JP2004506722A - ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節方法 - Google Patents

Abstract

ＰＰＡＲ受容体の調節物質である新規化合物、および製薬的に許容し得るその塩、溶媒和物および水和物、該化合物の製造方法、該化合物または製薬的に許容し得るその塩、溶媒和物および水和物を含有する医薬組成物。

Description

【０００１】
発明の背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。種々のサブタイプのＰＰＡＲｓが発見されている。これらには、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが含まれる。
【０００２】
ＰＰＡＲαレセプターサブタイプは中および長鎖脂肪酸によって活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のβ酸化を刺激するのに関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブラート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）の活性を有する。ＰＰＡＲγレセプターサブタイプは、脂肪細胞分化プログラムの活性化に関与するが、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与しないと報告されている。
【０００３】
糖尿病は、グルコースを筋および肝細胞での保存のためにグルカゴンに変換する能力が減少しているために血中グルコースレベルを調節する哺乳類の能力が障害されている疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース保存能の減少は、インシュリン生産の減少によって生じるものである。「ＩＩ型糖尿病」または「非インシュリン依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主要なインシュリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織でのグルコースおよび脂質代謝に対するインシュリン刺激または調節作用に対する大きな耐性が原因である型の糖尿病である。このインシュリン応答に対する耐性は、筋肉での、グルコース摂取、酸化および保存の不十分なインシュリン活性化および脂肪組織での脂肪溶解、肝臓でのグルコース生産および分泌の不適当なインシュリン退行を生じさせる。これらの細胞がインシュリンに対して脱感作された場合、身体は、異常に高レベルのインシュリンを生産することによって補償することを試み、インシュリン過剰症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）が生じる。インシュリン過剰症は高血圧および体重増と関連する。インシュリンは、インシュリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞性摂取の促進に関与するため、インシュリン不感受性はトリグリセリドおよびＬＤＬレベルの増大を生じさせ得るものであり、これは心血管疾患の危険因子である。高血圧、体重増加、トリグリセリド量増加、およびＬＤＬ増加と組み合わされたインシュリン過剰症を含む一連の症状は、Ｘ症候群として既知である。
【０００４】
糖尿病に関する現在の処置は、概して、食事および運動での処置をまず含む。しかし、コンプライアンスは乏しいことがあり得、疾患進行時には、血糖降下剤、典型的にはスルホニル尿素での処置がしばしば必要である。スルホニル尿素は肝臓のβ細胞を刺激し、より多量のインシュリンを分泌させる。しかし、β細胞の応答は、結局は失敗し、インシュリン注射による処置が必要になる。さらに、スルホニル尿素処置およびインシュリン注射の両者は、低血糖昏睡という生命を脅かす副作用を有する。したがって、これらの処置を使用する患者は注意深く用量を制御しなければならない。
【０００５】
チアゾリジンジオン群は、インシュリン感受性細胞の感受性を増大させることが示されている、あるクラスの化合物である。血中のインシュリン量ではなく、インシュリン感受性を増大させることは、低血糖昏睡の可能性を減少させる。チアゾリジンジオン群はＰＰＡＲγレセプターと結合することによってインシュリン感受性を増大させることが示されている。しかし、チアゾリジンジオン群での処置に関連する副作用には、体重増、および、トログリタゾンに関して、肝毒性が含まれる。
【０００６】
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγレセプターは、糖尿病、心血管疾患、肥満症、および胃腸管疾患、例えば炎症性腸疾患に関与する。これらのレセプターを調節し、これらの疾患または症状を予防、処置および／または緩和し、かつ現行の処置の副作用を改善する新規医薬物質に関する必要が存在する。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉによって示される化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物、並びにその製造方法、使用方法および構造式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩を有する医薬粗製物に関する：
【化３９】

【０００８】
構造式Ｉにおいて、ｎは ２、３、または４である。Ｒ_１はＨＣ１−Ｃ４アルキル ，フェニル またはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルである。Ｒ_２ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキルであるか、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成する。Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルである。Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルである。Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルである。Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキルであるか、または各Ｒ_８はそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
【０００９】
本発明は、さらに構造式Ｉａで示される化合物および製薬的に許容し得るその塩、溶媒和物および水和物、およびその製造方法、使用方法および構造式Ｉａで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩を有する医薬組成物に関する：
【化４０】

【００１０】
構造式Ｉａにおいて、ｎは１、２、３、または４である。Ｒ_１はＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル またはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルである。Ｒ_２ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキルであるか、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成する。Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルである。Ｒ_４はＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルである。Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシル、複素環、またはシクロアルキルである。 Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキルであるか、または各Ｒ_８はそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。Ｒ_１４は置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。Ｒ_１５は置換されたまたは置換されていない（ＣＨ_２）である。構造式Ｉａで示される、特に好ましいＲ_１４基は次式：
【化４１】

である。
【００１１】
別のＲ_１４好ましい基は、次式：
【化４２】

である。
【００１２】
本発明の特に好ましい態様は、構造式Ｉｂ：
【化４３】

で示される化合物である。
【００１３】
本発明の更なる態様では、構造式Ｉｃで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物、およびこれらを製造する方法、使用する方法、並びに構造式Ｉｃで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩を有する医薬組成物を提供する：
【化４４】

【００１４】
構造式Ｉｃにおいて、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、 Ｒ_８、Ｒ_１４およびＲ_１５は上記構造式Ｉａにおいて示したとおりである。Ｒ_１６は酸生物学的等価体である。
【００１５】
１つの態様では、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法であって、該受容体を少なくとも１つの構造式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物と接触させることによる方法に関する。
【００１６】
更なる態様では、本発明は、さらに製薬的に許容し得る担体および少なくとも１つの構造式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
さらに別の態様では、 本発明は構造式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。
【００１８】
本発明の化合物および製薬的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、哺乳類において１またはそれ以上の以下の物質：グルコース、インシュリン、トリグリセリド、脂肪酸および／またはコレステロール、を減少させるので、Ｘ症候群、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、凝固障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、および、Ｘ症候群および心血管疾患に関連する他の障害の処置において有効であると考えられる。さらに、この化合物は、これらの症状の処置に現在用いられている化合物より少ない副作用しか示さない。
【００１９】
発明の詳細な記載
本明細書において用いられる、アルキル基には、完全に飽和した、直鎖状のまたは分岐したＣ_１−Ｃ_６ 炭化水素が含まれる。
【００２０】
本明細書において用いられる用語「酸生物学的等価体」は、当業者に周知の意味を有し、生物学的等価体である１つの置換基を意味し、例えばテトラゾール、３−ヒドロキシイソキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、ヒドロキシチアジアゾール、３−ヒドロキシ−γ−ピロン、およびアシルスルホンアミドが挙げられる。
【００２１】
置換された （ＣＨ_２）ｎ は、ＣＨ_２の１〜４の利用可能な水素が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ベンジル、およびＣ_１−Ｃ_４ ハロアルキルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていることを意味する。
【００２２】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル基」には、Ｃ３−Ｃ８炭化水素であって、完全に飽和であるものが含まれる。
【００２３】
本明細書中で用いられる「アリール基」には、炭素環式芳香族環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香族環系（例えばナフチルおよびアントラセニル）および、炭素環式非芳香族環系と縮合した芳香族環系（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）が含まれる。
【００２４】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含む芳香族環系である。ヘテロアリール基には、チエニル（「チオフェニル」と称されることもある）、ピリジル、ピロリル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、およびピリミジニルが含まれる。
【００２５】
本明細書中で用いられるアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基によって化合物と連結されているアリール置換基である。
【００２６】
本明細書中で用いられるヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基とは、１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基によって化合物と連結されているヘテロアリール置換基である。
【００２７】
本明細書中で用いられるシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によって化合物に連結されているシクロアルキル置換基である。
【００２８】
アミノアルキル基とは、式：−ＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５およびＲ_１６はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ_１５およびＲ_１６が結合している窒素といっしょになって５または６員へテロシクロアルキルを形成する）で示される少なくとも１のアミンで置換されている１〜６炭素原子を有するアルキル基である。
【００２９】
アリールまたはヘテロアリール基の置換基としては、ハロ；カルボン酸基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ニトロ；シアノ；ＣＨＯ；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；カルボン酸基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０Ｒ_１１（ここにＲ_１０およびＲ_１１ は、それぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）；および１またはそれ以上のハロで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。
【００３０】
本明細書に記載されるＲ_１４、アリール，ヘテロアリール 置換基は、独立に異化からなる群から選択される：ＨＣ１−Ｃ４アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキル、および２個までの以下からなる群から選択される基：ＨＣ１−Ｃ４アルキル Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、複素環または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリル。
【００３１】
複素環は、置換されていないまたは置換された５〜６員の単環系、または炭素原子およびｆｒｏｍ １〜３個のＮ、Ｏ、またはＳからなる群から選択されるヘテロ原子からなる８〜１０員の二環系複素環を表す。さらに、上で定義した任意の複素環がベンゼン環と縮合した二環式基も含まれる。複素環安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。そのような複素環は、水素、ハロ，ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、トリフルオロメチル、置換されたフェニル、フェノキシからなる群から選択される１〜５の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００３２】
好ましい複素環は、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フランｙｌ、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルである。
【００３３】
好ましい態様では、本発明の化合物、分離されているかまたはその医薬組成物であるかにかかわらず、構造式ＩＩに示されるようにｎが２である：
【化４５】

【００３４】
構造式ＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、構造式Ｉについての定義と同意義である。
【００３５】
より好ましい 態様では、本発明の化合物、およびその医薬組成物は、構造式ＩＩＩで示されるように、ｎ＝２であり、オキサゾール環がビフェニル基で置換されている：
【化４６】

【００３６】
構造式ＩＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、構造式Ｉについての定義と同意義であり、各Ｒ_１１は、独立にＨ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００３７】
他の好ましい態様では、 本発明の化合物、およびその医薬組成物は、構造式ＩＶに示されるように、ｎ＝２であり、オキサゾール環がチエニルフェニルで置換されている：
【化４７】

【００３８】
構造式ＩＶにおいて、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、構造式Ｉについての定義と同意義であり、各Ｒ_１ ^２は、独立にＨ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００３９】
他の好ましい態様では、 本発明の化合物、およびその医薬組成物は、ｎ＝２であり、各Ｒ_２はそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルである。この態様は、構造式Ｖで示される：
【化４８】

【００４０】
構造式Ｖにおいて、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、構造式Ｉについての定義と同意義である。
【００４１】
構造式で示される化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＸにおいて、Ｒ_１は、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００４２】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩ、 ＩＸおよびＸにおいて、好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して以下の群から選択される：Ｈ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ。より好ましくは、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩ、 ＩＸおよびＸにおけるＲ_２およびＲ_３は、独立してＨ、 プロピルおよびメトキシから選択される。
【００４３】
好ましくは、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＸで示される化合物において、Ｒ_４ は以下の群から選択される： メチル、エチル、およびブチル。より好ましくは、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＸにおけるＲ_４はメチルである。
【００４４】
１つの態様では、構造式Ｉ、ＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩのオキサゾール環のフェニル置換基はＲ_５置換基といっしょになって、または構造式ＩＩＩ、ＶＩ、およびＩＸのビフェニル基はＲ_１１置換基といっしょになって、以下の群から選択することができる：
【化４９】

【００４５】
別の態様では、構造式Ｉ、ＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩのオキサゾール環のフェニル置換基は、Ｒ_５置換基といっしょになって、または構造式ＩＶ、ＶＩＩ、およびＸのチオフェニルフェニル基は、Ｒ_１２置換基といっしょになって、以下の群から選択することができる：
【化５０】

【００４６】
フェノキシ置換基はそのＲ_７およびＲ_８置換基と一緒になって好ましくは以下の群から選択される：
【化５１】

【化５２】

および
【化５３】

【化５４】

好ましくは、 Ｒ_７およびＲ_８はＨである。
【００４７】
特に好ましい態様では、 化合物は、以下の群から選択される：
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
３−（４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
３−（３−メトキシ−４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピル−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−フェノキシプロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸；
２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸；
２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−酪酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸；
２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸；
２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−ヘキサン酸；および
（Ｒ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸．
【００４８】
化学的または代謝的に分解される基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下にて、インビボで医薬的に活性な本発明化合物になるプロドラッグは本発明の化合物である。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって調製されるエステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって調製されるアミドが含まれる。本発明化合物上の酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製するのが好ましいこともある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００４９】
メチルエステルプロドラッグは、溶媒、例えばメタノール中の酸型の式Ｉの化合物を酸または塩基エステル化触媒（例えばＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）と反応させることによって調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様に調製される。
【００５０】
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、（溶媒、例えばジメチルホルムアミド中の）構造式Ｉの化合物のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ， Ｉｔｅｍ Ｎｏ． Ｃ４，２２０−３ から入手可能）を反応させることによって調製することができる。
【００５１】
用語「製薬的（医薬的）に許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の他の成分とコンパチブルでなければならず、その服用者に有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬製剤は、周知で容易に入手可能な成分を用いて当分野に既知の手法により製造される。
【００５２】
「有効量」とは、構造式Ｉの化合物、任意の多形形態、またはその塩の、企図した効果をもたらすことが可能な量を意味する。
【００５３】
「予防」とは、服用者が、本明細書中に記載のいずれかの病理学的症状を被るか、あるいは発症する可能性を減少させることを意味する。
【００５４】
酸性部分のせいで、構造式Ｉの化合物は製薬的に許容される塩基と塩を形成する。そのような製薬的に許容し得る塩は、製薬的に許容し得るカチオンを生じる塩基によって製造することができ、その例としては、金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩が含まれる、並びに生理学的に許容し得る有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン 、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、および塩基性アミノ酸例えばリシンおよびアルギニンの塩が挙げられる。これらの塩は当業者に周知の方法によって製造することができる。
【００５５】
塩基性基で置換されている構造式Ｉの化合物は、製薬的に許容される酸との塩として存在し得る。本発明にはそのような塩が含まれる。このような塩の例には、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物（ラセミ混合物を含む）］、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が含まれる。
【００５６】
構造式Ｉの特定の化合物およびその塩は、溶媒和物型、例えば水和物として存在することができ、本発明には各溶媒和物およびその混合物が含まれる。
【００５７】
構造式Ｉの化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を含み、種々の光学活性型で存在し得る。構造式Ｉの化合物が１キラル中心を含有する場合、この化合物は２エナンチオマー型で存在し、本発明には、両エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーは当業者に既知の方法、例えば結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成；例えば結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；エナンチオ選択的試薬、例えば酵素によるエステル化を用いる１エナンチオマーの選択反応；または、キラル環境下、例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを伴うシリカ上またはキラル溶媒の存在下での気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分割できる。上記分離手法のいずれかによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離するさらなる工程が必要であることが理解されよう。別法では、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によってか、あるいは一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方のエナンチオマーに変換することによって特定のエナンチオマーを合成することができる。
【００５８】
構造式Ｉによって示される化合物が１以上のキラル置換基を有する場合、これはジアステレオ異性体型で存在し得る。ジアステレオ異性体対は当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明には、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオ異性体およびその混合物が含まれる。
【００５９】
構造式Ｉの特定の化合物は、分離することができる種々の安定なコンフォメーション型で存在し得る。不斉単結合について、例えば立体障害または環の歪みのために制限された回転のせいで生じるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明には、構造式Ｉの化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物が含まれる。
【００６０】
構造式Ｉの特定の化合物は双性イオン型で存在し得るものであり、本発明には、構造式Ｉの化合物の各双性イオン型およびその混合物が含まれる。
【００６１】
構造式Ｉの特定化合物およびその塩は１以上の結晶型で存在し得る。構造式Ｉで示される化合物の多形は本発明の部分を形成し、種々の条件下で構造式Ｉの化合物を結晶化することによって調製することができる。例えば、再結晶に関して種々の溶媒または溶媒混合物を用い；種々の温度で結晶化し；結晶時に、非常に高速から非常に低速冷却までの範囲の種々の様式で冷却する。多形はまた、構造式Ｉの化合物を加熱または融解した後、徐冷または急速冷却することによっても得ることができる。多形の存在は、固形プローブｎｍｒ分光法、ｉｒ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって測定することができる。
【００６２】
「治療上有効な量」または「製薬的に有効な量」なる語は、疾患または状態に仲介し、そのなる進行を阻止する、またはその疾患または状態に関連する症状を改善するのに十分な量を包含することを意図する。このような量は、疾患または症状の発症を受けやすいと考えられる患者に予防的に投与できる。患者に予防的に投与された場合、このような量は仲介される症状の重篤度を予防または減少させるにも有効であり得る。このような量は、疾患または症状を仲介するＰＰＡＲレセプター、例えばＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγレセプターを調節するのに十分な量を含むことが意図される。ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγレセプターによって媒介される症状には、糖尿病、心血管疾患、Ｘ症候群、肥満および胃腸管疾患が含まれる。
【００６３】
構造式Ｉの化合物、および製薬的に許容される塩、溶媒和物およびその水和物は、価値ある医薬的性質を有し、治療有効量の本発明化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを、１またはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに含有する医薬組成物において使用可能である。
これらは、ヒトまたは非ヒト動物におけるＸ症候群、糖尿病および関連する内分泌および心血管障害および疾患の予防または処置において治療物質として有用である。適当な製薬的に許容し得る担体としては、不活性な固体の賦形剤または希釈剤および滅菌した水溶液もしくは有機溶液が挙げられる。活性化合物はそのような医薬組成物に、本明細書に記載した範囲の望ましい投与量で存在させる。本発明の化合物の製剤化および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ （１９９５）に記載されている。
【００６４】
経口投与のために、化合物またはその塩を適当な固体または液体の担体または希釈剤と混合し、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、シロップ剤、液剤、件濁剤などを形成することができる。
【００６５】
錠剤、丸剤、カプセル剤等は、さらに、トラガカント・ゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリン等の甘味料を含んでいてもよい。単位投与剤型がカプセル剤である場合、上記型の物質に加えて、液状担体、例えば脂肪油を含有させることができる。
【００６６】
種々の他の物質を、コーティングとして、あるいは投与単位の物理的型を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はセラック、糖または両者でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、着色料および香料、例えばチェリーまたはオレンジフレイバーを含有させることができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。当然、これら組成物における活性化合物の百分率は、その単位の重量の約２％〜約６０％の間で適宜変更することができる。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。
【００６７】
活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与できる。経口または鼻内吸入による投与に関して、本発明において使用する化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用する、圧縮パックまたは噴霧器からの乾燥粉末吸入剤、またはエアロゾルスプレー放出の形態で都合良くデリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合、測定量をデリバリーするバルブを提供することによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して製剤化することができる。
【００６８】
非経口投与に関して、本発明の化合物、またはその塩を滅菌した水性溶媒または有機溶媒と混合し、注射溶液または懸濁剤を作成できる。例えば、ごま油またはピーナッツ油、水性のプロピレングリコール等中の溶液、ならびに水溶性の製薬的に許容し得る化合物の塩の溶液を用いることができる。分散体は、油中の、グリセロール、液体のポリエチレングリコール中で調製してよく、およびその混合物であってよい。通常の保存および使用条件下、これらの調製物は、微生物の生育を予防するために防腐剤を含有する。
【００６９】
注射用途に適する製薬的剤型には、滅菌水溶液または分散物および、滅菌注射溶液または分散物を即時に調製するための滅菌粉末剤が含まれる。すべての場合において、剤型は滅菌されていなけらばならず、それぞれ注射能を有する程度に流動性を有しなければならない。これは製造および保存条件下で安定でなければならず、任意の汚染に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、好ましくは生理学的にコンパチブルなバッファー、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水バッファー、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。このように調製された注射溶液は、次いで静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内注射でき、ヒトにおいて筋肉内投与が好ましい。
【００７０】
本化合物はさらに、例えば、ココアバターまたはその他グリセリン等の慣用の座薬用ベースを含む、停留浣腸等の直腸組成物に製剤化することができる。
【００７１】
さらに、上記の製剤に対して、化合物をさらにデボー製剤として製剤化してもよい。そのような長時間作用製剤は、例えば皮下または筋肉内の移植、または筋肉内注射によって投与することができる。即ち、例えば、許容し得る油中のエマルジョンとして、またはイオン交換樹脂、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として。
【００７２】
用いられる活性成分の有効量は、用いられる具体的な化合物、投与の様式、処置される状態およびその処置される状態の重篤度に依存して変更してもよい。
【００７３】
本明細書中で用いられるＸ症候群には、前糖尿病インシュリン耐性症候群および結果としてのその合併症、インシュリン耐性、非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症肥満症、凝固障害、高血圧症および他の糖尿病に付随する合併症が含まれる。本明細書中に記載される方法および処置には上記のものが含まれ、以下のいずれか、または任意の組み合わせの処置および／または予防を含む：前糖尿病インシュリン耐性症候群、結果としてのその合併症、インシュリン耐性、ＩＩ型または非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症、肥満症および糖尿病に付随する合併症、例えば心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症。
【００７４】
組成物は、本明細書中に詳しく説明される同一の全般的様式で製剤化され、投与される。本発明の化合物は、単独または、所望の標的治療に応じて、１またはそれ以上の追加の活性物質と組み合わせて有効に用いることができる。混合治療には、構造式Ｉの化合物および１またはそれ以上の追加の活性物質を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに構造式Ｉの化合物および各活性物質をそのそれぞれ別個の医薬投与製剤にて投与することが含まれる。例えば構造式Ｉの化合物およびインシュリン分泌促進物質、例えばビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インシュリン、またはα−グルコシダーゼインヒビターをいっしょに、単一経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤にて患者に投与でき、あるいは各物質を別々の経口投与製剤として投与できる。別々の投与製剤を用いる場合、構造式Ｉの化合物および１またはそれ以上の追加の活性物質を本質的に同じ時に、すなわち同時的に、または別の少し時間をずらして、すなわち連続的に投与でき；組み合わせの治療はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。
【００７５】
アテローム性動脈硬化症の組み合わせの処置または予防の例は、構造式Ｉの化合物またはその塩を１またはそれ以上の以下の活性物質と組み合わせて投与するものであり得る：抗高脂血症物質；血漿ＨＤＬ−増大物質；抗高コレステロール血症物質；フィブレート；ビタミン；アスピリン、など。上記のように、構造式Ｉの化合物は、１以上の追加の活性物質と組み合わせて投与できる。
【００７６】
治療有効量の構造式Ｉの化合物は、Ｘ症候群の処置、糖尿病、肥満の処置、トリグリセリドレベルの減少、高密度リポタンパク質の血漿レベルの増大、およびアテローム性動脈硬化症の発症の危険性の処置、予防または減少、および哺乳類、特にヒトにおける第一の、またはその後のアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する危険性の予防または減少に有用な医薬品の製造に用いることができる。概して、治療有効量の本発明の化合物は、（１）典型的に、患者の血清グルコースレベル、またはより具体的には、ＨｂＡｌｃを約０．７％またはそれ以上減少させ；（２）典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％またはそれ以上減少させ、ならびに（３）患者の血清ＨＤＬレベルを増大させる。好ましくは、ＨＤＬ量は約３０％またはそれ以上増大する。
【００７７】
さらに、有効量の構造式Ｉの化合物および以下からなる群から選択される治療有効量の１またはそれ以上の活性物質は、上記処置に有用な医薬品の製造に関してともに用いることができる：抗高脂血症物質、血漿ＨＤＬ−増大物質、抗高コレステロール血症物質、フィブラート、ビタミン、アスピリン、インシュリン分泌促進物質、インシュリンなど。
【００７８】
本発明の好ましい化合物またはこれら化合物を含有する医薬製剤は、哺乳類に投与するための単位投与剤型である。単位投与剤型は、当分野で周知の任意の単位投与剤型であり、例えば、カプセル、点滴バッグ、錠剤、またはバイアルが挙げられる。単位投与剤型における活性成分 （即ち、構造式Ｉ の化合物またはその塩）の量は、治療上有効な量であるが、具体的な処置に準じて変更してもよい。患者の年齢や状態によって投与量に常套的な変更を加えることが必要かもしれないことは予想され得る。投与量は、また、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻内を含む様々な経路によるものであってよい投与経路に依存する。
【００７９】
担体または希釈剤とともに組み合わせる（混合する）ことにより製造する。本医薬製剤は、周知且つ容易に入手しうる成分を用いて周知の方法により製造される。
【００８０】
本発明組成物の製造では、活性成分を、通常、担体と混合し、または担体によって希釈し、または、カプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形態であり得る担体中に包含させる。担体が希釈剤として作用する場合、これは、ビヒクルとして作用する固形、凍結乾燥された固形またはペースト、半固形、または液状材料であり得、また錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物としてか、あるいは液状媒体中）、または、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤の剤型であってよい。本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。
【００８１】
医薬製剤に関して、当分野で周知の任意の適当な担体を用いることができる。そのような製剤において、担体は、固体、液体または固体と液体の混合物であってよい。例えば、静脈内注射については、本発明の化合物を、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中、約０．０５〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解してもよい。
【００８２】
固形製剤には、粉末剤、錠剤およびカプセル剤が含まれる。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化材料として作用することができる１またはそれ以上の物質であってよい。
【００８３】
経口投与のための錠剤は適当な賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムを、崩壊剤例えばメイズ、デンプン、またはアルギン酸および／または結合剤例えば、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクト共に含有することができる。
【００８４】
粉末剤では、担体は細かく分割された固形物であり、これは細かく分割された活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は、必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形およびサイズに成形される。
【００８５】
有益には、構造式Ｉの化合物を含有する組成物またはその塩は単位投与剤型で提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含有する各単位投与剤型が投与されるが、当然、実際に投与すべき構造式Ｉの化合物または化合物群の量は、すべての関連状況に照らして、医師により決定されることが容易に理解されよう。
【００８６】
粉末剤および錠剤は、本発明の新規化合物である活性成分を好ましくは約１〜９９重量％含有する。適当な固体の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびココアバターである。
【００８７】
以下の医薬製剤例１〜８は、単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。「活性成分」とは、構造式Ｉに記載の化合物またはその塩を意味する。
【００８８】
製剤例１
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
量（ｍｇ／カプセル）
活性成分　　　　　　　　　　　２５０
乾燥デンプン　　　　　　　　　２００
ステアリン酸マグネシウム　　　　１０
総量　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ
【００８９】
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
量（ｍｇ／錠）
活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
微結晶セルロース　　　　　　　　　　４００
フューム化二酸化ケイ素　　　　　　　　１０
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５
総量　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ
成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を成形する。
【００９０】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
重量
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
エタノール　　　　　　　　　　　　　　２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）　　　７４．００
総量　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットをこの容器に取り付ける。
【００９１】
製剤例４
各６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のように作成する。
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液）　　　　　４ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム　　　　４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．５ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように作成された顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておき、これを次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で成形し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００９２】
製剤例５
各８０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作成する。
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　２ｍｇ
総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００９３】
製剤例６
各２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　２，０００ｍｇ
総量　　　　　　　　　　　　　　　　　２，２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、必要最小限の加熱を用いてあらかじめ融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を呼称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【００９４】
製剤例７
各５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を以下のように作成する。
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　５０ｍｇ
シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍＬ
安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍＬ
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
着色料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水を加えた総量　　　　　　　　　　　　　　５ｍＬ
活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を適量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加え、必要量を作成する。
【００９５】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作成する。
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
等張食塩水　　　　　　　　　　　　１，０００ｍＬ
一般には、上記材料の溶液を、１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【００９６】
合成
五員環がオキサゾールである化合物は３種類の経路で合成されている。合成経路のうち２つは、反応式Ｉにその合成が示される２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル−５−置換−オキサゾール 中間体（構造式ＸＶＩＩ）によるものである。
【００９７】
第一工程の２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換−オキサゾール 中間体の合成は、酸例えば水溶性の濃塩酸等または、好ましくは、塩酸ガスで飽和された酢酸の存在下における、構造式ＸＩで示されるジオンモノオキシムと、構造式ＸＩＩで示されるブロモベンズアルデヒドとの縮合である。典型的には、典型的には、約０℃〜約２０℃の一定温度で約１５分〜約１時間、酢酸中のジオンモノオキシムおよびブロモベンズアルデヒドの溶液を通して塩化水素をバブルする。縮合産物は構造式ＸＩＩＩで示されるオキサゾール Ｎ−オキシド である。
【００９８】
オキサゾール Ｎ−オキシドを、次いで不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中、リンオキシハライド、例えば酸塩化リンまたは酸臭化リンで処理し、構造式ＸＩＶで示される２−（ブロモフェニル）−４−クロロメチル−５−置換−オキサゾールを形成させる。この反応は、典型的に、用いる溶媒の還流温度で行い、約１５分〜約１時間で完了する。
【００９９】
次いで、２−（ブロモフェニル）−４−クロロメチル−５−置換−オキサゾールをシアニドおよびヨーダイド塩で処理し、構造式ＸＶで示される２−（ブロモフェニル）−４−シアノメチル−５−置換−オキサゾールを形成する。この反応は典型的に、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、約８０℃〜約１２０℃の温度で約１時間〜約６時間行う。好ましくは、シアニドおよびヨーダイド塩はシアン化カリウムおよびヨウ化カリウムである。
【０１００】
２−（ブロモフェニル）−４−シアノメチル−５−置換−オキサゾールのシアノ基は、アルカリ金属の水酸化物で処理することによって、カルボン酸基に変換し、構造式ＸＶＩで示される２−（ブロモフェニル）−４−カルボキシメチル−５−置換−オキサゾールを形成する。一般にこの反応は、水溶液中、約８０℃〜約１００℃で行う。水性溶液中のアルカリ金属の水酸化物の濃度は典型的に約２５％〜約８５％（重量／容量）である。好ましくは、アルカリ金属の水酸化物は水酸化カリウムである。
【０１０１】
次いで、２−（ブロモフェニル）−４−カルボキシメチル−５−置換−オキサゾールをカルボン酸還元剤、例えばボランまたは水素化アルミニウムリチウムと反応させ、構造式ＸＶＩＩで示される２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換−オキサゾール 中間体を形成する。この反応は典型的に、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、またはエチルエーテル中の無水条件下で行う。用いられる還元剤がボランである場合、これは典型的に、エーテル溶媒との複合体、例えばＢＨ３−ＴＨＦ複合体を形成する。エーテル溶媒中の濃度約０．５Ｍ〜約１．５Ｍのボラン複合体を有する溶液を、エーテル溶媒中の０．１Ｍ〜１．３Ｍの２−（Ｒ１−置換）−４−カルボキシメチル−オキサゾールの溶液に滴加する。反応温度は約２０℃〜約４０℃である。典型的には、この反応は約１時間〜約５時間で完了する。
【化５５】

反応式Ｉ： 構造式ＸＶＩＩ で示される２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換 オキサゾールの一般的合成
【０１０２】
五員環がオキサゾール環である構造式Ｉで示される化合物を製造するための第１の合成経路（反応式ＩＩ参照）において、構造式ＸＶＩＩで示される中間体を、塩基の存在下で、スルホニル無水物またはトシル無水物、メシル無水物、塩化トシルまたは塩化メシル等のスルホニルハライドで処理することにより、構造式ＸＶＩＩＩ で示される２−（ブロモフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルに変換することができる（反応式ＩＩ，工程１）。反応は、ピリジン等の非プロトン性塩基の存在下およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン （ＤＭＡＰ）等の求核触媒の存在下、塩化メチレン等の非プロトン性溶媒中で典型的に行われる。反応は、約０．５時間〜約５時間で完了する。
【０１０３】
次いで、２−（ブロモフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルを、構造式ＸＩＸで示されるフェノールとアルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させて、構造式ＸＸで示される３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを形成する （反応式ＩＩ、工程２）。構造式ＸＩＸにおいて、 Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４ は、上記構造式Ｉにおける定義と同意義であり、Ｒ_１０ はＣ１−Ｃ４アルキル である。反応は、アルコール等の極性溶媒中、約４０℃〜約７０℃にて約１６時間〜約３０時間反応させる。試薬（即ち、構造式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸで示される化合物）は、ほぼ等モル量で存在する。アルカリ金属炭酸塩は、約２０モル当量で存在する。
【０１０４】
別法として、次いで、２−（ブロモフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルを構造式ＸＩＸで示されるフェノールとヒンダード塩基の存在下で反応させて、構造式ＸＸで示される３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを形成する（反応式ＩＩ、工程２）。この反応は、アルコール等の極性溶媒中、約４０℃〜約７０℃にて約２４時間〜約４８時間反応させる。反応物 （即ち、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸで示される化合物）は、ほぼ等モル量で存在する。アルカリ金属炭酸塩は、約２０モル当量で存在させ、好ましくはポリスチレン等の不活性な固体の支持体に結合させる。
【０１０５】
次いで、３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを、トリフェニルホスフィン、酢酸パラジウムおよび炭酸ナトリウムの存在下、アリールホウ酸で処理して、構造式ＸＸＩ で示される３−（４−｛２−［２−（アリールフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを形成する（反応式ＩＩ、工程３）。構造式ＸＸＩのＡｒは、置換されたまたは置換されていないアリール、または 置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである。典型的には、３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステル （化合物ＸＸ）およびアリールボロン酸は、を等モル量で存在させるか、または好ましくはアリールボロン酸を約０．１〜０．５モル過剰で存在させる。ｔｒｉフェニルホスフィンは、約１．５〜約２当量で存在させ、酢酸パラジウムは、約０．１〜約０．０１当量で存在させ、炭酸ナトリウムは、化合物ＸＸに対して約１当量〜約１．５当量存在させる。反応は、一般的にアルコール性溶媒中、約５０℃〜約１００℃で行い。約１時間〜約５時間反応させる。あるいは、３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ （”Ｐｈ”はフェニルである）の存在下、アリールトリブチル錫で処理して３−（４−｛２−［２−（アリールフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステル エステルを形成する。
【化５６】

【化５７】

反応式ＩＩ：構造式ＸＸＩで示される化合物を合成するための方法１
【０１０６】
五員環のオキサゾールを有する構造式Ｉで示される化合物を製造するための第２の方法を反応式ＩＩＩに示す。構造式ＸＶＩＩで示される２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換 オキサゾールを、トリフェニルホスフィン、酢酸パラジウム （またはテトラキス（トリフェニル（ホスフィン）パラジウム（０））および炭酸ナトリウムの存在下、アリールボロン酸で処理し、構造式ＸＸＩＩで示される２−（アリールフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換 オキサゾールを形成する。反応条件は、反応式ＩＩの工程３に記載した条件と同じである。
【０１０７】
次いで、２−（アリールフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換 オキサゾールを、塩基の存在下、反応式ＩＩの工程１について記載した条件下で、スルホニル無水物またはで処理し、構造式ＸＸＩＩＩで示される２−（アリールフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルを形成する。
【０１０８】
次いで、２−（アリールフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステル ｉｓを、アルカリ金属炭酸塩または ヒンダード塩基の存在下、反応式ＩＩの工程２について記載された条件下で、構造式ＸＩＸで示されるフェノールで処理し、構造式ＸＸＩ で示される３−（４−｛２−［２−（アリールフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを形成する。
【化５８】

反応式ＩＩＩ：構造式ＸＸＩで示される化合物の合成のための方法２
【０１０９】
構造式ＸＩＸで示される化合物は、反応式ＩＶに示される方法によって製造することができる。この方法では、化合物ＸＸＩＶで示されるα−ブロモエステルを化合物ＸＸＶで示されるフェノールと反応させて化合物ＸＸＶＩで示されるα−アリールオキシ エステルを形成させる。この反応は、典型的には、ＤＭＦ等の無水極性溶媒中、約６０℃〜約１１０℃の温度にて行う。反応時間は、約１０時間〜約２０時間である。
【０１１０】
次いで、α−アリールオキシ エステルを、アルキル リチウム 化合物と接触させて、エノラートを形成する。この反応は、無水の、極性の、非プロトン性溶媒中で、約−２０℃〜約−１１０℃の温度にて行う。約５分〜約２０分間後、化合物ＸＸＶＩＩで示される４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを加え、反応物を約５分間〜約３０分間攪拌した後、ＴＨＦ中の塩化アンモニウムまたは酢酸の水溶液でクエンチして、構造式ＸＸＶＩＩＩで示される３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−置換−２−アリールオキシ−プロピオン酸エステルを形成させる。
【０１１１】
約−１０℃〜約１０℃の温度の無水非プロトン性溶媒中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−置換−２−アリールオキシ−プロピオン酸エステルを、三フッ化ホウ素およびトリエチルシランのエーテル複合体で処理する。反応物を室温に徐々に加温した後、約１時間〜約２．５時間攪拌する。水溶性の塩基を添加することにより混合物をクエンチして構造式ＸＸＩＸ で示される３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−置換−２−アリールオキシ−プロピオン酸エステルを得る。
【０１１２】
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−置換−２−アリールオキシ−プロピオン酸エステルを処理してベンジル保護基を脱離して構造式ＸＩＸで示される３−フェニル−２−置換−２−アリールオキシ−プロピオン酸エステルを得る。フェノールからベンジル保護基を脱離させる方法は、当業者に周知であり、Ｇｒｅｅｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ　Ｏｒｇａｎｉｃ 合成、第２版、ＪＯＨｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ｐ． １５６−１５８に記載されている。
【化５９】

反応式ＩＶ：構造式ＸＩＸで示される化合物を合成するための方法
【０１１３】
アリールオキシ基がアルキル、アルコキシ基等の電子供与基を含む場合、３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−置換−２−アリールオキシプロピオン酸エステルは、以下の方法によって製造することができる。
【０１１４】
０℃のＣＨ_３Ｃｌ_２中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−置換−２−アリールオキシ プロピオン酸エステル （ＸＸＶＩＩＩ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸およびピリジンを加えた。混合物を２時間かけて室温に加温した。１ＮＨＣｌで混合物をクエンチして３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−トリフルオロ酢酸−２−置換−２−アリールオキシ プロピオン酸エステル（？）を得た。次に、これは、１ａｔｍのＨ２下、ＥｔＯＡｃ中、１０％Ｐｄ／Ｃで４８時間処理することにより、３−（４−ヒドロキシｏフェニル）−２−置換−２−アリールオキシプロピオン酸エステル （ＸＩＸ）に変換することができる。
【化６０】

【０１１５】
アリールオキシ基が、アミン、アニリン等の塩基性の官能基を含む場合、３−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−置換−２−アリールオキシプロピオン酸エステルは、以下の方法によって製造することができる。
【０１１６】
ジクロロメタン中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−置換−２−アリールオキシ プロピオン酸エステル （ＸＸＶＩＩＩ）の溶液に、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを加えた。混合物を４８時間加熱還流した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチして３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−置換−２−アリールオキシプロピオン酸エステル （ＸＸＩＸ）を得た。３−（４−ヒドロキシｏフェニル）−２−置換−２−アリールオキシプロピオン酸エステル （ＸＩＸ）は、上記に記載した方法を用いたベンジル基の脱離により得ることができる。
【化６１】

【０１１７】
実施例
一般論： 　赤外スペクトルは Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８１ 分光器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ 分光器にて、室温で記録した。以下のデータが報告される：内部標準テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項およびｍ＝多重項）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）および割当て。１３Ｃ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ 分光器にて、室温で記録した。テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）が報告され、ここでは溶媒共鳴が内部標準として用いられる（ＣＤＣｌ３（７７．０ｐｐｍ）およびＤＭＳＯ−ｄ６（３９．５ｐｐｍ））。燃焼分析は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ によって行われた。高分解能質量分析は、ＶＧ ＺＡＢ ３Ｆ または ＶＧ ７０ ＳＥ 分光器にて得た。分析用薄相クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔ ０．２５ ｍｍ シリカゲル ６０−Ｆ プレート上で行った。可視化はＵＶ光を用いて行った。
【０１１８】
実施例１：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化６２】

Ａ．２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル
無水ＤＮＦ （１０００ｍＬ）中で、フェノール （２８．５ｇ，０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た（４８．５ｇ，８３％）。^１ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、７．０２ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９）、６．９３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、４．７９ （ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．１）、４．２６ （ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、１．６６ （ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１）、１．２４ （ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ １９５ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
Ｂ．２−フェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡの溶液（１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、同じく窒素雰囲気下−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル （４．７９ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液 （１０ｍＬ） でクエンチし、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテル （１００ｍＬ） で希釈し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） で精製して、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−フェノキシ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として無色透明の油状物 （３．８４ｇ，４２％）を得た。これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。Ｒｆ ＝０．３２　４：１ ヘキサン：酢酸エチル。
【０１２０】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−フェノキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （３．８４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ （１５ｍＬ）の飽和水溶液を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フェノキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを無色透明の油状物 （１．３４ｇ，３６％）として得た。Ｒｆ ＝０．９０ （９：１ ヘキサン：酢酸エチル）。^１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３６−７．４２ （ｍ、３Ｈ）、７．３４ （ｔ、１Ｈ）、７．１７−７．２４ （ｍ、５Ｈ）、６．９８ （ｔ、１Ｈ）、６．９１ （ｄ、２Ｈ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ）、５．０５ （ｓ、２Ｈ）、４．２２ （ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．１）、３．２６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７）、１．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．２２ （ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４０８ （Ｍ＋ＮＨ_４）＋
【０１２１】
Ｃ．３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル
２−フェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （８３０ ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して無色透明の油状物 （５６３ ｍｇ、８９％）を得た。^１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２３ （ｔ、２Ｈ）、７．１３ （ｄ、２Ｈ）、６．９６ （ｔ、１Ｈ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ）、６．７６ （ｄ、２Ｈ）、４．１９ （ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．１）、３．２３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４）、３．０８ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４）、１．３９ （ｓ、３Ｈ）、１．２２ （ｔ、Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ３１８ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ３５９ （Ｍ＋ＯＡｃ−）
【０１２２】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル（約４８ ｇ） ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｔｈｅ ｓａｍｅ ｍａｎｎｅｒ ｗａｓ キラルクロマトグラフィーにより精製してを得た。個々のエナンチオマー （キラルセル ＯＤ、８×２７ ｃｍ、７％ ＩＰＡ／ヘプタン、２４８ ｎｍ；（Ｓ）−異性体： ９７．２％ ｅｅ；（Ｒ）−異性体： ＞９９％ ｅｅ）．
【０１２３】
Ｄ．４，５−ジメチル−２−（４−ブロモフェニル）−オキサゾールオキシド
酢酸 （５００ｍＬ）中の溶液 ｏｆ ２，３−ブタンジオン モノオキシム （５０ｇ，０．４９ｍｏｌ）および４−ブロモ−ベンズアルデヒド （１０１ｇ，０．５４ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、氷浴中で反応物を攪拌しながら、ＨＣｌガスを溶液に３５分間バブリングした。ジエチルエーテル （５００ｍＬ）を反応物に加えて生成物を沈殿させ、得られたスラリーを４５分間０℃にて攪拌した後、濾過した。固体をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）でリンスし、水 （１Ｌ）に溶解し、濃ＮＨ_４ＯＨ （６０ｍＬ）をこのスラリーに加えた。この混合物をＣＨＣｌ_３で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去して９７．４ ｇ （７４％）の４，５−ジメチル−２−（４−ブロモフェニル）−オキサゾール オキシドを白色の固体としてを得た。化合物を２４〜４８時間以内にそのまま用いた： ^１ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） ８．３４ （ｄ、Ｊ ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１ （ｄ、Ｊ ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５ （ｓ、３Ｈ）、２．２０ （ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ （１２５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） １４２．１、１３１．９、１２９．５、１２６．３、１２４．１、１２２．２、１１．１、６．２；ＩＲ （ＫＢｒ） １６８５、１５２９、１４１８、１３７７、１２３３、１１６５ ｃｍ−^１；ＵＶ （ＥｔＯＨ） ｍａｘ ３０７ ｎｍ （２４３７１）；ＨＲＭＳ （ＴＯＦ） ｍ／ｚ に関する計算値 Ｃ_１１Ｈ_１１ ^７９ＢｒＮＯ_２： ２６７．９９７、実測値 ２６７．９９５１．
【０１２４】
Ｅ． ２−（４−ブロモフェニル−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール
ＣＨＣｌ_３ （０．９０Ｌ）中の４，５−ジメチル−２−（４−ブロモフェニル）−オキサゾール オキシド （９６．６ｇ，０．３６ｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化リンを滴加して処理し （６１．１ｇ，０．４０ｍｏｌ）、発熱反応させた後、３０分間還流温度で攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水で洗浄した（２×１Ｌ）。集めた水性の洗液をＣＨ_３Ｃｌ_２ で逆抽出した（２×４００ｍＬ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去して粗製物を得、これを熱ヘキサン （３００ ｍＬ）から再結晶し、暗色の油状物質から熱上清を傾斜により廃棄した。残った暗色の油状物を、別の熱ヘキサン （２００ｍＬ）中で掻き混ぜ、集めた上清を０℃に冷却して生成物を結晶化させ、これを濾過により単離して、２−（４−ブロモフェニル−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール７４．２ ｇ （７２％）をライムグリーンの粉末として得た： Ｒｆ ＝０．３９；^１ＮＭＲ（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン中）（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） ７．８８−７．８６ （ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５６ （ｍ、２Ｈ）、４．５４ （ｓ、２Ｈ）、２．４２ （ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ （１２５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） １５９．２、１４６．９、１３３．２、１３２．０、１２７．６、１２６．１、１２４．７、３７．１、１１．５；ＩＲ （ＫＢｒ） ２９７０、１６３３、１５９９、１４８１、１４０１、１２５８、１１１７、１００８ ｃｍ−^１；ＵＶ （ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２８１ ｎｍ （ ２１３４９）；ＨＲＭＳ （ＦＡＢ） ｍ／ｚ　Ｃ_１１Ｈ_１０ ^７９ＢｒＣｌＮＯに関する計算値： ２８５．９６３４、実測値 ２８５．９６４１ Ｃ_１１Ｈ_９ＣｌＢｒＮＯ；に関する分析　計算値： Ｃ、４６．１１；Ｈ、３．１７；Ｎ、４．８９；Ｃｌ、１２．３７；Ｂｒ、２７．８８．　実測値：Ｃ、４６．２８；Ｈ ３．０７；Ｎ、４．８１；Ｃｌ、１２．３６；Ｂｒ、２７．８８．
【０１２５】
Ｆ． ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸
ＤＭＦ （４００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール （６４．８ｇ，０．２３ｍｏｌ）の溶液に青酸カリ （２２．１ｇ，０．３４ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム （２８．６ｇ，０．１７ｍｏｌ）の粉末を加え、得られた混合物を３．５時間かけて８５℃まで加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。炭酸カリウム（５ ｇ）を水 （８００ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加して２−（４−ブロモフェニル−４−（シアノメチル）−５−メチルオキサゾールを沈殿させ（添加後１５分間激しく攪拌した）、これを濾過により単離し、水で洗浄した （２×４００ｍＬ）。粗製の２−（４−ブロモフェニル−４−（シアノメチル）−５−メチルオキサゾールは、精製することなく次の工程に用いた。^１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） ７．８５ （ｍ、２Ｈ）、７．５８ （ｍ、２Ｈ）、３．６４ （ｓ、３Ｈ）、２．４３ （ｓ、３Ｈ）
【０１２６】
粗製の２−（４−ブロモフェニル−４−（シアノメチル）−５−メチルオキサゾール （推定０．２２ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール （６３０ｍＬ）と混合し、この反応物に、水 （３６０ｍＬ）中８５％のＫＯＨ固体 （７４．６ｇ，１．３３ｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、 ２ＭＨＣｌ （５００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去し、トルエンを用いて残留した２−メトキシエタノールを共沸により除去した。粗製物 （５７．３ ｇ）をトルエン （４５０ｍＬ） から再結晶して２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸３９．８ ｇ （６０％）を灰白色の粉末としてを得た： Ｒｆ ＝０．２３（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_３Ｃｌ_２中）；^１ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） ９．００ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８３ （ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５６ （ｍ、２Ｈ）、３．６２ （ｓ、３Ｈ）、２．３６ （ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ （１２５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） １７３．８、１５９．０、１４６．２、１３２．０、１２９．１、１２７．６、１２５．９、１２４．７、３１．５、１０．２；ＩＲ （ＣＨＣｌ_３） ２９２３、１６９９、１６４１、１４８１、１４２８、１３０６、１２３４、１０１０、８２９、７２７ ｃｍ−^１；ＵＶ （ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２８８ ｎｍ （１９６２６）
【０１２７】
Ｇ．２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール
乾燥ＴＨＦ （１７５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸 （３９．１ｇ，０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ 複合体 （ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液２２７ｍＬ、１．３ｍｏｌ）を２時間かけて滴加して処理した （反応温度 ３５℃まで）。Ｎ_２下、室温にて２時間攪拌した後、反応物にメタノール （６０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチし、室温で一晩攪拌した。反応物を１ Ｎ ＮａＯＨ （５０ｍＬ） で希釈し、ＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出した （２×２００ｍＬ）。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し （３×１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去して粗製物３８．７ ｇを得、これをトルエン （２００ｍＬ，冷却したヘキサンで固体を洗浄した） から再結晶して２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール２６．９ ｇ （７２％）を白色の 粉末として得た： Ｒｆ ＝０．３７（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_３Ｃｌ_２中）；^１ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） ７．８４−７．８２ （ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５５ （ｍ、２Ｈ）、３．９１ （ｑ、Ｊ ＝５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４ （ｔ、Ｊ ＝６ Ｈｚ、ＯＨ）、２．７２ （ｔ、Ｊ ＝５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３ （ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ （１２５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） １５８．７、１４４．５、１３４．２、１３１．９、１２７．４、１２６．４、１２４．３、６１．８、２８．１、１０．１；ＩＲ （ＫＢｒ） ３２９３、２９４８、１６４２、１５９８５、１４８０、１４７２、１４０１、１０５３、１００３、８３６、７３４ ｃｍ−^１；ＵＶ （ＥｔＯＨ） ｍａｘ ２９０ ｎｍ （２０８６０）； Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＮＯ_２に関する分析　計算値： Ｃ、５１．０９；Ｈ、４．２９；Ｎ、４．９６；Ｂｒ、２８．３２．　実測値：Ｃ、５１．３１；Ｈ ４．０６；Ｎ、４．９０；Ｂｒ、２８．１９．
【０１２８】
Ｈ． ２−（４−ビフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール（１０．０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸 （４．５ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール （１２０ｍＬ）中で溶解した後、トリフェニルホスフィン （１６５．２ ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （４６ ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３ （４．５ｇ，４２ ｍｍｏｌ（蒸留水３０ｍＬに溶解））を加えた。この溶液を加熱還流し１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下濃縮した後ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ （１００ｍＬ）の間に分配した。水相をＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し （２×５０ｍＬ）、集めた有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して２−（４−ビフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール （９．５ｇ，収率９７％）を 白色の固体としてを得、これをそれ以上精製することなく用いた。^１ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） ８．０１ （ｄ、２Ｈ）、７．７７−７．５０ （ｍ、４Ｈ）、７．４６ （ｍ、２Ｈ）、７．３８ （ｍ、１Ｈ）、３．９１ （ｑ、Ｊ ＝５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８ （ｔ、Ｊ ＝６ Ｈｚ、ＯＨ）、２．７２ （ｔ、Ｊ ＝５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３ （ｓ、３Ｈ）．
【０１２９】
Ｉ．トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル
ＣＨ_３Ｃｌ_２ （２５０ｍＬ）中の２−（４−ビフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール （１５．８ｇ，５６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ_２下室温にて、ピリジン （１４．７ｇ，１８５ ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ）およびＤＭＡＰ （２．０３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、トシル無水物 （２４．５７ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。発熱反応により反応物が ３２℃まで上昇し、３０分間攪拌した後、トシル無水物２．３を更に加えた。混合物を１００ｍＬの ＣＨ_３Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ （１５０ｍＬ）で１５分間激しく攪拌した後、有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）し、シリカゲルのパッドを用いて濾過し （１００ｍＬ、ＣＨ_３Ｃｌ_２を用いて充填）。酢酸エチル （１００ｍＬ）を用いてシリカゲルをリンスした後、 溶液を濃縮してを得た トルエン−４−スルホン酸 ２−メチル ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステルを白色の固体として得（２３．３ｇ，９５％）、 これをそれ以上精製することなく用いた： Ｒｆ ＝０．５１　６０％ 酢酸エチル／ヘキサン；^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） ７．９７ （ｄ、２Ｈ）、７．７０ （ｄ、２Ｈ）、７．６６ （ｔ、２Ｈ）、７．６５ （ｄ、２Ｈ）、７．５１ （ｔ、１Ｈ）、７．４２ （ｄ、２Ｈ）、７．２４ （ｄ、２Ｈ）、４．３７ （ｔ、２Ｈ）、２．８８ （ｔ、２Ｈ）、２．３７ （ｓ、３Ｈ）、２．２６ （ｓ、３Ｈ）．
【０１３０】
Ｊ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル （４９５ ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル（２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３ （７００ ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＮＦ （２５ｍＬ）で混合し、窒素雰囲気下、５５℃にて１６時間攪拌した。次いで、次いで、混合物を攪拌し、ｄｉｌｕｔｅｄ ｗｉｔｈ 酢酸エチル （１００ｍＬ）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し減圧下で濃縮して粘稠な 黄色の油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ ｇ シリカ、 ６０×１５ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製して標題の化合物を無色透明の油状物として得た。
【０１３１】
Ｋ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
ＭｅＯＨ （７ｍＬ）中の３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル （３．６ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ （７ｍＬ）で処理し、５５℃に加温した。１８時間後、 混合物減圧下で濃縮した後 ５Ｎ ＨＣｌでｐＨ ＝１に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を乾燥し （Ｎａ_２ＳＯ_４）、 濾過し、濃縮して白色の固体 （７％） を得た。ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５３４ （Ｍ＋Ｈ）＋、５６６ （Ｍ＋Ｎａ）−＋、［ＥＩ−］ ５３２ （Ｍ−Ｈ）＋；ＨＰＬＣ： Ｔ＝３．２９分、 純度 ９９％．
【０１３２】
実施例２：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化６３】

Ａ．２−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジメチルオキサゾール−３−オキシド
酢酸 （５００ｍＬ）中の２，３−ブタンジオン モノオキシム （５０ｇ，０．４９ｍｏｌ）および３−ブロモベンズアルデヒド （１０１ｇ，０．５４ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後 氷浴中で反応物を攪拌しながらＨＣｌガスを溶液に３５分間バブリングした。ジエチルエーテル （５００ｍＬ）を反応物に加えて生成物を沈殿させ、得られたスラリーを４５分間０℃にて攪拌した後、濾過した。固体をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ） でリンスし、水 （１Ｌ）に溶解し、濃ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ＮＨ_４ＯＨ （６０ｍＬ）ををこのスラリーに加えた．　この混合物をＣＨＣｌ_３で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去して、２−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジメチルオキサゾール−３−オキシド９７．４ ｇ （７４％）を白色の固体としてを得た。化合物は２４〜４８時間以内にそのまま用いた。
【０１３３】
Ｂ．２−（３−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール
ＣＨＣｌ_３ （０．９０Ｌ）中の２−（３−ブロモフェニル）−４，５−ジメチルオキサゾール−３−オキシド （９６．６ｇ，０．３６ｍｏｌ）の溶液にオキシ塩化リンを滴加して処理し （６１．１ｇ，０．４０ｍｏｌ）、発熱反応させた後還流温度で３０分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水で洗浄した （２×１Ｌ）。集めた水性の洗液をＣＨ_３Ｃｌ_２ で逆抽出した（２×４００ｍＬ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去して粗製物を得、これを熱ヘキサン （３００ ｍＬ） から再結晶し、暗色の油状物質から熱い上清を傾斜により廃棄した。残った暗色の油状物を、別の熱ヘキサン （２００ｍＬ）中で掻き混ぜ、集めた上清を０℃に冷却して生成物を結晶化させ、これを濾過により単離して７４．２ ｇ （７２％） ｏｆ ２−（３−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾールをライムグリーンの粉末として得た。
【０１３４】
Ｃ．２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸
ＤＭＦ （４００ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール （６４．８ｇ，０．２３ｍｏｌ）の溶液に、粉末の青酸カリ （２２．１ｇ，０．３４ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム （２８．６ｇ，０．１７ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃にて３．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。炭酸カリウム（５ ｇ）水 （８００ｍＬ）に溶解し、反応物に滴加して生成物を沈殿させ （添加後１５分間激しく攪拌する）、これを濾過により単離し、水で洗浄した （２×４００ｍＬ）。粗製の［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］−アセトニトリルを精製することなく次の工程に用いた。
【０１３５】
粗製の［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル（推定０．２２ｍｏｌ）と２−メトキシエタノール （６３０ｍＬ）を混合し、反応物に水 （３６０ｍＬ）中の８５％ ＫＯＨの固体 （７４．６ｇ，１．３３ｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、２ＭＨＣｌ （５００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去し、トルエンを用いて残留する２−メトキシエタノールを共沸留去した。粗製物（５７．３ ｇ）をトルエン （４５０ｍＬ） から再結晶して２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸３９．８ ｇ （６０％）を灰白色の粉末として得た。
【０１３６】
Ｄ．２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール
乾燥ＴＨＦ （１７５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾール酢酸 （３９．１ｇ，０．１３ｍｏｌ）の溶液をボラン−ＴＨＦ 複合体 （２２７ｍＬの１．０ＭＴＨＦ溶液、１．３ｍｏｌ）を２時間かけて滴加して処理した （反応温度は３５℃に上昇）。Ｎ_２下、室温で２時間攪拌した後、メタノール （６０ｍＬ）をゆっくり加えて反応物をクエンチし、室温で一晩攪拌した。反応物を１ Ｎ ＮａＯＨ （５０ｍＬ） で希釈し、ＣＨ_３Ｃｌ_２ （２×２００ｍＬ） で抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し （３×１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去して粗製物３８．７ ｇを得、これをトルエン（２００ｍＬ、固体を冷却したヘキサンで洗浄） から再結晶して、２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール２６．９ ｇ （７２％）を白色の 粉末として得た。
【０１３７】
Ｅ． ２−（３−ビフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール
２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール （３５．０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸 （４．５ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）ｎ−プロパノール （１２０ｍＬ）を溶解した後、トリフェニルホスフィン （１６５．２ ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （４６ ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３ （４．５ｇ，４２ ｍｍｏｌを蒸留水３０ｍＬに溶解）を加えた。溶液を加熱還流し、１．５時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物減圧下で濃縮した後、ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ （１００ｍＬ）の間に分配した。水相をＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し （２×５０ｍＬ）、集めた有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して所望の生成物を得、これをそれ以上精製することなくそのまま用いた。 ^１ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ６．４２ （ｄ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８ （ｄ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０ （ｑ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１ （ｔ、Ｊ ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５ （ｔ、Ｊ ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６ （ｍ、４Ｈ）、１．４９ （ｓ、６Ｈ）、１．２３ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ３０１．１ （２８）、２７９．２ （Ｍ＋ ＋ １、４９）、２３３．１ （１００）、２０５．１ （４７０）、１６５．１ （８８）
【０１３８】
Ｆ． トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル
Ｎ_２下、室温で、ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１５０ｍＬ）中の２−（３−ビフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール （３１．５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン （８．７４ｇ，１１０ ｍｍｏｌ、８．９ｍＬ）およびＤＭＡＰ （０．９７ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）を加えた後、トシル無水物 （１２．７ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。発熱反応により反応物が３２℃に上昇し、１時間攪拌した後１Ｎ ＨＣｌ （２００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間激しく攪拌した後、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、シリカゲルのパッド （２００ｍＬ、ＣＨ_３Ｃｌ_２を用いて充填） を用いて濾過した。シリカゲルを酢酸エチルでリンスした後 （１００ｍＬ）、溶液を濃縮してトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチルエステルを得、これをそれ以上精製することなく用いた。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．０６ （ｓ、１Ｈ）、７．８０ （ｄ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６ （ｍ、５Ｈ）、７．４ （ｍ、４Ｈ）、７．１２ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８ （ｔ、Ｊ ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９ （ｔ、Ｊ ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８ （ｓ、３Ｈ）、２．１２ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ （％ 相対強度） ４３６．１ （４４）、４３５．１ （７０）、４３４．１ （Ｍ＋ ＋ １、１００）
【０１３９】
Ｇ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加え、エタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル（参照：実施例１、パートＣ） （０．５ｍＬ、エタノール、０．１３２ｍｍｏｌ 中の０．２６４Ｍ溶液）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンを結合させたポリスチレン（１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、バイアルを堅く閉じた。反応容器を蓄熱ヒーターで２４〜４８時間、あるいはＴＬＣまたはＭＳ分析が 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで５５℃に加熱した。懸濁液を温かいうちに濾過し、残留物をエタノール （１ｍＬ） で洗浄した。溶液を で処理しＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）、バイアルを再度堅く密閉した。溶液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製し、生成物を白色の固体として得た （２５％）。ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５３４ （Ｍ＋Ｈ）＋、５６６ （Ｍ＋Ｎａ）−＋、［ＥＩ−］ ５３２ （Ｍ−Ｈ）＋；ＨＰＬＣ： Ｔ＝３．２６分、 純度 ９７％．
【０１４０】
実施例３：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸
【化６４】

Ａ． ２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール：
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール（１０．０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＧ）および２−チオフェニル ボロン酸 （３８．０ｍｍｏｌ）に溶解しｎ−プロパノール （１２０ｍＬ） た後トリフェニルホスフィン （１６５．２ ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （４６ ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３ （４．５ｇ，蒸留水３０ｍＬに４２ｍｍｏｌを溶解）を加えた。溶液を加熱還流し、１．５時間攪拌し、室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した後、ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ （１００ｍＬ）の間に分配した。水相をＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し （２×５０ｍＬ）、集めた有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノールを得た。
【０１４１】
Ｂ．トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル
Ｎ_２下、室温にて、ＣＨ_３Ｃｌ_２ （２５０ｍＬ）中の２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−５−メチル−４−オキサゾールエタノール （５６．６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン （１４．７ｇ，１８５ ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ）およびＤＭＡＰ （２．０３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、トシル無水物 （２４．５７ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。発熱反応により反応物が ３２℃に上昇し、３０分間攪拌した後、２．３のトシル無水物を更に加えた。混合物を１００ｍＬの ＣＨ_３Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ （１５０ｍＬ）で１５分間激しく攪拌した後、有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）、シリカゲルのパッド（１００ｍＬ、ＣＨ_３Ｃｌ_２を用いて充填） を用いて濾過した。シリカゲルを酢酸エチル（１００ｍＬ）でリンスした後、溶液を濃縮してトルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステルを得た。
【０１４２】
Ｃ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加え、エタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル （参照：実施例１、パートＣ） （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ） を加え、バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製し、生成物を白色の固体として得た （２４％）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５４０ （Ｍ＋Ｈ）＋、５６２ （Ｍ＋Ｎａ）−＋、［ＥＩ−］ ５３８ （Ｍ−Ｈ）＋；ＨＰＬＣ： Ｔ＝３．２４分、 純度 １００％．
【０１４３】
実施例４：３−（４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化６５】

Ａ．２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール
２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール （１．０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＤ）およびパラ−フルオロフェニル ボロン酸 （７４４ ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を窒素下でｎ−ＰｒＯＨ （１０ｍＬ）中で攪拌し、これに２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３ （３．５４ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃に加熱した後、 Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ （４１ ｍｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を加え、反応を０．５時間行った。反応混合物を室温に冷却したら、濃縮してＣＨ_３Ｃｌ_２ （２０ｍＬ）に溶解した後、０．５Ｍ ＮａＯＨ （２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_３Ｃｌ_２ （１０ｍＬ）で逆抽出し、集めた有機物を１Ｍ ＮａＯＨ （１０ｍＬ）、次いでＨ_２Ｏ （１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗製の固体を得た。酢酸エチル：ヘキサン （１：１）から再結晶し、真空オーブンで５０℃にて乾燥させて黄褐色の固体を得た （３７５ ｍｇ、３６％）．　^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１７ （ｓ、１Ｈ）、７．９６ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ） ７．６３−７．５９ （ｍ、３Ｈ）、７．５０ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１３ （ｍ、２Ｈ） ３．９５ （ｔ、Ｊ ＝５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６ （ｔ、Ｊ ＝５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ２９８．１ （Ｍ ＋Ｈ）＋
【０１４４】
Ｂ．トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチル エステル
Ｎ_２下でＣＨ_３Ｃｌ_２ （４６ｍＬ）中の２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール（１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン （３．２８ｍＬ）およびＤＭＡＰ （０．４３ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、トシル無水物 （４．５４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。発熱反応により反応物が ３２℃に上昇し、２時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ （５０ｍＬ）を加えた。混合物を激しく１５分間攪拌し、次いで有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｍＬ ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してトルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチル エステルを得た：　^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．０８ （ｓ、１Ｈ）、７．８６ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．５９ （ｍ、３Ｈ）、７．５０ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１４ （ｍ、４Ｈ）、４．３３ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３ （ｓ、３Ｈ）、２．１９ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ４５２．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１４５】
Ｃ．３−（４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル（４９５ ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチル エステル （２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３ （７００ ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（２５ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下、５５℃にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を攪拌し、酢酸エチル （１００ｍＬ）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粘稠な黄色の油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （１００ ｇ シリカ、 ６０×１５ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））、標題の化合物を無色透明の油状物として得た。 ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８−８．１７ （ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９４ （ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５７ （ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．４７ （ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１１ （ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１１ （ｍ、３Ｈ）、６．９８−６．９４ （ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８１ （ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．７５ （ｍ、１Ｈ）、４．２４ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０ （ｑ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６ （ｄ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０ （ｄ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）、１．２１ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ５８０．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１４６】
Ｄ．３−（４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
ＭｅＯＨ （７ｍＬ）中の３−（４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル （３．６ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ （７ｍＬ）で処理し、５５℃に加温した。 １８時間後、混合物を減圧下で濃縮した後、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ ＝１に酸性化した。 溶液をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。 ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８、（ｓ、１Ｈ）、（ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５８ （ｍ、３Ｈ），７．４８ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．０３ （ｍ、７Ｈ）、６．９０ （ｔ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３ （ｔ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５ （ｄ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５ （ｄ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．４２ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ５５２．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋、５５０．３ （Ｍ − Ｈ）−．
【０１４７】
実施例５：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸
【化６６】

Ａ．２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イルエタノール：
２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール （１．０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＤ）および２−チオフェン ボロン酸 （５．３２ｍｍｏｌ）を窒素下、ｎ−ＰｒＯＨ （１０ｍＬ）中で攪拌し、これに２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３ （３．５４ｍＬ）を加えた。 混合物を８５℃に加熱した後、 Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ （４１ ｍｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を加え反応を０．５時間行った。反応混合物を室温に冷却したら、濃縮してＣＨ_３Ｃｌ_２ （２０ｍＬ）に溶解した後、０．５Ｍ ＮａＯＨ （２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_３Ｃｌ_２ （１０ｍＬ）で逆抽出し、集めた有機物を１Ｍ ＮａＯＨ （１０ｍＬ）、次いでＨ_２Ｏ （１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗製の固体を得た。酢酸エチル：ヘキサン （１：１）から再結晶し、真空オーブンで５０℃にて乾燥させて黄褐色の固体を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｓ、１Ｈ）、７．９１ （ｄ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６ （ｄ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５ （ｔ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２ （ｄｄ、Ｊ ＝３．６ Ｈｚ、Ｊ ＝０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄｄ、Ｊ ＝５．２ Ｈｚ、Ｊ ＝０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２ （ｄｄ、Ｊ ＝５．２ Ｈｚ、Ｊ ＝３．６ Ｈｚ １Ｈ）、３．９５ （ｔ、Ｊ ＝５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６ （ｔ、Ｊ ＝５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ２８６．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１４８】
Ｂ．トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル：
Ｎ_２下でＣＨ_３Ｃｌ_２ （４６ｍＬ）中の２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イルエタノール （１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン （３．２８ｍＬ）およびＤＭＡＰ （０．４３ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、トシル無水物 （４．５４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。発熱反応により反応物が ３２℃に上昇し、２時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ （５０ｍＬ）を加えた。混合物を激しく１５分間攪拌し、次いで有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｍＬ ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステルを得た： ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１０ （ｓ、１Ｈ）、７．７８ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１ （ｄｄ、Ｊ ＝４．０ Ｈｚ、Ｊ ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３ （ｄｄ、Ｊ ＝５．２ Ｈｚ、Ｊ ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２ （ｄｄ、Ｊ ＝４．０ Ｈｚ、Ｊ ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３ （ｔ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４ （ｔ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３ （ｓ、３Ｈ）、２．１７ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ４４０．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１４９】
Ｃ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル（４９５ ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル （２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３ （７００ ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（２５ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下、５５℃にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を攪拌し、酢酸エチル （１００ｍＬ）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粘稠な黄色の油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （１００ ｇ シリカ、 ６０×１５ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 標題の化合物を無色透明の油状物として得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．２３ （ｓ、１Ｈ）、７．９０ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４ （ｔ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４１ （ｍ、１Ｈ）、７．３１ （ｄ、Ｊ ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．０９ （ｍ、５Ｈ）、６．９６ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．８１ （ｍ、４Ｈ）、４．２５ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０ （ｑ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６ （ｄ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０ （ｄ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．００ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）、１．２１ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ５６８．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１５０】
Ｄ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸
ＭｅＯＨ （７ｍＬ）中の２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル（３．６ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ （７ｍＬ）で処理し、５５℃に加温した。 １８時間後、混合物を減圧下で濃縮した後、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ ＝１に酸性化した。 溶液をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０９ （ｓ、１Ｈ）、７．８２ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５９ （ｍ、２Ｈ）、７．５３ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．１６ （ｍ、１Ｈ）、７．１３ （ｄ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３ （ｔ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９ （ｄ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６ （ｄ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４ （ｄ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．４８ （ｍ、２Ｈ）、２．３６ ｓ、３Ｈ），１．２６ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ５４０．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋、５３８．２ （Ｍ − Ｈ）−．
【０１５１】
実施例６：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸
【化６７】

Ａ．２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エタノール
２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エタノール （１．０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＤ）および３−チオフェン ボロン酸 （５．３２ｍｍｏｌ）を窒素下、ｎ−ＰｒＯＨ （１０ｍＬ）中で攪拌し、これに２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３ （３．５４ｍＬ）を加えた。 混合物を８５℃に加熱した後、 Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ （４１ ｍｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を加え反応を０．５時間行った。反応混合物を室温に冷却したら、濃縮してＣＨ_３Ｃｌ_２ （２０ｍＬ）に溶解した後、０．５Ｍ ＮａＯＨ （２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_３Ｃｌ_２ （１０ｍＬ）で逆抽出し、集めた有機物を１Ｍ ＮａＯＨ （１０ｍＬ）、次いでＨ_２Ｏ （１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗製の固体を得た。酢酸エチル：ヘキサン （１：１）から再結晶し、真空オーブンで５０℃にて乾燥させて黄褐色の固体を得た。 ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．２２ （ｓ、１Ｈ）、７．９２ （ｄ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２ （ｄ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７ （ｓ、１Ｈ）、７．４８ （ｔ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ） ７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４１ （ｍ、１Ｈ）、３．９５ （ｔ、Ｊ ＝５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４ （ｔ、Ｊ ＝５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ２８６．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１５２】
Ｂ．トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル：
Ｎ_２下、ＣＨ_３Ｃｌ_２ （４６ｍＬ）中の２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イルエタノール （１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン （３．２８ｍＬ）およびＤＭＡＰ （０．４３ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、トシル無水物 （４．５４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。発熱反応により反応物が ３２℃に上昇し、２時間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌ （５０ｍＬ）を加えた。混合物を激しく１５分間攪拌し、次いで有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｍＬ ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステルを得た： ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１１ （ｓ、１Ｈ）、７．４３ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４ （ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５５ （ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４２ （ｍ、３Ｈ）、７．１７ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３ （ｔ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４ （ｔ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３ （ｓ、３Ｈ）、２．１８ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ４４０．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１５３】
Ｃ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル（４９５ ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル （２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３ （７００ ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（２５ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下、５５℃にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を攪拌し、酢酸エチル （１００ｍＬ）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粘稠な黄色の油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ ｇ シリカ、 ６０ｘ１５ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製し、標題の化合物を無色透明の油状物として得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．２３ （ｓ、１Ｈ）、７．９０ （ｄｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、Ｊ ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４ （ｄｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、Ｊ ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５５ （ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．３９ （ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．１４ （ｍ、５Ｈ）、６．９６ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．８１ （ｍ、４Ｈ）、４．２４ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２ （ｑ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６ （ｄ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０ （ｄ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．００ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９ （ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ） １．２１ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ５６８．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１５４】
Ｄ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸
ＭｅＯＨ （７ｍＬ）中の２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル （３．６ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ （７ｍＬ）で処理し、５５℃に加温した。 １８時間後、混合物を減圧下で濃縮した後、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ ＝１に酸性化した。 溶液をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。 ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１５ （ｔ、Ｊ ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８ （ｄｄ、Ｊ ＝２．８ Ｈｚ、Ｊ ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７９ （ｍ、２Ｈ）、７．６６ （ｄｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、Ｊ ＝２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９ （ｄｄ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、Ｊ ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４ （ｔ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５ （ｄ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９ （ｄｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、Ｊ ＝１．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６ （ｄ、Ｊ ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４ （ｄ、Ｊ ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６ （ｓ、３Ｈ）、１．２６ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ５４０．２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋、５３８．３ （Ｍ − Ｈ）−．
【０１５５】
実施例７：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化６８】

Ａ．３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
シクロヘキサン（１．５ Ｍ）中のＬＤＡの攪拌溶液を−２０℃に冷却し、これにＴＨＦ （８０．３ｍＬ）中の２−フェノキシプロピオン酸 （１０ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えて、温度を−１０℃以下に保った。得られたジアニオン 溶液を１５分間攪拌した後、ＴＨＦ （８０．３ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド （１４．５８ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加え、温度を−１０℃以下に保った。１５分後アルデヒドの添加を完了したら、反応混合物を氷水に注ぎ （２００ｍＬ） １：２ Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサン （５００ｍＬ） を用いて抽出した。水層を単離し、１：２ Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサン （２４０ｍＬ） で再度抽出した後、濃ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化した。生成した酸を酢酸エチル （２×１６５ｍＬ）中に抽出し、これをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して橙色のペーストを得た（１６．５ ｇ ｃｒｕｄｅ、６７％）：　ＭＳ （ＥＩ） ４２６．２ （Ｍ ＋ ＮＨ_４）＋、４０７．２ （Ｍ − Ｈ）−．
【０１５６】
Ｂ．３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
ＣＨ_３Ｃｌ_２ （４５ｍＬ）中のＥｔ_３ＳｉＨ （８．６７ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ （６．８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、ＣＨ_３Ｃｌ_２ （９０．５ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 （７．３９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加漏斗により滴加し、温度を−７℃以下に保った。添加を完了した後、反応物を−１０℃にて１．５時間攪拌し、次いで１ＭＮａＯＨ （１８．１ｍＬ）でクエンチし、およびＨ_２Ｏ （１２ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ を用いてｐＨを４に調整した後、層を分離した。水層をＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し （２×１５ｍＬ）、集めた有機層を最初に１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、次いでＨ_２Ｏ （１５ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してゴム状の 橙色の固体 （６．８６ｇ，９７％）を得た：　ＭＳ （ＥＩ） ４１０．２ （Ｍ ＋ ＮＨ_４）＋、３９１．３ （Ｍ − Ｈ）−．
【０１５７】
Ｃ．３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
ＥｔＯＨ （１７５ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸（６．８６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を５％ Ｐｄ／Ｃ （１８６ ｍｇ、１０ ｗｔ％）に加えた。この混合物を 最初に窒素で、次いでＨ_２ でパージした後、これを４５ ｐ．ｓ．ｉ．にて２時間 Ｐｄ／Ｃに付した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮して粗製の油状物 （５．４２ｇ，理論的過剰）を得た。ＭＳ （ＥＩ） ３０１．２ （Ｍ − Ｈ）−．
【０１５８】
Ｄ．３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル
ＥｔＯＨ （１５０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸（４．５６ｇ，１５．０８ｍｍｏｌ）の溶液をＳＯＣｌ_２で処理し、７５℃ に１４時間加熱した後、室温に冷却して酢酸エチル （３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ （４００ｍＬ）の間に分配した。水層を除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機相を １０％ Ｎａ_２ＣＯ_３，で洗浄し、これを単離し、ＥｔＯＡｃ （１００ｍＬ） で逆抽出した。集めた有機相を ブライン （２００ｍＬ） で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（２００ ｇ ＳｉＯ_２、１：４ 酢酸エチル：ヘキサン） により精製して無色透明の油状物を得、これは２４時間の間に緑色に発色した。この物質を酢酸エチルに溶解し、セライトで濾過した後、濃縮して無色透明の油状物を得た （１．９９ｇ，４０％）： Ｒｆ＝０．４０ （１：４ 酢酸エチル：ヘキサン中）；^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．６６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２１ （ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９２ （ｍ、１Ｈ） ６．８４−６．７９ （ｍ、３Ｈ）、６．７４−６．７１ （ｍ、１Ｈ）、５．５４ （ｓ、１Ｈ）、４．２２ （ｑ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４ （ｓ、３Ｈ）、３．３０ （ｄ、Ｊ ＝１４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７ （ｄ、Ｊ ＝１４ Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．２３ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１５９】
Ｅ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ）（参照：実施例１、パートＩ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液にを加え３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル（０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ）バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製し分析的に純粋な物質を得た。ＭＳ （ＥＩ） ５６４．４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１６０】
実施例８：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化６９】

トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液にを加え３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル （参照：実施例７、パートＤ）（０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ）バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣ により精製して分析的に純粋な物資を得た。ＭＳ （ＥＩ） ５６４．４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１６１】
実施例９：３−（３−メトキシ−４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化７０】

トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル（参照：実施例７、パートＤ）（０．５ｍＬの０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ） を加え、バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をを質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製し、 により精製して分析的に純粋な物資を得た。ＭＳ （ＥＩ） ５７０．４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１６２】
実施例１０：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピル−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化７１】

Ａ．３−（４−アールｌｙｌｏｘｙフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル
メチル エチル ケトン （６ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル （５００ ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を臭化アリル （２３２ ｍｇ、１．９２ ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）および炭酸カリウム（３１１ ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理したのち加熱還流した。１８時間後、 この混合物を 室温に冷却した後酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した後有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）、濾過史、減圧下した。残留物を カラムクロマトグラフィーにより精製し （１００ｍＬ ＳｉＯ_２、ヘキサン ｔｏ １０％ 酢酸エチル／ヘキサン）て所望の生成物 （４７８ ｍｇ、８４％）無色透明の油状物として得た： ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２２ （ｔ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６ （ｄ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７ （ｄｔ、Ｊ ＝７．６、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３ （ｄ、Ｊ ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４ （ｔ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５ （ｄｄｄ、Ｊ ＝１７．２、１０．６、５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１ （ｄｄ、Ｊ ＝１７．２、１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８ （ｄｄ、Ｊ ＝１０．８、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２ （ｄ、Ｊ ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９ （ｑ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７ （Ａ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１ （Ｂ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１４ Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．２１ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１６３】
Ｂ．３−（３−アリル−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル
ジメチルアニリン （１．５ｍＬ）中の３−（４−アールｌｙｌｏｘｙフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル （４７５ ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４の間に分配した。有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残留物を残留物を カラムクロマトグラフィーにより精製し （１００ｍＬ ＳｉＯ_２、ヘキサン〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）所望の生成物 （３４３ ｍｇ、７２％）を 淡黄色の油状物として得た： ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２３ （ｔ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−６．９６ （ｍ、３Ｈ）、６．８３ （ｄ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５ （ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．０９ （ｍ、２Ｈ）、４．２１ （ｑ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８ （ｄ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５ （Ａ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０ （Ｂ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．２３ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１６４】
Ｃ．３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル
無水エタノール （ ５ｍＬ）中の３−（３−アリル−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル（３３０ ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を５％Ｐｄ／Ｃで処理した後この混合物を Ｎ_２により３回脱気した。反応混合物をＨ_２を充填したバルーンを用いて１ ａｔｍにて２４時間水素化した後、混合物をセライトでろ過し、エタノールでリンスした。生成物は精製せずにそのまま用いた。 ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２２ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９−６．９５ （ｍ、３Ｈ）、６．８２ （ｍ、２Ｈ）、６．６８ （ｄ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０ （ｑ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４ （Ａ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８ （Ｂ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、２ｈ）、１．６２ （ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．２３ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１６５】
Ｄ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピル−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル
ＤＭＦ （１０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル （２６６ ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸セシウム （４０７ ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル （５２０ ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）で処理したのち、５５℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を 酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した後 有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を カラムクロマトグラフィーにより精製し （１００ｍＬ ＳｉＯ_２、ヘキサン〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）所望の生成物 （３１５ ｍｇ、６０％）を無色透明の油状物として得た： ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｓ、１Ｈ）、７．９７ （ｄ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６３ （ｍ、３Ｈ）、７．５１ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６ （ｔ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２１ （ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９６ （ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．６９ （ｍ、３Ｈ）、４．２６ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１ （ｑ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６ （Ａ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９ （Ｂ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．５４ （ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．２３ （ｔ、Ｊ ＝６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ （ＥＩ） ６０４．３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０１６６】
Ｅ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピル−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸
エタノール （１．５ｍＬ）中の３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピル−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステルの溶液を５ Ｎ ＮａＯＨ （１４０ｍＬ）で処理した後 ６５℃に加温した。１８時間後、この混合物を でｐＨ＝１に酸性化し ５ Ｎ ＨＣｌ．　この混合物を 酢酸エチルで抽出した後 集めた有機相を乾燥し （ＭｇＳＯ_４）した後減圧下で濃縮して所望の生成物 （６１ ｍｇ、９１％）を淡黄色の油状物として得た： ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｓ、１Ｈ）、７．９５ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５ （ｄ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、３Ｈ）、７．５０−７．３６ （ｍ、４Ｈ）、７．２０ （ｔ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−６．８９ （ｍ、５Ｈ）、６．７４ （ｄ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７ （Ａ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２ （Ｂ ｏｆ ＡＢ、Ｊ ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３ （ｔ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１ （ｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．５１ （ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１ （ｓ、３Ｈ）、０．８８ （ｔ、Ｊ ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１６７】
実施例１１：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
【化７２】

Ａ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル （参照：実施例３、パートＢ）（０．１３２ｍｍｏｌ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液にを加え３−（４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸 エチル エステル （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例１０、パートＣ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ）バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をを質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製し、で精製して分析的に純粋な物質を得た。ＭＳ （ＥＩ） ５８２．１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋；ＬＣ ＲＴ ＝３．５６ ｍｉｎ （＞９９％ ｐｕｒｅ）．
【０１６８】
実施例１２：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化７３】

Ａ．２−フェノキシ−３−（４−ベンジルオキシナフタレン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
リチウム ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ） （３．５ｍＬ、５．２ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液に、無水ＴＨＦ中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル （１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ）の溶液を滴加し、これを これを窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。１０分後、無水ＴＨＦ （５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシナフタレン−１−カルバルデヒド （１．２３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし（１０ｍＬ）混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈し （２０ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粘稠な 金色の油状物 （１．８０ｇ，８１％）を３−（４−ベンジルオキシナフタレン−１−イル）−２−フェノキシ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。Ｒｆ（７：３ ヘキサン：酢酸エチル） ＝０．５１
【０１６９】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （２０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシナフタレン−１−イル）−２−フェノキシ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （１．８０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （０．４８ｍＬ、３．９ ｍｍｏｌ、ｄ＝１．１５４）およびトリエチルシラン （０．６３ｍＬ、３．９ ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７２８） で処理した。この混合物を２時間攪拌し、徐々に温めて室温にした。Ｎａ_２ＣＯ_３ （１５ｍＬ）の飽和水溶液を加え混合物を１５分間激しく攪拌し、溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して３−（４−ベンジルオキシナフタレン−１−イル）−２−フェノキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル 金色の油状物として得た （１．５５ｇ，８９％）． Ｒｆ ＝０．４１ （９：１ ヘキサン：酢酸エチル）． ^１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ８．３３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、８．１１ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．４７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、７．４０ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．３７ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．３６ （ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８） ７．２８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、７．１１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８）、６．８７ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）、６．７９ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）、６．６９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８）、５．１８ （ｓ、２Ｈ）、４．０８ （ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０）、３．６６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４）、３．５４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）、１．１３ （ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ４５８ （Ｍ＋ＮＨ_４）＋
【０１７０】
Ｂ．２−フェノキシ−３−（ナフタレン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
２−フェノキシ−３−（４−ベンジルオキシナフタレン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （１．５５ｇ，３．５ｍｍｏｌ） を酢酸エチルに溶解し（５０ｍＬ）、５％パラジウム炭素 （４００ ｍｇ） で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して金色の油状物 （１．２０ｇ，９８％）を得た。^１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、８．１０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．４６ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．４２ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．２１ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）、７．１２ （ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８、７．４ ）、６．８７ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４）、６．７０ （ｍ、３Ｈ）、 ４．０５ （ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８）、３．６５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２）、３．５４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２）、１．３７ （ｓ、３Ｈ）、１．１７ （ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ３７３ （Ｍ＋Ｎａ）＋，［ＥＩ−］ ３４９ （Ｍ−Ｈ）．
【０１７１】
Ｃ．３−｛４−［２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸 エチル エステル
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に２−フェノキシ−３−（ナフタレン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ） を加え、バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をを質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体を得た （２％）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５８４ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５８２ （Ｍ−Ｈ）＋
【０１７２】
実施例１３：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
【化７４】

Ａ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に２−フェノキシ−３−（ナフタレン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル（参照：実施例１２、パートＢ） （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ） を加え、バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。溶液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製して白色の固体 （２４％）を得た。ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５８４ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５８２ （Ｍ−Ｈ）＋
【０１７３】
実施例１４：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−フェノキシプロピオン酸
【化７５】

Ａ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル（０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に２−フェノキシ−３−（ナフタレン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （参照：実施例１２、パートＢ） （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ） を加え、バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をを質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体を得た （７％）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５９０ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５８８ （Ｍ−Ｈ）＋
【０１７４】
実施例１５：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
【化７６】

Ａ．２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル
無水ＤＮＦ （４０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール （７．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃にて、ＮａＨ （２．２ｇ，５５ ｍｍｏｌ、６０％ ｗ／ｗ　ｍｉｎｅｒａｌ 油）に滴加した。５分後、 ２−ブロモプロピオン酸エチル （６．４９ｍＬ、５０ ｍｍｏｌ、ｄ＝１．３９４） を素早く滴加し、得られた混合物１８時間攪拌し徐々に温めて室温にした。反応混合物を酢酸エチル （３００ｍＬ） で希釈し、水で２回およびブラインで１回抽出した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して無色透明の油状物 （１２．５ｇ，１００％）を得た。^１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５）、６．８０ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５）、４．７０ （ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６）、４．２２ （ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）、１．５９ （ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６）、１．２８ （ｓ、９Ｈ）、１．２５ （ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ２５１ （Ｍ＋Ｈ）＋、２６８ （Ｍ＋ＮＨ_４）＋．
【０１７５】
Ｂ．２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１２．７ｍＬ、１９．１ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、同じく窒素雰囲気下−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （２０ｍＬ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステルの溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （３．６９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし（１０ｍＬ）混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテル（１００ｍＬ） で希釈し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））して して無色透明の油状物を得た （３．４６ｇ，５８％） ジアステレオマーの分離できないジアステレオマー混合物として ３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０１７６】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （５０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （３．４６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ピリジン （６．０ｍＬ、７５ ｍｍｏｌ、ｄ＝０．９７８） で処理した。無水トリフルオロ酢酸 （２．１１ｍＬ、１５ ｍｍｏｌ、ｄ＝１．４８７） を滴加し、この混合物を １時間攪拌し徐々に温めて室温にした。溶液をで２回洗浄し １Ｎ ＨＣｌおよび有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−トリフルオロアセトキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを得、 これを精製せずに用いた。
この物質を酢酸エチルに溶解し（５０ｍＬ）およびで処理し１０％パラジウム炭素 （１．５ ｇ）、および水素雰囲気下４８時間で攪拌し　懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して金色の油状物を得た。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー （２００ ｇ シリカ、 ３０×２０ｍＬ フラクション、 ２％ 酢酸エチル （ＣＨＣｌ_３中）） で精製して 標題の化合物を無色透明の油状物として得た （１．０６ｇ，ｔｗｏｓｔｅｐｓ ４０％） ^１ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）、７．１２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６）、４．１９ （ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．１）、３．２４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３）、３．１１ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）、１．２７ （ｓ、９Ｈ）、１．２３ （ｔ、Ｊ＝７．１）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ３５７ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ３５５ （Ｍ−Ｈ）＋．
【０１７７】
Ｃ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ） を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ） を加え、バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を９３：７ ＣＨ_３Ｃｌ_２：メタノールで溶出する調製用薄層シリカクロマトグラフィーにより精製し白色の固体 （２２％）を得た。ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５９０ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５８８ （Ｍ−Ｈ）＋
【０１７８】
実施例１６：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
【化７７】

Ａ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル （０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例１５、パートＢ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ）を加えバイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、９５：５ ＣＨ_３Ｃｌ_２：ＭｅＯＨで溶出する調製用薄層シリカクロマトグラフィーにより精製して白色の固体 （４５％）を得た。ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５９０ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５８８ （Ｍ−Ｈ）＋
【０１７９】
実施例１７：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
【化７８】

Ａ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル（０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液にを加え３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例１５、パートＢ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ）バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を９５：５のＣＨ_３Ｃｌ_２：ＭｅＯＨで溶出する調製用薄層シリカクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た（１１％）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５９６ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５９４ （Ｍ−Ｈ）＋
【０１８０】
実施例１８：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
【化７９】

Ａ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル（０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例５、パートＢ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液にを加え３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例１５、パートＢ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ）バイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を９５：５のＣＨ_３Ｃｌ_２：ＭｅＯＨで溶出する調製用薄層シリカクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た（１０％）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５９６ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５９４ （Ｍ−Ｈ）＋
【０１８１】
実施例１９：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
【化８０】

Ａ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸
トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）−エチル エステル（０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例６、パートＢ）を１ドラムのスクリューキャップ付きバイアルに加えエタノール （０．５ｍＬ）で希釈した。この溶液に３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル （０．５ｍＬの ０．２６４Ｍ溶液（エタノール中）、０．１３２ｍｍｏｌ） （参照：実施例１５、パートＢ）および１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカンー５−エンに結合させたポリスチレン （１００−１２５ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ／ｇ） を加えバイアルを堅く密閉した。反応容器を、２４〜４８時間あるいはＴＬＣまたはＭＳ 分析が出発物質の存在を示さなくなるまで、蓄熱ヒーターで５５℃に加熱した。懸濁液が温かいうちにろ過し、残留物をエタノール （１ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａＯＨ水溶液（５Ｎ 溶液、１００μＬ）で処理し、バイアルを再度堅く密閉した。液を蓄熱ヒーターで、３〜１６時間または質量分析が加水分解の完結を示すまで５５℃に加熱した。溶媒を窒素気流または減圧下で除去し、残留物を水１ｍＬに溶解した。溶液をＨＣｌ水溶液 （５Ｎ 溶液、１５０μＬ） で酸性化すると生成物の沈殿がしばしば起きる。懸濁液をジクロロメタン（３ｍＬ） で希釈し、得られた二相性の溶液をＣｈｒｏｍ−Ｅｌｕｔカラムにより濾過して水を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を９５：５のＣＨ_３Ｃｌ_２：ＭｅＯＨで溶出する調製用薄層シリカクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た（８％）． ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５９６ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５９４ （Ｍ−Ｈ）＋
【０１８２】
実施例２０：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化８１】

Ａ．２−（３−フルオロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
３−フルオロフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ （１０００ｍＬ）で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０１８３】
Ｂ．２−（３−フルオロフェノキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（３−フルオロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし（１０ｍＬ）、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル得分離できないジアステレオマー混合物として得た。これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０１８４】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０１８５】
Ｃ．２−（３−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
２−（３−フルオロフェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０１８６】
Ｄ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中、２−（３−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８ Ｈｚ）、７．５７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．８ Ｈｚ）、７．５０−７．２７ （ｍ、５Ｈ）、７．１２ （ｍ、３Ｈ）、６．７６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ）、６．７２−６．５８ （ｍ、３Ｈ）、４．１４ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．７ Ｈｚ）、３．１８ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．１ Ｈｚ）、３．０８ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．１ Ｈｚ）、２．９４ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．７ Ｈｚ）、２．３７ （ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３１ＦＮＯ_５ の質量　計算値５５２．２１、実測値 ５５２．２．
【０１８７】
実施例２１：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化８２】

Ａ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中、２−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２０、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。 ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ８． ０６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８． ２ Ｈｚ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．０ Ｈｚ）、７．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ）、７．４１−７．３８ （ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１５ （ｍ、３Ｈ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ）、６．７６−６．６０ （ｍ、３Ｈ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）、３．２７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．１ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．１ Ｈｚ）、３．０８ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）、２．４５ （ｓ、３Ｈ）、１．４４ （ｓ、３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３０ＦＮＯ_５ について計算した正確な質量５５２．２１８６、実測値 ５５２．２１８３．
【０１８８】
実施例２２：２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化８３】

Ａ．２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ７．９９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８． ６ Ｈｚ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．４２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．５ Ｈｚ、１．１７ Ｈｚ）、７．３６ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．１ Ｈｚ、１．１７ Ｈｚ）、７．１８−７．１０ （ｍ、４Ｈ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ）、６．７６−６．６０ （ｍ、３Ｈ）、４．２１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）、３．２６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．１ Ｈｚ）、３．１２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．１ Ｈｚ）、３．０７ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）、２．７３ （ｓ、３Ｈ）、１．４５ （ｓ、３Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_２８ＦＮＯ_５Ｓについて計算した正確な質量５５８．１７５０、実測値 ５５８．１７４３．
【０１８９】
実施例２３：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化８４】

Ａ．２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル
無水ＤＮＦ （４０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール （７．５２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を０℃にて 窒素雰囲気下でＮａＨ （２．２ｇ，５５ ｍｍｏｌ、６０％ ｗ／ｗ　ｍｉｎｅｒａｌ 油）を滴加した。５分後、 ２−ブロモプロピオン酸エチル （６．４９ｍＬ、５０ ｍｍｏｌ、ｄ＝１．３９４） を素早く滴加し、得られた混合物を１８時間攪拌し、徐々に温めて室温にした。反応混合物を酢酸エチル （３００ｍＬ） で希釈し、水で２回およびブラインで１回抽出した。 有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して無色透明の油状物を得た。
【０１９０】
Ｂ．２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１２．７ｍＬ、１９．１ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （２０ｍＬ）中の２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステルの溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （３．６９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製して無色透明の油状物 （３．４６ｇ，５８％）を、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得た。これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０１９１】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （５０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （３．４６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ピリジン （６．０ｍＬ、７５ ｍｍｏｌ、ｄ＝０．９７８） で処理した。無水トリフルオロ酢酸 （２．１１ｍＬ、１５ ｍｍｏｌ、ｄ＝１．４８７） を滴加し、この混合物を １時間攪拌し徐々に温めて室温にした。溶液をで２回洗浄し １Ｎ ＨＣｌおよび有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−トリフルオロアセトキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを得、 これを精製せずに用いた。
【０１９２】
この物質を酢酸エチル （５０ｍＬ） に溶解し、１０％パラジウム炭素 （１．５ ｇ）で処理し、水素雰囲気下４８時間で攪拌し、懸濁液をセライトで濾過して減圧下で濃縮して金色の油状物を得た。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２００ ｇ シリカ、 ３０×２０ｍＬ フラクション、 ２％ 酢酸エチル （ＣＨＣｌ_３中）） で精製し、 標題の化合物を無色透明の油状物として得た。
【０１９３】
Ｃ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．６８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．６３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、７．４６ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、７．４０−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．１５ （ｍ， ３Ｈ），７．０７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、６．９０ （ｓ、１Ｈ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、６．７１ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ、２．７４ Ｈｚ）、４．２３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、３．２５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０５ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、２．４２ （ｓ、３Ｈ）、１．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．２６ （ｓ、９Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３８Ｈ_４０ＮＯ_５について計算した正確な質量５９０．２９０６、実測値 ５９０．２８９１．
【０１９４】
実施例２４：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化８５】

Ａ．２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２３、パートＢ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．３６ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．９１ Ｈｚ、１．１７ Ｈｚ）、７．３３ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．９１ Ｈｚ、１．１７ Ｈｚ）、７．２０−７．１６（ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１．９６ Ｈｚ）、 ６．８４ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、６．７２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ、２．７４ Ｈｚ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．２６ （ｓ、９Ｈ）．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３６Ｈ_３８ＮＯ_５Ｓについて計算した正確な質量５９６．２４７１、実測値 ５９６．２４５４．
【０１９５】
実施例２５：２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化８６】

Ａ．２−（２−フルオロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
２−フルオロフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０１９６】
Ｂ．２−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中のＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、同じく−７８℃に冷却した２−（２−フルオロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製し、油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを分離できないジアステレオマー混合物として得、 これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０１９７】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０１９８】
Ｃ．２−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
２−（２−フルオロフェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０１９９】
Ｄ． ２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（２−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ） で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．３８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ）、７．３３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ）、７．２３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．１０ （ｄｄ、２Ｈ、Ｊ ＝５．０８ Ｈｚ、３．５２ Ｈｚ）、７．０８−７．０４ （ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９６ （ｍ、２Ｈ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、４．１９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．２０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．３８ （ｓ、３Ｈ）、１．４３ （ｓ、３Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_２８ＦＮＯ_５Ｓの質量　計算値５５８．１７、実測値 ５５８．２．
【０２００】
実施例２６：２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化８７】

Ａ．２−（４−クロロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
４−クロロフェノール （０．３０ｍｏｌ）、 Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２０１】
Ｂ．２−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中、ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した２−（４−クロロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製し、油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２０２】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２０３】
Ｃ．２−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
２−（４−クロロフェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル （３０ｍＬ） に溶解し５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で１時間攪拌し、 懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２０４】
Ｄ．２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２３ （ｓ、１Ｈ）、８．８７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．６９−７．６７ （ｍ、１Ｈ ）、７．４６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．４２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ、２．７４ Ｈｚ）、７．３２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．０８ Ｈｚ、２．７４ Ｈｚ）、７．１９−７．１５ （ｍ、３Ｈ）、７．１８ （ｄｄ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ、２．７４ Ｈｚ）、６．８２ （ｄｄ、４Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ、２．７４ Ｈｚ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、３．２４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０５ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、２．４２ （ｓ、３Ｈ）、１．４０ （ｓ、３Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_２９ＣｌＮＯ_５Ｓの質量　計算値５７４．１５、実測値 ５７４．２．
【０２０５】
実施例２７：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化８８】

Ａ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２６、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．６３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、７．４８−７．４５ （ｍ、２Ｈ）、７．４０ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、７．２０−７．１５ （ｍ、４Ｈ）、６．８２ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、４．２２ （ｓ、２Ｈ）、３．２４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．３０ Ｈｚ）、３．１３−３．０７ （ｍ、３Ｈ）、２．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．２５ （ｓ、３Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３１ＣｌＮＯ_５の質量　計算値５６８．１９、実測値 ５６８．２
【０２０６】
実施例２８：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化８９】

Ａ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−クロロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２６、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３δ８．１２ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１９．９４ Ｈｚ）、７．８７ （ｔｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１９．１６ Ｈｚ、７．４３ Ｈｚ）、７．６１ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．４３ Ｈｚ）、７．４８−７．２８ （ｍ、４Ｈ）、７．０８ （ｔ、４Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、６．７７ （ｔｄ、４Ｈ、Ｊ ＝２４．６３ Ｈｚ、１２．１２ Ｈｚ）、４．１６ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．１８ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．２９ Ｈｚ）、３．００ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．２９ Ｈｚ）、２．９０ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．５２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１５．２５ Ｈｚ）、２．３２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝１９．５５ Ｈｚ）、１．２９ （ｓ、３Ｈ） ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３１ＣｌＮＯ_５の質量　計算値５６８．１９、実測値 ５６８．２．
【０２０７】
実施例２９：２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化９０】

Ａ．２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
４−シクロヘキシルフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２０８】
Ｂ．２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製し、油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、 これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２０９】
Ｃ．２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
２−（４−シクロヘキシルフェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル （３０ｍＬ） に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２１０】
Ｄ．２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．８８ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．６４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．４３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．４１ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ、１．１７ Ｈｚ）、７．３１ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．９１ Ｈｚ、１．１７ Ｈｚ）、７．１９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．１０−７．０６ （ｍ、３Ｈ）、６．８４ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、４．２３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、２．９９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．３９ （ｓ、３Ｈ）、１．８１ （ｄ、５Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、１．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．３８−１．３２ （ｍ、５Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ 質量分析　Ｃ_３８Ｈ_４０ＮＯ_５Ｓ計算値　６２２．２６、実測値 ６２２．３．
【０２１１】
実施例３０：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化９１】

Ａ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２９、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６６−７．６２ （ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．４４ （ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６ （ｍ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．０７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、６．８３ （ｑ、３Ｈ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ）、４．１３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．３０ Ｈｚ）、３．１２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．３０ Ｈｚ）、２．９９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．３８ （ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．６９ （ｍ、４Ｈ）、１．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２２ （ｍ、６Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_４０Ｈ_４２ＮＯ_５の質量　計算値６１６．３１、実測値 ６１６．３．
【０２１２】
実施例３１：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化９２】

Ａ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２９、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２１ （ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９３ （ｍ、１Ｈ）、７．６４ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．５０−７．４３ （ｍ、３Ｈ）、７．３７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．０７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、６．８３ （ｄｄ、４Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ、５．４７ Ｈｚ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、２．９９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．３９ （ｓ、３Ｈ）、２．１７ （ｓ、１Ｈ）、１．８１ （ｄ、４Ｈ、Ｊ ＝９．７８ Ｈｚ）、１．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２２ （ｍ、５Ｈ）．　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_４０Ｈ_４２ＮＯ_５の質量　計算値６１６．３１、実測値 ６１６．３．
【０２１３】
実施例３２：２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化９３】

Ａ．２−（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中３，４−ジメチルフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２１４】
Ｂ． ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製し 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２１５】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）およびピリジン （９．５ｍｍｏｌ） を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸 （１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。１Ｎ ＨＣｌの水溶液 （２５ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２１６】
Ｃ． ２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル （３０ｍＬ） に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２１７】
Ｄ． ２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液で（５ｍＬ） 酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１６−８．０７ （ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７１ （ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３５ （ｍ、２Ｈ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、７．１４−７．１１ （ｍ、１Ｈ）、７．００ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、６．７０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２．６ Ｈｚ）、６．６４ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．４、２．６ Ｈｚ）、４．３１−４．２６ （ｍ、２Ｈ）、３．２１および３．１１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．１２−３．０８ （ｍ、２Ｈ）、２．４４ （ｓ、３Ｈ）、２．２０ （ｓ、３Ｈ）、２．１８ （ｓ、３Ｈ）、１．３９ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４８０、３０００、１７１６、１６１０、１５１２、１２５０、１１１９ ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３４ＮＯ_５Ｓについて計算した正確な質量５６８．２１５８、実測値 ５６８．２１６８．
【０２１８】
実施例３３：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化９４】

Ａ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （実施例３２、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ８．２３−８．２１ （ｍ、１Ｈ）、７．９５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ）、７．６７−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．４２ （ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．３４ （ｍ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、６．９５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．２ Ｈｚ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、６．７１ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２．８ Ｈｚ）、６．６３ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．２、２．８ Ｈｚ）、４．２０ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、３．２４および３．１３ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．０１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、２．３９ （ｓ、３Ｈ）、２．１６ （ｓ、６Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４８０、２９８０、１７１７、１６１１、１５１２、１２４８、１１１８ ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３６Ｈ_３６ＮＯ_５について計算した正確な質量５６２．２５９３、実測値 ５６２．２５９８．
【０２１９】
実施例３４：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化９５】

Ａ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３２、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１０ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．７１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．６５−７．６２ （ｍ ２Ｈ）、７．４９−７．４５ （ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３０ （ｍ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４Ｈｚ）、７．００ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．７０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２．４ Ｈｚ）、６．６４ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．４、２．４ Ｈｚ）、４．２６ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．０ Ｈｚ）、３．２２および３．１１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．０９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．０ Ｈｚ）、２．４４ （ｓ、３Ｈ）、２．１９ （ｓ、３Ｈ）、２．１８ （ｓ、３Ｈ）、１．３９ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４８０、２９５０、１７１８、１６１１、１５１２、１２４８、１１７７ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３６Ｈ_３６ＮＯ_５ について計算した正確な質量５６２．２５９３、実測値 ５６２．２５９５．
【０２２０】
実施例３５：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化９６】

Ａ．２−（ｐ−トリルオキシ）プロピオン酸 エチル エステル
ｐ−ヒドロキシトルエン （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２２１】
Ｂ． ２−（ｐ−トリルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した　無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（ｐ−ｔｏｌｙｌｙｏｘｙ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（ｐ−トリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２２２】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却しＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して２−（ｐ−トリルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２２３】
Ｃ． ２−（ｐ−トリルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
２−（ｐ−トリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチルに溶解し（３０ｍＬ）、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２２４】
Ｄ． ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（ｐ−トリルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．００ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．７１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．４２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．８、１．０ Ｈｚ）、７．３６ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．０、１．０ Ｈｚ）、７．２６−７．２５ （ｍ、１Ｈ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．１２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．０、３．８ Ｈｚ）、７．０５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．８１および６．８１ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ、４Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、４．２３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ）、３．２３および３．１２ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．０７ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ）、２．４３ （ｓ、３Ｈ）、２．２８ （ｓ、３Ｈ）、１．３９ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４５０、１７１８、１６８１、１５０９、１２１６ ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３２ＮＯ_５Ｓについて計算した正確な質量５５４．２００１、実測値 ５５４．２０１５．
【０２２５】
実施例３６：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸 ：
【化９７】

３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（ｐ−トリルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３５、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．８７ （ｂｓ、１Ｈ）、８．０７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ）、７．７２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ）、７．６５−７．６３ （ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．３８ （ｍ、３Ｈ）、７．１９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．０４ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．８０ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ）、４．２３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．０ Ｈｚ）、３．２４および３．２２ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．０９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．０ Ｈｚ）、２．４５ （ｓ、３Ｈ）、２．２８ （ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４５０、２９２４、１７１９、１６８２、１５０９、１２０７ ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３４ＮＯ_５について計算した正確な質量５４８．２４３７、実測値 ５４８．２４５５．
【０２２６】
実施例３７：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸
【化９８】

Ａ．２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル　４−トリフルオロメトキシフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２２７】
Ｂ． ２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２２８】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２２９】
Ｃ． ２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチル エステル
２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチルに溶解し（３０ｍＬ）、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２３０】
Ｄ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．６８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．６３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．４９−７．４３ （ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３７ （ｍ、１Ｈ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．０９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．９０ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６ Ｈｚ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、３．２５および３．１４ （ｄ ｏｆ Ａｂｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．０５ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、２．４２ （ｓ、３Ｈ）、１．４３ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３６００、３０００、１７１７、１６１２、１５０４、１２６５ ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３１ＮＯ_６Ｆ_３について計算した正確な質量６１８．２１０３、実測値 ６１８．２１０４．
【０２３１】
実施例３８：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸
【化９９】

Ａ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３７、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １１．８０ （ｂｓ、１Ｈ）、８．２５ （ｂｓ、１Ｈ）、７．９８−７．９４ （ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４ （ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．４３ （ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３５ （ｍ、１Ｈ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、７．０６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、６．８８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６ Ｈｚ）、３．２４および３．１４ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．２ Ｈｚ）、３．０５ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６ Ｈｚ）、２．４２ （ｓ、３Ｈ）、１．４２ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３６００、３１００、１７１６、１６１２、１５０４、１２６５ ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３１ＮＯ_６Ｆ_３について計算した正確な質量６１８．２１０３、実測値 ６１８．２１０８．
【０２３２】
実施例３９：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸 ：
【化１００】

Ａ． ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３７、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．９６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．６６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．３９ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．６、１．２ Ｈｚ）、７．３３ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．２、１．２ Ｈｚ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．１２−７．０７ （ｍ、３Ｈ）、６．９２−６．８８ （ｍ、２Ｈ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、４．２０ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、３．２５および３．１４ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．００ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、２．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．４３ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３６００、３０００、１７１８、１５０４、１２６５ ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_２９ＮＯ_６Ｆ_３Ｓについて計算した正確な質量６２４．１６６７、実測値 ６２４．１６７５．
【０２３３】
実施例４０：２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸 ：
【化１０１】

Ａ．２−フェノキシ酪酸 エチル エステル
フェノール （２８．５ｇ，０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、およびエチル ２−ブロモブチレート （０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２３４】
Ｂ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸 エチル エステル
の溶液ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ （シクロヘキサン中）） をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−フェノキシ酪酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を２−［（４−ベンジルオキシフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−フェノキシ−酪酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２３５】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の２−［（４−ベンジルオキシフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−フェノキシ−酪酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ２−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２３６】
Ｃ．２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸 エチル エステル
２−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチルに溶解し（３０ｍＬ）、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２３７】
Ｄ．２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５−８．０３ （ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．６１ （ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．４４ （ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３５ （ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２５ （ｍ、２Ｈ）、７．０９−６．９６ （ｍ、５Ｈ）、６．７９−６．７０ （ｍ、２Ｈ）、４．１９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、３．２９ （ｓ、２Ｈ）、２．９９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、２．３９ （ｓ、３Ｈ）、２．１４ （ｑｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．８、７．６ Ｈｚ）、２．０７ （ｑｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．８、７．６ Ｈｚ）、０．９１ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ）．
【０２３８】
実施例４１：２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸
【化１０２】

Ａ．２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例４０、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．３０−８．２０ （ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９３ （ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６３ （ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．４３ （ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３４ （ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２４ （ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０５ （ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９７ （ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．７３ （ｍ、２Ｈ）、４．２０ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、３．２９ （ｓ、２Ｈ）、３．０１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、２．３９ （ｓ、３Ｈ）、２．１４ （ｑｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．８、７．６ Ｈｚ）、２．０８ （ｑｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．８、７．６ Ｈｚ）、０．９１ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ．
【０２３９】
実施例４２：２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−酪酸
【化１０３】

Ａ．２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−酪酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシ酪酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例４０、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−酪酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．２２−８．２１ （ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８５ （ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６２ （ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４０ （ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２５ （ｍ、３Ｈ）、７．１１−６．９７ （ｍ、６Ｈ）、６．７７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、４．２０ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、３．２９ （ｓ、２Ｈ）、２．９８ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、２．３９ （ｓ、３Ｈ）、２．１４ （ｑｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．６、７．６ Ｈｚ）、２．０７ （ｑｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．６、７．６ Ｈｚ）、０．９１ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ）．
【０２４０】
実施例４３：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸 ：
【化１０４】

Ａ．２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
４−トリフルオロメチルフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２４１】
Ｂ．２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２４２】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２４３】
Ｃ．２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチルに溶解し（３０ｍＬ）、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２４４】
Ｄ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ８．０１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．６７−７．６０ （ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．４４ （ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３６ （ｍ、１Ｈ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．９６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、４．１８ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ）、３．８９ （ｂｓ、１Ｈ）、３．２７および３．１９ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１３．８ Ｈｚ）、３．０３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ）、２．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．５０ （ｓ、３Ｈ）．　ＩＲ （ＫＢｒ） ３４２０、２９５０、１７２１、１６１３、１５１３、１３２７ １２４８ ｃｍ−^１．　ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３１ＮＯ_５Ｆ_３について計算した正確な質量６０２．２１５４、実測値 ６０２．２１５１．
【０２４５】
実施例４４：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸 ：
【化１０５】

Ａ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の ２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例４３、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２３ （ｂｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９２ （ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６１ （ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．４３ （ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．１５ （ｍ、２Ｈ）、６．９３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、４．２０ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、３．２６および３．１８ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．０５ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、２．４２ （ｓ、３Ｈ）、１．４９ （ｓ、３Ｈ）．
【０２４６】
実施例４５：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化１０６】

Ａ．２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
３，４−ジフルオロフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２４７】
Ｂ．２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２４８】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （９．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却しＢＦ_３−Ｅｔ_２Ｏ （１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン （１．５１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し、徐々に室温に加温した。Ｎａ_２ＣＯ_３ 飽和水溶液（１５ｍＬ） を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２４９】
Ｃ．２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチルに溶解し（３０ｍＬ）、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２５０】
Ｄ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．３６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、７．６３ （ｄｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．６、１．２ Ｈｚ）、７．４９−７．４５ （ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３７ （ｍ、１Ｈ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、７．００ （ｑ、１Ｈ、Ｊ ＝９．５ Ｈｚ）、６．８４ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、６．７６ （ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１１．２、６．４、２．８ Ｈｚ）、６．６４−６．５９ （ｍ、１Ｈ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ）、３．２３および３．１１ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．０７ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２ Ｈｚ）、２．４４ （ｓ、３Ｈ）、１．３９ （ｓ、３Ｈ）．
【０２５１】
実施例４６：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化１０７】

Ａ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例４５、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２４ （ｓ、１Ｈ）、８．２３ （ｂｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ）、７．７１ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ）、７．６５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ）、７．５３ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．６ Ｈｚ）、７．４８−７．４３ （ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３５ （ｍ、１Ｈ）、７．１７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．９７ （ｑ、１Ｈ、Ｊ ＝９．６ Ｈｚ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．４ Ｈｚ）、６．７２ （ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１２．０、７．２、３．２ Ｈｚ）、６．６２−６．５８ （ｍ、１Ｈ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、３．２３および３．１０ （ ｄ ｏｆ ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）、３．０８ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．４ Ｈｚ）、２．４４ （ｓ、３Ｈ）、１．３７ （ｓ、３Ｈ）．
【０２５２】
実施例４７：２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 ：
【化１０８】

Ａ． ２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例４５、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、７．９８ （ｂｓ、１Ｈ）、７．６７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、７．４２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝４．０、１．０ Ｈｚ）、７．３６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝４．８ Ｈｚ）、７．１７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、７．１２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝４．８、４．０ Ｈｚ）、７．００ （ｑ、１Ｈ、Ｊ ＝９．２ Ｈｚ）、６．８３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８ Ｈｚ）、６．７６ （ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１１．６、６．８、３．２ Ｈｚ）、６．６３−６．５９ （ｍ、１Ｈ）、４．２１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６ Ｈｚ）、３．２３および３．１０ （ｄ ｏｆ ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ ＝１４．２ Ｈｚ）、３．０７ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６ Ｈｚ）、２．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）．
【０２５３】
実施例４８：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸 ：
【化１０９】

Ａ．２−（ｍ−トリルオキシ）プロピオン酸 エチル エステル
ｍ−ヒドロキシトルエン （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２５４】
Ｂ．３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の ２−（ｍ−トリリオキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（ｍ−トリルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２５５】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（ｍ−トリルオキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （１３．４ｍｍｏｌ）およびピリジン （１３４ｍｍｏｌ） を０℃に冷却し無水トリフルオロ酢酸 （２６．９ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し徐々に室温に加温した。１Ｎ ＨＣｌの水溶液 （１６０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２５６】
Ｃ．２−（ｍ−トリルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチルに溶解し（３０ｍＬ）、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２５７】
Ｄ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（ｍ−トリルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル（０．０９５ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１８−８．１７ （ｍ、１Ｈ）、７．９２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、７．６１−７．５７ （ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．３６ （ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．２８ （ｍ、１Ｈ）、７．１１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．０５ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、６．８２−６．７５ （ｍ、３Ｈ）、６．６５−６．６１ （ｍ、２Ｈ）、４．１７ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．１７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．６９ Ｈｚ）、３．０６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．６９ Ｈｚ）、２．９６ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ） ２．３３ （ｓ、３Ｈ）、２．２１ （ｓ、３Ｈ）、１．３５ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３４ＮＯ_５について計算した正確な質量５４８．２４３７、実測値 ５４８．２４１５．
【０２５８】
実施例４９：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸 ：
【化１１０】

Ａ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（ｍ−トリルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル（０．０９５ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例４８、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．７０ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６４−７．６２ （ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４５ （ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３７ （ｍ、１Ｈ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．１２ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、６．８６−６．８１ （ｍ、３Ｈ）、６．７２−６．６８ （ｍ、２Ｈ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝５．８６ Ｈｚ）、３．２４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０８ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝５．８６ Ｈｚ） ２．４４ （ｓ、３Ｈ）、２．２８ （ｓ、３Ｈ）、１．４２ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３４ＮＯ_５について計算した正確な質量５４８．２４３７、実測値 ５４８．２４５９．
【０２５９】
実施例５０：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸 ：
【化１１１】

Ａ．２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（ｍ−トリルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル（０．０９５ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例４８、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．４０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ）、７．３４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝４．６９ Ｈｚ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．１５−７．０９ （ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８２ （ｍ、３Ｈ）、６．７２−６．６９ （ｍ、２Ｈ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、３．２３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ） ２．４１ （ｓ、３Ｈ）、２．２９ （ｓ、３Ｈ）、１．４２ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３２ＮＯ_５Ｓについて計算した正確な質量５５４．２００１、実測値 ５５４．２０２２．
【０２６０】
実施例５１：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化１１２】

Ａ．２−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
４−フルオロフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２６１】
Ｂ．３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸エチルエステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２６２】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）およびピリジン （１３４ｍｍｏｌ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （１３．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し無水トリフルオロ酢酸 （２６．９ｍｍｏｌ）で処理し。 混合物を２時間攪拌し徐々に室温に加温した。１Ｎ ＨＣｌの水溶液 （１５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２６３】
Ｃ．２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
Ｄ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
【０２６４】
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。 ^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２１−８．２０ （ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９２ （ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６２ （ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．３４ （ｍ、４Ｈ）、７．１７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、６．９３−６．７７ （ｍ、７Ｈ）、４．２１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．００ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．００ Ｈｚ）、３．０１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ） ２．４０ （ｓ、３Ｈ）、１．３７ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３１ＮＯ_５Ｆについて計算した正確な質量５５２．２１８６、実測値 ５５２．２１７５．
【０２６５】
実施例５２：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化１１３】

Ａ．３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５１、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０４ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、７．６８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、７．６４ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、７．４８−７．３８ （ｍ、３Ｈ）、７．１９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．９９ Ｈｚ）、６．９４−６．８２ （ｍ、６Ｈ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０５ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ） ２．４２ （ｓ、３Ｈ）、１．３７ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３１ＮＯ_５Ｆについて計算した正確な質量５５２．２１８６、実測値 ５５２．２２０２
【０２６６】
実施例５３：２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 ：
【化１１４】

Ａ．２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５１、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．４０ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．５２ Ｈｚ、Ｊ ＝１．１７ Ｈｚ）、７．３３ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．０８ Ｈｚ、Ｊ ＝１．１７ Ｈｚ）、７．１８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．９９ Ｈｚ）、７．１２−７．０９ （ｍ、１Ｈ）、７．１１ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．０８ Ｈｚ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ）、６．９５−６．８２ （ｍ、５Ｈ）、４．２１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、３．２２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ） ２．４１ （ｓ、３Ｈ）、１．３７ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_２９ＮＯ_５ＦＳ について計算した正確な質量５５８．１７５０、実測値 ５５８．１７６９
【０２６７】
実施例５４：２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸 ：
【化１１５】

Ａ．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
３−トリフルオロメチルフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２６８】
Ｂ．３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した　無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２６９】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）およびピリジン （１３４ｍｍｏｌ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （１３．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し無水トリフルオロ酢酸 （２６．９ モル）で処理した。 混合物を２時間攪拌し徐々に室温に加温した。１Ｎ ＨＣｌの水溶液 （１５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２７０】
Ｃ．２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２７１】
Ｄ． ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．４１ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ、Ｊ ＝１．１７ Ｈｚ）、７．３６−７．３２ （ｍ、２Ｈ）、７．１５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．１６−７．１０ （ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．０２ （ｍ、１Ｈ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、４．２１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、３．２７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、２．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．４６ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_２９ＮＯ_５Ｆ_３Ｓについて計算した正確な質量６０８．１７１８、実測値 ６０８．
【０２７２】
実施例５５：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化１１６】

Ａ．２−（３−メトキシフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル
３−メトキシフェノール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２７３】
Ｂ．３−（４−ベンジルオキシ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェノキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３−メトキシフェノキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２７４】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）およびピリジン （１３４ｍｍｏｌ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （１３．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し無水トリフルオロ酢酸 （２６．９ｍｍｏｌ）で処理した。　混合物を２時間攪拌し徐々に室温に加温した。１Ｎ ＨＣｌの水溶液 （１５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２７５】
Ｃ．２−（３−メトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ベンジルオキシ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２７６】
Ｄ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２７ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１．７６ Ｈｚ）、７．９７−７．９４ （ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５ （ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６４ （ｍ、２Ｈ）、７．５６ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．４８−７．４４ （ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３９ （ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１２ （ｍ、３Ｈ）、６．８１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、６．６１−６．５８ （ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．４６ （ｍ、１Ｈ）、６．４５ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝２．３５ Ｈｚ）、４．２３ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝５．８６ Ｈｚ）、３．７４ （ｓ、３Ｈ）、３．２４ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１３−３．１０ （ｍ、３Ｈ）、２．４６ （ｓ、３Ｈ）、１．４３ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３４ＮＯ_６ について計算した正確な質量５６４．２３８６、実測値 ５６４．２３７５
【０２７７】
実施例５６：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化１１７】

Ａ． ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５５、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．７１−７．６７ （ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．６２ （ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４４ （ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３７ （ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１２ （ｍ、２Ｈ）、６．８２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、６．６１−６．４５ （ｍ、３Ｈ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２５ Ｈｚ）、３．７４ （ｓ、３Ｈ）、３．２５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０７ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２５ Ｈｚ） ２．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．４４ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３４ＮＯ_６について計算した正確な質量５６４．２３８６、実測値 ５６４．２３８８
【０２７８】
実施例５７：２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 ：
【化１１８】

Ａ． ２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェノキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５５、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例３、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．７１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．４２−７．４０ （ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３５ （ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１０ （ｍ、４Ｈ）、６．８１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、６．６１−６．５９ （ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．４５ （ｍ、２Ｈ）、４．２１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、３．７４ （ｓ、３Ｈ）、３．２５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０７ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ） ２．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．４３ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３２ＮＯ_６Ｓについて計算した正確な質量５７０．１９５０、実測値 ５７０．１９５０
【０２７９】
実施例５８：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化１１９】

Ａ．２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピオン酸 エチル エステル
５−ヒドロキシベンゾ［１，３］ジオキソール （０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、および２−ブロモプロピオン酸エチル （５４．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２８０】
Ｂ．２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−プロピオン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２８１】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）およびピリジン （１３４ｍｍｏｌ）中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチル エステル （１３．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し無水トリフルオロ酢酸 （２６．９ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し徐々に室温に加温した。１Ｎ ＨＣｌの水溶液 （１５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２８２】
Ｃ．２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）プロピオン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２８３】
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１９ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１．７１ Ｈｚ）、７．９１−７．８９ （ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５９ （ｍ、３Ｈ）、７．４８ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．５７ Ｈｚ）、７．４３−７．３９ （ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３１ （ｍ、１Ｈ）、７．１３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．７９ Ｈｚ）、６．７９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．３０ Ｈｚ）、６．６０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．３０ Ｈｚ）、６．４１ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２．４４ Ｈｚ）、６．３２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．３０ Ｈｚ、Ｊ ＝２．４４ Ｈｚ）、５．８７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝０．９８ Ｈｚ）、４．１９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．３５ Ｈｚ）、３．１５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．１７ Ｈｚ）、３．０４−２．９９ （ｍ、３Ｈ）、２．３８ （ｓ、３Ｈ）、１．３０ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３２ＮＯ_７について計算した正確な質量５７８．２１７９、実測値 ５７８．２１９０．
【０２８４】
実施例５９：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸 ：
【化１２０】

Ａ． ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸 ：
エタノール （２ｍＬ）中の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５８、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．００ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．７９ Ｈｚ）、７．６３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．３１ Ｈｚ）、７．５９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．７９ Ｈｚ）、７．４３−７．３３ （ｍ、３Ｈ）、７．１４ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．７９ Ｈｚ）、６．８０ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．３０ Ｈｚ）、６．６１ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．７９ Ｈｚ）、６．４１ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２．４４ Ｈｚ）、６．３２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．３０ Ｈｚ、Ｊ ＝２．４４ Ｈｚ）、５．８８ （ｓ、２Ｈ）、４．２０ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２５ Ｈｚ）、３．０５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０４−２．９９ （ｍ、３Ｈ）、２．３７ （ｓ、３Ｈ）、１．３６ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３２ＮＯ_７について計算した正確な質量５７８．２１７９、実測値 ５７８．２２０９
【０２８５】
実施例６０：２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 ：．
【化１２１】

Ａ． ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸 ：．
エタノール （２ｍＬ）中の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５８、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１９ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１．７１ Ｈｚ）、７．８５−７．８２ （ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６３ （ｍ、１Ｈ）、７．４２ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．３８−７．３７ （ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２６ （ｍ、１Ｈ）、７．１３ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．７９ Ｈｚ）、７．０６ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝４．８８ Ｈｚ、Ｊ ＝３．４２ Ｈｚ）、６．７９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．７９ Ｈｚ）、６．６０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．３０ Ｈｚ）、６．４０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２．４４ Ｈｚ）、６．３２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．３０ Ｈｚ、Ｊ ＝２．４４ Ｈｚ）、５．８７ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝０．９８ Ｈｚ）、４．１９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．１１ Ｈｚ）、３．１５ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．１７ Ｈｚ）、３．０４−３．０１ （ｍ、３Ｈ）、２．３９ （ｓ、３Ｈ）、１．３０ （ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３０ＮＯ_７Ｓ について計算した正確な質量５８４．１７４３、実測値 ５８４．１７４４。
【０２８６】
実施例６１：２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸 ：
【化１２２】

Ａ．２−フェノキシヘキサン酸 エチル エステル
フェノール （２８．５ｇ，０．３０ｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３ （１９７．０ｇ，０．６１ｍｏｌ）、およびエチル ２−ブロモヘキサノエート（０．３０ｍｏｌ）を無水ＤＮＦ（１０００ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で９０℃にて攪拌した。１６時間後、 ＤＭＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルに溶解（３００ｍＬ）し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２８７】
Ｂ．２−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−フェノキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）ヘキサン酸 エチル エステル
ＬＤＡ （１６．５ｍＬ、２４．７ ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却した後、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ （３０ｍＬ）中の２−フェノキシヘキサン酸 エチル エステル （２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、 ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （４．７６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ） を一度に加えた。１０分間攪拌した後、 反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチ（１０ｍＬ）し、混合物を室温に温めた。二相混合物をエーテルで希釈（１００ｍＬ）し、分液し、有機層をブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し （６００ ｇ シリカ、 ２５×２００ｍＬ フラクション、 グラジェント溶出 ０−２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）） 油状物を２−［（４−ベンジルオキシフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−フェノキシ−ヘキサン酸 エチル エステルの分離できないジアステレオマー混合物として得、これをさらなるキャラクタリゼーションまたは精製をすることなく用いた。
【０２８８】
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）およびピリジン （１３４ｍｍｏｌ）中の２−［（４−ベンジルオキシフェニル）−ヒドロキシメチル］−２−フェノキシ−ヘキサン酸 エチル エステル （１３．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し無水トリフルオロ酢酸 （２６．９ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を２時間攪拌し徐々に室温に加温した。１Ｎ ＨＣｌの水溶液 （１５０ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。溶液を分離し、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して ２−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−フェノキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）ヘキサン酸 エチル エステルを油状物として得た。
【０２８９】
Ｃ．２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシヘキサン酸 エチル エステル
２−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−フェノキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）ヘキサン酸 エチル エステル （２．１ｍｍｏｌ） を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素 （３００ ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。懸濁液をセライトで濾過し減圧下で濃縮して油状物を得た。
【０２９０】
Ｄ．２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸
エタノール（２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシヘキサン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（５−メチル−２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例１、パートＩ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６５−７．６１ （ｍ、４Ｈ）、７．４６ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝７．６２ Ｈｚ）、７．３８−７．２６ （ｍ、３Ｈ）、７．０７−６．９６ （ｍ、５Ｈ）、６．７６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、４．１８ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２９ （ｓ、２Ｈ）、２．９７ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．３８ （ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９８ （ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．１８ （ｍ、４Ｈ）、０．７９ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）；ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_３７Ｈ_３８ＮＯ_５計算値：実測値 ｍ／ｅ ５７６．３ （Ｍ ＋ １、１００％）。
【０２９１】
実施例６２：２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸 ：
【化１２３】

Ａ．２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸
エタノール（２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシヘキサン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：Ｅｘ ６１、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル（０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１２ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝１．５６ Ｈｚ）、７．８６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．５８−７．５４ （ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３５ （ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．１８ （ｍ、３Ｈ）、６．９７ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．２３ Ｈｚ）、６．９３−６．８７ （ｍ、４Ｈ）、６．６８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、４．１１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２１ （ｓ、２Ｈ）、２．８９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．２９ （ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８９ （ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．０９ （ｍ、４Ｈ）、０．７１ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）；ＭＳ （ＥＳ＋） 計算値 Ｃ_３７Ｈ_３８ＮＯ_５：実測値 ｍ／ｅ ５７６．３ （Ｍ ＋ １、１００％）。
【０２９２】
実施例６３：２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−ヘキサン酸 ：
【化１２４】

Ａ．２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−ヘキサン酸
エタノール（２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシベンジル）−２−フェノキシヘキサン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：Ｅｘ ６１、パートＣ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例５、パートＢ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−ヘキサン酸を得た。^１ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１５−８．１２ （ｍ、１Ｈ）、７．７９ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．４３ Ｈｚ）、７．５７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．３７−７．３２ （ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８ （ｍ、３Ｈ）、７．０１ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．０８ Ｈｚ、Ｊ ＝３．５２ Ｈｚ）、６．９９−６．８７ （ｍ、５Ｈ）、６．６８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．９９ Ｈｚ）、４．１０ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２１ （ｓ、２Ｈ）、２．９１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、２．３１ （ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８８ （ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．０８ （ｍ、４Ｈ）、０．７１ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）；ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_３５Ｈ_３６ＮＯ_５Ｓの計算値：実測値 ｍ／ｅ ５８２．２ （Ｍ ＋ １、１００％）．
【０２９３】
実施例６４：３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸
【化１２５】

エタノール（２ｍＬ）中の２−（ｐ−トリルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：Ｅｘ ３５、パートＤ）、トルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エチル エステル （０．０３０ｍｍｏｌ） （参照：実施例２、パートＦ）および３２５メッシュＫ_２ＣＯ_３ （０．０８４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、２４時間加熱還流した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液 （０．５ｍＬ）およびさらにエタノール （１ｍＬ）を反応混合物に加え、これを２時間加熱還流した。 反応物を冷却し、溶媒を減圧留去した。 残留物を１ＮＨＣｌ水溶液 （５ｍＬ）で酸性化し、水およびＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ １００３カートリッジを通すことによって乾燥した。溶媒を減圧下で留去して３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸を得た。
【０２９４】
Ｔａｂｌｅ １の化合物は、上記の方法によって製造した。
【表１】

【表２】

【０２９５】
実施例７１
３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１２６】

工程Ａ
２−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステル：　炭酸セシウム （５３．８６ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ） を、窒素雰囲気下、室温にて、無水ＤＮＦ （５００ｍＬ）中の２−メトキシフェノール （１０．２６ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた．　５分後、２−ブロモプロピオン酸エチル （１０．７ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ、ｄ＝１．３９４） を素早く滴加し、得られた混合物を９０℃にて１８時間攪拌した。 反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、１Ｎ ＨＣｌで２回、および水で２回抽出した。有機層を ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し （２５％ エーテル（ヘキサン中）） 標題の化合物 （１６．９７ｇ、９２％） を明黄色の油状物として得た。^１ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：　δ ６．９６−６．８０ （ｍ、４Ｈ）、４．７３ （ｑ、１Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、４．２３−４．１２ （ｍ、２Ｈ）、３．８２ （ｓ、３Ｈ）、１．６２ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ Ｃ_１２Ｈ_１７Ｏ_４について計算した正確な質量２２５．１１２７、実測値 ２２５．１１１０．　Ｒｆ＝０．１９　２５％ エーテル　ヘキサン．
【０２９６】
【化１２７】

工程Ｂ
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル：
無水ＴＨＦ （６０ｍＬ）中のＬＤＡ （３２．１１ｍＬ、１０７．１ｍｍｏｌ、１．５Ｍ シクロヘキサン中） の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、同じく−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ （６０ｍＬ）中の ２−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸 エチル エステルの溶液に加えた。５分後、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド （５．１１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ） を一度に加えた。 １分間攪拌した後、 反応混合物を酢酸（４．６ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ、ｄ＝１．０４９）およびＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液 （５０ｍＬ） でクエンチした。　二相混合物を室温に温め、ジエチルエーテル （１Ｌ）で抽出した。　有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製して３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （７．６２ｇ、６５％）のジアステレオマー混合物を得た。^１ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：　δ７．５３−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９−７．００ （ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８６（ ｍ、２Ｈ）、６．７８（ ｔｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１．６ Ｈｚ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．０ Ｈｚ、１．６ Ｈｚ）、６．４４−６．４３ （ｍ、３Ｈ）、５．１２−５．０８ （ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．１８ （ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６７ （ｍ、３Ｈ）、１．４１ （ｓ、１Ｈ）、１．３４−１．２６ （ｍ、６Ｈ）．　Ｒｆ＝０．４２　２５％ 酢酸エチル　ヘキサン．
【０２９７】
【化１２８】

工程Ｃ
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシ）−プロピオン酸 エチル エステル：
無水ＣＨ_３Ｃｌ_２ （１５０ｍＬ） 中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル （７．６２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却しピリジン （１４ｍＬ、１７４．６ｍｍｏｌ、ｄ＝０．９８７） で処理した。 無水トリフルオロ酢酸 （７．４ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、ｄ＝１．４８７） を滴加し、この混合物を ２時間攪拌し、徐々に温めて室温にした。 反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、水で洗浄した。 有機層を Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し 標題の化合物を得た（８．７７ｇ、１００％）、精製せずにこれを用いた。
【０２９８】
工程Ｄ
【化１２９】

３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステル：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシ）−プロピオン酸 エチル エステル を酢酸エチルに溶解し（３５０ｍＬ）、５％パラジウム炭素 （８．７７ｇ） で処理し、水素雰囲気下４８時間で攪拌し、懸濁液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル（ヘキサン中））で精製して標題の化合物を黄色の油状物 （１．７３ｇ、２５％）として得た。^１ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：　δ ７．１２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、６．９８−６．９３ （ｍ、５Ｈ）、４．２４−４．１５ （ｍ、２Ｈ）、３．７５ （ｓ、３Ｈ）、３．２３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．６９ Ｈｚ）、３．１３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１３．６９ Ｈｚ）、１．３０ （ｓ、３Ｈ）、１．２２ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝７．４３ Ｈｚ）．　ＭＳ ［ＥＩ＋］ ３３１ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ３２９ （Ｍ−Ｈ）＋．　Ｒｆ＝０．１４　２５％ 酢酸エチル　ヘキサン．
【０２９９】
【化１３０】

３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸：炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、４Ａ シーブ乾燥したエタノール （２ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステルの溶液に加えた。得られた混合物を８０℃にて、窒素雰囲気下で１８時間攪拌した後、エタノールで希釈し （２ｍＬ）た．　５Ｎ ＮａＯＨ （０．５ｍＬ） を加えた後、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ_３Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＶａｒｉａｎ ＣｈｅｍＥｌｕｔカートリッジを通して乾燥し、 減圧下で濃縮しし、ＬＣＭＳによって精製した。^１ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．７０ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．６２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．４５ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．３９−７．３６ （ｍ、１Ｈ）、７．１９ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１）、６．８８ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、６．８４−６．８０ （ｍ、３Ｈ）、６．６３ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝５．８７ Ｈｚ）、３．８２ （ｓ、３Ｈ）、３．３０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０８ （ｄｄ、３Ｈ、Ｊ ＝９．７８ Ｈｚ、３．５２ Ｈｚ）、２．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、２Ｈ）、１．２３ （ｓ、１Ｈ）． ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３４ＮＯ６について計算した正確な質量５６４．２３８６、実測値 ５６４．２４０７．
【０３００】
実施例７２
【化１３１】

２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸：　標題の化合物を代表的な標準的手順（Ｅ）を用いて３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸 エチル エステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エチル エステルから製造した。^１ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．８６ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．６８ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．８２ Ｈｚ）、７．４５ （ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．６５ Ｈｚ）、７．４１−７．４０ （ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３０ （ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．４０ Ｈｚ）、７．１０−７．０４ （ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．７９ （ｍ、２Ｈ）、６．６１ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８．４０ Ｈｚ、１．６５ Ｈｚ）、４．２２ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝５．８７ Ｈｚ）、３．８２ （ｓ、３Ｈ）、３．３０ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１０−３．０３ （ｍ、３Ｈ）、２．４３ （ｓ、３Ｈ）、１．３０ （ｓ、３Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＳ＋］ ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３２ＮＯ_６Ｓについて計算した正確な質量５７０．１９５０、実測値 ５７０．１９５８．
【０３０１】
実施例７２
【化１３２】

３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸：標題の化合物を代表的な標準的手順（Ｅ）を用いて３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸 エチル エステルおよびトルエン−４−スルホン酸 ２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エチル エステルから製造した。^１ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．２１ Ｈｚ）、７．６５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．６１ （ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、７．４４ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝７．４３ Ｈｚ）、７．３８−７．３４ （ｍ、１Ｈ）、７．１３ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝８．６０ Ｈｚ）、７．０９−７．０５ （ｄ、３Ｈ）、７．０９−７．０５ （ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝７．０４ Ｈｚ）、６．８２−６．７９ （ｍ、３Ｈ）、４．１９ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．６５ Ｈｚ）、３．２７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．１９ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１４．０８ Ｈｚ）、３．０１ （ｔ、２Ｈ、Ｊ ＝６．２６ Ｈｚ）、２．３９＊ （ｓ、３Ｈ）、２．１７ （ｓ、３Ｈ）、１．４９ （ｓ、３Ｈ）．　ＭＳ ［ＥＩ＋］ ５４８ （Ｍ＋Ｈ）＋、［ＥＩ−］ ５４６ （Ｍ−Ｈ）＋．
【０３０２】
実施例７４：結合および同時トランスフェクション実験
以下に詳述する手法により、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγレセプターの調製における化合物のインビトロ効力を測定した。ＤＮＡ依存結合（ＡＢＣＤ結合）はＰＰＡＲレセプターとともにＳＰＡ技術を用いて行った。トリチウムラベルされたＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ５０値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはＣＶ−１細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有していた。適当なＰＰＡＲｓおよびＲＸＲαは、ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβに関して、ＣＶ−１細胞の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のドメインで置換され、ＧＡＬ４応答因子がＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりに用いられるＧＡＬ４キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率はＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）にて測定した。ＰＰＡＲｓ以外のレセプターとの、結合または同時トランスフェクション実験では、その特定レセプターに関して、適当なリガンド、レセプター、レポーター構築物、などを用いて行った。
【０３０３】
これらの実験を行い、本発明化合物の、種々の各転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（ ”ｈｕ” は ”ｈｕｍａｎ” を意味する）およびｈｕＰＰＡＲγへの結合能および／またはその活性化能を評価した。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに本発明化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかにて作用する市場の化合物に関する対応するデータと比較した。
【０３０４】
本発明の代表的化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータをＴａｂｌｅ ２の参照化合物に関する対応するデータと比較する。
Ｔａｂｌｅ ２：本発明化合物と参照化合物の結合ＩＣ_５０ 値およびコトランスフェクション効率のデータの比較
【表３】

【０３０５】
実施例７５：ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの評価
ヒトａｐｏＡＩに関してトランスジェニックである５〜６週齢の雄性マウス ［Ｃ５７Ｂｌ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）１ｒｕｂ， Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ］ をケージ当たり５匹飼育し、すべての時間にえさ（Ｐｕｒｉｎａ ５００１）および水を入手可能にした。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、体重に基づいて群に分けた。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、２０ゲージ、１ １／２湾曲使い捨てフィーディングニードル（Ｐｏｐｐｅｒ ＆ Ｓｏｎｓ）を用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール（フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、１００ｍｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．２ｍＬ／マウス］であった。７日の終了前に、マウスの体重を測定し、投与した。投与の３時間後、イソフルラン（２〜４％；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｃｈｉｃａｇｏ， ＩＬ）の吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た。全血を血清分離管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＳＳＴ）に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、インライン検出系と組み合わせた高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によってトリグリセリド、トータルコレステロール、化合物量、および血清リポタンパク質プロファイルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
【０３０６】
ビヒクルを投与した動物は、６０〜８０ｍｇ／ｄｌの平均グリセリド値を有し、これはポジティブコントロールフェノフィブラートにより減少した（３３〜５８ｍｇ／ｄｌ（３７％平均減少））。ビヒクルを投与した動物は平均トータル血清コレステロール値１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌを有し、これはフェノフィブラートにより増大した（１９０−２８０ｍｇ／ｄｌ（４１％平均増大））。ＦＰＬＣ分析に付された場合、ビヒクル処置ｈｕ ａｐｏＡＩトランスジェニックマウスからプールされた血清は高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬｃ）ピーク領域を有し、これは４７ｖ−ｓｅｃ〜６２ｖ−ｓｅｃの範囲であった。フェノフィブラートはＨＤＬｃ量を増大させた（６８−９６ｖ−ｓｅｃ（４８％平均増大パーゼント））。試験化合物は、曲線下領域の増大パーセントに関して、Ｔａｂｌｅ ３に記載のように報告される。
Ｔａｂｌｅ ３： ビークル投与マウスに対する、本発明化合物投与マウスのＨＤＬｃ 血清 レベルの増加の百分率
【表４】

【０３０７】
実施例７６：ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
５週齢の雄性糖尿病マウス ［Ｃ５７ＢｌＫｓ／ｊ−ｍ ＋／＋ Ｌｅｐｒ（ｄｂ）， Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ］ をケージ（１０”Ｘ２０”Ｘ８”、ポプラ片を敷き詰めたもの）当たり６匹飼育し、すべての時間にえさ（Ｐｕｒｉｎａ ５０１５）および水を入手可能にした。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルを測定するために尾部静脈から出血させた。各マウスをタオルに包み、メスで尾部の先端を切り、ベンチの端に平衡化したヘパリン処理キャピラリー管（Ｆｉｓｈｅｒ）に、尾部から血液を採取することによって、絶食していない動物から血液を集めた（１００μＬ）。サンプルを、ゲルセパレーターを備えたヘパリン処理ミクロテイナー（ＶＷＲ）に注ぎ、氷上に維持した。４℃で遠心分離して血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、実験の完了時に、すべてのサンプル中のグルコースおよびトリグリセリドがアッセイされるまで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいて群分けした。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、２０ゲージ、１ １／２湾曲使い捨てフィーディングニードルを用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール物質（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍＬ／マウス］であった。７日目に、マウスの体重を測定し、投与の３時間後に出血させた（尾部静脈）。７日目の投与の２４時間後（すなわち８日目）に、動物を再び出血させた（尾部静脈）。０日目、７日目、および８日目に意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイした。出血の２４時間後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。８日目の投与３時間後に、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た（０．５〜０．７ｍＬ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、化合物レベルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
【０３０８】
ビヒクルを投与した動物は、平均トリグリセリド値１７０〜２３０ｍｇ／ｄｌを有し、これはポジティブＰＰＡＲαによって減少した（７０〜１２０ｍｇ／ｄｌ（５０％平均減少））。雄性ｄｂ／ｄｂマウスは高血糖症であり（処置７日目の平均グルコース６８０〜７３０ｍｇ／ｄｌ）、細身の動物は１９０〜２３０ｍｇ／ｄｌの範囲の平均グルコースレベルを有した。ポジティブコントロール物質での処置は有意にグルコースを減少させた（３５０〜５５０ｍｇ／ｄｌ（正常化への５６％平均減少））。試験化合物は、グルコース正常化に関して、Ｔａｂｌｅ ４に報告されている（すなわち、１００％正常化とは、細身の値から逸脱しない処置ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルであろう）。
【０３０９】
市販の試薬（Ｓｉｇｍａ ^３１５−５００）を用い、グルコースを比色定量により測定した。製造元にしたがい、手法を公開されている仕事（ＭｃＧｏｗａｎ， Ｍ． Ｗ．， Ａｒｔｉｓｓ， Ｊ． Ｄ．， Ｓｔｒａｎｄｂｅｒｇｈ， Ｄ． Ｒ． ＆ Ｚａｋ， Ｂ． Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ， ２０：４７０−５ （１９７４） および Ｋｅｓｔｏｎ， Ａ． Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｇｌｕｃｏｓｅ． Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｆ ｐａｐｅｒｓ １２９ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ ＡＣＳ， ３１Ｃ （１９５６）．）から修飾する；これは、Ｔｒｉｎｄｅｒ によって最初に報告された色反応（Ｔｒｉｎｄｅｒ， Ｐ． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｕｓｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｗｉｔｈ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ａｃｃｅｐｔｏｒ． Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ６：２４ （１９６９））とカップリングされた、各モルの分析物に関する１モルの過酸化水素の放出に応じるものである。生産された色素の吸光度はサンプル中の分析物と線形関連する。実験室にて９６ウェル形式で使用するためにアッセイをさらに修飾した。標準物（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、Ｓｉｇｍａ ^３３９−１１， Ｓｉｇｍａ ^１６−１１， および Ｓｉｇｍａ ＃ＣＣ０５３４）、定性的コントロール血漿（Ｓｉｇｍａ ＃ Ａ２０３４）、およびサンプル（２または５μＬ／ウェル）を、２００μＬ試薬を用いて２回測定した。さらなる一定量のサンプルを、第三のウェルにピペットし、水２００μＬで希釈し、各試料に関するブランクを提供した。プレートを、プレートシェーカー（ＤＰＣ Ｍｉｃｏｒｍｉｘ ５）にて室温でインキュベート（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、１８、１５、および１０分間）し、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０）にて５００ｎｍ（グルコースおよびトータルコレステロール）または５４０ｎｍ（トリグリセリド）で吸光度を読みとった。サンプル吸光度を標準曲線と比較した（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、１００〜８００、１０〜５００、および１００〜４００ｍｇ／ｄｌ）。定性的コントロールサンプルに関する値は常に予測される範囲内であり、サンプルに関する変化率は１０％より少なかった。実験のすべてのサンプルは、アッセイ間変化を最少にするために、同時にアッセイした。
【０３１０】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールをインライン検出系にて定量した。サンプルを Ｓｕｐｅｒｏｓｅ（登録商標）６ＨＲ １０／３０ サイズ排出カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）にアプライし、リン酸バッファー塩類溶液−ＥＤＴＡで０．５ｍＬ／分で溶出させた。コレステロール試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｈｏｌ／ＨＰ ７０４０３６）を、Ｔ−コネクションを介して、カラム流出液と０．１６ｍＬ／分で混合し、混合物を、３７℃水浴に浸された１５ｍ×０．５ｍｍ ｉｄ 結合チュービング反応器に通した。コレステロール不存在下で生成した着色生成物をフローストリーム中５０５ｎｍでモニターし、収集および分析用に、モニターからのアナログボルト数をデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応するボルト数の変化を時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬの溶出に対応する曲線下領域を Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｕｒｂｏｃｈｒｏｍｅ ソフトウェアを用いて計算した。
Ｔａｂｌｅ ４：ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコース正常化値の百分率
【表５】

同等物
本発明は、その好ましい態様に関して具体的に示され、記載されているが、請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、これに、形式および詳細の種々の変化を施すことができることが当業者には理解されよう。

Claims (62)

1. 以下の構造式で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩：
   

   

   式中、
   ｎは２、３、または４であり；
   Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
   Ｒ_２ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
   Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
   Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
   Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
   Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
   Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；そして
   Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
2. ｎが２である、請求項１記載の化合物。
3. 以下の構造式で示される請求項２記載の化合物：
   

   

   式中、Ｒ_１１ は、それぞれ独立にＨ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
4. Ｒ_１がメチルである請求項３記載の化合物。
5. Ｒ_７およびＲ_８ がそれぞれＨである、請求項４記載の化合物。
6. 以下の構造式で示される請求項２記載の化合物：
   

   

   式中、
   Ｒ_１ ^２ は、それぞれ独立にＨ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
7. Ｒ_１がメチルである請求項６記載の化合物。
8. Ｒ_７およびＲ_８がそれぞれＨである請求項７記載の化合物。
9. 以下の構造式で示される請求項２記載の化合物。
   

   
10. 以下かららなる群から選択される化合物：
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−（４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−（３−メトキシ−４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピル−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    （Ｒ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    （Ｒ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸；
    ２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸；
    ２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−酪酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸；
    ２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸；
    ２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−ヘキサン酸；および
    （Ｒ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸。
11. 製薬的に許容し得る担体および以下の構造式で示される少なくとも１つの化合物およびその製薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物：
    

    

    式中、
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキルであるか、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールであるか、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキルであるか、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
12. ｎが２である請求項１１記載の医薬組成物。
13. 化合物が以下の構造式で示される請求項１２記載の医薬組成物：
    

    

    式中、Ｒ_１１ は、それぞれ独立にＨ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
14. Ｒ_１芽メチルである請求項１３記載の医薬組成物。
15. Ｒ_７およびＲ_８がそれぞれＨである、請求項１４記載の医薬組成物。
16. 化合物が以下の構造式で示される、請求項１２記載の医薬組成物：
    

    

    式中、
    Ｒ_１ ^２ は、それぞれ独立にＨ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
17. Ｒ_１がメチルである、請求項１６記載の医薬組成物。
18. Ｒ_７およびＲ_８がそれぞれＨである、請求項１７記載の医薬組成物。
19. 化合物が、以下の構造式：
    

    

    で示される化合物である、請求項１２記載の医薬組成物。
20. 製薬的に許容し得る担体および以下からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物：
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−（４−｛２−［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−（３−メトキシ−４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イルフェニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝フェニル）−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−３−プロピル−フェニル｝−２−メチル−２−フェノキシ−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−３−プロピル−フェニル）−２−フェノキシ−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ナフタレン−１−イル｝−２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ナフタレン−１−イル）−２−フェノキシプロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    （Ｒ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    （Ｒ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸；
    ２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−酪酸；
    ２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−酪酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｍ−トリルオキシ−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（３−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸；
    ２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
    ２−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸；
    ２−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−２−フェノキシ−ヘキサン酸；
    ２−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−２−フェノキシ−ヘキサン酸；および
    （Ｒ）−３−｛４−［２−（２−ビフェニル−３−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｐ−トリルオキシ−プロピオン酸。
21. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法であって、該受容体と少なくとも１つの以下の構造式で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物とを接触させる工程を含む方法：
    

    

    式中：
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキルであり、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキルであり、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
22. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がα受容体である、請求項に２１記載の方法。
23. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がγ受容体である、請求項に２１記載の方法。
24. 哺乳動物における糖尿病を処置または予防する方法であって、哺乳動物に治療上有効な量の少なくとも１つの以下の構造式で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物を哺乳動物へ投与することを含む方法：
    

    

    式中、
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキルであり、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキルであり、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
25. 哺乳動物がヒトである請求項に２４記載の方法。
26. 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を強化する請求項２４に記載の方法。
27. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がγ受容体である請求項２６に記載の方法。
28. 化合物が血中グルコースレベルを減少させる請求項２６に記載の方法。
29. 心疾患を処置または予防する方法であって、哺乳動物に治療上有効な量の少なくとも１つの以下の構造式で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物を哺乳動物へ投与することを含む方法：
    

    

    式中、
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキルであり、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキルであり、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
30. 哺乳動物がヒトである請求項に２９記載の方法。
31. 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を強化する請求項２９に記載の方法。
32. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がα受容体である、請求項３１に記載の方法。
33. 化合物が哺乳動物におけるトリグリセリドを減少させる請求項３１に記載の方法。
34. 化合物が哺乳動物における低密度リポタンパク質を減少させる請求項３１に記載の方法。
35. 化合物が哺乳動物における高密度リポタンパク質を増加させる請求項３１に記載の方法。
36. 哺乳動物におけるＸ症候群を処置または予防する方法であって、哺乳動物に治療上有効な量の少なくとも１つの以下の構造式で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物を哺乳動物へ投与することを含む方法：
    

    

    式中、
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキルであり、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキルであり、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
37. 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を強化する請求項３６に記載の方法。
38. 化合物が血中グルコースレベルを減少させる請求項３７に記載の方法。
39. 化合物が哺乳動物におけるトリグリセリドの血清濃度を減少させる請求項３７に記載の方法。
40. 化合物が哺乳動物における低密度リポタンパク質の血清濃度を減少させる請求項３７に記載の方法。
41. 化合物が哺乳動物における高密度リポタンパク質の血清濃度を減少させる請求項３７に記載の方法。
42. 以下の構造式で示される、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体による調節される障害ための治療において使用するための化合物およびその製薬的に許容し得る塩：
    

    

    式中、
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；そして
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
43. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって調節される状態の処置のための医薬の製造のための以下の構造式で示される化合物の使用：
    

    

    式中、
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；そして
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである。
44. 以下の構造式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである］
    で示される２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換−オキサゾールの製造方法であって、以下の工程を含む方法：
    ａ）　以下の構造式：
    

    

    で示されるジオンモノオキシムと、以下の構造式：
    

    

    で示されるブロモベンズアルデヒドとを、酸の存在下で縮合させて、以下の構造式：
    

    

    で示されるオキサゾール Ｎ−オキシドを形成させ；
    ｂ）　このオキサゾール Ｎ−オキシドをオキシ塩化リンで処理して以下の構造式：
    

    

    で示される２−（ブロモフェニル）−４−クロロメチル−５−置換−オキサゾールを形成させ；
    ｃ）　この２−（ブロモフェニル）−４−クロロメチル−５−置換−オキサゾールをシアニド 塩およびヨウ化物塩で処理して、以下の構造式：
    

    

    で示される２−（ブロモフェニル）−４−シアノメチル−５−置換−オキサゾールを形成させ；および
    ｄ）　この２−（ブロモフェニル）−４−シアノメチル−５−置換−オキサゾールをアルカリ金属水酸化物で処理して以下の構造式：
    

    

    で示される２−（ブロモフェニル）−４−カルボキシメチル−５−置換−オキサゾールを形成させ；
    ｅ）　この２−（ブロモフェニル）−４−カルボキシメチル−５−置換−オキサゾールを三フッ化ホウ素で処理して、以下の構造式：
    

    

    で示される２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換−オキサゾールを形成させる。
45. 以下の工程をさらに含む、請求項４４に記載の製造方法：
    ａ）　塩基の存在下、２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換−オキサゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホニル無水物で処理して、以下の構造式：
    

    

    ［式中、Ｒ_９は、メチルまたはトリルである］
    で示される、２−（ブロモフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルを形成させ；
    ｂ）　この２−（ブロモフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルと、以下の構造式：
    

    

    で示される化合物とを、アルカリ金属炭酸塩の存在下で反応させて、以下の構造式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってを形成し ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にでありＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリル；および
    Ｒ_１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
    で示される３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを形成させ；および
    ｃ） ３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを、トリフェニルホスフィン、酢酸パラジウムおよび炭酸ナトリウムの存在下で、アリール ボロン酸で処理して、以下の構造式：
    

    

    で示される３−（４−｛２−［２−（アリールフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを形成する。
46. ３−（４−｛２−［２−（アリールフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルをアルカリ金属水酸化物で処理して、以下の構造式：
    

    

    で示される３−（４−｛２−［２−（アリールフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸を形成する工程をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
47. 以下の工程をさらに含む、請求項４４に記載の製造方法：
    ａ） ２−（ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換−オキサゾールを、トリフェニルホスフィン、酢酸パラジウムおよび炭酸ナトリウムの存在下、アリール ボロン酸で処理して、以下の構造式：
    

    

    で示される２−（アリールフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換−オキサゾールを形成し、
    ｂ）この２−（アリールフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−置換−オキサゾールを、塩基の存在下、ハロゲン化スルホニルまたは スルホニル無水物で処理して以下の構造式：
    

    

    ［式中、Ｒ_９は、メチルまたはトリルである］
    で示される、 ２−（アリールフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルを形成し、
    ｃ） ２−（アリールフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルと以下の構造式：
    

    

    で示される化合物とを、炭酸セシウムの存在下で反応させて２−（アリールフェニル−５−置換−オキサゾール−４−イル）エチル スルホニル エステルを形成し、以下の構造式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってを形成し ナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にでありＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４ ハロアルキルＣ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、または各Ｒ_８がそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリル；および
    Ｒ_１０は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である］
    で示される３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを形成する。
48. ３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸 エステルを、アルカリ金属水酸化物で処理して、以下の構造式：
    

    

    で示される、３−（４−｛２−［２−（ブロモフェニル）−５−置換−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−フェニル）−２−メチル−２−フェノキシ−プロパン酸を形成する工程をさらに含む、請求項４７記載の方法。
49. 本明細書に記載された構造式Ｉで示される化合物のすべての製造方法。
50. 以下からなる群から選択される請求項１記載の化合物：
    ３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオン酸、３−｛４−［２−（２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、および２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−３−（４−｛２−［５−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸。
51. 式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物：
    

    

    式中、
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_１４は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；および
    Ｒ_１５は、置換されたまたは置換されていない（ＣＨ_２）である。
52. Ｒ_１４が、
    

    

    ［式中、
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシル、複素環、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、複素環であるか、または各Ｒ_８はそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである］
    である、請求項５１記載の化合物。
53. Ｒ_１４が、
    

    

    ［式中、
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシル、複素環、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、複素環であるか、または各Ｒ_８はそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである］
    である、請求項５１記載の化合物。
54. ｎが１である５１、５２、および５３のいずれかに記載の化合物。
55. ｎが２である５１、５２、および５３のいずれかに記載の化合物。
56. 式Ｉｃで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物：
    

    

    式中、
    ｎは２、３、または４であり；
    Ｒ_１は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはＣ１−Ｃ４ ハロアルキルであり；
    Ｒ_２ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、シクロアルキル、またはそれらが結合しているフェニルと一緒になってナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを形成し；
    Ｒ_３ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、 シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ_４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル であり；
    Ｒ_５ は、それぞれ独立にＨ、 置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、但し、 少なくとも１つのＲ_５は、置換されたまたは置換されていないアリールまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；
    Ｒ_６は、ＨＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ アルキルであり；
    Ｒ_１４は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；および
    Ｒ_１５は、置換されたまたは置換されていない（ＣＨ_２）であり；および
    Ｒ_１６は、酸生物学的等価体である。
57. Ｒ_１４が
    

    

    ［式中、
    Ｒ_７ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシル、複素環、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、複素環であるか、または各Ｒ_８はそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである］
    である、請求項５５記載の化合物。
58. Ｒ_１４が
    

    

    ［式中、Ｒ_７ は、それぞれ独立にであり ＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシル、複素環、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８ は、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキル、複素環であるか、または各Ｒ_８はそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである］
    である請求項５５記載の化合物。
59. ｎが１である請求項５５、５６、および５７のいずれかに記載の化合物。
60. ｎが２である請求項５５、５６、および５７のいずれかに記載の化合物。
61. Ｒ_１６がテトラゾールである、請求項５５、５６、５７、５８、および５９のいずれかに記載の化合物。
62. Ｒ_７がそれぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシル、複素環、またはシクロアルキルであり；および
    Ｒ_８が、それぞれ独立にＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ ハロアルコキシ、シクロアルキルであるか、または各Ｒ_８はそれらが結合しているフェニルと一緒になってベンゾジアゾリルである、請求項５６、５７、５８、５９、および６０のいずれかに記載の化合物。