 20 ml, 0,13 mol ethylbromisobutyrátu a směs se vaří za míchání 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje, odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje díethyletherem. Etherový roztok se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 42 % získá výsledný produkt ve formě oleje.

MS: m/z 276.

Meziprodukt 15

K roztoku 2 g, 7,2 mmol meziproduktu 14 v 50 ml ethanolu se přidá roztok 1 g, 15 mmol hydroxylaminhydrochloridu v 5 ml vody a pak ještě 1,2 g, 15 mmol octanu sodného. Směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se zahřívá vodou za vzniku oleje, který stáním krystalizuje. Po odfiltrování krystalků, promytí vodou a usušením se ve výtěžku 81 % získá výsledný produkt ve formě krémových krystalků s teplotou tání 80 °C. MS: m/z 291

Meziprodukt 16

NH.

‘2

Směs 1,6 g, 5,5 mmol meziproduktu 15 ve 100 ml ethanolu a 0,2 g 10% Pd/C se hydrogenuje 16 hodin při 50 °C v Párově přístroji při tlaku 3 MPa. Po filtraci přes vrstvu celitu a odpaření ve vakuu se ve výtěžku 7 9 % získá výsledný produkt ve formě oleje.

^XH-NMR (CDCls) : δ 7,15 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) ,

4,15 (q, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,2 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,5 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).

Obecný postup 1 pro hydrolýzu ethylesterů

K roztoku 1 mmol ethylesterů v 50 ml methanolu se přidají 3 ekvivalenty 1N NaOH a směs se zahřívá přes noc na 60 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, roztok se okyselí 1N HC1 a extrahuje 3x25 ml CH2CI2 organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha. Pevný podíl se rozetře s Et₂O, směs se odpaří a produkt se suší ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt.

Meziprodukt 17

HO

Meziprodukt 1 se uvede do reakce způsobem, popsaným v obecném postupu 1, čímž se ve výtěžku 89 % získá meziprodukt 17 jako bílá pevná látka. ^Rt-NMR (DMSO-d_s) : δ 13,55 (bs, 1H) , 8,25 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 2,75 (s, 3H) .

Meziprodukt 18

Meziprodukt 3 se uvede do reakce způsobem podle obecného postupu 1, po odstranění ethanolu za sníženého tlaku se odparek uvede do styku s HC1 a pevný podíl se oddělí, promyje se vodou a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 86 % získá produkt jako bílý prášek.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ 8,05 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,2 (m, 2H) ,

6,95 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 5,45 (s, 2H).

Meziprodukt 19

330 mg, 0,85 mmol meziproduktu 4 se nechá reagovat tak, jak je uvedeno v obecném postupu 1. Po odpařeni ethanolu na sníženého tlaku se odparek rozpustí ve 150 ml • · ·

EtOAc, vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním IN HC1. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se po chromatografii na sloupci s elucí směsí CH₂Cl₂/MeOH v poměru 85/15 ve výtěžku 98 % získá produkt jako špinavě bílá pevná látka.

MS (AP⁺) : 369,88 (M+l)

Obecný postup 2 pro tvorbu peptidové vazby mezi meziprodukty typu A a B

K 1 ekv. meziproduktu B v 75 ml CH₂C1₂ se při teplotě místnosti přidá 1,1 ekvivalentu HOBT, 1,1 ekv. EDO a 3 ekv. Et₃N. Ke směsi se přidá meziprodukt A a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje IN HCl, IN NaOH a dvakrát vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha. Surový produkt se čistí chromatografií nebo se podle potřeby nechá krystalizovat, čímž se získá produkt.

Obecný postup 3 pro tvorbu peptidové vazby mezi meziprodukty typu A a B

K 1 ekv. meziproduktu B ve 25 ml DMF se při teplotě místnosti přidá 1,1 ekv. HATU, 1 ekv. meziproduktu A a 2 ekv. Et₃N. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozpustí v 200 ml CH₂C1₂ a roztok se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří do sucha. Surový produkt se chromatografuje nebo se nechá krystalizovat podle potřeby, čímž se získá výsledný produkt.

• · ·

• ·

·· »

Příklad 1

Ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{1-[ (4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl) amino] ethyl} fenoxy] propionové

Meziprodukt 22 a meziprodukt 5 se nachaji reagovat způsobem podle obecného postupu 3, čímž se ve výtěžku 94 % získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 116 °C po chromatografii při použití CH₂Cl₂/EtOAc v poměru 93/7.

MS(AP+): 535,35 (M+l)

Příklad 2

Kyselina 2-methyl-2-[3-methyl-4-(l-[(4-methyl-2- [4-trif luormethylf enyl] thiazol-5-ylkarbonyl) amino] ethyl} fenoxy]propionová

O • · • · 9

Produkt z příkladu 1 se zpracovává způsobem podle obecného postupu 1. Po chromatografii při eluci směsí CH₂Cl₂/MeOH v poměru 95:5 se po překrystalování z toluenu ve výtěžku 63 % získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.

MS(AP-): 505,1 (M-l)

Příklad 3

Ethylester kyseliny 2-methyl-2-[5-{[(4-methyl-2-[4-trífluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl) amino]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy]propionové

Meziprodukt 19 a meziprodukt 2 se nechají reagovat způsobem podle obecného postupu 2, čímž se po překrystalování z acetonitrilu ve výtěžku 74 % získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání

142 °C.

Příklad 4

Kyselina 2-methyl-2- [5 - { [ (4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]-thiazol-5-ylkarbonyl) amino]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy]propionová • ·

Produkt z příkladu 3 se zpracovává způsobem podle obecného postupu 1. Po překrystalování s acetonitrilu se po výtěžku 67 % získá výsledný produkt ve formě bílého prášku s teplotou tání 158 až 160 °C.

Příklad 5

Ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-fenoxymethyl-2-[4-trifluormethylfenyl] thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl} fenoxy] propionové

Meziprodukt 19 a meziprodukt 5 se uvedou do reakce způsobem podle obecného postupu 2, čímž se po chromatografii při použití směsi C₆H₁₂/EtOAc v poměru 80/20 získá ve výtěžku 66 % výsledný produkt jako žlutý olej. MS(AP-): 611,2 (M-l)

MS(AP+): 613,1 (M+l)

Příklad 6

Kyselina 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-fenoxymethyl-2- [4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl}fenoxy] propionová

Produkt z příkladu 5 se zpracovává způsobem podle obecného postupu 1. Po chromatografíi při eluci směsí CH₂Cl₂/MeOH v poměru 96:4 a po překrystalování z hexanu se ve výtěžku 57 % získá výsledný produkt jako bledě žlutý prášek s teplotou tání 146 °C.

MS(AP-): 583,1 (M-l)

MS(AP+): 585 (M+l)

Příklad 7

Ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiofen-2-ylmethyl-2- [4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionové

o • · · • · ·» • · · • · · • · · ·

Meziprodukt 7 a meziprodukt 19 se nechají reagovat způsobem podle obecného postupu 3, čímž se ve výtěžku 49 % získá výsledný produkt jako bezbarvá guma po chromatografii s použitím směsi CH₂Cl₂/EtOAc v poměru 90/10.

MS(AP-): 601,03 (M-l)

MS(AP+): 602,92 (M+l)

Příklad 8

Kyselina 2-methyl-2- [3-methyl-4-{ [ (4 -thiofen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl} fenoxy] propionová

Produkt z příkladu 7 se zpracovává způsobem podle obecného postupu 1. Po chromatografii při použití směsi CH₂Cl₂/MeOH v poměru 95:5 se po krystalizaci z hexanu a pak z toluenu získá výsledný produkt ve výtěžku 23 % jako bílá pevná látka s teplotou tání 147 °C.

MS(AP-): 573,1 (M-l)

Zkouška na vazbu

Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou schopnost se vázat na hPPAR gamma, hPPAR alfa nebo hPPAR delta při použití scintilační zkoušky SPA. Doména pro vazbu ligandu PPAR, označovaná LBD byla exprimována v E. coli jako složený protein se zakončením polyHis a čištěná. LBD tak • * · · » · φ • » φ · · · · • · · »· ·«··· byla označena biotinem a imobilizována na scintilačních kuličkách, modifikovaných streptavidinem. Kuličky pak byly inkubovány s konstantním množstvím příslušného radioligandu, a to ³H-BRL 49653 v případě PPAR gamma, radioaktivně značené kyseliny 2-(4-(2-(2,3-ditricio-1-heptyl-3-(2,4-difluorfenyl)ureido)ethyl) fenoxy)-2methylbutanové v případě hPPAR alfa, jak je popsáno ve WO 00/08002 a značeného GW 2433 pro PPAR delta, jak je popsáno v publikaci Brown, P. J. a další, Chem. Biol. 1997, 4, 909-918, kde je popsána také struktura a syntéza tohoto ligandu a variabilní koncentrace zkoumané látky. Po dosažení rovnovážného stavu byla radioaktivita, vázaná na kuličky, měřena scintilačním počítačem. Množství nespecifické vazby, které bylo zjištěno pomocí kontrolních vyhloubení, obsahujících 50 μΜ odpovídajícího neoznačeného ligandu, bylo odečteno od každého údaje. Pro každou sloučeninu byly zkonstruovány křivky závislosti koncentrace ligandu na počtech impulzů za minutu vázaného radioligandu a hodnoty Ki byly stanoveny metodou nelineárních nejmenších čtverců z údajů pro předpokládanou jednoduchou kompetitivní vazbu. Podrobnosti této zkoušky jsou popsány v publikaci Blanchard, S. G. a další, Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 1998, 257, 112-119.

Zkouška na transfekci

i) kyselina 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}octová

	99	99	*· 9	• 9	9
•	•	9 ·	9 · 9 ·	9 »	9
	•	• 9	9 9 9	9 9	9 9
*	•	• ·	• 9 9 9	9 9 9	9 9 9 9
•					9
	• ·	9 ·	• 9 9«·	9 ·	9

Tato sloučenina byla použita jako referenční sloučenina pro PPAR delta při dále popsaných zkouškách na transfekci a byla připravena způsobem podle WO 01/00603.

ii) kyselina 2-methyl-2-[4-{ [ (4-methyl-2-[4-trif luormethylfenyl] thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl} fenoxy]propionová

Tato látka byla použita jako referenční sloučenina pro PPAR alfa při zkoušce na transfekci, která bude dále popsána a byla připravena způsobem podle dokumentu WO 01/40207, jak je dále uvedeno.

Meziprodukt a:

HO

NHj

Postup byl uskutečněn podle publikace Stout, D. M. , J. Med. Chem. 1983, 26(6), 808-13. Ke 20 g, 0,18 mol 4-methoxybenzylaminu (Aldrich) se přidá 106 ml, 0,9 mol 46% HBr ve vodě (Aldrich) . Reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 °C a pomalu neutralizuje na pH 7 přidáním KOH. Reakční směs se míchá přibližně 30 minut, pak se pevný podíl odfiltruje a usuší. Pevná látka se znovu rozpustí v horkém methanolu, roztok se zfiltruje a pak se zchladí, čímž se ve výtěžku 85 % získá 19 g meziproduktu 1.

hí-NMR (DMSO-dg) : δ 8,0 (bs, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 6,75 (d,

2H) , 3,85 (s, 2H), 3,50 (bs, 2H) .

• · · · • · ·· * * · · • · · · • · · · • · • «··

Meziprodukt b:

Roztok 35,3 g, 29,7 ml, 0,21 mol ethyl-2-chloracetoacetátu a 44 g, 0,21 mol

4-(trifluormethyl) thiobenzamidu ve 300 ml ethanolu se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný meziprodukt b se nechá překrytalovat z co nejmenšího množství methanolu, čímž se ve výtěžku 59 % získá 40 g produktu ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ 8,10 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 4,40 (q, 2H) , 2,80 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).

Meziprodukt c

HO

CF,

K 1,84 g, 5,8 mmol meziproduktu b v THF se přidá 6 ml, 6 mmol 1N LiOH a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Přibližně po 3 hodinách se reakční směs neutralizuje 1N HC1, extrahuje se 3x100 ml ethylacetátu, vysuší síranem sodný, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 89 % získá 1,5 g meziproduktu b jako bílá pevná látka. ¹H-NMR (DMSO-d_s) : δ 13,55 (bs, 1H) , 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).

4 • 4

4

444

K 1 g, 7 mmol meziproduktu c ve směsi CH₂C1₂/DMF v poměru 1:1 se přidá 565 mg, 4,2 mmol HOBT (Aldrich), 800 mg, 4,2 mmol EDC (Aldrich) a 860 mg, 7 mmol meziproduktu 1. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje 3x100 ml CH₂C1₂. Organické fáze se spojí, promyjí se 1N HC1, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá směs N-substituovaného a N,O-substituovaného produktu. Tato směs se rozpustí v methanolu a přidá se 1N NaOH. Pak se reakční směs míchá 18 hodin při 50 °C, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v CH₂C1₂, promyje se vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje při použití směsi CH₂Cl₂/MeOH v poměru 99:1, čímž se ve výtěžku 47 % získá 610 mg meziproduktu 6 jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (DMSO-dg) : δ 9,30 (s, 1H) , 8,80 (t, 1H) , 8,20 (d,

2H) , 6,70 (d, 2H) , 4,35 (d, 2H) , 2,6 (s, 3H) .

Meziprodukt e:

Ethylester kyseliny 2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl] thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl}fenoxy]propionové

K 710 mg, 1,81 mmol meziproduktu d v 50 ml DMF se přidá 2 75 mg, 1,99 mmol K₂CO₃ a pak 2 80 μΐ, 1,91 mmol ethyl-2-brom-2-methylpropanátu (Aldrich) a reakční směs se • · * · 9 * · · · « ·· ·· ·· ·*· ·· 9 zahřeje na 8 0 °C. Po 18 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K odparku se přidá 200 ml vody, směs se· extrahuje 3x50 ml CH₂C1₂, vysuší síranem sodným, zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje při použití směsi CH₂Cl₂/MeOH v poměru 99:1, čímž se ve výtěžku 77 % získá 680 mg produktu z příkladu 1 ve formě čirého oleje.

1H-NMR (CDCls)	: δ 7,95 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) ,
6,75	(d, 2H),	6,05 (t, 1H)	, 4,45 (d,	2H), 4,15 (q,	2H) ,
2,65	(s, 3H),	1,50 (s, 6H)	, 1,20 (t,	3H) .

Kyselina 2-methyl-2-[4-{[ (4-methyl-2-[4- trif luormethylfenyl] thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl } fenoxy]propionová

K 680 mg, 1,39 mmol meziproduktu e v MeOH se přidá 1,6 ml, 1,6 mmol 1N NaOH a reakční směs se míchá při 60 °C. Po 18 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. K odparku se přidá 1N HCl, odparek se extrahuje 3x2 0 ml THF a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po vysrážení z co nej menšího množství směsi CH₂C1₂ a pentanu se ve výtěžku 75 % získá 5 00 mg produktu jako bílé pevné látky s teplotou tání 60 až 70 °C.

LC/MS (m/z): 477,22 (100%, AP-) , 479,12 (100%, AP+) , analýza pro C₂₃H₂₁F₃N₂O₄S: C 5,71 (5,73), H 4,56 (4,42), N 5,77 (5,85), S 6,15 (6,70).

·· ·· ·* « ·· * ···· · ♦ ♦· <«· • · ·· ·· « · * · » • » · · ♦ · * ♦ ·· · «··· ···· ·· · ·· · ·· ·· ·* ·*· ·· φ iii) 5-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion

Tato látka byla použita jako referenční sloučenina pro PPAR gamma při dále popsaných zkouškách na transfekci a byla připravena podle publikace J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na možnou účinnost při zkouškách na přechodnou transfekci při použití buněk CV-1. Byla sledována schopnost těchto sloučenin aktivovat podtypy PPAR (transaktivační zkouška). Byl využit jíž dříve sestavený systém chimérního receptoru tak, aby bylo možno srovnávat relativní transkripční účinnost podtypů receptoru na tentýž cílový gen a zabránit aktivaci endogenního receptoru, jehož působením by mohlo dojít ke komplikaci interpretace výsledků. Zkouška je popsána například v publikaci Lehmann J. M., Moore, L. B., Smith Oliver, T. A., Wilkinson, W. O., Willson, T. M., Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Domény pro vazbu ligandu myšího a lidského PPAR alfa, PPAR gamma a PPAR delta byly spojeny s vaznou doménou transkripčního faktoru GAL4 DNA kvasinek. Buňky CV-1 byly podrobeny přechodné transfekci při použití vektorů pro expresi pro různé chimérní PPAR spolu s reportérovou konstrukcí, obsahující 5 kopií vazné oblasti GAL4 DNA, tak aby bylo možno dosáhnout exprese a sekrece placentární alkalické fosfatázy SPAP a β-galaktosidázy. Po 16 hodinách bylo prostředí nahrazeno prostředím DME doplněným 10% fetálním telecím sérem, zbaveným lipidů a zkoumanou látkou v příslušné koncentraci. Po dalších 24 hodinách byly • ♦ · · · ·

9 99 9 9 • · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 99

99 9

9 9 9 • 9 9 9 9

999 9 9999

9 9 9

999 99 9 připraveny buněčné extrakty, které byly podrobeny zkouškám na účinnost alkalické fosfatázy a β-galaktosidázy. Účinnost alkalické fosfatázy byla opravena na účinnost transfekce při použití účinnosti β-galaktosidázy jako vnitřního standardu například podle publikace Kliewer, S. A. a další, Cell 83, 813-819, 1995. Rosiglitazon (BRL 49653) byl použití jako pozitivní kontrola při zkouškách s hPPAR gamma. Pozitivní kontrolou při zkouškách s PPAR alfa byla kyselina 2- (2-methyl-3- [3-{3-(4-cyklohexylamino)- [6- (4-fluorfenylpiperazin-l-yl)] [1,3,5]triazin-2-ylaminojpropyl]fenylthio)-2-methylpropionové. Pozitivní kontrolou pro zkoušky s PPAR delta byla kyselina 2- (2-methyl-4- [ ({4-methyl-2- [4- (trif luormethyl) fenyl] -1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}octová.

Všechny kyseliny ze svrchu uvedených příkladů měly schopnost aktivovat hPPAR alfa alespoň o 50 % ve srovnání s pozitivní kontrolou při koncentraci 10'⁷ nebo nižší.

Účinnost v případě 3 podtypů hPPAR je uvedena v následující tabulce pro látky, použité ve volné fromě a je uvedena v nanomolech.

Příklad	EC50 hPPAR a	EC50 hPPAR δ	EC50 hPPAR γ
2	1,7	190	870
4	10	8600	2224
6	10	1130	10 000
8	17	250	1710

Zastupuje:

• 9 • 99 • 9999 *· 99 99 • · 9 · * · 9 • · ·· »9

9 9 9 9 · 9 • • 9 9 9 9 9 99 9 ·· ·· ·· 999 99 9

Claims (23)

1. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydrolyzovatelné estery v nichž

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl nebo společně tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 3 až 5-členný cykloalkylový kruh,

X_x znamená 0 nebo S,

R³, R⁴, R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, -CH₃ nebo -OCH₃,

R⁵ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl nebo

R⁴ a R⁵ společně tvoří 3 až 6-členný cykloalkylový kruh,

X₂ znamená NH, NCH₃ nebo 0, jeden ze symbolů Y a Z znamená atom dusíku a druhý znamená 0 nebo S,

R^s znamená fenyl nebo pyridyl (kde N je v poloze 2 nebo 3) , popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, CF₃, Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný atomem halogenu za předpokladu, že v případě, že R⁶ znamená pyridyl, je atom dusíku nesubstituovaný,

R⁷ znamená Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, C0-C6alkyl-5-členný • 9 • « ·» ·· • » · · 9 9 9

9 9 99 9 9 • · · · · · 9 • · · · 9 9 heteroaryl, C0-C6alkyl-(0) _n-fenyl, kde n znamená 0 nebo 1 za předpokladu, že v případě, že R¹ a R² znamenají methyl,

R⁸ a R⁹ znamenají atomy vodíku a R⁵ znamená atom vodíku, tak R⁷ má odlišný význam od CH₃ nebo CF₃.

2. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, které jsou selektivními agonisty hPPAR alfa.

3. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 2, v nichž Xi znamená O.

4. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, v nichž R¹ a R² znamenají methyl.

5. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, v nichž R³ znamená methyl nebo H.

6. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, v nichž R⁴ znamená H nebo spolu s R⁵ tvoří 6-členný cykloalkylový kruh.

7. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž R⁸ a R⁹ znamenají H.

8. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, v nichž R⁵ znamená CH₃ nebo spolu s R⁴ tvoří 6-členný cykloalkylový kruh.

9. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, v nichž X₂ znamená NH.

• · • · · · 9 · • · · · · · 99 9 9 9

9 · 99 9 9 · 9 9 · 9 • 9 9 · · · · · 9 9 9 9 9 9

10. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 9, v nichž Z znamená N.

11. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 10, v nichž Y znamená S.

12. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 11, v nichž skupina R⁶ j e monosubstituovaná.

13. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 12, v nichž skupina R⁶ je monosubstituovaná v poloze para.

14. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 13, v nichž R⁶ znamená f enyl.

15. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 z následující skupiny:

ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-fenoxymethyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionové, kyselina 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-fenoxymethyl-2- [4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionová, ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiofen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionové, kyselina 2-methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiofen-2-ylmethyl-245 • · • ·· • · ·· ·* • · ·· · · · • · · · » · · • · 9 · · · ····

99 9 99 9 9 9

-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionová, ethylester kyseliny 2-methyl-2-[5-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy]propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]ethyl}fenoxy]propionové, kyselina -2-methyl-2-[5-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]-5,6,7,8-1 et rahydrona ftalen-2-yloxy]prop i onová, kyselina 2-methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]ethyl}fenoxy]propionová.

16. Thiazolový nebo oxazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je kyselina 2-methyl-2- [3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2 -[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]ethyl}fenoxy]propionová.

17. Thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 16 pro použití v therapii.

18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje thiazolové nebo oxazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 16.

·· ·« · ·» · ···· »·*· 9 9 · ···· ·· · · · · *

9 9 9 9 9 9 · 9 99 99999

Λ£ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ” 99 9 · · 9 9 99 9 9 9

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceutické ředidlo nebo nosič.

20. Použití thiazolových nebo oxazolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 až 16 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorobného stavu nebo onemocnění, zprostředkovaného hPPAR alfa.

21. Použití podle nároku 20, při němž je chorobným stavem nebo onemocněním dyslipidemie, syndrom X, srdeční selhání, hypercholesterolemie, kardiovaskulární onemocnění, cukrovka typu II, cukrovka typu I, odolnost proti inzulínu, hyperlipidemie, obezita, anorexia bulimia a anorexia nervosa.

22. Způsob léčení chorobných stavů nebo onemocnění, zprostředkovaných hPPAR alfa,vyznačující se tím, že se podává účinné množství thiazolového nebo oxazolového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 16.

23. Způsob podle nároku 22, při němž je chorobným stavem nebo onemocněním dyslipidemie, syndrom X, srdeční selhání, hypercholesterolemie, kardiovaskulární onemocnění, cukrovka typu II, cukrovka typu I, odolnost proti inzulínu, hyperlipidemie, obezita, anorexia bulimia a anorexia nervosa.