JPH07149636A

JPH07149636A - 血糖低下剤としての３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体および同族体

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Publication number: JPH07149636A
Application number: JP6160983A
Authority: JP
Inventors: Bernard Hulin; ウリン，ベルナール
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1994-07-13
Publication date: 1995-06-13
Anticipated expiration: 2012-02-12
Also published as: DE69124798D1; MY106380A; NZ238528A; WO1991019702A1; ATE149156T1; AU646052B2; ZA914519B; IE912003A1; DK0533781T3; FI925640A0; JPH075513B2; CA2084898A1; US5438074A; ES2098356T3; AU7995691A; NO924799D0; DE69124798T2; HU9203943D0; US5306726A; EP0533781B1

Abstract

(57)【要約】【目的】血糖低下および血中コレステロール低下剤と
して有用な化合物を提供する。【構成】特定の３−（フェニル、クロマン−２−イ
ル、ベンゾフラン−５−イルまたはベンゾキサゾール−
５−イル）−２−（ヒドロキシまたはメルカプト）プロ
ピオン酸誘導体および類似体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血糖低下剤および血中
コレステロール低下剤として有用性を有する下記の式
（Ｉ）の特定化合物、これらの使用法およびこれらを含
有する薬剤組成物、に関する。

【０００２】

【従来の技術】インシュリンの早期における発見とそれ
に続くその糖尿病の治療における広く行きわたった使
用、および後における、経口血糖降下剤としてのスルホ
ニル尿素類（例えばクロルプロパミド，トルブタミド，
アセトヘキサミド，トラザミド）およびビグアニド類
（例えばフェンホルミン）の発見および使用にもかかわ
らず、糖尿病の治療法はまだ満足すべきものとはなって
いない。合成の血糖低下剤が有効でない（Ｉ型糖尿病、
インシュリン依存真性糖尿病）、糖尿病患者の約１０％
に必要なインシュリンの使用は、通常は自己注射によ
り、１日に何回も投与することを必要とする。適当なイ
ンシュリン用量の決定には、尿中または血液中の糖をし
ばしば定量する必要がある。過剰量のインシュリンの投
与は、血糖の軽い異常から昏睡または死にまでも至る範
囲の結果をともなう低血糖症をひき起こす。非−インシ
ュリン依存真性糖尿病（II型糖尿病）の治療は通常、治
療食、運動、経口薬例えばスルホニル尿素類、そして比
較的重症の場合にはインシュリンの組み合わせより成
る。しかしながら、臨床上利用できる血糖低下剤は不幸
にして、それらの使用を制限する他の毒性発現を伴なっ
ている。とにかく、これらの薬剤の一つが個々の場合に
おいて失敗する場合には、別のものが成功するかもしれ
ない。他のものが失敗する場合により毒性が小さいかま
たは成功するであろう血糖低下剤に対する要求が続いて
いることは、明らかである。

【０００３】さらに、動脈の病気であるアテローム硬化
症は、米国および西欧では死亡の主たる原因であること
が認められている。アテローム硬化症および閉塞性心臓
疾患に導く病理学的連鎖は、ロス（Ross) およびグロム
セット（Glomset)によってニュー・イングランド・ジャ
ーナル・オブ・メディスン（New England Journal ofMe
dicine) ２９５，３６９−３７７（１９７６）に詳細に
記述された。この連鎖の最初の段階は、頚動脈、冠状動
脈および大脳動脈、および大動脈における“脂肪線条”
の形成である。これらの病変は、主に平滑筋細胞内部お
よび動脈および大動脈の内膜層のマクロファージ中に見
出される脂質沈着物の存在のため、色は黄色である。コ
レステロールおよびコレステリルエステルが、この脂質
の大部分の原因となっている。さらに、脂肪線条内に見
られるコレステロールの大部分は血漿からの取込みから
生じる結果であることが、仮定される。これらの脂肪線
条は、次に“線維状斑”の発生を起こすが、この線維状
斑は、脂質がついており、細胞外脂質、コラーゲン、エ
ラスケンおよびプロテオグリカンによってとり囲まれた
集積した内膜平滑筋細胞より成っている。この細胞プラ
ス基質は深い細胞残屑の沈着物および多い細胞外脂質を
覆う線維キャップを形成する。脂質は、主として遊離お
よびエステル化コレステロールである。線維状斑はゆっ
くり形成し、そして早晩石灰化し壊死して動脈閉塞およ
び、進行したアテローム硬化症を特徴づける壁在血栓症
および動脈性筋痙攣をおこす傾向、の説明となる“合併
病変”に進むようである。

【０００４】アテローム硬化症による心臓血管病（ＣＶ
Ｄ）をひき起こす際の主たる危険因子が高脂血症である
ことが疫学的に確認された。近年においては、指導的立
場の医師は、ＣＶＤの予防の必須段階として、血漿コレ
ステロール水準、特に低密度リポ蛋白コレステロールを
低下させることを再び強調した。“正常”の上限は、こ
れまで認識されたものよりもかなり低いことが現在は知
られている。その結果、西欧の人々の多くが今やこの因
子のためにＣＶＤの発生または進行に対して非常に危険
であることが了解されている。高脂血症に加えて独立し
た危険因子を有する個体は、特に危険性が高い。このよ
うな独立した危険因子としては、グルコース不耐症、左
心室肥大高血圧症、および男性であること、がある。心
臓血管病は特に、少なくとも一部には多数の独立した危
険因子の存在のために、糖尿病患者の間で一般的に起こ
っているものである。高脂血症の、一般母集団および特
に糖尿病患者における有効な治療法は、このため例外的
な医学的重要性をもつ。

【０００５】高脂血症に対して推奨される治療養生法に
おける第一段階は、食餌に関することである。治療食単
独では、いくらかの個体には適切な反応を生じるけれど
も、多くの他のものは、危険性が高いままであり、さら
に薬理学的手段によって治療されねばならない。このた
め高脂血症の治療用の新薬は、ＣＶＤが発生する危険性
の高い個体の多くにとって非常に有力な利益となる。そ
の上、単一の治療薬を用いた糖尿病状態と関連する高脂
血症ならびに高血糖症の両方の有効な治療法は、特に望
ましい。

【０００６】上に列挙した血糖低下剤に加えて、ブラン
ク（Blank)〔ニューヨーク，ジョン・ウィリー・アンド
・サンズ（John Wiley and Sons)、バーガーズ・メディ
シナル・ケミストリー（Burger's Medicinal Chemistr
y) 第４版，第II部、第１０５７−１０８０ページ（１
９７９）〕によって再調査されたように、種々の他の化
合物が、この型の活性を有することが報告された。

【０００７】米国特許第４，３４２，７７１号、第４，
３６７，２３４号および第４，６１７，３１２号でシュ
ヌール（Schnur) は、種々の血糖低下性の、５−位がア
リールまたはヘテロアリール基で置換されたオキサゾリ
ジン−２，４−ジオン類およびチアゾリジン−２，４−
ジオン類を開示している。

【０００８】カワマツ（Kawamatsu)外の米国特許第４，
３４０，６０５号には、式

【化１２】〔式中、Ｒ^e は結合または低級アルキレン基であり、Ｒ
^d が場合により置換された、Ｎ，ＯおよびＳから選択さ
れるヘテロ原子１または２個を含有する５−または６員
複素環基であるとき、Ｌ¹ およびＬ² は各々水素として
定義されることができる〕の血糖低下性チアゾリジン−
２，４−ジオン化合物が開示されている。ソーダ（Sohd
a)外、Chem. Pharm. Bull. Japan, 第３０巻、第３５８
０−３６００ページ（１９８２）をも参照されたい。

【０００９】エグラー（Eggler) 外の米国特許第４，７
０３，０５２号には、式

【化１３】〔式中、点線は場合による結合を表わし、Ｒ^f は、Ｈ、
メチル基またはエチル基であり、Ｘ^b はＯ，Ｓ，ＳＯ，
ＳＯ₂ ，ＣＨ₂ ，ＣＯ，ＣＨＯＨまたはＮＲ^k であって
Ｒ^k はＨまたはアシル基であり、そして多くのＲ^g ，Ｒ
^h ，Ｒⁱ およびＲ^j の定義には、水素またはメチル基と
してのＲ^g ，Ｒ^h およびＲⁱ および場合により置換され
たフェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはスチリ
ル基としてのＲ^j が包含される〕の血糖低下性チアゾリ
ジンジオン類が開示されている。ＥＰ２８３，０３５Ａ
およびＥＰ２９９，６２０Ａには構造的に関連したベン
ゾキサゾールおよびベンゾフラン誘導体が抗糖尿病薬と
して記載されている。

【００１０】クラーク（Clark)外は、発行された世界特
許出願ＷＯ８９／０８６５０，ＷＯ８９／８６５１およ
びＷＯ８９／０８６５２に、型：

【化１４】〔式中、----は、結合を表わすかまたは結合を表わさ
ず；ＷはＯ，ＣＯ，ＣＨ₂，ＣＨＯＨ、または−ＣＨ＝
ＣＨ−であり；ｓは０，１または２であり；Ｘ^a は、
Ｓ，Ｏ，ＮＲ^a ，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−または
−Ｎ＝ＣＨ−であり；そしてＹ^a はＣＨまたはＮであ
る〕の化合物を集合的に包含する血糖低下性チアゾリジ
ンジオン類を開示している。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題および手段】本発明は、
式

【化１５】ｎは０または１であり；----は、結合を表わすかまたは
結合を表わさず；Ｒは、（Ｃ₁ −Ｃ₈ ）アルキル基、
（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基、（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）アル
ケニル基、（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）アルキニル基、フェニル基、
（Ｃ₇ −Ｃ₈)フェニルアルキル基、（Ｃ₂ −Ｃ₈ ）アル
カノイル基、または、（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル基、トリ
フルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アル
コキシ基、フッ素または塩素でモノ−またはジ置換され
た上記の基の一つ、であり；Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ² 、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であ
り；Ｒ² は、水素、（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル基、フェニ
ル基またはベンジル基であり；Ｙは、ＣＨまたはＮであ
り；Ｚは、Ｈ、アミノ基、（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アルキル基、
（Ｃ₃ −Ｃ₇ ）シクロアルキル基、フェニル基、または
（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル基、トリフルオロメチル基、
（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ
基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、フッ素または塩素
でモノ−またはジ置換されたフェニル基、であり；Ｚ¹
は、水素または（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル基であり；Ｘ¹
は、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂ であり；そしてＹ¹ は、
ヒドロキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルコキシ基、フェノキ
シ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルカノイルアミノ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄)アルカンスルホニル
アミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ナフタレンス
ルホニルアミノ基、ジ〔（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル〕−ア
ミノスルホニルアミノ基、または（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキ
ル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ₁−
Ｃ₃ ）アルコキシ基、フッ素または塩素でモノ−または
ジ−置換された上記の基の一つ、である〕を有する化合
物；Ｙ¹ がヒドロキシ基であるときはその薬学的に受容
できる陽イオン塩；およびこの化合物が塩基性窒素原子
を含有するときはその薬学的に受容できる酸付加塩；を
目的とする。

【００１２】好ましい化合物においては、点線（----）
は結合を表わさない。好ましいＡは

【化１６】である。

【００１３】好ましい場合には、Ｘ，Ｙ，ＺおよびＺ¹
は、５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル
基を形成するようなものである。

【００１４】----が結合でない化合物においては、Ｘ¹
ＲおよびＣＯＹ¹ によって置換された炭素原子は非対称
であって、これらの化合物はラセミ体であるかまたは光
学的に活性であることができる。ラセミ形の一対の光学
的に活性なエナンチオマーへの分割は、以下に例示さ
れ、本発明はこれらの化合物のラセミ形に限定されるも
のとして狭く解釈されるべきではない。同様に、基Ａが
飽和環を含有している式（Ｉ）の化合物は、２位に不斉
炭素を含む。

【００１５】“薬学的に受容できる陽イオン塩”という
表現は、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリ
ウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよび
マグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、お
よびベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン
（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）ジエチルアミン、ピ
ペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシ
メチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカイン
のような有機アミン類との塩、のような塩を定義しよう
とするものであるが、これに限定はされない。このよう
な塩のうち特に好ましいものはナトリウム塩である。

【００１６】“薬学的に受容できる酸付加塩”という表
現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、こは
く酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレー
ト）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）の
ような塩を定義しようとするものであるが、これらに限
定はされない。

【００１７】また、血糖低下量または血中コレステロー
ル低下量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容できる
キャリヤーより成る、高血糖症哺乳動物または高コレス
テロール血症哺乳動物を治療するのに使用するための薬
剤組成物も、本発明に包含される。本発明はさらに、高
血糖症の哺乳動物に血糖低下有効量の式（Ｉ）の化合物
を投与することより成る高血糖症哺乳動物の血糖を降下
させる方法；および高コレステロール血症の哺乳動物に
血中コレステロール低下量の式（Ｉ）の化合物を投与す
ることより成る高コレステロール血症哺乳動物の血中コ
レステロールを低下させる方法を包含する。

【００１８】本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の化学
的方法を用いて容易に製造される。以下の議論において
は、基Ｒ′は次のように定義される：

【化１７】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＺ¹ は、上に定義した通
りである）。

【００１９】点線（----）が結合を表わすときは、Ｙ¹
がヒドロキシ基であり、Ｘ¹ がＳである式（Ｉ）の化合
物は、一般に２段階順序：

【化１８】によって相当するアルデヒドから製造される。この順序
の第一段階は、エタノールのような反応に不活性な溶媒
中、約４０−１００℃の範囲内の温度、便宜上は反応の
還流温度でピペラジンまたはピロリジンのような第二ア
ミンの存在においてアルデヒド（Ａ）をチアゾリジン−
４−オン−２−チオン（ローダニン）と縮合させること
によって達成される。

【００２０】上記の部分および本明細書の他の部分で使
用するとき、“反応に不活性な溶媒”という表現は、所
望の生成物の収量に悪影響を及ぼすように出発物質、試
薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒を指す。

【００２１】点線（----）が結合を表わすときは、Ｘ¹
がＯである式（Ｉ）の化合物は一般に、上記アルデヒド
（Ａ）を適当に置換された酢酸と縮合させること、例え
ば

【化１９】によって製造される。

【００２２】縮合段階は、便宜上、ジメチルホルムアミ
ドのような反応に不活性な溶媒中でＮａＨの作用により
アクリル酸誘導体、ＣＨ₂ ＝ＣＯＲ−ＣＮまたはＣＨ₂
＝ＣＯＲ−ＣＯＹ¹ （ここでＹ¹ はＯＨ以外のものであ
る）を、一般には温度約２５−６０℃でナトリウム塩に
不可逆的に変換した後、アルデヒドを加えてさらに、一
般にはこれよりいくらか高い温度、例えば５０−１００
℃で、反応させることにより実施される。

【００２３】もしこの縮合生成物がエステルまたはアミ
ド（Ｄ）であるならば、このものは所望ならば好ましく
は水性塩基性条件下で、常法により酸に加水分解するこ
とができる。もし縮合生成物がニトリルであるならば、
これは所望により常法によってエステル、アミドまたは
酸に変えることができる。以下に詳細に例示するのはニ
トリルのカルボキサミドへの変換であり、このカルボキ
サミドから二重結合に関して考えられる（Ｅ）および
（Ｚ）異性体の両方が単離される。

【００２４】化合物（Ｃ）および（Ｆ）は、酸がエステ
ル、アミドおよびイミドに変換される通常の変換法によ
って、Ｙ¹ がヒドロキシ基以外の基である化合物にさら
に変換される。その上、このような化合物中の二重結合
は、常法により還元されて、点線（----）が結合を表わ
さない式（Ｉ）の化合物を形成することができる。例え
ば、二重結合の還元は、一般には周囲温度ないし８０℃
の範囲内の温度で、好ましくは中圧、例えば高価で複雑
な高圧水素化装置を必要としないように約１２５ｐｓｉ
ｇまでで、エタノールのような反応に不活性な溶媒中で
Ｐｄ／Ｃ，Ｒｈ／ＣまたはＲｈ（Ｒｈ₃Ｐ)₃Ｃｌのよ
うな貴金属触媒上で通常の水素化を行なうことにより達
成される。しかしながら、----が結合を表わさない式
（Ｉ）の化合物への現時点での好ましい経路は、以下に
詳細に述べるものである。

【００２５】点線（----）が結合を表わさず、Ｘ¹ がＳ
である式（Ｉ）の化合物は、一般に、２−または３−段
階反応順序：例えば

【化２０】（式中、Ｒ、Ｒ′およびＹ′は上に定義した通りであ
り、Ｘ² はＩ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＳＯ₂ＣＨ₃のような
求核的に置換し得る基であり、そしてＲ¹は（Ｃ₁ −Ｃ₃
）アルキル基のようなエステル形成基である。）によ
って、相当するアミンから製造される。この順序に従っ
て、アミン（Ｇ）は最初に常法により銅（II）塩および
アクリロニトリルまたはアクリル酸エステルの存在にお
いてジアゾ化されて（例えばＮａＮＯ₂ ／濃ＨＢｒまた
はｔ−ブチルニトリルで）、ニトリル（Ｈ）またはエス
テル（Ｊ）を形成する。次にこのものに、通常のニトリ
ルまたはエステルの同時の加水分解をともなうかまたは
ともなわずに基Ｘ² のＲＳ^- による常法による求核置換
を行なう。例えば、アルファ−ブロモエステル（Ｊ，Ｘ
² ＝Ｂｒ）を、水性ジメチルホルムアミドのような水性
溶媒中で、通常は高温、例えば６０−１００℃の範囲内
で、過剰のメルカプタンまたはチオールカルボン酸のア
ルカリ金属塩（２モル当量より多い）と反応させて、
酸：

【化２１】を形成させる。これに反して、ニトリルまたはエステル
基は、ジメチルホルムアミドのような反応に不活性な無
水溶媒中、一般には例えば約１５−４５℃の範囲の比較
的低い温度で、Ｋ₂ＣＯ₃ のような塩基の存在において
化合物（Ｈ）または（Ｊ）をメルカプタンまたはチオー
ルカルボン酸と反応させることによってそのまま保持さ
れる。基置換の前または後に、ニトリル基は常法により
所望の基−ＣＯＹ¹ に変換される。例えば、Ｙ¹ がアル
コキシ基である化合物は、過剰の相当するアルカノール
中でニトリルを乾燥ＨＣｌと接触させることによって得
られ、反応は通常付加的な溶媒なしで約１５−４５℃の
範囲内の温度で実施される。点線が結合を表わさず、
Ｘ¹ がＯである式（Ｉ）の化合物は一般に、相当するア
ルデヒドから次の反応順序に従って製造される：

【化２２】エノールエステル（Ｍ）は、アルデヒド（Ａ）から下記
の特定実施例に例示したような条件を用いるウィティヒ
反応により通常行なわれるように形成される。一つの次
の順序では、エノールエーテルを常法により酸水溶液で
加水分解してアルデヒド（Ｎ）を形成させ、これを次に
シアン化トリメチルシリルと反応させてＯ−トリメチル
シアンヒドリン（Ｐ）を形成させる。この後者を常法に
より、無水ＨＣｌの存在においてアルコールＲ¹ ＯＨと
反応させ、アルファ−ヒドロキシエステル（Ｒ）を形成
させる。ＲＯがエステル、例えばアセトキシ基、である
ときヒドロキシエステル（Ｒ）は、通常はテトラヒドロ
フランのような反応に不活性な溶媒中、便利には周囲温
度またはその近辺で、少なくとも１当量の第三アミンの
存在において、適当な活性酸、例えば酸塩化物または混
合無水物の作用によって容易にエステルに変えられる。
ＲＯがエーテル、例えばエトキシ基であるとき、ヒドロ
キシエステル（Ｒ）は、テトラヒドロフランのような反
応に不活性な溶媒中、完全な無水条件下でＮａＨと反応
させて不可逆的にナトリウム塩を形成させる。次にこの
後者を、同じ無水条件下で上述の典型的な求核置換条件
においてメシレートエステルまたはハロゲン化物と結合
させてエステル（Ｓ）を形成させる。別法として、含水
条件下では（少なくとも１モル当量の水を存在させ
る）、後者の反応により酸（Ｔ）が得られる。第二の次
の順序では、エノールエーテル（Ｍ）を無水条件下
で、無水強酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在
においてアルコールＲ² ＯＨと反応させて、アセタール
（Ｏ）を形成させ、このものをシアン化トリメチルシリ
ルと反応させて、シアンヒドリン誘導体（Ｑ）を生成さ
せる。この後者の化合物中のＣＮ基は常法により、例え
ば水性溶媒中でのＮａＯＨの作用により、酸（Ｔ）に変
えられ、あるいは、例えば過剰のアルコールＲ¹ ＯＨ中
での乾燥ＨＣｌの作用により、エステル（Ｓ）に変えら
れる。

【００２６】本発明の化合物の多くは、別法としてまた
は好ましくは、予備形成された異なる基Ｒ、Ｘ¹ および
Ｙ¹ を有する化合物から製造される。例えば、スルホキ
シド類（Ｘ¹ ＝ＳＯ）は、好ましくは事実上１モル当量
のペルオキシ酸、便利にはｍ−クロロ過安息香酸、の作
用によって相当するスルフィド（Ｘ¹ ＝Ｓ）から形成さ
れる。スルホン類（Ｘ¹ ＝ＳＯ₂ ）もまた、相当するス
ルフィドから得られるが、このときは一般に過剰（少な
くとも２モル当量）の過酸を用いる。これらの酸化は一
般に、テトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒
中で、一般には約０−４０℃の範囲の温度で実施され
る。一つの予備形成された式（Ｉ）の化合物を別のその
ような化合物に変換するために都合よく実施されるその
他の変換には、酸のエステル化、例えば

【化２３】酸のアミドまたはイミドへの変換、例えば

【化２４】およびエステルのアンモノリシス、例えば

【化２５】がある。種々のこれらの変換を以下に例示する。

【００２７】点線（----）が結合を表わさない式（Ｉ）
の化合物においては、Ｘ¹ ＲおよびＣＯＹ¹ 基をもって
いる炭素原子は非対称であり、このため潜在的に一対の
光学的に活性な異性体に分割可能であることは、有機化
学技術に習熟した人々には容易に理解されるであろう。
このような分割に特に適する基体は、Ｙ¹ がＯＨである
式（Ｉ）のカルボン酸であり、例えばこの酸を光学的に
活性なアミンと結合させ、得られる対のジアステレオマ
ー塩を分別結晶により分離して変換するか；または、酸
を光学的に活性なアルコールまたはアミンと反応させ、
得られる対のジアステレオマーエステルまたはアミドを
クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離し、続
いて分離された各異性体を加水分解して所望の光学的に
活性な酸を得ることにより行なう。このような分割を以
下に例示する。

【００２８】本発明の化合物の薬学的に受容できる陽イ
オン塩は、酸形を補助溶媒中で適当な塩基、通常は１当
量と反応させることによって容易に製造される。典型的
な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメキトシド、
ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメ
トキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベ
ンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンお
よびトロメタミンである。塩は、濃縮乾燥または非溶媒
の添加によって単離される。多くの場合に、塩は好まし
くは、そこから所望の陽イオン塩が沈殿してくる溶媒
（例えば酢酸エチル）を用いて、酸の溶液を、その陽イ
オンの異なる塩（エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカ
リウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合するこ
とによって製造するか、またはそうでなければ濃縮およ
び／または非溶媒の添加によって単離することができ
る。

【００２９】本発明の化合物の酸付加塩は、塩基形を適
当な酸と反応させることによって容易に製造される。塩
が一塩基酸の塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形の塩
（例えば硫酸水素塩、こはく酸塩）または三塩基酸の二
水素形の塩（例えばリン酸二水素塩、クエン酸塩）であ
るとき、少なくとも１モル当量、そして通常はモル過剰
の酸を使用する。しかしながら、硫酸塩、半こはく酸
塩、リン酸水素塩またはリン酸塩のような塩類が望まれ
るときは、適当で厳密な化学当量の酸が一般に使用され
るであろう。遊離塩基および酸は通常、所望の塩が沈殿
してくる補助溶媒中で結合させるかまたはそうでなけれ
ば濃縮および／または非溶媒の添加によって単離するこ
とができる。アミン類（Ｒ′ＮＨ₂ ）およびアルデヒ
ド類（Ｒ′ＣＨＯ）は、商業的に入手可能でないかまた
は先行技術で公知でないときは、以下に例示するような
通常の合成法によって得ることができる。例えば出発物
質のアルデヒドは、一般にＷＯ８９／０８６５０、ＷＯ
８９／８６５１およびＷＯ８９／０８６５２（上で列挙
した）、および米国特許第４，７２５，６１０号に記載
されたようにして得ることができ；一方、アミノ化合物
は、最も一般的には、同じ米国特許第４，７２５，６１
０号に記載されたように相当するニトロ化合物の還元に
よって得ることができる。

【００３０】本発明の式（Ｉ）の化合物は、血糖低下お
よび血中コレステロール低下剤としての臨床的使用に容
易に適合させられる。この前者の臨床使用に必要とされ
る活性は、下記の手順によるｏｂ／ｏｂまたはｄｂ／ｄ
ｂマウスにおける血糖低下効果についての試験によって
定義される：生後５ないし８週のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏ
ｂ／ｏｂまたはＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウス
〔メイン州、バー・ハーバー（Bar Harbor) 、ジャクソ
ン・ラボラトリー（Jackson Laboratory) から得た〕
を、標準的動物管理法の下に１かごに５匹づつ収容し
た。１週間の気候順化期間後に、動物を体重測定して、
すべての処置前に２５マイクロリットルの血液を眼から
の採血によって集めた。血液試料を直ちに、２５mg／ml
のフッ化ナトリウムおよび２％ヘパリンナトリウムを含
有する食塩水で１：５に希釈し、代謝産物の分析用に氷
上に保持した。次に動物に５日間毎日、薬（５−５０mg
／kg）、正の対照（５０mg／kg）のシグリタゾン；米国
特許第４，４６７，９０２号；ソーダ（Sohda)外、Che
m. Pharm. Bull., 第３２巻，第４４６０−４４６５ペ
ージ，１９８４）、または賦形剤を投与した。すべての
薬は、０２５％Ｗ／Ｖメチルセルロースより成る賦形剤
中で投与した。５日目に、再び動物の体重を測定し、血
液代謝産物水準用に採血した（眼から）。新しく集めた
試料を室温で１０，０００ｘｇで２分間遠心分離した。
上澄液をグルコースについて、例えば２０，６０および
１００mg／dl標準を用いるＡ−ジェント^TM（Ａ−gen
t^TM）グルコースＵＶ試薬系＊（ヘキソキナーゼ法）を
使用して、ＡＢＡ２００バイクロマティック・アナライ
サー^TM（Bichromatic Analyzer^TM）により、分析した。
血漿グルコースをその後、式血漿グルコース（mg／dl）＝試料値×５×１６７＝８３
５×試料値〔ここで５は希釈因子であり、１６７は血漿ヘマトクリ
ット調整（ヘマトクリットが４０％であると仮定する）
である〕によって計算する。^TMは、カリフォルニア州、
サウス・パサデナ（So.Pasadena), ミッション・ストリ
ート（Mission Street) ８２０，９１０３０，アボット
・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories)、ディアグノ
スティックス・ディヴィジョン（Diagnastics Divisio
n) の登録商標。

【００３１】＊は、シュヴァイツェリッシェ・メディツ
ィニッシェ・ヴォーヘンシュリフト（Schweizerische M
edizinische Wochenschrift)、１０１，８６０（１９７
１），リヒテリッヒ（Richterich) およびダウヴァルダ
ー（Dauwalder)の方法の変法。賦形剤を投与された動
物は、事実上変化しない高血糖症のグルコース水準（例
えば２５０mg／dl）を保ち、一方正の対照動物は低下し
たグルコース水準（例えば１３０mg／dl）を有する。試
験化合物は、０％グルコース基準化によって報告され
る。例えば、正の対照と同一であるグルコース水準を１
００％として報告する。

【００３２】下に述べるような研究は、式（Ｉ）の化合
物が哺乳動物において血清コレステロールの低下をもた
らすことを証明する。

【００３３】メイン州バー・ハーバー（Bar Har bor)、
ジャクソン・ラボラトリース（Jac-kson Laboratorie
s) から得た雌のマウス（Ｃ５７Ｂｒ／ｃｄＪ系統）
を、水および標準実験室飼料に自由に接近させて２−４
週間環境順化させた後、生後８−１２週で使用する。こ
れらの動物を無作為に６−７匹づつ３つのグループに分
ける。３つのグループをすべて、０７５％コレステロー
ル、３１％蔗糖、１５５％でん粉、２０％カゼイン、１
７％セルロース、４５％コーン油、５％ココやし油、
０２５％コール酸、４％塩および２％ビタミンを含有す
る飼料上におき、１８日間無制限に摂食することを許
し；そして最後の５日間は毎日午前９−１１時に経口胃
管栄養法により、対照グループには５mg／kgの賦形剤
（０１％メチルセルロース水溶液）を、そして試験グル
ープには研究中の化合物を賦形剤中で０１ないし１０mg
／kg／日の範囲の用量で、投与する。第４日の投与の
後、動物を、午後５時から始めて一晩絶食させる。次の
朝５回目で最後の化合物投与分を試験グループに投与
し、３時間後に動物を断頭によって犠牲にする。体幹か
らの血液を集め、放置して凝固させ、ＨＤＬコレステロ
ール、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロール、および総
コレステロールについてアボット（Abbott) ＶＰ自動分
析器を用いて血清を酵素的に評価分析する。ＬＤＬ＋Ｖ
ＬＤＬコレステロール水準、総コレステロール水準また
はＬＤＬ＋ＶＬＤＬ／ＨＤＬの比に基づいて判定すると
いずれにしても、本発明の化合物は一般に、コレステロ
ール水準を低下させるのに好ましい結果を示す。

【００３４】式（Ｉ）の本化合物は、ヒトを含む哺乳動
物に、経口または非経口経路のどちらかによって臨床的
に投与される。経口経路による投与は、より便利であ
り、起こり得る注射の痛みおよび刺激を避けるので好ま
しい。しかしながら、病気またはその他の異常によるよ
うに、患者が薬剤を嚥下することができないかまたは経
口投与後の吸収が害される状況では、薬を非経口的に投
与することが必須である。どちらの経路によっても、用
量は、１日に約０１０ないし約５０mg／kg患者の体重、
好ましくは１日に約０１０ないし約１０mg／kg体重の範
囲内であってこれを１回に、あるいは分割用量として、
投与する。しかしながら治療をうけている個々の患者に
対する最適用量は、治療責任者によって決定され、一般
に最初は比較的少用量が投与され、その後増量を行なっ
て最も適切な用量を決定する。この量は、使用される特
定化合物により、そして治療をうけている患者によって
変化するであろう。

【００３５】本化合物は、薬学的に受容できるキャリヤ
ーまたは希釈剤と組み合わせて、本化合物またはその薬
学的に受容できる酸塩を含有する薬剤製剤中に使用する
ことができる。適当な薬学的に受容できるキャリヤーに
は、不活性固体賦形薬または希釈剤および無菌水溶液ま
たは有機溶液がある。本活性化合物は、このような薬剤
組成物中に、上述した範囲内の所望の投与量を与えるの
に十分な量で存在するであろう。従って、経口投与用に
は、本化合物は、適当な固体または液体キャリヤーある
いは希釈剤と組み合わせて、カプセル剤、錠剤、散剤、
シロップ剤、溶液、懸濁液およびこれに類するものを形
成させることができる。薬剤組成物は、所望ならば香味
料、甘味料、賦形剤およびこれに類するもののような付
加成分を含有してもよい。非経口投与用には、本化合物
は、無菌水性または有機媒質と結合させて注射溶液また
は懸濁液を形成させることができる。例えば、水溶性の
本化合物の薬学的に受容できる酸付加塩の水溶液と同様
に、ごま油または落花生油、水性プロピレン−グリコー
ルおよびこれに類するもの中の溶液を使用することがで
きる。このようにして製造した注射用溶液は、次に、静
脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することがで
きるが、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。

【００３６】本発明は、以下の実施例によって具体的に
説明される。しかしながら、本発明は、これらの実施例
の特定の細部に限定されないことは理解されるべきであ
る。本明細書中で用いる命名法は、１９７９年ニューヨ
ーク、パーガモン・プレス（Pergammon Press)、リゴー
ディ（Rigaudy)およびクレスニイ（Klesney)、ＩＵＰＡ
Ｃ・ノーメンクラチュア・オブ・オーガニック・ケミス
トリィ（ＩＵＰＡＣNomenclature of Organic Chemistr
y)、１９７９年版に基づいている。

【００３７】

【実施例】参考例１３−〔４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）フェニル〕−２−（メチルチオ）プロパン
酸０℃に冷却した、アセトン（５０ml）およびメタノール
（５０ml）中の４−〔２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ〕アニリン（米国特許第
４，７２５，６１０号）（３７ｇ，１２６ミリモル）の
溶液に、４８％臭化水素酸（６２ml、５４ミリモル）を
加え、５分後に、水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（１
０ｇ、１５ミリモル）の溶液を、温度を５℃より低く保
ちながら滴加した。１５分後にアクリル酸エチル（８６
ml、７９ミリモル）を滴加し、混合物を３８℃まであた
ため、酸化第一銅（０４２ｇ，２９ミリモル）を加え
た。この溶液を４０℃で１時間かくはんした後、濃縮
し、アンモニア水で希釈し、そして酢酸エチル（３×３
０ml）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×）、ブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
た。生成物のアルファ−ブロモ−４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−ベ
ンゼンプロパン酸エチルを、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）により黄色油と
して単離した（１１７ｇ）。

【００３８】ジメチルホルムアミド（０５ml）中のアル
ファ−ブロモ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベンゼンプロパン酸エ
チル（０２０ｇ，０４４ミリモル）の溶液に、水（０３
ml）中のナトリウムチオメトキシド（０１０ｇ，１４ミ
リモル）の溶液を加えた。こうして得られた溶液を、８
０℃で１６時間かくはんした。水を加え、混合物を２Ｎ
塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わ
せた抽出物を水（５×）およびブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油を得た。
生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル，２：１）によって精製して、黄色ガムとし
て得た（６０mg）。

【００３９】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）デルタ 2.19(s, 3H)、2.36(s, 3H)、2.88(dd, J=6H
z, 14Hz, 1H) 、2.96(t, J=7Hz, 2H)、3.16(dd, J=9Hz,
14Hz,1H)、3.41(dd, J=6Hz, 9Hz, 1H)、4.13(t, J=7H
z, 2H)、6.78(d, J=8Hz, 2H)、7.11(d, J=8Hz, 2H)、7.
39-7.41(m, 3H)、7.92-7.96(m, 2H)。

【００４０】参考例２３−〔４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ）フェニル〕−２−（アセチルチ
オ）プロパン酸エチルジメチルホルムアミド（２ml）中のアルファ−ブロモ−
４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ〕ベンゼンプロパン酸エチル（０１８
ｇ、０３８ミリモル）およびチオール酢酸（７５μl，
１０５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０１５ｇ、
１０５ミリモル）を加えた。室温で一晩かくはんした
後、混合物を水中に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性化した後、酢
酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水
（５×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濃縮して黄色油を得た．（０１１ｇ）。

【００４１】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）デルタ1.18(t, J=7Hz, 3H)、2.31(s, 3H) 、2.37
(s, 3H) 、2.91-2.99(m, 1H)、2.97(t, J=7Hz, 2H)、3.
13(dd,J=8Hz, 14Hz, 1H)、4.10(q, J=7Hz, 2H)、4.21
(t, J=7Hz, 2H)、4.36(dd, J=7Hz, 8Hz, 1H)、6.80(d,
J=8Hz, 2H)、7.09(d, J=8Hz, 2H)、7.38-7.42(m, 3H)、
7.94-7.98(m, 2H).実施例１３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）−ベンゾフラン−５−イル〕−２−
（プロピルチオ）プロパン酸エステルＡ．アルファ−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）−５−ニトロ−２−ヘンゾフランメタノールジメチルホルムアミド（２５０ml）中の４−ブロモアセ
チル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール〔タケ
ダ（Takeda) 米国特許第４，７２５，６１０号）（５３
ｇ，０１９モル）、５−ニトロサリチルアルデヒド（３
２ｇ，０１９モル）およびジイソプロピルエチル−アミ
ン（６６ml、０３８モル）の溶液を、３時間９１−９４
℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３００m
l）で希釈して、固体を集めた。この固体をクロロホル
ム（２×１００ml）で洗浄し、乾燥させた（５６ｇ，融
点２３３−２３４℃）。次にこれをテトラヒドロフラン
（６００ml）およびメタノール（３００ml）中に入れ、
スラリーを０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム
（９１ｇ、０２４モル）を数部に分けて１時間かけて加
え、濁った溶液を０℃で２時間かくはんした。この溶液
の大部分を真空除去し、水（７００ml）を加えた。混合
物を６Ｎ塩酸で酸性化して、３０分間かくはんした。黄
褐色の固体を集めて、水で洗浄し、乾燥させた（５７
ｇ，融点１６６−１６７℃）。

【００４２】Ｂ．５−アミノ−２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）−メチルベンゾフランアルファ−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）−５−ニトロ−２−ベンゾフラン−メタノール
（５７ｇ，０１６モル）を、０℃に冷却しながら、トリ
フルオロ酢酸（３５０ml）に溶解させた。トリエチルシ
ラン（６４ml，０４０モル）を加えた。この溶液を０℃
で１５時間、そして室温で一晩、かくはんした。溶液を
濃縮してほぼ乾燥させ、残留物を酢酸エチル（７５０m
l）中に溶解させた。この溶液を水で洗浄した。洗浄中
に形成された沈殿を集めた。有機溶液を、飽和重炭酸ナ
トリウムで洗浄するとこの間にさらに沈殿が形成された
のでこれを集めた。濾液の酢酸エチル相を再度飽和重炭
酸ナトリウムで洗浄し、次にブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物をイソプロピル
エーテルで研和して、固体を得た。上で得た固体を合わ
せて（５１ｇ，０１５モル）酸化白金（３ｇ）および酢
酸エチル（１５l）とともにパール（Parr) びんに入
れ、４０ｐｓｉで１２５時間水素化した。触媒を、セラ
イト（Celite) を通して濾過し、濾過パッドを余分の酢
酸エチルで洗浄した後、溶媒を真空除去して黄色残留物
を得た。これをイソプロピルエーテル（２００ml）で研
和した。淡黄色固体を集めた（３７１ｇ，融点１６１５
−１６２５℃）。

【００４３】Ｃ．アルファ−クロロ−２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチル−５−ベン
ゾフランプロパンニトリルアセトニトリル（１６ml）中のアクリロニトリル（１１
２ml，０１７モル）および亜硝酸tert−ブチル（２１４
ml，０１８ミリモル）の溶液に、塩化第二銅（１９４
ｇ，０１４モル）を加え、５−アミノ−２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−メチルベンゾ
フラン（３７ｇ，０１２モル）を４０分かけて数回に分
けて加えた。混合物を３０分間かくはんした後、２０％
塩酸（５００ml）中に注ぎ、この溶液を酢酸エチル（２
×７００ml）で抽出した。合わせた抽出物を、２０％塩
酸（２×２５０ml）、およびブライン（３５０ml）、で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粘稠
なガム状物を沸騰ヘキサン（４×４５０ml）で抽出し
て、合わせた液相をデカントし、沸騰させて約１１００
mlとして、冷却した。固体を集めた（６９ｇ）、母液を
濃縮し、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル、４：１）によって精製して、黄色
固体を得た。これを熱ヘキサンから得た物質と合わせ
て、１６ｇの標題化合物を黄色棒状固体として得た。

【００４４】Ｄ．３−〔２−（（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−
イル〕−２−（プロピルチオ）プロパン酸エチル塩化水素を、０℃で３０分間、９５％エタノール（６０
０ml）中の２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）メチル−アルファ−クロロ−５−ベンゾフラ
ンプロパンニトリル（１６３ｇ、４３ミリモル）のスラ
リー中に加えて泡立たせ、その後、混合物を室温で３日
間かくはんした。溶媒を真空除去し、残留物を飽和重炭
酸ナトリウム（３５０ml）および酢酸エチル（５００m
l）の間に分配させた。水性層を酢酸エチル（２５０m
l）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。油状残留物を沸
騰ヘキサン（２×４００ml）で抽出し、この溶液を沸騰
させて４００mlとして、冷却した。沈でんした固体を集
めた。濾液を沸騰させて２５０mlとし、一晩放冷し、固
体を集めた。この２つの固体を合わせた（１１５ｇ，融
点１１３−１１５℃）。

【００４５】ジメチルホルムアミド（１００ml）中のこ
の固体（５ｇ、１２ミリモル）の溶液に、プロピルメル
カプタン（３０ｇml，３３ミリモル）、続いて炭酸カリ
ウム（４６ｇ，３３ミリモル）を加えた。スラリーを室
温で一晩かくはんしてから、水（４００ml）中に注ぎ、
６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×３００ml）で抽
出した。合わせた抽出物を、水（３×２００ml）および
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
すると、黄色油が残留した（４３ｇ）。

【００４６】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）デルタ0.93(t, J=7.5Hz, 3H)、1.15(t, J=7.0Hz, 3
H)、1.56(m, 2H) 、2.32(s, 3H) 、2.57(m, 2H) 、2.99
(dd, J=6.4Hz, 13.9Hz, 1H)、3.22(dd, J=9.4Hz, 13.6H
z, 1H) 、3.48(dd, J=6.4Hz, 9.1Hz, 1H)、3.99(s, 2H)
、4.08(m, 2H) 、6.40(d, J=1.1Hz, 1H)、7.03(dd, J=
1.6Hz, 8.6Hz, 1H)、7.29(s, 1H) 、7.29(d, J=7.8Hz,
1H)、7.37-7.42(m, 3H)、7.96-7.99(m, 2H)。

【００４７】相当するメルカプタン類を用いて、同じ手
順によって次の化合物を製造した：３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（フ
ェニルメチルチオ）プロパン酸エチル（油）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）デルタ1.20
(t, J=7Hz, 3H)、2.32(s, 3H) 、2.92(dd, J=6Hz, 14H
z, 1H) 、3.20(dd, J=9Hz, 14Hz, 1H) 、3.45(dd,J=6H
z, 9Hz, 1H)、3.75(d, J=13Hz, 1H) 、3.80(d, J=13Hz,
1H) 、4.0 (s, 2H) 、4.05(m, 2H) 、6.38(s, 1H) 、
6.90(dd, J=2Hz, 8Hz)、7.10-7.30 (m, 7H)、7.35-7.45
(m, 3H)、7.92-8.00(m, 2H)。

【００４８】２−エチルチオ−３−〔２−（（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチル）−ベン
ゾフラン−５−イル〕プロパン酸エチル（油）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）デルタ1.15
(t, J=7.4Hz, 3H)、1.20(t, J=7.7Hz, 3H)、2.32(s, 3
H) 、2.61(dq, J=1.4Hz, 7.8Hz, 2H)、3.07(dd, J=6.3H
z, 13.8Hz, 1H) 、3.23(dd, J=9.6Hz, 13.9Hz, 1H) 、
3.50(dd, J=6.3Hz,9.1Hz, 1H)、3.99(s, 2H) 、4.08(m,
2H) 、6.40(s, 1H) 、7.03(dd, J=1.65Hz,8.6Hz, 1
H)、7.29(s, 1H) 、7.29(d, J=8.3Hz, 1H)、7.37-7.42
(m, 3H)、7.42-7.99(m, 2H) 。

【００４９】３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イ
ル〕−２−（フェニルチオ）プロパン酸エチル（油）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）デルタ1.04
(t, J=7Hz, 3H)、2.32(s, 3H) 、3.08(dd, J=6Hz, 14H
z, 1H) 、3.22(dd, J=9Hz, 14Hz, 1H) 、3.88(dd,J=6H
z, 9Hz, 1H)、3.95(m, 2H) 、4.00(s, 3H) 、6.38(s, 1
H) 、7.00(d,J=8Hz, 1H) 、7.21-7.30(m, 6H)、7.35-7.
45(m, 4H)、7.92-7.99(m, 2H)。

【００５０】３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イ
ル〕−２−（オクチルチオ）プロパン酸エチル（油）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＮＨｚ）デルタ0.85
(t, J=6.5Hz, 3H)、1.18(t, J=7.0Hz, 3H)、1.22-1.35
(m, 10H) 、1.47-1.58(m, 2H)、2.33(s, 3H) 、2.58(m,
2H) 、2.99(dd, J=6.3Hz, 13.8Hz, 1H) 、3.22(dd, J=
9.2Hz, 13.8Hz, 1H) 、3.48(dd, J=6.3Hz, 9.2Hz, 1
H)、3.99(s, 2H) 、4.08(m, 2H) 、6.40(s, 1H) 、7.03
(dd, J=1.8Hz, 8.5Hz, 1H)、7.28(s, 1H) 、7.29(d, J=
7.9Hz, 1H)、7.37-7.42(m, 3H)、7.95-7.99(m, 2H)。

【００５１】実施例２３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル−２−（プロ
ピルチオ）プロパン酸メタノール（１００ml）中の実施例１の標題生成物（３
８ｇ、８２ミリモル）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム
（１００ml）を加えた。この混合物を２時間加熱して還
流させ、冷却して、氷（３００ml）上に注ぎ、６Ｎ塩酸
で酸性化した後、酢酸エチル（５００ml）で抽出し、こ
の間に多少の沈殿固体を集めた。水性相を再び酢酸エチ
ル（２００ml）で抽出し、合わせた抽出物を水（３００
ml）およびブライン（３００ml）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮すると、黄橙色の固体が残留し
た。これらの固体を合わせて、酢酸エチル（１５０ml）
から再結晶させて、標題化合物をオフ−ホワイトの固体
として得た（２５ｇ、融点１６９−１７０℃）。

【００５２】同じ経路により相当するエチルエステルか
ら下記の化合物を製造した：３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−プロ
パン酸（融点１５３−１５４℃）２−エチルチオ−３−〔２−（（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）メチル）−ベンゾフラン−５
−イル〕プロパン酸（融点１４４−１４５℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（フ
ェニルチオ）プロパン酸（融点１６０−１６１℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（オ
クチルチオ）プロパン酸（融点９４−９６℃）。

【００５３】実施例３３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ヘンゾフラン−５−イル〕−２−（メ
チルチオ）プロパン酸５−アミノ−２−〔（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）メチル〕ベンゾフランを、参考例１の手
順に従って標題化合物に変えた。融点１７８−１７９
℃。

【００５４】３−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチ
ルフェニル）−４−オキサゾリル〕メチル〕ベンゾフラ
ン−５−イル〕−２−（メチルチオ）プロパン酸を、相
当すると出発物質を用いて同じ手順によって製造した。
融点１２５−１２７℃。

【００５５】実施例４２−（アセチルチオ）−３−〔２−（（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）メチル）−ベンゾフラ
ン−５−イル〕プロパン酸エチル、参考例２の手順に従
ってアルファ−ブロモ−２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフラン−プ
ロパン酸エチルから製造し、油として得た。

【００５６】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）デルタ1.10(t, J=7Hz, 3H)、2.29(s, 3H) 、2.34
(s, 3H) 、3.04(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H) 、3.25(dd, J=8
Hz, 14Hz,1H) 、3.99(s, 2H) 、4.07(q, J=7Hz, 2H)、
4.38(dd, J=7Hz, 8Hz, 1H)、6.40(s, 1H) 、7.03(dd, J
=2Hz, 8Hz, 1H)、7.28(s, 1H) 、7.36-7.42(m, 3H)、7.
94-7.98(m, 2H)。

【００５７】２−（アセチルチオ）−３−〔２−〔（５
−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾ
リル）メチル〕−ベンゾフラン−５−イル〕−プロパン
酸エチルを同じ手順に従って製造して、油として得た。

【００５８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）デルタ1.10(t, J=7Hz, 3H)、2.30(s, 3H) 、2.35
(s, 3H) 、2.40(s, 3H) 、3.05(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H)
、3.27(dd,J=8Hz, 14Hz, 1H) 、4.00(s, 2H) 、4.07
(q, J=7Hz, 2H)、4.39(dd, J=7Hz, 8Hz, 1H)、6.40(s,
1H) 、7.04(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H)、7.18(d, J=8Hz, 1
H)、7.26-7.30(m, 3H)、7.75(d, J=8Hz, 1H)、7.81(s,
1H) 。

【００５９】実施例５３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（プ
ロピルスルフィニル）プロパン酸エチルテトラヒドロフラン（７５ml）中の実施例１の標題生成
物（０３９ｇ，０８５ミリモル）の溶液に、０℃で８０
％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０１８ｇ、０８５ミ
リモル）を加えた。１０分後に、エチルビニルエーテル
（０５ml）を加え、溶液を酢酸エチルで希釈し、水（３
×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル，２：１）にかけて期待された生成
物を油として得た（０３５ｇ）。

【００６０】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）デルタ1.05(t, J=7Hz, 3/2H)、1.09(t, J=7Hz, 3/2
H)、1.12(t, J=7Hz, 3/2H)、1.19(t, J=7.1Hz, 3/2H)、
1.73-1.94(m, 2H)、2.34(s, 3H) 、2.56-2.88(m, 2H)、
3.27-3.46(m, 2H)、3.71-3.78(m,1H)、4.01(s, 2H) 、
4.05-4.26(m, 2H)、6.41(d, J=0.7Hz, 1/2H)、6.42(d,
J=1.0Hz, 1/2H)、7.04(dd, J=1.7Hz, 6.9Hz, 1/2H)、7.
07(dd, J=1.8Hz, 6.7Hz, 1/2H)、7.30-7.33(m, 2H)、7.
36-7.43(m, 3H)、7.92-8.03(m, 2H)。

【００６１】実施例６３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（メ
チルスルホニル）プロピオン酸テトラヒドロフラン（７５ml）中の実施例２の標題生成
物（０３０ｇ，０７４ミリモル）の溶液に、０℃で８０
％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０１６ｇ、０７４ミ
リモル）を加えた。１０分後に、エチルビニルエーテル
（０５ml）を加えて、溶液を酢酸エチルで希釈し、水
（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル，１：１）によって黄
色固体として単離した（０１１ｇ，融点２２０−２０３
℃）。

【００６２】実施例７３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（プ
ロピルスルフィニル）プロパン酸メタノール（５ml）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５m
l）中の実施例５の標題生成物（０２０ｇ、０４２ミリ
モル）の溶液を、室温で４８時間かくはんした。これを
次に、水中に注ぎ、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３
×）で押出した。合わせた抽出物を、水およびブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油
を得た。この生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン、１０：１）によって精製
し、油状固体として得た（４３mg）。

【００６３】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ，６２℃）デルタ0.88(t, J=7Hz, 3/2H)、0.97(t, J=
7Hz, 3/2H)、1.60(m, 1H) 、1.75(m, 1H) 、2.34(s, 3/
2H) 、2.36(s, 3/2H) 、2.55-2.70(m, 1H)、2.80(m, 1/
2H) 、2.91(m, 1/2H) 、3.05(m,1/2H) 、3.35(m, 1H)
、3.42-3.51(m, 1.5H)、3.97(s, 2/2H) 、3.99(s, 2/2
H)、6.34(s, 1/2H) 、6.38(s, 1/2H) 、7.06(d, J=7Hz,
1H)、7.20-7.27 (m, 1H)、7.31-7.37(m, 4H)、7.92-7.
95(m, 2H)。

【００６４】実施例８３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メ
チルチオ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミ
ド実施例３の標題生成物（０１５ｇ，０３７ミリモル）お
よび塩化チオニル（０１０ml、１４ミリモル）の混合物
を、２０分間蒸気浴上で加熱した。混合物を冷却し、ベ
ンゼンで希釈し、濃縮した。テトラヒドロフラン（５m
l）中のベンゼンスルホンアミド（０１２ｇ、０７４ミ
リモル）および６０％水素化ナトリウム（３２mg，０８
１ミリモル）の混合物を３０分間還流温度に加熱し、０
℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（５ml）中のこ
の酸塩化物の溶液で処理した。混合物を３時間還流温度
に加熱し、一晩室温においた。次にこれを酢酸エチルで
希釈し、１Ｎ塩酸、水（２×）およびブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
の３％メタノール）によって精製して、油として得た。

【００６５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）デルタ1.90(s, 3H) 、2.36(s, 3H)、2.92(dd, J=8H
z, 14Hz, 1H) 、3.14(dd, J=8Hz, 14Hz, 1H) 、3.38(t,
J=8Hz,1H) 、3.99(s, 3H) 、6.33(s, 1H) 、6.80(dd,
J=2Hz, 8Hz, 1H)、7.09(d, J=2Hz, 1H) 、7.17(dd, J=2
Hz, 8Hz, 1H)、7.38-7.60(m, 6H) 、7.94-7.98(m, 4
H)、9.00(br s, 1H)。

【００６６】同じ方法によって、次の化合物を製造し
た：３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（メ
チルチオ）−Ｎ−（フェニルカルボニル）プロパンアミ
ド（融点６２℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（メ
チルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）プ
ロパンアミド（融点９４−９５℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（メ
チルチオ）−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）
プロパンアミド（融点６０−６２℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（メ
チルチオ）−Ｎ−（メタンスルホニル）プロパンアミド
（融点６３−６４℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（メ
チルチオ）−Ｎ−〔（Ｅ）−２−フェニルエテニルスル
ホニル〕プロパンアミド（油）。

【００６７】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨ
ｚ）デルタ2.05(s, 3H) 、2.34(s, 3H)、3.02(dd, J=8H
z, 14Hz, 1H) 、3.25(dd, J=8Hz, 14Hz, 1H) 、3.48(t,
J=8Hz,1H) 、3.98(s, 2H) 、6.30(s, 1H) 、6.95(d, J
=14Hz, 1H) 、6.96(dd, J=2Hz,8Hz, 1H)、7.22(d, J=2H
z, 1H)、7.35-7.48(m, 9H)、7.69(d, J=14Hz, 1H) 、7.
95-8.0(m, 2H) 、9.20(br s, 1H)。

【００６８】３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イ
ル〕−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−ナフチルスルホ
ニル）プロパンアミド（融点１６３−１６６℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（メ
チルチオ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニ
ル）プロパンアミド（油）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）デルタ 1.12
(t, J=7Hz, 6H) 、2.08(s, 3H) 、2.36(s, 3H) 、2.96
(dd, J=8Hz, 14Hz, 1H) 、3.30(q, J=7Hz, 4H)、3.40
(t, J=8Hz, 1H)、4.00(s, 2H) 、6.41(s, 1H) 、7.01(d
d, J=2Hz, 8Hz, 1H)、7.26(dd, J=2Hz, 1H) 、7.30(d,
J=8Hz, 1H)、7.38-7.42(m, 3H)、7.92-7.96(m,2H) 、8.
72(s, 1H) 。

【００６９】実施例９３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（プ
ロピルチオ）プロパン酸の光学分割ベンゼン（３５ml）中の実施例２の標題生成物（１６
ｇ，３８ミリモル）のスラリーに、塩化オキサリル（１
８ml，２１ミリモル）を加えた。気体が放出され、スラ
リーは１０分以内に透明な黄色溶液に変わった。２時間
後に、溶媒を除去し、残留物をジオキサン（２５ml）に
溶解させて、ジオキサン（１０ml）中の（Ｓ）−（＋）
−２−フェニルグリシノール（０５２ｇ，３８ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（０５３ml）の溶液に滴加
した。２時間後に、溶媒を除去し、残留物に水を加え、
混合物を６Ｎ塩酸で酸性化した。固体を集めて乾燥さ
せ、酢酸エチル／ヘキサンから、再結晶させ、次に酢酸
エチルから再結晶させると、極性の小さい方の異性体
（シリカ薄層クロマトグラフィー上、ヘキサン／酢酸エ
チル，１：２）が淡黄色固体として得られた（０４１
ｇ）。合わせた母液を濃縮し、生成物をフラッシュ−ク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１：１）に
よって分離した。それ以上の極性の小さい方の異性体
が、極性の大きい方の異性体（０３９ｇ）と同様にこの
ようにして得られた（０１４ｇ）。

【００７０】極性の小さいアミド（０５４ｇ，０９７ミ
リモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（２８ｇ，１５
ミリモル）を水（２０ml）およびイソプロパノール（２
０ml）中に入れ、３日間加熱して還流させた。この溶液
を冷却し、水（７５ml）で希釈し、酢酸エチル（２×７
５ml）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×７５m
l）およびブライン（７５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸、１６：
４：１）によって精製した後、酢酸エチル（１５ml）／
ヘキサン（５ml）から再結晶させた。母液を濃縮して、
白色固体（８３mg、〔アルファ〕_D ＝＋８８°，ｃ＝１
０８、ＣＤＣｌ₃ ）を得た。この物質は続いて、中性条
件（ＥＥＤＱ）下でアミドに戻す変換によって光学的に
純度が９５％より高いことが見出され、そのＮＭＲスペ
クトルはラセミ物質のそれと同一であった。

【００７１】同様にして、極性の大きいアミド（０３９
ｇ、０７１ミリモル）を左旋性酸に変えた（８１mg，
〔アルファ〕_D ＝−９４°、ｃ＝１０６，ＣＤＣｌ
₃ ）。

【００７２】実施例１０２−メトキシ−３−〔２−（（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）−メチル）ベンゾフラン−５−
イル〕プロパン酸Ａ．４−ベンゾイルアミノ−１−ヘキシン−５−オン無水酢酸（１５０ml）を、ピリジン（２００ml）中の２
−ベンゾイルアミノ−４−ペンチン酸（J. Org. Chem.
１９８３，４８，３３１８）（７３ｇ，０３４モル）の
溶液に加えて、この溶液を１時間９０℃に加熱した後、
放冷して６０℃として、水（１５０ml）を加えた。混合
物を２０分間８５−９０℃に加熱した後、冷却し、水
（３００ml）で希釈し、クロロホルム（２×４００ml）
で抽出した。合わせた抽出物を、水、１Ｎ塩酸（３×５
００ml）、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。クロロホルム溶液を
木炭で脱色し、濾過して濃縮した。残留物を塩化ブチル
から再結晶させて、淡褐色固体を得た（５１ｇ，融点１
０１−１０３℃）。

【００７３】Ｂ．５−メチル−２−フェニル−４−（２
−プロピニル）オキサゾール無水トリフルオロ酢酸（１００ml）およびトリフルオロ
酢酸（２００ml）中の４−ベンゾイルアミノ−１−ヘキ
シン−５−オン（３０ｇ，０１４モル）の溶液を、６時
間３５−４０℃に加熱した。この溶液を濃縮し、残留物
を酢酸エチル（４００ml）に溶解させた。この溶液に、
飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ml）を加え、続いて
水の層が中性になるまで固体の重炭酸ナトリウムを加え
た。各層を分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油（２８
ｇ）を得た。これをそのまま使用した。

【００７４】Ｃ．２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフランカルボキシ
アルデヒドピリジン（１５０ml）中の酸化第一銅（１２ｇ，８４ミ
リモル）のスラリーにピリジン（１５０ml）中の５−メ
チル−２−フェニル−４−（２−プロピニル）オキサゾ
ールの溶液、続いてピリジン（１００ml）中の４−ヒド
ロキシ−３−ヨードベンズ−アルデヒド（３５ｇ，０１
４モル）の溶液、を加えた。次に塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II）（０５０ｇ，０７ミリ
モル）を固体として加え、混合物を一晩加熱して還流さ
せた。混合物を冷却して、濃縮した。残留物を酢酸エチ
ル（２５０ml＋３×５０ml）に溶解させた。酢酸エチル
溶液を濃縮して、残留物を熱シクロヘキサンで抽出し
た。この熱溶液を濾過し、冷却して、固体を集めた（２
９ｇ）。

【００７５】Ｄ．５−（２−メトキシエテニル）−２−
〔（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−
メチル〕ベンゾフランテトラヒドロフラン（５００ml）中の塩化メトキシメチ
ルホスホニウム（３４ｇ，０１０モル）およびジイソプ
ロピルアミン（９９ml，７５ミリモル）のスラリーに−
１０℃で、ヘキサン中の２５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液
（３０ml，７５ミリモル）を加えた。１時間後に１０℃
で、テトラヒドロフラン（２００ml）中の２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチル−５−
ベンゾフランカルボキシアルデヒド（１６ｇ，５０ミリ
モル）の溶液を加えた。混合物を２時間放置して室温ま
であたためた後、水（６００ml）中に注ぎ、エーテル
（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル，４：１）によって固体として単離した（１４ｇ）。

【００７６】Ｅ．５−（２，２−ジメトキシエチル）−
２−〔（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）−メチル〕ベンゾフランメタノール（３０ml）中の５−（２−メトキシエテニ
ル）−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）メチルベンゾフラン（０６９ｇ，２０ミリモル）
およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物（４０mg，０２
１ミリモル）の溶液を、一晩加熱して還流させた。溶媒
を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ溶液を５％重
炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して、油を得た。この油は放置
するとゆっくり凝固した（０７５ｇ）。

【００７７】Ｆ．２−メトキシ−３−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチル）−ベン
ゾフラン−５−イル〕プロパンニトリルジクロロメタン（１５ml）中の５−（２，２−ジメトキ
シエチル）−２−〔(5−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）メチル〕ベンゾフラン（０７５ｇ，２０ミ
リモル）の溶液に、シアン化トリメチルシリル（０８０
ml，６０ミリモル）および三弗化ホウ素エーテラート
（５０μl，０５ミリモル）を加えた。１時間後に、こ
の溶液をジクロロメタンで希釈し、５％重炭酸ナトリウ
ム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濃縮した。生成物を、フラッシュ−クロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，２：１）によって
精製し、固体として単離した（０６４ｇ，融点１０７−
１０９℃）Ｇ．２−メトキシ−３−〔２−（（５−メチル−フェニ
ル−４−オキサゾリル）−メチル）ベンゾフラン−５−
イル〕プロパン酸２−メトキシ−３−〔２−（（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イ
ル〕プロパンニトリル（０６４ｇ，１７ミリモル）、エ
タノール（３０ml）および６Ｎ水酸化ナトリウム（１０
ml）の混合物を、３時間加熱して還流させた。水（３０
ml）を加えて、溶液を濃塩酸（６ml）で酸性化した後、
酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
た。生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ
て、白色固体として得た（０４７ｇ，融点１５９−１６
０５℃）。

【００７８】相当するアルコールを用いて、下記の化合
物を同じ手順によって製造した：２−エトキシ−３−〔２−（（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）メチル）−ベンゾフラン−５−
イル〕プロパン酸（融点１６４−１６５５℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）−ベンゾフラン−５−イル〕−２−プ
ロポキシプロパン酸（融点１３９５−１４０５℃）３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）メチル）−ベンゾフラン−５−イル〕−２−（２
−プロペニルオキシ）プロパン酸（融点１５４−１５５
５℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（フ
ェニルメトキシ）プロパン酸（融点１２３−１２６℃）２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−〔２−（（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−メチ
ル）ベンゾフラン−５−イル〕プロパン酸（融点１２５
−１２７℃）３−〔２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−（２
−プロピニルオキシ）プロパン酸（融点１４８−１５０
℃）（２Ｈ）−３，４−ジヒドロ−２−〔（４−（フェニル
メトキシ）フェニル）メチル〕−６−ベンゾピランカル
ボキシアルデヒド（米国特許第４，７９８，８３５号）
から、（２Ｈ）−３，４−ジヒドロ−アルファ−エトキ
シ−２−（４−（フェニルメトキシ）フェニルメチル〕
−６−ベンゾピランプロパン酸ナトリウムを、同じ順序
により製造した。融点６１−６４℃。

【００７９】実施例１１２−メトキシ−３−〔２−（（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）−メチル）ベンゾフラン−５−
イル〕プロパンアミドエタノール（２０ml）中の実施例１０、段階下の中間体
（０２４ｇ，０６４ミリモル）の溶液を、塩化水素で飽
和させ、室温で３日間かくはんした。溶媒を除去し、水
を加え、続いて飽和重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを中
性にした。この混合物を、酢酸エチル（２×）で抽出
し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、一晩硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。生成物を、フラッシュ−クロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）によ
って白色固体として単離した（５８mg，融点１６４−１
６７℃）。

【００８０】同じ方法によって２−エトキシ−３−〔２
−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
−メチルベンゾフラン−５−イル〕プロパンアミドを得
た。融点１６５−１６８℃。

【００８１】実施例１２（Ｅ）および（Ｚ）−３−〔２−（（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）−メチル）ベンゾフラン
−５−イル〕−２−メトキシ−２−プロペンアミドＡ．（Ｅ）および（Ｚ）−３−〔２−（（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）メチル）ベンゾフラ
ン−５−イル〕−２−メトキシ−２−プロペンニトリルジメチルホルムアミド（１５ml）中の６０％水素化ナト
リウム（８８mg，２２ミリモル）のスラリーに、４５℃
でメトキシアセトニトリル（０２１ｇ，３０ミリモル）
を加えた。この溶液を放冷し、３０分後にこれを温かい
（５０℃）ジメチルホルムアミド（１０ml）中の２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチ
ル−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（実施例１
０）（０６３ｇ，２０ミリモル）の溶液にゆっくり加え
た。混合物を、１時間７５−８０℃に加熱した後、冷却
し、水／酢酸エチル混合物中に注いだ。各層を分離し、
水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、水
（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル，２５：１）によって、生成物の２つの幾何
異性体を、極性の小さい異性体（Ｚとして指定される）
は固体（０１０ｇ）として、そして極性の大きい異性体
（Ｅ）を油（０１５ｇ）として、得た。

【００８２】Ｂ．（Ｚ）−３−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフ
ラニル〕−２−メトキシ−２−プロペンアミドメタノール（１０ml）および水酸化ナトリウム（２ml）
中の（Ｚ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフラニル〕−２
−メトキシ−２−プロペンニトリル（０１０ｇ，０２７
ミリモル）の溶液を、３時間加熱して還流させた後冷却
し、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わ
せた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／メタノール／酢酸，７５：１：
１）によって精製して、固体として得た。（３１mg，融
点１６６−１６９℃）。

【００８３】（Ｅ）異性体を同じ加水分解条件におい
て、生成物を固体として得た（２６mg、融点１６０−１
６４℃）。

【００８４】実施例１３（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフラニル〕−２−フ
ェノキシ−２−プロペンアミド

【化２６】Ａ．（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフラニル〕−２
−フェノキシ−２−プロペンニトリルジメチルホルムアミド（１５ml）中の６０％水素化ナト
リウム（０１０ｇ，２５ミリモル）のスラリーに、６０
℃でフェノキシアセトニトリル（０２１ｇ、３０ミリモ
ル）を加えた。この溶液を、４０分間６０℃に保ち、室
温まで冷却し、そしてジメチルホルムアミド（２０ml）
中の２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）−メチル−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒド
（０４０ｇ，２５ミリモル）の温（８０℃）溶液にゆっ
くり加えた。混合物を１５分間７５−８０℃に加熱した
後、冷却し、水（５０ml）および１ＮＨＣｌ（２５m
l）の溶液中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２×）
で抽出した。合わせた有機相を、水（３×）およびブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
た。フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル／トリエチルアミン、５０：５０：１）により生
成物を油として得た（０１９ｇ）。

【００８５】Ｂ．（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフ
ラニル〕−２−フェノキシ−２−プロペンアミドエタノール（１０ml）および水酸化ナトリウム（２ml）
中の（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフラニル〕−２
−フェノキシ−２−プロペン−ニトリル（０１９ｇ，０
４４ミリモル）の溶液を、２４時間加熱して還流させた
後、冷却し、水（５０ml）および酢酸エチルの混合物中
に注ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化した。各層を分離し、水性層
を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生
成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル／酢酸、４８：８：１）によって精製し、続い
て酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた（３０mg，融
点１７１−１７２５℃）。

【００８６】実施例１４２−ベンジルオキシ−３−〔２−（４−ベンジルオキシ
ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−
６−イル〕プロパン酸ナトリウム

【化２７】Ａ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）−３，４−ジ
ヒドロ−６−（２−メトキシ−エテニル）−２Ｈ−ベン
ゾピランテトラヒドロフラン（４０ml）中の塩化メトキシメチル
ホスホニウム（１２５ｇ、３７ミリモル）およびジイソ
プロピルアミン（９９ml，２７５ミリモル）のスラリー
に、−１０℃でヘキサン中の２５Ｍｎ−ブチルリチウム
溶液（５５ml，２７５ミリモル）を加えた。−１０℃で
１時間後に、テトラヒドロフラン（１００ml）中の２−
（４−ベンジルオキシ）ベンジル−３，４−ジヒドロ−
６−ホルミル−２Ｈ−ベンゾピラン（米国特許第４，７
９８，８３５号）（４９ｇ，１８ミリモル）のスラリー
を加えた。混合物を２時間以上放置して室温まであたた
めた後、水（２００ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３×）
で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、
４：１）により油として単離した（２１ｇ）。

【００８７】Ｂ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）
−６−〔２，２−ビス（ベンジルオキシ）エチル〕−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランアンバーリスト（Amberlyst)１５Ｒイオン交換樹脂（１
００mg）を含有する２−〔（４−ベンジルオキシ）ベン
ジル〕−３，４−ジヒドロ−６−（２−メトキシエテニ
ル）−２Ｈ−ベンゾピラン（０２９ｇ，０７５ミリモ
ル）およびベンジルアルコール（１０ml，９７ミリモ
ル）の溶液を、一晩加熱して還流させた。樹脂を濾過し
て、クロロホルムで洗浄し、クロロホルムと大半のベン
ジルアルコールとを真空除去し、そして残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：
１）によって精製して、純粋な生成物を油として得た
（０４０ｇ）。

【００８８】Ｃ．２−ベンジルオキシ−３−〔２−（４
−ベンジルオキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾピラン−６−イル〕プロパンニトリル２−〔（４−ベンジルオキシ）ベンジル〕−６−〔２，
２−ビス（ベンジルオキシ）エチル〕−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾピラン（０４０ｇ，０７０ミリモル）
およびシアン化トリメチルシリル（２ml）の混合物に、
三弗化ホウ素エーテラート（２０６ml，０２ミリモル）
を加えた。１時間後に、反応を、飽和重炭酸ナトリウム
を用いて停止させ、溶液を酢酸エチル（２×）で抽出し
た。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、フラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）に
よって精製し、油状固体として単離した（０２３ｇ）。

【００８９】Ｄ．２−ベンジルオキシ−３−〔２−（４
−（ベンジルオキシベンジル）−3,４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾピラン−６−イル〕プロパン酸ナトリウム２−ベンジルオキシ−３−〔２−（４−ベンジルオキシ
ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−
６−イル〕プロパンニトリル（０２３ｇ，０４７ミリモ
ル）、エタノール（１０ml）および６Ｎ水酸化ナトリウ
ム（２ml）の混合物を、５時間加熱して還流させた。水
（５０ml）を加え、溶液を濃塩酸（２ml）で酸性化した
後、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮して油（０１９ｇ）を得た。この生成物をメタノール
に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２１mg）で処理し
た。溶媒を除去し、固体を乾燥させた（７mg，融点１６
５−１６９℃）。

【００９０】実施例１５（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−〔５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）メチル〕−ベンゾフラン
−５−イル｝プロパン酸

【化２８】Ａ．（Ｓ）−４−ベンジル−３−（エトキシアセチル）
オキサゾリジン−２−オン −７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）
中の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン
（４４ｇ，２５ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中の２５Ｍ溶液、１０ml，２５ミリモル）
を滴加した。別のテトラヒドロフラン２０mlを加えてか
くはんを促進した。テトラヒドロフラン（５ml）中の塩
化エトキシアセチル（３０ｇ，２５ミリモル）の溶液を
加えて、混合物を−７８℃で３０分間かくはんした後、
室温まであたため、水中に注いで、酢酸エチル（３×）
で抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油
を得た（４３ｇ，〔α〕_D ＝＋５６７°）Ｂ．５−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−エト
キシ−３−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−３−
オキサゾリジニル〕−３−オキソプロピル｝−２−
〔（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メ
チル〕ベンゾフラン０℃に冷却した、ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）
−４−ベンジル−３−（エトキシアセチル）−オキサゾ
リジン−２−オン（１０ｇ，３８ミリモル）の溶液に、
新しく蒸留したジブチル−ホウ素トリフレート（trifla
te) （１１ml，４６ミリモル）を滴加し、続いてトリエ
チルアミン（０６９ml，４９ミリモル）を加えた。５分
後に、溶液を−７８℃に冷却し、予冷したジクロロメタ
ン（５ml）中の２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）メチル−５−ベンゾフランカルボキシア
ルデヒド（１３３ｇ，４２ミリモル）の溶液を加えた。
２０分後に、この混合物を０℃まであたため、この温度
で１時間かくはんした後、メタノール（３０ml）中のｐ
Ｈ７緩衝剤（１０ml）の溶液、続いてメタノール（３０
ml）中の３０％過酸化水素（１０ml）の溶液で反応停止
させ、０℃で１時間かくはんした。次に混合物を水で希
釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル，１：１）によって精製して、黄色固
体を得た（１１６ｇ，融点６６℃）。

【００９１】Ｃ．５−｛（Ｓ）−２−エトキシ−３−
〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル〕−３−オキソプロピル｝−２−〔（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチル〕ベンゾフ
ラントリフルオロ酢酸（２０ml）中の５−｛（１Ｒ，２Ｓ）
−１−ヒドロキシ−２−エトキシ−３−〔（Ｓ）−４−
ベンジル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕−３−
オキソプロピル｝−２−〔（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）メチル〕ベンゾピラン（１０ｇ，
１７２ミリモル）の溶液に、トリエチルシラン（３０m
l，１９ミリモル）を加えた。溶液を室温で４日間かく
はんした後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和重炭酸
ナトリウム溶液（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル，５：１）によって淡黄
色固体として単離した（０４４ｇ）。

【００９２】Ｄ．（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−
〔（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−
メチル〕ベンゾフラン−５−イル｝プロパン酸５−｛（Ｓ）−２−エトキシ−３−〔（Ｓ）−４−ベン
ジル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕−３−オキ
ソプロピル｝−２−〔（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）メチル〕ベンゾフラン（０１５ｇ，０
２６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（５ml）に溶解
させた。この溶液を０℃に冷却し、０５Ｎ水酸化リチウ
ム（１１ml，０５２ミリモル）を加えた。１５分後に大
半のエタノールを除去し、残留物を１ＮＨＣｌで酸性
化し、水で希釈して、酢酸エチル（３×）で抽出した。
合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸，１０：１
０：１）によって精製した後、ヘキサン／酢酸エチルか
ら再結晶させて、白色固体として得た（４８mg，融点１
２９℃，〔α〕_D ＝−１２５°（ｃ０９９，ＣＤＣｌ
₃ ））。

【００９３】適当な試薬を用いて、下記の化合物を、同
じ手順によって製造した。

【００９４】（Ｒ）−２−エトキシ−３−｛２−〔（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチル〕
−ベンゾフラン−５−イル｝プロパン酸（融点１２９
℃，〔α〕_D ＝＋９３°（ｃ０６５，ＣＤＣｌ₃ ））。

【００９５】（Ｒ）−３−｛２−〔（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）メチル〕ベンゾフラン−
５−イル｝−２−フェノキシプロパン酸（融点１７４−
１７５℃，〔α〕_D ＝−１３１°（ｃ０５０，ＣＤＣｌ
₃ ））。

【００９６】（Ｓ）−３−｛２−〔（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）メチル〕ベンゾフラン−
５−イル｝−２−フェノキシプロパン酸（融点１６５
°，〔α〕_D ＝＋８１°（ｃ００７，ＣＤＣｌ₃ ））。

【００９７】参考例３３−｛〔４−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキ
シ〕フェニル｝−２−メトキシプロパン酸

【化２９】Ａ．１−ベンジルオキシ−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ベンゼン０℃に冷却した、乾燥ジメチルホルムアミド（２００m
l）中の４−ヒドロキシフェネチルアルコール（３３
ｇ，０２４モル）の溶液に、カリウム−tert−ブトキシ
ド（２９ｇ，０２６モル）を数部に分けて加えた。１０
分後に、臭化ベンジル（４１ｇ，０２８モル）をゆっく
り加えた。反応混合物を０℃で１５分間、続いて室温で
３時間、かくはんし、水（２００ml）で反応停止させ
た。沈殿を集め、乾燥させ、イソプロピルエーテル／ヘ
キサンから再結晶させた（３４ｇ）。

【００９８】Ｂ．４−〔（４−ベンジルオキシフェニ
ル）エトキシ〕ベンゾニトリル乾燥テトラヒドロフラン（２５０ml）中の水素化ナトリ
ウム（６０％，２２ｇ，５５ミリモル）の懸濁液に、テ
トラヒドロフラン（５０ml）中の１−ベンジルオキシ−
４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン（１１４ｇ，５
０ミリモル）の溶液を加えた。反応物を１時間、４０℃
に加熱した。４−フルオロベンゾニトリル（６７ｇ，５
５ミリモル）を加えて、混合物を５時間加熱して還流さ
せ、冷却し、濃ＨＣｌで中和した。沈殿を濾過し、濾液
を濃縮して乾燥させ、得られる固体をエタノールから再
結晶させた（１２ｇ）。

【００９９】Ｃ．４−〔（４−ベンジルオキシフェニ
ル）エトキシ〕ベンズアルデヒド４−〔（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ〕ベン
ゾニトリル（４９ｇ，１５ミリモル）をトルエン（３０
０ml）に溶解させて、水素化ジイソブチルアルミニウム
の１５Ｍトルエン溶液（１０ml，１５ミリモル）で処理
した。反応混合物を一晩かくはんしてから、飽和酒石酸
ナトリウムカリウム溶液（１００ml）で反応を停止させ
た。有機層を５％硫酸（５０ml）、飽和重炭酸ナトリウ
ム（１００ml）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，５：
１）によって精製して、油として得た（４０ｇ）。

【０１００】このアルデヒドを、実施例１４に記載した
順序によって、２−メトキシ−３−｛〔４−（４−ベン
ジルオキシフェニル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸
（融点６５−６９℃）に変えた。

【０１０１】適当な試薬を用いて、同じ手順によって下
記の化合物を製造した。

【０１０２】３−｛〔４−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
（融点６２−６３５℃）。

【０１０３】３−｛〔４−（４−（３−フルオロベンジ
ルオキシ）フェニル）エトキシ〕フェニル｝−２−メト
キシプロパン酸（融点５８−６２℃）。

【０１０４】２−エトキシ−３−｛〔４−（４−（３−
フルオロベンジルオキシ）フェニル）エトキシ〕フェニ
ル｝プロパン酸（融点５４５−５７５℃）。

【０１０５】２−ベンジルオキシ−３−｛〔４−（４−
ベンジルオキシフェニル）エトキシ〕フェニル｝プロパ
ン酸（融点８５−８６℃）。

【０１０６】３−〔３−（５−エチル−２−ピリジル）
プロポキシ〕フェニル−２−メトキシプロパン酸（融点
８１−８２℃）。

【０１０７】２−エトキシ−３−〔３−（５−エチル−
２−ピリジル）プロポキシ〕フェニルプロパン酸（融点
８０−８１℃）。

【０１０８】３−〔３−（５−エチル−２−ピリジル）
プロポキシ〕フェニル−２−プロポキシプロパン酸（融
点８９−９０℃）。

【０１０９】２−エトキシ−３−｛４−〔３−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロパノイ
ル〕−フェニル｝プロパン酸（油）。

【０１１０】¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ 1.11(t, J=6.9Hz, 3H) 、2.37(s, 3H) 、2.92
(t, J=7.1Hz, 2H)、2.94-3.09(m, 2H)、3.13(dd, J=13.
9Hz, 4.04Hz, 1H) 、3.35(t, J=7.1Hz, 3H)、3.60(m,
1H) 、3.61(dd, J=9.1Hz, 7.0 Hz, 1H) 、7.32(d, J=8.
3Hz, 2H)、7.36-7.44(m, 3H)、7.89(d, J=8.3Hz, 2H)、
7.94-7.98(m, 2H)、8.95(br s, 1H)。

【０１１１】実施例１６３−〔２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾフラ
ン−５−イル〕−２−エトキシプロパン酸

【化３０】Ａ．５−ブロモ−２−（４−ベイジルオキシベンゾイ
ル）ベンゾフラン５−ブロモサリチルアルデヒド（２９ｇ，１４５ミリモ
ル）、炭酸セシウム（２５ｇ，７７ミリモル）およびア
セトニトリル（４０ml）を合わせて、３０分間加熱して
還流させた。混合物を０℃に冷却して、アセトニトリル
（２０ml）中の４′−ベンジルオキシ−２−ブロモアセ
トフェノン（J. Het. Chem.,２，３１０（１９６５））
（４７ｇ，１５ミリモル）の溶液を加えた。冷却浴を除
いて、混合物を室温で２５時間かくはんし、沈殿を集め
た（４５ｇ）。

【０１１２】Ｂ．５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキ
シベンジル）ベンゾフラン５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシベンゾイル）ヘ
ンゾフラン（９０ｇ，２２ミリモル）、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム（１０４ｇ，０１７モル）、沃化亜鉛
（１０５ｇ，０３５モル）および１，２−ジクロロエタ
ン（３５０ml）を合わせて、６時間加熱して還流させ
た。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（５００m
l）で反応を停止させ、濃ＨＣｌで酸性化して、３０分
間かくはんした。各層を分離し、水性層をジクロロメタ
ン（４００ml）で抽出し、合わせた有機層を水およびブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮
すると、白色固体が残った（８５ｇ）。

【０１１３】Ｃ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）
−５−シアノベンゾフランＤＭＦ（４０ml）中の５−ブロモ−２−（４−ベンジル
オキシベンジル）ベンゾフラン（４４ｇ，１１ミリモ
ル）、シアン化銅（１５０ｇ，１７ミリモル）および塩
化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）
（０７９ｇ，１１ミリモル）の混合物を、一晩加熱して
還流させた。混合物を冷却して、酢酸エチル（２００m
l）および濃水酸化アンモニウム（１００ml）を加え
た。有機層を水（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、
５：１）によって精製して、固体として得た（２６ｇ、
融点１３１５−１３２５℃）。この化合物を参考例３の
ようにして相当するアルデヒドに変え、実施例１４に記
載した順序によって３−〔２−（４−ベンジルオキシベ
ンジル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−エトキシプロ
パン酸（融点９１−９４℃）変えた。

【０１１４】下記の化合物を、適当な出発物質および試
薬から同じ順序によって製造した。

【０１１５】３−〔２−（４−ベンジルオキシベンジ
ル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−メトキシプロパン
酸（融点９８−１００℃）２−ベンジルオキシ−３−〔２−（４−ベンジルオキシ
ベンジル）ベンゾフラン−５−イル〕プロパン酸（融点
１１５−１１６５℃）。

【０１１６】実施例１７（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２−エトキシ−３−
｛（Ｒ）−２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）
−ベンジル〕−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル｝プロパ
ン酸

【化３１】Ａ．（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ベンゾピラン
（２３０ｇ，７８ミリモル）および臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（２８ｇ，１３ミリモル）を、
窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（４００ml）に溶解
させ、−１０℃に冷却した。臭化４−アニシルマグネシ
ウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液２１５ml，０２
１５モル）を、３０分かけて温度を−５℃より低く保ち
ながら滴加した。この溶液を０℃で３時間かくはんした
後、塩化アンモニウム（９６ｇ，１８モル）を含有する
水（８００ml）および塩化メチレン（４００ml）の混合
物中に注いだ。各層を分離して、水性部を塩化メチレン
（４００ml）で抽出した。合わせた有機分を、１０％塩
化アンモニウム（２×４００ml）、水（２５０ml）、お
よびブライン（２５０ml）で洗浄した。塩化メチレン層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、真空濃縮した。残
留物を溶離剤としてヘキサン／塩化メチレン（１：１）
を用いてシリカゲル上で精製して、１８５ｇ（９２％収
率）の標題化合物を油として得た。

【０１１７】〔α〕_D −９９２°（ｃ１７，ＭｅＯ
Ｈ）：¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 1.6-1.7
(m, 1H) 、1.9-2.0(m,1H) 、2.7-2.8(m, 3H)、3.1(dd,
1H) 、3.8(s, 3H)、4.1(m, 1H)、6.8(m, 3H)、7.0(m, 2
H)、7.2 (m, 2H) Ｂ．（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒ
ドロキシベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン。

【０１１８】（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン（８１
２mg，３２ミリモル）、および沃化リチウム（７５０m
g，５６ミリモル）を、２，４，６−コリジン（２ml）
に溶解させ、２４時間加熱して還流させた。反応混合物
を冷却し、酢酸エチル（２０ml）および１０％ＨＣｌ
（２０ml）で希釈して、１０分間かくはんした。各層を
分離し、水性部を酢酸エチル（５０ml）で抽出した。合
わせた有機分を、水（２０ml）、ブライン（２０ml）で
洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒を真空除去
し、残留物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：
１）を用いてシリカゲル上で精製して、無色の油を７３
０mg得た。このものは、放置すると結晶化した、融点６
０−６２℃；〔α〕_D −１１０２°（ｃ１０，ＭｅＯ
Ｈ）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 1.7(m, 1
H) 、2.0(m, 1H)、2.7-2.8(m, 3H)、3.1(dd, 1H) 、4.2
(m, 1H)、6.8(m, 3H)、7.0-7.2(m, 4H)。

【０１１９】Ｃ．（Ｒ）−（−）−２−（４−アセトキ
シベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロ
キシベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン（５０ｇ，２０ミ
リモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２４０mg，２
ミリモル）、トリエチルアミン（２６ｇ，２５ミリモ
ル）および無水酢酸（２９ｇ，２８ミリモル）を、塩化
メチレン（７５ml）に溶解させ、窒素雰囲気下で２時間
室温でかくはんした。溶媒を真空除去して、残留物を、
溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて
シリカゲル上で精製して、油を得た。このものをヘキサ
ンから結晶させて、標題化合物４０ｇを得た、融点６４
−６５℃；〔α〕_D −９８９°（ｃ１３，ＭｅＯＨ）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 1.7(m, 1
H) 、1.9(m, 1H)、2.3(s, 3H) 、2.7(m, 2H)、2.8(dd,
1H) 、3.1(m, 1H)、4.2(m, 1H)、6.8(m, 2H)、7.0(m, 3
H)、7.2(m, 2H)。

【０１２０】Ｄ．（Ｒ）−（−）−２−（４−アセトキ
シベンジル）−３，４−ジヒドロ−６−ホルミル−２Ｈ
−ベンゾピラン（Ｒ）−（−）−２−（４−アセトキシベンジル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン（１６６ｇ，５
９ミリモル）、Ｎ−メチルホルムアニリド（２３９ｇ，
０１７７モル）、およびオキシ塩化リン（１８０ｇ，０
１１８モル）を、窒素雰囲気下で３時間、９０℃に加熱
した。反応混合物を冷却し、氷水（２５０ml）中に注い
だ。水溶液を酢酸エチル（２×５００ml）で抽出し、合
わせた有機分を飽和ＮａＨＣＯ₃ （２５０ml）、水（２
５０ml）、ブライン（２５０ml）、で洗浄し、乾燥させ
た（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒を真空除去して、残留物を、溶
離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いてシ
リカゲル上で精製して、６−ホルミル誘導体１５７ｇ
（８６％収率）を得た、¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 1.8(m, 1
H) 、2.1(m, 1H)、2.3(s, 3H) 、2.8(m, 2H)、2.9(m, 1
H)、3.1(m, 1H)、4.3(m, 1H)、6.9(d, 1H)、7.0(d, 2
H)、7.3(d, 2H)、7.6(m, 2H)、9.8(s, 1H)。

【０１２１】Ｅ．（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−
６−ホルミル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２Ｈ
−ベンゾピラン（Ｒ）−（−）−２−（４−アセトキシベンジル）−
３，４−ジヒドロ−６−ホルミル−２Ｈ−ベンゾピラン
（１５７ｇ，５１ミリモル）を、メタノール（２００m
l）、テトラヒドロフラン（２００ml）および２ＭＮ
ａＯＨ（２００ml）の混合物に溶解させ、室温で２時間
かくはんした。反応混合物を、真空濃縮し、水（１００
ml）で希釈し、１０％ＨＣｌ（２５０ml）で酸性化し
た。水溶液を酢酸エチル（２×５００ml）で抽出し、合
わせた有機分を水（２５０ml）、ブライン（２５０ml）
で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒を真空除去
し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）から結晶
させて、１０１ｇの標題化合物を得た、融点１３４−１
３５℃；〔α〕_D −１５５２°（ｃ１０，ＭｅＯＨ）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 1.6(m, 1
H) 、1.9(m, 1H)、2.8(m, 3H) 、3.0(dd, 1H) 、4.2(m,
1H)、5.1(br s, 1H, OH) 、6.7(d, 2H)、6.8(d, 1H)
、7.0(d, 2H)、7.5(m, 2H)、9.7(s, 1H)。

【０１２２】Ｆ．（Ｒ）−２−〔４−（３−フルオロベ
ンジルオキシ）ベンジル〕−３，４−ジヒドロ−６−ホ
ルミル−２Ｈ−ベンゾピラン０℃で、ＤＭＦ（１０ml）中のＲ−３，４−ジヒドロ−
６−ホルミル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２Ｈ
−ベンゾピラン（１８ｇ，６７ミリモル）の溶液に、カ
リウム−tert−ブトキシド（０８３ｇ，７４ミリモル）
を加えた。３０分後に、臭化ｍ−フルオロ−ベンジル
（０９１ml、７４ミリモル）を加えて、得られるスラリ
ーを、室温まであたため、２時間かくはんした。水を加
え、沈殿を集め、水で洗浄し、空気乾燥させた（２５
ｇ）。

【０１２３】Ｇ．（Ｒ）−６−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−
ヒドロキシ−２−エトキシ−３−〔（Ｓ）−４−ベンジ
ル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕−３−オキソ
プロピル−２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）
−ベンジル〕−２Ｈ−ベンゾピラントリフルオロメタンスルホン酸（０６４ml，７２ミリモ
ル）を、トルエン中のトリエチルボランの１Ｍ溶液（０
６４ml，７２ミリモル）に加えて、混合物を１時間４０
℃に加熱してから、０℃に冷却した。ジクロロメタン
（５ml）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（エトキシア
セチル）オキサゾリジン−２−オン（実施例１５）（０
６４ｇ，３６ミリモル）の溶液を加え、続いてジイソプ
ロピルエチルアミン（１３３ml，７６ミリモル）を加え
た。３０分後に、この溶液を−７８℃に冷却し、ジクロ
ロメタン（１５ml）中の（Ｒ）−２−〔４−（３−フル
オロベンジルオキシ）−ベンジル〕−３，４−ジヒドロ
−６−ホルミル−２Ｈ−ベンゾピラン（１０ｇ、３６ミ
リモル）の溶液を加えた。混合物を、−７８℃で２時間
かくはんした後、０℃で３０分間かくはんし、ｐＨ７緩
衝液（５ml）で反応停止させた。混合物をエーテルで希
釈して、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮した。精製物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２）
によって油として単離した（８５mg）。

【０１２４】Ｈ．（Ｒ）−６−｛（Ｓ）−２−エトキシ
−３−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル〕−３−オキソプロピル｝−２−〔４−
（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル〕−２Ｈ−
ベンゾピラン（Ｒ）−６−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−
エトキシ−３−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−
３−オキサゾリジニル〕−３−オキソプロピル｝−２−
〔４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）ベンジル〕−
２Ｈ−ベンゾピラン（８０mg，０１３ミリモル）をトリ
フルオロ酢酸（２ml）に溶解させ、トリエチルシラン
（０２０ml）を加えた。３０分後に、溶液をエーテルで
希釈し、水（２×）および飽和重炭酸ナトリウム（２
×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル、２：１）によって精製して、油として
得た（３９mg）。

【０１２５】Ｉ．（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛（２
Ｒ）−２−〔４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベン
ジル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−
イル｝プロパン酸（Ｒ）−６−｛（Ｓ）−２−エトキシ−３−〔（Ｓ）−
４−ベンジル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕−
３−オキソプロピル｝−２−〔４−（３−フルオロベン
ジルオキシ）ベンジル〕−２Ｈ−ベンゾピラン（３９m
g，６３ミリモル）を、０℃でテトラヒドロフラン（１
５ml）に溶解させ、０５Ｎ水酸化リチウム（１ml）で処
理した。反応混合物を室温まであたため、１時間かくは
んした後、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×）で
抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸，１５：１５：１）によって精製し、油とし
て単離した（３０mg）。

【０１２６】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ 1.16(t, J=6.9Hz, 3H) 、1.67(m, 1H) 、1.93
(m, 1H) 、2.68-2.72(m, 2H)、2.79(dd, J=13.8Hz, 6.9
Hz, 1H) 、2.88(dd, J=14.4Hz, 7.7Hz, 1H) 、3.00(dd,
J=12.2Hz, 4.3Hz, 1H) 、3.05(dd,J=13.4Hz, 7.6Hz, 1
H)、3.43(m, 1H) 、3.58(m, 1H) 、4.01(dd, J=7.5Hz,
4.2Hz, 1H) 、4.12(m, 1H) 、5.03(s, 2H) 、6.71(d, J
=8.2Hz, 1H)、6.88-7.02 (m, 3H) 、6.89(d, J=8.5Hz,
2H)、7.12-7.18(m, 2H)、7.17(d, J=8.6Hz, 2H)、7.32
(m, 1H) 。

【０１２７】下記の化合物を、同じ順序によって相当す
るアルデヒド（参考例３）から製造した。

【０１２８】（Ｓ）２−エトキシ−３−｛〔４−（４−
（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エトキシ〕
−フェニル｝プロパン酸ナトリウム（融点１９５−２０
０℃）（Ｒ）２−エトキシ−３−｛〔４−（４−（３
−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エトキシ〕−フ
ェニル｝プロパン酸ナトリウム（融点２００−２０５
℃）。

【０１２９】実施例１８３，４−ジヒドロ−２−エトキシ−３−〔（Ｒ）−２−
（４−ベンジルオキシベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン
−６−イル〕プロパン酸ナトリウム

【化３２】（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−６−ホルミル−２
−（４−ヒドロキシベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン
（実施例１７）を、実施例１４に記載したものと類似の
順序によって標題化合物に変換した、融点１６０−１７
０℃（分解）。

【０１３０】相当する試薬を用いて、同じ方法によって
３，４−ジヒドロ−２−エトキシ−３−｛（Ｒ）−２−
〔４−（５−エチル−２−ピリジル）メトキシ〕−２Ｈ
−ベンゾピラン−６−イル｝プロパン酸塩を製造した、
融点１０８−１０９℃。

【０１３１】実施例１９３，４−ジヒドロ−２−エトキシ−３−〔（Ｒ）−２−
ベンジル−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル〕プロパン酸
ナトリウム

【化３３】（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−６−ホルミル−２
−ベンジル−２Ｈ−ベンゾピランを、実施例１７に記載
したようにして（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２
−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−
ベンゾピランおよび臭化フェニル−マグネシウムから製
造し、実施例１４のようにして標題化合物に変えた（泡
沫）。

【０１３２】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ 1.2(t, 3H) 、1.7(m, 1H)、2.0(m, 1H) 、2.8-
3.1(m, 6H)、3.4(m, 1H)、3.6(m, 1H)、4.0(dd, 1H) 、
4.1(m,1H) 、6.7(d, 2H)、6.9(s, 1H)、6.95(dd, 1H)、
7.2(m, 5H)。

【０１３３】実施例２０２−エトキシ−３−〔２−ベンジル−５−ベンゾキサゾ
リル〕プロパン酸

【化３４】Ａ．３−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）
−２−エトキシプロパンニトリルこの化合物を、実施例１４に記載した手順に従って、４
−ベンジルオキシ−３−ニトロベンズアルデヒドから３
段階で製造した。

【０１３４】Ｂ．３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−エトキシプロパンニトリル１０％炭素上パラジウム（０４０ｇ）を含有するエタノ
ール（２５ml）および酢酸（７５ml）中の３−（４−ベ
ンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−エトキシプ
ロパンニトリル（０５４ｇ，１７ミリモル）の溶液を、
４５ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾過して、溶液
を濃縮した。残留物を５％重炭酸ナトリウム（１００m
l）で処理し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し
た。合わせた抽出物を、水（２×１００ml）およびブラ
イン（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，クロロホルム中２％メタノール）によっ
て固体として単離した（０２０ｇ，融点１１４−１１５
℃）。

【０１３５】Ｃ．２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル−３−ベンズアミド）プロパンニトリルジメチルホルムアミド（０５ml）およびテトラヒドロフ
ラン（１５ml）中の３−（３−アミノ−４−ヒドロキシ
フェニル）−２−エトキシプロパンニトリル（０２６
ｇ，１２ミリモル）、フェニル酢酸（０１７ｇ，１２ミ
リモル）およびジシクロヘキシル−カルボジイミド（０
２５ｇ，１２ミリモル）の混合物を、室温で１４時間か
くはんした。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（７５
ml）に溶解させ、この混合物を濾過して、濾液を水（３
×２５ml）およびブライン（２５ml）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム）によって
油として単離した（０２１ｇ）。

【０１３６】Ｄ．２−エトキシ−３−（２−ベンジル−
５−ベンゾキサゾリル）プロパンニトリルキシレン（１０ml）中の２−エトキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル−３−ベンズアミド）−プロパンニトリ
ル（８３mg，０２６ミリモル）およびｐ−トルエンスル
ホン酸−ピリジニウム（１５mg，６３ミリモル）の溶液
を、９時間加熱して還流させた後、冷却し、酢酸エチル
（６５ml）で希釈し、水（３×２５ml）およびブライン
（２５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ
して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル，クロロホルム）によって、黄色油として単離
したが、これは放置すると凝固した（５０mg）。

【０１３７】Ｅ．２−エトキシ−３−（２−ベンジル−
５−ベンゾキサゾリル）プロパン酸２−エトキシ−３−
（２−ベンジル−５−ベンゾキサゾリル）プロパンニト
リルを実施例１４に記載したようにして加水分解した。

【０１３８】ＨＲＭＳ：計算値３２５，１３１４実測値３２５，１２８８適当な出発物質および試薬から、同じ順序によって下記
の化合物を製造した。

【０１３９】３−〔２−（４−ベンジルオキシベンジ
ル）−５−ベンゾキサゾリル〕−２−エトキシプロパン
酸ＨＲＭＳ：計算値４３１，１７３８実測値４３１，１７３２２−エトキシ−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメチル）−５−ベンゾキサゾリル〕
プロパン酸ＨＲＭＳ：計算値４０６，１５３３実測値４０６，１５２８２−エトキシ−３−〔２−（２−ピリジルメチル）−５
−ベンゾキサゾリル〕プロパン酸ＨＲＭＳ：計算値３２６，１２７０実測値３２６，１２６６

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 9454−4Ｃ 31/44 9454−4Ｃ 31/50 9454−4Ｃ 31/505 9454−4ＣＣ０７Ｄ 263/56 307/79 307/80 311/58 407/06 ３０７ 409/06 ３０７ 413/06 ３０７３１１ 417/06 //(Ｃ０７Ｄ 413/06 263:56 307:79） (Ｃ０７Ｄ 413/06 263:56 311:58）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ａは、【化２】であり；ｎは０または１であり；----は、結合を表わす
かまたは結合を表わさず；Ｒは、C₁ないしC₈アルキル
基、C₃ないしC₇シクロアルキル基、C₃ないしC₈アルケニ
ル基、C₃ないしC₈アルキニル基、フェニル基、C₇ないし
C₈フェニルアルキル基、C₂ないしC₈アルカノイル基、ま
たは、C₁ないしC₃アルキル基、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシ基、C₁ないしC₃アルコキシ基、フッ素または
塩素でモノ−またはジ−置換された前記の基の一つ、で
あり；Ｘは、Ｓ、Ｏ、NR² 、−CH＝CH−、−CH＝N−ま
たは−Ｎ＝CH−であり；R²は、水素、C₁ないしC₃アルキ
ル基、フェニル基またはベンジル基であり；Ｙは、CHま
たはＮであり；Ｚは、水素、C₁ないしC₇アルキル基、C₃
ないしC₇シクロアルキル基、フェニル基、または、C₁な
いしC₃アルキル基、トリフルオロメチル基、C₁ないしC₃
アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル
基、ベンジルオキシ基、フッ素または塩素でモノ−また
はジ−置換されたフェニル基であり；X¹は、Ｏ、Ｓ、SO
またはSO₂ であり；Y¹は、ヒドロキシ基、C₁ないしC₃ア
ルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、C₁ない
しC₄アルカノイルアミノ基、C₁ないしC₄アルカンスルホ
ニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ナフタレ
ンスルホニルアミノ基、ジ（C₁ないしC₃アルキル）アミ
ノスルホニルアミノ基、またはC₁ないしC₃アルキル基、
トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C₁ないしC₃アル
コキシ基、フッ素または塩素でモノ−またはジ−置換さ
れた前記の基の一つ、であり；Z¹は、水素またはC₁ない
しC₃アルキル基である〕の化合物；Y¹がヒドロキシ基で
あるときはその薬学的に受容できる陽イオン塩；または
この化合物が塩基性窒素原子を含むときはその薬学的に
受容できる酸付加塩。
【請求項２】----が結合を表わさず；ＸがＯであって、
ＹがＮであって、一緒にオキサゾール−４−イル基を形
成し；Ｚが、オキサゾール環の２−位に置換されたフェ
ニル基であり；そしてZ¹がオキサゾール環の５−位に置
換されたメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】X¹がＳであり；Y¹がヒドロキシ基であり；
Ａが【化３】であり；そしてＲがC₁ないしC₄アルキル基、フェニル基
またはベンジル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】X¹がＯであり；Y¹がヒドロキシ基であり；
Ａが【化４】であり；そしてＲが、C₁ないしC₄アルキル基、フェニル
基またはベンジル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】X¹がＯであり；Y¹がヒドロキシ基であり；
Ａが【化５】であり；そしてＲが、C₁ないしC₄アルキル基、フェニル
基またはベンジル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】----が結合を表わさず；Ｘが−CH＝CH−で
あり；Ｙが−CH−であり；Z¹が水素であり；X¹がＯであ
り；そしてY¹がヒドロキシ基である、請求項１記載の化
合物。
【請求項７】Ｚが水素、ベンジルオキシ基またはｍ−フ
ルオロベンジルオキシ基であり；そしてＲがC₁ないしC₄
アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、請求
項６記載の化合物。
【請求項８】Ｚがベンジルオキシ基またはｍ−フルオロ
ベンジルオキシ基であり；そしてＡが【化６】である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】Ｚが４−ベンジルオキシ基または４−ｍ−
フルオロベンジルオキシ基である、請求項８記載の化合
物。
【請求項１０】Ｚが４−ベンジルオキシ基であり；そし
てＡが【化７】である、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】Ａが【化８】であり；そしてＲが、C₁ないしC₄アルキル基、フェニル
基またはベンジル基である、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】----が結合を表わさず；Ｘが−CH＝CH−
であり、ＹがＮであって一緒に２−ピリジル基を形成し
ており；Ｚが水素であり；X¹がＯであり；そしてY¹がヒ
ドロキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】Z¹が、ピリジン環の５位に置換されたメ
チル基であり；Ａが【化９】であり；そしてＲがフェニル基である、請求項１２記載
の化合物。
【請求項１４】Z¹が水素であり；Ａが【化１０】であり；そしてＲがエチル基である、請求項１２記載の
化合物。
【請求項１５】----が結合を表わし；ＸがＯでありＹが
Ｎであって、一緒にオキサゾール−４−イル基を形成
し；Ｚがオキサゾール環の２−位に置換されたフェニル
基であり；そしてZ¹がオキサゾール環の５−位に置換さ
れたメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】X¹がＯであり；Y¹がNH₂ であり；Ａが【化１１】であり；そしてＲがフェニル基である、請求項１５記載
の化合物。
【請求項１７】----が結合を表わさず、光学的に活性で
ある、請求項１または２記載の化合物。