JPH05507920A - 血糖低下剤としての３―アリール―２―ヒドロキシプロピオン酸誘導体および同族体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 誘３律圭孟互貝韮葬 本発明は、血糖低下剤および血中コレステロール低下側として有用性を有する下 記の式ＣＩ）および（ｎ）の特定化合物、これらの使用法およびこれらを含有す る薬剤組成物、に関する。

インシュリンの早期における発見とそれに続くその糖尿病の治療における広く行 きわたった使用、および後における、経口血糖降下剤としてのスルホニル尿素類 （例えばクロルプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、トラザミド）お よびビグアニド類（例えばフェンホルミン）の発見および使用にもかかわらず、 糖尿病の治療法はまだ満足すべきものとはなっていない０合成の血糖低下剤が有 効でない（■型糖尿病、インシュリン依存真性糖尿病）、糖尿病患者の約１０％ に必要なインシュリンの使用は、通常は自己注射により、１日に何回も投与する ことを必要とする。適当なインシュリン用量の決定には、尿中または血液中の糖 をしばしば定量する必要がある。過剰量のインシュリンの投与は、血糖の軽い異 常から昏睡または死にまでも至る範囲の結果をともなう低血Ｎ症をひき起こす。

非−インシュリン依存真性糖尿病（■型糖尿病）の治療は通常、治療食、運動、 経口薬例えばスルホニル尿素類、そして比較的重症の場合にはインシュリンの組 み合わせより成る。しかしながら、臨床上利用できる血糖低下剤は不幸にして、 それらの使用を制限する他の毒性発現を伴なっている。とにかく、これらの薬剤 の一つが個々の場合において失敗する一場合には、別のものが成功するかもしれ ない、他のものが失敗する場合により毒性が小さいかまたは成功するであろう血 糖低下剤に対する要求が続いていることは、明らかである。

さらに、動脈の病気であるアテローム硬化症は、米国および西欧では死亡の主た る原因であることが認められている。アテローム硬化症および閉塞性心臓疾患に 導く病理学的連鎖は、ロス（Ｒｏｓｓ）およびブロムセット（Ｇ１ｏ＊５ｅｔ） によって二ニー・イングランド・ジャーナル・オン・メディスン（ＮｅＮ　Ｅｎ ｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）　Ｉ■ｉ、３６９　３７ ７　（１９７６）に詳細に記述された。この連鎖の最初の段階は、頂動蕨、冠状 動脈および大脳動側、および大動脈における“脂肪線条”の形成である。これら の病変は、主に平滑筋細胞内部および動脈および大動脈の内膜層のマクロファー ジ中に見出される脂質沈着物の存在のため、色は黄色である。コレステロールお よびコレステリルエステルが、この脂質の大部分の原因となっている。さらに、 脂肪線条内に見られるコレステロールの大部分は血漿からの取込みから生じる結 果であることが、仮定される。これらの脂肪線条は、次に“線維状斑”の発生を 起こすが、この線維状斑は、脂質がついており、細胞外脂質、コラーゲン、エラ スケンおよびプロテオグリカンによってとり囲まれた集積した内膜平滑筋細胞よ り成っている。この細胞プラス基質は深い細胞残層の沈着物および多い細胞外脂 質を覆う線維キャップを形成する。脂質は、主として遊離およびエステル化コレ ステロールである。線維状斑はゆっくり形成し、そして早暁石灰化し壊死して動 脈閉塞および、進行したアテローム硬化症を特徴づける壁布血栓症および動脈性 筋痙彎をおこす傾向、の説明となる“合併病変”に進むようである。

アテローム硬化症による心臓血管病（ＣＶＤ）をひき起こす際の主たる危険因子 が高脂血症であることが疫学的に確認された。近年においては、指導的立場の医 師は、ＣＶＤの予防の必須段階として、血漿コレステロール水準、特に低密度リ ボ蛋白コレステロールを低下させることを再び強調した。′正常”の上限は、こ れまで認識されたものよりもかなり低いことが現在は知られている。その結果、 西欧の人々の多くが今やこの因子のためにＣＶＤの発生または進行に対して非常 に危険であることが了解されている。高脂血症に加えて独立した危険因子を有す る個体は、特に危険性が高い、このような独立した危険因子としては、グルコー ス不耐症、左心室肥大高血圧症、および男性であること、がある、心臓血管病は 特に、少なくとも一部には多数の独立した危険因子の存在のために、糖尿病患者 の間で一般的に起こっているものである。高脂血症の、一般社集団および特に糖 尿病患者における有効な治療法は、このため例外的な医学的重要性をもつ。

高脂血症に対して推奨される治療養生法における第一段階は、食餌に関すること である。治療食単独では、いくらかの個体には適切な反応を生じるけれども、多 くの他のものは、危険性が高いままであり、さらに薬理学的手段によって治療さ れねばならない、このため高脂血症の治療用の新薬は、ＣＶＤが発生する危険性 の高い個体の多くにとって非常に有力な利益となる。その上、単一の治療薬を用 いた糖尿病状態と関連する高脂血症ならびに高血糖症の両方の有効な治療法は、 特に望ましい。

上に列挙した血糖低下剤に加えて、ブランク（Ｂｌａｎｋ）　にニーヨーク。ジ ョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ） 、バーガーズ・メディシナル・ケミストリー（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版、第■部、第１０５７−１０８０ページ（ １９７９））によって再調査されたように、種々の他の化合物が、この型の活性 を有することが報告された。

米国特許第４，３４２，７７１号、第４，３６７．２３４号および第４，６１７ ．３１２号でシェヌール（Ｓｃｈｎｕｒ）は、種々の血糖低下性の、５−位がア リールまたはへテロアリール基で置換されたオキサゾリジン−２，４−ジオン類 およびチアゾリジン−２，４−ジオン類を開示している。

カワマツ（Ｋａｗａｍａｔｓｕ）外の米国特許第４，３４０，６０５号には、式 〔式中、Ｒ”は結合または低級アルキレン基であり、Ｒ４が場合により置換され た、Ｎ、　ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１または２個を含有する５−ま たは６員複素環基であるとき、Ｌ！およびＲ８は各々水素として定義されること ができる〕 の血糖低下性チアゾリジンー２．４−ジオン化合物が開示されている。ソーダ（ Ｓｏｈｄａ）外、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、　Ｊａｐａｎ＋第３０巻 、第３５８０−３６００ページ（１９８２）をも参照されたい。

エグラー（［１ｇｇ１ｅｒ）外の米国特許第４．７０３，０５２号には、弐〔式 中、点線は場合による結合を表わし、Ｒｔは、Ｈ、メチル基またはエチル基であ り、ｘｌはＯ，Ｓ、Ｓｏ、Ｓｏ、、ＣＨ，、Ｃｏ、ＣＨＯＨ＊ｆニーはＮＲ’　 であってＲ１はＨまたはアシル基であり、そして多くのＲ’、Ｒ’、Ｒ’および Ｒｊの定義には、水素またはメチル基としてのＲ’、Ｒ’およびＲ１および場合 により置換されたフェニル基、ベンジル基、フェネチル基またはスチリル基とし てのＲ１が包含される〕 の血糖低下性チアゾリジンジオン類が開示されている。ＢＰ２８３，０３５Ａお よびＥＰ２９９，６２ＯＡには構造的に関連したベンゾキサゾールおよびベンゾ フラン誘導体が抗糖尿病薬として記載されている。

クラーク（Ｃ１ａｒｋ）外は、発行された世界特許出１１１ＷＯ８９１０８６５ ０，ＷＯ３９／８６５１およびＷＯ３９１０８６５２に、型：〔式中、−・・・ ・−は、結合を表わすかまたは結合を表わさず；ＷはＯ，Ｃｏ、ｃＨｔ。

ＣＨＯＨ，または＝ＣＨ−ＣＨ−であり；Ｓは０．　１または２であり、Ｘｍは 、Ｓ、Ｏ，ＮＲ”、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ−Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり； そしてＹ”はＣＨまたはＮである〕 の化合物を集合的に包含する血糖低下性チアゾリジンジオン類を開示している。

本発明は、式 〔式中、Ａは ｎは０または１であり； ｍは０．　１または２であり； ・−・・・−は、結合を表わすかまたは結合を表わさず；Ｒは、（Ｃ１ｃｍ）ア ルキル基、（Ｃｓ　Ｃｔ）シクロアルキル基、（Ｃ５−Ｃ６）アルケニル基、（ ＣＩ　−ＣＩ　）アルキニル基、フェニル基、（Ｃｔ　ＣＩ）フェニルアルキル 基、（Ｃｇ　Ｃｍ）アルカノイル基、または、（Ｃ＋　Ｃｓ）アルキル基、トリ フルオロメチル基、ヒドロキシ基、（Ｃ３−Ｃ３）アルコキシ基、フッ素または 塩素で七ノーまたはジ置換された上記の基の一つ、であり；Ｗは、Ｏ，Ｃｏ、、 ＣＨｔ　、ＣＨＯＨまたは−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−であり；Ｘは、Ｓ、０、ＮＲ”　、 　ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ−ＣＨ−であり； Ｒ２は、水素、（ＣＩ　Ｃ３）アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり ； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、Ｈ、アミノ基、（ＣＩ　Ｃｔ）アルキル基、（Ｃ２Ｃｔ）シクロアルキル 基、フェニル基、または（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基、トリフルオロメチル基、（ Ｃｔ　Ｃｚ）アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジル オキシ基、フッ素または塩素で七ノーまたはジ置換されたフェニル基、であり； Ｚｌは、水素または（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基であり；Ｘｌは、○、Ｓ、ＳＯま たはＳ　Ｏｚであり；そしてＹｌは、ヒドロキシ基、（ＣＩ　−ｃｚ　）アルコ キシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、（Ｃ，−Ｃ４）アルカノ イルアミノ基、（Ｃ，−Ｃ，）アルカンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニ ルアミノ基、ナフタレンスルホニルアミノ基、ジ（（Ｃ，−Ｃ３）アルキル〕− アミノスルホニルアミノ基、または（Ｃｔ　Ｃｉ）アルキル基、トリフルオロメ チル基、ヒドロキシ基、（Ｃｔ−Ｃ１）アルコキシ基、フッ素または塩素でモノ −またはジー置換された上記の基の一つ、である〕 を有する化合物； Ｙｌがヒドロキシ基であるときはその薬学的に受容できる陽イオン塩；およびこ の化合物が塩基性窒素原子を含有するときはその薬学的に受容できる酸付加塩； 好ましい化合物においては、点線（−−−−−−・）は結合を表わさない。好ま しいＡは、または 好ましいＷは、０またはＣＯである。その好ましい場合には、ｘ、ｙ、ｚおよび Ｚｌは、５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル基を形成するような ものである。

−・−が結合でない化合物においては、ＸＩＲおよびｃｏｙ’によって置換され た炭素原子は非対称であって、これらの化合物はラセミ体であるかまたは光学的 に活性であることができる。ラセミ形の一対の光学的に活性なエナンチオマーへ の分割は、以下に例示され、本発明はこれらの化合物のラセミ形に限定されるも のとして狭く解釈されるべきではない。同様に、基Ａが飽和環を含有している式 （Ｉ）の化合物は、２位に不斉炭素を有し；式（Ｉ［）の化合物は、ＷがＣＨＯ Ｈであるとき不斉炭素を含む。

“薬学的に受容できる陽イオン塩”という表現は、アルカリ金属塩（例えばナト リウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネ シウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、およびベンザチン（Ｎ、　Ｎ’　 −ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジア ミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネ チルアミン）ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒ ドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカインのような有機ア ミン類との塩、のような塩を定義しようとするものであるが、これに限定はされ ない、このような塩のうち特に好ましいものはナトリウム塩である。

“薬学的に受容できる酸付加塩”という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩 、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、こは（酸塩 、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびＰ−）ルエンスルホン 酸塩（トシレート）のような塩を定義しようとするものであるが、これらに限定 はされない。

また、血糖低下量または血中コレステロール低下量の式（１）または（Ｉ［）の 化合物および薬学的に受容できるキャリヤーより成る、高証糖症哺乳動物または 高コレステロール血症哺乳動物を治療するのに使用するための薬剤組成物も、本 発明に包含される。本発明はさらに、高血糖症の哺乳動物に血糖低下有効量の式 （１）または（Ｉ［）の化合物を投与することより成る高血糖症哺乳動物の血糖 を峰下させる方法；および高コレステロール血症の哺乳動物に血中コレステロー ル低下量の式（１）または（Ｉ［）の化合物を投与することより成る高コレステ ロール血症哺乳動物の血中コレステロールを低下させる方法を包含する。

本発明の式（１）および（ＩＩ）の化合物は、通常の化学的方法を用いて容易に 製造される。以下の議論においては、基Ｒ′は次のように定義される：（式中ｍ 、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＺｌは、上に定義した通りである）。

点線（−・−・・）が結合を表わすときは、Ｙｌがヒドロキシ基であり、Ｘｌが Ｓである式（１）または（ＩＩ）の化合物は、一般に２段階順序：（Ａ）　（Ｂ ）　（Ｃ） によって相当するアルデヒドから製造される。この順序の第一段階は、エタノー ルのような反応に不活性な溶媒中、約４０−１００°Ｃの範囲内の温度、便宜上 は反応の還流温度でピペラジンまたはピロリジンのような第二アミンの存在にお いてアルデヒド（Ａ）をチアゾリジン−４−オン−２−千オン（ローダニン）と 縮合させることによって達成される。

上記の部分および本明細書の他の部分で使用するとき、′反応に不活性な溶媒” という表現は、所望の生成物の収量に悪影響を及ぼすように出発物質、試薬、中 間体または生成物と相互作用しない溶媒を指す。

点線Ｃ−−−−−−−）が結合を表わすときは、ＸＩがＯである式ＣＩ）または （ＩＩ）の化合物は一般に、上記アルデヒド（Ａ）を適当に置換された酢酸と縮 合させること、例えば によって製造される。

縮合段階は、便宜上、ジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中でＮ ａＨの作用によりアクリル酸誘導体、ＣＨ！−ＣＯＲ−ＣＮまたはＣＨ，＝Ｃ０ Ｒ−ＣＯＹ’　（ここでＹｌはＯＨ以外のものである）を、一般には温度約２５ −６０℃でナトリウム塩に不可逆的に変換した後、アルデヒドを加えてさらに、 一般にはこれよりいくらか高い温度、例えば５Ｏ−ＬＯＯ℃で、反応させること により実施される。

もしこの縮合生成物がエステルまたはアミド（Ｄ）であるならば、このものは所 望ならば好ましくは水性塩基性条件下で、常法により酸に加水分解することがで きる。もし縮合生成物がニトリルであるならば、これは所望により常法によって エステル、アミドまたは酸に変えることができる。以下に詳細に例示するのはニ トリルのカルボキサミドへの変換であり、このカルボキサミドから二重結合に関 して考えられる（旦）および（１）異性体の両方が単離される。

化合物（Ｃ）および（Ｆ）は、酸がエステル、アミドおよびイミドに変換される 通常の変換法によって、Ｙｌがヒドロキシ基以外の基である化合物にさらに変換 される。その上、このような化合物中の二重結合は、常法により還元されて、点 線（−・−ｍ−・）が結合を表わさない式（１）および（Ｉｔ）の化合物を形成 することができる０例えば、二重結合の還元は、一般には周囲温度ないし８０° Ｃの範囲内の温度で、好ましくは中圧、例えば高価で複雑な高圧水素化装置を必 要としないように約１２５ｐｓｉｇまでで、エタノールのような反応に不活性な 溶媒中でＰｄ／Ｃ，Ｒｈ／ＣまたはＲｈ　（Ｒｈ、Ｐ）、ＣＩのような貴金属触 媒上で通常の水素化を行なうことにより達成される。しかしながら、・−・・− が結合を表わさない式（１）および（ＩＩ）の化合物への現時点での好ましい経 路は、以下に詳細に述べるものである。

点線（−・・−・−）が結合を表わさず、ＸｌがＳである式（１）および（Ｉｔ ）の化合物は、一般に、２−または３一段階反応順序：例えば （Ｇ）　（Ｈ）　（Ｋ） （Ｊ）　（Ｌ） （式中、Ｒ，Ｒ’およびＹ′は上に定義した通りであり、Ｘ！は■、ＣＩ、Ｂｒ またはＯ２０，ＣＨ，のような核的に置換し得る基であり、そしてＲ′は（Ｃ。

−Ｃ８）アルキル基のようなエステル形成基である。）によって、相当するアミ ンから製造される。この順序に従って、アミン（Ｇ）は最初に常法によりｍ（Ｉ Ｉ）塩およびアクリロニトリルまたはアクリル酸エステルの存在においてジアゾ 化されて（例えばＮａＮｏｔ　／ｆｉＨＢｒまたはｔ−ブチルニトリルで）、ニ トリル（Ｈ）またはエステル（Ｊ）を形成する０次にこのものに、通常のニトリ ルまたはエステルの同時の加水分解をともなうかまたはともなわずに基Ｘ２のＲ Ｓ−による常法による核置換を行なう。例えば、アルファーブロモエステル（Ｊ 、Ｘ”　＝Ｂｒ）を、水性ジメチルホルムアミドのような水性溶媒中で、通常は 高温、例えば６０−１００°Ｃの範囲内で、過剰のメルカプタンまたはチオール カルボン酸のアルカリ金属塩（２モル当量より多い）と反応させて、酸： を形成させる。これに反して、ニトリルまたはエステル基は、ジメチルホルムア ミドのような反応に不活性な無水溶媒中、一般には例えば約１５−４５°Ｃの範 囲の比較的低い温度で、Ｋ　ｚ　ＣＯｓのような塩基の存在において化合物（Ｈ ）または（Ｊ）をメルカプタンまたはチオールカルボン酸と反応させることによ ってそのまま保持される。基置換の前または後に、ニトリル基は常法により所望 の基−ｃｏｙ’に変換される０例えば、ＹＩがアルコキシ基である化合物は、過 剰の相当するアルカノール中でニトリルを乾燥ＭＣＩと接触させることによって 得られ、反応は通常付加的な溶媒なしで約１５−４５℃の範囲内の温度で実施さ れる。

点線が結合を表わさず、ＸＩが０である式（１）および（Ｉｆ）の化合物は一般 に、相当するアルデヒドから次の反応順序に従って製造される：（Ｓ）　（Ｔ） エノールエステル（Ｍ）は、アルデヒド（Ａ）から下記の特定実施例に例示した ような条件を用いるウィティヒ反応により通常行なわれるように形成される。一 つの次の順序では、エノールエーテルを常法により酸水溶液で加水分解してアル デヒド（Ｎ）を形成させ、これを次にシアン化トリメチルシリルと反応させてＯ −トリメチルシアンヒドリン（Ｐ）を形成させる。この後者を常法により、無水 ＭＣＩの存在においてアルコールＲ’　ＯＨと反応させ、アルファーヒドロキシ エステル（Ｒ）を形成させる。ＲＯがエステル、例えばアセトキシ基、であると きヒドロキシエステル（Ｒ）は、通常はテトラヒドロフランのような反応に不活 性な溶媒中、便利には周囲温度またはその近辺で、少なくとも１当量の第三アミ ンの存在において、適当な活性酸、例えば酸塩化物または混合無水物の作用によ って容易にエステルに変えられる。ＲＯがエーテル、例えばエトキシ基であると き、ヒドロキシエステル（Ｒ）は、テトラヒドロフランのような反応に不活性な 溶媒中、完全な無水条件下でＮａＨと反応させて不可逆的にナトリウム塩を形成 させる０次にこの後者を、同じ無水条件下で上述の典型的な核置換条件において メシレートエステルまたはハロゲン化物と結合させてエステル（Ｓ）を形成させ る。

別法として、含水条件下では（少なくとも１モル当量の水を存在させる）、後者 の反応により酸（Ｔ）が得られる。第二の次の順序では、エノールエーテル（Ｍ ）を無水条件下で、無水強酸（例えばＰ−）ルエンスルホン酸）の存在において アルコールＲ”　ＯＨと反応させて、アセタール（０）を形成させ、このものを シアン化トリメチルシリルと反応させて、シアンヒドリン誘導体（Ｑ）を生成さ せる。

この後者の化合物中のＣＮ基は常法により、例えば水性溶媒中でのＮａＯＨの作 用により、酸（Ｔ）に変えられ、あるいは、例えば過剰のアルコールＲＩ　ＯＨ 中での乾（ＩＨｃＩの作用により、エステル（Ｓ）に変えられる。

本発明の化合物の多くは、別法としてまたは好ましくは、予備形成された異なる 基Ｒ，Ｘ’およびＹ’ををする化合物から製造される０例えば、スルホキシド類 （Ｘ’　＝ＳＯ）は、好ましくは事実上１モル当量のペルオキシ酸、便利にはニ ークロロ過安息香酸、の作用によって相当するスルフィド（Ｘ’　−３）から形 成される。スルホンＩＦ　（Ｘ’　＝ＳＯ１）もまた、相当するスルフィドから 得られるが、このときは一般に過剰（少なくとも２モル当量）の過酸を用いる。

これらの酸化は一般に、テトラヒドロフランのような反応に不活性な溶媒中で、 一般には約０−４０℃の範囲の温度で実施される。一つの予備形成された式（１ ）または（Ｉ［）の化合物を別のそのような化合物に変換するために都合よ〈実 施されるその他の変換には、酸のエステル化、例えば−ＣＯＯＨ−ら―−−ＣＯ Ｃｌ　−ら−−−ＣＯＯＲ重　；酸のアミドまたはイミドへの変換、例えばおよ びエステルのアンモノリシス、例えば−ＣＯＯＲ’　−−−→−ＣＯＮＨ。

がある０種々のこれらの変換を以下に例示する。

点線（−・−−ｍ−）が結合を表わさない式（１）および（Ｉｆ）の化合物にお いては、ＸＩＲおよびＣＯＹ’基をもっている炭素原子は非対称であり、このた め潜在的に一対の光学的に活性な異性体に分割可能であることは、有機化学技術 に習熟した人々には容易に溶解されるであろう、このような分割に特に適する基 体は、ＹｌがＯＨである弐（１）または（旧のカルボン酸であり、例えばこの酸 を光学的に活性なアミンと結合させ、得られる対のジアステレオマー塩を分別結 晶により分離して変換するか；または、酸を光学的に活性なアルコールまたはア ミンと反応させ、得られる対のジアステレオマーエステルまたはアミドをクロマ トグラフィーまたは分別結晶によって分離し、続いて分離された各異性体を加水 分解して所望の光学的に活性な酸を得ることにより行なう、このような分割を以 下に例示する。

本発明の化合物の薬学的に受容できる陽イオン塩は、酸形を補助溶媒中で適当な 塩基、通常は１当量と反応させることによって容易に製造される。典型的な塩基 は、水酸化ナトリウム、ナトリウムエキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナ トリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベン ザチン、コリン、ジェタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。

塩は、濃縮乾燥または非溶媒の添加によって単離される。多くの場合に、塩は好 ましくは、そこから所望の陽イオン塩が沈殿してくる溶媒（例えば酢酸エチル） を用いて、酸の溶液を、その陽イオンの異なる塩（エチルへキサン酸ナトリウム またはカリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合することによって製造 するか、またはそうでなければ濃縮および／または非溶媒の添加によって単離す ることができる。

本発明の化合物の酸付加塩は、塩基形を適当な酸と反応させることによって容易 に製造される。塩が一塩基酸の塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエン スルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形の塩（例えば硫酸水素塩、こはく酸 塩）または三塩基酸の二本素形の塩（例えばリン酸二水素塩、クエン酸塩）であ るとき、少なくとも１モル当量、そして通常はモル過剰の酸を使用する。しかし ながら、硫酸塩、半こはく酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩のような塩類が望 まれるときは、適当で厳密な化学当量の酸が一般に使用されるであろう。遊離塩 基および酸は通常、所望の塩が沈殿してくる補助溶媒中で結合させるかまたはそ うでなければ濃縮および／または非溶媒の添加によって単離することができる。

アミンｌｌ　（Ｒ’　ＮＨ！　）およびアルデヒド類（Ｒ’　ＣＨＯ）は、商業 的に入手可能でないかまたは先行技術で公知でないときは、以下に例示するよう な通常の合成法によって得ることができる０例えば出発物質のアルデヒドは、一 般にＷＯ８９１０８６５０、ＷＯ８９／８６５１およびＷＯ３９１０８６５２（ 上で列挙した）、および米国特許第４，７２５，６１０号に記載されたようにし て得ることができ；一方、アミノ化合物は、最も一般的には、同じ米国特許第４ ，７２５゜６１０号に記載されたように相当するニトロ化合物の還元によって得 ることができる。

本発明の式（１）および（ＩＩ）の化合物は、血糖低下および血中コレステロー ル低下剤としての臨床的使用に容易に適合させられる。この前者の臨床使用に必 要とされる活性は、下記の手順によるｏｂｌｏｂまたはｄ　ｂ／ｄ　ｂマウスに おける血糖低下効果についての試験によって定義される：生後５ないし８週のＣ ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂｌｏｂまたはＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄ　ｂ／ｄ　ｂマウス 〔メイン州、バー−ハーバ−（Ｂａｒ　ｆｆａｒｂｏｒ）　、ジャクフン・ラボ ラトリ−（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒいから得た）を、標準的動物管 理法の下に１かごに５匹づつ収容した。１週間の気候順化期間後に、動物を体重 測定して、すべての処置前に２５マイクロリツトルの血液を眼からの採血によっ て集めた。血液試料を直ちに、２．５■／ｄのフン化ナトリウムおよび２％ヘパ リンナトリウムを含有する食塩水で１：５に希釈し、代謝産物の分析用に氷上に 保持した。次に動物に５日間毎日、薬（５−５０■／ｋｇ）　、正の対照（５０ ■／ｋｇ）のシグリタゾン；米国特許第４，４６７．９０２号；ソーダ（Ｓｏｈ ｄａ）外、Ｃｈｅｔ　Ｐｈａｒｗ、　Ｂｕｌｌ、。

すべての薬は、０，２５％Ｗ／Ｖメチルセルロースより成る賦形剤中で投与した 。

５日目に、再び動物の体重を測定し、血液代謝産物水準用に採血した（ＩＩから ）。

新しく集めた試料を実温で１０，０００ｘｇで２分間遠心分離した。上澄液をグ ルコースについて、例えば２０．６０および１００■／ａ標準を用いるＡ−ジェ フト”　（Ａ−ｇｅｎｔｉＭ）グルコースＵＶ試薬系１　（ヘキソキナーゼ法） を使用して、ＡＢＡ２００バイクロマティック・アナライザー”　（Ｂｉｃｈｒ ｏｗａｔｉｃ　Ａｎａｌｙｚｅｒ”）により、分析した。血漿グルコースをその 後、式血漿グルコース（■／ｄｉ）＝試料値ｘ５ｘ１．６７＝８．３５Ｘ試料値 〔ここで５は希釈因子であり、１．６７は血漿ヘマトクリット調整（ヘマトクリ ットが４０％であると仮定する）である〕によって計算する　ｔｘは、カリフォ ルニア州、サウス・パサデナ（Ｓｏ、　Ｐａ５ａｄｅｎａ）　＋ミツシラン・ス トリート（Ｍｉｓｓｉｏｎ　５ｔｒｅｅｔ）　８２０．　９１０３０．アボット ・ラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ディアグノス ティックス・デイヴイジヲン（Ｄｉａｇｎａｓｔｉｃｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）の 登録商標。

＊は、シュヴアイツエリッシエ・メディツィニッシェ・ヴオーヘンシエリフト（ Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｉｓｃｈｅ　Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ　Ｗｏｃｈｅｎｓｃ ｈｒｉｆｔ）、１主よ、８６０　（１９７１）。

リヒテリッヒ（Ｒｉｃｈｔｅｒｉｃｈ）およびダウヴアルダー（Ｄａｕｗａ　１ ｄｅｒ）の方法の変法。

賦形剤を投与された動物は、事実上変化しない高血糖症のグルコース水準（例え ば２５０１ｇ／ｄりを保ち、一方正の対照動物は低下したグルコース水準（例え ば１３０１１ｇ／ｄｉ）を有する。試験化合物は、０％グルコース基準化によっ て報告される０例えば、正の対照と同一であるグルコース水準を１００％として 報告する。

下に述べるような研究は、式（１）の化合物が哺乳動物において血清コレステロ ールの低下をもたらすことを証明する。

メイン州バー・ハーバ−（Ｂａｒ　Ｈａｒ　ｂｏｒ）、ジャクフン・ラボラドリ ース（Ｊａｃ−ｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から得た雌のマウス（Ｃ ５７Ｂｒ／ｃｄＪ系統）を、水および標準実験室飼料に自由に接近させて２−４ 週気候順化させた後、生後８−１２週で使用する。これらの動物を無作為に６− ７匹づつ３つのグループに分ける。

３つのグループをすべて、０．７５％コレステロール、３１％匣糖、１５．５％ でん粉、２０％カゼイン、１７％セルロース、４．５％コーン油、５％ココやし 油、０．２５％コール酸、４％塩および２％ビタミンを含有する飼料上におき、 １８日間無制限に摂食することを許し；そして最後の５日間は毎日午前９−１１ 時に経口胃管栄養法により、対照グループには５■／ｋｇの賦形剤（０，１％メ チルセルロース水溶液）を、そして試験グループには研究中の化合物を賦形剤中 で０．１ないし１０■／ｋｇ／日の範囲の用量で、投与する。第４日の投与の後 、動物を、午後５時から始めて一晩絶食させる０次の朝５回目で最後の化合物投 与分を試験グループに投与し、３時間後に動物を話頭によって犠牲にする０体幹 からの血液を集め、放置して凝固させ、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬおよびＶ ＬＤＬコレステロール、および総コレステロールについてアボット（Ａｂｂｏｔ ｔ）　ＶＰ自動分析ｉを用いて血清を酵素的に評価分析する。ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ コレステロール水準、総コレステロール水準またはＬＤＬ＋ＶＬＤＬ／ＨＤＬの 比に基づいて判定するといずれにしても、本発明の化合物は一般に、コレステロ ール水準を低下させるのに好ましい結果を示す。

式（Ｉ）および（ｎ）の本化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、経口または非経口 経路のどちらかによって臨床的に投与される。経口経路による投与は、より便利 であり、起こり得る注射の痛みおよび刺激を避けるので好ましい、しかしながら 、病気またはその他の異常によるように、患者が薬剤を１下することができない かまたは経口投与後の９収が害される状況では、薬を非経口的に投与することが 必須である。どちらの経路によっても、用量は、１日に約０．１０ないし約５０ ｍ／ｋｇ患者の体重、好ましくは１日に約０．１０ないし約１０■／ｋｇ体重の 範囲内であってこれを１回に、あるいは分割用量として、投与する。しかしなが ら治療をうけている個々の患者に対する最適用量は、治療責任者によって決定さ れ、一般に最初は比較的少用量が投与され、その後増量を行なって最も適切な用 量を決定する。この量は、使用される特定化合物により、そして治療をうけてい る患者によって変化するであろう。

本化合物は、薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて、本化 合物またはその薬学的に受容できる酸塩を含有する薬剤製剤中に使用することが できる。適当な薬学的に受容できるキャリヤーには、不活性固体賦形薬または希 釈剤および無菌水溶液または有機溶液がある。本活性化合物は、このような薬剤 組成物中に、上述した範囲内の所望の投与量を与えるのに十分な量で存在するで あろう、従って、経口投与用には、本化合物は、適当な固体または液体キャリヤ ーあるいは希釈剤と組み合わせて、カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、溶液 、懸濁液およびこれに類するものを形成させることができる。薬剤組成物は、所 望ならば香味料、甘味料、賦形剤およびこれに類するもののような付加成分を含 有してもよい、非経口投与用には、本化合物は、無菌水性または有機媒質と結合 させて注射溶液または懸濁液を形成させることができる０例えば、水溶性の本化 合物の薬学的に受容できる酸付加塩の水溶液と同様に、ごま油または落花生油、 水性プロピレン−グリコールおよびこれに類するもの中の溶液を使用することが できる。このようにして製造した注射用溶液は、次に、静脈内、腹腔内、皮下、 または筋肉内に投与することができるが、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。

本発明は、以下の実施例によって具体的に説明される。しかしながら、本発明は 、これらの実施例の特定の細部に限定されないことは理解されるべきである。

本明細書中で用いる命名法は、１９７９年ニューヨーク、パーガモン・プレス（ Ｐｅｒｇａｓ＊ｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）、リボ−ディ（Ｒｉｇａｕｄｙ）およびクレ スニイ（Ｋｌｅｓｎｅｙ）、ＩＵＰＡＣ・ノーメンクラチェア・オン・オーガニ ック・ケミストリイ（ＩＵＰＡＣＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎ ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７９年版に基づいている。

−１−施一例−１− ３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ） フェニル　−２−メチルチオ−２−プロペン４−　（２−（５−メチル−２−フ ェニル−４−オキサシリル）エトキシ）ベンズアルデヒド〔タケダ（Ｔａｋｅｄ ａ）米国特許第４，７２５，６１０号；０．５ｇ。

１．６ミリモル）、ローダニン（０，２１ｇ、１．６ミリモル〕およびピペリジ ン（５滴）をエタノール（１０ｍ）中で合わせて、２時間加熱して還流させた。

この混合物を冷却し、沈殿を濾過した（０．３５ｇ、融点２０λ５−２０３．５ ℃）、１５％水酸化ナトリウム（５ｄ）中のこの化合物（０，２５ｇ、０．５８ ミリモル）のスラリーを加熱して１時間静かに還流させた後、冷却し、メタノー ル（５ｉ）中の沃化メチル（０，１６ｍ、２．６ミリモル）の溶液で処理した。

室温で２時間かくはんした後、混合物を氷水で希釈し、そして２Ｎ塩酸で酸性化 した。沈殿を濾過し、１：１エタノール−水（ＬＯｄ）から再結晶させた（０． １１ｇ、融点１７８．５−１８２℃）。

同じアルデヒドから出発し、試薬として沃化プロピルを用いて、３−（４−（２ −（５−メチル−２〜フェニル−４−オキサシリル）エトキシ）フェニルツー２ −プロピルチオ−２−プロペン酸を同じ方法によって製造した（ガム状固体）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、３００ＭＨｚ）デルタ０．９１（ｔ、　Ｊ＝７．３ Ｈｚ、　３Ｂ）、１．５６（ｔｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　７Ｈｚ、　２Ｈ）、２．３ ８（ｓ、　３Ｈ）　、２．７６（ｔ、　Ｊ−７，３Ｈｚ、　２Ｈ）、３．０１（ ｔ、　i＝　６．６ Ｈｚ、　２Ｈ）　、４．２９（ｔ、　Ｊ−６，６Ｈｚ、　２８）、６．９２（ｄ 、　Ｊ＝８．９Ｈｚ、　２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、@３Ｈ）、 ７．９４−７．９９（ｓ、　４Ｈ）、８．０５（ｓ、　ＩＨ）。

４−　［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）プロピオニル］ ベンズアルデヒド（ＷＯ８９１０８６５０）から出発して、３−　（４−（３− ５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−１０ビオニノリフエニル）− ２−メチルチオ−２−プロペン酸を同じ方法によって製造した（融点１５０−１ ５３−　（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）フェニ ル〕−２−メチルチオ　プロパン ０℃に冷却した、アセトン（５０ｍ）およびメタノール（５０ｍ）中の４−［２ −（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）ニドキシ］アニリン（米国 特許第４，７２５，６１０号）　（３，７ｇ、１２．６ミリモル）の溶液に、４ ８％臭化水素酸（６，２ｎｄ、５４ミリモル）を加え、５分後に、水（５Ｍ１′ ）中の亜硝酸ナトリウム（１，０ｇ、１５ミリモル）の溶液を、温度を５℃より 低く保ちながら滴加した。１５分後にアクリル酸エチル（８，６ｍ、７９ミリモ ル）を漬加し、混合物を３８°Ｃまであたため、酸化第一銅（０，４２ｇ、２． ９ミリモル）を加えた。

この溶液を４０℃で工時間かくはんした後、濃縮し、アンモニア水で希釈し、そ して酢酸エチル（３Ｘ３０ｄ）で抽出した０合わせた抽出物を水（２Ｘ）、ブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物のアルファー ブロモ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ ツーベンゼンプロパン酸エチルを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ 酢酸エチル、４；ｌ）により黄色油として単層した（１．１７ｇ＞。

ジメチルホルムアミド（０，５１ｄ）中のアルファープロモー４−　Ｃ２−（５ −メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ〕ベンゼンプロパン酸エ チル（０，２０ｇ、　０．４４ミｌＪモル）（７）溶液に、水（０，３ｍ）中ノ ナトリウムチオメトキシド（０，１０ｇ、１．４ミリモル）の溶液を加えた。こ うして得られた溶液を、８０℃で１６時間かくはんした。水を加え、混合物を２ Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した０合わせた抽出物を水（５× ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、Ｉｌｌ縮して、黄 色油を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 、２：１）によって精製して、黄色ガムとして得た（６０■）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、　３００ＭＨｚ　）デルタ２．１９（ｓ、　３８） 、２．３６（ｓ、　３８）、２．８８（ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　Ｌ Ｈ）　、２．９６（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２■）、３．１６（ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈ ｚ、　１S１１ｚ、　ＩＨ）、 ３．４Ｈｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　９Ｈｚ、　ＩＨ）、４．１３（ｔ、　Ｊ＝ＩＨ ｚ、　２８）、６．７８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）、７D１１ （ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４０ｍ、３Ｂ）、７．９２−７．９ ６（ｍ、２Ｂ）。

−実一差一１Ｌ」− ３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ） 二ニル　−２−　アセチルチオ　ロパン　エ　ルジメチルホルムアミド（２ｍ） 中のアルファーブロモ−４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシ リル）エトキシ〕ベンゼンプロパン酸エチル（０，１８ｇ、０．３８ミリモル） およびチオール酢＃（７５μｉ！、１．０５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム （０，１５ｇ、１．０５ミリモル）を加えた。室温で一晩かくはんした後、混合 物を水中に注ぎ、ＩＮ塩酸で酸性化した後、酢酸エチル（３×）で抽出した０合 わせた抽出物を、水（５×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、濃縮して黄色油を得た。（０，１１ｇ）。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ５．３００ＭＨｚ＞デルタ１．１８（ｔ、　Ｊ−７１１２ ，３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｂ）　、　２．３７（ｓ、３Ｈ）　、　２．９１− ２．９９（−、ＩＨ）、　２．９７（ｔ、Ｊ＝７ＴＩｚ、２１＋）、　３．１３ iｄｄ。

Ｊ、８Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　ＬＨ）、４．１０（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｍ）、 ４．２１（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｈ）、４．３６（ｄｄ、@Ｊ−ＴＨｚ。

８Ｈｚ、　ＩＨ）、６．８０（ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　２１）、７．０９（ｄ、　 Ｊ−８Ｈｚ、　２Ｈ）、７．３８−７．４２（ｗ、　３８）A７．９４ −７．９８（＋ｗ、　２Ｂ）。

一実一施一儒−１− ３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）−ベン ゾフーンー５−イル　−２−　プロピルチオ　プロパン　エスールＡ、アルファ ー（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−５〜ニトロ−２−ヘンシ フランメタノール ジメチルホルムアミド（２５０ｍ）中の４−ブロモアセチル−５−メチル−２− フェニル−オキサゾール〔タケダ（Ｔａｋｅｄａ）米国特許第４，７２５，６１ ０号）（５３ｇ、０．１９モル）、５〜ニトロサリチルアルデヒド（３２ｇ、０ ．１９モル）およびジイソプロピルエチル−アミン（６６ｍ、０．３８モル）の 溶液を、３時間９１−９４℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ Ｍ１）で希釈して、固体を集めた。この固体をクロロホルム（２Ｘ１００ｍ）で 洗浄し、乾燥させた（５６　ｇ、融点２３３−２３４℃）０次にこれをテトラヒ ドロフラン（６００ａｔ）およびメタノール（３００ａｆ）中に入れ、スラリー を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９，１ｇ、０．２４モル）を敷部 に分けて１時間かけて加え、濁った溶液を０℃で２時間かくはんした。この溶液 の大部分を真空除去し、水（７００ｍ）を加えた。混合物を６Ｎ塩酸で酸性化し て、３０分間かくはんした。黄褐色の固体を集めて、水で洗浄し、乾燥させた（ ５７ｇ、融点１６６−１６７℃）。

Ｂ、５−アミノ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−メチ ルベンゾフラン アルファ−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−５−二トロー２ −ベンゾフラン−メタノール（５７ｇ、０．１６モル）を、０°Ｃに冷却しなが ら、トリフルオロ酢酸（３５０ｄ）に溶解させた。トリエチルシラン（６４ｍ、 ０．４０モル）を加えた。この溶液を０°Ｃで１．５時間、そして室温で一晩、 かくはんした、溶液を濃縮してほぼ乾燥させ、残留物を酢酸エチル（７５０ｄ） 中に溶解さ集めた。濾液の酢酸エチル相を再度飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、 次にブライれ、４０ｐｓｉで１．２５時間水素化した。触媒を、セライト（Ｃｅ ｌｉｔｅ）を通して濾過し、濾過パッドを余分の酢酸エチルで洗浄した後、溶媒 を真空除去して黄色残留物を得た。これをイソプロピルエーテル（２００ｄ）で 研和した。淡黄色固体を集めた（３７．１ｇ、融点１６１．５−１６２．５℃） 。

Ｃ，アルファークロロ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル） メチル−５−ベンゾフランプロパンニトリルアセトニトリル（１６ｄ）中のアク リロニトリル（１１，２ｍ、０．１７モル）および亜硝酸ｔａｒ　ｔ−ブチル（ ２１，４ｍ、０．１８ミリモル）の溶液に、塩化第二銅（１９，４ｇ、０．１４ モル〕を加え、５−アミノ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリ ル）−メチルベンゾフラン（３７ｇ、０．１２モル）を４０分かけて数回に分け て加えた。混合物を３０分間かくはんした後、２０％塩酸（５００ａｆ）中に注 ぎ、この溶液を酢酸エチル（２Ｘ７００ｍ）で抽出した。合わせた抽出物を、２ ０％塩酸（２ｘ２５０ｍ）、およびブライン（３５０ｄ）、で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥させ、濃縮した。粘稠なガム状物を沸騰ヘキサン（４Ｘ４５０ｄ ）で抽出して、合わせた液相をデカントし、沸騰させて約１１００ｉとして、冷 却した。固体を集めた（６．９ｇＬ母液を濃縮し、残留物をフラッシェークロマ トグラフイー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）によって精製して、黄色固体を 得た。これを熱ヘキサンから得た物質と合わせて、１６ｇの標題化合物を黄色棒 状固体として得た。

Ｄ、３”　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル） ベンゾフラン−５〜イル）−２−（プロピルチオ）プロパン酸エチル塩化水素を 、０℃で３０分間、９５％エタノール（６００ｍ）中の２−　（５−メチル−２ −フェニル−４−オキサシリル）メチル−アルファークロロ−５−ベンゾフラン プロパンニトリル（１６，３ｇ、４３ミリモル）のスラリー中に加えて泡立たせ 、その後、混合物を室温で３日間かくはんした。溶媒を真空除去し、残留物を飽 和重炭酸ナトリウム（３５０ｄ）および酢酸エチル（５００ｍ）の間に分配させ た。水性層を酢酸エチル（２５０ｍ）で抽出し、有機相を合わせてプラインで洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。油状残留物を沸騰ヘキサン（２ Ｘ４００ａｆ）で抽出し、この溶液を沸騰させて４００ｍとして、冷却した。沈 でんした固体を集めた。濾液を沸騰させて２５０Ｊｄとし、−晩放冷し、固体を 集めた。この２つの面体を合わせた（１１．５ｇ、融点１１３−１１５°Ｃ）。

ジメチルホルムアミド（１００ｄ）中のこの固体（５ｇ、１２ミリモル）の溶液 に、プロとルメルカブタン（３，０ｇ４．　３３ミリモノリ、続いて炭酸カリウ ム（４，６ｇ、３３ミリモル）を加えた。スラリーを室温で一晩か（はんしてか ら、水（４００ｄ）中に注ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ３００ｍ ）で抽出した０合わせた抽出物を、水（３ｘ２００ｄ）およびプラインで洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、黄色油が残留した（４．３ｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、３００ＭＨｚ）デルタ０．９３（ｔ、　Ｊ−７，５ Ｂｘ、　３Ｂ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ＋　３１１）、　１．５６（ｍ 、２Ｈ）　、２．３２（ｓ、３８）　、２．５７（−、２１１１）　、２．９９ （ｄｄAＪ− ６，４Ｈｚ、　１３．９Ｈｚ、　１Ｂ）、３．２２（ｄｄ、　Ｊ＝９．４Ｈｚ、 　１３．６Ｈｚ、　１１）　、３．４８（ｄｄ、　Ｊ−６，SＨｚ。

９、ＩＨｚ、　ＬＨ）、３．９９（ｓ、　２８）　、　４．０８（＋＊、　２Ｈ ）　、６．４０（ｄ、　Ｊ−１，１１１ｚ、　１１）、７．O３（ｄｄ、　Ｊ Ｊ、６Ｈｚ、８．６Ｆｌｚ、ＩＨ）、　７．２９（ｓ、１８）　、　７．２９（ ｄ、Ｊ＝７．８１１２．　１Ｂ）、７．３７−７．４２（曽A３Ｈ）、 ７．９６−７．９９（ｓ、　２Ｈ）。

相当するメルカプタン類を用いて、同じ手順によって次の化合物を製造した＝３ −　Ｃ２−（（５−メチル−２−フェニル−４〜オキサシリル）メチル）ベンゾ フラン−５−イル）−２−（フェニルメチルチオ）プロパン酸エチル（油）’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、３００ＭＨｚ）　デルタ１．２０（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　 ３）１）、２．３２（ｓ、　３８）　、２．９２（ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１４ Ｈｚ、　ＩＨ）　、３．２０（ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　ＬＨ）　、 R．４５ （ｄｄ、　Ｊ＝６１１２．９Ｈｚ、　ＩＨ）、３．７５（ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、 　ｌ１１）　、３．８０（ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　ＩＨ）　A４．０ （ｓ、２）１）　１．４．０５（ｍ、２Ｈ）　、　６．３８（ｓ、ＬＨ）　、　 ６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ）、　７．１０−７．R０ （ｍ、　７Ｈ）　、　７．３５−７．４５Ｃ１ｍ、　３Ｋ）、７．９２−８．０ ０（ｍ、　２Ｈ）。

２−エチルチオ−３−［２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル ）メチル）−ベンゾフラン−５−イル］プロパン酸エチル（油）’ＨＮＭＲ（Ｃ Ｄ　ＣＩ　１．　３００　ＭＨｚ　）チル９１．１５（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、 　３＋１）、１．２０（ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　３Ｈ）、２．３２（ｓ、　３ Ｈ）　、２．６Ｈｄｑ、　Ｊ＝１．４Ｈ２，７，８Ｈ２，２Ｈ）、３．０７（ｄ ｄA　Ｊ ＝６．３Ｈｚ、１３．８Ｈｚ、ＩＮ）　、　３．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．ＩＪｚ、 １３．９１（Ｚ、ＩＪＩ）　、　３．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．RＨｚ。

９．１Ｈｚ、　１８）、３．９９（ｓ、　２Ｈ）　、４．０８（ｍ、　２Ｈ）　 、６．４０（ｓ、　ＬＨ）　、７．０３（ｄｄ、　Ｊ＝１．U５Ｈｚ。

８．６Ｈｚ、　ＩＨ）、７．２９（ｓ、　ＬＨ）　、７．２９（ｄ、　Ｊ＝８． ３Ｈｚ、　１Ｂ）、７．３７−７．４２（ｍ、　３Ｈ）、７D４２− ７．９９（ｓ、　２Ｈ）　。

３−　Ｃ２−（（５〜メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベン ゾフラン−５−イル〕−２−（フェニルチオ）プロパン酸エチル（油）’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｓ　、　３００ＭＨｚ　）デルタ１．０４（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　 ３Ｈ）、２．３２（ｓ＋　３Ｈ）　、３．０８（ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｌ４Ｈ ｚ、　１）１）　、３．２２（ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　１）１）@ 、３．８８ （ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　９Ｈｚ、　ＩＨ）、３．９５（ｍ、　２Ｈ）　、４． ００（ｓ、　３Ｈ）　、６．３８（ｓ、　ＩＨ）　、７．０O（ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ、ＬＨ）　、　７．２１−７．３０（ｍ、６ＦＩ）、　７．３５−７． ４５（ｍ、４１）、　７．９２−７．９９（Ｌ　２Ｈ）。

３−　Ｃ２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベン ゾフラン−５−イル）−２−（オクチルチオ）プロパン酸エチル（油）’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　、　３００　ＮＨＺ　）　チル９０．８５（ｔ、　ＪＪ、 ５Ｈｚ、　３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３８）、　１．２２−１． ３５（ａ＋、ｌ０Ｈ）　、　１．４７−１．５８（ｍ、２８）、　２．３３（ｓ 、３８）@、 ２．５８（ｍ、２Ｍ）　、　２．９９Ｃｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｌ３．ＢＨｚ、 ＩＨン　、　３．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．２ｆｌｚ、１３．８gｚ。

ＩＨ）　、３．４８（ｄｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　９．２Ｈｚ、　１Ｂ）、３． ９９（ｓ、　２）１）　、４．０８（ｍ、　２Ｈ）　、６．S０（ｓ。

１８）　、７．０３（ｄｄ、　Ｊ＝１．８Ｈ２，８，５Ｈ２，ＬＨ）、７．２８ （ｓ、　ＩＨ）　、７．２９（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　Ｉg）、 ７．３７−７．４２（１ｍ＋　３８）、　７．９５−７．９９（Ｌ　２Ｈ）。

−実一施一炎−１− ３−［２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）へンゾ フーンー５−イル−２−プロピルチオ　プロパンメタノール（１００ｍ）中の実 施例４の標題生成物（３，８ｇ、８．２ミリモル）の溶液に、ＩＮ水酸化ナトリ ウム（Ｌｏｏｍ）を加えた。この混合物を２時間加熱して還流させ、冷却して、 氷（３００ｍ）上に注ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化した後、酢酸エチル（５００ｄ）で 抽出し、この間に多少の沈殿固体を集めた。水性相を再び酢酸エチル（２００ｄ ）で抽出し、合わせた抽出物を水（３００ａｆ）およびブライン（３００ｄ）で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、−４縮すると、黄橙色の固体が残留した 。これらの固体を合わせて、酢酸エチル（１５０ｍ）から再結晶させて、標題化 合物をオフ−ホワイトの固体として得た（２．５ｇ、融点１６９−１７０℃）。

同し経路により相当するエチルエステルから下記の化合物を製造した：３−　（ ２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベンゾフラン −５−イル〕−２−プロパン酸（融点１５３−１５４℃）２−エチルチオ−３− （２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）−ベンゾフ ラン−５−イル〕プロパン酸（融点１４４−１４５℃）３−（２−（（５−メチ ル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル）−２ −（フェニルチオ）プロパン酸（融点１６０−１６１”Ｃ） ３−　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベン ゾフラン−５−イル）−２−（オクチルチオ）プロパン酸（融点９４−９６℃） −実一施一聞一旦一 ３−　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ヘン ゾフーンー５−イル　−２−　メチルチオ　プロパン５−アミノ−２−Ｃ（５− メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチルベンゾフランを、実施例２の 手順に従って標題化合物に変えた。融点１７８−１７９℃。

３−　（２−（５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサシリル〕 メチル］ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルチオ）プロパン酸を、相当す ると出発物質を用いて同じ手順によって製造した。融点１２５−１２７℃。

−丈一施一例−ニー ２−（アセチルチオ）−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ シリル）メチル）−ベンゾフラン−５−イル〕プロパン酸エチル、実施例３の手 順に従ってアルファーブロモ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシ リル）メチル−５−ベンゾフラン−プロパン酸エチルから製造し、油として得た 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００ＭＨｚ）デルタ１．１０（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、 　３Ｈ）、２．２９（ｓ、　３Ｈ）　、２．３４（ｓ、　３Ｈ）　、３．０４（ ｄｄ、　Ｊ−７Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　ＩＨ）　、３．２５（ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ A　１４Ｈｚ。

ＩＨ）　、３．９９（ｓ、　２Ｈ）　、４．０７（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｂ） 、４．３８（ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　８Ｈｚ、　ＬＨ）、６D４０ （ｓ、　ＬＨ）　、７．０３（ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　８Ｈｚ、　１８）、７． ２８（ｓ、　ＬＨ）　、７．３６−７．４２（ｍ、　３Ｈ）A７．９４ −７．９８（＋ｉ、　２Ｈ）。

２−（アセチルチオ）−３−Ｃ２−（（５−メチル−２−（３−メチルフェニル ）−４−オキサシリル）メチルツーベンゾフラン−５−イル〕−プロパン酸エチ ルを同じ手順に従って製造して、油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　、３００ＭＨｚ）デルタ１．１０（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ 、　３８）、２．３０（ｓ、　３Ｈ）　、２．３５（ｓ、　３Ｈ）　、２．４０ （ｓ、　３Ｈ）　、３．０５（ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　ＩＨ）　、 　R．２７ （ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　ＩＨ）　、４．００（ｓ、　２Ｈ）　、 ４．０７（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、@Ｊ＝７Ｈｚ。

８Ｈｚ、　ＩＨ）、６．４０（ｓ、　ＩＨ）　、７．０４（ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ 、　８Ｈｚ、　ＬＨ）、７．１８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉg）、 ７．２６−７．３０（ｍ、　３Ｈ）、７．７５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１８）、 ７．８Ｈｓ、　ＬＨ）　。

−実一族一拠一旦− ３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ペンゾ フーンー５−イル　−２−　プロピルスルフィニル　プロパン　エチルテトラヒ ドロフラン（７５ａｆ）中の実施例４の標題生成物（０，３９ｇ、　０．８５ミ リモル）の溶液に、０℃で８０％ニークロロペルオキシ安息香酸（０，１８ｇ、 ０．８５ミリモル）を加えた。１０分後に、エチルビニルエーテルＣ０，５ｄ） をｍえ、溶液を酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびプラインで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン／酢酸エチル、２：１）にかけて期待された生成物を油として得た（０．３５ ｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、３００ＭＨりデルタ１．０５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、 　３／２Ｈ）、１．０９（ｔ、　Ｊ＝１’ｄｚ、　３／２Ｈ）、１１２（ｔ、　 Ｊ＝ＩＨｚ、　３／２Ｈ）、１．１９（ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　３／２Ｂ）、 １．V３− １．９４（ｍ、２Ｈ）　、　２．３４（ｓ、３Ｈ）　、２．５６−２．８８（ｓ 、２Ｈ）、　３．２７−３．４６（ｓ、２Ｈ）、　３．７１| ３．７８（ｍ、ＩＨ）　、　４．０Ｒ１１，２Ｈ）　、　４．０５−４．２６（ ｍ、２Ｈ）、　６．４Ｈｄ、Ｊ＝Ｏ，ＴＨｚ、１／２Ｂ）、６．４２（ｄ、　Ｊ ＝１．０１ｌｚ、１／２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、　Ｊ＝１．７Ｈｚ、　６．９Ｈ ｚ、　１／２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、　i＝１．８ Ｈｚ、６．７Ｈｚ、１／２）１）、　７．３０−７．３３（＋ｓ、２Ｈ）、　７ ．３６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、　７．９２−８．０３（ｗA２Ｈ）。

−実一施一倒−ニー ３−　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ペン ゾフーンー　−イル　−２−　メチルスルホニル　プロピオンテトラヒドロフラ ン（７５ｍ）中の実施例５の標題生成物（０，３０ｇ、　０．７４ミリモル）の 溶液に、０°Ｃで８０％ニークロロペルオキシ安息香酸（０，１６ｇ、０．７４ ミリモル）を加えた。１０分後に、エチルビニルエーテル（０，５１）を加えて 、溶液を酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびプラインで洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ サン／酢酸エチル、１：１）によって黄色固体として単離した（０．１１ｇ。

融点２２０−２０３℃）。

３−　（２−＝　（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル） ペンゾフーンー５−イル　−２−　プロピルスルフ　ニル　プロパンメタノール （５ｍ）およびＩＮ水酸化ナトリウム（５ｍ）中の実施例８の標題生成物（０， ２０ｇ、　０．４２ミリモル）の溶液を、室温で４８時間かくはんした。

これを次に、水中に注ぎ、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×）で押出した。

合わせた抽出物を、水およびプラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、濃縮して油を得た。この生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（酢酸エ チル／ヘキサン、１０：１）によって精製し、油状固体として得た（４３■）’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、３００ＭＨｚ、６２°Ｃ）デルタ０．８８（ｔ、　Ｊ ＝ＩＨｚ、　３／２Ｈ）、　０．９７（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３／２８）、　１．６ ０（ｍ、ＩＨ）　、　１．７５（−、ＩＨ）　、　２．３４（ｓ、３／２■）　 A ２．３６（ｓ、３／２Ｈ）　、　２．５５−２．７０（ｍ、１Ｂ）、　２．８０ （ｍ、１／２１）　、　２．９０ｍ、１／２Ｈ）　、　３．n５ Ｃｍ、　１／２Ｈ）　、３．３５（ｓ、　ＩＨ）　、３．４２−３．５０ｍ＋、 　１．５１（）、３．９７（ｓ、　２／２Ｈ）　、３．９９iｓ。

２／２Ｈ）　、６．３４（ｓ、　１／２Ｈ）　、６．３８（ｓ、　１／２）１） 　、７．０６（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）、７．２０−７D２７ （網、ＬＨ）　、７．３１−７．３７（ｍ、４）１）、　７．９２−７．９５（ −、２Ｈ）。

３−　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベン ゾフラン−５−イル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロ パンアミ　゛ 実施例６の標題生成物（０，１５ｇ、　０．３７ミリモル）および塩化チオニル （０，１０ｍ、１．４ミリモル）の混合物を、２０分間薫気温上で加熱した。混 合物を冷却し、ベンゼンで希釈し、濃縮した。テトラヒドロフラン（５ｄ）中の ベンゼンスルホンアミド（０，１２ｇ、０．７４ミリモル）および６０％水素化 ナトリウム（３２■、０．８１ミリモル）の混合物を３０分間還流温度に加熱し 、０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（５ｍ）中のこの酸塩化物の溶液で 処理した。

混合物を３時間還流温度に加熱し、−晩室温においた０次にこれを酢酸エチルで 希釈し、ＩＮ塩酸、水（２×）およびプラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ ン中の３％メタノール）によって精製して、油として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、３００ＭＨｚ）デルタ１．９０（ｓ、　３１）　、 ２．３６（ｓ、　３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　ＬＨ ）　、３．１４（ｄｄ、　Ｊ＝８）１ｚ、　１４Ｈｚ、　１８）　、３．３８（ ｔ、　i＝８Ｈｚ。

１Ｂ）　、３．９９（ｓ、　３Ｈ）　、６．３３（ｓ、　ＩＨ）　、６．８０（ ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　８Ｈｚ、　ＩＨ）、７．０９（ｄ、@Ｊ、２ Ｈｚ、　ＩＨ）　、７．１７（ｄｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、　８Ｈｚ、　１８）、７． ３８−７．６０（ｍ、６８）　、７．９４−７．９８（＊、@４［１）、 ９．００（ｂｒ　ｓ、　ＩＮ）。

同し方法によって、次の化合物を製造した：３−　（２−（（５−メチル−２− フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチ ルチオ）−Ｎ−（フェニルカルボニル）プロパンアミド（融点６２°Ｃ） ３−　Ｃ２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベン ゾフラン−５−イル］　−２−（メチルチオ）−Ｎ−（４−クロロフェニルスル ホニル）プロパンアミド（融点９４−９５℃）３−Ｃ２−（（５−メチル−２− フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２〜（メチ ルチオ）−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）プロパンアミド（融点６０ −６２°Ｃ）３−　Ｃ２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル） メチル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（メタンスルホ ニル）プロパンアミド（融点６３−６４°Ｃ） ３−　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベン ゾフラン−５−イル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（（Ｅ）−２−フェニルエチ ニルスルホニル〕プロパンアミド（油）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００ＭＨ２）デルタ２．０５（ｇ、　３ｆｆ）　、 ２．３４（ｓ、　３ＦＩ）、３．０２（ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　Ｌ Ｈ）　、３．２５（ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　ＩＨ）　、３．４８（ ｔ、　Ｊ≠WＨｚ。

ＬＨ）　、３．９８（ｓ、　２Ｂ）　、６．３０（ｓ、　ＩＨ）　、６．９５（ ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＬＨ）　、６．９６（ｄｄ、　Ｊ＝QＨｚ。

８Ｈ２，ＩＨ）、７．２２（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　１８）、７．３５−７．４８ （ｍ、　９Ｈ）、７．６９（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＩＫ）A ７．９５−８．０（ｍ、　２１１）　、９．２０（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。

３−　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベン ゾフラン−５−イル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル） プロパンアミド（融点１６３−１６６℃）３−　（２−（（５−メチル−２−フ ェニル−４−オキサシリル）メチル）ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチル チオ）−Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）プロパンアミド（油） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ　、３００ＭＨｚ）デルタ１．１２（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ 、　６Ｈ）　、２．０８（ｓ、　３Ｂ）　、２．３６（ｓ、　３Ｈ）　、２．９ ６（ｄｄ、　Ｊ＝８１１Ｚ、　１４０２．　ＩＨ）　、３．３０（ｑ、　Ｊ＝７ １１噤A　４Ｈ）、 ３．４０（ｔ、　Ｊ、３Ｈｚ、　１［＋）、４．００（ｓ、　２Ｈ）　、６．４ １（ｓ、　１Ｂ）　、７．０１（ｄｄ、　Ｊ−２Ｈ２，８８Q，ＩＨ）、 ７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１［１）　、　７．３０（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、１Ｂ ）、　７．３８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、　７．９２−７．X６（ｍ。

２Ｈ）　、８．７２（ｓ、　ＬＨ）。

−叉一族一珂一上ｌ− ３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ペンソ フーンー５−イル　−２−　プロピルチオ　プロパン　のベンゼン（３５ｍ）中 の実施例５の標題生成物（１，６ｇ、３．８ミリモル）のスラリーに、塩化オキ サリル（１，８ｍ、２１ミリモル）を加えた。気体が放出され、スラリーは１０ 分以内に透明な黄色溶液に変わった。２時間後に、溶媒を除去し、残留物をジオ キサン（２５ｍ）に溶解させて、ジオキサン（１０Ｊｄ）中の（Ｓ）−（＋）− ２−フェニルグリシツール（０，５２ｇ、　３．８ミリモル）およびトリエチル アミン（０，５３Ｊ１１りの溶液に滴加した。２時間後に、溶媒を除去し、残留 物に水を加え、混合物を６Ｎ塩酸で酸性化した。固体を集めて乾燥させ、酢酸エ チル／ヘキサンから、再結晶させ、次に酢酸エチルから再結晶させると、極性の 小さい方の異性体（シリカ薄層クロマトグラフィー上、ヘキサン／酢酸エチル、 ｌ：２）が淡黄色固体として得られた（０．４１ｇ）、合わせた母液を濃縮し、 生成物をフランシェークロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）に よって分離した。それ以上の極性の小さい方の異性体が、極性の大きい方の異性 体（０，３９ｇ）と同様にこのようにして得られた（０．１４ｇ）。

極性の小さいアミド（０，５４ｇ、０．９７ミリモル）およびＰ−トルエンスル ホン酸（２，８ｇ、１５ミリモル）を水（２０Ｍ１）およびイソプロパツール（ ２０ｄ）中に入れ、３日間加熱して還流させた。この溶液を冷却し、水（７５ｍ ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ７５ｍ）で抽出した０合わせた抽出物を、水（２ Ｘ７５ｄ）およびブライン（７５＋ｄ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ 、濃縮した。

生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸、１６： ４：１）によって精製した後、酢酸エチル（１５ｄ）／ヘキサン（５ｍ）から再 結晶させた。母液を濃縮して、白色固体（８３■、〔アルファ〕。−十８゜８° 。

ｃ＝１．０８、ＣＤＣｌ５）を得た。この物質は続いて、中性条件（ＥＥＤＱ） 下でアミドに戻す変換によって光学的に純度が９５％より高いことが見出され、 そのＮＭＲスペクトルはラセミ物質のそれと同一であった。

同様にして、極性の大きいアミド（０，３９ｇ、０．７１ミリモル）を左旋性酸 に変えた（８１■、　〔アルファ〕。＝−９，４°、ｃ＝１．０６．ＣＤＣｌ− ）。

２−メトキシ−３−［４−Ｃ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリ ル　エ　キシ　−フェニル　プロパン Ａ、４−　（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ〕 ベンゼンアセトアルデヒド テトラヒドロフラン（１２０ｄ）中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニ ウム（１１ｇ、３２ミリモル）のスラリーを０℃に冷却し、これにヘキサン中の ｎ−ブチル−リチウムの１５Ｍ溶液（９，８１，２５ミリモル）を滴加した。赤 色の溶液を０℃で３０分間かくはんした後、テトラヒドロフラン（７０ａｆ）中 の４−　Ｃ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ〕ベ ンズアルデヒド〔タケダ（Ｔａｋｅｄａ）米国特許第４，７２５．６１０号）（ ５，０ｇ、１６ミリモル）の溶液を滴加した。混合物を放置して室温まであたた め、−晩かくはんした６次にこれを水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した ０合わせた抽出物を水（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、濃縮した。生成物である、ＥおよびＺ　４−［２−［４−（２−メトキ シ−エチニル）フェノキシ〕エチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）によって 黄色固体として単離した（２．６ｇ）。

この固体（２，０ｇ、６．０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｄ）に溶 解させ、３５％過塩素酸（ＩｏＩＬｌ）を加えた。この溶液を１時間加熱して還 流させた後、−晩室温でかくはんし、次に水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽 出した。

合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル。

４：１）によって精製して、黄色固体（０，５１ｇ）を得た。

Ｂ、アルファーヒドロキシ−４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ サシリル−エトキシ〕ベンゼンプロパン酸エチルジューテロクロロホルム（ｌＷ ｌ）中の４−　（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）−エト キシ〕ベンゼンアセトアルデヒド（０，５１ｇ、１．６ミリ七）りおよびシアン 化トリメチルシリル（０，２１ａｆ、１．６ミリモル）の溶液に、沃化亜鉛（１ 結晶）を加えた。溶液を室温で一晩かくはんした後、濃縮して、生成物である４ −（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ〕−アルフ ァー（トリメチル−シリルオキシ）ベンゼンプロパンニトリルを油として得た。

この油を塩化水素（５０ａｄｔ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却して塩化水素で 飽和させ、室温で一晩かくはんしてから、再び塩化水素で飽和させ、さらに２４ 時間室温でかくはんした。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを加えた後、ＩＮ水 酸化ナトリウムを加えて、生成物を溶液として得た。有機層を分離し、水および ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色の油を得た。

この油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２）によ って精製した。純粋な生成物を油として得た（０．１９ｇ）。

Ｃ，２〜メトキシ−４−３−Ｃ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシ リル）−エトキシ）フェニルプロパン酸６０％水素化ナトリウム分散液（４０■ ）を、ヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン（Ｌｏｍｉ）中に懸濁させた。テ トラヒドロフラン（２−）中のアルファーヒドロキシ−４−（２−（５−メチル −２−フェニル−４−オキサシリル）エトキシ〕−ベンゼンプロパン酸エチル（ ０，１９ｇ、　０．４８ミリモル）の溶液ヲ加え、１０分後に沃化メチルＣ０， ３ｄ、４．８ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温でかくはんした後、水で希 釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した０合わせた抽出物を 、水およびブラインで洗浄し、′ｆＡ酸ナトリトリ上で乾燥させ、濃縮した。生 成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸、１０ ：１０：１）によって精製し、黄色棒状固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、３００ＭＨｚ）デルり２．３６（ｓ、　３Ｂ）、２ ．９６（ｍ、　３Ｈ）、３．０５（ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　１４Ｈｚ、　ＩＨ） 　、３．３７（ｓ、　３Ｈ）　、３．９３（ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　９Ｈｚ、　 １８j、４．１７ （ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１）１ン、７．１０（ ｄ、ＪＲ８Ｈｚ、ＩＮ）、７．３６−７．４０４ｓ、３）１j、 ７．９２−７．９６（■、　２１１）。

−実一施−■−上土一 ２−メトキシ−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル） −メチル　ベンゾラーン−５−イル　プロパンＡ、４−ベンゾイルアミノ−１− ヘキシン−５−オン無水酢酸（１５０＋ｄ）を、ピリジン（２００ｍ）中の２− ベンゾイルアミノ−４−ペンチン酸（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔ　１９８３，４８． ３３１８）（７３ｇ、０．３４モル）の溶液に加えて、この溶液を１時間９０℃ に加熱した後、放冷して６０°Ｃとして、水（１５０ｄ）を加えた。混合物を２ ０分間８５−９０℃に加熱した後、冷却し、水（３００ｍ）で希釈し、クロロホ ルム（２Ｘ４００ｍ）で抽出した。

合わせた抽出物を、水、ＩＮ塩酸（３Ｘ５００ｄ）、重炭酸ナトリウムおよびブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。クロロホルム溶液を木炭で 脱色し、濾過して濃縮した。残留物を塩化ブチルから再結晶させて、淡褐色固体 を得た（５１ｇ、融点１０１−１０３℃）。

８、　５−メチル−２−フェニル−４−（２−プロピニル）オキサゾール無水ト リフルオロ酢！！ｌ！（１００ｍ）およびトリフルオロ酢酸（２００ｍ）中の４ −ベンゾイルアミノ−１−ヘキシン−５−オン（３０ｇ、０．１４モル）の溶液 を、６時間３５−４０”Ｃに加熱した。この溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル （４００ｉｄ）に溶解させた。この溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ ａｆ）を加え、続いて水の層が中性になるまで固体の重炭酸ナトリウムを加えた 。各層を分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、濃縮して、褐色の油（２８ｇ）を得た。これをそのまま使用した。

Ｃ，２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル−５−ベンゾ フランカルボキシアルデヒド ピリジン（１５０ｍ）中の酸化第一銅（１２ｇ、８４ミリモル）のスラリーにピ リジン（１５０ｍ）中の５−メチル−２−フェニル−４−（２−プロピニル）オ キサゾールの溶液、続いてピリジン（１０（ｌｄ）中の４−ヒドロキシ−３−ヨ ードベンズ−アルデヒド（３５ｇ、０．１４モル）の溶液、を加えた０次に塩化 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）（０，５０ｇ、０．７ミリモ ル）を固体として加え、混合物を一晩加熱して還流させた。混合物を冷却して、 ｉｌ！＄また。残留物を酢酸エチル（２５０ｍ＋３Ｘ５０ｍ）に溶解させた。酢 酸エチル溶液を濃縮して、残留物を熱シクロヘキサンで抽出した。この熱溶液を 濾過し、冷却して、固体を集めた（２９ｇ）。

Ｄ、５−（２−メトキシエチニル）−２−（（５−メチル−２−フェニル−４− オキサシリル）−メチル〕ベンゾフランテトラヒドロフラン（５００ａｆ）中の 塩化メトキシメチルホスホニウム（３４ｇ、０．１０モル）およびジイソプロピ ルアミン（９，９ｍ、７５ミリモル）のスラリーに一１０℃で、ヘキサン中の２ ．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（３０ａ１．７５ミリモル）を加えた。１時間後 に１０’Ｃで、テトラヒドロフラン（２００ａｄ）中の２−（５−メチル−２− フェニル−４−オキサシリル）メチル−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒド （１６ｇ、５０ミリモル）の溶液を加えた。混合物を２時間放置して室温まであ たためた後、水（６００ｍ）中に注ぎ、エーテル（３×）で抽出した０合わせた 抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物 をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）によって固 体として単離した（１４ｇ）。

Ｅ、５−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（（５−メチル−２−フェニル− ４−オキサシリル）−メチル］ベンゾフランメタノール（３０ｉｄ）中の５−（ ２−メトキシエチニル）−２−（５−メチフレー２−フェニル−４−オキサシリ ル）メチルベンゾフラン（０，６９ｇ、２．０ミリモル）およびＰ−）ルエンス ルホン酸−水和物（４０ｇ、０．２１ミリモル）の溶液を、−晩加熱して還流さ せた。ｉ′８媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ溶液を５％重炭酸ナト リウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油 を得た。この油は放置するとゆっくり凝固した（０．７５ｇ）。

Ｆ、２−メトキシ−３−Ｃ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル ）メチル）−ベンゾフラン−５−イル〕プロパンニトリルジクロロメタン（１５ ｍ）中の５−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（（５−メチル−２−フェニ ル−４−オキサシリル）メチルベンゾフラン（０，７５ｇ。

２．０ミリモル）の溶液に、シアン化トリメチルシリル（０，８（ｌｊ１１１！ 、６．０ミリモル）および三弗化ホウ素エーテラート（５０μｆｆｉ、０．５ミ リモル）を加えた。１時間後に、この溶液をジクロロメタンで希釈し、５％重炭 酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ｉ ｌＩｗｉシた。生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ チル、２：１）によって精製し、固体として単離した（０．６４ｇ、融点１０７ −１０９℃）０、　２−メトキシ−３−（２−（（５−メチル−フェニル−４− オキサシリル）−メチル）ベンゾフラン−５−イル〕プロパン酸２−メトキシ− ３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベンゾ フラン−５−イル〕プロパンニトリル（０，６４ｇ、１．７ミリモル）、エタノ ール（３０ａｆ）および６Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍ）の混合物を、３時間加 熱して還流させた。水（３０ａｆ）を加えて、溶液を濃塩酸（６ｄ）で酸性化し た後、酢酸エチル（２×）で抽出した０合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから 再結晶させて、白色固体として得た（０．４７ｇ、融点１５９−１６０．５℃） 。

相当するアルコールを用いて、下記の化合物を同じ手順によって製造した：２− 二トキシー３−　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メ チル）−ベンゾフラン−５−イル〕プロパン６１　（Ｍ点１６４−１６５．５℃ ）３−　Ｃ２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）− ベンゾフラン−５−イルクー２−プロポキシプロパン酸（融点１３９．５−１４ ０．５”Ｃ） ３−　（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）−ヘン シフラン−５−イル〕−２−（２−プロペニルオキシ）プロパン酸（Ｈ＆点１５ ４３−　（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベ ンゾフラン−５−イル）−２−（フェニルメトキシ）プロパン酸（融点１２３− １２６°Ｃ） ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル −４−オキサシリル）−メチル）ベンゾフラン−５−イル）プロパン酸（融点１ ２５−１２７℃） ３−　（２−（’（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル）ベ ンゾフラン−５−イル）−２−（２−プロピニルオキシ）プロパン酸（融点１４ ８−１５０°Ｃ） （２Ｈ）−３，４−ジヒドロ−２−［（４−（フェニルメトキシ）フェニル）メ チル〕−６−ペンゾピランカルボキシアルデヒド（米国特許第４．７９８，８３ ５号）から、（２Ｈ）−３，４−ジヒドロ−アルファーエトキシ−２−（４−（ フェニルメトキシ）フェニルメチルヨー６−ペンゾピランプロパン酸ナトリウム を、同じ順序により製造した。融点６１−６４℃。

２−メトキシ−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル） −メチル　ベンゾラーン−５−イル　プロパンアミドエタノール（２ＱＪｄ）中 の実施例１４、段階下の中間体（０，２４ｇ、　０．６４ミリモル）の溶液を、 塩化水素で飽和させ、室温で３日間かくはんした。溶媒を除去し、水を加え、続 いて飽和重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを中性にした。この混合物を、酢酸エチ ル（２×）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、−晩硫酸マグネシウ ム上で乾燥させた。生成物を、フラッシェークロマトグラフィー（ヘキサン／酢 酸エチル、１：１）によって白色固体として単離した（５８■、融点１６４−１ ６７°Ｃ）。

同じ方法によって２−エトキシ−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４ −オキサシリル）−メチルベンゾフラン−５−イル〕プロパンアミドを得た。

融点１６５−１６８°Ｃ０ 一実一族一拠一上旦一 （Ｅ）および（Ｚ）−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシ リル）−メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−メトキシー２−プロペンアミ ド Ａ、（Ｅ）および（Ｚ）−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキ サシリル）メチル）ベンゾフラン−５−イルツー２−メトキシ−２−プロペンニ トリル ジメチルホルムアミド（１５ｍ）中の６０％水素化ナトリウム（８８ｇ、２．２ ミリモル）のスラリーに、４５℃でメトキシアセトニトリル（０，２１ｇ、３． ０ミリモル）を雇えた。この溶液を放冷し、３０分後にこれを温かい（５０℃） ジメチルホルムアミド（１０ｍ）中の２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ キサシリル）メチル−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（実施例１４）（ ０，６３ｇ、２．０ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。混合物を、１時間７５ −８０°Ｃに加熱した後、冷却し、水／酢酸エチル混合物中に注いだ、各層を分 離し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、水（３×）で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシェークロマトグラフイー（ ヘキサン／酢酸エチル、２．５：１）によって、生成物の２つの幾何異性体を、 極性の小さい異性体（Ｚとして指定される）は固体（０，１０ｇ）として、そし て極性の大きい異性体（Ｅ）を油（０，１５ｇ）として、得た。

Ｂ、（Ｚ）−３−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチ ル−５−ベンゾフラニル〕−２−メトキシ−２−プロペンアミドメタノール（１ ０ｄ）および水酸化ナトリウム（２Ｉｉ）中の（Ｚ）−３−（２−（５−メチル −２−フェニル−４−オキサシリル）メチル−５−ベンゾフラニル）−２−メト キシ−２−プロペンニトリル（０，１０ｇ、０．２７ミリモル）の溶液を、３時 間加熱して還流させた後冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した０ 合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した 。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／酢酸、 ７５：１；１）によって精製して、固体として得た。（３１■、融点１６６−１ ６９℃）。

（Ｅ）異性体を同じ加水分解条件において、生成物を固体として得た（２６ｇ、 融点１６０−１６４℃）。

一丈一施一側一上１− （Ｅ）−３−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル− ５−ベンゾフラニル）−２−フェノキシ−２−プロペンアミドＡ、（Ｅ）−３− （２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル−５−ベンゾフ ラニルツー２−フェノキシ−２−プロペンニトリルジメチルホルムアミド（１５ ｍ）中の６０％水素化ナトリウム（０，１０ｇ。

２．５ミリモル）のスラリーに、６０℃でフェノキシアセトニトリル（０，２１ ｇ。

３．０ミリモル）を加えた。この溶液を、４０分間６０℃に保ち、室温まで冷却 し、そしてジメチルホルムアミド（２０ＩＩｌ）中の２−（５−メチル−２−フ ェニルー４−オキサシリル）−メチル−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒド （０，４０ｇ＋　２．５ミリモル）の温（８０°Ｃ）溶液にゆっくり加えた。混 合物を１５分間７５−８０°Ｃに加熱した後、冷却し、水（５０ｍ）およびＩＮ 　ＭＣＩ　（２，５ｍ）の溶液中に注いだ、混合物を、酢酸エチル（２×）で抽 出した。合わせた有機相を、水（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／酢 酸エチル／トリエチルアミン、５０：５０：１）により生成物を油として得た（ ０．１９ｇ）。

Ｂ、（Ｅ）−３−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチ ル−５−ベンゾフラニルツー２−フェノキシ−２−プロペンアミドエタノール（ １（ｌｄ）および水酸化ナトリウム（２ｍ）中の（Ｅ）−３−Ｃ２−（５−メチ ル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル−５−ベンゾフラニルツー２−フ ェノキシ−２−プロペン−ニトリル（０，１９ｇ、　０．４４ミリモル）の溶液 を、２４時間加熱して還流させた後、冷却し、水（５０ｄ）および酢酸エチルの 混合物中に注ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化した。各層を分離し、水性層を酢酸エチルで 抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ／酢酸、４８：８：１）によって精製し、続いて酢酸エチル／ヘキサンから再結 晶させた（３０■、融点１７１−１７２．５°Ｃ）２−ベンジルオキシ−３−（ ２−（４−ベンジルオキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピーン −６−イル　プロパン　トｉウムＡ、２−（４−ベンジルオキシベンジル）−３ ，４−ジヒドロ−６−（２−メトキシ−エチニル）−２Ｈ−ベンゾビランテトラ ヒドロフラン（４０ｍ）中の塩化メトキシメチルホスホニウム（１２，５ｇ、３ ７ミリモル）およびジイソプロピルアミン（９，Ｍ！、２７．５ミリモル）のス ラリーに、−１０℃でヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（５，５ａ ｆ。

２７．５ミリモル）を加えた。−１０℃で１時間後に、テトラヒドロフラン（１ ０（ｌｄ）中の２−　（４−ベンジルオキシ）ベンジル−３，４−ジヒドロ−６ −ホルミル−２Ｈ−ベンゾピラン（米国特許第４，７９８，８３５号）　（４， ９ｇ、１８ミリモル）のスラリーを加えた。混合物を２時間以上放置して室温ま であたためた後、水（２００１Ｌ１）中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した ０合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１ ）により油として単離した（２．１ｇ）。

８．２−（４−ベンジルオキシベンジル）−６−Ｃ２，２−ビス（ベンジルオキ シ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランアンバーリスト（Ａｍｂ ｅｒｌｙｓｔ）　１５　”イオン交換樹脂（１００■）を含有する２−〔（４− ベンジルオキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−６−（２−メトキシエチニル ）−２Ｈ−ベンゾビラン（０，２９ｇ、　０．７５ミリモル）およびベンジルア ルコール（１，０ｍ、　９．７ミリモル）の溶液を、−晩加熱して還流させた。

樹脂を濾過して、クロロホルムで洗浄し、クロロホルムと大半のベンジルアルコ ールとを真空除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン ／酢酸エチル、４：１）によって精製して、純粋な生成物を油として得た（０． ４０ｇ）。

Ｃ，２−ベンジルオキシ−３−（２−（４−ベンジルオキシベンジル）−３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル〕プロパンニトリル２−（（４−ベ ンジルオキシ）ベンジル：ｌ−６−（２，２−ビス（ベンジルオキシ）エチル） −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン（０，４０ｇ、　０．７０ミリモル） およびシアン化トリメチルシリル（２Ｉｄ）の混合物に、三弗化ホウ素ニーテラ ー）　（２，０６ｍ、　０．２ミリモル）を加えた。１時間後に、反応を、飽和 重炭酸ナトリウムを用いて停止させ、溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した０合 わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。

生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）に よって精製し、油状固体として単離した（０．２３ｇ）。

Ｄ、２−ベンジルオキシ−３−（２−（４−（ベンジルオキシベンジル）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル〕プロパン酸ナトリウム２−ベン ジルオキシ−３−［２−（４−ベンジルオキシベンジル）−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−ベンゾビラン−６−イル〕プロパンニトリル（０，２３ｇ、０．４７ミリ モル）、エタノール（１０１１１）および６Ｎ水酸化ナトリウム（２＋ｄ）の混 合物を、５時間加熱して還流させた。水（５０ｍ）を加え、溶液を濃塩酸（２ｄ ）で酸性化した後、酢酸エチル（２×）で抽出した０合わせた有機層をブライン で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、−ａ縮して油（０，１９ｇ）を得た 。この生成物をメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド（２１１℃ｇ）で 処理した。

溶媒を除去し、固体を乾燥させた（７■、融点１６５−１６９℃）。

（Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ １ル　メチル　−ペンゾフーンー５−イル　プロパンＡ、（Ｓ）−４−ベンジル −３−（エトキシアセチル）オキサゾリジン−２−オー７８°Ｃに冷却した乾燥 テトラヒドロフラン（２０ａｆ）中の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２ −オン（４，４ｇ、２５ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 の２．５Ｍ溶液、１ＯＮｌ、２５ミリモル）を滴加した。別のテトラヒドロフラ ン２０ｊｄを加えてかくはんを促進した。テトラヒドロフラン（５ｄｌ）中の塩 化エトキシアセチル（３，０ｇ、２５ミリモル）の溶液を加えて、混合物を一７ ８℃で３０分間かくはんした後、室温まであたため、水中に注いで、酢酸エチル （３×）で抽出した０合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油を得た（４．３ｇ、（α〕。＝＋　５６ ．７°） ８．５−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−エトキシ−３−（（Ｓ）− ４−ヘンシル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−３−オキソプロピル）− ２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル〕ベンゾフラン ０℃に冷却した、ジクロロメタン（１０ｄ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（ エトキシアセチル）−オキサゾリジン−２−オン（１，０ｇ、３．８ミリモＪし ）の溶液に、新しく蒸留したジプチル−ホウ素トリフレー）　（ｔｒｉｆｌａｔ ｅ）　（１，１ｍ。

４．６ミリモル）を滴加し、続いてトリエチルアミン（０，６９ｍ、４．９ミリ モル）を加えた。５分後に、溶液を一７８℃に冷却し、予冷したジクロロメタン （５ｍ）中の２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル−５ −ベンゾフランカルボキシアルデヒド（１，３３ｇ、　４．２ミリモル）の溶液 を加えた。２０分後に、この混合物を０℃まであたため、この温度で１時間かく はんした後、メタノール（３０ｍ）中のｐＨ１緩衝荊（１０ｄ）の溶液、続いて メタノール（３０１１）中の３０％過酸化水素（１０ｍ）の溶液で反応停止させ 、０℃で１時間かくはんした０次に混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で 抽出した０合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１ ：１）によって精製して、黄色固体を得た（１．１６ｇ、融点６６℃）。

Ｃ，５−（（Ｓ）−２−エトキシ−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ− ３−オキサゾリジニル〕−３−オキソプロピル）−２−（（５−メチル−２−フ ェニル−４−オキサシリル）メチル）ベンゾフラントリフルオロ酢酸（２０ｍ） 中の５−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−エトキシ−３−（（Ｓ）− ４−ベンジル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕−３−オキソプロピル）　 −２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル〕ベンゾビラ ン（１，０ｇ、１．７２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３，０ｄ、１ ９ミリモル）を加えた。溶液を室温で４日間かくはんした後、酢酸エチルで希釈 し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸 エチル、５：１）によって淡黄色固体として単離した（０．４４ｇ）。

Ｄ、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オ キサシリル）−メチル〕ベンゾフランー５−イル）プロパン酸５−　（（Ｓ）− ２−エトキシ−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−３−オキサゾリジニ ルゴー３−オキソプロピル）−２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ シリノリメチル〕ベンゾフラン（０，１５ｇ、　０．２６ミリモル）を、テトラ ヒドロフラン（５，ｄ）に溶解させた。この溶液をＯ″Ｃに冷却し、０．５Ｎ水 酸化リチウム（１，１ｍ、０．５２ミリモル）を加えた。１５分後に大半のエタ ノールを除去し、残留物をＩＮ　ＭＣＩで酸性化し、水で希釈して、酢酸エチル （３×）で抽出した０合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢 酸エチル／酢酸、１０：１０：１）によって精製した後、ヘキサン／酢酸エチル から再結晶させて、白色固体として得た（４８■、融点１２９“Ｃ，（α〕り＝ −１２，５”　（ｃｏ、９９．ＣＤＣｌ５　））−適当な試薬を用いて、下記の 化合物を、同じ手順によって製造した。

（Ｒ）−２−エトキシ−３−（２−（（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ シリル）メチル〕−ベンゾフランー５−イル）プロパン酸（融点１２９℃。

〔α〕。＝＋ｑ、ａ”　（ｃｏ、６５．ＣＤＣＩｚ　））。

（Ｒ）−３−（２−Ｃ（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチル 〕ベンゾフランー５−イル）−２−フェノキシプロパン！！（融点１７４−１７ ５℃、　Ｃα）＋＋　＝　１３．１’　（ｃｏ、５０．ＣＤＣｌ□））。

（ｓ＞　−３−（２−［（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリル）メチ ル〕ベンゾフランー５−イル）−２−フェノキシプロパン酸（融点１６５”。

〔α〕。＝＋８．１°　（ｃＯ，０７，ＣＤＣｈ　））。

３−　（［４−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ〕フェニル）−２−メ トキシプロパン酸 Ａ、１−ベンジルオキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン０℃に冷却し た、乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｄ）中の４−ヒドロキシフェネチルアル コール（３３ｇ、０．２４モル）の溶液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ ２９ｇ、０．２６モル）を敷部に分けて加えた。１ｏ分後に、臭化ベンジル（４ １ｇ、０．２８モル）をゆっくり加えた０反応混合物を０℃で１５分間、続いて 室温で３時間、かくはんし、水（２００ｍ）で反応停止させた。沈殿を集め、乾 燥させ、イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶させた（３４ｇ）。

８．４−（（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ）ベンゾニトリル乾燥テト ラヒドロフラン（２５０ｔｅ）中の水素化ナトリウム（６０％、２．２ｇ。

５５ミリモル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５，０ｍ）中の１−ベンジル オキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン（Ｉｌ、４ｇ、５０ミリモル） の溶液を加えた０反応物を１時間、４０”Ｃに加熱した。４−フルオロベンゾニ トリル（６，７ｇ、５５ミリモル）を加えて、混合物を５時間加熱して還流させ 、冷却し、濃Ｈｆｌで中和した。沈殿を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、得ら れる固体をエタノールから再結晶させた（１２ｇ）。

Ｃ，４−（（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ〕ベンズアルデヒド４−（ （４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ〕ベンゾニトリル（４，９ｇ。

１５ミリモル）をトルエン（３００ｍ）に溶解させて、水素化ジイソブチルアル ミニウムの１．５Ｍトルエン溶液（１０ｍ、１５ミリモル）で処理した６反応混 合物を一晩かくはんしてから、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ａｆ ）で反応を停止させた。有機層を５％硫酸（５０ｍ）　、飽和重炭酸ナトリウム （１００Ｗ１）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮 乾燥させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 、５：１）によって精製して、油として得た（４．０ｇ）。

このアルデヒドを、実施例］８に記載した順序によって、２−メトキシ−３−（ （４−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ〕フェニル）プロパン酸（ａ点 ５５−６９℃）に変えた。

適当な試薬を用いて、同じ手順によって下記の化合物を製造した。

３−　（（４−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ〕フェニル）−２−エ トキシプロパン酸（融点６２−６３．５”Ｃ）。

３−　（（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）エトキシ〕フ ェニル）−２−メトキシプロパン酸（融点５８−６２℃）。

２−エトキシ−３−（（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル） エトキシ〕フェニル）プロパン酸（融点５４．５−　ｓ　７．５℃）。

２−ベンジルオキシ−３−（（４−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ］ フェニル）プロパン酸（融点８５−８６”Ｃ）。

３−　（３−（５−エチル−２−ピリジル）プロポキシ〕フェニルー２−メトキ シプロパンＭｉＣ融点１１１１−８２℃）。

２−エトキシ−３−Ｃ３−（５−エチル−２−ピリジル）１０ボキシ〕フエニル プロパン＃（融点８０−１３１’（１：）。

３−　Ｃ３−（５−エチル−２−ピリジル）プロポキシ〕フェニルー２−プロポ キシプロパン酸（融点８９−９０℃）。

２−エトキシ−３−（４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリ ル）プロパノイルツーフェニル）プロパン酸（油）　。

鵞ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩｓ　）　δ　１．１１（ｔ、Ｊ＝６． ９Ｈｚ、３０）　、　２．３７（ｓ、　３Ｈ）　、２．９２（ｔ、　Ｊ＝７．１ Ｈｚ、　２Ｈ）、２．９４−３．０９（ｍ、　２Ｈ）、３．１３（ｄｄ、　Ｊ＝ １３．９Ｈ噤B ４．０４８Ｚ、　ＩＨ）　、３．３５（ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　３Ｈ）、３． ６０（ｍ、　Ｉｎ）　、３．６１（ｄｄ、　Ｊ＝９．１［１噤A　７．０ ８！、　ＩＨ）　、７．３２（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　２８）、７．３６−７ ．４４（ｍ、　３Ｈ）、７．８９（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、@２Ｈ）、 ７．９４−７．９８（ｍ、　２Ｈ）、８．９５（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）−ニー施− 班−又１− ３−　（２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾフラン−５−イル〕−２− エトキシプロパン酸 Ａ、５−ブロモ−２−（４−ペイジルオキシベンゾイル）ベンゾフラン５−ブロ モサリチルアルデヒド（２，９ｇ、１４．５ミリモル）、炭酸セシウム（２，５ ｇ、７．７ミリモル〕およびアセトニトリル（４０ｍ）を合わせて、３０分間加 熱して還流させた。混合物を０℃に冷却して、アセトニトリル（２０ａｆ）中の ４　’　＜　７ジルオキシー２−ブロモアセトフェノン（Ｊ、　Ｈａｔ、　Ｃｈ ｅｗ、、　２．　３１０　（１９６５））（４，７ｇ、１５ミリモル）の溶液を 加えた。冷却浴を除いて、混合物を室温で２．５時間かくはんし、沈殿を集めた （４．５ｇ）。

Ｂ、５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾフラン５−ブロモ −２−（４−ベンジルオキシベンゾイル）ヘンシフラン（９，０ｇ。

２２ミリモル）、水素化シアノホウ素ナトリウム（１０，４ｇ、０．１７モル） 、沃化亜鉛（１０，５ｇ、０．３５モル）および１．２−ジクロロエタン（３５ ０ｍ）を合わせて、６時間加熱して還流させた。混合物を冷却し、飽和塩化アン モニウム（５００ｄ）で反応を停止させ、濃Ｔ（ＣＩで酸性化して、３０分間か くはんした。

各層を分離し、水性層をジクロロメタン（４００ｄ）で抽出し、合わせた有機層 を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、白 色固体が残った（８．５ｇ）。

Ｃ，２−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−シアノベ゛ンゾフラン、ＤＭＦ 　（４（ｌｄ）中の５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾフ ラン（４，４ｇ、ｌｌミリモル）、シアン化ｔｉ４（１，５０ｇ、１７ミリモル ）および塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＦ）　（０，７ ９ｇ、１．１ミリモル）の混合物を、−晩加熱して還流させた。混合物を冷却し て、酢酸エチル（２００ａｔ）および濃水酸化アンモニウム（１０（ｌｄ）を加 えた。有機層を水（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、濃縮した。

生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）に よって精製して、固体として得た（２．６ｇ、融点１３１．５−１３２．５°Ｃ ）、この化合物を実施例２０のようにして相当するアルデヒドに変え、実施例１ ８に記載した順序によって３−　（２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾ フラン−５−イル〕−２−エトキシプロパン酸（融点９１−９４°Ｃる変えた。

下記の化合物を、適当な出発物質および試薬から同じ順序によって製造した。

３−　（２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾフラン−５−イル）−２− メトキシプロパン酸（融点９８−１００°Ｃ）２−ベンジルオキシ−３−（２− （４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾフラン−５−イル〕プロパン酸（融点１ １５−１１６．５°Ｃ）（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２−エトキシ−３−［（Ｒ ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル）−２Ｈ−ベンゾピ ラン−６−イル）プロパン Ａ、（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ −ペンゾピラン （Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ メチル−２Ｈ−ベンゾピラン（２３，０ｇ、７８ミリモル）および臭化銅（１） ジメチルスルフィド錯体（２，８ｇ、１３ミリモル）を、窒素雰囲気下でテトラ ヒドロフラン（４００ｄ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。臭化４−アニシル マグネシウム（テトラヒドロフラン中のＩＭｉ液２１５ｍ、０．２１５モル）を 、３０分かけて温度を一５°Ｃより低く保ちながら滴加した。この溶液を０℃で ３時間かくはんした後、塩化アンモニウム（９６ｇ、１．８モル）を含有する水 （８０Ｏｄ）および塩化メチレン（４００ｄ）の混合物中に注いだ、各層を分離 して、水性部を塩化メチレン（４００ａｆ）で抽出した０合わせた有機分を、１ ０％塩化アンモニウム（２Ｉ４００ｍ）、水（２５０ｍ）　、およびプライン（ ２５１）ｄ）で洗浄した。塩化メチレン層を乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　 、濾過し、真空Ｎａ縮した。

残留物を溶離剤としてヘキサン／塩化メチレン（１：１）を用いてシリカゲル上 で精製して、１８．５ｇ　（９２％収率）の標題化合物を油として得た。

Ｃα］ｏ　９９．２”　（ｃｌ、７．ＭｅＯＨ）：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 　ＣＤＣＩ　３　）６１．６−１．７（ｍ、　ＬＨ）　、１．９−２．０（ｍ。

１Ｂ）　、　２．７−２．８（腸、　３Ｈ）、　３．Ｈｄｄ、ＬＨ）　、　３． ８（ｓ、３ＦＩ）、　４．０ｍ、ＩＨ）、　６．８（ｓ、３g）、 ７．０（−、２Ｈ）、　７．２　（ｓ、２８）Ｂ、（Ｒ）−（−）−３，４−ジ ヒドロ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン。

（Ｒ）　−（−）−３，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ− ベンゾピラン（８１２■、３．２ミリモル）、および沃化リチウム（７５０■。

５．６ミリモル）を、２，４．６−コリジン（２ａ４りに溶解させ、２４時間加 熱して還流させた０反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０＋ｄ）および１０％ ＨＣＩ（２０ａｆ）で希釈して、１０分間かくはんした。各層を分離し、水性部 を酢酸エチル（５０ｍ）で抽出した０合わせた有機分を、水（２０ｄ）、ブライ ン（２０ｄ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ′４）−溶媒を真空除去し、残留 物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：　１）を用いてシリカゲル上で精 製して、無色の油を７３０■得た。このものは、放置すると結晶化した、融点６ ０−６２℃；Ｃａ〕ｅ　１１０．２”　（ｃｌ、ｏ、ＭｅＯＨ）；’ＨＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ　）　δ　１．７（ｍ、１Ｂ）　、　２．０（ｍ、Ｉ Ｈ）、　２．７＝２．８（ｓ、３Ｈ）、　３．１（ｄｄ、１Ｂ）　、　４．２（ ｍ、１Ｂ）、　６．８（ｓ、３Ｈ）、　７．０−７．２（■、４Ｂ）。

Ｃ，（Ｒ）−（−）−２−（４−アセトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２ Ｈ−ベンゾピラン （Ｒ）　＝（−）−３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２Ｈ −ペンゾピラン（５，０ｇ、２０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２ ４０■、２ミリモル）、トリエチルアミン（２，６ｇ、２５ミリモル）および無 水酢酸（２，９ｇ、２８ミリモル）を、塩化メチレン（７５ｍ）に溶解させ、窒 素雰囲気下で２時間室温でかくはんした。溶媒を真空除去して、残留物を、溶離 剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上で精製して、油 を得た。

このものをヘキサンから結晶させて、標題化合物４．０ｇを得た、融点６４−６ ５”Ｃｉ　（α）　ｎ　９８．９°　（ｃｌ、３．ＭｅＯＨ）；’ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ　）δ１．７（ｍ、　ＬＨ）　、１．９（＋ｓ、　ＩＨ ）、２．３（ｓ、　３Ｈ）　、２．７（ｍ、　２Ｈ）、２．８（ｄｄ、　１Ｂ） 　、３．１（−、ＬＨ）、４．２（＋＊、　ＩＨ）、６．８（＋＊、　QＨ）、 ７．０（＠、　３８）、７．２（ｍ、　２８）。

Ｄ、（Ｒ）−（−）−２−（４−アセトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−６ −ホルミル−２Ｈ−ベンゾピラン （Ｒ）−（−）−２−（４−アセトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ− ペンゾピラン（１６，６ｇ、５９ミリモル）、Ｎ−メチルホルムアニリド（２３ ゜９ｇ、０．１７７モル）、およびオキシ塩化リン（１８，０ｇ、０．１１８モ ル）を、窒素雰囲気下で３時間、９０°Ｃに加熱した０反応混合物を冷却し、氷 水（２５０ｗｌ）中に注いだ、水溶液を酢酸エチル（２Ｉ５００ｍ）で抽出し、 合わせた有機分を飽和Ｎａ　ＨＣＯｓ　（２５０ａｄ）　、水（２５０ｍ）、ブ ライン（２５０ａｆ）、で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯａ　）−溶媒を真空除 去して、残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリ カゲル上で精製して、６−ホルミル誘導体１５．７ｇ（８６％収率）を得た、’ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ　）　６１．８（ｍ、ＩＨ）　、　２．１ （ｍ、１８）、　２．３（ｓ、３Ｈ）　、　２．８（ｍ、２Ｈ）、　２．９（ｍ 、ＬＨ）、　３．０ｍ、１８）、　４．３（ｍ＋　１８）、　６．９（ｄ、ＩＭ ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、９．８（ ｓ、１８）。

Ｅ、（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−６−ホルミル−２−（４−ヒドロキシ ベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン （Ｒ）−（−）−２−（４−アセトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−６−ホ ルミル−２Ｈ−ベンゾピラン（１５，７ｇ、５１ミリモル）を、メタノール（２ ０ＯＮ１）、テトラヒドロフラン（２００ａｆ）および２Ｍ　Ｎａ　ＯＨ（２０ ０Ｎｉ）の混合物に溶解させ、室温で２時間かくはんした。反応混合物を、真空 濃縮し、水（１００ｍ）で希釈し、１０％ＨＣＩ　（２５０ｍ）で酸性化した。

水溶液を酢酸エチル（２ｘ５０＋）ｄ）で抽出し、合わせた有機分を水（２５０ ｄ）、プライン（２５０Ｉ１１）で洗浄し、乾燥させた（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　） 　、溶媒を真空除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）から結晶させ て、１０．１　ｇの標題化合物を得た、融点１３４−１３５°Ｃ；　（αｏｏ　 １５５．２”　（ｃｌ、ｏ、ＭｅＯＨ）；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ５　）δ１．６（＊、　ＩＩＩ）　、１．９（ｗ、　１１）、２．８（４３Ｈ） 　、３．０（ｄｄ、　ＩＮ）　、４．２（ｓ、　ＬＨ）、５．Ｈｂｒ　ｓ、　Ｌ Ｈ，ＯＲ）　、６．７（ｄ、　２８）、６．８（ｄ、１）１）　、　７．０（ｄ 、２Ｈ）、　７．５（ｍ、２Ｈ）、　９．７（ｓ、ＩＨ）。

Ｆ、（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３，４− ジヒドロ−６−ホルミル−２Ｈ−ベンゾピラン０℃で、ＤＭＦ　（１０ｄ）中の Ｒ−３，４−ジヒドロ−６−ホルミル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２Ｈ −ベンゾピラン（１，８ｇ、　６．７ミリモル）の溶液に、カリウム−ｔｅｒｔ −ブトキシド（０，８３ｇ、　７．４ミリモル）を加えた。

３０分後に、臭化ｍ−フルオロ−ベンジル（０，９１ｍ、７．４ミリモル）を加 えて、得られるスラリーを、室温まであたため、２時間かくはんした。水を加え 、沈殿を集め、水で洗浄し、空気乾燥させた（２．５ｇ）。

Ｇ、（Ｒ）−６−（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−エトキシ−３−（（ Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕−３−オキソプロピ ル−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジルコ−２Ｈ−ベンゾビ ラン トリフルオロメタンスルホン酸（０，６４ｍ、７．２ミリモル）を、トルエン中 のトリエチルボランの１Ｍ溶液（０，６４ｍ、　７．２ミリモル）に加えて、混 合物を１時間４０℃に加熱してから、０℃に冷却した。ジクロロメタン（５ｄ） 中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（エトキシアセチル）オキサゾリジン−２−オ ン（実施例１９）（０，６４ｇ、３．６ミリモル）の溶液を加え、続いてジイソ プロピルエチルアミン（１，３３ｍ、７．６ミリモル）を加えた。３０分後に、 この溶液を一７８°Ｃに冷却し、ジクロロメタン（１５ｍ）中の（Ｒ）−２−（ ４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−６−ホ ルミル−２Ｈ−ベンゾピラン（１，０ｇ、３．６ミリモル）の溶液を加えた。混 合物を、−７８℃で２時間かくはんした後、０℃で３０分間かくはんし、ｐＨ７ １１衝液（５ｍ）で反応停止させた、混合物をエーテルで希釈して、有機層を水 およびプラインで洗浄し、硫オキソ〜３−オキサゾリジニル〕−３−オキソプロ ピルｌ　−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−ベンジル）−２Ｈ−ベ ンゾピラン−２−（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）ベンジル３−２Ｈ− ペンゾビラルオキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６ −イル）オロベンジルオキシ）ベンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン（３９ｇ、６３ ミリモル）’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｚ　）δ１．１６（ｔ、　Ｊ＝ ６．９Ｈｚ、　３Ｈ）　、１．６７２．８８（ｄｄ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ、　７ ．７１（ｚ、　ＬＨ）　、３．００（ｄｄ、　Ｊ＝１２．２８！、　４．３Ｈｚ 、　ＬＨ）　、R．０５（ｄｄ。

Ｊ＝１３．４Ｈｚ、７．６Ｈ２，ＬＨ）、　３．４３（ｍ、ＬＨ）　、　３．５ ８（ｍ、ＬＨ）　、　４．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４D２ Ｈｚ、ＩＨ）　、　４．１２（ｓ＋、ＬＨ）　、　５．０３（ｓ、２Ｈ）　、　 ６．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｂ）、　６．８８−７．O２ （ｍ、３Ｈ）　、　６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、　７．１２−７． １８（ｍ、２Ｈ）、　７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｂj、 ７．３２（＋ｗ、ＬＨ）　。

下記の化合物を、同じ順序によって相当するアルデヒド（実施例２０）から製造 した。

（Ｓ）２−エトキシ−３−（（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェ ニル）エトキシツーフェニル）プロパン酸ナトリウム（Ｒ点１９５−２００’Ｃ ）（Ｒ）２−エトキシ−３−（Ｃ４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）フ ェニル）エトキシツーフェニル）プロパン酸ナトリウム（融点２００−２０５℃ ）−スニ　２３− ３．４−ジヒドロ−２−エトキシ−３−（（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベ ンジル）−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル〕プロパン酸ナトリウム（Ｒ）−（− ）−３，４−ジヒドロ−６−ホルミル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−２Ｈ −ベンゾピラン（実施例２２）を、実施例１８に記載したものと類似の順序によ って標題化合物に変換した、融点１６０−１７０’Ｃ（分解）。

相当する試薬を用いて、同じ方法によって３，４−ジヒドロ−２−エトキシ＝３ −　（（Ｒ）−２−（４−（５〜エチル−２−ピリジル）メト牛シ〕−２Ｈ−ベ ンゾピラン−６−イル）プロパン酸塩を製造した、融点１０８−１０９℃。

−宜一施一燃一λ土− ３，４−ジヒドロ−２−エトキシ−３−（（Ｒ）−２〜ベンジル−２Ｈ−ベンゾ ピーン−６−イル　プロパン　トｉウム（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−６ −ホルミル−２−ヘンシル−２Ｈ−ベンゾピランを、実施例２２に記載したよう にして（Ｒ）−（−）−３，４−ジヒドロ−２−トリフルオロメタンスルホニル オキシメチル−２Ｈ−ベンゾピランおよび臭化フェニル−マグネシウムから製造 し、実施例１８のようにして標題化合物に変えた（泡沫）。

’ＨＮＭＲ（３ＱＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ１　）δ１．２（ｔ、　３Ｈ）　、１．７ （ｍ、　１）１）、２．０（ｍ、１）１ン　、　２．８−３．１（ａ＋、６）１ ）、　３．４（ｓ、ｌ１１）、　３．６（＋＊、ＩＩ（）、　４．０（ｄｄ、１ ）１）@、　４．０ｍ。

Ｉｌ＋）　、６．７（ｄ、　２＋１）、６．９（ｓ、　ＩＢ）、６．９５（ｄｄ 、　ＬＨ）、７．２（ｍ、　５８）。

２−フェノキシ−３−４−２−フェニル　エトキシフェニル　プロパンキシフェ ニル）−２−ヒドロキシ−１−フ二ノキシエチル］−２−オキサソ゛リエチルボ ランの溶液（１Ｍ溶液５６Ｉ１１，５６ミリモル）に加えた。泡立ちが止まった 後、溶液を、１時間４０℃に加熱した後、０℃に冷却し、ジクロロメタン（９０ ａｆ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（フェノキシアセチル）オキサゾリジン −２−オン（実施例１９のようにして製造した）（５，０ｇ、２８ミリモル）中 の４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（６，０ｇ、２８ミリモル）の溶液で処 理した。−７８℃で２時間後に、溶液を０℃にあたため、３０分間かくはんし、 そしてｐＨ７１７１に衝液で反応を停止させた。各層を分離して、水性部をジク ロロメ酢酸エチル、ｌ：１）によって油として単離した（６．５ｇ）。

Ｂ、（Ｓ）−４−ベンジル−３−Ｃ（Ｉ　Ｓ）−，２−（４−ベンジルオキシフ ェニル）〜１−フェノキシエチル〕−２−オキサゾリジノントリエチルシラン（ ２０ｍ、１２５ミリモル）を、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｉｓ）、（２Ｒ ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェノキシエ チル〕−２−オキサゾリジノン（６，５ｇ、１２．４ミリモル）の溶液に滴加し た。この溶液を、１時間かくはんした後、エーテルで希釈し、水（２Ｘ）、飽和 重炭酸ナトリウム（２×、注意深く）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さセ 、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、 ４：１）によって油として単離した（１．８ｇ）。

Ｃ，（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（１３）−２−（４−ヒドロキシフェニル） −１−フェノキシエチル〕−２−オキサゾリジノン１０％炭素上パラジウム（１ ，８ｇ）を含有する酢酸エチル（５０ａｆ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−Ｃ （ＩＳ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−フェノキシエチル〕−２ −オキサゾリジノンＨ，８ｇ）の溶液を、４０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を 濾過し、溶液をｉｌＩｗｉシて、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ サン／酢酸エチル、３：２）によって油として精製した（０．８１ｇ）。

Ｄ、（３）−４−ベンジル−３−（（ＩＳ）−２−（４−（２−フェニルエトキ シ）フェニル〕−１−フェノキシエチル）−２−オキサゾリジノンテトラヒドロ フラン（５ｍ）中の（Ｓ）　−４−ベンジル−３−（（ＩＳ）−２−（４−ヒド ロキシフェニル）−１−フェノキシエチル〕−２−オキサゾリジノン（０，２５ ｇ、　０．６０ミリモル）、フェネチルアルコール（８０ａｆ、０．６６ミリモ ル）およびトリフェニルホスフィン（０，１７ｇ、０．６６ミリモル）の溶液に アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０，１３ｍ、０．６６ミリモル）を加えた、 混合物を暗所で一晩かくはんした後、濃縮した。生成物を、フラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１１）によって白色固体として単離した（ ０．２テトラヒドロフラン（１０ｍ）および０．５Ｎ水酸化リチウム（５Ｗｉ） 中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｉｓ）−２−（４−（２−フェニルエトキ シ）フェニル〕−１−フェノキシエチル）−２−オキサゾリジノン（０，２８ｇ 、　０．５４ミリモル）の溶液を、０°Ｃで３時間かくはんした。混合物を、Ｉ Ｎ　ＭＣＩで酸性化し、水で希釈して、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した０合わせ た抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成 物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸、１５：５ ：１）によって、白色固体として単離した、融点９６−９７℃、　〔α〕。−１ ，０’　（ｃｌ、７６゜ＣＨＣｌ、）。

適当な出発物質および試薬から、同じ順序によって下記の化合物を製造した。

（Ｓ）−３−＋４−　Ｃ２−（２−アミノフェニル）〕エトキシフェニル）−２ −フェノキシプロパン酸、融点１００−１０３°ｃ、（α）、−９，７°　（ｃ ｌ、１７゜ＣＨＣｌ５） （ｓ）−３−＋４−　（２−（４−ベンジルオキシフェニル）］エトキシフェニ ル）−２−フェノキシプロパン酸、融点１０３−１０５℃、〔α）、＋７．６０ ゜（ｃ　１．１３．　ＣＤＣＩｓ　） （Ｒ）−３−（４−（２−（４−ベンジルオキシフェニル）〕エトキシフェニル ）−２−フェノキシプロパン酸、融点１０３−１０５℃、〔α〕。−８，１６゜ （Ｃ１，９３，ＣＤＣｌ、） （Ｓ）−３−（４−（２−（４−ベンジルオキシフェニル）〕エトキシフェニル ）−２−エトキシ−プロパン酸（油）、〔α〕。＋５．８２°　（ｃｏ、５５゜ ＣＤＣ１ｚ） 一叉一施一別−Ｉ旦− ２−エトキシ−３−２−ベンジル−５−ベンゾキサゾリル　プロツインＡ、３− （４−ベンジルオキシ−３−二トロフェニル）−２−エトキシプロパンニトリル 。

この化合物を、実施例１８に記載した手順に従って、４−ベンジルオキシ−３− 二トロベンズアルデヒドから３段階で製造した。

８．３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパンニト リル １０％炭素上パラジウム（０，４０ｇ）を含有するエタノール（２５ｍ）および 酢酸（７ＦＭり中の３−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−エ トキシプロパンニトリル（０，５４ｇ、１．７ミリモル）の溶液を、４５ｐｓｉ で１時間水素化した。触媒を濾過して、溶液を濃縮した。残留物を５％重炭酸ナ トリウム（１００ｍ）で処理し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍ）で抽出した０合わ せた抽出物を、水（２Ｘ１００ｄ）およびブライン（１００ｍ）で洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シ リカゲル、クロロホルム中２％メタノール）によって固体として単離した（０． ２０ｇ。

融点１１４−１１５℃）６ Ｃ，２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル−３−ベンズアミド）プロパ ンニトリル。

ジメチルホルムアミド（０，５ａｆ）およびテトラヒドロフラン（１５ｄ）中の ３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパンニトリル （０，２６ｇ、１．２ミリモル）、フェニル酸＃（０，１７ｇ、１．２ミリモル ）およびジシクロへキシル−カルボジイミド（０，２５ｇ、１．２ミリモル）の 混合物を、室温で１４時間かくはんした。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（ ７５ｍ）に溶解させ、この混合物を濾過して、濾液を水（３Ｘ２５ｄ）およびブ ライン（２５−）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）によって油として単離 した（０．２１ｇ）。

０、　２−エトキシ−３−（２−ベンジル−５−ベンゾキサゾリル）ブロノぐン ニトリル。

キシレン（１０ｍ）中の２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル−３−ベ ンズアミド）−プロパンニトリル（８３＊、０．２６ミリモル）およびｐ−ト） レニンスルホン酸−ピリジニウム（１５■、６３ミリモル）の溶液を、９時間加 熱して還流させた後、冷却し、酢酸エチル（６５ｍ）で希釈し、水（３Ｘ２５ｊ ｄ）およびブライン（２５ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして 濃縮で、黄色油として単離したが、これは放置すると凝固した（５０■）。

Ｅ、２−エトキシ−３−（２−ベンジル−５−ベンゾキサゾリル）プロノぐン酸 ２−エトキシ−３−（２−ベンジル−５−ベンゾキサゾリル）プロパンニトリル を実施例１８に記載したようにして加水分解した。

ＨＲＭＳ　：　計算値　３２５．１３１４実測値　３２５．１２８８ 適当な出発物質および試薬から、同じ順序によって下記の化合物を製造した。

３−　（２−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−ベンゾキサゾリル）−２− エトキシプロパン酸 ＨＲＭＳ　：　計算値　４３１．１７３８実測値　４３１．１７３２ ２−エトキシ−３−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサソ゛ＩＪル メチル）−５−ベンゾキサゾリル〕プロパン酸、ＨＲＭＳ　Ｓ　計算値　４０６ ．１５３３実測値　４０６．１５２８ ２−エトキシ−３−（２−（２−ピリジルメチル）−５−ペンゾキサソ゛リル〕 プロパン酸 ＨＲＭＳ　：　計算値　３２６．１２７０実測値　３２６．１２６６ 要　約　書 特定の３−（フェニル、クロマン−２−イル、ベンゾフラン−５−イルまたはベ ンゾキサゾール−５−イル）−２−（ヒドロキシまたはメルカプト）プロピオン 酸誘導体および類似体は、血糖低下および血中コレステロール低下剤として有用 である。

手続補正書 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９１１０３８５８ ２、発明の名称 血糖低下剤としての３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体および同 族体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 請求の範囲 （１）特許請求の範囲を次のように訂正する。

〔式中、Ａは、 ｎは０または１であり； ・−−一−−−−は、結合を表わすかまたは結合を表わさず；Ｒは、ＣＩないし Ｃ，アルキル基、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル基、Ｃ１ないしＣ８アルケニル 基、Ｃ１ないしＣ，アルキニル基、フェニル基、Ｃ？ないしＣ，フェニルアルキ ル基、Ｃ２ないしＣ８アルカノイル基、または、Ｃ１ないしＣ，アルキル基、ト リフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ＣＩないしＣ，アルコキシ基、フッ素また は塩素で七ノーまたはジー置換された前記の基の一つ、であり； Ｘは、Ｓ１０、ＮＲ”　、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−で あり； ＲＺは、水素、Ｃ３ないしＣ，アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり ； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、水素、ＣＩないしＣ７アルキル基、Ｃ３ないしＣ，シクロアルキル基、フ ェニル基、または、ＣＩないしＣ３アルキル基、トリフルオロメチル基、ＣＩな いしＣ３アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキ シ基、フッ素または塩素でモノ−またはジー置換されたフェニル基であり； Ｘｌは、０、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ□であり；Ｙ′は、ヒドロキシ基、Ｃ８ないし Ｃ，アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ＣＩないしＣ４アルカノ イルアミノ基、ＣＩないしＣ４アルカンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニ ルアミノ基、ナフタレンスルホニルアミノ基、ジ（ＣＩないしＣ３アルキル）ア ミノスルホニルアミノ基、またはＣＩないしＣ，アルキル基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、ＣＩないしＣ３アルコキシ基、フッ素または塩素でモノ− またはジー置換された前記の基の一つ、であり； ｚｌは、水素またはＣ１ないしＣ３アルキル基である〕の化合物； Ｙｌがヒドロキシ基であるときはその薬学的に受容できる陽イオン塩；または この化合物が塩基性窒素原子を含むときはその薬学的に受容できる酸付加塩。

２　、−−−−−−−−が結合を表わさず；ＸがＯであって、ＹがＮであって、 −緒にオキサゾール−４−イル基を形成し； Ｚが、オキサゾール環の２−位に置換されたフェニル基であり；そして Ｚｌがオキサゾール環の５−位に置換されたメチル基である、 特表千５−５０７９２０　（２０） 請求の範囲第１項に記載の化合物。

３、Ｘ’がＳであり； ｙｌがヒドロキシ基であり； であり；そして ＲがＣＩないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、 請求の範囲第２項に記載の化合物。

４、Ｘｌが０であり； Ｙｌがヒドロキシ基であり； であり；そして Ｒが、ＣＩないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、 請求の範囲第２項に記載の化合物。

５、ｘｌが０であり： ０　７　五！　へ＋　へｊ　−フ　＋ｌ　、　Ｊ−Ｊ−−＋、　１ｔ　−一　Ｊ −＋Ｊ　−−−１＋＋、Ｊ＋　ｅ−ｅＹ“がヒドロ千シ屡であり； であり；そして Ｒが、ＣＩないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、 請求の範囲第２項に記載の化合物。

６、・−−−一−−・が結合を表わさず；Ｘが−ＣＨ＝　Ｃ）！−であり； Ｙが−ＣＨ−であり： ｚｌが水素であり： ＸＩが０であり；そして Ｙｌがヒドロキシ基である、 請求の範囲第１項に記載の化合物。

７．２が水素、ベンジルオキシ基またはｍ−フルオロベンジルオキシ基であり； そしてＲがＣＩないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、 請求の範囲第６項に記載の化合物。

ベンジルオキシ基であり；そして 請求の範囲第７項に記載の化合物。

９．２が４−ベンジルオキシ基または４−ｍ−フルオロベンジルオキシ基である 、請求の範囲第８項に記載の化合物。

１０．２が４−ベンジルオキシ基であり；そしてである、請求の範囲第７項に記 載の化合物。

であり；そして Ｒが、Ｃ１ないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、 請求の範囲第７項に記載の化合物。

１２、−・−・−が結合を表わさず； Ｘが−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−であり、ＹがＮであって一緒に２−ピリジル基を形成して おり； Ｚが水素であり； ＸｌがＯであり；そして ｙｌがヒドロキシ基である、 請求の範囲第１項に記載の化合物。

１３、２’が、ピリジン環の５位に置換されたメチル基であり； であり；そして Ｒがフェニル基である、 請求の範囲第１２項に記載の化合物。

１４、２’が水素であり； 特表平５−５０７９２０　（２１） であり；そして Ｒがエチル基である、 請求の範囲第１２項に記載の化合物。

１５、−・−・−が結合を表わし； ＸがＯでありＹがＮであって、−緒にオキサゾール−４−イル基を形成し； Ｚがオキサゾール環の２−位に置換されたフェニル基であり；そして ｚｌがオキサゾール環の５−位に置換されたメチル基である、 請求の範囲第１項に記載の化合物。

１６、　Ｘ’がＯであり； ＹｌがＮＨｚであり； であり；そして Ｒがフェニル基である、 請求の範囲第１５項に記載の化合物。

〔式中、Ｗは、Ｏ，ＣＯ，ＣＨｚ　、　ＣＨＯＨまたは−ＣＨ＝ｃｎ−であり； ｍは０．１または２であり； ・・−・−は結合を表わすかまたは結合を表わさず；Ｒは、ＣＩないしＣ８アル キル基、Ｃ１ないしＣ７シクロアルキル基、Ｃ８ないしＣ８アルケニル基、Ｃ１ ないしＣ８アルキニル基、フェニル基、Ｃ７ないしＣ８フェニルアルキル基、Ｃ ２ないしＣ，アルカノイル基、または、ＣＩないしＣ，アルキル基、トリフルオ ロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ，ないしＣ，アルコキシ基、フッ素または塩素で モノ−またはジー置換された上記の基の一つ、であり； Ｘは、Ｓ、Ｏ，ＮＲ”　、−Ｃｌ−ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−で あり； Ｒ２は、水素、ＣＩないしＣ，アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり ； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、水素、Ｃ１ないしＣ？アルキル基、Ｃ３ないしＣ，シクロアルキル基、フ ェニル基、または、ＣＩないしＣ３アルキル基、トリフルオロメチル基、ＣＩな いしＣ，アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキ シ基、フッ素または塩素でモノ−またはジー置換されたフェニル基、であり； ｘｌは、ｏ、ｓ、ｓｏまたはｓｏｚ　テあり；Ｙｌは、ヒドロキシ基、ＣＩない しＣ，アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、Ｃ８ないし Ｃ４アルカノイルアミノ基、Ｃ１ないしｃ４アルカンスルホニルアミノ基、ベン ゼンスルホニルアミノ基、ナフタレンスルホニルアミノ基、ジ（ＣＩないしＣ３ アルキル）−アミノスルホニルアミノ基、または、Ｃ，ないしＣ３アルキル基、 トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ基、フッ素ま たは塩素でモノ−またはジー置換された上記の基の一つ、であり；そして Ｚｌは、水素またはＣ３ないしＣ３アルキル基である〕の化合物； Ｙ「がヒドロキシ基であるときはその薬学的に受容できる陽イオン塩、または化 合物が塩基性窒素原子を含んでいるときはその薬学的に受容できる酸付加塩。

１８、ｍが２であり；そして Ｘが０であり、ＹがＮであって、−緒にオキサゾール−４−イル基を特徴する請 求の範囲第１７項に記載の化合物。

１９、Ｗが０またはＣＯであり； ｍが２であり； ＲがＣＩないしＣ４アルキル基またはＣｔないしＣ，アルカノイル基であり； Ｚが、オキサゾール基の２−位に置換されたフェニル基であり； ＸＩがＳまたはＯであり； ｐ−ｈ＜丁子ル其７Ｂ島ハ二千１７Ｔ 特表千５−５０７９２０　（２２） ＹｌがＯＨであり；そして ｚｌがオキサゾール環の５−位に置換されたメチル基である、 請求の範囲第１８項に記載の化合物。

２０、ＷがＯであり； Ｒがメチル基であり；そして ＸＩがＳである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。

２１、Ｗが０であり； ・−一−−−−−が結合を表わさず； Ｒがアセチル基であり；そして ＸＩがＳである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。

２２、ＷがＣＯであり； 一一一一−・−が結合を表わし； Ｒがメチル基であり；そして ＸＩがＳである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。

２３、ＷがＣＯであり； −・−−−−−一が結合を表わさず； ｆＸ　ＪＪ’　＋Ｌ＋７７＆／　ｙｇＨ−ｇ）ソーーーーーＸＩがＯである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。

２４、ｍが２であり； Ｘが−ＣＨ＝　ＣＨ−であり；そして Ｙが−ＣＯ−である、 請求の範囲第１７項に記載の化合物。

２５、ＷがＯであり； −・−が結合を表わさず； ＸＩが０であり； ＹｌがＯＨであり；そして ｚｌが水素である、 請求の範囲第２４項に記載の化合物。

２６、ＲがＣ１ないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジルオキシ基であ り；そして Ｚが水素、ベンジルオキシ基またはフルオロベンジルオキシ基である、 請求の範囲第２５項に記載の化合物。

２７、Ｒがフェニル基であり；そして Ｚが水素、４−ベンジルオキシ基または４−ｍ、　＃＋、　＋　＋７　／　ｚｗ Ａ　Ｔ７層ＷのＩＱ１請求の範囲第２６項に記載の化合物。

２８、Ｒがメチル基またはエチル基であり；そして Ｚが４−ベンジルオキシ基または４−ｍ−フルオロベンジルオキシ基である、請 求の範囲第２６項に記載の化合物。

２９、Ｒがベンジルオキシ基であり；そしてＺが４−ベンジルオキシ基である、 請求の範囲第２６項に記載の化合物。

３０、　ｍが３であり；そして Ｘが−ＣＨ＝　ＣＨ−であり、ＹがＮであって一緒に２−ピリジル基を特徴する 請求の範囲第１７項に記載の化合物。

３１、Ｗが０であり； ・−・−が結合を表わさず； ＲがＣＩないしＣ４アルキル基であり；Ｚがピリジル環の５−位に置換されたエ チル基であり； χ１が０であり； ＹｌがＯＨであり；そして Ｚｌが水素である、 請求の範囲第３０項に記載の化合物。

３２、−一一一・−が結合を表わさず、光学的に活性である、請求の範囲第１， ２または１７項の１つに記載の化合物。１ 国際調査報告 国際調査報告

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり； ｎは０または１であり； ……は、結合を表わすかまたは結合を表わさず；Ｒは、Ｃ１ないしＣ８アルキル 基、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル基、Ｃ３ないしＣ８アルケニル基、Ｃ３ない しＣ８アルキニル基、フェニル基、Ｃ７ないしＣ８フェニルアルキル基、Ｃ２な いしＣ８アルカノイル基、または、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、トリフルオロメ チル基、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ基、フッ素または塩素でモノ −またはジ置換された前記の基の一つ、であり； Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であ り； Ｒ２は、水素、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり ； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、水素、Ｃ１ないしＣ７アルキル基、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル基、フ ェニル基、または、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１な いしＣ３アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキ シ基、フッ素または塩素でモノ−またはジ置換されたフェニル基であり；Ｘ１は 、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｙ１は、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３ア ルコキシ基、フエノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、Ｃ１ないしＣ４アル カノイルアミノ基、Ｃ１ないしＣ４アルカンスルホニルアミノ基、ベンゼンスル ホニルアミノ基、ナフタレンスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ１ないしＣ３アルキル ）アミノスルホニルアミノ基、またはＣ１ないしＣ３アルキル基、トリフルオロ メチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ基、フッ素または塩素でモ ノ−またはジ−置換された前記の基の一つ、であり； Ｚ１は、水素またはＣ１ないしＣ３アルキル基である〕の化合物； Ｙ１がヒドロキシ基であるときはその薬学的に受容できる陽イオン塩；または この化合物が塩基性窒素原子を含むときはその薬学的に受容できる酸付加塩。
2. ２．……が結合を表わさず； ＸがＯであって、ＹがＮであって、一緒にオキサゾール−４−イル基を形成し； Ｚが、オキサゾール環の２−位に置換されたフェニル基であり；そしてＺ１がオ キサゾール環の５−位に置換されたメチル基である、請求の範囲第１項に記載の 化合物。
3. ３．Ｘ１がＳであり； Ｙ１がヒドロキシ基であり； Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そして ＲがＣ１ないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、請求の範 囲第２項に記載の化合物。
4. ４．Ｘ１がＯであり； Ｙ１がヒドロキシ基であり； Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そして Ｒが、Ｃ１ないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、請求の 範囲第２項に記載の化合物。
5. ５．Ｘ１がＯであり； Ｙ１がヒドロキシ基であり； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり；そして Ｒが、Ｃ１ないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、請求の 範囲第２項に記載の化合物。
6. ６．……が結合を表わさず； Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であり； Ｙが−ＣＨ−であり； Ｚ１が水素であり； Ｘ１がＯであり；そして Ｙ１がヒドロキシ基である、 請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. ７．Ｚが水素、ベンジルオキシ基またはｍ−フルオロベンジルオキシ基であり； そして ＲがＣ１ないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、請求の範 囲第６項に記載の化合物。
8. ８．Ｚがベンジルオキシ基またはｍ−フルオロベンジルオキシ基であり；そして Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、 請求の範囲第７項に記載の化合物。
9. ９．Ｚが４−ベンジルオキシ基または４−ｍ−フルオロベンジルオキシ基である 、請求の範囲第８項に記載の化合物。
10. １０．Ｚが４−ベンジルオキシ基であり；そしてＡが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求の範囲第７項に記載の化合物。
11. １１．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そして ＲがＣ１ないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジル基である、請求の範 囲第７項に記載の化合物。
12. １２．……が結合を表わさず； Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＹがＮであって一緒に２−ピリジル基を形成してお り； Ｚが水素であり； Ｘ１がＯであり；そして Ｙ１がヒドロキシ基である、 請求の範囲第１項に記載の化合物。
13. １３．Ｚ１が、ピリジン環の５位に置換されたメチル基であり；Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そして Ｒがフェニル基ある、 請求の範囲第１２項に記載の化合物。
14. １４．Ｚ１が水素であり； Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そして Ｒがエチル基である、 請求の範囲第１２項に記載の化合物。
15. １５．……が結合を表わし； ＸがＯでありＹがＮであって、一緒にオキサゾール−４−イル基を形成し；Ｚが オキサゾール環の２−位に置換されたフェニル基であり；そしてＺ１がオキサソ ール環の５−位に置換されたメチル基である、請求の範囲第１項に記載の化合物 。
16. １６．Ｘ１がＯであり； Ｙ１がＮＨ２であり； Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そして Ｒがフェニル基である、 請求の範囲第１５項に記載の化合物。
17. １７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗは、Ｏ，ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｍは ０，１または２であり； ……は結合を表わすかまたは結合を表わさず；Ｒは、Ｃ１ないしＣ８アルキル基 、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル基、Ｃ３ないしＣ８アルケニル基、Ｃ３ないし Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ７ないしＣ８フェニルアルキル基、Ｃ２ない しＣ６アルカノイル基、または、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ基、フッ素または塩素でモノ− またはジ−置換された上記の基の一つ、であり； Ｘは、Ｓ，Ｏ，ＮＲ２，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であ り； Ｒ２は、水素，Ｃ１ないしＣ３アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり ； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、水素、Ｃ１ないしＣ７アルキル基、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル基、フ ェニル基、または、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１な いしＣ３アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキ シ基、フッ素または塩素でモノ−またはジ−置換されたフェニル基、であり；Ｘ １は、Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｙ１は、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ ３アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、Ｃ１ないしＣ４ アルカノイルアミノ基、Ｃ１ないしＣ４アルカンスルホニルアミノ基、ベンゼン スルホニルアミノ基、ナフタレンスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ１ないしＣ３アル キル）−アミノスルホニルアミノ基、または、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、トリ フルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ基、フッ素または 塩素でモノ−またはジ−置換された上記の基の一つ、であり；そして Ｚ１は、水素またはＣ１ないしＣ３アルキル基である〕の化合物； Ｙ１がヒドロキシ基であるときはその薬学的に受容できる陽イオン塩、または化 合物が塩キ性窒素原子を含んでいるときはその薬学的に受容できる酸付加塩。
18. １８．ｍが２であり；そして ＸがＯであって、ＹがＮであって、一緒にオキサゾール−４−イル基を形成する 、請求の範囲第１７項に記載の化合物。
19. １９．ＷがＯまたはＣＯであり； ｍが２であり； ＲがＣ１ないしＣ４アルキル基またはＣ２ないしＣ８アルカノイル基であり；Ｚ が、オキサゾール環の２−位に置換されたフェニル基であり；Ｘ１がＳまたはＯ であり； Ｙ１がＯＨであり；そして Ｚ１がオキサゾール環の５−位に置換されたメチル基である、請求の範囲第１８ 項に記載の化合物。
20. ２０．ＷがＯであり； Ｒがメチル基であり；そして Ｘ１がＳである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。
21. ２１．ＷがＯであり； ……が結合を表わさず； Ｒがアセチル基であり；そして Ｘ１がＳである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。
22. ２２．ＷがＣＯであり； ……が結合を表わし； Ｒがメチル基であり；そして Ｘ１がＳである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。
23. ２３．ＷがＣＯであり； ……が結合を表わさず； Ｒがエチル基であり；そして Ｘ１がＯである、 請求の範囲第１９項に記載の化合物。
24. ２４．ｍが２であり； Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして Ｙが−ＣＨ−である、 請求の範囲第１７項に記載の化合物。
25. ２５．Ｗが０であり； ……が結合を表わさず； Ｘ１がＯであり； Ｙ１がＯＨであり；そして Ｚ１が水素である、 請求の範囲第２４項に記載の化合物。
26. ２６．ＲがＣ１ないしＣ４アルキル基、フェニル基またはベンジルオキシ基であ り；そして Ｚが水素、ベンジルオキシ基またはフルオロベンジルオキシ基である、請求の範 囲第２５項に記載の化合物。
27. ２７．Ｒがフェニル基であり；そして Ｚが水素、４−ベンジルオキシ基または４−ｍ−フルオロベンジルオキシ基であ る、 請求の範囲第２６項に記載の化合物。
28. ２８．Ｒがメチル基またはエチル基であり；そしてＺが４−ベンジルオキシ基ま たは４−ｍ−フルオロベンジルオキシ基である、請求の範囲第２６項に記載の化 合物。
29. ２９．Ｒがベンジルオキシ基であり；そしてＺが４−ベンジルオキシ基である、 請求の範囲第２６項に記載の化合物。
30. ３０．ｍが３であり；そして Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＹがＮであって一緒に２−ピリジル基を形成する、 請求の範囲第１７項に記載の化合物。
31. ３１．ＷがＯであり； ……が結合を表わさず； ＲがＣ１ないしＣ４アルキル基であり；Ｚがピリジル環の５−位に置換されたエ チル基であり；Ｘ１がＯであり； Ｙ１がＯＨであり；そして Ｚ１が水素である、 請求の範囲第３０項に記載の化合物。
32. ３２．……が結合を表わさず、光学的に活性である、請求の範囲第１，２または １７項の１つに記載の化合物。
33. ３３．血糖低下量の、請求の範囲第１，４，８，１７または２６項に記載の化合 物より成る、高血糖症の哺乳動物に使用するための薬剤組成物。
34. ３４．血糖低下有効量の、請求の範囲第１，４，８，１７または２６項に記載の 化合物を哺乳動物に投与することより成る、高血糖症の哺乳動物の血糖を低下さ せる方法。
35. ３５．血中コレステロール低下量の請求の範囲第１，４，８，１７または１６項 に記載の化合物より成る、高コレステロール血症の哺乳動物に使用するための薬 剤組成物。
36. ３６．高コレステロール血症の哺乳動物に、血中コレステロール低下有効量の請 求の範囲第１，４，８，１７または２６項に記載の化合物を投与することより成 る、高コレステロール血症哺乳動物の血中コレステロールを低下させる方法。
37. ３７．（ａ）……が結合を表わし、Ｘ１がＳであり、そしてＹ１がヒドロキシ基 であるとき、式Ｒ′ＣＨＯ〔Ｒ′は、式Ｉの化合物が望まれるときは▲数式、化 学式、表等があります▼ であり、式ＩＩの化合物が望まれるときは、▲数式、化学式、表等があります▼ である（式中ｍ，Ａ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，ＺおよびＺ１は上に定義した通りである）〕 のアルデヒドを、反応に不活性な溶媒中で第二アミンの存在においてチアゾリジ ン−４−オン−２−チオンと縮合させ、得られるチアゾリジンを、式ＲＯＨ（式 中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物との反応によって最終生成物に変え る； （ｂ）……が結合を表わしＸ１が０であるとき、式ＣＨ２＝ＣＯＲ−ＣＮまたは ＣＨ２＝ＣＯＲ−ＣＯＹ１（式中、ＲおよびＹ１は、Ｙ１がヒドロキシ基でない ことを除き上に定義した通りである）の化合物を、反応に不活性な溶媒中でのＮ ａＨとの反応によってそのナトリウム塩に変え、得られる塩を式Ｒ′ＣＨＯ（こ こでＲ′は上に定義した通りである）のアルデヒドと縮合さセて、各々式Ｒ′Ｃ Ｈ＝Ｃ（ＯＲ）ＣＮまたはＲ′ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ）ＣＯＹ１の化合物を形成させ、 この化合物を次に、もし式Ｒ′ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ）ＣＯＹ１の化合物ならば場合に より加水分解して相当する酸とするかまたはもし式Ｒ′ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ）ＣＮの 化合物ならば、式Ｒ′ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ）ＣＯＹ１の化合物または相当する酸に変 える； （ｃ）……が結合を表わさないとき、上記（ａ）および（ｂ）によって製造した 化合物を還元して、相当する生成物とする；（ｄ）……が結合を表わさず、Ｘ１ がＳであるとき、式Ｒ′ＣＨ２ＣＨ（Ｘ２）ＣＮのニトリルまたは式Ｒ′ＣＨ２ ＣＨ（Ｘ２）ＣＯＯＲ１のエステル（式中Ｒ′は上に定義した通りであり、Ｘ２ は求核的に置換し得る基であり、そしてＲ１はエステル形成基である）を、基Ｘ ２をＲＳ（ここでＲは上に定義した通りである）で求核置換し、同時にまたはこ れに続いてニトリルまたはエステル基を基−ＣＯＹ１に変換することによって相 当する所望の生成物に変える；（ｅ）……が結合を表わさず、Ｘ１がＯであると き、式Ｒ′ＣＨ２ＣＨＯＨＣＯＯＲ１のα−ヒドロキシエステルまたは式Ｒ′Ｃ Ｈ２ＣＨ（ＯＲ２）ＣＮのシアンヒドリン（両式中、Ｒ′，Ｒ′およびＲ２は上 に定義した通りである）を、式Ｒ′ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ）ＣＯＯＲ１のエステルま たは相当する式Ｒ′ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ）ＣＯＯＨの酸に変える； ことより成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり； ｎはＯまたは１であり； ｍは０，１または２であり； ……は結合を表わすかまたは結合を表わさず；Ｒは、Ｃ１ないしＣ８アルキル基 、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル基、Ｃ３ないしＣ８アルケニル基、Ｃ３ないし Ｃ８アルキニル基、フェニル基、Ｃ７ないしＣ８フェニルアルキル基、Ｃ２ない しＣ８アルカノイル基、または、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、トリフルオロメチ ル基、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ基、フッ素または塩素でモノ− またはジ−置換された上記の基の一つ、であり； Ｗは、Ｏ，ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｘは、Ｓ，Ｏ ，ＮＲ２，−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり； Ｒ２は、水素、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、フェニル基またはベンジル基であり ； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｚは、水素、Ｃ１ないしＣ７アルキル基、Ｃ３ないしＣ７シクロアルキル基、フ ェニル基、または、Ｃ１ないしＣ３アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１な いしＣ３アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキ シ基、フッ素または塩素でモノ−またはジ−置換されたフェニル基であり；Ｘ１ は、Ｏ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｙ１は、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３ アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、Ｃ１ないしＣ４ア ルカノイルアミノ基、Ｃ１ないしＣ４アルカンスルホニルアミノ基、ベンゼンス ルホニルアミノ基、ナフタレンスルホニルアミノ基、ジ（Ｃ１ないしＣ３アルキ ル）アミノスルホニルアミノ基、またはＣ１ないしＣ３アルキル基、トリフルオ ロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１ないしＣ３アルコキシ基、フッ素または塩素で モノ−またはジ−置換された前記の基の一つ、てあり；そして Ｚ１は、水素またはＣ１ないしＣ３アルキル基である〕の化合物； Ｙ１がヒドロキシ基であるときはその薬学的に受容できる陽イオン塩；または化 合物が塩基性窒素原子を含んでいるときは、その薬学的に受容できる酸付加塩； を製造する方法。
38. ３８．（ａ）において、第二アミンがピペリジンまたはピロリジンであり、反応 に不活性な溶媒がエタノールであり、そして縮合反応が４０ないし１００℃で起 こるが； （ｂ）において、反応に不活性な溶媒がジメチルホルムアミドであり、ＮａＨと の反応が２５ないし６０℃で起こり、縮合反応が５０ないし１００℃で起こり、 そして加水分解反応が水性塩基性条件下で起こるか；（ｃ）において、触媒がＰ ｄ／Ｃ、Ｒｈ／ＣまたはＲｈ、（Ｐｈ３Ｐ）３Ｃｌであり、反応に不活性な溶媒 がエタノールであり、そして水素添加が、周囲温度ないし８０℃の温度、周囲圧 力ないし１２５ｐｓｉｇの圧力で起こるか；（ｄ）において、求核的に置換し得 る基がＩ，Ｃｌ，ＢｒまたはＯＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ１がＣ１ないしＣ３アル キル基であり、Ｙ１がアルコキシ基であり、そしてニトリル変換が、過剰の相当 するアルカノール中、温度１５ないし４５℃でニトリルを乾燥ＨＣｌと反応させ ることによって起こるか；または（ｅ）において、α−ヒドロキシエステル変換 が、ＲＯがエステルであるときは少なくとも１当量の第三アミンの存在における 活性酸との反応によって、あるいはＲＯがエーテルであるときは反応に不活性な 溶媒中無水条件下でのＮａＨとの反応によりそのナトリウム塩を形成させ、次に このナトリウム塩を、メシレートエステルまたはハロゲン化物と、無水求核置換 条件下で結合させて相当するエステルを形成させるかまたは含水求核置換条件下 で結合させて相当する酸を形成させることによって、エステルを反応させること より成り、そしてシアンヒドリン変換が、水性溶媒中でのＮａＯＨの作用による ニトリル基の相当する酸への変換または、過剰の式Ｒ１ＯＨ（ここでＲ１はＣ１ ないしＣ３アルキル基である）のアルコール中での乾燥ＨＣｌの作用によるニト リル基の相当するエステルへの変換、より成る、 請求の範囲第３７項に記載の方法。
39. ３９．（ｅ）において、活性酸が、酸塩化物または混合無水物である、請求の範 囲第３８項に記載の方法。