HUT65603A - Process for preparing 3-aryl- or heteroaryl-propionic or propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

ÁLLAMOK

Feltaláló: HULIN Bemard, ESSEX, CONNECTICUT

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A-nemzetközi bejelentés napja: 1991. 05

31.

Elsőbbsége: 1990.06.14. / 07/537,673 /, l·

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US91/03858

A nemzetközi közzététel száma: WO 91/19702

A találmány a továbbiakban meghatározott /1/ és /11/ általános képletű - hipoglikémiás és hipokoleszterinémiás szerekként használható - vegyületekre, alkalmazási módjaikra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

Az inzulin régen történt felfedezése és a cukorbetegség kezelésére ezt követően széles körben elterjedt felhasználása, majd a szulfonil-karbamidok / pl. a klór-propamid, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid / és a biguanidok / pl. a fenformin / orális hipo4

glikémiás szerként való későbbi felfedezése és alkalmazása ellenére a cukorbetegség kezelése továbbra sem mondható kielégítőnek. Az inzulin alkalmazása / erre a cukorbetegek kb. 10%-a esetében van szükség, amely esetekben a szintetikus hipoglikémiás szerek nem hatékonyak; ez az I. típusú diabetes vagy inzulin-dependens diabetes mellitus / többszörös napi dózisokat igényel, amelyeket a beteg rendszerint maga adagol be, injekcióval.

Az inzulin megfelelő dózisának meghatározásához a vizeet vagy a vér cukorszintjének gyakori meghatározására van szükség.Az inzulin fölöslegben való bevitele hipoglikémiát okoz, amelynek hatásai a vér glukóz-szintjének enyhe rendellenességeitől a kómáig terjednek, vagy éppen halállal végződnek.

A nem-inzulindependens diabetes mellitus / II. típusú cukorbetegség / kezelése rendszerint a diéta, testmozgás, orális szerek / pl. szulfonil-karbamidok / és súlyosabb esetekben az inzulin kombinálása segítségével történik. A klinikumban rendelkezésre álló hipoglikémiás szerek azonban sajnálatos módon más toxikus hatásokkal járnak, ami korlátozza alkalmazásukat.

Mindenesetre: ha egy egyedi esetben valamelyik ilyen szer csődöt mond, igénybe vehető egy másik.Nyilvánvaló tehát, hogy továbbra is szükség van olyan hipoglikémiás szerekre, amelyek kevésbé toxikusak lehetnek vagy eredményesen alkalmazhatók olyan esetekben, amelyekben más szerek hatástalanok.

Emlékeztetnünk kell továbbá arra, hogy az ateroszklerózis, az artériák megbetegedése elismerten a vezető elhalálozási ok az Amerikai Egyesült Államokban és Nyugat-Európában. Ross és Glomset írja le részletesen / New England Journal of Medicine 295, 369-377, 1976 / azt a patológiai szekvenciát, amely az ateroszklerózishoz és az elzáródásos szívbetegségekhez vezet. Ennek a körfolyamatnak a legkorábbi fázisára a zsircsikok képződése a nyaki verőérben, a szívkoszorúérben és az agyi artériákban, vaalmint az aortában. Ezek a károsodott helyek sárga színűek a zsírlerakódások jelenlétével összefüggésben. Ilyenek főként a lágyizom sejtjeiben és az artériák és az aorta belső rétegének makrofágjaiban találhatók. Ennek a lipidnek a zömét koleszterin és koleszterin-észter teszi ki.

Leszögezhető továbbá, hogy a zsircsikokban található koleszterin zöme a plazmából kerül ki. Ezek a zsircsikok a továbbiakban a rostos foltok keletkezéséhez vezetnek, amelyek lipiddel töltött felhalmozódott érbelhártyabeli lágyizom sejtekből állnak. Ezeket a sejteket kívülről sejt-lipid, kollagén, elasztin és proteoglukánok veszik körül. A sejtek és a mátrix rostos sapkát alkot, amely egy alsó sejthulladék-lerakódás és nagyobb mennyiségű extracelluláris lipid fölött helyezkedik el. A lipid alapvetően szabad ill. észterezett koleszterin.

A rostos folt lassan képződik és valószínű, hogy idővel elmeszesedik és elhal: bonyolult sérüléssé alakul át. Ez felelős az artéria elzáródásáért, az érfali trombózishoz vezető tendenciáért és az artéria izomgörcséért, amely az előrehaladott ateroszklerózisra jellemző.

Epidemiológiai vizsgálatok egyértelműen igazolták, hogy a hiperlipidémia primer rizikófaktor az ateroszklerózissal összefüggő keringési és sziv-betegségek / CVD / keletkezésében. Az utóbbi években az orvostársadalom jelentős vezetői ismételten hangsúlyozták a plazma-koleszterinszint / és különösen a kissűrűségű lipoprotein koleszterinszint / csökkentésének fontosságát mint olyan lépést, amely lényeges szerepet játszhat a CVD megelőzésében. Ma már tudjuk, hogy a normál szint felső határai jóval alacsonyabbak, mint azt eddig feltételeztük.

t

Az előbbiek eredményeként a nyugati félteke népességének nagy rétegei ismerik fel, hogy nagymértékben veszélyeztetettek, mivel a CDV e faktor hatására kifejlődik vagy rosszabodik. Különösen magas kockázatnak vannak kitéve azok az egyének, akik a hiperlipidémia mellett ettől független rizikófaktorok hatásának is ki vannak téve. Ilyen független rizikófaktor pl. a glukóz-érzékenység, a balkamra megnagyobbodásával összefüggő magas vérnyomás és a himneműség. A szív- és érrendszeri betegségek különösen gyakoriak a cukorbetegek körében, legalább részben annak következtében, hogy többszörös független rizikófaktorok érvényesülnek. Ezért orvosi szempontból kivételes jelentőségű a hiperlipidémia sikeres kezelése a népességen belül általában és különösen a cukorbetegek esetében.

A javasolt gyógyászati intézkedések keretében a cukorbetegség esetében az első lépés a diéta alapján való beavatkozás. Mig egyes betegek esetében önmagában a diéta megfelelő reakciókat vált ki, számosmás egyén továbbra is ki van téve a nagy kockázatnak és gyógyszeres eszközökkel további kezelésre szorul. A hiperlipidémia kezelésére szolgáló új gyógyszek ezért nagy potenciális jótéteményt jelentenek sok ember számára , akik nagy veszélynek vannak kitéve a CVO kialakulása következtében. Továbbá különösen kívánatos a cukorbeteg állapottal társuló hiperlipidémia és hiperglikémia egyetlen gyógyszerrel való sikeres kezelése.

Az előbbiekben említett hipoglikémiás szereken kívül számos más vegyületről leírják, hogy ilyen aktivitással rendelkezik, 1. pl. a következő összefoglaló munkát:

Burger’s Medicinái Chemistry, 4^ Ed., II. rész, J.Wiley & Sons, N.Y., 1979: Blank, p. 1057-10B0.

Schnur / 4,342,771; 4,367,234 és 4,617,312 sz. amerikai egye4 t

- 7 sült államokbeli szabadalmi leírás / különböző hipoglikémiás oxazolidin-2,4-dionokat és tiazolidin-2,4-dionokat mutat ba, emylyek

5. helyzetben aril- vagy heteroaril-csoportokkal vannak helyettesítve.

Kawamatsu et al. / 4,340.605 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás / /alfa/ általános képletű hipoglikémiás tiazolidin-2,4-dion-származékokat ismertet; e képletben θ

R jelentése kötés vagy rövidszénláncú alkilén-csoport,és ha rC* adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport / ideértve a N, 0 és S közül egy vagy két heteroatomot tartalmazókat /, akkor

2

L es L hidrogénatomot jelenthet.

Ezzel kapcsolatban idézhető még Sohda et al.cikke: Chem.Pharm.

Bull. Japan, vol. 30, p. 3580-3600, 1982.

Eggler et al. / 4,703,052 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás / /béta/ általános képletű hipoglikémiás tiazolidindionokat tárgyal; e képletben a szaggatott vonal adott esetben meglévő kötést jelent,

R jelentése H, metil- vagy etil-csoport,

X^b jelentése 0, S, 50, 50^, Cl·^, C0, CHOH vagy NR^,

R jelentése H vagy acil-csoport és a többi helyettesítő számos jelentése közül

R^, R^b és RÍ jelentése pl. hidrogénatom vagy metil-csoport és

R-¹ adott esetben helyettesített fenil-, benzil-, fenetil- vagy sztiril-csoport.

A 283,035A és 299,620A sz. európai szabadalmi bejelentésben szerkezetileg rokon benzoxazol- és benzofurán-származékokat írnak le mint antidiabetikus szereket.

Clark et al. / W089/08650, W089/8651 és W089/08652 sz. közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés / hipoglikémiás tiazolidin-dionokat ir le, amelyek a /gamma/ általános képlettel leírható vegyületeket tartalmaznak; e képletben — jelentése adott esetben meglévő kötés,

W jelentése 0, C0, CH₂, CHOH vagy -CH=CH-, s értéke 0, 1 vagy 2,

X^a jelentése S, 0, NR^a, -CH=CH-, -CH=N- és a

Y jelentése =CH- vagy nitrogénatom.

A találmány /1/ és /11/ általános képletű vegyületekre, hidroxil-csoport jelentése esetén gyógyászati szempontból elfogadható kationos sóikra és a bázisos nitrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóika vonatkozik; e képletekben

A jelentése /a/, /b/ vagy /c/ általános képletű csoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1 vagy 2, — jelentése adott esetben meglévő kötés,

R jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, fenil-, 7-8 szénatomos fenil-alkil-, 2-8 szénatomos alkanoil-csoport, mimellett e csoportok egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehetnek 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil·-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal,

W jelentése =0, =C/0/, =CH₂, =CHOH vagy -CH=CH- csoport,

X jelentése =S, =0, -NR², _CH=CH-, -CH=N- vagy -N=CH-,

R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport,

- 7 Y jelentése =CH vagy =Ν-,

Z jelentése H, amino-, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benziloxi- csoporttal vagy fluor- vagy klóratommal helyettesített fenil-csoport,

Z¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport,

X¹ jelentése =0, =S, =S0 vagy =S0£ csoport és

Y¹ jelentése hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-amino-, benzol-szulfonil-amino-, naftalin-szulfonil-amino-, di-/l-3 szénatomos/-alkil-amino-szulfonil-amino-csoport, mimellett e csoportok egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehetnek 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal.

A kitüntetett vegyületekben a szaggatott vonal nem jelent kötést.

A kitüntetett jelentései:

/a’/ képletű - benzofuranil- csoport vagy /b’/ képletű - kromanil- vagy 3,4-dihidro-2H-l-benzopiranil-csoport. W kitüntetett jelentése =0 vagy =C0.

X, Y, Z és Z¹ kitüntetett jelentései annak felelnek meg, hogy ezek 5-metil-2-fenoxazol-4-il-csoportot képezzenek.

Azokban a vegyületekben, amelyekben --- nem jelent kötést, az

-X^R és -ΟΟΥ·*· csoporttal helyettesített szénatom aszimmetrikus, igy ezek a vegyületek racémek vagy optikailag aktivak lehetnek.A racém alak optikailag aktív enantiomer párrá való rezolválását az alábbiakban példákkal mutatjuk be. A találmány nem fogható fel szűkítő értelemben, mintha e vegyületek racém alakjára vonatkoznék.

Hasonlóképpen azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek ί

- 8 csoportjában egy telített gyűrű van jelen, a 2. helyzetben aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akárcsak a /11/ általános képletű vegyületek, amelyekben W jelentése =CHOH csoport.

A gyógyászati szempontból elfogadható kationos só kifejezéssel / korlátozó jelleg nélkül / pl. a következő sókat kívánjuk jelölni:

- alkálifém sók / pl. nátrium- és kálium-só /,

- alkáli földfém sók / pl. kalcium- és magnézium-só /,

- aluminiumsók,

- ammóniumsók és szerves aminokkal - amilyen a benzatin / N,N’-dibenzil-etilén-diamin /, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumin / N-metil-glukamin /, benetamin / N-benzil-fenetil-amin /, dietil-amin, piperazin, trometamin / 2-amino-2-hidroxi-metil-l,3-propán-diol / és a prokain - képezett sók. Különösen kitüntetett ilyen só a nátriumsó.

A gygyászati szempontból elfogadható savaddiciós só kifejezéssel / nemkorlátozó jelleggel / pl. a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogénszulfátokat, foszfátokat, hidrogénfoszfátokat, dihidrogénfoszfátokat, acetátokat, szukcinátokat, cifrátokat, metán-szulfonátokat / mezilátokat / és p-toluol-szulfonátokat / tozilátokat / kívánjuk jelölni.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezik a hiperglikémiás emlősök vagy hiperkoleszterinémiás emlősök kezelésére használható olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a vér glukóz-szintjét csökkentő menynyiségben vagy a vér koleszterin-szintjét csökkentő mennyiségben egy /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.

A találmány tárgya továbbá

- eljárás a vér glukóz-szintjének csökkentésére hiperglikémiás emlősökben, amely abból áll, hogy az ilyen emlősnek a vér glukóz-szint csökkentése szempontjából hatásos mennyiségű /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet adunk be, és

- eljárás a vér koleszterin-szintjének csökkentésére hiperkoleszterinémiás emlősökben, amely abból áll, hogy az ilyen emlősnek a vér koleszterin-szintjét csökkentő mennyiségben egy /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet adunk be.

A találmány szerinti /1/ és /11/ általános képletű vegyuleteket a szokásos kémiai eljárások alkalmazásával könnyen előállíthatjuk. A következő leírásban az R’ csoport jelentése /1/ vagy /2/ általános képletű csoport, amelyben m, A, W, X, Y, Z és Z^ jelentése az előbbiekben megadott.

Ha a szaggatott vonal kötést jelent, az olyan /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületeket, amelyekben jelentése hidroxil-csoport és X¹ jelentése kénatom, általában a megfelelő aldehidből állítjuk elő az 1. reakcióvázlat szerinti kétlépéses reakcióval.

Ennek a reakciósornak az első lépését az /A/ aldehid és a /B/ tiazolidin-4-on-2-tion /rodanin/ kondenzációja képezi egy szekunder amin, igy piperidin vagy pirrolidin jelenlétében, a reakcióra nézve közömbös oldószerben / pl. etanolban / a kb. 40-100°C tartományba eső hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén.

Az előbbiekben és a leírás következő részeiben használt értelemben a reakcióra nézve közömbös oldószer kifejezés olyan oldószerekre utal, amelyek nem reagálnak a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel oly módon, amely negativen befolyásolja a keresett termék kitermelését.

t ι

- 10 Ha a szaggatott vonal jelentése kötés, az olyan /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületeket, amelyekben X¹ jelentése =0, általában, úgy állítjuk elő, az előbbi /A/ aldehidet egy megfelelően helyettesített ecetsav-származékkal kondenzáltatjuk, pl. a 2. reakcióvázlat szerint.

A kondenzációs lépést előnyösen úgy végezzük, hogy a CF^COR-CN vagy CH₂=C0R-C0Y‘'· általános képeltű akrilsav-származékot amelyben jelentése OH-tól eltérő - irreverzibilisen átalakítjuk a nátriumsóvá oly módon, hogy NaH-del reagáltatjuk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. dimetil-formamidban. A reakciót általában a kb. 25-60°C hőmérséklet-tartományban végezzük, majd hozzáadjuk az aldehidet és folytatjuk a reakciót, valamivel magasabb hőmérsékleten, pl. 50-100°C-on.

Ha a kondenzációs termék -/D/- észter vagy amid, ez kívánt esetben a szokásos módon hidrolizálható, előnyösen vizes-lúgos körülmények között, a sav keletkezése közben.

Ha a kondenzációs termék nitril, ez kívánt esetben a szokásos módon észterré, amiddá vagy savvá alakítható . A következőkben konkréten a nitril karboxamiddá való átalakítását mutatjuk be, amely termékből a kettőskötés folytán létező várt /E/ és /Z/ izomer egyaránt elkülöníthető.

A /0/ és /F/ vegyületet a továbbiakban a szokásos átalakítási módok segítségével / amelyekkel savakat észterré, amiddá vagy imiddé alakíthatunk át / olyan vegyületekké alakítjuk át, amelyekben Y¹ jelentése hidroxil-csoporttól eltérő. Ezenkívül az ilyen vegyületekben meglévő kettős kötés a szokásos módon redukálható olyan /1/ és /YL/ általános képletű vegyületek keletkezése mellett, amelyekben a szaggatott vonal nem jelent kötést.

A kettős kötés redukcióját a szokásos hidrogénezéssel hajtjuk végre nemesfém katalizátoron / amilyen pl. a Pd/C, Rh/C vagy a • ♦

- 11 Rh/Ph^P/Cl /, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, igy etanolban, általában a szobahőmérséklettől 80°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen mérsékelt nyomásokon, pl. max.836,8 kPan- / 125 psi / nyomáson. Ez nem igényel drága és bonyolult nagynyomású hidrogénező berendezést.

A következőkben részletezzük azokat a jelenleg kitüntetett utakat az /1/ és /11/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek a szaggatott vonal helyén kötést nem tartalmazó vegyületekhez vezetnek.

Azokat az /1/ és /11/ általános képletű vegyületeket, amelyekben a szaggatott vonal nem jelent kötést és X¹ jelentése =5, általában a megfelelő aminból állítjuk elő két- vagy háromlépéses reakciósorral, a 3. reakcióvázlat szerint.

Ezekben a képletekben

R, R’ és Y¹ jelentése az előbbiekben megadott,

X jelentése nukleofil helyettesítéssel eltávolítható csoport, igy I, Cl, Br vagy -OSO^CH^ és

R¹ jelentése észterképző csoport, pl. 1-3 szénatomos alkil-csoport.

Az előbbi vázlatnak megfelelően a /G/ általános képletű amint először a szokásos módon diazotáljuk / pl. NaNC^/cc.HBr vagy terc.butil-nitrit alkalmazásával /, egy réz/II/só és akril-nitril vagy akrilsav-észter jelenlétében a /H/ nitril vagy /□/ észter keletke2 zése mellett.Ezt az X csoport RS -sel való szokásos nukleofil helyettesítése követi adott esetben a nitril vagy észter szokásos módon végzett egyidejű hidrolízisével.

Pl. az /L·/ általános képletű sav előállítására úgy járunk el, hogy egy alfa-bróm-észtert / J, X = Br / reagáltatunk egy merkaptán alkálifém-sójával vagy egy tiol-karbonsav alkálifémsójával / ame- 12 lyet 2 mólegyenértéknyinél nagyobb feleslegben vettünk / egy vizes oldószerben, pl. vizes dimetil-formamidban, rendszerint magasabb hőmérsékleten, pl. a 60-100°C tartományban.

Másrészt a nitril vagy észter csoportot változatlan alakban őrizhetjük meg, ha egy /H/ vagy /3/ általános képletű vegyületet egy merkaptánnal vagy tiol-karbonsavval reagáltatunk egy bázis, pl. I^CO^ jelenlétében, vízmentes, a reakcióra nézve közömbös oldószerben / pl. dimetil-formamidban /, általában alacsonyabb hőmérsékleteken, pl. a kb. 15-45°C tartományban. A nukleofil helyettesítés előtt vagy után a nitril-csoportokat a szokásos módon alakítjuk át a keresett -COY^ csoporttá.

Az olyan vegyületeket pl., amelyekben Y¹ jelentése alkoxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy a nitrilt száraz HCl-lel-reagáltatjuk a megfelelő alkanol feleslegében. Ezt a reakciót rendszerint oldószer hozzáadása nélkül végezzük, a kb. 15-45°C hőmérséklet-tartományban.

Azok az /1/ és /11/ általános képletű vegyületek, amelyekben a szaggatott vonal nem jelent kötést és jelentése =0, általában a megfelelő aldehidből kiindulva állíthatók elő, a 4. reakcióvázlat szerint.

Az /M/ enol-étert általában az /A/ aldehidből állítjuk elő wittig-reakcióval; a körülményeket a konkrét példákban a továbbiakban ismertetjük. Egy további lépésben az enol-étert a szokásos módon vizes savval hidrolizáljuk, az /N/ aldehid keletkezése közben, amelyet ezután trimetil-szilil-cianiddal reagáltatunk a /?/ O-trimetil-ciánhidrin képződése közben. Ez utóbbit a szokásos módon reagáltatjuk egy R^OH általános képletű alkohollal, vízmentes HC1 jelenlétében, az alfa-hidroxi-észter /R/ előállítására.

Ha RD- jelentése észter-csoport, pl. acetoxi-csoport, az /R/ • 4

- 13 hidroxi-észtert könnyen átalakíthatjuk az észterré, a megfelelő aktivált sav hatására, amilyen,pl. egy sav-klorid vagy egy vegyes anhidrid, legalább 1 egyenértéknyi tere.amin jelenlétében, rendszerint a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. tetrahidrof uránban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ezt megközelítő hőmérsékleten.

Ha RQ- jelentése éter-csoport, pl. etoxi-csoport, az /R/ hidroxi-észtert NaH-del reagáltatjuk, szigor8an vízmentes körülmények között, a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, a nátriumsó irreverzibilis képzésére. Ez utóbbit ezután egy mezilát-észterrel vagy halogeniddel kapcsoljuk az előbbiekben leirt jellegzetes nukleofil helyettesítési körülmények között, a vizmentesség fenntartásával, az /S/ észter képzésére.

Egy másik megoldás szerint vizes körülmények között végezve a reakciót / ha legalább 1 mólegyenértéknyi viz van jelen /a /T/ savat kapjuk.

Egy második további reakciósorban az /M/ enol-étert vízmentes körülmények között reagáltatjuk egy R ÜH általános képletű alkohol lal, egy erős vízmentes sav / pl. p-toluol-szulfonsav/ jelenlétében, az /0/ acetál képzésére, amely - trimetil-szilil-cianiddal reagáltatva - a /Q/ ciánhidrin-származékot eredményezi.Az utóbbi vegyületben jelenlevő -CN csoportot a szokásos módon alakítjuk át a /T/ sav előállítására, pl. NaOH-val vizes oldószerben való reagáltatással, vagy az /S/ észterré, pl. száraz HC1 hatására az R^0H általános képletű alkohol feleslegében.

Számos, találmány szerinti vegyületet egy más megoldás szerint vagy előnyösen előzetesen előállított, R, és helyén különböző csoportokat tartalmazó vegyületekből kaphatunk meg. A szulfoxidokat pl. / χ!= =S0 / előnyösen a megfelelő szulfidból / X^ = =5 / állítjuk elő, lényegében 1 mólegyenértéknyi peroxisav, célszerűen m-klór-perbenzoesav reagáltatásával. A szulfonokat / X^= =S0 ugyancsak a megfelelő szulfidból állíthatjuk elő, de a persavból felesleget / legalább 2 mőlegyenértéknyit / kell alkalmaznunk. Ezeket az oxidációs reakciókat rendszerint e reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. tetrahidrofuránban végezzük, általában a kb. 0-40°C hőmérséklet-tartományban.

Előnyösen más átalakításokat is végezhetünk valamely előállított /1/ vagy /11/ általános képletű vegyület más ilyen vegyületté való átalakitására+ ide soroljuk

- a savak észterezését / pl. az 5. reakcióvázlat szerint /,

- a savak amidokká vagy imidekké való átalakítását, pl. a 6. reakcióvázlat szerint és

- az észterek ammmonolizisét / pl. a 7. reakcióvázlat szerint /.

Ezeket a különböző átalakításokat a következőkben példákkal mutatjuk be.

A szerves kémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy azokban az /1/ és /11/ általános képletű vegyületekben, amelyekben a szaggatott vonal nem jelent kötést, az -X^R és -ΕΟΥ^ csoportot hordozó szénatom aszimmetrikus és igy ezek a vegyületek potenciálisan rezolválhatók, optikailag aktív izomer-pár keletkezése mellett. Az ilyen rezolválásra különösen alkalmas szubsztrátumok azok az /1/ vagy /11/ általános képeltű karbonsavak, amelyekben jelentése -OH csoport

Ilyen esetben pl. úgy járunk el, hogy a savat egy optikailag aktív aminnal reagáltatjuk és frakcionált kristályosítással szétválasztjuk' a kapott diasztereomer sópárt, vagy a savat egy optikailag aktív alkohollal vagy aminnal reagáltatjuk, kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással szétválasztjuk a kapott amid vagy észter párt és az elkülönített izomereket hidrolizáljuk; igy a kere15 -

sett,optikailag aktív savakat kapjuk.Az ilyen rezolválásra a következőkben mutatunk be példákat.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sói könnyen előállithatók oly módon, hogy a sav-alakot / rendszerint 1 egyenértéknyi / bázissal reagáltatjuk, egy közös oldószerben. Jellegzetes bázisok a következők: nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-hidrid, kálium-metilát, magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid, benzatin, kolin, dietanol-amin, piperazin és trometamin.

A sót szárazra való betöményitéssel vagy egy nem-oldószer hozzáadásával különítjük el. A sókat sok esetben úgy állítjuk elő, hogy előnyösen a sav-oldatot egy eltérő kationt tartalmazó só oldatával keverjük össze / ilyen só pl. a nátrium- vagy kálium-etil-hexánsavsó vagy a magnézium-oleát / olyan oldószer / pl. etil-acetát / alkalmazásával, amelyből a keresett kationt tartalmazó só kicsapódik vagy más módon izolálható, betöményitéssel és/vagy egy nem-oldószer hozzáadásával,

A találmány szerinti vegyületek savaddiciós sói könnyen előállithatók oly módon, hogy a bázis-alakokat a megfelelő savval reagáltat juk. Ha egy monobázisos sav sójáról van szó / amilyen pl. a hidroklorid, hidrobromid, p-toluol-szulfonát, acetát /, egy dibázisos sav hidrogén-alakját / pl. a hidrogénszulfátot, szukcinátot/ vagy egy tribázisos sav dihidrogén-alakját / pl. a dihidrogénfoszfátot, cítrátot / alkalmazzuk, legalább 1 mólegyenértéknyi mennyiségben, és a savból rendszerint mólfelesleget veszünk.

Ha azonban olyan sókat kívánunk előállítani, amilyen a szulfát, hemiszukcinát, hidrogénfoszfát vagy foszfát, általában a sav megfelelő és kémiailag pontosan egyenértéknyi mennyiségét alkalmazzuk. A szabad bázist és savat rendszerint egy együttes oldószerben # · *««····« * · · · · · • * * · a ·« • · · * « ·· ··· 4 ··· * f

- 16 reagáltatjuk, amelyből a keresett só kicsapódik vagy más módon elkülöníthető, betöményitéssel és/vagy egy nem-oldószer hozzáadásával.

Az R’NH^ általános képletű aminokat és R’CHO általános képletű aldehideket, ha a kereskedelemben nem szerezhetők be vagy a technika állásából nem ismertek, a következőkben bemutatott szokásos szintetikus módszerekkel állítjuk elő. A kiindulási aldehidek pl. általában előállithatók az előbbiekben idézett W089/08650, W089/8651 és W089/08652 sz. közzétett nemzetközi bejelentésben és a 4,752,610 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint, mig az amin-vegyületekhez általában a megfelelő nitro-vegyületek redukciójával juthatunk, ugyancsak a 4,752,610 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.

A találmány szerinti /1/ és /11/ általános képletű vegyületek könnyen alkalmassá tehetők a klinikumban hipoglikémiás vagy hipokoleszterinémiás szerként való alkalmazásra. A klinikai alkalmazáshoz megkívánt aktivitást a hipoglikémiás hatásra vonatkozó következő eljárással határozzuk meg ob/ob vagy db/db egerekben.

5-8 hetes C57BL/63-ob/ob vagy C57BL/K_s~db/db egereket / beszerezhetők a Jackson Laboratory-ból, Bar Harbor, Maine / ötösével ketrecekben helyezőn k el, az állattartás általános szabályai szerint. 1 hetes akklimatizációs periódus után az állatokat lemérjük és mindenekelőtt egy szemsérülés előidézésével 25 ^ul vért veszünk le. A vérmintát 1:5 arányban azonnal hígítjuk 2,5 mg/ml nátrium-fluoridot és 2¾ heparin-nátriumot tartalmazó sőoldattal, majd jégen tartjuk az anyagcseretermékek meghatározásáig.

Az állatoknak ekkor 5 napon át naponta hatóanyagot / 5-50 mg/kg mennyiségben / pozitív kontroll biztosítására 50 mg/kg ciglitszont / 4,467,902 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadal• ·4 » · 4 · · « · « * • ·« ··· · ·«·

- 17 mi leírás; Sohda et al., Chem.Pharm.Bull., vol. 32, p. 4460-4465, 1984 / vagy vivőanyagot adagolunk. Minden hatóanyagot olyan vivőanyagban adagolunk, amely 0,25 tömeg/térf.% metil-cellulózt tartalmaz. Az 5. napont az állatokat ismét lemérjük és / szemsérülés előidézésével / vért veszünk belőlük, a metabolitok vérszintjének meghatározásához.

A frissen levett mintákat 2 percen át szobahőmérsékleten 10,000 g-vel centrifugáljuk. A felülúszóban meghatározzuk a glukózt, pl.

R R az ABA 200 Bichromatoc Analyzer segítségével, az A-gent UV glukóz meghatározási reagens rendszer alkalmazásával / hexokináz módszer /. Standardként 20, 60 és 100 mg/dl koncentrációkat veszünk. A plazma glukóz-tartalmát ezitán a következő egyenlet alapján számítjuk ki: plazma-glukóz / mg/dl / = a minta értéke x 5 x 1,67 = 8,35 x a minta értéke

Ebben a képletben 5 a higitási tényező és 1,67 a plazma hematokrit értékét figyelembevevő korrekciós tényező / a hematokrit értéket 40%-nak tételezve fel /.

A védjegyek jogosultja az Abbott Laboratories. Diagnostics Division, Pasadena, Kalifornia, AEÁ /. Az előbbi meghatározás Richterich és Dauwalder módszerének / Schweizerische Medizinische Wochenschrift, vol. 101, p. 860, 1971 / változata.

Azokban az állatokban, amelyek vivőanyagot kaptak, lényegében változatlanul fennmaradnak a hiperglikémiás glukóz-szintek / pl. 250 mg/dl /, míg a pozitív kontroll állatpk glukóz-szintje csökken / pl 130 mg/dl-re /. A vizsgálandó vegyületeket a glukózszint-normalizálás %-os értékével jellemezzük. így pl. 100%-nak fogadjuk el azt a glukóz-szintet, amely a pozitív kontroliéval azonos.

A következőkben leirt vizsgálatok arra mutatnak, hogy az /1/ ál- 18 talános képletű vegyületek a szérum koleszterin szintjének csökkenését idézik elő emlősökben.

A C56Br/cd 3 törzsből származó nőnemű egereket / beszerezhetők a Jackson Laboratories-ból, Bar Harbor, Maine / 8-12 hetes korban használjuk fel, 2-4 hetes akklimatizációs periódus után, amely alatt szabadon juthatnak vizhet és laboratóriumi standard táphoz. Az állatokat véletlenszerűen 3, 6-7 állatból álló csoportba osztjuk szét. Mindhárom csoport a következő összetételű tápot kapta:

0,75¾ koleszterin % szacharóz

15.5 % keményítő % kazain % cellulóz

4.5 % kukoricaolaj % kókuszdióolaj

0,25 % kólsav % só és % vitamin.

Az állatokat ezzel a táppal 18 napon át ad lib. etettük és az utolsó 5 napon keresztül, naponta d.e. 9-11 óra között szájon át, tölcsérrel a kontroll csoportnak 5 ml/kg vivőanyagot / 0,1%-os vizes metil-cellulóz oldat /, a kísérleti csoportnak pedig a vizsgálandó vegyületet / a 0,1 - 10 mg/kg/nap koncentráció-tartományban /, vivőanyagban adtuk be. Az adagolás 4. napja után az állatokat egy éjszakán át éheztetjük / d.u. 5 órától kezdve /. A következő reggel a vizsgálandó csoportnak beadjuk az ötödik / egyben utolsó / dózist és 3 óra elteltével az állatokat dekapitáljuk.

• * « ·« « * « ·<··· *··· « · · · J · • » * · ··· • ♦ · ♦ · ♦ * · · · · · · ·

- 19 A törzs-csonkból veszünk vért, ezt hagyjuk megalvadni és a szérumban enzimes úton - Abbott VP automatikus elemző segítségével meghatározzuk a HDL , LDL és VLDL koleszterint és az össz-koleszterint. A találmány szerinti vegyületek általában véve kedvező hatást mutatnak a koleszterin-szint csökkentése területén, mind az /LDL + VLDL/ koleszterin szintek, mind az össz-koleszterin szint, mind az /LDL + VLDL/:HDL arány alapulvételével.

A találmány szerinti /1/ és /11/ általános képletű vegyületeket a klinikumban orális vagy parenterális úton adagoljuk be a betegeknek / emlősöknek /. Előnyben részesítjük az orális úton való beadagollást, mivel ez egyszerűbb és igy elkerülhető az injekcióval okozott fájdalom és irritáló hatás.

Olyan körülmények közöt azonban, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális bevitelt követően az abszorpció károsodott / pl. betegség vagy más rendellenesség következtében /, lényeges, hogy a gyógyszert parenterálisan vigyük be. Bármelyik beadagolás! mód esetében a dózis a kb. 0,10 - 50 mg/testtömeg-kg napi tartományba esik, előnyösen kb. 0,10 - kb. 10 mg/testtömeg-kg/nap, amelyet egyetlen dózissal vagy osztott dózisokban viszünk be a betegbe.

Az adott beteg esetében optimális dózist azonban a kezelésért feellős szeménynek kell meghatároznia. Általában kezdetben kisebb dózisokat viszünk be, majd növeljük az adagot a legmegfelelőbb dózis meghatározására. Ez változik az alkalmazott konkrét vegyület és a kezelendő személy függvényében.

A gyógyszerkészítményekben, amelyek a vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, a vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítókkal kombinálva alkalmazzuk. Megfelelő, gyógyászati szempontból elfő- 20 gadható vivőanyagok pl. a közömbös szilárd töltőanyagok vagy hígítók és a steril vizes vagy szerves oldószeres oldatok.

A hatóanyagot olyan mennyiségben visszük be az ilyen gyógyszerkészítményekbe, amely elégésges az előbbiekben megjelölt tartományba eső keresett dózis biztosítására. így orális adagolás esetén a vegyületeket megfelelő szilárd vagy folyékony vivőanyaggal keverhetjük összevagy hígítót alkalmazhatunk kapszulák, tabletták, porok, szirupok, oldatok, szuszpenziók stb. előállítására.

A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket tartalmazhatnak, igy izanyagokat, édesítőszereket, segédanyagokat stb. Parenterális adagoláshoz a vegyüleetket steril vizes vagy szerves oldószeres közeggel keverhetjük össze, injektálható oldatok vagy szuszpenziók előállítására. Alkalmazhatjuk pl. a szezámvagy mogyoróolajjal, vizes propilén-glikollal stb. készített oldatokat, valamint a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható vizoldhatő savaddiciós sói esetében a vizes oldatokat. Az ily módon előállított vizes oldatokat i.v., i.p., s.c. vagy i.m. vihetjük be, mimellett ember esetében kitüntetett az i.m. bevitel.

A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. Magától értetődik azonban, hogy a találmány nem korlátozódik az ilyen példákban bemutatott konkrét részletekre. Az alkalmazott nómenklatúra Rigaudy -Klesney nevezéktanát követi / IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Pergamon Press, New York, 1979 /.

3-/4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)-fenil/-2-metil-tio-2propénsav

0,5 g / 1,6 mmól / 4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-benzaldehidet / takeda, 4,725,610 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás /, 0,21 g / 1,6 mmól / rodanint és 5 csepp piperidint 10 ml etanolban 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet lehűtjük és a csapadékot szűrjük / 0,35 g; o.p.

202,5 - 203,5°C /. 0,25 g ilyen vegyületet / 0,58 mmól / 5 ml 15%-os nátrium-hidroxidban 1 órán át enyhe vosszafolyatás közben forralunk, majd az elegyet lehűtjük és metanolos metil-jodid oldatot adunk hozzá / 0,16 ml = 2,6 mmól 5 ml metanolban /. 2 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után az elegyet jeges vízzel hígítjuk és 2N sósavval megsavanyitjuk. A csapadékot szűrjük és 10 ml 1:1 etanol-viz elegyből átkristályositjuk.0,11 g terméket kapunk, o.p. 178,5-182°C.

Ugyanebből az aldehidből kiindulva és reagensként propil-jodidot alkalmazva az előbbi módszerrel 3-/4-(2-(5-metil-2-fenil-4oxazolil)-etoxi)-fenil/-2-propil-tio-2-propénsavat állítunk elő / gumiszerű szilárd anyag /.

¹H-NMR / CDC1₃, 300 MHz, delta /: 0,91 / t, 0=7,3Hz, 3H /, 1,56 / t kv., J=7Hz, 2H /, 2,38 / s, 3H /, 2,76 / t, 3=7,3Hz, 2H /, 3,01 / t, J=6,6Hz, 2H /, 4,29 / t, J=6,6Hz, 2H /, 6,92 / d, 3= 8,9Hz, 2H /, 7,39-7,44 / m, 3H /, 7,94-7,99 / m, 4H /, 8,05 / s, 1H /

Ugyanezzel a módszerrel 4-/3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-propionil'benzaldehidból kiindulva / W089/08650 / 3-/4-(3-(5-metil-

2-fenil-4-oxazolil)-propionil)-fenil/-2-metil-tio-2-propénsavat állíthatunk elő; o.p. 150-152°C.

• · « ···» ·

2. példa

3-/4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)-fenil/-2-/metil-tio/~

-propánsav

3,7 g / 12,6 mmól / 4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-anilint / 4,725,610 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás / 50 ml metanolban oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 6,2 ml / 54 mmól / 48%-os hidrogén-bromidot és 5 perc múlva csepegtetve, a hőmérsékletet 5°C alatt tartva 5 ml vízben oldva 1,0 g / 15 mmól / nátrium-nitritet. 15 perc múlva 8,6 ml / 79 mmól / etil-akrilátot adagolunk csepegtetve, a keveréket 38°C-ra melegítjük és hozzáadunk 0,42 g / 2,9 mmól / réz/I/oxidot-

Az oldatot 1 órán át 40°C-on kevertetjük, majd betöményítjük, vizes ammóniával hígítjuk és 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk.Az egyesített kivonatokat vízzel / kétszer /, sóoldattal mossuk és betöményítjük. A terméket, az alfa-bróm-4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-benzol-propánsav-etilésztert gyorskromatográfiával izoláljuk / hexán/etil-acetát 4/1 /, sárga olaj alakjában. Kitermelés 1,17 g.

0,20 g / 0,44 mmól / alfa-bróm-4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-benzol-propánsav-etilésztert 0,5 ml dimetil-formamidban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 0,10 g / 1,4 mmól / nátrium-tiometilát 0,3 ml vízzel elkészített oldatát. A kapott oldatot 16 órán át 80°C-on kevertetjük. A keverékhez vizet adunk, majd 2N sósavval megsavanyitjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel / ötször / és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük; sárga olajat kapunk. A terméket gyorskrornatográfiával tisztítjuk / hexán/etil-acetát 2/1 /. 60 mg sárga gumiszerű anyagot kapunk.

^-NMR / CDC1₃, 300 MHz, delta /: 2,19 / s, 3H /, 2,36 / s, 3H /,

- 23 2,88 / dd, 3=6Hz, 14Hz, 1H /, 2,96 / t, 3=7Hz, 2H /, 3,16 / dd,

3-9Hz, 14Hz, 1H /, 3,41 / dd, 3=6Hz, 9Hz, 1H /, 4,13 / t, 3=7Hz, 2H /, 6,78 / d, 3=8Hz, 2H /, 7,11 / d, 3=8Hz, 2H /, 7,39-7,41 / m, 3H /

3. példa

3-/4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)-fenil/-2-/acetil-tio/-propánsav-etilészter

0,18 g / 0,38 mmól / alfa-bróm-4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-benzol-propánsav-etilésztert és 75 yul / 1,05 mmól / tiol-ecetsavat 2 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 0,15 g / 1,05 mmól / kálium-karbonátot adunk. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való kevertetés után a keveréket vízbe öntjük és IN sósavval megsavanyitjuk, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat Ötször mossuk vízzel, majd sóoldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és sárga olajjá töményítjük be / 0,11 g /.

¹H-NMR 6 CDCl-j, 300 MHz, delta /: 1,18 / t, 3=7Hz, 3H /, 2,31 / s, 3H /, 2,37 / s, 3H /, 2,91-2,99 / m, 1H /, 2,97 / t, 3=7Hz, 2H/,

3,13 / dd, J=8Hz, 14Hz, 1H /, 4,10 / q, 3=7Hz, 2H /, 4,21 / t,3=

7Hz, 2H /, 4,36 / dd, 3=7Hz, 8Hz, 1H /, 6,80 / d, 3=8Hz, 2H/,

7,09 / d, 3=8Hz, 2H /, 7,38-7,42 / m, 3H /, 7,94-7,98 / m, 2H /

4. példa

3-/2-/( 5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofuran-5-il/-2-(propil-tio)-propanát

A. alfa-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-5-nitro-2-benzofuranil-metanol g / 0,19 mól / 4-bróm-acetil-5-metil-2-fenil-oxazolt / Takeda, 4,725,610 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lei- 24 • · · · ···· · · ··· *··· ·««· • · • ·#· * · • ··· rás /, 32 g / 0,19 mól / 5-nitro-szalicil-aldehidet és 66 ml / 0,38 mól / diizopropil-etil-amint 250 ml dimetil-formamidban 3 órán át 91-94°C-on tartunk. A keveréket lehűtjük, etil-acetáttal / 300 ml / hígítjuk és összegyűjtjük a szilárd anyagot. Ezt a szilárd anyagot 2 x 100 ml kloroformmal mossuk és szárítjuk.

g terméket kapunk, o.p. 233-234°C.

Ezt átvisszük 600 ml tetrahidrofurán és 300 ml metanol elegyébe és a szuszpenziót 0°C-ra hűtjük. Részletekben, 1 óra alatt hozzáadunk 9,1 g / 0,24 mól / nátrium-bórhidridet és a zavaros oldatot 2 órán át 0°C-on kevertetjük. Az oldószer főtömegét vákuumban eltávolítjuk és hozzáadunk 700 ml vizet. Az elegyet 6N sósavval megsavanyitjuk és 30 percen át kevertetjük. A sárgásbarna színű szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

g terméket kapunk, o.p. 166-167°C.

B. 5-amino-2-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-metil-benzofurán g / 0,16 mól / alfa-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-5-nitro-2-benzofurán-metanolt 350 ml trifluor-ecetsavban oldunk, miközben 0°C-ra hűtjük le.Hozzáadunk 64 ml / 0,40 mól / trietil-szilánt. Az oldatot 1,5 órán át 0°C-on kevertetjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Az oldatot közel szárazra betöményitjük és a maradékot 750 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot vízzel mossuk. A mosás közben képződött csapadékot öszszegyűjtjük.

A szerves oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk; eközben még több csapadék képződik, amelyet ugyancsak összegyűjtünk. A szűrlet etil-acetátos fázisát ismét mossuk telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd sóoldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A maradékot izopropil-éterrel dörzsöljük el, igy szilárd anyagot kapunk. Az előbbiek szerint

- 25 • · · « «·«· ····· * · · • · · ··· · ··· kapott szilárd anyagokat egyesítjük / 51 g, 0,15 mól /, Parr készülékbe visszük át 3 g platina-oxiddal és 1,5 liter etil-acetáttal együtt és 1,25 órán át 268 kPa / 40 psi / nyomáson hidrogénezzük. A kaatlizátort Celite-n szűrjük ki és a szűrőlapot etil-acetáttal mossuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és igy sárga maradékot kapunk, amelyet 200 ml izopropil-éterrel eldörzsölünk. A halványsárga szilárd anyagot összegyűjtjük. 37,1 g terméket kapunk, o.p. 161,5-162,5°C.

C. alfa-Klór-2-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-metil-5-benzofurán-propán-nitril

11,2 ml / 0,17 mól / akrilnitrilt és 21,4 ml terc.butil-nitritet /0,18 mmól / 16 ml acetonitrilben összekeverünk és az oldathoz

19,4 g / 0,14 mól / réz/II/kloridot, majd részletekben, 40 perc alatt 37 g / 0,12 mól / 5-amino-2-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-metil-benzofuránt adunk. Az elegyet 30 percen át kevertetjük, majd 500 ml 20%-os sósavba öntjük és ezt az oldatot 2 x 700 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Az egyesített kivonatokat 2 x 250 ml 20%-os sósavval és 350 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményotjük. A sűrű, gumiszerű anyagot 4 x 450 ml forró hexánnal extraháljuk, az egyesített folyadékfázist dekantáljuk, kb. 1100 ml-re töményitjük és lehűtjük.A szilárd anyagot összegyűjtjük / 6,9 g /. Az anyalúgot betöményitjük és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán/etil-acetát 4:1 /. Sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet egyesítünk a forró hexánnal kinyert anyaggal. 16 g, a cím szerinti vegyületet kapunk sárga, ragacsos anyag alakjában.

D. 3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2- (propil-tio)-propánsav-etilészter

16,3 g / 43 mmól / 2-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-metil-alfa-klór-5-benzofurán-propán-nitril 600 ml 95%-os etanollal elkészített szuszpenziójába 0°C-on 30 percen át sósavat buborékoltatunk, majd az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk 350 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat és 500 ml etilacetát elegye között. A vizes réteget 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük.

Az olajos maradékot 2 x 400 ml forró hexánnal extraháljuk, az oldatot 400 ml-re betöményitjük és lehűtjük. A kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük. A szűrleett 250 ml-re betöményitjük és egy éjjelen át hagyjuk lehűlni, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük. A két szilárd anyag frakciót egyesítjük / 11,5 g: o.p. 113-115°C/.

Ezt a szilárd anyagot / 5 g, 12 mmól / 100 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz 3,0 g / 33 mmól / propil-merkaptánt, majd 4,6 g / 33 mmól / kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük, majd 400 ml vízbe öntjük. Az oldatot 6N sósavval megsavanyitjuk és 2 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 3 x 200 ml vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. 4,3 g sárga olaj marad vissza.

^-NMR / CDCl^, 300 MHz, delta /: 0,93 / t, 3=7,5Hz, 3H /, 1,15 / t, 3=7,0Hz, 3H /, 1,56 / m, 2H /, 2,32 / s, 3H /, 2,57 / m,2H/,

2,99 / dd, 3=6,4Hz, 13,9Hz, 1H /, 3,22 / dd, J=9,4Hz, 13,6Hz, 1H /, 3,48 / dd, 3=6,4Hz, 9,1Hz, 1H /, 3,99 / s, 2H /, 4,08 / m, 2H /,

6,40 / d, 3=1,1Hz, 1H /, 7,03 / dd, 3=1,6Hz, 8,6Hz, 1H /, 7,29 / s, 1H /, 7,29 / d, 3=7,8Hz, 1H /, 7,37-7,42 / m, 3H /, 7,96-

7,99 / m, 2Η /

A megfelelő merkaptánokat alkalmazva zgyanezzel az eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-métil)-benzofuran-5-il/-2-/fenil-metil-tio/-propánsav-etilészter olaj ¹H-NMR / CDClp 300 MHz, delta /: 1,20 / t, 3=7Hz, 3H /, 2,32 / s, 3H /, 2,92 / dd, 3=6Hz, 14Hz, 1H /, 3,20 / dd, 3=9Hz, 14Hz, 1H /, 3,45 / dd, 3=6Hz, 9Hz, 1H /, 3,75 / d, 3=13Hz, 1H /, 3,80 / d, 3= 13Hz, 1H /, 4,0 / s, 2H /, 4,05 / m, 2H /, 6,38 / s, 1H /, 6,90 / dd, 3=2Hz, 8Hz /, 7,10-7,30 / m, 7H /, 7,35-7,45 / m, 3H /, 7,92 -8,00 / m, 2H /

2- etil-tio-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-

5-il/-propánsav-etilészter olaj ¹H-NMR / CDClp 300 MHz, delta /: 1,15 / t, 0=7,4Hz, 3H /, 1,20 / t, 3=7,7Hz, 3H /, 2,32 / s, 3H /, 2,61 / dq, 3=1,4Hz, 7,8Hz, 2H /, 3,07 / dd, 3=6,3Hz, 13,8Hz, 1H /, 3,21 / dd, J=9,6Hz, 13,9 Hz, 1H /, 3,50 / dd, 3=6,3Hz, 9,1Hz, 1H /, 3,99 / s, 2H /, 4,08 / m, 2H /, 6,40 / s, 1H /, 7,03 / dd, 3=l,65Hz, 8,6Hz, 1H /, 7,29 / s, 1H /, 7,29 / d, 3=8,3Hz, 1H /, 7,37-7,42 / m, 3H /, 7,42-

7,99 / m, 2H /

3- /2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/fe- nil-tio/-propánsav-etilészter olaj ¹H-NMR / CDCl-j, 300 MHz, delta /: 1,04 / t, 3=7Hz, 3H /, 2,32 / s, 3H /, 3,08 / dd, 3=6Hz, 14Hz, 1H /, 3,22 / dd, 3=9Hz, 14Hz, 1H /, 3,88 / dd, 3=6Hz, 9Hz, 1H /, 3,95 / m, 2H /, 4,00 / s, 3H /, 6,38 / s, 1H /, 7,00 / d, 3=8Hz, 1H /, 7,21-7,30 / m, 6H /, 7,35-7,45 / m, 4H /, 7,92-7,99 / m, 2H /

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/ok- 28 til-tio/~propánsav-etilés;£ter ¹H-NMR / CDCl-_p 300 MHz, delta /: 0,85 / t, 3=6,5Hz, 3H /, 1,18 / t, J=7,0Hz, 3H !, 1,22-1,35 / m, 10H /, 1,47-1,58 / m, 2H /,

2,33 / s, 3H /, 2,58 / m, 2H /, 2,99 / dd, 3=6,3Hz, 13,8Hz, 1H /,

3,22 / dd, 3=9,2Hz, 13,8Hz, 1H /, 3,48 / dd, 3=6,3Hz, 9,2Hz, 1H /,

3,99 / s, 2H /, 4,08 / m, 2H /, 6,40 / s, 1H /, 7,03 / dd, 3=1,8

Hz, 8,5Hz, 1H /, 7,28 / s, 1H /, 7,29 / d, 3=7,9Hz, 1H /, 7,377,42 / m, 3H /, 7,95-7.99 / m, 2H /

5. példa

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/propil-tio/-propánsav

A 4. példa cím szerinti termékéből 3,8 g-t / 8,2 mmól / 100 ml metanolban oldunk és az oldathoz 100 ml IN nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, 300 ml jégre öntjük és 6N sósavval megsavanyitjuk, majd 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Eközben kevés szilárd anyag csapódik ki, amelyet összegyűjtünk. A vizes fázist ismét extraháljuk 200 ml etil-acetáttal, az egyesített kivonatokat 300 ml vízzel és 300 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. Narancssárga szilárd anyag marad vissza. A szilárd anyagokat egyesítjük és 150 ml etil-acetátból átkristályositjuk. Fehéres szinű anyag alakjában 2,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, o.p. 169170°C.

A következő vegyületeket ugyanezen az úton állítjuk elő a megfelelő etil-észterekből:

3-/2-((5-metil-2-fneil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-propánsav / o.p. 153-154°C /

2-etil-tio-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran- 29 -

5-il/-propánsav / o.p. 144-145°C /

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/fenil-tio/-propánsav / o.p. 16Q-161°C /

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/oktil-tio/-propánsav / o.p. 94-96°C /

6. példa

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/metil-tio/-propánsav

Az 5-amino-2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofuránt a 2. példában leirt eljárás szerint alakítjuk át a cim szerinti vegyületté. O.p. 178-179°C.

A 3-/2-/5-metil-2-(3-metil-fenil)-4-oxazolil/-metil/-benzofuran5-il/-2-/metil-tio/-propánsavat ugyanezzel az eljárással állítjuk elő, a megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával. O.p. 125-127°C.

7. példa

A 2-/acetil-tio/-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-propánsav-etilésztert etil-alfa-bróm-2-/5-metil-2fenil-4-oxazolil/-metil-5-benzofurán-propánsavból állítjuk elő,a

3. példában leirt eljárással. A termék olajos anyag.

¹H-NMR / CDClp 300 MHz, delta /: 1,10 / t, 3=7Hz, 3H /, 2,29 / s, 3H /, 2,34 / s, 3H /, 3,04 / dd, J=7Hz, 14Hz, 1H /, 3,25 / dd, 3= 8Hz, 14Hz, 1H /, 3,99 / s, 2H /, 4,07 / q, 3=7Hz, 2H /, 4,38 / dd, 3=7Hz, 8Hz, 1H /, 6,40 / s, 1H /, 7,03 / dd, 3=2Hz, 8Hz, 1H /,

7,28 / s, 1H /, 7,36-7,42 / m, 3H /, 7,94-7,98 / m, 2H /

A 2-((acetil-tio)-3-/2-/(5-metil-2-('3-metil-fenil)-4-oxazolil)metil/-benzofuran-5-il/-propánsav-etilésztert ugyanezzel az eljárással állítjuk elő, olaj alakjában.

¹H-NMR / CDC1

3, 300 MHz, delta /: 1,10 / t, 3=7Hz, 3H /, 2,30 / s,

- 30 3Η /, 2,40 / s, 3H /, 3,05 / dd, J=7Hz, 14Hz, 1H /, 3,27 / dd, J= 8Hz, 14Hz, 1H /, 4,00 / s, 2H /, 4,07 / q, J=7Hz, 2H /, 4,39 / dd, J=7Hz, 8Hz, 1H /, 6,40 / s, 1H /, 7,04 / dd, J=2Hz, 8Hz, 1H /, 7,18 / d, 3=8Hz, 1H /, 7,26-7,30 / m, 3H /, 7,75 / d, J=8Hz, 1H /, 7,81 / s, 1H /

8. példa 3-/2-ÜÜ5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/propil-szulfinil/-propánsav-etilészter

A 4. példa cím szerinti termékéből 0,39 g-t /0,85 mmól / 75 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0°C-on 0,18 g / 0,85 mmól / 80%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. 10 perc múlva 0,5 ml etil-vinil-étert adunk hozzá és az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, háromszor mossuk vízzel, majd sóoldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. Gyorskromatográfiával / hexán-elegy/etil-acetát 2/1 / olaj alakjában 0,35 g keresett terméket kapunk.

^XH-NMR / CDClp 300 MHz, delta /: 1,05 / t, 3=7Hz, 3/2H /, 1,09 / t, J=7Hz, 3/2H /, 1,12 / t, 3=7Hz, 3/2H /, 1,19 / t, J=7,lHz, 3/2H /, 1,73-1,94 / m, 2H /, 2,34 / s, 3H /, 2,56-2,88 / m, 2H /, 3,27-3,46 / m, 2H /, 3,71-3,78 / m, 1H /, 4,01 / s, 2H /, 4,05-

4,26 / m, 2H /, 6,41 / d, J=0,7Hz, 1/2H /, 6,42 / d, J=l,0Hz, 1/2 H /, 7,04 / dd, 3=1,7Hz, 6,9Hz, 1/2H /, 7,07 / dd, J=l,8Hz, 6,7 Hz, 1/2H /, 7,30-7,33 / m, 2H /, 7,36-7,43 / m, 3H /, 7,92-8,03 / m, 2H /

9. példa

3-/2-(( 5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/metil-szulfonil/-propionsav

Az 5. példa szerinti termékből 0,30 g-t / 0,74 mmól / 75 ml tét

- 31 rahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0°C-on 0,16 g / 0,74 mmól / m-klór-peroxi-benzoesavat adunk. 10 perc múlva 0,5 ml etil-vinil-étert adunk hozzá, az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, háromszor mossuk vízzel, majd dóoldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A terméket - sárga színű szilárd anyag - gyorskromatográfiával különítjük el / hexán/etil-acetát 1/1 /. 0,11 g anyagot kapunk, o.p. 220-230°C.

10. példa

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-propíl-szulfinil/-propánsav

A 8. példa cím szerinti termékéből 0,20 g-t / 0,42 mmól / 5 ml metanol és 5 ml IN nátrium-hidroxid elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át kevertetjük. Ezután vízbe öntjük, cc. sósavval megsavanyitjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és olajjá töményitjük be. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / etil-acetát/hexán 10/1 /. 43 mg olajos szilárd anyagot kapunk.

¹H-NMR / COC1₃, 300 MHz, 62°C, delta /: 0,88 / t, J=7Hz, 3/2H /,

0,97 / t, J=7Hz, 3/2H /, 1,60 / m, 1H /, 1,75 / m, 1H /, 2,34 / s, 3/2H /, 2,36 / s, 3/2H /, 2,55-2,70 / m, 1H /, 2,80 / m, 1/2H /,

2,91 / m, 1/2H /, 3,05 / m, 1/2H /, 3,35 / m, 1H /, 3,42-3,51 / m, 1,5H /, 3,97 / s, 2/2H /, 3,99 / s, 2/2H /, 6,34 / s, 1/2H /,

6,38 / s, 1/2H /, 7,06 / d, J=7Hz, 1H /, 7,20-7,27 / m, 1H /, 7,31

-7,37 / m, 4H /, 7,92-7,95 / m, 2H /

11. példa 3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/metil-tio/-N-/fenil-szulfonil/-propánamid • ·

A 6. példa cím szerinti terméke /0,15 g; 0,37 mmól / és 0,10 ml / 1,4 mmól / tionil-klorid keverékét 20 percen át gőzfürdőn tartjuk. A keveréket lehűtjük, benzollal higitjuk, majd betöményitjük. 0,12 g / 0,74 mmól / benzol-szulfonamid és 32 mg / 0,81 mmól / 60%-os nátrium-hidrid keverékét 5 ml tetrahidrofuránban 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 0°C-ra hűtjük és hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránban ilyen savkloridot. Az elegyet 3 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután etil-acetáttal higitjuk, IN sóoldattal, kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / 3% metanol diklór-metánban / és olaj alakjában nyerjük ki. ¹H-NMR / CDC1₃, 300 MHz, delta /: 1,90 / s, 3H /, 2,36 / s, 3H /, 2,92 / dd, 3=8Hz, 14Hz, 1H /, 3,14 / dd, 3=8Hz, 14Hz, 1H /, 3,38 / t, J=8Hz, 1H /, 3,99 / s, 3H /, 6,33 / s, 1H /, 6,80 / dd, 3= 2Hz, 8Hz, 1H /, 7,09 / d, 3=2Hz, 1H /, 7,17 / dd, 3=2Hz, BHz, 1H /, 7,38-7,60 / m, 6H /, 7,94-7,98 / m, 4H /, 9,00 / széles s, 1H /

Ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket:

3-/2-(ü5-metil-2-fneil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/metil-tio/-N-/fenil-karbamoil/-propánamid; o.p. 62°C

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/metil-tio/-N-/4-klór-fenil-szulfonil/-propánamid; o.p. 94-95°C

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/metil-tio/-N-/4-fluor-fenil-szulfonil/-propánamid / o.p. 6062°C /

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/metil-tio/-N-/metán-szulfonil/-propánamid / o.p. 63-64°C /

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2- 33 /metil-tio/-N-/(E)-2-fenil-etenil-szulfonil/-propánamid olaj ¹H-NMR / CDClj, 300 MHz, delta /: 2,05 / s, 3H /, 2,34 / s, 3H /, 3,02 / dd, 3=8Hz, 14Hz, 1H /, 3,25 / dd, 3=8Hz, 14Hz, 1H /, 3,48 / t, J=8Hz, 1H /, 3,98 / s, 2H /, 6,30 / s, 1H /, 6,95 / d, 3= 14Hz, 1H /, 6,96 / dd, J=2Hz, 8Hz, 1H /, 7,22 / d, J=2Hz, 1H /,

7,35-7,48 / m, 9H /, 7,69 / d, J=14Hz, 1H /, 7,95-8,0 / m, 2H /, 9,20 / széles s, 1H /

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/metil-tio/-N-/2-naftil-szulfonil/-propánamid / o.p. 163-166°C /

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/metil-tio/-N-/N,N-dietil-amino-szulfonil/-propánamid olaj ¹H-NMR / CDCl-j, 300 MHz, delta /: 1,12 / t, j=7Hz, 6H /, 2,08 / s, 3H /, 2,36 / s, 3H /, 2,96 / dd, J=8Hz, 14Hz, 1H /, 3,30 / q, 3=

7Hz, 4H /, 3,40 / t, J=8Hz, 1H /, 4,00 / s, 2H /, 6,41 / s, 1H/,

7,01 / dd, J=2Hz, 8Hz, 1H /, 7,26 / dd, 3=2Hz, 1H /, 7,30 / d,3=

8Hz, 1H /, 7,38-7,42 / m, 3H /, 7,92-7,96 / m, 2H /, 8,72 /s,

1H /

12. példa

A 3-/2-((5~metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2/propil-tio/-propánsav optikai rezolválása

Az 5. példa cim szerinti termékéből 1,6 g-t / 3,8 mmől / 35 ml benzolban szuszpendálunk és ehhez hozzáadunk 1,8 ml / 21 mmől / oxalil-kloridot. Gázfejlődés lép fel és a szuszpenzió 10 perc alatt tiszta,sárgaszinű oldattá alakul át. 2 óra múlva sz oldószert eltávolítjuk, a maradékot 25 ml dioxánban oldjuk és csepegtetve hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 10 ml dioxánban 0,52 g / 3,8 mmól / /S/-/+/-2-fenil-glicint és 0,53 ml trietil-amint tartalmaz. 2 óra múlva az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és

-'34 a keveréket 6N sósavval megsavanyitjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk és etil-acetát/hexán elegyből, majd etil-acetátból átkristályositjuk, a kevésbé poláris izomer halványsárga színű szilárd anyag / 0,41 g / formájában való kinyerésére / vékonyréteg-kromatográfia szilikagélen, hexán/etil-acetát 1/2 /.

Az egyesitett anyalúgokat betöményitjük és a terméket gyorskromatográfiával / hexán/etil-acetát 1/1 / különítjük el. így még további mennyiségű / 0,14 g / kevésbé poláris izomert nyerünk ki, valamint 0,39 g polárisabb izomert.

A kevésbé poláris amidből 0,54 g-t / 0,97 mmól / és 2,8 g / 15 mmól / p-toluol-szulfonsavat 20 ml viz és 20 ml izopropanol elegyében szuszpendálunk és az elegyet 3 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 75 ml vízzel hígítjuk és 2 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 2 x 75 ml vízzel és 75 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán/etil-acetát/ecetsav 16/4/1 /, majd 15 ml etiln a6etát és 5 ml hexán elegyéből átkristályositjuk.

Az anyalúgot betöményitjük, 83 mg fehér színű szilárd anyag kiválása mellett.

/alfa/_D = +8,8°, c = 1,08, CDCl^

A továbbiakban azt találjuk, hogy ez az anyag 95%-nál nagyobb optikai tisztaságú. Ezt úgy állapítjuk meg, hogy az anyagot visszaalakítjuk az amiddá, semleges körülmények között / EEOQ /. NMR spek truma megegyezik a racém anyagéval.

Ogyanilyen módon a polárisabb amidot / 0,39 g; 0,71 mmól / a balraforgató savvá alakítjuk át. 81 mg terméket kapunk;

/alfa/_D = -9,4°, c = 1,06, CDClj • ♦

13. példa

2-metoxi-3-/4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-fenil/propánsav

A. 4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-benzol-acetaldehid g / 32 mmól / metoxi-metil-trifenil-foszfónium-kloridot 120 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0°C-ra hűtjük le, és csepegtetve hozzáadunk 9,8 ml / 25 mmól / 2,5 M hexános π-butil-litium oldatot. A vörösszinű oldatot 0°C-on 30 percen át kevertétjük, majd csepegtetve hozzáadjuk 5,0 g / 16 mmól /

4- /2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-benzaldehid / Takeda, 4,725,610 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás / 70 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát.

Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjjelen át kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesitett kivonatokat kétszer vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket, amely a 4-/2-/4-(2-metoxi-etenil)-fenoxi/-etil/-

5- metil-2-fenil-oxazol E és Z izomerjenek keveréke, sárga színű szilárd anyag alakjában különítjük el / 2,6 g /, gyorskromatográfiával / hexán:etil-acetát 2:1 /.

Ezt a szilárd anyagot / 2,0 g; 6,0 mmól / 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 10 ml 35%-os perklórsavat adunk. Az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő slstt forraljuk, egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán:etil-acetát 4:1 / és igy sárga színű szilárd anyagot kapunk.

• «

B. alfa-Hidroxi-4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-benzol-propánsav-etilészter

0,51 g / 1,6 mmól / 4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/benzol-acetaldehidet és 0,21 ml / 1,6 mmól / trimetil-szilil-cianidopt 1 ml deuterokloroformban oldunk és az oldathoz egy cink-jodid kristályt adunk. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd betöményítjük. Olaj alakjában kapjuk a terméket, a 4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-alfa-/trimetil-szilil-oxi/-benzol-propán-nitrilt.

Ezt az olajat 50 ml sósavban oldjuk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, sósavval telítjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ismét telítjük sósavval és további 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A keveréket vízbe öntjük, etil-acetátot és IN nátrium-hidroxidot adunk hozzá, a termék oldatba vitelére. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és barna olajjá töményitjük be, amelyet gyorskromatográfiávbal tisztítunk / hexán-ekegy:etil-acetát 3:2 /. A kapott tiszta termék olaj / 0,19 g /.

C. 2-Metoxi-4-/3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi/-fenil/propánsav mg 60%-os nátrium-hidrid diszperziót hexánnal mosunk és 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 2 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,19 g / 0,48 mmól / alfa-hidroxi-4-/2-(5-metil-2-fenil-4oxazolil)-etoxi¹-benzol-propánsav-etilésztert, ezt az oldatot hozzáadjuk a szuszpenzióhoz és 10 perc múlva 0,3 ml / 4,8 mmól / metil-jodidot adagolunk.

Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, 2N sósavval megsavanyitjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel és sóoldattal mos»* » • ·» 4 · · · · · ·«···* · · · suk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán-elegy:etil-acetát:ecetsav 10:10:1 / és igy sárga színű ragacsos anyagot kapunk.

^-NMR / CDCl_p 300 MHz, delta /: 2,36 / s, 3H /, 2,96 / m, 3H /,

3,05 / dd, J=6Hz, 14Hz, 1H /, 3,37 / s, 3H /, 3,93 / dd, 3=6Hz, 1H /, 4,17 / t, J=9Hz, 2H /, 6,79 / d, J=8Hz, 1H /, 7,10 / d, 0=8Hz, 1H /, 7,36-7,40 / m, 3H /, 7,92-7,96 / m, 2H /

14. példa

2-Metoxi-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5il/-propánsav

A. 4-Benzoil-amino-l-hexin-5-on

150 ml ecetsav-anhidridet hozzáadunk egy oldathoz, amely 73 g / 0,34 mól / 2-benzoil-amino-4-pentinsavat tartalmaz 200 ml piridinben és az oldatot 1 órán át 90°C-on tartjuk, majd hagyjuk 60°Cra lehűlni és hozzáadunk 150 ml vizet. Az elegyet 20 percen át 85-90°C-Dn tartjuk, majd lehűtjük, hozzáadunk 300 ml vizet és 2 x 400 ml kloroformmal extraháljuk.

Az egyesített kivonatokat vízzel, 3 x 500 ml IN sósavval, nátrium-hidrogénkarbonáttal és sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A kloroformos oldatot aktivszénnel derítjük, szűrjük és betöményitjük. A maradékot butil-kloridból kristályosítjuk át. 51 g sárgásbarna színű szilárd anyagot kapunk, o.p. 101-103°C.

B. 5-Metil-2-fenil-4-/2-propinil/-oxazol g 4-benzoil-amino-l-hexin-5-ont / 0,14 mól / 100 ml trifluor-ecetsav-anhidrid és 200 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk és az oldatot 6 órán át 35-40°C-on tartjuk. Ezután betöményitjük és a maradékot 400 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldathoz 400 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot, majd szilárd · · »

- 38 nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, amíg a vizes réteg semlegessé válik. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. 28 g barna olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.

C. 2-C5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-5-benzofurán-karboxaldehid g / 84 mmól / réz/I/oxidot 150 ml piridinben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 150 ml piridines 5-metil-2-fenil-4-/2-propinil/-oxazolt adunk, majd 100 ml piridinben oldva 35 g / 0,14 mól /

4-hidroxi-3-jód-benzaldehidet. Szilárd anyagként ezután 0,50 g /0,7 mmól / bisz/trifenil-foszfin/palládium/II/kloridot adagolunk és a keveréket egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

A keveréket lehűtjük és betöményitjük. A maradékot etil-acetátban / 250 ml + 3 x 50 ml / felvesszük. Az etil-acetátot oldatot betöményitjük és a maradékot forró ciklohexánnal extraháljuk. A forró oldatot szűrjük és lehűtjük, majd a szilárd anyagot / 29 g / összegyűjtjük.

D. 5-(2-Metoxi-etenil)-2-/(5-metil-2-fenil~4-oxazolil)-metil/-benzofurán g / 0,10 mól / metoxi-metil-foszfónium-kloridot és 9,9 ml / 75 mmól / diizopropil-amint 5gg ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és -10°C-on hozzáadunk 30 ml 2,5 M hexános n-butil-litium-oldatot / 75 mmól /. 1 óra múlva 10°C-on 16 g / 50 mmól / 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-5-benzofurán-karboxaldehid 200 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát adjuk hozzá. Hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni / több, mint 2 órán át /, majd 600 ml vízbe öntjük és háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesitett kivonatokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk • * « ««««««·« • ♦ · · a · a ··* a · λ a · · •«•α» a · « · * * · ♦ · · * 4 * · ' - 39 és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával / hexán-elegy/etil-acetát 4/1 / különítjük el, szilárd anyag alakjában, amelynek tömege 14 g.

E. 5-(2,2-Dimetoxi-etil)-2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofurán

0,69 g / 2,0 mmól / 5-/2-metoxi-etenil/-2-/5-metil-2-fenil-4oxazolil/-metil-benzofuránt és 40 mg / 0,21 mmól / p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 30 ml metanolban egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, az oldatot 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és olajjá töményitjük be, amely állás közben lassan megszilárdul. Kitermelés 0,75 g.

F. 2-Metoxi-3-/2-((5-metil-2-fneil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-propán-nitril

0,75 g / 2,0 mmól / 5-/2,2-dimetoxi-etil/-2-/(5-metil-2-fenil-

4- oxazolil)-metil/-benzofuránt 15 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz 0,80 ml / 6,0 mmól / trimetil-szilil-cianidot és 5/Ul /0,5 mmól / bórtrifluorid-éterátot adunk. 1 óra múlva- az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán-elegy/etil-acetát 2/1 / és szilárd anyag alakjában különítjük el / 0,64 g, o.p. 107-109°C /.

G. 2-Metoxi-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-

5- il/-propánsav

0,64 g / 1,7 mmól / 2-metoxi-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-propán-nitril, 30 ml etanol és 10 ml 6N nátrium-hidroxid keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt fór- • *4 *04· ··<· • · 4 ··4 4

4 · · « «· 4 · _//η ···« 4 · · 4·

- 40 - · ·· ·*· ♦··* raljuk. 30 ml vizet adunk hozzá és az oldatot 6 ml cc. sósavval megsavanyitjuk, majd kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket etil-acetát/hexán-elegy oldószerből átkristályositjuk. 0,47 g fehér színű szilárd anyagot kapunk, o.p. 159-160,5°C.

A megfelelő alkoholok felhasználásával ugyanezen eljárás szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:

2- etoxi-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/propánsav, o.p. 164-165,5°C

3- /2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-propoxi-propánsav, o.p. 139,5 - 140,5°C

3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/2propenil-oxi/-propánsav, o.p. 154-155,5°C

3-/2-((5-metí1-2-feníl-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-ί1/-2-/fenil-metoxi/-propánsav, o.p. 123-126°C

2- /3-hídroxi-propoxi/-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil·)-metil)benzofuran-5-il/-propánsav, o.p. 125-127°C

3- /2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-/2propinil-oxi/-propánsav, o.p. 148-150°C.

Ugyanezzel a reakciósorral /2H/-3,4-dihidro-2-/(4-(fenil-metoxi)fenil)-metil/-6-benzopirán-karboxaldehidből / 4,798,835 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás / a /2H/-3,4-dihidroalfa-etoxi-2-/4-fenil-metoxi/-fenil-metil-6-benzopirán-propánsav nátriumsóját állítjuk elő. O.p. 61-64°C.

15. példa

2-Metoxi-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5il/-propán-amid

- 41 ····

A 14. példa F. lépése szerinti köztitermékből 0,24 g-t / 0,64 mmól / 20 ml etanolban oldunk, az oldatot sósavval telitjük és 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és vizet, majd a pH semleges értékre való beállításához telitett nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adagolunk. Ezt az elegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk és egy éjjelen át magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A terméket gyorskromatográfiával különítjük el / hexán-elegy/etil-acetát 1/1 / fehér színű szilárd anyag alakjában. Kitermelés 58 mg, o.p.

164- 167°C.

Ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő a 2-etoxi-3-/2-((5-metil-

2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-propán-amidot; o.p.

165- 168°C.

16. példa /E/- és /Z/-3-/2-((5-rnetil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-

5-il/-2-metoxi-2-propén-amid

A. /E/- és /Z/-3-/2-((5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil)-benzofuran-5-il/-2-metoxi-2-propén-nitril mg / 2,2 mmól / 60%-os nátrium-hidridet 15 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 45°C-on 0,21 g / 3,0 mmól / metoxi-acetonitrilt adunk. Ezt az oldatot hagyjuk lehűlni és 30 perc múlva lassan hozzáadjuk 0,63 g / 2,0 mmól, 14. példa /

2-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-metil-5-benzofurán-karboxaldehid 10 ml dimetil-formmaiddal elkészített meleg / 50°C / oldatához. Az elegyet 1 órán át 75-80°C-on tartjuk, majd lehűtjük és viz/etil-acetát tlegybe öntjük.

A rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk viz···· · ··· · ··· ··· zel, magnézium -szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. Gyorskromatográfiával / hexán-elegy/etil-acetát 2,5/1 / a termék két geometriai izomerjét kapjuk: a kevésbé poláris izomert - amelyet a Z izomernek tekintünk - szilárd anyag alakjában / 0,10 g /, a polárisabb izomert /E/ pedig olaj alakjában / 0,15 g /.

B. /Z/-3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-5-benzofuranil/-

2-metoxi-2-propén-amid

0,10 g / 0,27 mmól / /Z/-3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-5-benzofuranil/-2-metoxi-2-propén-nitrilt 10 ml metanolban oldunk , 2 ml nátrium-hidroxid hozzáadásával és az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 6N sósavval megsavanyitjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával / etil-acetát/metanol/ecetsav 75/1/1 / tisztítjuk. 31 mg szilárd terméket kapunk, o.p.

166-169°C.

Az /E/ izomert ugyanilyen hidrolitikus körülmények hatásának tesszük ki és a terméket szilárd alakban különítjük el / 26 mg, o.p. 160-164°C /.

17. példa /E/-3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-5-benzofuranil/-2-fenoxi-2-propén-amid /E/-3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-5-benzofuranil/-

2-fenoxi-2-propén-nitril.

0,10 g / 2,5 mmól / 60Vos nátrium-hidrid 15 ml dimetil-formamiddal elkészutett szuszpenziójához 60°C-on 0,21 g / 3,0 mmól / fenoxi-acetonitrilt adunk. Ezt az oldatot 40 percen át 60°C-on tartjuk, szobahőmérsékletre hűtjük és lassan hozzáadjuk 0,40 g / 2,5 mmól / 2-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/-metil-5-benzofurán-karbox aldehid 20 ml dimetil-formamiddal elkészített meleg / 80°C / oldatához.

A keveréket 15 percen át 75-80°C-on tartjuk, majd lehűtjük és / beleöntjük 50 ml viz és 2,5 ml IN sósav elegyébe. Az elegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk vízzel, majd sóoldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. Gyorskromatográfiával / hexán-elegy/etíl-acetát/trietil-amin 50/50/1 / olaj alakjában 0,19 g terméket kapunk.

/E/-3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-5-benzofuranil/-

2-fenoxi-2-propén-amid

0,19 g / 0,44 mmól / /E/-3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metil-5-benzofuranil/-2-fenoxí-2-propén-nítrilt 10 ml etanolban oldunk és 2 ml nátrium-hidroxid hozzáadása mellett 24 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk, majd lehűtjük, 50 ml viz és etil-acetát elegyébe öntjük és 6N sósavval megsavanyitjuk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán-elegy/etil-acetát/ecetsav 48/8/1 /, majd etil-acetát és hexánok elegyéből átkristályositjuk. Kitermelés 30 mg, o.p. 171-172,5°C /.

18. példa

2-benzil-oxi-3-/2-(4-benziloxi-benzil)-2,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il/-propánsav-nátriumsó

A. 2-/4-benziloxi-benzil/-3,4-dihidro-6-/2-metoxi-etenil/-2H-benzopirán

12,5 g / 37 mmól / metoxi-metil-foszfónium-kloridot és 9,9 ml /27,5 mmól / diizopropil-amint 40 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz -10°C-on 5,5 ml 2,5 M hexános n-butil-litium oldatot /27,5 mmól / adunk. Az elegyet 1 órán át -10°C-on tartjuk, majd 100 ml tetrahidrofuránban oldva 4,9 g / 18 mmól /

2-/4-benziloxi/-benzil-3,4-dihidro-6-formil-2H-benzopiránt adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni, majd 200 ml vízbe öntjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával / hexán-elegy/etil-acetát 4/1 / olaj alakjában különítjük el / 2,1 g /.

B. 2-/4-benzioloxi-benzil/-6-/2,2-bisz(benziloxi)-etil/-3,4-dihidro-2H-benzopirán

0,29 g / 0,75 mmól / 2-/(4-benziloxi)-benzil/-3,4-dihidro-6/2-metoxi-etenil/-2H-benzopiránt és 1,0 ml / 9,7 mmól / benzil-alkoholt, amely 100 mg Amberlyte 15⁺ ioncserélő gyantát tartalmaz, egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A gyantát szűrjük és kloroformmal mossuk, a kloroformot és a benzil-alkohol főtömegét vákluumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiával / hexán-elegy/etil-acetát 4/1 / tisztítjuk. Tiszta termékként 0,40 g olajat kapunk.

C. 2-Benzil-oxi-3-/2-(4-benziloxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il/-propán-nitril

0,40 g /0,70 mmól / 2-/(4-benziloxi)-benzil/-6-/2,2-bisz(benziloxi)-etil/-3,4-dihidro-2H-benzopirán és 2 ml trimetil-szilil-cianid keverékéhez 2,0 ml / 0,2 mmól / bórtrifluorid-éterátot adunk. 1 óra múlva a reakciót telitett nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával leállítjuk és az oldatot kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyors- 45 kromatográfiával / hexán-elegy/etil-acetát 2:1 / tisztítjuk és olajos szilárd anyagként különítjük el. Kitermelés 0,23 g.

D. 2-Benziloxi-3-/2-(4-benziloxi-benzil)-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il/-propánsav-nátriumsó.

0,23 g / 0,47 mmól / 2-benzíloxi-3-/2-(4-benzíloxí-benzil)-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il/-propán-nitril, 10 ml etanol és 2 ml 6N nátrium-hidroxid keverékét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 50 ml vizet adagolunk és az oldatot 2 ml cc. sósavval megsavanyitjuk, majd kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és olajjá töményitjük be / 0,19 g /.

A terméket metanolban oldjuk és hozzáadunk 21 mg nátrium-metilátot. Az oldószert eltávolítjuk és a szilárd anyagot megszáritjuk. Kitermelés: 7 mg, o.p. 165-169°C.

19. példa /S/-2-Etoxi-3-/2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofuran-5-il/-propánsav

A. /S/-4-Benzil-3-/etoxi-acetil/-oxazolidin-2-on

4,4 g / 25 mmól / /S/-4-benzil-oxazolidin-2-ont 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -78°C-ra hűtjük és csepegtetve hozzáadunk 10 ml 2,5 M hexános n-butil-litium oldatot / 25 mmól /. A kevertetés elősegítésére további 20 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd 3,0 g / 25 mmól / etoxi-acetil-kloridot 5 ml tetrahidrofuránban oldva és az elegyet 30 percen át -78°C-on kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük fel, vízbe öntjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel és sóoldattal· mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és sárga olajjá töményitjük be. Kitermelés 4,3 g; /alfa/g = +56,7°.

B. 5-/1R,2S/-l-hidroxi-2-etoxi-3-/(S)-4-benzil-2-oxo-3-oxazoli dinil/-3-oxo-propil/-2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofurán

1,0 g / 3,8 mmól / /S/-4-benzil-3-/etoxi-acetil/-oxazolidin-2-ont 10 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük és csepegtetve hozzáadunk 1,1 ml / 4,6 mmól / frissen desztillált dibutil-bór-triflátót, majd 0,69 ml / 4,9 mmól / trietil-amint. 5 perc múlva az oldatot -78°C-ra hűtjük és hozzáadunk egy előre lehűtött oldatot, amely 1,33 g / 4,2 mmól / 2-/5-metil-2-fenil-4-oxazolil/metil-5-benzofurán-karboxaldehidet tartalmaz 5 ml diklór-metánban oldva.

perc múlva az elegyet 0°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd a reakciót 10 ml pH 7 puffer 30 ml metanollal elkészített oldatával leállítjuk, ezután hozzáadunk 10 ml 30%-os hidrogén-peroxidot 30 ml metanolban és az elegyet 1 órán át 0°C-on kevertetjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán-elegy/etil-acetát 1/1 /. így 1,16 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, o.p. 66°C.

C. 5-/(S)-2-etoxi-3-/(S)-4-benzil-2-oxo-3-oxazolidinil/-3-oxo-propil/-2-/(5-metíl-2-feníl-4-oxazolil)-metil/-benzofurán

1,0 g / 1,72 mmól / 5-/(lR,2S)-l-hidroxi-2~etoxi-3-/(S)-4-benzíl-2-oxo-3-oxazolidíníl/-3-oxo-propil/-2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzopiránt 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldathoz 3,0 ml / 19 mmól / trietil-szilánt adunk. Az oldatot 4 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és / háromszor / telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betőményít

- 47 jük. A terméket gyarskromatográfiával különítjük el / hexán-elegy/etil-acetát 5:1 / halványsárga színű szilárd anyag alakjában. Kitermelés 0,44 g .

D. /S/-2-Etoxi-3-/2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofuran-5-il/-propánsav

0,15 g / 0,26 mmól / 5-/(S)-2-etoxi-3-/(S)-4-benzil-2-oxo-3-oxazolidinil/-3-oxo-propil/-2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/benzofuránt 5 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,1 ml / 0,52 mmól / 0,5N liitum-hidroxidot. 15 perc múlva az etanol főtömegét eltávolítjuk, a maradékot IN sósavval megsavanyitjuk, vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal.

Az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával / hexán-elegy/etil-acetát/ecetsav 10/10/1 / tisztítjuk, majd hexán -etil-acetát elegyből átkristályositjuk. 48 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk; o.p. 129°C, /alfa/g= -12,5° / c 0,99, CDCl^ /

Megfelelő reagenseket alkalmazva ugyanezzel az eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő.

/R/-2-etoxi-3-/2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofuran-5-il/-propánsav

o.p. 129°C, /alfa/_D = +9,3° / c 0,65, CDCl^ / /R/-3-/2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofuran-5-il/-

2-fenoxi-propánsav

o.p. 174-175°C, /alfa/_D = -13,1° / c 0,50, CDC1₃ / /S/-3-/2-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil/-benzofuran-5-il/-2-fenoxi-propánsav

o.p. 165°C, /alfa/_D = +8,1° / c 0,07, CDCl-j / • ·

20. példa

3-/^-(4-benziloxi-fenil)-etoxi/-fenil/-2-metoxi-propánsav

A. l-Benziloxi-4-/2-hidroxi-etil/-benzol g / 0,24 mól / 4-hidroxi-fenetil-alkoholt 200 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük le, és részletekben hozzáadunk 29 g /0,26 mól / kálium-tere.butilátot. 10 perc múlva lassan hozzáadunk 41 g / 0,28 mól / benzil-bromidot. A reakcióelegyet 15 percen át 0°C-on kevertetjük, majd 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést és 200 ml vízzel leállítjuk a reakciót. A csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk és izopropil-éter/hexán-elegy oldószerből átkristályositjuk. Kitermelés: 34 g.

B. 4-/(4-Benziloxi-fenil)-etoxi/-benzonitril

2,2 g 60%-os nátrium-hidrid szuszpenziót / 55 mmól / 250 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészítünk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk egy oldatot, amely 11,4 g / 50 mmól / l-benziloxi-4-/2-hidroxi-etil/-benzolt tartalmaz 50 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 1 órán át 40°C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 6,7 g / 55 mmól / 4-fluor-benzonitrilt és az elegyet 5 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és cc. HCl-lel semlegesítjük. A csapadékot szűrjük, a szűrletet szárazra töményitjük be és a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk. Kitermelés 12 g.

C. 4-/(4-Benziloxi-fenil)-etoxi/-benzaldehid

4,9 g / 15 mmól / 4-/(4-benziloxi-fenil)-etoxi/-benzonitrilt

300 ml toluolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 10 ml / 15 mmól / diizobutil-aluminium-hidridet. A reakcióelegyet egy éjjelen át kevertetjük, majd 100 ml telitett nátrium-kálium-tartarát oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves réteget 50 ml 5%-os kénsav-oldattal, 100 ml telitett nátrium-hidrogénkarbonát oldat·«·· « ··*· **««<· · · «

-- 49 tál és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk be. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán-elegy/etil-acetát 5:1 / és igy 4,0 g olajat kapunk.

Ezt az aldehidet a 18. példában leirt reakció-sorozattal 2-metoxi-3-//4-(4-benziloxi-fenil)-etoxi/-fenil/-propánsavvá alakítjuk át; o.p. 65-69°C.

A megfelelő reagensek elkalmazásával ugyanezen eljárás segítségével a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-//4-(4-benziloxi-fenil)-etoxi/-fenil/-2-etoxi-propánsav, o.p. 62-63,5°C

3-//4-(4-(3-fluor-benziloxi)-fenil)-etoxi/-fenil/-2-metoxi-propánsav , o.p. 58-62°C

2-etoxi-3-//4-(4-(3-fluor-benziloxi)-fenil)-etoxi/-fenil/-propánsav , o.p. 54,5-57,5°C

2- benziloxi-3-//4-(4-benziloxi-fenil)-etoxi/-fenil/-propánsav, o.p. 85-86°C

3- /3-(5-etil-2-piridil)-propoxi/-fenil-2-metoxi-propánsav, o.p. 81-82°C

2- etoxi-3-/3-(5-etil-2-piridil)-propoxi/-fenil-propánsav, o.p. 80-81°C

3- /3-(5-etil-2-piridil)-propoxi/-fenil-2-propoxi-propánsav, o.p. 89-90°C

2-etoxi-3-/4-/3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-propanoil/-fenil/-propánsav / olaj / ¹H-NMR / 250 MHz, CDClp delta /: 1,11 / t, J=6,9Hz, 3H /, 2,37 / s, 3H /, 2,92 / t, 0=7,1Hz, 2H /, 2,94-3,09 / m, 2H /, 3,13 / dd, 0=13,9Hz, 4,04Hz, 1H /, 3,35 / t, 0=7,1Hz, 3H /, 3,60 / m, 1H /,

3,61 / dd, 0=9,1Hz, 7,0Hz, 1H /, 7,32 / d, 0=8,3Hz, 2H /, 7,36-

- 50 7,44 / m, 3H /, 7,89 / d, 3-8,3Hz, 2H /, 7,94-7,98 / m, 2H /,

8,95 / széles s, 1H /

21. példa

3-/2-(4-Benziloxi-benzil)-benzofuran-5-il/-2-etoxi-propánsav

A. 5-Bróm-2-/4-benziloxi-benzoil/-benzofurán

2,9 g / 14,5 mmól / 5-bróm-szalicil-aldehidet, 2,5 g / 7,7 mmól / cézium-karbonátot és 40 ml acetonitrilt 30 percen át viszszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük és hozzáadjuk 4,7 g / 15 mmól / 4’-benziloxi-2-bróm-acetofenon / 3.Hét. Chem. 2, 310, 1965 / 20 ml acetonitrillel elkészített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük és összegyűjtjük a csapadékot. Kitermelés 4,5 g.

B. 5-Bróm-2-/4-benziloxi-benzil/-benzofurán

9,0 g / 22 mmól / 5-bróm-2-/4-benziloxi-benzoil/-benzofuránt,

10,4 g / 0,17 mól / nátrium-cianobórhidridet, 10,5 g / 0,35 mól / cink-jodidot és 350 ml 1,2-diklór-etánt összekeverünk és 6 órán át visszafolyató hűtő alatt tartunk.

Az elegyet lehűtjük, 500 ml telített ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk a reakciót, az elegyet cc. HCl-lel megsavanyitjuk és 30 percen át kevertetjük. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget 400 ml diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. 8,5 g fehér színű szilárd anyagot kapunk.

C. 2-/4-benziloxi-benzil/-5-ciano-benzofurán

4,4 g / 11 mmól / 5-bróm-2-/4-benziloxi-benzil/-benzofuránt, 1,50 g / 17 mmól / réz-cianidot és 0,79 g / 1,1 mmól / bisz/trifenil-foszfin/-palládium/II/kloridot 40 ml DMF-ben egy éjjelen át • « · . - 51 - visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet lehűtjük, és hozzáadunk 200 ml etil-acetátot és 100 ml cc. ammónium-hidroxidot. A szerves réteget háromszor vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán-elegy/etil-acetát 5:1 /. így

2,6 g szilárd anyagot kapunk, o.p. 131,5-132,5°C. Ezt a vegyületet a 20. példában leirt módon a megfelelő aldehiddé, majd a 18. példában leirt reakciósorozattal 3-/2-(4-benziloxi-benzil)-benzofuran-5-il/-2-etoxi-propánsavvá alakítjuk; o.p. 91-94°C.

Ugyanezzel a reakciósorral a megfelelő kiindulási anyagokból és reagensekből a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-/2-(4-benziloxi-benzil)-benzofuran-5-il/-2-metoxi-propánsav

o.p. 98-100°C

2-benziloxi-3-/2-(4-benziloxi-benzil)-benzofuran-5-il/-propánsav

o.p. 115-116,5°C

22. példa /S/-3,4-dihidro-2-etoxi-3-/(R)-2-/4-(3-fluor-benziloxi)-benzil/2H-benzopiran-6-il/-propánsav

A. /R/-/-/-3,4-dihidro-2-/4-metoxi-benzil/-2H-benzopirán

23,0 g / 78 mmól / /R/-/-/-3,4-dihidro-2-trifluor-metán-szulfoniloxi-metil-2H-benzopiránt és 2,8 g / 13 mmól / réz/I/bromid-dimetil-szulfid komplexet 400 ml tetrahidrofuránban oldunk, nitrogén atmoszférában és az oladtot -10°C-ra hűtjük le. Csegeptetve, 30 perc alatt hozzáadunk 215 ml tetrahidrofurános 1M 4-anizil-magnézium-bromid oldatot / 0,215 mól /, miközben a hőmérsékletet -5°C alatt tartjuk. Az oldatot 3 órán át 0°C-on kevertetjük, majd lassan beleöntjük 800 ml / 96 g = 1,8 mól ammónium-kloridot tartalmazó / viz és 400 ml metilén-klorid elegyébe.

- 52 A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 2 x 400 ml 10%-ds ammónium-klorid oldattal, 250 ml vízzel és 250 ml sóoldattal mossuk. A metilén-kloridos réteget szárítjuk / Mg S0^ /, szűrjük és vákuumban betöményitjük. A maradékot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 1:1 hexán-elegy/metilén-klorid oldószert alkalmazva. 18,5 g / 92%-os kitermelés / cím szerinti terméket kaounk, olaj alakjában.

/alfa/g = -99,2° / c 1,7, metanol / ^-NMR / 300 MHz, CDClp delta /: 1,6-1,7 / m, 1H /, 1,9-2,0 / m, 1H /, 2,7-2,8 / m, 3H /, 3,1 / dd, 1H /, 3,8 / s, 3H /, 4,1 / m, 1H /, 6,8 / m, 3H /, 7,0 / m, 2H /, 7,2 / m, 2H /

B. /R/-/-/-3,4-dihidro-2-/4-hidroxi-benzil/-2H-benzopirán

812 mg / 3,2 mmól / /R/-/-/-3,4-dihidro-2-/4-metoxi-benzil/-2Hbenzopiránt és 750 mg litium-jodidot /5,6 mmól / 2 ml 2,4,6-kollidinben oldunk és az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, hozzáadunk 20 ml etil-acetátot és 20 ml 10%-os HCl-t, majd 10 percen át kevertetjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 20 ml vízzel, majd 20 ml sóoldattal mossuk és szárítjuk / MgSQ^ /.

Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 3:1 hexán-elegy/etil-acetát oldószer alkalmazásával. 730 mg színtelen olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik; o.p. 60-62°C.

/élfa/p - -110,2° / _c 1,0, metanol / ¹H-NMR / 300 MHz, CDCl^, delta /: 1,7 / m, 1H /, 2,0 / m, 1H /, 2,7-2,8 / m, 3H /, 3,1 / dd, 1H /, 4,2 / m, 1H /, 6,8 / m, 3H /,

- 53 « · « · · · · ··** t ···« ···«· · « · · • *· ··· « ···

7,0-7,2 / m, 4H /

C. /R/-/-/-2-/4-acetoxi-benzil/-3,4-dihidro-2H-benzopirán

5,0 g / 20 mmól / /R/-/-/-3,4-dihidro-2-/4-hidroxi-benzil/-2H-benzopirán, 240 mg / 2 mmól / 4-dimetil-amino-piridin, 2,6 g / 25 mmól / trietil-amin és 2,9 g / 28 mmól / ecetsav-anhidrid elegyét 75 ml metilén-kloridban oldjuk és az elegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolijtuk és a maradékot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 3:1 hexán-elegy/etil-acetát oldószer alkalmazásával.

Olajat kapunk, amelyet hexán-elegyből kristályosítunk át. 4,0 g, cím szerinti terméket kapunk, o.p. 64-65°C /alfa/g = -98,9° / c 1,3, metanol / ^-NMR / 300 MHz, CDCl-j delta /: 1,7 / m, 1H /, 1,9 / m, 1H /,

2,3 / s, 3H /, 2,7 / m, 2H /, 2,8 / dd, 1H /, 3,1 / m, 1H /, 4,2 / m, 1H /, 6,8 / m, 2H /, 7,0 / m, 3H /, 7,2 / m, 2H /

0. /R/-/-/-2-/4-acetoxi-benzil/-3,4-dihidro-6-formil-2H-benzopirán

16,6 g / 59 mmól / /R/-/-/-2-/4-acetoxi-benzil/-3,4-dihidro2H-benzopiránt, 23,9 g / 0,177 mól / N-metil-formanilidet és 18,0 g / 0,118 mól / foszfor-oxikloridot 3 órán át nitrogén atmoszférában 90°C-on tartunk. A reakcióelegyet lehűtjük és 250 ml jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesitett szerves kivonatokat 250 - 250 ml telített NaHCO^ oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk és szárijtuk / MgSO^/. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 3:1 hexán-elegy/etil-acetát oldószert alkalmazva. 15,7 g formil-származékot kapunk, kitermelés 86¾.

. - 54 • * · ♦ · f · ···« « «««· ······ * · • ·· ··· · ··♦ ¹H-NMR / 300 MHz, CDClp delta /: 1,8 / m, 1H /, 2,1 / m, éH /,

2,3 / s, 3H /, 2,8 / m, 2H /, 2,9 / m, 1H /, 3,1 / m, 1H /, 4,3 / m, 1H /, 6,9 / d, 1H /, 7,0 / d, 2H /, 7,3 / d, 2H /, 7,6 / m, 2H /, 9,8 / s, 1H /

E. /R/-/-/-3,4-dihidro-6-formil-2-/4-hidroxi-benzil/~2H-

-benzopirán

15,7 g / 51 mmól / /R/-/-/-2-/4-acetoxi-benzil/-3,4-dihidro-

6-formil-2H-benzopiránt 200 ml metanol, 200 ml tetrahidrofurán és

200 ml 2M NaOH elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményitjük,

100 ml vízzel higitjuk és 250 ml 10%-os HCl-lel megsavanyitjuk. A vizes oldatot 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 250 - 250 ml vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk / MgSO^ /. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 3:1 hexán-elegy/etil-acetát oldószerrel kristályosítjuk.

10,1 g, cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 134-135°C /alfa/p = -155,2° / c 1,0, metanol / ^H-NMR / 300 MHz, CDClp delta /: 1,6 / m, 1H /, 1,9 / m, 1H /,

2,8 / m,3H /, 3,0 / dd, 1H /, 4,2 / m, 1H /, 5,1 / széles s, 1H, OH /, 6,7 / d, 2H /, 6,8 / d, 1H /, 7,0 / d, 2H /, 7,5 / m, 2H /,

9,7 / s, 1H /

F. /R/-2-/4-(3-fluor-benziloxi)-benzil/-3,4-dihidro-6-formil2H-benzopirán

1,8 g / 6,7 mmól / /R/-3,4-dihidro-6-formil-2-/4-hidroxi-benzil/-2H-benzopiránt 10 ml DMF-ben oldunk és az oldathoz 0°C-on 0,83 g / 7,4 mmól / kálium-tere.butilátot adunk. 30 perc múlva 0,91 ml / 7,4 mmól / m-fluor-benzil-bromidot adunk az elegyhez ' és a kapott sz_uszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 órán át kevertetjük. Vizet adunk hozzá és a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn megszáritjuk. Kitermelés 2,5 g.

G. /R/-6-/(lR,2S)-l-hidroxí-2-etoxi-3-/(5)-4-benzil-2-oxo-3oxazolidinil/-3-oxo-propí1/-2-/4-(3-fluor-benziloxi)-benzil/-2Hbenzopirán

7,2 ml 1M toluolos trietil-borán oldathoz / 7,2 mmól / 0,64 ml /7,2 mmól / trifluor-metán-szulfonsavat adunk, az elegyet 1 órán át 40°C-on tartjuk, majd 0°C-ra hűtjük le. Hozzáadunk 0,64 g / 3,6 mmól / - a 19. példa szerint előállított - /S/-4-benzil-3-/etoxi-acetil/-oxazolidin-2-ont 5 ml diklór-metánban oldva, majd 1,33 ml / 7,6 mmól / diizopropil-etil-amint. 30 perc múlva az oldatot -78°C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,0 g / 3,6 mmól / /R/-2-/4-(3fluor-benziloxi)-benzil/-3,4-dihidro-6-formil-2H-benzopiránt 15 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet 2 órán át -78°C-on, majd 30 percen át 0°C-on kevertetjük és 5 ml pH 7 puffer hozzáadásával állítjuk le a reakciót.

Az elegyet éterrel hígítjuk, a szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával / hexán-elegy/etil-acetát 3:2 / olaj alakban különítjük el. Kitermelés 85 mg.

H. /R/-6-/(S)-2-etoxi-3-/(S)-4-benzil-2-oxo-3-oxazolidinil/-3oxopropil/-2-/4-(3-fluor-benziloxi)-benzil/-2H-benzopirán mg / 0,13 mmól / /R/-6-/(lR,2S)-l-hidroxi-2-etoxi-3-/(S)-

4-benzil-2-oxo-3-oxazodinil/-3-oxo-propil/-2-/4-(3-fluor-benziloxi)-benzil/-2H-benzopiránt 2 ml trifluor-ecetsavban oldunk és hozzáadunk 0,20 ml trietil-szilánt. 30 perc múlva az oldatot éterrel hígítjuk, kétszer vízzel és kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött zsáritjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk /2:1 • * · ·*·. ·«··*« • · * ·· · · • » · · Β · ··« • * * · · · · · · « »ν ··« · ···

- 56 hexán-elegy/etil-acetát /. Olaj alakjában 39 mg terméket kapunk.

I. /S/-2-etoxi-3-/(2R)-2-/4-(3-fluor-benziloxi)-benzil/-3,4dihidro-2H-benzopiran-6-il/-propánsav mg / 63 mmól / /R/-6-/(S)-2-etoxi-3-/(S)-4-benzil-2-oxo-3-oxazodinil/-3-oxo-propi1/-2-/4-(3-fluor-benziloxi)-benzil/-2Hbenzopiránt 1,5 ml tetrahidrofuránban 0°C-on oldunk és az oldathoz 1 ml 0,5N litium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át kevertetjük, majd IN sósavval megsavanyitjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexán-elegy/etil-acetát/ecetsav 15:5:1 / és olaj alakjában különítjük el. Kitermelés 30 mg. ^TH-NMR / 300 MHz, CDCl-j, delta /: 1,16 / t, 3=6,9Hz, 3H /, 1,67 / m, 1H /, 1,93 / m, 1H /, 2,68-2,72 / m, 2H /, 2,79 / dd, J= 13,8Hz, 6,9Hz, 1H /, 2,88 / dd, 3=14,4Hz, 7,7Hz, 1H /, 3,00 / dd, 0=12,2Hz, 4,3Hz, 1H /, 3,05 / dd, J=13,4Hz, 7,6Hz, 1H /, 3,43 / m, 1H /, 3,58 / m, 1H /, 4,01 / dd, 3=7,5Hz, 4,2Hz, 1H /, 4,12 / m, 1H /, 5,03 / s, 2H /, 6,71 / d, 3=8,2Hz, 1H /, 6,88-7,02 / m, 3H /, 6,89 / d, 3=8,5Hz, 2H /, 7,12-7,18 / m, 2H /, 7,17 / d, 3=8,6Hz, 2H /, 7,32 / m, 1H /

A következő vegyületeket a megfelelő aldehidekből / 1. a 20. példát / ugyanezzel a reakciősorral állítjuk elő: /S/-2-etoxi-3-//4-(4-(3-fluor-benziloxi)-fenil)-etoxi’-fenil/-propánsav-nátriumsó, o.p. 195-200°0 /R/-2-etoxi-3-//4-(4-(3-fluor-benziloxi)-fenil)-etoxi/-fenil/-propánsav-nátriumsó, o.p. 200-205°C

23. példa * · · »»·· «>»·· * · · ·· * · • · · · · Ί ··« **·· · » · « · « * · »«· · «·ι

3.4- Dihidro-2-etoxi-3-/(R)-2-(4-benziloxi-benzil)-2H-benzopiran-

6-il/-propánsav-nátriumsó

A 22. példa szerint előállított /R/-/-/-3,4-dihidro-6-formil-2/4-hidroxi-benzil/-2H-benzopiránt a 18. példában leírthoz hasonló reakciósorral alakítunk át a cím szerinti vegyületté. O.p. 160-170°C / bomlik /

A megfelelő reagens alkalmazásával ugyanezen módszerrel állítjuk elő a 3,4-dihidro-2-etoxi-3-/(R)-2-/4-(5-etil-2-piridil)-metoxi/2H-benzopiran-6-il/-propánsav-nátriumsót; o.p. 108-109°C.

24. példa

3.4- dihidro-2-etoxi-3-/(R)-2-benzil-2H-benzopiran-6-il/-propánsav-nátriumsó

A 22. példában leirt módon /R/-/-/-3,4-dihidro-2-trifluor-metán-szulfoniloxi-metil-2H-benzopiránból és fenil-magnézium-bromidból kiindulva /R/-/-/-3,4-dihidro-6-formil-2-benzil-2H-benzopiránt állítunk elő és ezt a 18. példa szerinti módon a cím szerinti vegyületté alakítjuk át; igy habot kapunk.

1H-NMF	1 / 300 MHz, CDClp delta	/. 1,2 /	t,	3H	/, 1,7 /	m,	1H	/,
2,0 /	m, 1H /, 2,8-3,1 / m,	6H	/, 3,4 /	m,	1H	/, 3,6 /	m,	1H	/,
4,0 /	dd, 1H /, 4,1 / m, 1H	/,	6,7 / d,	2H	/,	6,9 / s,	1H	/,	6,95
/ dd,	1H /, 7,2 / m, 5H /
		25.	. példa

2-Fenoxi-3-/4-(2-fenil)-etoxi-fenil/-propánsav

A. /S/-4-benzil-3-/(15),(2R)-2-/4-benziloxi-fenil/-2-hidroxi-l- fenoxi-etil/-2-oxazolidinon

5,0 ml / 56 mmól / trifluor-metán-szulfonsavat hozzáadunk egy hexános trietil-borán oldathoz / 56 ml 1M oldat, 56 mmól /. A • · · ·*·· »··» • * · ·· » · • · · · · « ·»· ·♦·· · · * * « * ·· *·· · ·«« ' - 58 gázfejlődés megszűnése után az oldatot 1 órán át 40°C-on tartjuk, majd 0°C-ra hűtjük le és hozzáadunk egy /S/-4-benzil-3-/fenoxi-acetil/-oxazolidin-2-on oldatot - 5,0 g, a 19. példa szerint előállított anyag, 28 mmól- 90 ml diklór-metánban oldva, majd csepegtetve 12,3 ml / 71 mmól / diizopropil-etil-amint. 30 perc múlva az oldatot -78°C-ra hűtjük és hozzáadunk 6,0 g / 28 mmól /

4-benziloxi-benzaldehidet 80 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet 2 órán át -78°C-on tartjuk, az oldatot 0°C-ra melegítjük fel, 30 percen át kevertetjük és pH 7 pufferrel leállítjuk a reakciót.

A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával különítjük el / hexánok/etil-acetát 1:1 /.

6,5 g olajat kapunk.

B. /S/-4-benzil-3-/(lS)-2-(4-benziloxi-fenil)-l-fenoxi-etil/-

2-oxazolidinon ml / 125 mmól / trietil-szilánt csepegtetve hozzáadunk e:gy oldathoz, amely 6,5 g / 12,4 mmól / /S/-4-benzil-3-/(lS),(2R)-2— /4-benziloxi-fenil/-2-hidroxi-l-fenoxi-etil/-2-oxazolidinont tartalmaz. Az oldatot 1 órán át kevertetjük, majd éterrel higitjuk, kétszer mossuk vízzel, majd kétszer - óvatosan - telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával különítjük el / hexánok/etil-acetát 4:1 /. 1,8 g olajat kapunk.

C. /S/-4-benzil-3-/(lS)-2-(4-hidroxi-fenil)-l-fenoxi-etil/-2oxazolidinon

1,8 g /S/-4-oxazolidinont 50 ml etil-acetátban oldunk, hozzáadunk 1,8 g 10%-os palládium/szenet és az oldatot egy éjjelen át • ··· • ·· • » ··· » · · ·· ···· · « «· « * ·· ··«* ···

- 59 268 kPa / 40 psi / nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot betöményitjük és a terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk / hexánok/etil-acetát 3:2 /. 0,81 g olajat kapunk.

D. /S/-4-benzil-3-/(lS)-2-/4-(2-fenil-etoxi)-fenil/-l-fenoxi-etil/-2-oxazolidinon

0,25 g / 0,60 mmól / /S/-4-benzil-3-/(15)-2-(4-hidroxi-fenil)l-fenoxi-etil/-2-oxazolidinont, 80 ml / 0,66 mmól / fenetil-alkoholt és 0,17 g / 0,66 mmól / trifenil-foszfint 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0,13 ml / 0,66 mmól / azodikarbonsav-diizopropilésztert adunk. Az elegyet egy éjjelen át sötétben kevertetjük, majd betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával elkülönítjük / hexánok/etil-acetát 3:1 /. 0,28 g fehér színű szilárd terméket kapunk.

E. 2-Fenoxi-3-/4-(2-fenil)-etoxi-fenil/-propánsav

0,28 g / 0,54 mmól / /S/-4-benzil-3-/(lS)-2-/4-(2-fenil-etoxi)fenil/-l-fenoxi-etil/-2-oxazolidinont 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml 0,5N litium-hidroxid elegyében oldunk és az elegyet 0°C-on 1 órán át kevertetjük. Az elegyet IN sósavval megsavanyitjuk, vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk 'i és betöményitjük. A terméket gyorskromatográfiával különítjük el / hexánok/etil-acetát/ecetsav 15:5:1 /, fehér színű szilárd anyag alakjában. O.p. 96-97°C.

/alfa/_D = -1,0° / c 1,76, CHClj /

A következő vegyületeket ugyanezzel a reakciósorral állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból és reagensekkel. /S/-3-/4-/2-(2-amino-fenil)-/-etoxi-fenil/-2-fenoxi-propánsav

o.p. 100-103^oC /alfa/_{D =} -9,7° / _c 1,17, CHC1₃ / < * · *··· ·**·

4 4 «4 % 4 • · · · · 44·· ·«·· 4 4 4 44

44 444 4444 — 60 /S/-3-/4-/2-(4-benziloxi-fenil)-etoxi-fenil/-2-fenoxi-prcpánsav

o.p. 103-105°C /alfa/_D = +7,60° / c 1,13, COC1₃ / /R/-3-/4-/2-(4-benziloxi-fenil)/-etoxi-fenil/-2-fenoxi-propánsav

o.p. 103-105°C /alfa/_D = -8,16° / c 1,93, CDCl^ / /S/-3-/4-/2-(4-benziloxi-fenil)/-etoxi-fenil/-2-etoxi-propánsav / olaj / /alfa/_D = +5,82° ^C °’⁵⁵’ ^CDC13

26. példa

2-Etoxi-3-/2-benzil-5-benzoxazolil/-propánsav

A. 3-/4-benziloxi-3-nitro-fenil/-2-etoxi-propán-nitril

Ezt a vegyületet 3 lépésben állítjuk elő a 18. példában leirt módon a 4-benziloxi-3-nitro-benzaldehidből.

B. 3-/3-amino-4-hidroxi-fenil/-2-etoxi-propán-nitril

0,54 g / 1,7 mmól / 3-/4-benziloxi-3-nitro-fenil/-2-etoxi-propán-nitrilt 25 ml etanol és 75 ml ecetsav elegyében oldunk, hozzáadunk 0,40 g 10%-os palládium/szeret és 1 órán át 301 kPa / 45 psi / nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldatot batöményitjük. A maradékot 100 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kezeljük és 3 x 100 ml etil-acetáttal extrabáljuk. Az egyesített kivonatokat 2 x 10C ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményitjük. A terméket oszlopkrcimatográfiával különítjük el / szilikagél, 2¾ metanolt tartalmazó klorcforn /. 0,20 g szilárd anyagot kapunk, o.p. 114-115°C.

C. 2-Etoxi-3-/4-hidrcxi-fenil-3-benzarr'ido/-prcipán-nitr:i 1

0,26 g / 1,2 mmól / 3-/3-aminc-4-hidrc>j.-fenil/-2-etoxi-prcpán-nitrilt, 0,17 g / 1,2 mmól / fer.il-ecetsavat és 0,25 g / 1,2 mmól / diciklohejxil-kartiodiimidet 0,5 ml dimeti]-formamid és 15 ml tetrahidrof urán elegyében szobahőmérsékleten 14 órán át kevertetünk. Az oldatot betöményítjük, a maradékot 75 ml etil-acetátban felvesszük ezt a keveréket, szűrjük és a szűrletet 3x25 ml vízzel, majd 25 ml sóoldat.tal mossuk , nátrium-szulfát, fölött szári tjük és betöményitjük. A terméket oszlopkrcmatográfiával különítjük el / szilikagél/kloroform/, olaj alakjában. Kitermelés 0,21 g.

D. 2-Etoxi-3-/2-benzil-5-benzoxazolil/-propán-nitril mg / 0,26 mmól / 2-etoxi-3-/4-hidroxi-fenil-3-benzamido/propán-nitrilt és 15 mg / 63 mmól / piridinium-p-toluol-szulfonátot 10 ml xilol-elegyben oldunk és az oldatot 9 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, hozzáadunk 65 ml etil-acetátot, 3 x 25 ml vízzel és 25 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A terméket oszlopkromatográfiával különítjük el / szilikagél, kloroform / sárga olaj alakjában, amely állás közben megszilárdul. Kitermelés 50 mg.

E. 2-Etoxi-3-/2-benzil-5-benzoxazolil/-propánsav

A 2-etoxi-3-/2-benzil-5-benzoxazolil/-propán-nitrilt a 18. példában leírt módon hidrolizáljuk.

HRMS: számított 325,1314 talált 325,1288

A következő vegyületeket ugyanezzel a reakciósorral állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból és reagensekkel.

3-/2-(4-benziloxi-benzilÓ-5-benzoxazolil/-2-etoxi-propánsav HRMS: számított 431,1738 talált 431,1732

2-/etoxi-3-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metil)-5-benzoxazolil/propánsav

HRMS: számított 406,1533 talált 406,1528

- 62 2-etoxi-3-/2-(2-piridil-metil)-5-benzoxazolil/-propánsav

HRMS: számított 326,1270 talált 326,1266

Claims (38)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. /1/ általános képletű vegyületek - e képletben

   A jelentése /a/, /b/ vagy /c/ képletű csoport, n értéke 0 vagy 1, — adott esetben fennálló kötést jelent,

   R jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-

   8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, fenil-, 7-8 szénatomos fenil-alkil-, 2-8 szénatomos alkanoil-csoport és ezek a csoportok egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy fluor- vagy klóratommal lehetnek helyettesítve,

   X jelentése =S, =0, =NR^, -CH^CH-, -CH=N- vagy -N=CH- csoport,

   R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport,

   Y jelentése - CH csoport vagy nitrogénatom,

   Z jelentése hidrogénatom,1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 13 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benziloxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-csoport,

   X^I jelentése =0, =S, =S0 vagy =S0₂ csoport,

   Y¹ jelentése hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-amino-, benzol-szulfonil-amino-, naftalin-szulfonil-amino-, di-/l-3 szénatomos/-alkil-amino-szulfonil-amino-csoport és ezen csoportok adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítettek 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal, és jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport -,

   - 64 valamint azon /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sói, amelyekben Y^ jelentése hidroxi-csoport, és azon /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói, amelyek bázisos nitrogénatomot tartalmaznak.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben — nem jelent kötést,

   X jelentése =0 és Y jelentése nitrogénatom, igy ezek együtt oxazol-4-il-csoportot alkotnak,

   Z jelentése az oxazol-gyűrű 2. helyzetében álló fenil-csoport és

   Z¹ jelentése az oxazol-gyűrű 5. helyzetében elhelyezkedő fenilcsoport.
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   X^I jelentése =S,

   Y¹ jelentése hidroxi-csoport,

   A jelentése /a’/ képletű csoport és

   R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport.
4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   X¹ jelentése =0,

   Y¹ jelentése hidroxi-csoport,

   A jelentése /a’/ csoport és

   R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport.
5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   X¹ =0,

   Y¹ jelentése hidroxi-csoport,

   A jelentése /a’’/ képletű csoport és

   R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   -”65 - — jelentése a kötés hiánya,

   X jelentése -CH-CH-,

   Y jelentése =CH-,

   Z^ jelentése hidrogénatom,

   X^I jelentése =0 és

   Y¹ jelentése hidroxi-csoport.
7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   Z jelentése hidrogénatom, benziloxi- vagy m-fluor-benziloxi-csoport és

   R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport.
8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   Z jelentése benziloxi- vagy m-fluor-benziloxi-csoport és

   A jelentése /b’/ képletű csoport.
9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   Z jelentése 4-benziloxi- vagy 4-m-fluor-benziloxi-csoport.
10. 10. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    Z jelentése 4-benziloxi-csoport és

    A jelentése /a’/ csoport.
11. 11. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    A jelentése /a’’/ képletű csoport és

    R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben — nem jelent kötést,

    X jelentése -CH=CH- csoport és Y jelentése nitrogénatom, igy együtt

    2-piridil-csoportot képeznek,

    Z jelentése hidrogénatom,

    X^I jelentése -0 és

    Y¹ jelentése hidroxi-csoport.
13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    Z¹· jelentése a piridin-gyűrű 5. helyzetében elhelyezkedő metilcsoport,

    A jelentése /b’/ képletű csoport és

    R jelentése fenil-csoport.
14. 14. A 12. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    Z^ jelentése hidrogénatom,

    A jelentése /a’’/ képletű csoport és

    R jelentése etil-csoport.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben — jelentése kötés,

    X jelentése =0 és Y jelentése nitrogénatom, igy együtt oxazol-4-ilcsoportot képeznek,

    Z jelentése az oxazol-gyűrű 2. helyzetében elhelyezkedő fenil-csoport és

    Z^ jelentése az oxazol-gyűrű 5. helyzetében elhelyezkedő metil-csoport.
16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    X^I jelentése =0, V

    Y¹ jelentése =NH₂ csoport,

    A jelentése /a’/ képletű csoport és

    R jelentése fenil-csoport.
17. 17. /11/ általános képletű vegyületek- e képletben

    W jelentése =0, =C0, =CH₂, -CH/OH/ vagy -CH=CH- képletű csoport, m értéke 0, 1 vagy 2, — adott esetben kötést jelent,

    R jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 38 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, fenil-, 7-8 szénatomos fenil-alkil-, 2-8 szénatomos alkanoil-csoport és ezek adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal, fluor- vagy klór- 67 atommal lehetnek helyettesítve,

    X jelentése =S, =0, =NR², -CH=CH-, -CH=N- vagy -N=CH- csoport,

    R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport,

    Y jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,

    Z jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benziloxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal helyettesített fenil-csoport,

    X^I jelentése =0, =S. =50 vagy =50^ csoport, ₇

    Y¹ jelentése hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi-, γ

    amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-amino-, benzol-szulfonil-amino-, naftalin-szulfonil-amino-, di-/l-3 szénatomos/-alkil-amino-szulfonil-amino-csoport és ezen csoportok közül egyik egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal lehet helyettesítve és jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport -, valamint azon /11/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sói, amelyekben Y^ jelentése hidroxi-csoport, és azoknak a /11/ általános képletű vegyületeknek a gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói, amelyek egy bázisos nitrogénatomot tartalmaznak.
18. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, amelyben m értéke 2 és

    X jelentése =0 és Y jelentése nitrogénatom, igy együtt oxazol-4-il-csoportot alkotnak.
19. 19. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    W jelentése =0 vagy =C0, m értéke 2,

    R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkanoilcsoport,

    Z jelentése az oxazol-gyűrű 2. helyzetében elhelyezkedő fenilcsoport,

    X¹ jelentése =S vagy =0,

    Y¹ jelentése -OH és

    Z*· jelentése az oxazol-gyűrű 5. helyzetében elhelyezkedő fenilcsoport.
20. 20. A 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    W jelentése =0,

    R jelentése metil-csoport és

    X¹ jelentése =S.
21. 21. A 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    W jelentése =0, — jelentése adott esetben kötés,

    R jelentése acetil-csoport és

    X¹ jelentése =S.
22. 22. A 19. igénypont szerinti vegyülei, amelyben

    W jelentése =C0, — jelentése adott esetben kötés,

    R jelentése metil-csoport és jelentése =S.
23. 23. A 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    W jelentése =C0, — nem jelent kötést,

    R jelentése etil-csoport és

    X¹ jelentése =0.
24. 24. A 17. igénypont szerinti vegyület, amelyben m értéke 2,

    X jelentése -CH=CH- és

    Y jelentése =CH- csoport.
25. 25. A 24. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    W jelentése =0, — nem jelent kötést,

    X^I jelentése =0,

    Y¹ jelentése -OH és jelentése hidrogénatom.
26. 26. A 25. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benziloxi-csoport és

    Z jelentése hidrogénatom, benziloxi- vagy fluor-benziloxi-csoport.
27. 27. A 26. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R jelentése fenil-csoport és

    Z jelentése hidrogénatom, 4-benziloxi- vagy 4-m-fluor-benziloxicsoport.
28. 29. A 26. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R jelentése benziloxi-csoport és

    Z jelentése 4-benziloxi-csoport.
29. 30. A 17. igénypont szerinti vegyület, amelyben m értéke 3 és

    X jelentése -CH=CH- csoport és Y jelentése nitrogénatom, igy együtt 2-piridil-csoportot képeznek.
30. 31. A 30. igénypont szerinti vegyület, amelyben ···· · • ·· ···.· ··· ί > ♦

    - 70 W jelentése =0, — jelentése kötés hiánya,

    R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,

    Z jelentése a piridil-gyűrű 5. helyzetében elhelyezkedő etil-csoport,

    X¹ jelentése =0,

    Y¹ jelentése -OH és

    Ά jelentése hidrogénatom.
31. 32. Az 1., 2. vagy 17. igénypont szerinti vegyiilet, amelyben — nem jelent kötést és amely optikailag aktív.
32. 33. Gyógyszerkészítmény hiperglikémiás emlősökben való alkalmazásra, amely egy, az 1., 4., 8., 17. vagy 26. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz a vércukor szintet csökkentő mennyiségben.
33. 34. Eljárás a vércukor szint csökkentésére hiperglikémiás emlősökben, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősnek a vércukorszint csökkentése szempontjából hatásos mennyiségű 1., 4., 8., 17. vagy

    26. igénypont szerinti vegyületet adagolunk be.
34. 35. Gyógyszerkészítmény hiperkoleszterinémiás emlősben való alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy az a vérkoleszterin szintet csökkentő mennyiségben egy 1., 4., 8., 17. vagy 26. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
35. 36. Eljárás a vérkoleszterin szint csökkentésére hiperkoleszterinémiás emlősben, azzal jelleemzve, hogy az iylen emlősnek a vérkoleszterinszintí csökkentése szempontjából hatásos mennyiségű 1., 4., 8., 17. vagy 26. igénypont szerinti vegyületet adagolunk be.
36. 37. Eljárás /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek - e képletekben

    A jelentése /a/, /b/ vagy /c/ képletű csoport, n értéke 0 vagy 1,

    - 71 m értéke 0, 1 vagy 2, — jelentése adott esetben kötés,

    R jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 38 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, fenil-, 7-8 szénatomos fenil-alkil-, 2-8 szénatomos alkanoil-csoport és e csoportok egyike egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal lehet helyettesítve,

    W jelentése =0, =C0, =CHOH vagy -CH=CH- csoport,

    X jelentése =S, =0, =NR^, -CH=CH- vagy -N=CH- csoport,

    R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport,

    Y jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,

    Z jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benziloxi-csoporttal, fluor- vagy klóratommal helyettesített fenil-csoport,

    X^I jelentése =0, =S, =S0 vagy =S0£ csoport,

    Y¹ jelentése hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-amino-, benzol-szulfonil-amino-, naftalin-szulfonil-amino-, di-/l-3 szénatomos/-alkil-amino-szulfonil-amino-csoport és e csoportok egyike egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor- vagy brómatommal lehet helyettesítve és

    Z^ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport -, az olyan vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható kationos sói, amelyekben Y^ jelentése -OH és

    -- 72 az olyan vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói előállítására, amelyek bázisos nitrogénatomot tartalmaznak, előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ /1/.'és 711/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben — jelentése kötés és

    X¹ jelentése =S,

    Y¹ jelentése hidroxi-csoport, egy R’CHO általános képletű aldehidet, amelyben

    R’ jelentése /1/ általános képletű vegyület előállítása esetén /1/ általános képletű csoport és /11/ általános képletű vegyület előállítása esetén /2/ általános képletű csoport, és e csoportokban m, A, W, X, Y, Z és jelentése az előbbiekben megadott, tiazolidin-4-on-2-tionnnal kondenzáltatunk egy szekunder amin jelenlétében a reakció szempontjából közömbös oldószerben és a kapott tiazolidint egy ROH általános képletű vegyülettel, amelyben R jelentése az előbbiekben megadott, való reagáltatással alakítjuk át a végtermékké, vagy b^ha — jelentése kötés és

    X¹ jelentése =0, egy CF^-COR-CN vagy CH^-COR-COY^ általános képletű vegyületet - e képletekben

    R és Y¹ jelentése az előbbiekben megadott,azzal a megkötéssel, hogy

    Y¹ nem jelenthet hidroxi-csoportot NaH-del a reakció szempontjából közömbös oldószerben való reagáltatással nátriumsóvá alakítjuk át, a kapott sót egy R’CHO általános képletű aldehiddel kondenzáltatjuk - e képletben R’ jelentése az előbbiekben megadott, t »··» ···· ···» · * ··* ······ * · · • ·· ··· · ···

    --73-.

    R’ CH=C/OR/CN vagy R ’ CH=C/OR/COY¹' általános képletű vegyület előállítására, majd egy R’ CH=C/0R/~ ΟΟγΙ általános képletű vegyületet kívánt esetben a megfelelő savvá hidrolizálunk, vagy egy R’CH=C/0R/CN általános képletű vegyületet egy R’CH=C/OR/COY'¹· általános képletű vegyületté vagy a megfelelő savvá alakítunk át, vagy c/ ha —nem jelent kötést, az előbbi a/ vagy b/ eljárással előállított vegyületeket a megfelelő termékké redukáljuk, vagy d/^θ ___ nem jelent kötést és

    X¹ jelentése =S, egy R’CI^CH/X^/CN általános képletű nitrilt vagy egy R’CH^CH/X^/COOrI általános képletű észtert - ahol

    R’ jelentése az előbbiekben megadott,

    X jelentése nukleofil helyettesítéssel eltávolítható csoport es r! jelentése észterképző csoport 2 az X csoport RS- csoporttal - ahol R jelentése az előbbiekben megadott - való nukleofil helyettesítésével a megfelelő keresett termékké alakítjuk át, mimellett egyidejűleg vagy ezt követően a nitril- vagy észter-csoportot a -COY^ csoporttá alakítjuk át, vagy ^ha — nem jelent kötést és

    X¹ jelentése =0, egy R’CH^CH/OH/COOR^ általános képletű alfa-hidroxi-észtert vagy egy R’Ch^CH/OR /CN általános képletű ciánhidrint - e képletekben

    1 2

    R’, R és R jelentése az előbbiekben megadott, egy R’CH^CH/OR/COOR^ általános képletű észterré vagy a megfelelő R’CH^CH/OR/COOH általános képletű savvá aalkitunk át.
37. 38. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a/ szekunder aminként piperidint vagy pirrolidint, a reakcióra néz- ve közömbös oldószerként etanolt alkalmazunk és a reakciót 40 és 100°C között végezzük, b/ a reakcióra nézve közömbös oldószerként dimetil-formamidot alkalmazunk, a NaH-del a reagáltatást 25 és 60°C között, a kondenzációs reakciót 50 és 100°C között végezzük és a hidrolízis-reakciót vizes-bázisos körülmények között hajtjuk végre, c/ katalizátorként Pd/C-t, Rh/C-ΐ vagy Rh/Ph^P/Cl-t és a reakció szempontjából közömbös oldószerként etanolt alkalmazunk és a hidrogénezést szobahőmérséklet és 80°C közötti hőmérsékleten és atmoszféranyomás és 836,8 kPa / 125 psi / közötti nyomáson hajtjuk végre, d/ nukleofil helyettesítéssel eltávolítható csoportként I, Cl, Br atomot vagy -OSO^CH^ csoportot alkalmazunk, r! jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport,

    Y¹ jelentése alkoxi-csoport és a nitril átalakítását úgy végezzük, hogy azt száraz HCl-lel reagáltatjuk a megfelelő alkanol feleslegében 15 és 45°C közötti hőmérsékleten, vagy e/ az alfa-hidroxi-észter átalakítását úgy végezzük, hogy ezt az észtert / amelyben R0- jelentése észter-csoport / egy aktivált savval reagáltatjuk legelább 1 egyenértéknyi tercier amin jelenlétében, vagy - ha R0- jelentése éter-csoport - NaH-del reagáltatjuk vízmentes körülmények között a reakció szempontjából közömbös oldószerben a nátriumsó előállítására, amelyet ezután vagy egy meziláttal vagy egy halogeniddel kapcsolunk, vízmentes nukleofil helyettesítési körülmények között a megfelelő észter előállítására, vagy vizes nukleofil helyettesítési körülmények között a megfelelő sav előállítására, és a ciánhidrin átalakítását úgy végezzük, hogy a nitril- 75 ·· ··· ···· ·«*· • · • ··· • ·

    -csoportot a megfelelő savvá alakítjuk át NaOH-val vizes oldószerben végzett reagáltatással vagy a megfelelő észterré alakítjuk, száraz HCl-lel való reagáltatással, fölös mennyiségű R^OH általános képletű alkoholban, amelyben R^ jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport.
38. 39. A 38. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az e/ eljárásban aktivált savként egy sav-kloridot vagy vegyes sav-anhidridet alkalmazunk.