CZ303407B6 - Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem - Google Patents

Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303407B6
CZ303407B6 CZ20023773A CZ20023773A CZ303407B6 CZ 303407 B6 CZ303407 B6 CZ 303407B6 CZ 20023773 A CZ20023773 A CZ 20023773A CZ 20023773 A CZ20023773 A CZ 20023773A CZ 303407 B6 CZ303407 B6 CZ 303407B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
phenyl
methyl
formula
enantiomers
Prior art date
Application number
CZ20023773A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023773A3 (cs
Inventor
Allegretti@Marcello
Bertini@Riccardo
Bizzarri@Cinzia
Sabbatini@Vilma
Caselli@Gianfranco
Candida Cesta@Maria
Gandolfi@Carmelo
Colotta@Francesco
Original Assignee
Dompé Pha.R.Ma S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Pha.R.Ma S.P.A. filed Critical Dompé Pha.R.Ma S.P.A.
Publication of CZ20023773A3 publication Critical patent/CZ20023773A3/cs
Publication of CZ303407B6 publication Critical patent/CZ303407B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin použitelné pri prevenci a lécení poškození tkáne v dusledku nadmerného prílivu polymorfonukleárních neutrofilu (leukocyty PMN) v místech zánetu. Rešení se zvlášte týká R-enantiomeru amidu kyseliny 2-(aminoaryl)propionové vzorce 1 pro použití pri inhibici chemotaxe neutrofilu indukované IL-8. Slouceniny jsou použitelné pri lécení lupenky, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy, akutní dechové nedostatecnosti, idiopatické fibrózy a revmatoidní artritidy. Dále se popisuje zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká amidů R-2-aminoarylpropionových kyselin a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, které jsou použitelné při prevenci a inhibici přílivu a aktivace leukocytů a při léčení patologických stavů, které těsně závisejí na této aktivaci.
Dosavadní stav techniky
Mnoho fyziologických procesů vyžaduje, aby buňky byly v těsném kontaktu s jinými buněčnými populacemi a/nebo extracelulámími matricemi. Tyto adhezní procesy jsou však nezbytné pro aktivaci, migraci, proliferaci a diferenciaci buněk. Interakce buňka-buňka-matrice zprostředkuje několik skupin buněčných adhezních molekul (cellular adhesion molecules, CAM), které mají nezbytnou úlohu při normálních i patofyziologických procesech.
Proces buněčné adheze, který je nezbytný pro aktivaci neutrofilů, je doprovázen uvolňováním cytokinů, mezi které patří IL-8 a MCP-1, které umožňují zesilování zánětlivého procesu (viz Huang C. D. a další, Chang Keng J. Hsueh, 22, 392, 1999; a B. Walzog a další, FASEB J., 13, 1855 1999).
Chemokiny se na druhé straně odlišují funkčně od cytokinů buněčnou specificitou svého působení: každý z nich specifickým způsobem reguluje migraci a funkci jediného druhu buněk. Zatímco tedy MCP-1 ovlivňuje a směruje pohyb monocytů, 1L-8 má převažující úlohu chemoatrakčního faktoru neutrofilů.
To je potvrzeno přítomností vysokých koncentrací IL-8 v místech zánětu a v obklopující tekutině, které se naměří v průběhu mnoha akutních patologických stavů zprostředkovaných neutrofily a prevencí vážného poškození tkáně a omezení infiltrace neutrofilů pozorovaných po podání protilátek proti IL-8 při experimentech na zvířecích modelech patologických stavů závislých na neutrofilech (viz Yang X. D. a další, J. Leukoc. Biol. 66, 401, 1999). Typické klinické situace, kde aktivace neutrofilů hraje převážně patologickou úlohu, jsou poškození v důsledku mozkové reperfuze (Stanimirovic D. a Satoh K., Brain Pathol., 10, 113, 2000) a v důsledku ischemie a reperfuze myokardu.
Tato pozorování potvrdila hypotézu, že IL-8 je hlavním mediátorem poškození tkáně induko40 váného neutrofily tak, že interleukin-8 je navrhován jako optimální cíl pro terapeutický zásah u patologických stavů závislých na neutrofilech (N. Mukaida a další, Inflammation Res. 47 (dod.
3) S151, 1998). Z tohoto důvodu by jako alternativa použití protilátek proti IL-8 mohly mít velký klinický význam a použitelnost nízkomolekulámí látky, které by byly schopny vstoupit do intercelulámích a intracelulámích obvodů přenosu signálů a inhibovat migraci lidských neutrofilů stimulovaných IL-8 a podobnými látkami (GRO-α, β, γ; ENA-78, NAP-2, GCP-2).
V současnosti je stále jasnější určující úloha, kterou má aktivace některých kináz a tyrosinkináz v dynamice chemotaxe závislé na IL-8.
Dlouho existovalo podezření, že spouštěcím dějem chemotaxe je aktivace některých tyrosinkináz a Yasui a další (J. Immunol. 152, 5922, 1994) ukázali, že po inhibici aktivity těchto enzymů následovala úplná inhibice chemotaxe PMN.
V nedávné době zjištěná podstatná redukce chemotaxe PMN indukovaná řadou chemokínových faktorů, pozorovaná u geneticky modifikovaných krys deficientních na enzym fosfoinositid-3Ψ kinázu (IP3K, Hirsch a další, Science, 287, 1049, 2000; Sasaki a další, Science, 287, 1040, 2000) umožnila charakterizaci tohoto enzymu jako vedoucí kinázu - prvotní příčinu kaskády dějů a vedla k přesvědčení že specifickou a určující úlohu má enzymatický proces fosfory láce.
Zdá se, že při chemotaxi indukované interleukinem-8 u PMN, má kromě fosfoinositid-3-kinázy stejně důležitou úlohu tyrosinkináza bohatá na prolin (PyK2, proline-rich tyrosine kinase), jejíž aktivace je nezbytná pro na sebe navazující děje buněčné adheze. Z tohoto hlediska je proces aktivace Pyk2 indukovaný IL-8 u PMN proces závislý na IP3K, který pravděpodobně probíhá a je lokalizován v oblastech buněčné membrány určených pro fokální adhezi (Clark a další, io Science, 268, 233, 1995; Avraham a další, Blood, 88, 417, 1996), v přímém kontaktu s proteiny cytoskeletu, které se účastní adhezního děje (např. vinkulin, α-aktin atd.).
Na základě posledních objevů se také předpokládá, že terapeutický potenciál nových nízkomolekulámích sloučenin, které interferují s jevem chemotaxe závislým na IL-8, se zvyšuje urči15 tou inhibiční aktivitou na faktory podporující adhezi a/nebo antagonistickou aktivitu vůči některým integrinům, jako je antigen 4 velmi pozdní fáze (VLA-4, very latě antigen 4), LPAM-I, ve smyslu blokování jejich vazby na odpovídající ligandy, takže by bylo možno účinně zabraňovat zahájení této kaskády událostí, která začíná u procesů intracelulámí adheze a vede k aktivaci neutrofílů, již v samém počátku.
V nedávné době byly popsány N-acylsulfonamidy a amidy kyseliny R-2-aiylpropionové (WO 00/24710 a PCT/EP01/01285), které jsou charakterizovány selektivitou svého inhibičního účinku na chemotaxi lidských neutrofílů stimulovanou IL-8. V průběhu studií zaměřených na zjištění molekulárního mechanismu jejich působení bylo zjištěno, že některé mají v závislosti na dávce velmi podstatou (70 až 80%) inhibici vzhledem k aktivitě Pyk2-tyrosinkinázy, a to při koncentracích v rozmezí od 10”7 do 10“8 M, které jsou podobné koncentracím vykazujícím účinnou inhibici chemotaxe závislé na IL-8.
Navíc se zdá, že aktivita uvedených amidů a N-acylsulfonamidů R-2-arylpropionových kyselin je zcela nezávislá na jejich účasti při inhibici zánětlivých procesů závisejících na (COX-1 a/nebo COX-2) cyklooxygenáze.
Hromadí se také důkazy, že inhibice syntézy prostaglandinu (PG) (S)-enantiomery 2-arylpropionových kyselin a určitými 2-aryloctovými kyselinami, se může dlouhodobě negativně projevit na dynamice zánětlivého procesu závislého na neutrofilech, kde inhibice syntézy PG a tím i PGE2 odstraní kontrolní faktor endogenní syntézy TNF-α. TNF-a může tedy při soutěžení se stejným IL-8, spolu s cytokiny IL-6 a IL—1 as adhezními molekulami (E-selektin, ICAM-1 aC-reaktivní protein) zhoršovat poškození tkání v průběhu akutního infarktu myokardu (R. Pudil a další, Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že amidy (R)-2-fenylpropionových kyselin nesoucí dusíkaté substituenty na fenylové skupině mají překvapivé inhibiční účinky na chemotaxi indukovanou IL-8. Příklady těchto substituentů jsou skupiny alkylamino nebo dialkylamino a heterocykly obsahující dusík. Sloučeniny podle vynálezu mají zlepšenou rozpustnost ve vodě a optimalizované farmakokinetické vlastnosti protijiným amidům, jako jsou látky popisované v PCT/EP01/01285.
Stereochemické, elektronové, polární a sterické vlivy substituentů na amidovém dusíku přispívají k ovlivňování inhibičních vlastností na chemotaxi indukovanou IL-8.
-2CZ 303407 B6
Podrobný popis vynálezu
Následující odstavce poskytují definice chemických skupin, které tvoří sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto definice mají platit v celé přihlášce a v nárocích, pokud není v konkrétním pří5 pádě výslovně uvedena definice širší.
„Ci-Cr-alkyl“ nebo „Cr-C5-alkyl“ znamená jedno vazné alky love skupiny obsahující 1 až 3 nebo 1 až 5 atomů uhlíku. Příklady těchto skupin mohou být skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, apod.
io „Cj-CT-cykloalkyl“ označuje cykloalkýlové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Příklady těchto skupin jsou např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod. Příklady skupin C3-Cr-cykloalkyl-C]-C3-alkyl jsou cyklopropylmethyl nebo cyklopentyl methyl.
„Aryl“ označuje nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku obsahující jediný kruh (např. fenyly) nebo větší počet kondenzovaných kruhů (např. naftyl). Výhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl apod.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný“ znamená, pokud není omezeno jinak definicí jednotlivého substituentu, výše uvedené skupiny jako skupinu „alkyl“, „cykloalkyl“, „aryl“ atd. možnost případné substituce 1 až 5 substituenty zvolenými ze skupiny „Ci-C3-alkyl“, „Ci-C3-alkylaryl“, „Ci-C3-alkylheteroaryl“, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny nebo kvartemí amoniové skupiny, „acyl“, „acyloxy“, „acylamino“, „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl apod. V rámci tohoto vynálezu má termín „substituce“ znamenat také situace, kdy dojde u sousedních substituentů k uzavření kruhu, zvláště s účastí vicinálních funkčních substítuentů, za vytvoření například laktamů, laktonů, cyklických anhydridů nebo cykloalkanů, ale také acetalů, thioacetalů, aminalů vytvořených uzavřením kruhu např. s cílem získat ochrannou skupinu. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje soli nebo komplexy níže uvedených sloučenin vzorce I, které si zachovávají požadovanou biologickou účinnost. Příklady těchto solí zahrnují bez omezení adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou apod.) a soli vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, šťavelová, vinná, jantarová, jablečná, fumarová, maleinová, askorbová, benzoová, tannová, pamová, alginová, polyglutamo35 vá, naftalensulfonová, naftalendisulfonová a polygalakturonová. Uvedené sloučeniny mohou být také podávány ve formě farmaceuticky přijatelných kvartemích solí známých odborníkům v oboru. Příklady solí zahrnují také organické báze jako je tromethamin, L-lysin, L-arginin apod. Předkládaný vynález se týká amidů (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin vzorce 1:
H
ajejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
q je nula nebo celé číslo 1;
(1)
Ph znamená fenylenovou skupinu navázanou na skupinu -(CH2)q-A v poloze 2, 3 nebo 4, a popřípadě substituovanou ve zbývajících polohách jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a které jsou zvoleny ze skupiny C|-C3-alkyl, halogeny, C]-C3-alkoxy, hydroxy, SH, C]-C3-alkylthio, nitro Ci-C3-haIoalkyl.
A je:
- skupina N-C|-C5-alkylamino, skupina N,N-C|-C5-dialkylamino, skupina N-C|-C8-alkanoyl(cykloalkanoyl, arylalkanoylj-N-Ci-Cs-alkylamino;
- nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující dusík, zvolený ze io skupiny 1-pyrrolidin, l~2,5-dihydropyrrolidin (nebo 1-3-pyrrolin), 1-pyrrol, 1—piperidin, l-piperazin-4-nesubstituovaný nebo 4-substituovaný (methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, benzyl, benzhydryl nebo fenyl)-4-morfolin, 4-3,5-dimethylmorfolin, 4-thiomorfolin;
- zbytek vzorce 2a:
kde Reje atom vodíku, Ct-C3-alkyl nebo zbytek C]-C3-alkanové kyseliny;
R je:
-H; -SO2-CH3; C,-C3-alkyl, zbytek vzorce-CH2-CH2-X-(CH2CH2O)I1-P, kde Pje H, methyl, ethyl, isopropyl; -CH2CO2Rt, kde Rj je H nebo Ci-C3; n znamená celé číslo od 0 do 5, X je O nebo S;
- zbytek vzorce 3
4CH2)m-O (3) kde, jestliže m znamená celé číslo od 2 do 3, Φ znamená fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jako skupina fenylen definovaná výše, 2-(l-methylpyrroIidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-methyM-imidazolyk l-methyl-5-imidazolyl, nebo skupinu -NRaRb, kde každá ze skupin Ra a Rb jsou stejné nebo různé, a znamenají C|-C5-alkyl nebo hydroxyalky!-(CH2)m,-OH, kde πη znamená celé číslo od 2 do 3, nebo Ra a Rb, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3- až 7-členný heterocyklický kruh zvolený ze skupiny 4-morfolin, 1-piperidin, 1-piperazin a 4-substituovaný (4-methyl, 4-benzyl, 4-2-fenylethyl)-l-piperazin;
jestliže m je nula, Φ je zvoleno ze skupiny 2-nebo 4-pyridyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl,
2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 1-1,2,4-thiadiazolyl, 3-1,2,4-triazolyl, 3-l-benzyl-l,2,4triazolyl, 2-1,3-thiazolidinyl, 2—1,3—thiazolyl, 3-isoxazolyl, dihydroisoxazol^t-yl, 5-methylisoxazoM-yl, 2-imidazolyl, imidazol 4-yl-5-karboxyamid, imidazol 2 yl^4.5-dikarbonitrik 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, indol-3-yl, 2- nebo 3- nebo 4-chinolyl;
- zbytek α-aminokyseliny zvolené ze skupiny alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, fenyl40 alnin, p-fluorfenylalanin, tyrosin, bifenylalanin, 2 -methoxybifenylalanin, tryptofan,
7-azatryptofan, histidin, S-methylcystein, karboxymethylcystein, methionin, O-methylserin, O-ethylserin, glycin, fenyl- nebo p-fluorfenylglycin, L-alanin, L-fenylalanin, L-p-fluorfenylalanin, L-methionin a L-p-(2'-methoxyfenyl)fenylalanin;
- zbytek kyseliny zvolené ze skupiny (3-alanin, kyselina γ-aminomáselná, kyselina δ-amino45 valerová, kyselina cis-4-aminocykIohexankarboxylová, kyselina trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylová a kyselina 3-amino-l,5-pentadiová;
- zbytek vzorce 3a
-4CZ 303407 B6 \^co2h
B COjH (3a) kde B znamená H; přímý nebo rozvětvený Ci-C5-alkyl; (CH2)m-NH2; -(CH2)n,-NH-t-bLitoxykarbonyl; -(CH2)ni-NH-benzyÍoxykarbonyl; -(CH2)ni-CO2H, kde nj znamená celé číslo mezi 1 a 3; benzyl; p-fluorbenzyl; p-fenylbenzyl; p-(2-methoxyfenyl)benzyl; -CH2O-C2H5;
-CH2-S-CH3; CH2-S-CH2-CO2H; indolyl-3-methyl; 7-azaindolyl-3-methyl;
nebo zbytek bikarboxylové α-aminokyseliny za předpokladu, že jestliže q je nula, Rje SO2CH3 a Ph je 3-chlor-1,4-fenylen, A je různé od skupiny 1-2,5-dihydropyrrolidin.
io Naposledy uvedená sloučenina, kde A je 1-2,5-dihydropyrrolidino, se popisuje ve WO 00/24710.
Dalším předmětem vynálezu jsou soli sloučenin vzorce 1 s farmaceuticky přijatelnými bázemi a kyselinami.
Skupina Ph je s výhodou navázána na skupinu (-CH2)q-A v poloze 3, nebo výhodněji v poloze 4. Ph je nej výhodněji 1,4-fenylen nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 3, např. atomem chloru. A je s výhodou Ν,Ν-dimethy lamin, Ν,Ν-diethylamin, N-methyl-N-ethy lamin, N-acetyl-N~methylamin, N-pivaloyl-N-ethy lamin nebo kruh obsahující dusík zvolený ze sku20 piny 1-pyrrolidin, 1-2,5-dihydropyrrolidin (nebo 1-3-pyrrolin), 1-pyrrol, 1- piperidin,
1- piperazin^l-nesubstituovaný nebo 4-substituovaný (methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, benzyl, benzhydryl nebo fenyl)-4-morfolin, 4-3,5-dimethylmorfolin, 4-thiomorfolin.
Příklady 3- až 7-členných heterocyklických kruhů tvořených skupinou -NRaRb zahrnují
4-morfolin, 1-piperidin, 1-piperazin a 4-substituovaný 1-piperazin (4-methyl, 4-benzyl, 4-2-fenyl ethyl).
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
R-N-2-[4-(pynOlidÍn-r-yl)methylfenyl]propionylmethansulfonamid;
R-N-2-[4-(4'-benzylpiperazin-l'-yl-aminomethyl)fenyl]propionylmethansulfonamid;
(R,S')—2-[3'-chlor-4-(thiomorfolin^4-yI)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamid; (R)-2-[(3-chlor-^-(thiomorfolin^l-yl)fenyl]-N-(2-methoxykarbonylmethyl)propionamid; (R,S')-2-[(3-chlor—4-(thiomorfo li n-4-yl)feny 1]-N-[1-(3,5-dimethylbenzy loxy karbony l)ethyl2- (3-indolyl)]propionamid;
(R,S')~2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyI]-N-[ l-(benzy loxy karbony l)ethy 1-2-(4 -fluorfeny 1)] prop i onam i d;
R-2-[3-chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)fenyl]propionamid;
(R>-2-[3-chlor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)fenyl]-N-(N\N'-dimethylaminopropyl)propionamid;
(R)-2-[3-chlor—4-(2,5-dihydro-l H-pyrrol-1 ~yl)fenyl]-N-(bis-karboxymethyl)propionamid;
R(-)-2-[3-^hlor^-(piperidin-l-yl)těnylJ-N-(2-hydroxyethoxyethyl)propionamid; (R)-2-(4-morfolinofenyl)-N-(4'-pyrimidinyl)propÍonamid;
R-2-[4-((N-ethyl-N-chinol-2'-yl-methylamino)methyl)fenyl]-N-{2'-allyloxykarbonylmethyl)propionamid;
(R,R')-2-[3-chlor-4-(piperidin-l-yl)]-N-[ 1 '-methyl -2'-(2-hydroxyethoxy)ethyl]propionamid;
(R)-2-(4-mo rfo 1 i nofeny l)-N-(4 '-py r i m id iny 1 )prop i o nam i d;
(R)-2-[4-((N-ethyl-N-chinol-2-yl-methylamino)methyl)fenyl)]-N-(4'-pyridyl)propionamid; R-2-f3-chlor—4-(pyrrolidin--l-yl)-fen>l)]--N-(2'pyridyl)propionainid; R-2-|3-chlor--4-(3-pyrrolin-l-yl)fenyl]-N-(4 -pyridyl )propionamid;
R-2-[3-chlor—4-( 1 H-pyrrol-1 -yl)fenyl]-N-(4'-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(morfolin-4-yl)feny[ )-N-( 1,3-thiazol-2-yl)propionamid;
R-2-[4-(morfolin—4-yl-aminomethyl)fenyl]-N-(pyrazin-2-yl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)fenyl]-N-(4'-pyrimidinyl)propionamid; R-2-[4-(pynOlidin-l-yl-methyl)fenyl]]-N-(4 -pyridyl )propionamid;
ío R-2-[4-(3-pyrrolin-l-yl)fenyl]]-N-(4'-pyridylethyl)propionamid; R-2-(4-piperidin-l-yl-fenyl)~N-(l-imidazolethyl)propionamid; R-2-J3-chlor-4-(pyrTolidin-l-yl)fenyl)]-N-(2'-pyridyl)propionamid; R-2-[3-chlor-4-(3-pyrrolin-l-yI)fenyI]-N-(4 '-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-( 1 H-pyrroI-l-yl)fenyl]-N-(4'-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor—4-(morfolin-4-yl)fenyl]-N-( 1,3-thiazol-2-yl)propionamid;
R-2-[4-(morfolin-4-y1-aminomethyl)fenyl]-N-(pyrazin-2-yl)propionamid;
R-2-[3~chlor—4-(3'-pyrrolin-l-yl)fenyl]-N-(4'-pyrimidinyl)propionamid;
R-2-[4-(pyrrolidin-l-yl-methyl)fenyl]]-N-(4'-pyridyl)propionamid;
R-2-[4-(3-pyrrolin-l-yl)fenyl]-N-(4'-pyridylethyl)propionamid;
R-2-(4-piperidin-l-yl-fenyl)-N-( l-imidazolethyl)propionamid;
(R)-2-[4-(2,5-dihydro-l H-pyrrol-1 -yl-methyl)fenyl]-propionylmethansulfonamid;
(R)-2-[4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl-methyl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamid;
(R)-2-[4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl-methyl)feny]]propionamid.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce 1, kde fenylenová skupina Ph je nesubstituovaný 1-4fenylen nebo C-3 monosubstituovaný nebo C-3, C-5 disubstituovaný fenylen.
Výhodné jsou také sloučeniny vzorce 1, kde R znamená zbytek aminokyseliny jako je glycin, kyselina aminomalonová, kyselina benzyl-a p-fluorbenzylaminomalonová, nebo zbytek mono30 karboxylové nebo bikarboxylové aminokyseliny.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce 1, kde R znamená zbytek L-alaninu, L-fenylalaninu, L-p-fluorfenylalaninu, L-methioninu nebo L-p-{2'-methoxyfenyl)fenylalaninu.
Výhodné amidy vzorce 1 jsou sloučeniny, kde R je H, skupina -SO2-CH3, polyoxyethylenový zbytek vzorce -(CH2-CH2^O)2-P, kde P znamená H, methyl, ethyl, isopropyl nebo CH2-CO2Ri, kde R[ je H nebo C[-C3-alkyl.
Výhodné amidy vzorce 1 jsou také sloučeniny, kde Rje substituent vzorce (3) (CH2)m-O (3) kde, jestliže m znamená celé číslo od 2 do 3, Oje bazický zbytek zvolený ze skupiny N.N-diethylamino, 4-morfolyl, 1-piperidyl, l-(4-benzyl)piperazinyl, 1-(4-difenylmethyl)piperazinyl, l-(4-(4',4'-difluordifenyl)methyl)pÍperazinyl, zatímco jestliže m je nula, Φ je s výhodou heteroarylový zbytek jako je 2- nebo 4-pyridyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-thiazolyl, 2-1,3-thiazolidinyl, 2-1,3-imidazolyl, výhodněji 4-pyridyl.
-6CZ 303407 B6
Sloučeniny podle vynálezu definované ve vzorci (1) se získávají známými způsoby založenými na reakci aktivované formy kyseliny vzorce 4:
ch3
AT (4) kde A a (CH2)q jsou jak definováno výše a AT znamená zbytek aktivující karboxylovou skupinu, s aminem vzorce 5:
R-NH2 (5) za neracem i zujících podmínek, popřípadě v přítomnosti molámího nadbytku báze. Příklady aktiío vovaných forem kyselin vzorce (4) (AT=H) jsou odpovídající chloridy (AT = Cl), imidazolidy (AT = 1-imidazol), estery s fenoly jako je p-nitrofenol (AT = pNO2-C6H40-) nebo aktivované formy získané reakcí v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo karbodiimidu (jako je cyklohexylkarbodiimid).
V primárních aminech vzorce 5 má skupina R výše uvedený význam.
Reakce pro přípravu amidů vzorce 1 se obvykle provádějí při laboratorní teplotě s použitím běžných protických nebo aprotických rozpouštědel, s výhodou přivedených do bezvodého stavu na molekulárních sítech, nebo jejich směsí.
Uvedená rozpouštědla zahrnují estery jako je ethylacetát, methylacetát, ethylformát, nitrily jako je acetonitril, přímé nebo cyklické ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran, ethylether, sulfolan, amidy jako je dimethylformamid, formamid; halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, aromatické uhlovodíky jako je toluen, chlorbenzen a heteroaromatické uhlovodíky jako je pyridin a pikolin.
Reakce mohou být prováděny v přítomnosti báze. Výhodné anorganické báze jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je jemně mletý uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitany vápenatý a hořečnatý.
V případě potřeby mohou být sloučeniny vzorce (1) převedeny na jiné sloučeniny vzorce (l) odštěpením případných ochranných skupin a/nebo selektivní hydrolýzou esterových skupin. Zvláště výhodná esterová skupina je allyl, který je odštěpitelný za vysoce selektivních podmínek, například založených na převedení allylové skupiny na molekulu morfolinu, která v přítomnosti
Pd(0) jako katalyzátoru působí jako činidlo přenášející vodík a jako nukleofílní akceptor, způsobem popsaným v J, Org. Chem., 54, 751, 1989.
Sloučenina vzorce 1 může být v případě potřeby konečně také převedena na sůl s použitím farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bází.
Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná, fosforečná nebo mono- nebo polybazické organické kyseliny jako je kyselina octová, benzoová, vinná, citrónová, fumarová, maleinová, jablečná, mandlová, šťavelová a malonová.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli s kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, s výhodou sodíku a hořčíku, a soli s organickými bázemi jako je tromethamin, D-glukosamin, lysin, arginin, tetraethylamonium.
R-enantiomery 2-(aminoaryl)propionových kyselin vzorce 4a
jsou dobře známé sloučeniny, které jsou na rozdíl od odpovídajících S-enantiomerů charakterizované tím, že nejsou účinné inhibitory cyklooxygenázových enzymů.
Mezi R-2-arylpropionovými kyselinami vzorce 4a, kde q je nula, jsou zvláště výhodné následující látky:
Kyselina R-2-[4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)~fenyI]-propionová, kyselina R-2-[4-(lHpyrrol-l)-fenyl]-propionová, kyselina R-2-[4-(lH-pyrrolidin-l-yl-)-fenyl]-propionová, kyselo lina R-2-(4-piperidinofenyl)-propionová, kyselina R-2-(4-morfolinofenyl)-propionová, kyselina R-2-(4-thiamorfolinofenylj-propionová, kyselina R-2-(4—(4'-benzyl-piperazin-lyl)— fenyl)-propionová a její 3-chlorderiváty, kyselina R-2-(4-(4'-benzhydrylpiperazin-l'-yl)fenyl)-propionová a její 3-chlorderiváty. Všechny tyto kyseliny jsou známé sloučeniny, které je možno připravit známými způsoby. Obecné návody pro syntézu a optické dělení kyselin vzorce (4a); (q = 0) je možno nalézt v patentech US 3 641 040; US 3 993 763; US 3 997 669 a US 4 337 264. V těchto patentech se konkrétně popisují syntézy methyl- a ethylesterů 2-(4aminofenyl)-propionové kyseliny a derivátu 2-{3-chlor-4-aminofenyl)propionové kyseliny, které jsou různě substituovány reakcí s vhodným α,ω-alkanem nebo alkenem, za získání požadovaného 1-azacykloalkanu nebo cykloalkenu.
Způsob přípravy používaný při syntéze esterů 2-(4-piperazin-l-ylfenyl)-propionových kyselin vzorce 4b je ukázán například v následujícím reakčním schématu:
Vychází se z esteru 2-{4-aminofenyl)-propionové kyseliny reakcí s bis-(2-chlorethyl)aminem 25 vzorce 6, kde IQ je Boc, C]-C3-alkyl, fenyl, benzyl, benzhydryl, 4,4'-difluorbenzhydryl.
Mezi R-2-aryl-propionovými kyselinami vzorce 4, kde q je celé číslo 1, jsou zvláště výhodné následující sloučeniny:
kyselina R-2-[4-(2,5 dihydro -lH-pyrrol-l-methyl)fenyl]-propionová, kyselina R-2-[4-(lH30 pyrrol-l-methyl)fenyl]-propionová, kyselina R-2-[4-(l H-pyrrolidin-l-yl)methyl)fenyl]-propionová, kyselina R-2-[4-(lH-pyrrolidin-3-on-l-y1-methyl)fenyl]-propionová, kyselina R-2[4—piperidiη—1 -yl-methyl)fenyl]-propionová, kyselina R -2 (4 piperidin 4 on 1 yI methyIfenylý-propionová, kyselina R-2-(4 morfolin 4-yl-methylfenyl)- propionová. kyselina 4-(thiomorfolin-4-yl-methyl)fenyl-propionová, kyselina R-2-[4-(4'-benzylpiperazin-1 -yl-methyl)35 fenyl ]-propionová, kyselina R2-[4-(4'-benzhydrylpiperazin-T-yl-methyl)-fenyl]-propionová.
Příprava těchto sloučenin je založena na konverzi terc-butylesteru kyseliny 2-tolylpropionové na odpovídající Br-methylderivát, který se potom převede na terc-butylester kyseliny vzorce 4a, (q = 1), reakcí s požadovaným aminem vzorce A-H (kde A je jak definováno výše).
-8CZ 303407 B6
Ally 1— a benzylestery a- nebo ω-aminokyselin jsou známé komerčně dostupné produkty, nebo mohou být připraveny známými způsoby. Příprava allylesterů je popsána např. v H. Waldmann a H. Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1712, 1983 a J. Org. Chem., 1989 citovaný výše; příprava benzylesteru je popsána například v článku Mac Leod A. M. a další, J. Med. Chem,, 37, 1269, 1994.
Pro hodnocení farmakologické aktivity se některé sloučeniny podle vynálezu vzorce 1 používaly v experimentech in vitro na polymorfonukleovaných leukocytech (dále označované jako PMN), izolovaných z heparinizované lidské krve odebírané zdravým dospělým dobrovolníkům, pomocí sedimentace na dextranu podle postupu popsaného v článku W. J. Ming a další, J. Immunok, 138, ío 1469, 1987. Každá testovaná sloučenina byla předinkubována 10 min při teplotě 37 °C. Při experimentech s chemotaxí, experimentech zaměřených na měření tyrosinkinázové aktivity a experimentech zaměřených na zjišťování hladin Ca2+ v cytosolu, byl používán lidský rekombinantní interleukin-8 (rML-8, Pepro Tech): lyofilizovaný protein byl rozpuštěn v pufru HBSS (Hanek's balanced salts solution) při koncentraci 100 gg/ml a potom naředěn na koncentraci
10 ng/ml při experimentech s chemotaxí, případně 25 až 50 ng/ml při vyhodnocování intracelulámích modifikací koncentrace Ca2+ (tj, [Ca2+]j), a 400 ng/ml při vyhodnocování tyrosinkinázové aktivity.
Při testu chemotaxe (podle autorů W. Falket a další, J. Immunol. Methods, 33, 329, 1980) byly používány filtry bez PVP s průměry pórů 5 gm a mikrokomůrky vhodné pro provádění replikací. Sloučeniny byly vyhodnocovány v rozmezí koncentrací 10 6 až 10“l0M, s použitím R(-)-2-(4isobutylfenyl)~propionylmethansulfonamidu, jehož ED50 je rovna 10 9 M jako referenčního standardu.
Sloučeniny podle vynálezu byly dále schopny inhibovat tyrosinkinázovou aktivitu indukovanou IL-8, která je kritickým krokem pro chemotaxí PMN (Yasui a další, 1994, citováno výše). Toto vyhodnocování bylo prováděno způsobem popsaným v článku L'Heureux a další, Blood, 85, 522, 1995. Některé ze sloučenin podle vynálezu byly schopny inhibovat zvýšení intracelulámí koncentrace iontu Ca2+ indukované IL-8; tyto testy se prováděly experimentálním modelem popsaným autory C. Bizzarri a další, Blood, 86, 2388, 1995.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu neměly podle testů schopnost inhibovat enzymy CO při vyhodnocení ex vivo v celkové krvi, jestliže se prováděl postup popsaný autory Patrignani a další, J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Téměř ve všech případech navíc sloučeniny podle vynálezu vzorce 1 neinterferují s produkcí PGE2 indukovanou v myších makrofázích stimulací lipopolysacharidy (LPS, 1 gg/ml) v rozmezí koncentrací od 10“5 do 10“7M. Případná inhibice produkce PGE2, kterou je možno zjistit, je na mezi statistické významnosti a nejčastěji má velikost 15 až 20 % základní hodnoty.
Nevýznamná inhibice syntézy PGE2 umožňuje jasné odlišné sloučenin podle vynálezu vzorce 1 od (S)~enantiomerů 2-arylpropionových kyselin a od jejích amidů, které naopak v důsledku jejich významné inhibice syntézy PGE2 představují stimul pro amplifikací syntézy TNF-α ve stejných myších makrofázích.
Je dobře známo, že amplifíkace syntézy TNF-α umožňuje amplifikací aktivace neutrofilů a zvyšuje jejich chemotaxí, a kromě toho ještě stimuluje syntézu IL-8. Sloučeniny podle vynálezu vzorce 1 neinterferují žádným způsobem se syntézou PG, zatímco u některých z nich byl zaznamenán vliv na syntézu TNF-α, který je obvykle stimulován v makrofázích prostřednictvím LPS, což je stejný inhibiční efekt, který se pozoruje u syntézy stejného cytokinu po stimulaci
H2O2.
Pokud vezmeme v úvahu výše diskutované experimentální důkazy a účast IL-8 a jeho derivátů jako nejdůležitějších mediátorů a promotorů infiltrace neutrofilů při patologických stavech jako je lupenka (R. J. Nicholoff a další, Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), revmatoidní artritida (M. Selz a další, J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), ulcerativní kolitida (Y. R. Mahla a další, Clin. Sci., 82, 273, 1992) akutní respirační selhání a idiopatická fíbróza (E. J. Miller, citováno výše a P. C. Carré a další, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefritida (T. Wada a další, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) a pri prevenci poškození v důsledku ischemie a reperfuze, jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště užitečné pri poskytování těchto léčebných účinků.
Sloučeniny podle vynálezu se pro tento účel běžně formulují do farmaceutických prostředků s použitím běžných pomocných látek, jako se například popisuje v „Remingtonů Pharmaceutical Sciences Handbook“, Mack Publishing, New York, 18. ed., 1990.
io
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat intravenózně, jednorázově nebo orálně ve formě kapslí, tablet, sirupu a prostředků s řízeným uvolňováním, stejně jako v prostředcích pro dermatologické použití (krémy, roztoky, spreje a masti). Průměrná denní dávka bude záviset na řadě faktorů jako je vážnost onemocnění a stav pacienta (věk, pohlaví a hmotnost). Dávka bude obecně v rozmezí od 1 do několika miligramů až 1500 mg sloučenin vzorce 1 za den, popřípadě v dávce rozdělené do několika podání. Dlouhodobě je možno podávat vyšší dávky také díky nízké toxicitě sloučenin podle vynálezu.
Vynález bude ilustrován následujícími příklady.
Při popisu absolutní konfigurace jednotlivých chirálních substituentú popřípadě přítomných ve sloučeninách podle vynálezu se budou používat předpony (např, R', S', S atd.) pro označení absolutních konfigurací substituentu R navázaného na atom dusíku uvedených sloučenin.
Příklady zkratek jsou: THF pro tetrahydrofuran, DMF pro dimethylformamid, AcOEt pro ethylacetát. HOBT pro I-hydroxy-benzotriazol, DCC pro diclohexylkarbodiimid.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
R-N-2-[4-(Pyrrolidin-l'-yl)tnethylfenyl]propionylmethansulfonamid
N, N-Dimethylaminopyridin (2,4 g, -0,02 mol), hydrochlorid N^-dimethylaminopropylj-N'ethylkarbodiimidu (3,73 g, *0,02 mol) a methansulfcnamid (1,85 g, 0,02 mol) se v uvedeném pořadí přidají k roztoku kyseliny 2-[(4-pyrrolidin-l-yl)methylfenyl]propionové (4 g, přibližně
O, 019 mol) v bezvodém CH2CI2 (30 ml). Směs se ponechá míchat přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu (3x15 ml). Organické fáze se spojí, promyjí vodou do neutrality, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se čistí na koloně silikagelu za získání 3,15 g R-N-2-[4-(pyrrolidin l'-yl)methylfenyl]propionylmethansulfonamidu.
Příklad 2
R-N-2-[4-(4'-Benzylpiperazin-l -yl-aminomethyl)fenyl]propionylmethansulfonamid
Methansulfonamid (2,3 g, 0,0243 mol), se přidá k suspenzi t-BuOK (2,73 g, 0,0244 mol) v bezvodém THF (30 ml). Směs se míchá 30 min při teplotě laboratoře, potom se ochladí na -25 °C, přidá se předem ochlazený imidazolid kyseliny R-2[4~(4'benzylpiperazin-1 -yl)aminomethylfenyl)]propionové (5,45 g, -0,019 mol) v THF (10 ml). Míchání pokračuje při této teplotě 2 h, potom 1 h při 0 °C. Reakční směs se neutralizuje přidáním 0,04 molámích ekvivalentů roztoku ledové AcOH v THF. Po oddělení vytvořených anorganických solí filtrací se rozpouštědlo
- 10CZ 303407 B6 odpaří ve vakuu a olej ovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (30 ml) a roztok 2,5% NaHCO3. Organické extrakty jsou spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla a čištění na koloně silikagelu se získá 4,05 g R-N-2-[4-(4'-benzylpiperazin-r-yI-aminomethyl)-fenyl]-propÍonyl-methansulfonamidu.
Příklad 3 (R,S')-2-[3-Chlor-4-(thiomorfb!in^t-yl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)-propionamid io
K roztoku kyseliny R-2-[3-chlor-4-(thiomorfolin^t-yl)fenyl]-propionové (6,4 g; —22,1 nmol) v DMF (20 ml) ochlazenému na teplotu T = 0 °C, se přidají 3 g HOBT (22,2 mmol) za míchání. Po 15 min se přidá směs hydrochloridu methylesteru L-alaninu (3,2 g, -22,2 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec se po částech postupně přidá DCC, až na celkové množství
5 g (24,24 mmol). Směs se udržuje za míchání při teplotě T = 0 °C a potom při teplotě laboratoře přes noc. Po odstranění vysrážené dicyklohexylmočoviny filtrací se filtrát odpaří na malé množství rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok NaHCO3. Organické fáze se spojí a důkladně reextrahují 2N H2SO4, kyselinové extrakty se spojí, přidá se led a 2N NaOH, až do dosažení neutrální reakce a provede se nová extrakce AcOEt (50 ml). Organické fáze se promyjí 10% rozto20 kem síranu sodného (20 ml). Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný zbytek suspenduje v hexanu (60 ml) a udržuje za míchání přes noc, přičemž se vytvoří bílá krystalická sraženina složená z (R,S')-2—[3-chlor—4-(thiomorfolin—4-yl)fenyl]-N-(2methoxykarbonylethyOpropionamidu (4,9 g, -16,84 mmol).
Roztok 2 g (6,87 mmol) sloučeniny v dioxanu (9 ml) se smíchá se stejným objemem IN NaOH (9 ml) a roztok se udržuje za míchání při teplotě laboratoře přes noc. Po zředění vodou a ledem (130 ml) se směs okyselí 2N H2SO4 na pH 6 až 6,5. Vodná fáze se důkladně extrahuje CH2C12 (4 x 20 ml); organické extrakty jsou spojeny, promyty nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a sušeny nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek krystalizuje z ethyl30 etheru (30 ml), za získání (R,S')-2-[3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)propionamidu (1,6 g, 6,52 mmol).
Nahrazením methylesteru L-alaninu methylesterem glycinu a 3,5-dimethylbenzylesteru L-tryptofanu benzylesterem L-4-fluor-fenylaÍaninu ve výše popsaném postupu se získají násle35 dující sloučeniny:
(R)-2-[(3-chIor^4-(thiomorfoIuw4-yl)fenyI|-N-(2-methoxy karbony lmethyOpropionamid;
(R,S')-2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-[l-(3,5-dimethylbenzyloxykarbonyl)ethyl2-(3-indolyl)]propionamid;
(R,S')-2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-[l-(benzyloxykarbonyl)ethyl-2-(4'-fluor40 fenyl)]propionamid.
Příklad 4
R-2-[3-Chlor-A-(3-pyrrolin-l -yl)fenyl]propionamid
Roztok R(-)-pirprofenu (2 g; 9,69 mmol) v thionylchloridu (4 ml) se zahřívá 3 h pod zpětným chladičem; po ochlazení na teplotu laboratoře se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se postupně dvakrát převede do dioxanu a rozpouštědla se odpaří ve vysokém vakuu pro odstra50 nění stopových zbytků thionylchloridu. Po kapkách se přidá roztok žlutého olejovitého zbytku hydrochloridu R(-)pirprofenoylchloridu (2,16 g; 9,6 mmol) v bezvodém acetonitrilu (4 ml) k roztoku 28% NH4OH (10 ml) ochlazenému na 0 až 5 °C, takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřekročila +5 °C. Směs se míchá 1 h při teplotě laboratoře, za získání, po odpaření rozpouštěCZ 303407 B6 del, zbytku, který se rozpustí v AcOEt (6 ml). Po ochlazení se oddělí sraženina R-2-[3-chlor-4-(3-pyrroIin-l-yl)fcnyl]propionamid.
Příklad 5 (R)-2-[3-Chlor—4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1-yl)fenyl]-N-(N',N'-dimethylaminopropyl)propionamid io K roztoku kyseliny (R)-2-[3-chlor~4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-l-yl)]-fenylpropionové (5 g; 20 mmol) v bezvodém CHC13 (20 ml), ochlazeném na přibližně T = 0 °C se přidá HOBT (2,7 g; 20 mmol) za míchání. Po 15 min se po kapkách přidá roztok 3-(dimethy1amino)propylaminu (2,03 g; 20 mmol) v bezvodém CHC13 (5 ml); nakonec se přidá po částech DCC (4,13 g; 20 mmol). Když je přidávání ukončeno, směs se ponechá míchat 2 h při T = 0 °C a potom při teplotě laboratoře přes noc. Po zfiltrování vysrážené dicyklohexylmočoviny se filtrát zředí dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se promyje vodou (3x15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 20 ml). Po usušení nad Na2SO4, odpaření rozpouštědel poskytne zbytek, který se vloží do bezvodého acetonu (5 ml). Roztok je probubláván plynným HC1, požadovaný produkt se vy sráží jako hydrochloridová sůl ve formě bílé pevné látky, která se izoluje filtrací a suší ve vakuu při T = 40 °C, za získání 5,37 g (16 mmol) hydrochloridu (R}-2-[3-chlor^4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-l-yI)fenyl]-N-(N',N'-dimethylaminopropyl)propionamidu.
Příklad 6 (R)-2-[3-Chlor-4-(2,5-dihydro-l H-pyrrol-l-yl)fenyl]-N-(bis-karboxymethyl)-propionamid
K roztoku kyseliny (R)-2-[3-chlor-4-~(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl]-fenylpropionové (5 g; 20 mmol) v bezvodém CHC13 (20 ml), ochlazenému na T = 0 °C, se přidá za míchání roztok
HOBT (2,7 g; 20 mmol). Po 15 min se po kapkách přidá roztok hydrochloridu díethylaminomalonátu (4,23 g; 20 mmol) a triethylaminu (2,78 ml, 20 mmol) v bezvodém CHCI3 (5 ml); nakonec se přidá po částech DCC (4,13 g; 20 mmol). Když je přidávání ukončeno, směs se ponechá míchat 2 h při T - 0 °C, a potom při teplotě laboratoře pres noc. Po zfiltrování vysrážené dicyklohexylmočoviny se filtrát zředí dichlormethanem (50 ml), organická fáze se promyje vodou (3x15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 20 ml). Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědel se získá zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií (eluent CH2C12/CH3OH 95 : 5), za získání meziproduktu diethylesteru (4,9 g; 12 mmol).
K roztoku diethylesteru (4,5 g; 11 mmol) v bezvodém CH2C12 (30 ml) ochlazenému na
T = -10 °C se přidá za míchání roztok 1M BBr3 v CH2CI2 (12,36 ml), pomocí stříkačky. Směs se ponechá při T = -10 °C 1 ha potom při teplotě laboratoře 6 h, dokud není reakce ukončena. Směs se potom zředí vodou (30 ml), dvě fáze se třepají a oddělí; vodná fáze se extrahuje (2x15 ml) CH2Cl2. Organické extrakty se spojí a extrahují nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (3x15 ml); bazická vodná fáze se potom okyselí na pH = 6 až 6,5 nasyceným roztokem díhyd45 rogenfosforečnanu sodného a protiproudně extrahuje CH2C12 (3x15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší nad Na2SO4 a odpaří za získání (R) 2 -J3chlor-4-(2,5-dihydro-l H-pyrrol-l-yl)fenyl]-N-(biskarboxymethyl)-propionamidu jako sklovité pevné látky (1,75 g; 4,95 mmol).
Příklad 7 (R)-(-)-2-(3Ch!or 4—(piperidin— lyl)íeny 1 j-N-(2-hydroxyethoxyethyl)--propionamid
- 12CZ 303407 B6
Roztok R-2-f3-chlor^t-<piperidin-l-yl)fenyl]propionylchloridu (9,5 mmol) v bezvodém acetonitrilu (10 ml), připravený podle postupu v příkladu 4, se přidá po kapkách při teplotě laboratoře k roztoku 2-(2~aminoethoxy)ethanolu (0,97 ml; 9,7 mmol) a triethylaminu (3 ml) v bezvodém CH2C12 (15 ml). Reakění směs se míchá přes noc při teplotě laboratoře, potom se odpaří do sucha. Zbytek se vloží do 5% roztoku ethylacetátu a 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného, promyje vodou a potom se organická fáze extrahuje 2N kyselinou sírovou. Okyselené vodné fáze se spojí, přidá se led, vodné fáze se zalkalizují na pH 8 a opakovaně reextrahují AcOEt. Tyto extrakty se spojí a promyjí 10% roztokem síranu sodného. Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií (eluent ío CH2C12/CH3OH 98 : 2) za poskytnutí 1,87 g R(-)-2-[3^hlor^4-(piperidÍn-l-yl)fenyl]-N-(2”-hydroxyethoxyethyl)propionamidu jako transparentního oleje.
Příklad 8
Použitím aminu zvoleného ze skupiny p-methoxyanilin, (R)-1-methy 1-2-(2-hydroxyethoxy)ethylamin, methylester L-methioninu, methylester L-2'-methoxyb i fenylalan inu a ethyl-3-oxa5-amino-pentanoát, byly postupem z předchozího příkladu získány následující sloučeniny: R-2-[3-chlor-^l-(piperidin-T-yl)]-N-(4-methoxyfenyl)propionamid;
(R,R')-2-[3-chlor—4-(piperidin-l —y 1)]—N—[ 1 '-methy l-2'-(2''-hydroxyethoxy)ethyl]propionamid;
(R,S')~2-[3-chlor-4-(píperidin-l-yI)]-N-[l-methoxykarbonyl-3-methyl-thiopropyl]propionamid;
(R,S')-2-[3-chlor—4—(piperidin- l-yl)]-N-[l-methoxykarbony 1-2-(2 -methoxyb ifeny l)ethyl)]25 propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(piperidin-l-yl)]-N-[2-(ethoxykarbonylmethoxy)ethyl]propionamid,
Příklad 9 (R)-2-(4-Morfolinofenyl)-N-(4'-pyrimidinyl)propionamid
K roztoku kyseliny (R)~2-(4_morfolinofenyl)propionové (5 g; 21,3 mmol) v bezvodém ethylacetátu (20 ml) se přidá Ν,Ν'-karbonyldiimidazoI (3,8 g; 23,43 mmol) za míchání při teplotě laboratoře. Směs se míchá 3 h při teplotě laboratoře a bez izolování meziproduktu imidazolidu se přidá roztok 4-aminopyrÍmidinu (2,23 g; 23,43 mmol) v bezvodém ethylacetátu (10 ml). Míchání při teplotě laboratoře pokračuje 8 h, potom se organická fáze promyje 5% roztokem NaHCO3 (3 x 25 ml). Organická fáze se extrahuje 2N H2SO4 (5x10 ml); okyselená vodná fáze se potom zalkalizuje na pH = 8,5 až 9 NaOH a extrahuje ethylacetátem (3x15 ml). Extrakty se spojí, pro40 myjí nasyceným roztokem NaCl (2 x 25 ml) a suší nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií, za poskytnutí (R)-2-(4-morfolinofenyl)-N-(4'-pyrimidinyI)propionamidu jako čisté bílé pevné látky (5,3 g; 17 mmol),
Příklad 10
R-2-[4-((N-Ethyl-N-chinolin-2'-yl-methylamino)methyl)fenyl]-N-(2'-al1yloxykarbonylmethyl)propionamid
K roztoku kyseliny R-2-[4-((N-ethyl-N-chino1in-2-yl-methy1amino)methyl)fenyl]propionové (0,47 g, přibližně 1,2 mmol) v bezvodém ethylacetátu se přidá 1,1 molámího ekvivalentu N,N'karbonyldiimidazolu při teplotě laboratoře a za míchání. Po 3 h při teplotě laboratoře, bez izolace meziproduktu propionylimidazolidu, se přidá roztok 1,1 molámího ekvivalentu glycinallylesteru v bezvodém AcOEt. Míchání pokračovalo 6 h při teplotě laboratoře, potom byla reakční směs opakovaně promyta 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, až do neutrality. Organická fáze se opakovaně extrahuje 2N vodným roztokem H2SO4 (5 x 8 ml) a vodou. Kyselé vodné extrakty se spojí, zalkalizují a reextrahují ethylacetátem. Organická fáze se spojí a promyjí až do neutrality 10% roztokem síranu sodného a suší nad bezvodým Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla se získá R-2-[4-((N-ethyl~N-chinolin-2'-yl-methylamino)methyl)fenyl)]-N-(2'ally Ioxy karbony lmethyl)propionamid.
Příklad 11 (R)-2-[4-((N-Ethyl-N-chinorm-2-yl-methylamino)methyl)fenyl]-N-(4ř-pyridyl)propionamid
Roztok kyseliny (R)-2--[4-((N-ethyl-N-chinolin-2-yl-methylamino)methyl)fenylpropionové (4 g; 12 mmol) v thionylchloridu (6,2 ml) se zahřívá 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu laboratoře se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se dvakrát postupně převede do dioxanu a rozpouštědla se odpaří ve vysokém vakuu pro odstranění stop thionylchloridu. Olejový zbytek, který byl získán se rozpustí v bezvodém CH2C12 (10 ml). Roztok se přikapává při teplotě laboratoře k roztoku 4-aminopyridinu (2,25 g; 24 mmol) v methylenchloridu v přítomnosti přebytku triethylaminu. Směs se míchá přes noc při teplotě laboratoře, potom se zředí CH2C1 (20 ml). Organická fáze se promyje vodou (2 x 15 ml) a potom nasyceným roztokem NaCl (15 ml). Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědel se získá produkt ve formě bílé pevné látky (3,07 g, 7,8 mmol).
Příklad 12
Použitím postupů popsaných v příkladech 10a 11 se ponechá reagovat kyselina R-2-(amino30 fenyl)propionová vzorce (4a) s heterocyklickým aminem zvoleným ze skupiny 2-aminopyridin, 4-aminopyridin, 4-aminopyrimidin, 2-aminopyrazin, 2-amino-l,3-thiazol, 2-(pyrid-4-yl)ethylamin, 2-(imidazoI-l-yl)ethylamin a získají se následující amidy:
R-2[3-chlor—4-(pyrrolidin-l-yI)fenyl)]-N-(2'-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor—4-(3-pyrrolin-l~yl)fenyl)]-N-(4'-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-( 1 H-pyrrol-1 -yl)fenyl]-N-(4'-pyridy l)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(morfolin-4-yI)fenyl]-N-(l,3-thiazol-2-yl)propionamid;
R-2-[4-(morfolin—4-yl-aminomethyl)fenyl]-N-(pyrazin~2-yl)propionamid; R-2-[3-(chlor-4-(3'-pyrrolin-l-yl)fenyl]-N-(4 -pyrimidinyl)propionamid; R-2-[4-(pynOlidin-l-yl-methyl)fenyl)]-N-(4'-pyridyl)propionamid;
R-2-[4-(3-pyrrolin-l-yl)fenyl]-N-(4 -pyridylethyl)propionamid; R-2-[4-(4-pÍperidin-l-yl-fenyl)-N-(l-Ímidazolethyl)propionamid.
Příklad 13
Reakcí roztoku R-2-[3-chlor-4-(4-benzylpiperazin-l-yl)fenyl]propionylchloridu v dioxanu svodným roztokem N-methylaminu za Schotten-Baumannových podmínek se získá R-2-[3chlor-4-(4'-benzylpiperazin-l-yI)fenyl]-N-methy]propionamid.
- 14CZ 303407 B6
Přípravy
A) Směs 1,5 g ethyl-2-(4-aminofenyl)propÍonátu 2,3 g b i s(2-chlorethyl)benzy laminu a Nethyldiisopropylaminu (5 ml) v 25 ml absolutního ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem
24 h. Směs se zakoncentruje ve vakuu do sucha, surový produkt, který je získán, se čistí na koloně silikagelu s použitím směsi CH2CL/MeOH 98 : 2 jako eluentu, za poskytnutí 2,21 g ethyl-2— [4—(4— benzylpiperazin-l-yl)-fenyl]propionátu.
B) 22 g terc-Butyl-2-p-tolylpropionátu se rozpustí ve 200 ml CC14 a roztok se přivede k varu. io Po přidání 0,85 g l,r-azo(biscyklohexannitrilu) se po částech přidá 18,7 g N-bromsukcinimidu a teplota varu pod zpětným chladičem se udržuje 1 h. Směs se ochladí na 0°C a sukcinimid se odfiltruje. Zakoncentrován ím roztoku se vysráží 19,8 g terc-butyl-2-(4-brommethylfenyl)propionátu.
Postupem popsaným výše a s použitím odpovídajícího terc-butyl-2-o-tolylpropionátu a tercbutyl-2-m-tolylpropionátu byly připraveny terc-butyl-2-(2-brommethylfenyl)propionát a tercbuty 1-2-(3 -brom methyl feny l)propionát,
C) K roztoku 3-pyrrolinu (2,56 ml; 33,4 mmol) v bezvodém CH2CI2 (20 ml) udržovanému při teplotě laboratoře se po kapkách přidá roztok terc-butyl-2-(4—brommethylfenyl)propionátu (5 g; 16,7 mmol) v bezvodém CH2CI2 (10 ml). Když je přidávání ukončeno, roztok se přivede k varu pod zpětným chladičem a ponechá při této teplotě 12 h, až do ukončení reakce. Po ochlazení na teplotu laboratoře se směs zředí stejnými objemy 5% NaHCO3 a CH2C12 (25 ml), třepá a dvě fáze se oddělí; organická fáze se dále promyje vodou (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem
NaCl (2 x 20 ml). Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědla se získá čistý terc-butyl-2-[4-(2,5-dihydro-l H-pyrrol-l-yl-methyl)fenyl]propionát ve formě bleděžlutého oleje (4,25 g; 15,03 mmol).
Ester (4 g; 14,1 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (10 ml). Roztok se ochladí na T = 0 °C a pomalu se po kapkách přidá kyselina trifluoroctová (14 ml). Když je přikapávání ukončeno, směs se ponechá za míchání 6 h při teplotě laboratoře. Reakce se zastaví odpařením rozpouštědel do sucha a všechna přítomná rozpouštědla se odstraní odpařením s toluenem (2 x 15 ml). Zbylý olej se udržuje za míchání ve směsi hexan-ethylether (1 : 1, 50 ml) přes noc. Vytvořená sraženina se zfiltruje za získání kyseliny 2-(4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-ylmethyl)fenyl]propionové jako trifluoracetátu, ve formě bílé pevné látky (1,95 g; 8,6 mmol). Optické dělení takto získané kyseliny se provádělo způsobem popsaným v Arzneim. Forsch., díl 46 (II), 9, 891 až 894, 1996 pro přípravu R—pirprofenu.
Příklad 14 (R)-2-[4-{2,5-Dihydro-lH-pyrrol-l-ylmethyl)fenyl]propionylmethansulfonamid
Methansulfonamid se připraví z opticky aktivní kyseliny v konfiguraci (R) postupem z příkladu
2. Konečné čištění produktu se provede bleskovou chromatografií (eluent CH2CI2/CH3OH 98 : 2). Čistý produkt se získá jako bílá pevná látka.
Příklad 15 (R)-2-[4-(2,5-Dthydro-1 H-pyrrol-1 -ylmethy l)feny l]-N-(2-karboxyethyl)propionamid
Amid (R)-konfigurace opticky aktivní kyseliny s L-alaninem byl připraven postupem jako v příkladu 3.
Konečné čištění produktu se provede krystalizací z ethyletheru.
Příklad 16 (R)-2-[4-(2,5-Dihydro-lH-pynOl-l-ylmethyl)fenyl]propionamid
Primární amid (R)-konfigurace opticky aktivní kyseliny byl připraven postupem jako v příkladu 4.
Konečné čištění produktu se provede krystal i žací z ethylacetátu.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidy (Rý-enantiomerů 2-aiyipropionových kyselin vzorce 1:
    ch3 h'nr (1) ajejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    q je nula nebo celé číslo 1;
    Ph znamená fenylenovou skupinu navázanou na skupinu -(CH2)q-A v poloze 2, 3 nebo 4, a popřípadě substituovanou ve zbývajících polohách jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a kteréjsou zvoleny ze skupiny C]-C3-alkyh halogeny, C]C3-alkoxy, hydroxy, SH, C]-C3-alkylthio, nitro, Ci-C3-haloalkyl.
    A je:
    - skupina N -Cj-C5-alkylamino, skupina N,N-C,-C5-dialkylamino, skupina N-C|^Cg-alkanoyl(cykloalkanoyl, arylalkanoylj-N-Ci-C^-alkylamino;
    - nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující dusík, zvolený ze skupiny 1-pyrrolidin, 1-2,5-dihydropyrrolidin, 1- pyrrok 1-piperidin, l-piperazin-4-nesubstituovaný nebo 4-substituovaný (methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, benzyl, benzhydryl nebo fenyl)-4morfolin, 4-3,5-dimethylmorfolin, 4-thiomorfolin;
    - zbytek vzorce 2a:
    (2a) kde Reje atom vodíku, C|-C3-alkyl nebo zbytek C(-C3-alkanové kyseliny;
    - 16CZ 303407 B6
    R je:
    - H; -SO2-CH3; Ci-C3-alkyl, zbytek vzorce -CH2-CH2-X-(CH2-CH2O)n-P, kde P je H, methyl, ethyl, isopropyl; -CH2CO2R], kde Ri je H nebo Ci-C3-alkyl; n znamená celé číslo od
    5 0 do 5, X je O nebo S;
    - zbytek vzorce 3
    4CH2)m^> (3) kde, jestliže m znamená celé číslo od 2 do 3, Φ znamená fenyl, nesubstituovaný nebo substituo10 váný jako skupina fenylen definovaná výše, 2-(l-methylpyrrolidyl), 2—pyridyl, 4—pyridyl, l-imidazolyl, 4-imidazolyl, l-methyl-4-imidazolyl, l-methyl-5-imidazolyl, nebo skupinu -NRaRb, kde každá ze skupin Ra a Rb jsou stejné nebo různé, a znamenají C,-C5 alkyl nebo hydroxyalkyl-(CH2)mi-OH, kde m, znamená celé číslo od 2 do 3, nebo Ra a Rb, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3- až 7-členný heterocyklický kruh zvolený ze
    15 skupiny 4-morfolin, 1-piperidin, 1-piperazin a 4-substituovaný (4-methyl, 4-benzyl, 4-2-fenylethyl)-l-piperazin; jestliže m je nula, Φ je zvoleno ze skupiny 2-nebo 4—pyridyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 1-1,2,4-thiadiazolyI, 3-1,2,4-triazolyl,
    3- l-benzyl-l,2,4-triazolyl, 2-1,3-thÍazolidinyl, 2-1,3-thiazolyl, 3-isoxazolyl, dihydroisoxazol4- yl, 5-methyIisoxazol-4-yl, 2-imidazolyl, ÍmidazoM-yl-5-karboxyamid, imidazol-2-yl-4,520 dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, Índol-3-yl, 2- nebo 3- nebo 4-chinolyl;
    - zbytek α-aminokyseliny zvolené ze skupiny alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, fenylalnin, p-fluorfenylalanin, tyrosin, bifenylalanin, 2-methoxybifenylalanin, tryptofan, 7-azatryptofan, histidin, S-methylcystein, karboxymethylcystein, methionin, O-methylserin, O-ethylserin, glycin, fenyl- nebo p-fluorfenylglycin, L-alanin, L-fenylalanín, L-p-fluorfenylal25 anin, L-methionin a L-p-(2'-methoxyfenyl)fenylalanin;
    - zbytek kyseliny zvolené ze skupiny β-alanin, kyselina γ-aminomáselná, kyselina δ-aminovalerová, kyselina cis^l-aminocyklohexankarboxylová, kyselina trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylová a kyselina 3-amino-l ,5-pentadiová;
    - zbytek vzorce 3a \^co2h
    B COjH (3a) kde B znamená H; přímý nebo rozvětvený Ci-C5-alkyl; (CH2)ni-NH2; -(CH2)ni NH-t-butoxykarbonyl; -JCIl2)ni-NH-benzyloxykarbonyl; -JCH2)ni-CO2H, kde n, znamená celé číslo mezi 1 a 3; benzyl; p-fluorbenzyl; p-fenylbenzyl; p-{2-methoxyfenyl)benzyl; -CH2O-C2H5; -CH2-S-CH3; CH2-S-CH2-CO2H; indoly 1-3-methy 1; 7-azaindolyl-3-methyl;
    nebo zbytek bikarboxylové α-aminokysetiny za předpokladu, že jestliže q je nula, Rje SO2CH3 a Ph je 3-chlor-l,4-fenylen, A je různé od skupiny 1-2,5-dihydropyrrolidin.
  2. 2. Amidy (R)-enantiomerů 2-aiylpropionových kyselin podle nároku 1, kde Rje zbytek zvole40 ný z glycinu, kyseliny aminomalonové, kyseliny benzyl- a p~fluorbenzylaminomalonové.
  3. 3. Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin podle nároku 1, kde R je zbytek L-alaninu, L-fenylalaninu, L-p-fluorfenylalaninu, L-methioninu a L-p-(2'-methoxyfenyl)fenylaíaninu.
    45
  4. 4. Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin podle nároku 1, kde R je H, skupina
    -SO2—CH3, polyoxyethylenový zbytek vzorce -{CH2-CH-O)2P, kde P znamená H, methyl, ethyl, isopropyl nebo CH2-CO2Ri, kde Ri je H nebo C]-C3-alkyl.
  5. 5. Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin podle nároku 1, kde Rje substituent vzorce 3 (CH2)m^ř (3)
    5 kde m je celé číslo od 2 do 3, Φ je bazický zbytek zvolený ze skupiny N.N—dicthylamin, 4-morfolyl, 1-piperidyl, l-(4-benzyl)piperazinyl, 1—(4—difenylmethyl)piperazinyl, l-(4-(4',4'difluordifenyl)methyl)piperazinyl, a jestliže m je 0, Φ je heterocyklický zbytek jako je 2- nebo 4-pyridyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-thiazolyl, 2-1,3-thiazoIidinyl a 2-imidazolyl.
    io
  6. 6. Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin podle nároku 5, kde m je 0 a Φ je 4-pyridyl
  7. 7. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle
    15 některého z nároků 1 až 6, jako účinnou látku, spolu s vhodným nosičem.
  8. 8. Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčiva.
    20
  9. 9. Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako látky inhibující chemotaxi neutrofilů indukovanou interleukinem-8.
  10. 10. Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 6 pro použití při léčení lupenky, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy, akutního respiračního selhání,
    25 idiopatické fíbrózy a revmatoidní artritidy.
  11. 11. Amidy (R)-enantiomerů 2-aiylpropionových kyselin podle některého z nároků 1 až 6 pro použití při léčení poškození způsobených ischemií a reperfuzí.
    30 12. Způsob výroby amidu vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se t í m , že reaguje aktivovaný derivát kyseliny vzorce 4
    CH3
    AT (4) kde A a q jsou jak definováno v nároku 1 a AT je zbytek aktivující karboxylovou skupinu,
    35 s aminem R-NH2, kde Rje skupina definovaná v nároku 1.
CZ20023773A 2000-04-14 2001-04-11 Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ303407B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000836A IT1318466B1 (it) 2000-04-14 2000-04-14 Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023773A3 CZ20023773A3 (cs) 2003-03-12
CZ303407B6 true CZ303407B6 (cs) 2012-09-05

Family

ID=11444862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023773A CZ303407B6 (cs) 2000-04-14 2001-04-11 Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7217707B2 (cs)
EP (1) EP1276732B1 (cs)
AT (1) ATE374193T1 (cs)
AU (2) AU4653901A (cs)
CA (1) CA2420585C (cs)
CY (1) CY1107078T1 (cs)
CZ (1) CZ303407B6 (cs)
DE (1) DE60130644T2 (cs)
DK (1) DK1276732T3 (cs)
ES (1) ES2292574T3 (cs)
HK (1) HK1051035A1 (cs)
IT (1) IT1318466B1 (cs)
NO (1) NO325650B1 (cs)
PT (1) PT1276732E (cs)
RU (1) RU2268263C2 (cs)
WO (1) WO2001079189A2 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
JP3801559B2 (ja) 2002-12-26 2006-07-26 ソニー株式会社 通信装置および方法、記録媒体、並びにプログラム
EP1457485A1 (en) 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE602004003673T2 (de) * 2004-03-25 2007-10-04 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Verwendung von N-(2-Aryl-propionyl)-sulfonamiden zur Behandlung von Rückenmarkverletzungen
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2080797A (en) * 1980-07-22 1982-02-10 Prophin Lab Spa Amides of p-isobutyl-phenyl-propionic acid
WO2000026176A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Dompe' S.P.A. A process for the preparation of alpha-arylalkanoic acids
WO2001058852A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Dompé S.p.A. (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH526538A (de) * 1967-07-22 1972-08-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäure-Derivaten
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2080797A (en) * 1980-07-22 1982-02-10 Prophin Lab Spa Amides of p-isobutyl-phenyl-propionic acid
WO2000026176A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Dompe' S.P.A. A process for the preparation of alpha-arylalkanoic acids
WO2001058852A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Dompé S.p.A. (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils

Also Published As

Publication number Publication date
RU2268263C2 (ru) 2006-01-20
WO2001079189A2 (en) 2001-10-25
NO325650B1 (no) 2008-06-30
ITMI20000836A1 (it) 2001-10-14
WO2001079189A3 (en) 2003-10-09
CY1107078T1 (el) 2012-10-24
AU2001246539B2 (en) 2005-06-02
ES2292574T3 (es) 2008-03-16
EP1276732A1 (en) 2003-01-22
AU4653901A (en) 2001-10-30
US7217707B2 (en) 2007-05-15
IT1318466B1 (it) 2003-08-25
EP1276732B1 (en) 2007-09-26
HK1051035A1 (en) 2003-07-18
PT1276732E (pt) 2007-12-06
CA2420585A1 (en) 2001-10-25
NO20026220D0 (no) 2002-12-23
DE60130644T2 (de) 2008-08-14
US20040186146A1 (en) 2004-09-23
DK1276732T3 (da) 2008-02-25
CA2420585C (en) 2009-11-03
ITMI20000836A0 (it) 2000-04-14
CZ20023773A3 (cs) 2003-03-12
NO20026220L (no) 2002-12-23
DE60130644D1 (de) 2007-11-08
ATE374193T1 (de) 2007-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2135890C (en) Retroviral protease inhibitor (2s,3s,5s)-5-(n-(n-((n-methyl-n-((2-isopropyl-4- thiazolyl)methyl)amino)carbonyl)valinyl)amino)- 2-(n-((5-thiazolyl)methoxycarbonyl)amino)-1, 6-diphenyl-3-hydroxyhexane
EP0997459B1 (en) Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
JP4621351B2 (ja) カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド
JP2020524158A (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
US8026370B2 (en) Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
US20060173010A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
US8664388B2 (en) Substituted amino-quinazolinones, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
ZA200500322B (en) INdole of benzimidazole derivatives for modulating kB kinase
ITMI20000227A1 (it) Ammidi utili nell&#39;inibizione della chemiotassi dei neutrofili indottada il-8
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d&#39;inhiber sélectivement mmp-13
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
CZ303407B6 (cs) Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem
SK287080B6 (sk) Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU760219B2 (en) Thiazole-derivatives
AU2001246539A1 (en) Amides of R-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in the prevention of leucocyte activation
CN109715609B (zh) 环己基苯甲酰胺化合物
US6235738B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles with 6-membered ring, processes for the preparation thereof and the use thereof as medicaments
EP4377298A1 (en) Protein secretion inhibitors
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
JP2002541256A (ja) 新規エンドセリン転換酵素阻害剤、その製造および使用
WO1999059994A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
AU2004258862A1 (en) 2-amino-4-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of T cell activation for the treatment of inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190411