ES2292574T3 - Aminas de acidos r-2-(aminoaril)-propionicos para uso en la prevencion de la activacion de leucocitos. - Google Patents

Aminas de acidos r-2-(aminoaril)-propionicos para uso en la prevencion de la activacion de leucocitos. Download PDF

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Abstract

Amidas de los enantiómeros (R) de ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: q es cero o el número entero 1; Ph representa un grupo fenileno unido al grupo -(CH2)q-A en su posición 2, 3 ó 4 y opcionalmente sustituido en las posiciones restantes por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos entre alquilo C1-C3, halógenos, alcoxi C1-C3, hidroxi, SH, alquiltio C1-C3, nitro, haloalquilo.

Description

Aminas de ácidos R-2-(aminoaril)-propiónicos para uso en la prevención de la activación de leucocitos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a amidas de ácidos R-2-aminoaril-propiónicos y composiciones farmacéuticas que los contienen, que son útiles en la prevención e inhibición del reclutamiento y activación de leucocitos y en el tratamiento de las patologías estrictamente dependientes de dicha activación.
Técnica antecedente
Muchos procesos fisiológicos requieren que las células estén en íntimo contacto con otras poblaciones celulares y/o las matrices extracelulares. Estos procesos de adhesión son, sin embargo, necesarios para la activación, migración, proliferación y diferenciación celular. Varias familias de moléculas de adhesión celular (CAM) que desempeñan un papel esencial en los procesos normales y patofisiológicos median interacciones célula-célula-matriz.
El proceso de adhesión celular, esencial para la activación de neutrófilos, está acompañado por la liberación de citoquinas, entre las que están IL-8 y MCP-1 que permiten la amplificación del proceso inflamatorio (véase: Huang CD y col., Chang Keng J Hsueh, 22, 392, 1999; y B. Walzog y col., FASEB J., 13, 1855 1999).
Las quimioquinas, a su vez, se distinguen, funcionalmente, de otras citoquinas por la especificidad celular de su acción: cada una de ellas regula la migración y la función de una única especia celular de un modo específico. Por tanto, aunque MCP-1 influye y dirige los movimientos de monocitos, IL-8 realiza la tarea pre-eminente de factor quimio-atrayente de neutrófilos.
Esto se confirma por la presencia de elevadas concentraciones de IL-8 en los sitios de inflamación y en el fluido adyacente, medidas en el transcurso de muchas patologías agudas mediadas por neutrófilos, la prevención de daño tisular grave y la infiltración reducida por neutrófilos observadas después de la administración de anticuerpos contra IL-8 en el transcurso de experimentos en modelos animales que muestran patologías dependientes de neutrófilos (véase: Yang XD y col., J. Leukoc. Biol 66, 401, 1999). Situaciones clínicas típicas en las que la activación de neutrófilos desempeña un papel predominantemente patológico son daño como resultado de reperfusión cerebral (Stanimirovic D y Satoh K, Brain Pathol., 10, 113 2000) y de isquemia y reperfusión del miocardio.
Estas observaciones han confirmado la hipótesis de que IL-8 constituye el mediador principal de daño tisular inducido por neutrófilos a un grado tal que se propone a la interleuquina-8 como la diana óptima para intervención terapéutica en patologías dependientes de neutrófilos (N. Mukaida y col., Inflammation Res. 47 (Supl. 3) S151, 1998). Por esta razón, como alternativa al uso de anticuerpos anti-IL-8, sustancias de bajo peso molecular podrían ser de gran interés clínico y utilidad, siendo capaces dichas sustancias de insertarse en los circuitos de transmisión de señales inter- e intra-celulares, y de inhibir la migración de neutrófilos humanos estimulada por IL-8 y sustancias similares (GRO-\alpha, \beta, \gamma; ENA-78, NAP-2, GCP-2).
Actualmente se está llegando a aclarar el papel decisivo que la activación de ciertas quinasas y tirosina-quinasas desempeñan en la dinámica del acontecimiento de quimiotaxis dependiente de IL-8.
Desde hace tiempo se sospechaba que la activación de ciertas tirosina-quinasas era el acontecimiento desencadenante del fenómeno de quimiotaxis después de que Yasui y col. (J. Immunol. 152, 5922, 1994) demostraran que la inhibición completa de la quimiotaxis de PMN seguía a la inhibición de la actividad de estas enzimas.
Más recientemente, la reducción drástica de la quimiotaxis de PMN, inducida por una diversidad de factores quimioquínicos, observada en ratas genéticamente modificadas deficientes en la enzima fosfoinosítido 3-quinasa (IP3K, Hirsch y col., Science, 287,1049, 2000; Sasaki y col., Science, 287, 1040 2000) permite que esta enzima se caracterice como la quinasa principal - primus movens de la sucesiva cascada de acontecimientos - y refuerza la creencia en el papel específico y decisivo realizado por los procesos enzimáticos de fosforilación.
En los fenómenos de quimiotaxis inducidos por la interleuquina-8 en PMN, más allá de la fosfoinosítido 3 quinasa, parece que la PyK2 (tirosina quinasa rica en prolina) desempeña un papel igual de importante, cuya activación es esencial para el desarrollo de los procesos concomitantes de adhesión celular. A su vez, el proceso de activación de Pyk2, inducido por IL-8 en PMN, es un proceso dependiente de IP3K que parece suceder y localizarse en las áreas de la membrana celular dedicadas a la adhesión focal (Clark y col. Science, 268, 233, 1995; Avraham y col., Blood, 88, 417,1996), en contacto directo con las proteínas del citoesqueleto implicadas en el fenómeno de adhesión (por ejemplo, vinculina, \alpha-actina etc.).
También en vista de recientes descubrimientos, se cree que el potencial terapéutico de nuevas moléculas de bajo peso molecular, que se dice que impiden la fenomenología de quimiotaxis dependiente de IL-8, aumenta por alguna actividad inhibidora hacia los factores que promueven la adhesión y/o actividad antagonista hacia algunas integrinas tales como el antígeno muy tardío 4 (VLA-4), LPAM-1, para bloquear su unión a sus ligandos para prevenir de forma útil ab initio el inicio de esa cascada de acontecimientos que, partiendo de los procesos de adhesión intra-celulares, se traducen en la activación de neutrófilos.
Recientemente se han descrito N-acilsulfonamidas y amidas del ácido R-2-arilpropiónico (documentos WO
00/24710 y PCT/EP01/01285, respectivamente), que se caracterizan por la selectividad de su actividad inhibidora de la quimiotaxis estimulada por IL-8 de neutrófilos humanos. En el transcurso de estudios dirigidos a definir sus mecanismos moleculares de acción, se observó que muestran una actividad inhibidora dependiente de la dosis, muy sustancial (70% - 80% de inhibición) hacia la actividad Pyk2-tirosina-quinasa para concentraciones que varían de 10^{-7} a 10^{-8} M no distintas de las concentraciones que muestran una inhibición eficaz de quimiotaxis dependiente de IL-8.
Además, la actividad de dichas amidas y N-acilsulfonamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos parece ser totalmente independiente de su implicación en la inhibición de procesos inflamatorios dependientes de ciclooxigenasa (COX-1 y/o COX-2).
Hay también evidencias acumuladas de que la inhibición de la síntesis de prostaglandina (PG) por enantiómeros (S) de ácidos 2-arilpropiónicos y ciertos ácidos 2-aril-acéticos puede, a largo plazo, reflejarse negativamente en la dinámica de los procesos inflamatorios dependientes de neutrófilos, donde la inhibición de la síntesis de PG, y por lo tanto de PGE2 retira un factor de control de la síntesis endógena de TNF-\alpha. Por consiguiente, en competición con la propia IL-8, el TNF-\alpha puede contribuir, con citoquinas IL-6 y IL-1 y con las moléculas de adhesión (selectina E, ICAM-1 y proteína reactiva C) a empeorar la entidad y gravedad del daño tisular en el transcurso del infarto de miocardio agudo (R. Pudil y col., Clin Chim Acta, 280, 127, 1999).
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que amidas de ácidos (R)-2-fenilpropiónicos que tienen sustituyentes que contienen nitrógeno en el grupo fenilo, tienen sorprendentes propiedades de inhibición de la quimiotaxis inducida por IL-8. Ejemplos de dichos sustituyentes son grupos alquilamino o dialquilamino y heterociclos que contienen nitrógeno. Los compuestos de la invención muestran solubilidad en agua potenciada y características farmacocinéticas optimizadas con respecto a otras amidas tales como las descritas en el documento PCT/EP01/01285.
La estereoquímica, los efectos electrónicos, polares y estéricos de los sustituyentes en el nitrógeno de la amida contribuyen a modular la propiedad de inhibición de la quimiotaxis inducida por IL-8.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de restos químicos destacados que componen los compuestos de acuerdo con la invención y se pretenden aplicar uniformemente en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones salvo que una definición expuesta expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{3}" o "alquilo C_{1}-C_{5}" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 3 o de 1 a 5 átomos de carbono. Estos términos se ejemplifican por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, y similares.
"Cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. Estos términos se ejemplifican por grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. Ejemplos de grupos cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{3} son ciclopropil-metilo o ciclopentil-metilo.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo).
Los arilo preferidos incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
"Sustituido o sin sustituir": salvo que estén restringidos de otro modo por la definición del sustituyente individual, los grupos expuestos anteriormente, como grupos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo" etc. pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por "alquilo C_{1}-C_{3}", "alquil C_{1}-C_{3}-arilo", "alquil C_{1}-C_{3}-heteroarilo", grupos amino primarios, secundarios o terciarios o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxi-carbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y similares. En el marco de esta invención, se entiende que dicha "sustitución" también comprende situaciones en las que los sustituyentes adyacentes experimentan cierre de anillo, en particular cuando sustituyentes funcionales adyacentes están implicados, formado de este modo, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos o cicloalcanos, pero también acetales, tioacetales, aminales formados por cierre de anillo, por ejemplo, en un esfuerzo de obtener un grupo protector.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de fórmula I identificados a continuación que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, aunque sin restricción, sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, poli(ácido glutámico), ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, y poli(ácido galacturónico). Dichos compuestos también pueden administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas para los especialistas en la técnica. Los ejemplos de sales también incluyen bases orgánicas tales como trometamina, L-lisina, L-arginina y similares.
La presente invención se refiere a amidas de los enantiómeros (R) de ácidos 2-arilpropiónicos, de fórmula (1):
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1 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
q es cero o el número entero 1;
Ph representa un grupo fenileno unido al grupo -(CH_{2})_{q}-A en su posición 2, 3 ó 4 y opcionalmente sustituido en las posiciones restantes por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos entre alquilo C_{1}-C_{3}, halógenos, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, SH, alquiltio C_{1}-C_{3}, nitro, haloalquilo;
A es:
- un grupo N-alquil C_{1}-C_{5}-amino, un grupo N,N-dialquil C_{1}-C_{5}-amino, un grupo N-alcanoil C_{1}-C_{8}-(cicloalcanoil, arilalcanoil)-N-alquil C_{1}-C_{5}-amino;
- un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene nitrógeno, saturado o insaturado;
- un resto de fórmula (2a):
2
en la que R_{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o el resto de un ácido alcanoico C_{1}-C_{3};
R es:
- H; -SO_{2}-CH_{3}; alquilo C_{1}-C_{3}, un resto de fórmula -CH_{2}-CH_{2}-X-(CH_{2}-CH_{2}O)_{n}-P en la que P es H, metilo, etilo, isopropilo; -CH_{2}CO_{2}R_{1}, en la que R_{1} es H o C_{1}-C_{3}; n es un número entero de 0 a 5, X es O o S;
- un resto de fórmula (3)
(3)-(CH_{2})m-\Phi
- en la que, cuando m es un número entero de 2 a 3, \Phi representa un fenileno sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente, 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo, o un grupo -NRa,Rb en el que cada Ra y Rb, iguales o diferentes, representa alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquil-(CH_{2})_{mi}-OH en el que m_{i} es un número entero de 2 a 3, o Ra y Rb, junto con el átomo de N al que están unidos, constituyen un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; cuando m es cero, \Phi se selecciona entre el grupo de 2- o 4-piridilo, 2- o 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 1-1,2,4-tiadiazolilo, 3-1,2,4-triazolilo, 3-1-bencil-1,2,4-triazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo, 2-1,3-tiazolilo, 3-isoxazolilo, dihidro-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, imidazol-4-il-S-carboxiamida, imidazol-2-il-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolilo;
- un resto de un \alpha-aminoácido seleccionado entre el grupo de alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, p-fluoro-fenilalanina, tirosina, bifenilalanina, 2'-metoxi-bifenilalanina, triptófano, 7-azatriptófano, histidina, S-metilcisteína, carboxi-metilcisteína, metionina, O-metil-serina, O-etil-serina, glicina, fenil- o p-fluorofenil-glicina;
- un resto de un ácido elegido entre el grupo de \beta-alanina, ácido \gamma-aminobutírico, \delta-aminovalérico, cis-4-amino-ciclohexano-carboxílico, trans-4-amino-metilciclohexanocarboxílico y 3-amino-1,5-pentadioico;
- un resto de fórmula (3a)
3
en la que B representa H; un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado; (CH_{2})_{ni}-NH_{2}; -(CH_{2})_{ni}-NH-t-butoxicarbonilo; -(CH_{2})_{ni}
-NH-benciloxicarbonilo; -(CH_{2})_{ni}-CO_{2}H en los que n_{i} es un número entero entre 1 y 3; bencilo; p-fluorobencilo; p-fenil-bencilo; p-(2-metoxi-fenil)-bencilo; -CH_{2}O-C_{2}H_{5}; -CH_{2}-S-CH_{3}; -CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}H; indolil-3-metilo; 7-aza-indolil-3-metilo; con la condición de que cuando q es cero, R es SO_{2}CH_{3} y Ph es 3-cloro-1,4-fenileno, A sea diferente de 1-2,5-dihidro-pirrolidino.
El último compuesto, en el que A es 1-2,5-dihidro-pirrolidino, se describe en el documento WO 00/24710.
Las sales de compuestos de fórmula (1) con bases y ácidos farmacéuticamente aceptables son un objetivo adicional de la presente invención.
Ph está preferiblemente unido al grupo (-CH_{2})_{q}-A en posición 3 o, más preferiblemente, en posición 4. Ph es más preferiblemente 1,4-fenileno sin sustituir o sustituido en 3, por ejemplo por un átomo de cloro.
A es preferiblemente N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-metil-N-etil-amino, N-acetil-N-metil-amino, N-piva-
loil-N-etil-amino o un anillo que contiene nitrógeno seleccionado entre 1-pirrolidina, 1-2,5-dihidro-pirrolidina (o 1-3-pirrolina), 1-pirrol, 1-piperidino, 1-piperazino-4-sin sustituir o 4-sustituido (metil, etil, 2-hidroxietil, bencil, benzhidril o fenil)-4-morfolina, 4-3,5-dimetilmorfolina, 4-tiomorfolina.
Ejemplos de anillos heterocíclicos de 3 a 7 miembros formados por el grupo NR_{a}R_{b} comprenden 4-morfolino, 1-piperidino, 1-piperazino y 1-piperazina 4-sustituida (4-metilo, 4-bencilo, 4-2-feniletilo).
Ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención son:
R-N-2-[4-(pirrolidina-1'-il)metilfenil]propionil-metansulfonamida;
R-N-2-[4-(4'-bencil-piperazin-1'-il-aminometil)-fenil]-propionilmetansulfonamida;
(R,S')-2-[3'-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida;
(R)-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-metoxicarbonilmetil)-propionamida;
(R,S')-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-[1(3,5-dimetil-benciloxicarbonil)-etil-2-(3-indolil)]-propionamida;
(R,S')-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-[1-(benciloxicarbonil)etil-2-(4'-fluorofenil)]-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-1-il)-fenil]-propionamida;
(R)-2-[3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)fenil]-N-(N',N'-dimetilaminopropil)-propionamida;
(R)-2-[3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)fenil]-N-(bis-carboximetil)-propionamida;
R(-)-2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)fenil]-N-(2''-hidroxietoxi-etil)-propionamida;
(R)-2-(4-morfolinofenil)-N-(4'-pirimidinil)-propionamida;
R-2-[4-((N-etil-N-quinol-2'-il-metil-amino)-metil)fenil]-N-(2'-aliloxicarbonil-metil)-propionamida;
(R,R')-2-[3-cloro-4-piperidin-1-il)]-N-[1'-metil-2'-(2''-hidroxietoxi)etil]-propionamida;
(R)-2-(4-morfolinofenil)-N-(4'-pirimidinil)-propionamida;
(R)-2-[4-((N-etil-N-quinol-2-il-metilamino)metil)fenil)]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(pirrolidin-1-il)-fenil)]-N-(2'-piridil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-1-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionanimida;
R-2-[3-cloro-4-(1H-pirrol-1-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(morfolin-4-il)-fenil]-N-(1,3-tiazol-2-il)-propionamida;
R-2-[4-(morfolin-4-il-aminometil)-fenil]-N-(pirazin-2-il)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(3'-pirrolin-1-il)-fenil]-N-(4'-pirimidinil)-propionamida;
R-2-[4-(pirrolidina-1-il-metil)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[4-(3-pirrolin-1-il)-fenil]-N-(4'-piridiletil)-propionamida;
R-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-N-(1-imidazol-etil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(pirrolidin-1-il)-fenil)]-N-(2'-piridil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-1-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(1H-pirrol-1-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(morfolin-4-il)-fenil]-N-(1,3-tiazol-2-il)-propionamida;
R-2-[4-(morfolin-4-il-aminometil)-fenil]-N-(pirazin-2-il)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(3'-pirrolin-1-il)-fenil]-N-(4'-pirimidinil)-propionamida;
R-2-[4-(pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[4-(3-pirrolin-1-il)-fenil]-N-(4'-piridiletil)-propionamida;
R-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-N-(1-imidazol-etil)-propionamida;
(R)-2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il-metil)fenil]-propionilmetansulfonamida;
(R)-2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il-metil)fenil]-N-(2-carboxietil)-propionamida;
(R)-2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il-metil)fenil]-propionamida.
Se prefieren particularmente compuestos de fórmula (1) en la que el grupo fenileno Ph es un fenileno 1-4 no sustituido o fenileno C-3 monosustituido o C-3, C-5 disustituido.
También se prefieren compuestos de fórmula (1) en la que R es un resto aminoacídico tal como glicina, ácido aminomalónico, bencil- y p-fluorobencilamino malónico, o el resto de un aminoácido monocarboxílico o bicarboxílico.
Son particularmente preferidos compuestos de fórmula (1) en la que R es un resto de L-alanina, L-fenilalanina, L-p-fluoro-fenilalanina, L-metionina o L-p-(2'-metoxi-fenil)-fenilalanina.
Las amidas de fórmula (1) preferidas son aquellas en las que R es H, un grupo -SO_{2}-CH_{3}, un resto polioxietileno de fórmula -(CH_{2}-CH_{2}-O)_{2}-P en la que P representa H, metilo, etilo, isopropilo o CH_{2}-CO_{2}R_{1} en el que R_{1} es H o alquilo C_{1}-C_{3}.
Las amidas de fórmula (1) preferidas son también aquellas en las que R es un sustituyente de fórmula (3)
(3)(CH_{2})_{m}-\Phi
en la que, cuando m es un número entero de 2 a 3, \Phi es un resto básico seleccionado entre los grupos N,N-dietil-amino, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-(4-bencil)piperazinilo, 1-(4-difenilmetil)-piperazinilo, 1-(4-(4',4''-difluoro-difenil)metil)-piperazinilo, mientras que, cuando m es cero, \Phi es preferiblemente un resto heteroarílico tal como 2- o 4-piridilo, 2 o 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3-tiazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo, 2-imidazolilo, más preferiblemente 4-piridilo.
Los compuestos de la invención definidos en la Fórmula (1) se obtienen usando procedimientos bien conocidos, que consisten en la reacción de una forma activada de un ácido de fórmula (4):
4
en la que A y (CH_{2})_{q} son como se han definido previamente y AT es un resto que activa el grupo carboxilo, con una amina de fórmula (5):
(5)R-NH_{2}
en condiciones no formadoras de recematos, en presencia, si se desea, de un exceso molar de una base.
Ejemplos de formas activadas de los ácidos de fórmula (4 AT=H) son los cloruros correspondientes (AT = C1), imidazolidas (AT = 1-imidazol), ésteres con fenoles tales como p-nitrofenol (AT=pNO_{2}-C_{6}H_{4}O-) o formas activadas obtenidas por reacción en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o una carbodiimida (tal como ciclohexilcarbodiimida).
En las aminas primarias de fórmula (5), R tiene el significado definido anteriormente.
Las reacciones para la preparación de las amidas de fórmula (1) se realizan habitualmente a temperatura ambiente, usando disolventes próticos o apróticos convencionales, preferiblemente convertidos en anhidros sobre tamices moleculares, o mezclas de los mismos.
Dichos disolventes comprenden ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, formiato de etilo, nitrilos tales como acetonitrilo, éteres lineales o cíclicos tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter etílico, sulfolano, amidas tales como dimetilformamida, formamida; disolventes halogenados tales como diclorometano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, clorobenceno e hidrocarburos heteroaromáticos tales como piridina y picolina.
Las reacciones pueden realizarse en presencia de una base. Las bases inorgánicas preferidas son carbonatos y bicarbonatos alcalinos o alcalino-térreos tales como carbonato potásico, bicarbonato potásico y carbonatos de Mg y Ca finamente molidos.
Si se desea, los compuestos de fórmula (1) pueden transformarse en otros compuestos de fórmula (1) escindiendo cualquier grupo protector y/o por hidrólisis selectiva de grupos éster. Un grupo éster particularmente preferido es alilo, que se puede escindir en condiciones altamente selectivas, por ejemplo, basadas en la transferencia del grupo alilo a una molécula de morfolina que, en presencia de Pd(0) como catalizador, funciona como agente de transferencia de H y como aceptor nucleófilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Finalmente, si se desea, un compuesto de fórmula (1) puede convertirse en una sal usando ácidos o bases farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables comprenden ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, o ácidos orgánicos mono- o poli-básicos tales como ácido acético, benzoico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, oxálico y malónico.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas con los cationes de metales alcalinos y alcalino-térreos, preferiblemente sodio y magnesio, y aquellas con bases orgánicas tales como trometamina, D-glucosamina, lisina, arginina, tetraetilamonio. Los enantiómeros R de ácidos 2-(aminoaril)propiónicos de fórmula (4a)
5
son compuestos bien conocidos que, a diferencia de los enantiómeros S correspondientes, se caracterizan por no ser inhibidores eficaces de enzimas ciclooxigenasa.
Entre los ácidos R-2-aril-propiónicos de fórmula (4a) en la que q es cero, se prefieren particularmente los siguientes:
R-2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)-fenil]-propiónico, R-2-[4-(1H-pirrol-1)-fenil]-propiónico, R-2-[4-(1H-pirrolidin-1-il-)-fenil]-propiónico, R-2-(4-piperidinofenil)-propiónico, R-2-(4-morfolinofenil)-propiónico, R-2-(4-tiamorfolinofenil)-propiónico, R-2-(4-(4'-bencil-piperazin-1'-il)-fenil)-propiónico y sus derivados 3-cloro, R-2-(4-(4'-benzhidril-piperazin-1'-il)-fenil)-propiónico y su derivado 3-cloro. Todos estos ácidos son compuestos bien conocidos y se obtienen usando procedimientos bien conocidos. Se encuentran directrices generales para la síntesis y la resolución óptica de dichos ácidos de fórmula (4a; q=0) en las patentes de Estados Unidos US 3.641.040; US 3.993.763; US 3.997.669 y US 4.337.264. Más particularmente en estas patentes se describen las síntesis de los ésteres metílico y etílico del ácido 2-(4-aminofenil)-propiónico y el derivado 2-(3-cloro-4-aminofenil)-propiónico que, por reacción con un \alpha,\omega-alcano o alqueno conveniente sustituido de diferentes formas, 
\hbox{se
transforman en el 1-aza-cicloalcano
o cicloalqueno deseado.}
A modo de ejemplo, en el siguiente esquema de reacción se describe el procedimiento de preparación usado en la síntesis de ésteres de ácidos 2-(4-piperazin-1-il-fenil)-propiónicos de fórmula (4b):
6
partiendo de un éster del ácido 2-(4-amino-fenil)-propiónico por reacción con una bis-(2-cloroetil)amina de fórmula (6) en la que R_{d} es Boc, alquilo C_{1}-C_{3}, fenilo, bencilo, benzhidrilo, 4,4'-difluoro-benzhidrilo.
Entre los ácidos R 2-aril-propiónicos de fórmula (4), en la que q es el número entero 1, se prefieren particularmente los siguientes:
Ácidos R-2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-metil)fenil]-propiónico, R-2-[4-(1H-pirrol-1-metil)fenil]-propiónico, R-2-[4-(1H-pirrolidin-1-il-metil)-fenil]-propiónico, R-2-[4-(1H-pirrolidin-3-ona-1-il-metil)-fenil]-propiónico, R-2-[4-(pi-
peridin-1-il-metil)-fenil]-propiónico, R-2-(4-piperidin-4-ona-1-il-metil-fenil)-propiónico, R-2-(4-morfolin-4-il-metil-fenil)-propiónico, 4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil-propiónico, R-2-[4-(4'-bencil-piperazin-1'-il-metil)-fenil)]-propiónico, R-2-[4-(4'-benzhidrilpiperazin-1'-il-metil)fenil]-propiónico.
Su preparación se basa en la conversión de terc-butiléster de un ácido 2-tolil-propiónico en el derivado Br-metilo correspondiente, que después se transforma en terc-butiléster de un ácido de fórmula (4a, q=1) por reacción con la amina deseada de fórmula A-H (en la que A ya se ha definido).
Los alil y bencil ésteres de \alpha- o \omega-aminoácidos son productos bien conocidos disponibles en el mercado, o pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos; para la preparación de alil ésteres véase, por ejemplo, H. Waldmann y H. Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1712, 1983 y J. Org. Chem, 1989 ya citados; para la preparación de bencil ésteres véase, por ejemplo, Mac Leod AM y col., J. Med. Chem., 37, 1269, 1994.
Para la evaluación de la actividad farmacológica se usaron ciertos compuestos de la invención de fórmula (1) en experimentos in vitro sobre leucocitos polimorfonucleados (a partir de ahora mencionados como PMN aislados de sangre humana heparinizada tomada de sujetos adultos sanos conformes, mediante sedimentación en dextrano siguiendo el procedimiento descrito por W.J. Ming y col., J. Immunol., 138, 1469, 1987. Cada uno de los compuestos en examen se preincubó durante 10 min. a una temperatura de 37ºC. En los experimentos de quimiotaxis, en aquellos dirigidos a medir la actividad tirosina-quinasa y en aquellos dirigidos a medir los niveles citosólicos de Ca^{2+}, se usó interleuquina-8 recombinante humana (rhIL-8, Pepro Tech): la proteína liofilizada se disolvió en HBSS (solución de sales equilibrada de Hanck) a una concentración de 100 mcg/ml y después se diluyó a concentraciones de 10 ng/ml en los experimentos de quimiotaxis y a 25-50 ng/ml en la evaluación de las modificaciones intracelulares de Ca^{2+} (es decir [Ca^{2+}]_{i}) y a 400 ng/ml en la evaluación de la actividad tirosina-quinasa.
Durante el ensayo de quimiotaxis (de acuerdo con W Falket y col., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) se usaron filtros libres de PVP de 5 mcm de poro y micro-cámaras adecuadas para realizar replicaciones. Los compuestos se evaluaron en el intervalo de concentración de 10^{-6} a 10^{-10} M, usando R(-)-2-(4-isobutilfenil)-propionilmetansulfonamida cuya DE_{50} es igual a 10^{-9} M como patrón de referencia.
Además, los compuestos de la invención eran capaces de inhibir la actividad tirosina-quinasa inducida por IL-8, notablemente crítica para la quimiotaxis de PMN (Yasui y col., 1994, ya citado). Dicha evaluación se realizó usando el procedimiento descrito por L'Heureux y col., Blood, 85, 522, 1995. Finalmente, algunos de los compuestos de la invención eran capaces de inhibir el aumento de la concentración de iones Ca^{2+} inducido por IL-8, realizándose dicha evaluación de acuerdo con el modelo experimental descrito por C. Bizzarri y col., Blood, 86, 2388,1995.
Como se ha indicado previamente, los compuestos de acuerdo con la invención no mostraron capacidad de inhibir enzimas CO cuando se evaluaron ex vivo en la sangre in toto de acuerdo con el procedimiento descrito por Patrignani y col., en J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Además, en casi todos los casos, los compuestos de la invención de fórmula (1) no impiden la producción de PGE_{2} inducida en macrófagos murinos por estimulación con lipopolisacáridos (LPS. 1 \mug/ml) en el intervalo de concentraciones de 10^{-5} a 10^{-7} M. Cualquier inhibición de la producción de PGE_{2} que pueda registrarse está en su mayoría en el límite de significado estadístico y la mayoría de las veces es menor del 15-20% del valor basal.
Esta inhibición insignificante de la síntesis de PGE_{2} permite que los compuestos de la invención de fórmula (1) se diferencien claramente de los enantiómeros (S) de ácidos 2-arilpropiónicos y de amidas de los mismos que, por el contrario, a causa de su pronunciada inhibición de la síntesis de PGE_{2} constituyen un estímulo para los mismos macrófagos murinos para amplificar la síntesis de TNF-\alpha.
Es bien sabido que la amplificación de la síntesis de TNF-\alpha permite la amplificación de la activación de neutrófilos y favorece su quimiotaxis además de ser un estímulo de la síntesis de IL-8. Los compuestos de la invención de fórmula (1) no muestran ninguna interferencia con la síntesis de PG, aunque se registra un efecto inhibidor para algunos de ellos hacia la síntesis de TNF-\alpha que habitualmente se estimula en macrófagos por LPS, un efecto inhibidor que también se registra hacia la síntesis de la misma citoquina después de la estimulación con H_{2}O_{2}.
En consideración de las evidencias experimentales analizadas anteriormente y la implicación de IL-8 y sus derivados como los mediadores y promotores más importantes de la infiltración de neutrófilos en patologías tales como la psoriasis (R.J. Nicholoff y col., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), la artritis reumatoide (M. Selz y col., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), la colitis ulcerosa (Y. R. Mahla y col., Clin. Sci, 82, 273, 1992), el fallo respiratorio agudo y la fibrosis idiopática (E. J. Miller ya citado y P.C. Carré y col., J. Clin. Invest, 88, 1882, 1991), la glomerulonefritis (T. Wada y col., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) y en la prevención del daño por isquemia y reperfusión, los compuestos de la invención se consideran particularmente útiles para conseguir estos objetivos terapéuticos.
Para este propósito, los compuestos de la invención se formulan adecuadamente en composiciones farmacéuticas usando técnicas y excipientes convencionales tales como, por ejemplo, los descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" Mack Publishing, Nueva York, 18ª Ed., 1990.
Las composiciones de la invención pueden administrarse por vía intravenosa, en forma de un bolo, o por vía oral en forma de cápsulas, comprimidos, jarabe, y formulaciones de liberación controlada, así como en preparaciones para uso dermatológico (cremas, lociones, pulverización y pomadas).
La dosificación diaria promedio dependerá de varios factores tales como la gravedad de la enfermedad y del estado del paciente (edad, sexo y peso). La dosis variará generalmente de 1 o unos pocos mg a 1500 mg de los compuestos de fórmula (1) por día, opcionalmente en múltiples administraciones divididas. Pueden administrarse dosis mayores durante largos periodos de tiempo, también gracias a la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
En la descripción de la configuración absoluta de los sustituyentes quirales individuales opcionalmente presentes en compuestos de la invención, se usarán comillas (por ejemplo, R', S', S'' etc.) como una regla para indicar configuraciones absolutas presentes en el sustituyente R unido al átomo de nitrógeno de dichos compuestos.
Ejemplos de abreviaturas son: THF para tetrahidrofurano, DMF para dimetilformamida, AcOEt para acetato de etilo, HOBT para 1-hidroxibenzotriazol, DCC para diciclohexilcarbodiimida.
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Ejemplo 1
R-N-2-[4-(pirrolidin-1'-il)metilfenil]propionil-metanosulfonamida
Se añaden N,N-dimetilaminopiridina (2,4 g \sim 0,02 mol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbo-
diimida (3,73 g \sim 0,02 mol) y metansulfonamida (1,85 g, 0,02 mol) en ese orden a una solución de ácido 2-[(4-(pirrolidin-1-il)metilfenil]propiónico (4 g, aproximadamente 0,019 mol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml). La mezcla se deja en agitación durante una noche. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se recoge con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua hasta neutralidad, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice dando 3,15 g de R-N-2-[4-(pirrolidin-1'-il)metilfenil]propionil-metanosulfonamida.
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Ejemplo 2
R-N-2-[4-(4'-bencil-piperazin-1'-il-aminometil)-fenil]-propionilmetanosulfonamida
Se añade metanosulfonamida (2,3 g, 0,0243 mol) a una suspensión de t-BuOK (2,73 g, 0,0244 mol) en THF anhidro (30 ml). La mezcla se agita durante 30 min. a temperatura ambiente, después se enfría a -25ºC, después se añade una solución preenfriada de imidazolida del ácido R-2-[4-(4'-bencil-piperazin-1'-il)aminometil-fenil)]-propiónico (5,45 g \sim 0,019 mol) en THF (10 ml). Se continúa la agitación a esta temperatura durante 2 h, después durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción se neutraliza añadiendo 0,04 equiv. molares de una solución de AcOH glacial en THF. Después de la separación por filtración de las sales inorgánicas que se han separado, el disolvente se evapora al vacío y el residuo oleoso se reparte entre diclorometano (30 ml) y una solución de NaHCO_{3} al 2,5%.
Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente y la purificación en columna de gel de sílice se obtienen 4,05 g de R-N-2-[4-(4'-bencil-piperazin-1'-il-aminometil)-fenil]-propionilmetanosulfonamida.
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Ejemplo 3
(R,S')-2-[3'-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-carboxietil)-propionamida
A una solución de ácido R-2-[3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-propiónico (6,4 g; \sim 22,1 nmol) en DMF (20 ml) enfriada a aproximadamente T=0ºC, se añaden 3 g de HOBT (22,2 mmol) en agitación. Después de 15', se añade una mezcla de clorhidrato de éster metílico de L-alanina (3,2 g \sim 22,2 mmol) y trietilamina (3 ml) en DMF (5 ml); finalmente se añade DCC en posteriores porciones para un total de 5 g (24,24 mmol). La mezcla se mantiene en agitación durante dos horas a T=0ºC y después de ello a temperatura ambiente durante una noche. Después de la eliminación por filtración del precipitado de diciclohexilurea, se evapora el filtrado a un pequeño volumen y se reparte entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO_{3}. Las fases orgánicas se combinan y se vuelven a extraer exhaustivamente con H_{2}SO_{4} 2 N, se combinan los extractos ácidos, se añade hielo y se añade NaOH 2 N hasta neutralidad, después se vuelve a extraer con AcOEt (50 ml). La fase orgánica se lava con una solución al 10% de sulfato sódico (20 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtiene un residuo que, suspendido en hexano (60 ml) y mantenido en agitación durante una noche, conduce a la separación de un precipitado cristalino blanco compuesto de (R,S')-2-[3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-metoxicarboniletil)-propionamida (4,9 g, \sim 16,84 mmol).
Se añade una solución de 2 g (6,87 mmol) del compuesto en dioxano (9 ml) con un volumen igual de NaOH 1 N (9 ml) y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de la dilución con agua y hielo (130 ml) se acidifica con H_{2}SO_{4} 2 N a pH 6-6,5. La fase acuosa se extrae exhaustivamente con CH_{2}Cl_{2} (4 x 20 ml); los extractos orgánicos se combinan, se lavan con una solución saturada de NaCl (20 ml) y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo, cristalizado en éter etílico (30 ml), produce (R,S')-2-[3'-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-carboxietil)-propionamida (1,6 g, 6,52 mmol).
Reemplazando el éster metílico de L-alanina con éster metílico de glicina y 3,5-dimetilbenciléster de L-triptófano con éster bencílico de L-4-fluoro-fenilalanina en el procedimiento descrito anteriormente, se obtienen los siguientes compuestos:
(R)-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-(2-metoxicarbonilmetil)propionamida;
(R,S')-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-[1-(3,5-dimetilbenciloxicarbonil)-etil-2-(3-indolil)]-propionamida;
(R,S')-2-[(3-cloro-4-(tiomorfolin-4-il)fenil]-N-[1-(benciloxicarbonil)etil-2-(4'-fluorofenil]-propionamida.
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Ejemplo 4
R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-1-il)-fenil]propionamida
Una solución de R(-)-pirprofeno (2 g; 9,69 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) se calienta durante 3 horas a temperatura de reflujo; después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora a presión reducida, el residuo se recoge con dioxano dos veces sucesivamente y se evaporan los disolventes a alto vacío para eliminar el residuo traza de cloruro de tionilo. Se añade gota a gota una solución en acetonitrilo anhidro (4 ml) del residuo oleoso amarillo de clorhidrato de R(-) pirprofenoilcloruro (2,16 g; 9,6 mmol) a una solución de NH_{4}OH al 28% (10 ml) enfriado a 0-5ºC, a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla no exceda de + 5ºC. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente produciendo, después de la evaporación de los disolventes, un residuo que se disuelve en AcOEt (6 ml). Después de enfriar se separa un precipitado de R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-1-il)-fenil]propionamida.
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Ejemplo 5
(R)-2-[3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)fenil]N-(N',N'-dimetilaminopropil)propionamida
A una solución de ácido (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)]fenilpropiónico (5 g; 20 mmol) en CHCl_{3} anhidro (20 ml), enfriado a aproximadamente T=0ºC, se añade HOBT (2,7 g; 20 mmol) en agitación. Después de 15', se añade gota a gota una solución de 3-(dimetilamino)propilamina (2,03 g; 20 mmol) en CHCl_{3} anhidro (5 ml); finalmente se añade DCC en porciones sucesivas (4,13 g; 20 mmol). Cuando las adiciones se finalizan, la mezcla se deja en agitación durante dos horas a T=0ºC y después de ello, a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración de la diciclohexilurea precipitada, el filtrado se diluye con diclorometano (50 ml). La fase orgánica se lava con agua (3 x 15 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 20 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la evaporación de los disolventes da un residuo que se recoge en acetona anhidra (5 ml). Se burbujea gas HCl a través de la solución, el producto deseado precipita como la sal clorhidrato en forma de un sólido blanco que se aísla por filtración y se seca al vacío a T= 40ºC produciendo 5,37 g (16 mmol) de clorhidrato de (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)fenil]N-(N',N'-dimetil-aminopropil)propionamida.
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Ejemplo 6
(R)-2-[3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)fenil]-N-(bis-carboximetil)propionamida
A una solución de ácido (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)]fenilpropiónico (5 g; 20 mmol) en CHCl_{3} anhidro (20 ml), enfriado a aproximadamente T=0ºC, se añade una solución de HOBT (2,7 g; 20 mmol) en agitación. Después de 15' se añade gota a gota una solución de clorhidrato de dietil aminomalonato (4,23 g; 20 mmol) y trietilamina (2,78 ml, 20 mmol) en CHCl_{3} anhidro (5 ml); finalmente se añade DCC en porciones sucesivas (4,13 g; 20 mmol). Cuando las adiciones se finalizan, la mezcla se deja en agitación durante dos horas a T=0ºC, y después de ello, a temperatura ambiente durante una noche. Después de la filtración de la diciclohexilurea precipitada, el filtrado se diluye con diclorometano (50 ml), la fase orgánica se lava con agua (3 x 15 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 20 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación de los disolventes, se obtiene un residuo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95:5) produciendo el intermedio éster dietílico (4,9 g; 12 mmol).
A una solución del éster dietílico (4,5 g; 11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) enfriado a T= -10ºC, se añade una solución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (12,36 ml), en agitación y mediante una jeringa. La mezcla se deja a T= -10ºC durante 1 hora y después de ello a temperatura ambiente durante 6 horas, hasta completarse la reacción. La mezcla después se diluye con agua (30 ml), las dos fases se agitan y se separan; la fase acuosa se extrae (2 x 15 ml) con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinan y se extraen con una solución saturada de NaHCO_{3} (3 x 15 ml); la fase acuosa básica después se acidifica a pH = 6-6,5 con una solución saturada de fosfato sódico monobásico y contra-extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan dando (R)-2-[3-cloro-4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1)fenil]N-(bis-carboximetil)propionamida en forma de un sólido vidrioso (1,75 g; 4,95 mmol).
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Ejemplo 7
R(-)-2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)fenil]-N-(2''-hidroxietoxi-etil)propionamida
Se añade gota a gota una solución de R 2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)fenil]-propionilcloruro (9,5 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) preparado de acuerdo con el procedimiento del Ej. 4, a temperatura ambiente a una solución de 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,97 ml; 9,7 mmol) y trietilamina (3 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml). La mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente, después se evapora a sequedad. El residuo se recoge por una solución al 5% de acetato de etilo y una solución al 5% de bicarbonato potásico, se lava con agua y después se extrae la fase orgánica con ácido sulfúrico 2 N. Las fases acuosas ácidas se combinan, se añade hielo y las fases acuosas se alcalinizan a pH 8 y se vuelven a extraer repetidamente con AcOEt. Estos extractos se combinan y se lavan con una solución al 10% de sulfato sódico. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y de la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98:2) produciendo, en forma de un aceite transparente, 1,87 g de R(-)-2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)fenil]-N-(2''-hidroxietoxi-etil)propionamida.
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Ejemplo 8
Usando una amina seleccionada entre el grupo de p-metoxianilina, (R)-1-metil-2-(2'-hidroxietoxi)etilamina, éster metílico de L-metionina, éster metílico de L-2'-metoxi-bifenilalanina y 3-oxa-5-amino-pentanoato de etilo en el procedimiento del ejemplo previo, se obtienen
R-2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)]-N-(4-metoxi-fenil)-propionamida;
(R,R')-2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)]-N-[1'-metil-2'-(2''-hidroxietoxi)etil]-propionamida;
(R,S')-2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)]-N-[1-metoxicarbonil-3-metiltiopropil]-propionamida;
(R,S')-2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)]-N-[1-metoxicarbonil-2-(2'-metoxibifenil)-etil)]-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(piperidin-1-il)]-N-[2-(etoxicarbonil-metoxi)-etil]-propionamida.
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Ejemplo 9
(R)-2-(4-morfolinofenil)-N-(4'-pirimidinil)-propionammida
A una solución de ácido (R)-2-(4-morfolinofenil)propiónico (5 g; 21,3 mmol) en acetato de etilo anhidro (20 ml) se añade N,N'-carbonildiimidazol (3,8 g; 23,43 mmol) en agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante tres horas a temperatura ambiente y, sin aislar el intermedio imidazolida, se añade una solución de 4-aminopirimidina (2,23 g; 23,43 mmol) en acetato de etilo anhidro (10 ml). Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 8 horas, después la fase orgánica se lava con una solución al 5% de NaHO_{3} (3 x 25 ml). La fase orgánica se extrae con H_{2}SO_{4} 2 N (5 x 10 ml); la fase acuosa ácida después se alcaliniza a pH=8,5-9 con NaOH y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos se combinan, se lavan con una solución saturada de NaCl (2 x 25 ml) y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un residuo en bruto que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida dando (R)-2-(4-morfolinofenil)-N-(4'-pirimidinil)propionamida en forma de un sólido blanco puro (5,3 g; 17 mmol).
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Ejemplo 10
R-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2'-il-metil-amino)-metil)fenil]-N-(2'-aliloxicarbonil-metil)-propionamida
A una solución de ácido R-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2-il-metil-amino)-metil)fenil]propiónico (0,47 g, aproximadamente 1,2 mmol) en acetato de etilo anhidro se añaden 1,1 equivalentes molares de N,N'-carbonil-diimidazol a temperatura ambiente y en agitación. Después de 3 h a temperatura ambiente, sin aislar el intermedio propionilimidazolida, se añade una solución de 1,1 equivalentes molares de aliléster de glicina en AcOEt anhidro. Se continúa la agitación durante 6 h a temperatura ambiente, después la mezcla de reacción se lava repetidamente con una solución al 5% de bicarbonato sódico y agua hasta neutralidad. La fase orgánica se extrae repetidamente con una solución acuosa 2 N de H_{2}SO_{4} (5 x 8 ml) y con agua. Los extractos acuosos ácidos se combinan, se alcalinizan y se vuelven a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan hasta neutralidad con una solución al 10% de sulfato sódico y se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de la evaporación del disolvente se obtiene R-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2'-il-metil-amino)metil)fenil)]-N-(2'-aliloxi-carbonil-metil)-propionamida.
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Ejemplo 11
(R)-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2-il-metilamino)metil)fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida
Una solución de ácido (R)-2-[4-((N-etil-N-quinolin-2-il-metilamino)metil)fenilpropiónico (4 g; 12 mmol) en cloruro de tionilo (6,2 ml) se calienta durante tres horas a temperatura de reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora a presión reducida, el residuo se recoge dos veces sucesivamente con dioxano y los disolventes se evaporan a alto vacío para eliminar los residuos traza de cloruro de tionilo. El residuo oleoso obtenido de este modo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml).
La solución se añade gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 4-aminopiridina (2,25 g; 24 mmol) en cloruro de metileno en presencia de un exceso de trietilamina. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente, después se diluye con CH_{2}Cl (20 ml). La fase orgánica se lava con agua (2 x 15 ml) y después con una solución saturada de NaCl (15 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, y la evaporación de los disolventes, el producto se obtiene en forma de un sólido blanco (3,07 g; 7,8 mmol).
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Ejemplo 12
Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 10 y 11, se hace reaccionar un ácido R-2-(aminofenil)-propiónico de fórmula (4a) con una amina heterocíclica seleccionada entre el grupo de 2-amino-piridina, 4-amino-piridina, 4-amino-pirimidina, 2-aminopirazina, 2-amino-1,3-tiazol, 2-(pirid-4-il)-etilamina, 2-(imidazol-1-il)etilamina y se obtienen las siguientes amidas
R-2-[3-cloro-4-(pirrolidin-1-il)-fenil)]-N-(2'-piridil)propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(3-pirrolin-1-il)-fenil)]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(1H-pirrol-1-il)-fenil]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(morfolin-4-il)-fenil]-N-(1,3-tiazol-2-il)-propionamida;
R-2-[4-(morfolin-4-il-aminometil)-fenil]-N-(pirazin-2-il)-propionamida;
R-2-[3-cloro-4-(3'-pirrolin-1-il)-fenil]-N-(4'-pirimidinil)-propionamida;
R-2-[4-pirrolidin-1-il-metil)-fenil)]-N-(4'-piridil)-propionamida;
R-2-[4-(3-pirrolin-1-il)-fenil]-N-(4'-piridiletil)-propionamida;
R-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-N-(1-imidazol-etil)-propionamida.
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Ejemplo 13
Haciendo reaccionar una solución de R-2-[3-cloro-4-(4'-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-propionilcloruro en dioxano con una solución acuosa de N-metilamina en condiciones de Schotten-Baumann se obtiene R-2-[3-cloro-4-(4'-bencil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metilpropionamida.
Preparaciones
A) Una mezcla de 1,5 g de 2-(4-aminofenil)-propionato de etilo, 2,3 g de bis(2-cloroetil)-bencilamina y N-etil-diisopropilamina (5 ml) en 25 ml de etanol absoluto se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se concentra al vacío hasta sequedad, el producto en bruto obtenido de este modo se purifica en una columna de gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 como eluyente produciendo 2,21 g de 2-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-fenil]propionato de
etilo.
B) Se disuelven 22 g de 2-p-tolil-propionato de terc-butilo en 200 ml de CCl_{4} y la solución se lleva a temperatura de ebullición. Después de la adición de 0,85 g de 1,1'-azo(bisciclohexanonitrilo), se añaden 18,7 g de N-bromosuccinimida en porciones y se mantiene la temperatura de reflujo durante 1 h, la mezcla se enfría hasta 0ºC y se filtra de la succinimida. Por concentración de la solución precipitan 19,8 g de 2-(4-bromometil-fenil)propionato de terc-butilo.
De acuerdo con la metodología descrita y partiendo del 2-o-tolil-propionato de terc-butilo y 2-m-tolil-propionato de terc-butilo correspondiente, se prepararon 2-(2-bromometil-fenil)propionato de terc-butilo y 2-(3-bromometil-fenil)propionato de terc-butilo.
C) A una solución de 3-pirrolina (2,56 ml; 33,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) mantenido a temperatura ambiente, se añade gota a gota una solución de 2-(4-bromometilfenil)propionato de terc-butilo (5 g; 16,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml). Cuando las adiciones se finalizan, la solución se lleva a reflujo y se deja a dicha temperatura durante 12 horas, hasta completarse la reacción. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con volúmenes iguales de NaHO_{3} al 5% y CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se agita y las dos fases se separan; la fase orgánica se lava adicionalmente con agua (2 x 20 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 20 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la evaporación del disolvente produce 2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il-metil)fenil]propionato de terc-butilo puro en forma de un aceite amarillo pálido (4,25 g; 15,03 mmol).
El éster (4 g; 14,1 mmol) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml): La solución se enfría hasta T=0ºC y se añade lentamente gota a gota ácido trifluoroacético (14 ml).
Cuando el goteo ha finalizado, la mezcla se deja en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se bloquea evaporando los disolventes a sequedad y eliminando todos los disolventes presentes por evaporación con tolueno (2 x 15 ml). El aceite residual se mantiene en agitación en hexano-éter etílico (1:1, 50 ml) durante una noche. El precipitado formado se filtra dando ácido 2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilmetil)fenil]propiónico en forma de un sólido blanco de trifluoroacetato (1,95 g; 8,6 mmol).
La resolución óptica del ácido obtenido de este modo se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en Arzneim. Forsch.-Vol.46 (II), 9, 891-894,1996 para la preparación de R-pirprofeno.
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Ejemplo 14
(R)-2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilmetil)fenil]propionilmetanosulfonamida
La metanosulfonamida se prepara partiendo del ácido ópticamente activo (R) de acuerdo con el Ejemplo 2. La purificación final del producto se consigue mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98:2). El producto puro se obtiene en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 15
(R)-2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il-metil)fenil]-N-(2-carboxietil)propionamida
La amida del ácido ópticamente activo (R) con L-alanina se prepara de acuerdo con Ejemplo 3.
La purificación final del producto se realiza por cristalización en éter etílico.
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Ejemplo 16
(R)-2-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilmetil)fenil]propionamida
La amida primaria del ácido ópticamente activo (R) se prepara de acuerdo con el Ejemplo 4.
La purificación final del producto se realiza por cristalización en acetato de etilo.

Claims (11)

1. Amidas de los enantiómeros (R) de ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula (1):
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7 
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y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que:
q es cero o el número entero 1;
Ph representa un grupo fenileno unido al grupo -(CH_{2})_{q}-A en su posición 2, 3 ó 4 y opcionalmente sustituido en las posiciones restantes por uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos entre alquilo C_{1}-C_{3}, halógenos, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, SH, alquiltio C_{1}-C_{3}, nitro, haloalquilo;
A es:
- un grupo N-alquil C_{1}-C_{5}-amino, un grupo N,N-dialquil C_{1}-C_{5}-amino, un grupo N-alcanoil C_{1}-C_{8}-(cicloalcanoil, arilalcanoil)-N-alquil C_{1}-C_{5}-amino;
- un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene nitrógeno, saturado o insaturado;
- un resto de fórmula (2a):
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8 
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en la que R_{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o el resto de un ácido alcanoico C_{1}-C_{3};
R es:
- H; -SO_{2}-CH_{3}; alquilo C_{1}-C_{3}, un resto de fórmula -CH_{2}-CH_{2}-X-(CH_{2}-CH_{2}O)_{n}-P en la que P es H, metilo, etilo, isopropilo; -CH_{2}CO_{2}R_{1}, en la que R_{1} es H o C_{1}-C_{3}; n es un número entero de 0 a 5, X es O o S;
- un resto de fórmula (3)
(3)-(CH_{2})_{m}-\Phi
- en la que, cuando m es un número entero de 2 a 3, \Phi representa un fenileno sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente, 2-(1-metil-pirrolidilo), 2-piridilo, 4-piridilo, 1-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo, 1-metil-5-imidazolilo, o un grupo -NRa,Rb en el que cada Ra y Rb, iguales o diferentes, representa alquilo C_{1}-C_{5} o hidroxialquil-(CH_{2})_{mi}-OH en el que m_{i} es un número entero de 2 a 3, o Ra y Rb, junto con el átomo de N al que están unidos, constituyen un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; cuando m es cero, \Phi se selecciona entre el grupo de 2- o 4-piridilo, 2- o 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 1-1,2,4-tiadiazolilo, 3-1,2,4-triazolilo, 3-1-bencil-1,2,4-triazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo, 2-1,3-tiazolilo, 3-isoxazolilo, dihidro-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-4-ilo, 2-imidazolilo, imidazol-4-il-5-carboxiamida, imidazol-2-il-4,5-dicarbonitrilo, 5-indanilo, 5-indazolilo, 7-aza-indol-3-ilo, indol-3-ilo, 2- o 3- o 4-quinolilo;
- un resto de un \alpha-aminoácido seleccionado entre el grupo de alanina, valina, leucina, isoleucina, nor-leucina, fenilalanina, p-fluoro-fenilalanina, tirosina, bifenilalanina, 2'-metoxi-bifenilalanina, triptófano, 7-azatriptófano, histidina, S-metilcisteína, carboxi-metilcisteína, metionina, O-metil-serina, O-etil-serina, glicina, fenil- o p-fluorofenil-
glicina;
- un resto de un ácido elegido entre el grupo de \beta-alanina, ácido \gamma-aminobutírico, \delta-aminovalérico, cis-4-amino-ciclohexano-carboxílico, trans-4-amino-metilciclohexanocarboxílico y 3-amino-1,5-pentadioico;
- un resto de fórmula (3a)
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9 
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en la que B representa H; un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado; (CH_{2})_{ni}-NH_{2}; -(CH_{2})_{ni}-NH-t-butoxicarbonilo; -(CH_{2})_{ni}
-NH-benciloxicarbonilo; -(CH_{2})_{ni}-CO_{2}H en los que n_{i} es un número entero entre 1 y 3; bencilo; p-fluorobencilo; p-fenil-bencilo; p-(2-metoxi-fenil)-bencilo; -CH_{2}O-C_{2}H_{5}; -CH_{2}-S-CH_{3}; -CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}H; indolil-3-metilo; 7-aza-indolil-3-metilo;
con la condición de que cuando q es cero, R es SO_{2}CH_{3} y Ph es 3-cloro-1,4-fenileno, A sea diferente de 1-2,5-dihidro-pirrolidino.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un resto de un aminoácido tal como glicina, ácido aminomalónico, bencil- y p-fluorobencil-aminomalónico, o un resto de un \alpha-aminoácido monocarboxílico o bicarboxílico.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un resto de L-alanina, L-fenilalanina, L-p-fluoro-fenilalanina, L-metionina y L-p-(2'-metoxifenil)fenilalanina.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es H, un grupo -SO_{2}-CH_{3}, un resto polioxietileno de fórmula -(CH_{2}-CH-O)_{2}-P en la que P representa H, metilo, etilo, isopropilo o CH_{2}-CO_{2}R_{1} en el que R_{1} es H o alquilo C_{1}-C_{3}.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un sustituyente de fórmula (3)
(3)(CH_{2})_{m}-\Phi
en la que, cuando m es un número entero de 2 a 3, \Phi es un resto básico seleccionado entre el grupo de N,N-dietil-amina, 4-morfolilo, 1-piperidilo, 1-(4-bencil)piperazinilo, 1-(4-difenilmetil)-piperazinilo, 1-(4-(4',4''-difluoro-difenil)metilpiperazinilo; mientras que, cuando m es cero, \Phi es preferiblemente un resto heteroarílico tal como 2 o 4-piridilo, 2 o 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-1,3-tiazolilo, 2-1,3-tiazolidinilo, 2-imidazolilo, y más preferiblemente 4-piridilo.
6. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 como principio activo, en mezcla con un vehículo adecuado del mismo.
7. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamentos.
8. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como agentes que inhiben la quimiotaxis de neutrófilos inducida por interleuquina-8.
9. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de la psoriasis, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, fallo respiratorio agudo, fibrosis idiopática, artritis reumatoide.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la prevención y el tratamiento de daños causados por isquemia y reperfusión.
11. Procedimiento para la preparación de una amida de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende hacer reaccionar un derivado ácido activado de Fórmula (4)
10
en la que A y q son como se han definido en la reivindicación 1 y AT es un resto que activa el grupo carboxilo, con una amina R-NH_{2}, en la que R representa un grupo definido en la reivindicación 1.
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