CZ20023773A3 - Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ20023773A3
CZ20023773A3 CZ20023773A CZ20023773A CZ20023773A3 CZ 20023773 A3 CZ20023773 A3 CZ 20023773A3 CZ 20023773 A CZ20023773 A CZ 20023773A CZ 20023773 A CZ20023773 A CZ 20023773A CZ 20023773 A3 CZ20023773 A3 CZ 20023773A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
phenyl
methyl
acid
propionamide
Prior art date
Application number
CZ20023773A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303407B6 (cs
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Vilma Sabbatini
Gianfranco Caselli
Maria Candida Cesta
Carmelo Gandolfi
Francesco Colotta
Original Assignee
Dompé S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé S. P. A. filed Critical Dompé S. P. A.
Publication of CZ20023773A3 publication Critical patent/CZ20023773A3/cs
Publication of CZ303407B6 publication Critical patent/CZ303407B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká amidů R-2-aminoarylpropionových kyselin a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, které jsou použitelné při prevenci a inhibici přílivu a aktivace leukocytů a při léčení patologických stavů, které těsně závisejí na této aktivaci.
Dosavadní stav techniky
Mnoho fyziologických procesů vyžaduje, abybuňky byly v těsném kontaktu s jinými buněčnými populacemi a/nebo extracelulárními matricemi. Tyto adhezní procesy jsou však nezbytné pro aktivaci, migraci, proliferaci a diferenciaci buněk. Interakce buňka-buňkamatrice zprostředkuje několik skupin buněčných adhezních molekul (cellular adhesion molecules, CAM), které mají nezbytnou úlohu při normálních i patofyziologických procesech.
Proces buněčné adheze, který je nezbytný pro aktivaci neutrofilů, je doprovázen uvolňováním cytokinů, mezi které patří IL-8 a MCP-1, které umožňují zesilování zánětlivého procesu (viz Huang C.
D. a další, Chang Keng J. Hsueh, 22, 392,1999; a B. Walzog a další, FASEB J., 13, 1855 1999).
Chemokiny se na druhé straně odlišují funkčně od cytokinů buněčnou specificitou svého působení: každý z nich specifickým způsobem reguluje migraci a funkci jediného druhu buněk. Zatímco tedy MCP-1 ovlivňuje a směruje pohyb monocytů, IL-8 má převažující úlohu chemoatrakčního faktoru neutrofilů.
To je potvrzeno přítomností vysokých koncentrací 1L-8 v místech zánětu a v obklopující tekutině, které se naměří v průběhu mnoha akutních patologických stavů zprostředkovaných neutrofily a prevencí vážného poškození tkáně a omezení infiltrace neutrofilů pozorovaných po podání protilátek proti IL-8 při experimentech na zvířecích modelech patologických stavů závislých na neutrofilech (viz Yang X. D. a další, J. Leukoc. Biol. 66, 401, 1999). Typické klinické situace, kde aktivace neutrofilů hraje převážně patologickou úlohu, jsou poškození v důsledku mozkové reperfuze (Stanimirovic D. a Satoh K., Brain Pathol., 10, 113, 2000) a v důsledku ischemie a reperfuze myokardu.
Tato pozorování potvrdila hypotézu, že IL-8 je hlavním mediátorem poškození tkáně indukovaného neutrofily tak, že interleukin-8 je navrhován jako optimální cíl pro terapeutický zásah u patologických stavů závislých na neutrofilech (N. Mukaida a další, Inflammation Res. 47 (dod. 3) S151, 1998).Z tohoto důvodu by jako alternativa použití protilátek proti IL-8 mohly mít velký klinický význam a použitelnost nízkomolekulární látky, které by byly schopny vstoupit do intercelulárních a intracelulárních obvodů přenosu signálů a inhibovat migraci lidských neutrofilů stimulovaných IL-8 a podobnými látkami (GRO-α, β, γ; ENA-78, NAP-2, GCP-2).
V současnosti je stále jasnější určující úloha, kterou má aktivace některých kináz a tyrosinkináz v dynamice chemotaxe závislé na IL-8.
Dlouho existovalo podezření, že spouštěcím dějem chemotaxe je aktivace některých tyrosinkináz a Yasui a další (J. Immunol. 152, 5922, 1994) ukázali, že po inhibici aktivity těchto enzymů následovala úplná inhibice chemotaxe PMN.
V nedávné době zjištěná podstatná redukce chemotaxe PMN indukovaná řadou chemokinových faktorů, pozorovaná u geneticky modifikovaných krys deficientních na enzym fosfoinositid-3-kinázu (IP3K, Hirsch a další, Science, 287, 1049, 2000; Sasaki a další, • · · ·
Science, 287, 1040, 2000) umožnila charakterizaci tohoto enzymu jako vedoucí kinázu - prvotní příčinu kaskády dějů - a vedla k přesvědčení, že specifickou a určující úlohu má enzymatický proces fosforylace.
Zdá se, že při chemotaxi indukované interleukinem-8 u PMN, má kromě fosfoinositid-3-kinázy stejně důležitou úlohu tyrosinkináza bohatá na prolin (PyK2, proline-rich tyrosine kinase), jejíž aktivace je nezbytná pro na sebe navazující děje buněčné adheze. Z tohoto hlediska je proces aktivace Pyk2 indukovaný IL-8 u PMN proces závislý na IP3K, který pravděpodobně probíhá a je lokalizován v oblastech buněčné membrány určených pro fokální adhezi (Clark a další, Science, 268, 233, 1995; Avraham a další, Blood, 88, 417, 1996), v přímém kontaktu s proteiny cytoskeletu, které se účastní adhezního děje (např. vinkulin, α-aktin atd.).
Na základě posledních objevů se také předpokládá, že terapeutický potenciál nových nízkomolekulárních sloučenin, které interferují s jevem chemotaxe závislým na IL-8, se zvyšuje určitou inhibiční aktivitou na faktory podporující adhezi a/nebo antagonistickou aktivitu vůči některým integrinům, jako je antigen 4 velmi pozdní fáze (VLA-4, very latě antigen 4), LPAM-I, ve smyslu blokování jejich vazby na odpovídající ligandy, takže by bylo možno účinně zabraňovat zahájení této kaskády událostí, která začíná u procesů intracelulární adheze a vede k aktivaci neutrofilů, již v samém počátku.
V nedávné době byly popsány N-acylsulfonamidy a amidy kyseliny R-2-arylpropionové (WO 00/24710 a PCT/EP01/01285), které jsou charakterizovány selektivitou svého inhibičního účinku na chamotaxi lidských neutrofilů stimulovanou IL-8. V průběhu studií zaměřených na zjištění molekulárního mechanismu jejich působení bylo zjištěno, že některé mají v závislosti na dávce velmi podstatnou (70% až 80%) inhibici vzhledem k aktivitě Pyk2-tyrosinkinázy, a to při koncentracích v rozmezí od 10‘7 do 10'8 M, které jsou podobné • · • · · · · · · • · · **· · ··· ·
- 4 • · · • · · · · · koncentracím vykazujícím účinnou inhibici chemotaxe závislé na IL-8.
Navíc se zdá, že aktivita uvedených amidů a N-acylsulfonamidů R-2-arylpropionových kyselin je zcela nezávislá na jejich účasti při inhibici zánětlivých procesů závisejících na (COX-1 a/nebo COX-2) cyklooxygenáze.
Hromadí se také důkazy, že inhibice syntézy prostaglandinu (PG) (S)-enantiomery 2-arylpropionových kyselin a určitými 2aryloctovými kyselinami, se může dlouhodobě negativně projevit na dynamice zánětlivého procesu závislého na neutrofilech, kde inhibice syntézy PG a tím i PGE2 odstraní kontrolní faktor endogenní syntézy TNF-a. TNF-α může tedy při soutěžení se stejným IL-8, spolu s cytokiny IL-6 a IL-1 a s adhezními molekulami (E-selektin, ICAM-1 a C-reaktivní protein) zhoršovat poškození tkání v průběhu akutního infarktu myokardu (R. Pudil a další, Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že amidy (R)-2-fenylpropionových kyselin nesoucí dusíkaté substituenty na fenylové skupině mají překvapivé inhibiční účinky na chemotaxi indukovanou IL-8. Příklady těchto substituentů jsou skupiny alkylamino nebo dialkylamino a heterocykly obsahující dusík. Sloučeniny podle vynálezu mají zlepšenou rozpustnost ve vodě a optimalizované farmakokinetické vlastnosti proti jiným amidům, jako jsou látky popisované v PCT/EP01/01285.
Stereochemické, elektronové, polární a sterické vlivy substituentů na amidovém dusíku přispívají k ovlivňování inhibičních vlastností na chemotaxi indukovanou IL-8.
Podrobný popis vynálezu
Následující odstavce poskytují definice chemických skupin, které
- 5 • · « · · · tvoří sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto definice mají platit v celé přihlášce a v nárocích, pokud není v konkrétním případě výslovně uvedena definice širší.
„Ci-C3-alkyl“ nebo “CrC5-alkyl“ znamená jednovazné alkylové skupiny obsahující 1 až 3 nebo 1 až 5 atomů uhlíku. Příklady těchto skupin mohou být skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, terc-butyl, apod.
„C3-C7-cykloalkyl“ označuje cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Příklady těchto skupin jsou např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod. Příklady skupin C3-C7-cykloalkyl-Ci-C3-alkyl jsou cyklopropylmethyl nebo cyklopentylmethyl.
„Aryl“ označuje nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku obsahující jediný kruh (např. fenyl) nebo větší počet kondenzovaných kruhů (např. naftyl). Výhodné arylové skupiny zahrnují fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl apod.
„Substituovaný nebo nesubstituovaný“ znamená, pokud není omezeno jinak definicí jednotlivého substituentu, výše uvedené skupiny jako jako skupinu “alkyl“, „cykloalkyl“, „aryl“ atd. možnost případné substituce 1 až 5 substituenty zvolenými ze skupiny „C1-C3-alkyl“, „Ci-C3-alkylaryl“, „Ci-C3-alkylheteroaryl“, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny nebo kvarterní amoniové skupiny, “acyl“, „acyloxy“, „acylamino“, „aminokarbonyl“, „alkoxykarbonyl“, „aryl“, „heteroaryl“, karboxyl, kyano, halogen, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, thioalkoxy, trihalomethyl apod. V rámci tohoto vynálezu má termín „substituce“ znamenat také situace, kdy dojde u sousedních substituentu k uzavření kruhu, zvláště s účastí vicinálních funkčních substituentu, za vytvoření například laktamů, laktonů, cyklických anhydridů nebo cykloalkanů, ale také acetalů, thioacetalů, aminalů vytvořených uzavřením kruhu např. s cílem získat ochrannou skupinu.
- 6 • ·
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje soli nebo komplexy níže uvedených sloučenin vzorce I, které si zachovávají požadovanou biologickou účinnost. Příklady těchto solí zahrnují bez omezení adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou apod.) a soli vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, šťavelová, vinná, jantarová, jablečná, fumarová, maleinová, askorbová, benzoová, tannová, pamová, alginová, polyglutamová, naftalensulfonová, naftalendisulfonová a polygalakturonová. Uvedené sloučeniny mohou být také podávány ve formě farmaceuticky přijatelných kvarterních solí známých odborníkům v oboru. Příklady solí zahrnují také organické báze jako je tromethamin, L-lysin, L-arginin apod.
Předkládaný vynález se týká amidů (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin vzorce (1):
(1) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
q je nula nebo celé číslo 1;
Ph znamená fenylenovou skupinu navázanou na skupinu -(CH2)q-A v poloze 2, 3 nebo 4, a popřípadě substituovanou ve zbývajících polohách jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a které jsou zvoleny ze skupiny Ci-C3-alkyl, halogeny, Cr -C3-alkoxy, hydroxy, SH, Ci-C3-alkylthio, nitro, haloalkyl.
A je:
- 7 • · · · · • · · · · ·
- skupina N-C-i-Cs-alkylamino, skupina N.N-Ci-Cs-dialkylamino, skupina N-Ci-Cg-alkanoyl(cykloalkanoyl, arylalkanoyl)-N-Ci-Cs-alkyl-amino;
- nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující dusík;
- zbytek vzorce (2a):
kde Rc je atom vodíku, C^Cg-alkyl nebo zbytek Ci-C3-alkanové kyseliny;
R je:
-H; -SO2-CH3; CrCa-alkyl, zbytek vzorce -CH2-CH2-X-(CH2-CH2O)n-P, kde P je H, methyl, ethyl, isopropyl; -CH2CO2Ri, kde R1 je H nebo C1-C3; n znamená celé číslo od 0 do 5, X je O nebo S;
- zbytek vzorce (3)
-(CH2)m-O (3) kde, jestliže m znamená celé číslo od 2 do 3, Φ znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenylen jak je definováno výše, 2-(1 -methylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 1-methyl-5-imidazolyl, nebo skupinu -NRa,Rb, kde každá ze skupin Ra a Rb, stejné nebo různé, znamená Ci-C5-alkyl nebo hydroxyalkyl-(CH2)mi-OH, kde mf znamená celé číslo od 2 do 3, nebo Ra a Rb, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3- až 7-členný heterocyklický kruh; jestliže m je nula, Φ je zvoleno ze skupiny 2- nebo 4-pyridyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 1 -1,2,4-thiadiazolyl, 3-1,2,4-triazolyl, -3-1 -benzyl-1,2,4-triazolyl, 2-1,3-thiazolidinyl, 2-1,3-thiazolyi, 3- 8 • · • · · ·
-isoxazolyl, dihydroisoxazol-4-yl, 5-methylisoxazol-4-yl, 2-imidazolyl, imidazol-4-yl-5-karboxyamid, imidazol-2-yl-4,5-dikarbonitril, 5-indanyl,
5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, indol-3-yl, 2- nebo 3- nebo 4-chinolyl;
- zbytek α-aminokyseliny zvolené ze skupiny alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, fenylalanin, p-fluorfenylalanin, tyrosin, bifenylalanin, 2’-methoxybifenylalanin, tryptofan, 7-azatryptofan, histidin, S-methylcystein, karboxymethylcystein, methionin, O-methylserin, O-ethylserin, glycin, fenyl- nebo p-fluorfenylgiycin;
- zbytek kyseliny zvolené ze skupiny β-alanin, kyselina γ-aminomáselná, kyselina δ-aminovalerová, kyselina cis-4-amino-cyklohexankarboxylová, kyselina trans-4-aminomethylcyklo-hexankarboxylová a kyselina 3-amino-1,5-pentadiová;
- zbytek vzorce (3a) \^co.h
BZ CO2H (3a) kde B znamená H; přímý nebo rozvětvený Ci-C5-alkyl; (CH2)ni-NH2; -(CH2)ni-NH-t-butoxykarbonyl; -(CH2)ni-NH-benzyloxykarbonyl; -(CH2)ni-CO2H, kde n, znamená celé číslo mezi 1 a 3; benzyl; p-fluorbenzyl; p-fenylbenzyl; p-(2-methoxyfenyl)benzyl; -CH2O-C2H5; -CH2-S-CH3; CH2-S-CH2-CO2H; indolyl-3-methyl; 7-azaindolyl-3-methyl;
za předpokladu, že jestliže q je nula, R je SO2CH3 a Ph je 3-chlor-1,4-fenyien, A je různá od skupiny 1-2,5-dihydropyrrolidino.
Naposledy uvedená sloučenina, kde A je 1 -2,5-dihydro-pyrrolidino, se popisuje ve WO 00/24710.
Dalším předmětem vynálezu jsou soli sloučenin vzorce (1) s farmaceuticky přijatelnými bázemi a kyselinami.
• ·
Skupina Ph je s výhodou navázána na skupinu (-CH2)q-A v poloze 3, nebo výhodněji v poloze 4. Ph je nejvýhodněji 1,4-fenylen nesubstituovaný nebo substituovaný v poloze 3, např. atomem chloru.
A je s výhodou N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-acetyl-N-methylamino, N-pivaloyl-N-ethylamino nebo kruh obsahující dusík zvolený ze skupiny 1-pyrrolidin, 1-2.5-dihydro-pyrrolidin (nebo 1 -3-pyrrolin), 1-pyrrol, 1-piperidino, 1-piperazino-4nesubstituovaný nebo 4-substituovaný (methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, benzyl, benzhydryl nebo fenyl)-4-morfolin, 4-3,5-dimethylmorfolin, 4-thiomorfolin.
Příklady 3- až 7-členných heterocyklických kruhů tvořených skupinou -NRaRb zahrnují 4-morfolino, 1-piperidino, 1-piperazino a 4substituovaný-1-piperazin (4-methyl, 4-benzyl, 4-2-fenylethyl).
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
R-N-2-[4-(pyrrolidin-1’-y|)methylfenyl]propionylmethansulfonamid;
R-N-2-[4-(4’-benzylpiperazin-1 '-y|-aminomethyl)fenyl]propionyl-methansulfonamid;
(R,S’)-2-[3’-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)-propionamid;
(R)-2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-(2-methoxykarbonyl-methyljpropionamid;
(R,S’)-2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-[1-(3,5-dimethyl-benzyloxykarbonyl)ethyl-2-(3-indolyl)]propionamid;
(R,S’)-2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-[1-(benzyloxykarbonyl)-ethyl-2-(4’-fluorfenyl)]propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)fenyl]propionamid;
(R)-2-[3-chlor-4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1)fenyl]-N-(N’,N’-dimethyl-aminopropyl)propionamid;
• · · • * ·
- 10 • « • · · · · · (R)-2-[3-chlor-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1)fenyl]-N-(bis-karboxymethyl)-propionamid;
R(-)-2-[3-chlor-4-(piperidin-1-yl)fenyl]-N-(2”-hydroxyethoxyethyl)-propionamid;
(R)-2-(4-morfolinofenyl)-N-(4’-pyrimidinyl)propionamid;
R-2-[4-((N-ethyl-N-chinol-2’-yl-methylamino)methyl)fenyl]-N-(2'-allyloxykarbonylmethyl)propionamid;
(R,R’)-2-[3-chlor-4-(piperidin-1-yl)]-N-[1’-methyl-2’-(2”-hydroxy-ethoxy)ethyl]propionamid;
(R)-2-(4-morfolinofenyl)-N-(4’-pyrimidinyl)propionamid;
(R)-2-[4-((N-ethyl-N-chinol-2-yl-methylamino)methyl)fenyl)]-N-(4’-pyridyQpropionamid;
R-2-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl)-fenyl)]-N-(2’-pyridyQpropionamid;
R-2-[3-chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyridyl)propionanímid;
R-2-[3-chlor-4-(1H-pyrrol-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(morfo(in-4-yQfenyl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)propionamid;
R-2-[4-(morfolin-4-yl-aminomethyl)fenyl]-N-(pyrazin-2-yl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(3’-pyrrolin-1-yl)fenyl]-N-(4'-pyrimidinyl)propionamid;
R-2-[4-(pyrrolidin-1-yl-methyl)fenyl]]-N-(4’-pyridyl)propionamid;
R-2-[4-(3-pyrrolin-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyridylethyl)propionamid;
R-2-(4-piperidin-1-yl-fenyl)-N-(1-imidazolethyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl)fenyl)]-N-(2’-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(1H-pyrrol-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(morfolin-4-yl)fenyl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)propionamid;
R-2-[4-(morfolin-4-yi-aminomethyl)fenyl]-N-(pyrazin-2-yl)propionamid;
- 11 ·»
R-2-[3-chlor-4-(3’-pyrrolin-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyrimidinyl)propionamid;
R-2-[4-(pyrrolidin-1-yl-methyl)fenyl]]-N-(4’-pyridyl)propionamid;
R-2-[4-(3-pyrrolin-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyridylethyl)propionamid;
R-2-(4-piperidin-1-yl-fenyl)-N-(1-imidazolethyl)propionamid;
(R)-2-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl-methyl)fenyl]-propionylmethan-sulfonamid;
(R)-2-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl-methyl)fenyl]-N-(2-karboxyethyl)-propionamid;
(R)-2-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl-methyl)fenyl]propionamid.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce (1), kde fenylenová skupina Ph je nesubstituovaný 1-4-fenylen nebo C-3 monosubstituovaný nebo C-3, C-5 disubstituovaný fenylen.
Výhodné jsou také sloučeniny vzorce (1), kde R znamená zbytek aminokyseliny jako je glycin, kyselina aminomalonová, kyselina benzyl-a p-fluorbenzylaminomalonová, nebo zbytek monokarboxylové nebo bikarboxylové aminokyseliny.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce (1), kde R znamená zbytek L-alaninu, L-fenylalaninu, L-p-fluorfenylalaninu, L-methioninu nebo L-p-(2’-methoxyfenyl)fenylalaninu.
Výhodné amidy vzorce (1) jsou sloučeniny, kde R je H, skupina -SO2-CH3, polyoxyethylenový zbytek vzorce -(CH2-CH2-O)2-P, kde P znamená H, methyl, ethyl, isopropyl nebo CH2-CO2Ri, kde R1 je H nebo C^Cs alkyl.
Výhodné amidy vzorce (1) jsou také sloučeniny, kde R je substituent vzorce (3) (CH2)m-0 (3) kde, jestliže m znamená celé číslo od 2 do 3, Φ je bazický
- 12 • · · · zbytek zvolený ze skupiny Ν,Ν-diethylamino, 4-morfolyl, 1-piperidyl, 1-(4-benzyl)piperazinyl, 1-(4-difenylmethyl)piperazinyl, 1-(4-(41,4“-difluordifenyl)methyl)piperazinyl, zatímco jestliže m je nula, Φ je s výhodou heteroarylový zbytek jako je 2- nebo 4-pyridyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-thiazolyl, 2-1,3-thiazolidinyl, 2imidazolyl, výhodněji 4-pyridyl.
Sloučeniny podle vynálezu definované ve vzorci (1) se získávají známými způsoby založenými na reakci aktivované formy kyseliny vzorce (4):
CH,
AT (4) kde A a (CH2)q jsou jak definováno výše a AT znamená zbytek aktivující karboxylovou skupinu, s aminem vzorce (5);
R-NH2 (5) za neracemizujících podmínek, popřípadě v přítomnosti molárního nadbytku báze. Příklady aktivovaných forem kyselin vzorce (4) (AT=H) jsou odpovídající chloridy (AT = Cl), imidazolidy (AT = 1-imidazol), estery s fenoly jako je p-nitrofenol (AT = pNO2-CgH4O-) nebo aktivované formy získané reakcí v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo karbodiimidu (jako je cyklohexylkarbodiimid).
V primárních aminech vzorce (5) má skupina R výše uvedený význam.
Reakce pro přípravu amidů vzorce (1) se obvykle provádějí při laboratorní teplotě s použitím běžných protických nebo aprotických rozpouštědel, s výhodou přivedených do bezvodého stavu na molekulárních sítech, nebo jejich směsí.
ίήΐΜϋιΦ ΙΓ tf yJčW4Wttí&ůStM«
- 13 φ» ·» • · ♦ • * · » S · c « » · t » · ·
Uvedená rozpouštědla zahrnují estery jako je ethylacetát, methylacetát, ethylformát, nitrily jako je acetonitril, přímé nebo cyklické ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran, ethylether, sulfolan, amidy jako je dímethylformamid, formamid; halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, aromatické uhlovodíky jako je toluen, chlorbenzen a heteroaromatické uhlovodíky jako je pyridin a pikolin.
Reakce mohou být prováděny v přítomnosti báze. Výhodné anorganické báze jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je jemně mletý uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitany vápenatý a hořečnatý.
V případě potřeby mohou být sloučeniny vzorce (1) převedeny na jiné sloučeniny vzorce (1) odštěpením případných ochranných skupin a/nebo selektivní hydrolýzou esterových skupin. Zvláště výhodná esterová skupina je ailyl, který je odštěpitelný za vysoce selektivních podmínek, například založených na převedení allylové skupiny na molekulu morfolinu, která v přítomnosti Pd(0) jako katalyzátoru působí jako činidlo přenášející vodík a jako nukleofilní akceptor, způsobem popsaným v J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Sloučenina vzorce (1) může být v případě potřeby konečně také převedena na sůl s použitím farmaceuticky přijatelných kyselin nebo bází.
Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná, fosforečná nebo mono- nebo polybazické organické kyseliny jako je kyselina octová, benzoová, vinná, citrónová, fumarová, maleinová, jablečná, mandlová, šťavelová a malonová.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli s kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, s výhodou sodíku a hořčíku, a soli s organickými bázemi jako je tromethamin, Dglukosamin, lysin, arginin, tetraethylamonium.
- 14 • «λ « ·* *% » ♦ * > » <· • · · • * * »· «··
R-enantiomery 2-(aminoaryl)propionových kyselin vzorce (4a) ch3
OH (4a) jsou dobře známé sloučeniny, které jsou na rozdíl od odpovídajících S-enantiomerů charakterizované tím, že nejsou účinné inhibitory cyklooxygenázových enzymů.
Mezi R-2-arylpropionovými kyselinami vzorce (4a), kde q je nula, jsou zvláště výhodné následující látky:
Kyselina R-2-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1)-fenyl]-propionová, kyselina R-2-[4-(1 H-pyrrol-1)-fenyl]-propionová, kyselina R-2-[4-(1H-py rroiidin-1 -yl-)-fenyl]-propionová, kyselina R-2-(4-piperidinofenyl)-propionová, kyselina R-2-(4-morfolinofenyl)-propionová, kyselina R-2-(4-thiamorfolinořenyl)-propionová, kyselina R-2-(4-(4’-benzyl-piperazin-1’-yl)'fenyl)-propionová a její 3-chlorderiváty, kyselina R-2-(4-(4’-benzhydrylpiperazin-1’-yl)-fenyl)-propionová a její 3chlorderiváty. Všechny tyto kyseliny jsou známé sloučeniny, které je možno připravit známými způsoby. Obecné návody pro syntézu a optické dělení kyselin vzorce (4a); (q = 0) je možno nalézt v US patentech US 3,641,040; US 3,993,763; US 3,997,669 a US 4,337,264. V těchto patentech se konkrétně popisují syntézy methyl- a ethylesterů 2-(4-aminofenyl)-propionové kyseliny a derivátu 2-(3-chlor-4-aminofenyl)-propionové kyseliny, které jsou různě substituovány reakcí s vhodným α,ω-alkanem nebo alkenem, za získání požadovaného 1-azacykloalkanu nebo cykloalkenu.
Způsob přípravy používaný při syntéze esterů 2-(4-piperazin-1-yl-fenyl)-propionových kyselin vzorce (4b) je ukázán například v následujícím reakčním schématu:
- 15 • «
COzEt
(4b)
Vychází se z esteru 2-(4-aminofenyl)-propionové kyseliny reakcí s bis-(2-chlorethyl)aminem vzorce (6), kde Rd je Boc, Ci-C3-alkyl, fenyl, benzyl, benzhydryl, 4,4’-difluorbenzhydryl.
Mezi R-2-aryl-propionovými kyselinami vzorce (4), kde q je celé číslo 1, jsou zvláště výhodné následující sloučeniny:
kyselina R-2-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1-methyl)fenyl]propionová, kyselina R-2-[4-( 1 H-pyrrol-1 -methyl)fenyl]-propionová, kyselina R-2-[4-(1 H-pyrrolidin-1-yl-methyl)fenylj-propionová, kyselina R-2-[4-(1H-pyrrolidin-3-on-1-yl-methyl)fenyl]-propionová, kyselina R-2-[4-(piperidin-1 -y!-methyl)fenyl]-propionová, kyselina R-2-(4-piperidin-4-on-1 -yl-methylfenyl)-propionová, kyselina R-2-(4-morfolin-4-yl-methylfenyl)-propionová, kyselina 4-(thiomorfolin-4-yl-methyl)fenyl-propionová, kyselina R-2-[4-(4’-benzylpiperazin-1 ’-y|-methyl)fenyl)]-propionová, kyselina R2-[4-(4’-benzhydrylpiperazin-1 ’-yl-methyl)-fenylj-propionová.
Příprava těchto sloučenin je založena na konverzi tercbutylesteru kyseliny 2-tolylpropionové na odpovídající Brmethylderivát, který se potom převede na terc-butylester kyseliny vzorce (4a), (q = 1), reakcí s požadovaným aminem vzorce A-H (kde A je jak definováno výše).
Allyl- a benzylestery ct- nebo ω-aminokyselin jsou známé komerčně dostupné produkty, nebo mohou být připraveny známými ·· ··
- 16 způsoby. Příprava allylesterů je popsána např. v H. Waldmann a H. Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1712, 1983 a J. Org. Chem., 1989 citovaný výše; příprava benzylesterů je popsána například v článku Mac Leod A. M. a další, J. Med. Chem., 37, 1269, 1994.
Pro hodnocení farmakologické aktivity se některé sloučeniny podle vynálezu vzorce (1) používaly v experimentech in vitro na polymorfonukleovaných leukocytech (dále označované jako PMN), izolovaných z heparinizované lidské krve odebírané zdravým dospělým dobrovolníkům, pomocí sedimentace na dextranu podle postupu popsaného v článku W. J. Ming a další, J. Immunol., 138, 1469, 1987. Každá testovaná sloučenina byla předinkubována 10 min při teplotě 37 °C. Pří experimentech s chemotaxí, experimentech zaměřených na měření tyrosinkinázové aktivity a experimentech zaměřených na zjišťování hladin Ca2+ v cytosolu, byl používán lidský rekombinantní interleukin-8 (rhlL-8, Pepro Tech): lyofilizovaný protein byl rozpuštěn v pufru HBSS (Hanck’s balanced salts solution) při koncentraci 100 pg/ml a potom naředěn na koncentraci 10 ng/ml při experimentech s chemotaxí, případně 25 až 50 ng/ml při vyhodnocování intracelulárních modifikací koncentrace Ca2+ (tj. [Ca2+]i), a 400 ng/ml při vyhodnocování tyrosinkinázové aktivity.
Při testu chemotaxe (podle autorů W. Falket a další, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) byly používány filtry bez PVP s průměry pórů 5 pm a mikrokomůrky vhodné pro provádění replikací. Sloučeniny byly vyhodnocovány v rozmezí koncentrací 10‘6 až 10'1° M, s použitím R(-)-2-(4-isobutylfenyl)-propionylmethansulfonamidu, jehož ED5o je rovna 10‘9 M jako referenčního standardu.
Sloučeniny podle vynálezu byly dále schopny inhibovat tyrosinkinázovou aktivitu indukovanou IL-8, která je kritickým krokem pro chemotaxí PMN (Yasui a další, 1994, citováno výše). Toto vyhodnocování bylo prováděno způsobem popsaným v článku
LHeureux a další, Blood, 85, 522, 1995. Některé ze sločuenin podle
- 17 • · • · · vynálezu byly schopny inhibovat zvýšení intracelulární koncentrace iontu Ca2+ indukované IL-8; tyto testy se prováděly experimentálním modelem popsaným autory C. Bizzarri a další, Blood, 86, 2388, 1995.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu neměly podle testů schopnost inhibovat enzymy CO při vyhodnocení ex vivo v celkové krvi, jestliže se prováděl postup popsaný autory Patrignani a další, J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Téměř ve všech případech navíc sloučeniny podle vynálezu vzorce (1) neinterferují s produkcí PGE2 indukovanou v myších makrofázích stimulací lipopolysacharidy (LPS, 1 pg/ml) v rozmezí koncentrací od 10'5 do 10'7 M. Případná inhibice produkce PGE2, kterou je možno zjistit, je na mezi statistické významnosti a nejčastěji má velikost 15 až 20 % základní hodnoty.
Nevýznamná inhibice syntézy PGE2 umožňuje jasné odlišení sloučenin podle vynálezu vzorce (1) od (S)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin a od jejich amidů, které naopak v důsledku jejich významné inhibice syntézy PGE2 představují stimul pro amplifikaci syntézy TNF-α ve stejných myších makrofázích.
Je dobře známo, že amplifikace syntézy TNF-α umožňuje amplifikaci aktivace neutrofilů a zvyšuje jejich chemotaxi, a kromě toho ještě stimuluje syntézu IL-8. Sloučeniny podle vynálezu vzorce (1) neinterferují žádným způsobem se syntézou PG, zatímco u některých z nich byl zaznamenán vliv na syntézu TNF-α, který je obvykle stimulován v makrofázích prostřednictvím LPS, což je stejný inhibiční efekt, který se pozoruje u syntézy stejného cytokinů po stimulaci H2O2.
Pokud vezmeme v úvahu výše diskutované experimentální důkazy a účast IL-8 a jeho derivátů jako nejdůležitějších mediátorů a promotorů infiltrace neutrofilů při patologických stavech jako je lupénka (R. J. Nicholoff a další, Am.. J. Pathol., 138, 129, 1991), revmatoidní artritida (M. Selz a další, J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), ulcerativní kolitida (Y. R. Mahla a další, Clin. Sci., 82, 273, 1992) ··· · * ·· ...
. _ ... .....
-18 - : ··:· · : · · · · · · · · « · · ··· · ... ... ·. ···· akutní respirační selhání a idiopatická fibróza (E. J. Miller, citováno výše a P. C. Carré a další, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefritida (T. Wada a další, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) a při prevenci poškození v důsledku ischemie a reperfuze, jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště užitečné při poskytování těchto léčebných účinků.
Sloučeniny podle vynálezu se pro tento účel běžně formulují do farmaceutických prostředků s použitím běžných pomocných látek, jako se například popisuje v „Remingtonů P-harmaceutícal Sciences Handbook“, Mack Publishing, New York, 18. ed., 1990.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat intravenózně, jednorázově nebo orálně ve formě kapslí, tablet, sirupu a prostředků s řízeným uvolňováním, stejně jako v prostředcích pro dermatologické použití (krémy, roztoky, spreje a masti). Průměrná denní dávka bude záviset na řadě faktorů jako je vážnost onemocnění a stav pacienta (věk, pohlaví a hmotnost). Dávka bude obecně v rozmezí od 1 do několika miligramů až 1500 mg sloučenin vzorce (1) za den, popřípadě v dávce rozdělené do několika podání. Dlouhodobě je možno podávat vyšší dávky také díky nízké toxicitě sloučenin podle vynálezu.
Vynález bude ilustrován následujícími příklady.
Při popisu absolutní konfigurace jednotlivých chirálních substituentů popřípadě přítomných ve sloučeninách podle vynálezu se budou používat předpony (např. R’, S’, S” atd.) pro označení absolutních konfigurací substituentu R navázaného na atom dusíku uvedených sloučenin.
Příklady zkratek jsou: THF pro tetrahydrofuran, DMF pro dimethylformamid, AcOEt pro ethylacetát. HOBT pro 1-hydroxy-benzotriazol, DCC pro diclohexylkarbodiimid.
• · · • · · • · · • · · · · ·
- 19 .)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
R-N-2-f4-(Pvrrolidin-1,-vl)methvlfenvnpropionylmethansulfonamid
N,N-dimethylaminopyridin (2,4 g, -0,02 mol), hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu (3,73 g, -0,02 mol) a methansulfonamid (1,85 g, 0,02 mol) se v uvedeném pořadí přidají k roztoku kyseliny 2-[(4-(pyrrolidin-1-yl)methylfenyl]propionové (4 g, přibližně 0,019 mol) v bezvodém CH2CI2 (30 ml). Směs se ponechá míchat přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu (3x15 ml). Organické fáze se spojí, promyjí vodou do neutrality, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se čistí na koloně silikagelu za získání 3,15 g R-N-2-[4(pyrrolidin-r-yl)methylfenyljpropionylmethansulfonamidu.
Příklad 2
R-N-2-[4-(4,-Benzylpiperazin-1'-vl-aminomethvl)fenvnpropionvl-methansulfonamid
Methansulfonamid (2,3 g, 0,0243 mol) se přidá k suspenzi t-BuOK (2,73 g, 0,0244 mol) v bezvodém THF (30 ml). Směs se míchá 30 min při teplotě laboratoře, potom se ochladí na -25 °C, přidá se předem ochlazený imidazolid kyseliny R-2[4-(4’-benzylpiperazin-T-yl)aminomethylfenyl)]propionové (5,45 g, -0,019 mol) v THF (10 ml). Míchání pokračuje při této teplotě 2 hod, potom 1 hod při 0 °C. Reakční směs se neutralizuje přidáním 0,04 molárních ekvivalentů roztoku ledové AcOH v THF. Po oddělení vytvořených anorganických solí filtrací se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (30 ml) a roztok 2,5% NaHCO3. Organické extrakty jsou spojeny, promyty vodou, sušeny nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla a čištění na koloně silikagelu se získá 4,05 g R-N-2-[4-(4’-benzylpiperazín-1’-yl-aminomethyl)-fenyl]-propionyl.1
-methansulfonamidu.
Příklad 3 (R,S,)-2-í3’-Chlor-4-(thiormorfolin-4-vl)fenyl1-N-(2-karboxvethvl)-propionamid
K roztoku kyseliny R-2-[3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyljpropionové (6,4 g; ~22,1 nmol) v DMF (20 ml) ochlazenému na teplotu T = 0 °C, se přidají 3 g HOBT (22,2 mmol) za míchání. Po 15 min se přidá směs hydrochloridu methylesteru L-alaninu (3,2 g, ~22,2 mmol) a triethylaminu (3 ml) v DMF (5 ml); nakonec se po částech postupně přidá DCC, až na celkové množství 5 g (24,24 mmol). Směs se udržuje za míchání při teplotě T = 0 °C a potom při teplotě laboratoře přes noc. Po odstranění vysrážené dicyklohexylmočoviny filtrací se filtrát odpaří na malé množství rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok NaHCO3. Organické fáze se spojí a důkladně reextrahují 2N H2SO4, kyselinové extrakty se spojí, přidá se led a 2N NaOH, až do dosažení neutrální reakce a provede se nová extrakce AcOEt (50 ml). Organické fáze se promyjí 10% roztokem síranu sodného (20 ml). Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný zbytek suspenduje v hexanu (60 ml) a udržuje za míchání přes noc, přičemž se vytvoří bílá krystalická sraženina složená z (R,S’)-2-[3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-(2-methoxykarbonylethyl)propionamidu (4,9g, ~16,84 mmol).
Roztok 2 g (6,87 mmol) sloučeniny v dioxanu (9 ml) se smíchá se stejným objemem 1N NaOH (9 ml) a roztok se udržuje za míchání při teplotě laboratoře přes noc. Po zředění vodou a ledem (130 ml) se směs okyselí 2N H2SO4 na pH 6 až 6,5. Vodná fáze se důkladně extrahuje CH2CI2 (4 x 20 ml); organické extrakty jsou spojeny, promyty nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a sušeny nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek krystalizuje z ethyletheru (30 ml), za získání (R,S’)-2-[3’-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-(2• · « ·
-21 -karboxyethyl)propionamidu (1,6 g, 6,52 mmol).
Nahrazením methylesteru L-alaninu methylesterem glycinu a 3,5-dimethylbenzylesteru L-tryptofanu benzyíesterem L-4-fluor-fenylalaninu ve výše popsaném postupu se získají následující sloučeniny;
(R)-2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-(2-methoxykarbonyl-methyl)propionamid;
(R,S’)-2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-[1-(3,5-dimethyl-benzyloxykarbonyl)ethyl-2-(3-indolyl)]propionamid;
(R,S’)-2-[(3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)fenyl]-N-[1-(benzyloxy-karbonyl)ethyl-2-(4’-fluorfenyl]propionamid.
Příklad 4
R-2-F3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-vl)fenvnpropionamid
Roztok R(-)-pirprofenu (2 g; 9,69 mmol) v thionylchloridu (4 ml) se zahřívá 3 hod pod zpětným chladičem; po ochlazení na teplotu laboratoře se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se postupně dvakrát převede do dioxanu a rozpouštědla se odpaří ve vysokém vakuu pro odstranění stopových zbytků thionylchloridu. Po kapkách se přidá roztok žlutého olejovitého zbytku hydrochloridu R(-)pirprofenoylchloridu (2,16 g; 9,6 mmol) v bezvodém acetonitrilu (4 ml) k roztoku 28% NH4OH (10 ml) ochlazenému na 0 až 5 °C, takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřekročila +5 °C. Směs se míchá 1 hod při teplotě laboratoře, za získání, po odpaření rozpouštědel, zbytku, který se rozpustí v AcOEt (6 ml). Po ochlazení se oddělí sraženina R-2-[3-chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)fenyl]propionamid.
- 22 Příklad 5 (R)-2-f3-Chlor-4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1 )fenvll-N-(N’, Ν’-dimethyl-aminopropvDpropionamid
K roztoku kyseliny (R)-2-[3-chlor-4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1-)]-fenylpropionové (5 g; 20 mmol) v bezvodém CHCI3 (20 ml), ochlazeném na přibližně T = 0 °C se přidá HOBT (2,7 g; 20 mmol) za míchání. Po 15 min se po kapkách přidá roztok 3-(dimethylamino)propylaminu (2,03 g; 20 mmol) v bezvodém CHCI3 (5 ml); nakonec se přidá po částech DCC (4,13 g; 20 mmol). Když je přidávání ukončeno, směs se ponechá míchat 2 hod při T = 0 °C a potom při teplotě laboratoře přes noc. Po zfiltrování vysrážené dicyklohexylmočoviny se filtrát zředí dichlormethanem (50 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 15 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 20 ml). Po usušení nad Na2SO4, odpaření rozpouštědel poskytne zbytek, který se vloží do bezvodého acetonu (5 ml). Roztok je probubláván plynným HCI, požadovaný produkt se vysráží jako hydrochloridová sůl ve formě bílé pevné látky, která se izoluje filtrací a suší ve vakuu při T = 40 °C, za získání 5,37 g (16 mmol) hydrochloridu (R)-2-[3-chlor-4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1 )fenyl]-N-(N’,N’-dimethyl-aminopropyl)propionamidu.
Příklad 6 (R)-2-[3-Chlor-4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1 )fenvH-N-(bis-karboxvmethyl)-propionamid
K roztoku kyseliny (R)-2-[3-chlor-4-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1-)]-fenylpropionové (5 g; 20 mmol) v bezvodém CHCI3 (20 ml), ochlazenému na T = 0 °C, se přidá za míchání roztok HOBT (2,7 g; 20 mmol). Po 15 min se po kapkách přidá roztok hydrochloridu diethylaminomalonátu (4,23 g; 20 mmol) a triethylamminu (2,78 ml, 20 mmol) v bezvodém CHCI3 (5 ml); nakonec se přidá po částech DCC
- 23 « · · (4,13 g; 20 mmol). Když je přidávání ukončeno, směs se ponechá míchat 2 hod při T = 0 °C, a potom při teplotě laboratoře přes noc. Po zfiltrování vysrážené dicyklohexylmočoviny se filtrát zředí dichlormethanem (50 ml), organická fáze se promyje vodou (3x15 ml) a nasyceným roztokem NaCI (2 x 20 ml). Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědel se získá zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií (eluent CH2CI2/CH3OH 95; 5), za získání meziproduktu diethylesteru (4,9 g; 12 mmol).
K roztoku diethylesteru (4,5 g; 11 mmol) v bezvodém CH2CI2 (30 ml) ochlazenému na T = -10 °C se přidá za míchání roztok 1M BBr3 v CH2CI2 (12,36 ml), pomocí stříkačky. Směs se ponechá při T = -10 °C 1 hod a potom při teplotě laboratoře 6 hod, dokud není reakce ukončena. Směs se potom zředí vodou (30 ml), dvě fáze se třepají a oddělí; vodná fáze se extrahuje (2 x 15 ml) CH2CI2. Organické extrakty se spojí a extrahují nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (3x15 ml); bazická vodná fáze se potom okyselí na pH = 6 až 6,5 nasyceným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného a protiproudně extrahuje CH2CI2 (3x15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaCI, suší nad Na2SO4 a odpaří za získání (R)-2-[3-chlor-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1)fenyl]-N-(biskarboxymethyl)-propionamidu jako sklovité pevné látky (1,75 g; 4,95 mmol).
Příklad 7
R-(-)-2-f3-Chlor-4-(piperidin-1-vl)fenvn-N-(2”-hvdroxvethoxvethyl)-propionamid
Roztok R-2-[3-chlor-4-(piperidin-1 -yl)fenyl]propionylchloridu (9,5 mmol) v bezvodém acetonitrilu (10 ml), připravený podle postupu v příkladu 4, se přidá po kapkách při teplotě laboratoře k roztoku 2-(2-aminoethoxy)ethanolu (0,97 ml; 9,7 mmol) a triethylaminu (3 ml) v bezvodém CH2CI2 (15 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě laboratoře, potom se odpaří do sucha. Zbytek se vloží do 5% • · · ·
- 24 roztoku ethylacetátu a 5% roztoku hydrogenuhličitanu draselného, promyje vodou a potom se organická fáze extrahuje 2N kyselinou sírovou. Okyselené vodné fáze se spojí, přidá se led, vodné fáze se zalkalizují na pH 8 a opakovaně reextrahují AcOEt. Tyto extrakty se spojí a promyjí 10% roztokem síranu sodného. Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií (eluent CH2CI2/CH3OH 98 : 2) za poskytnutí 1,87 g R(-)-2-[3-chlor-4-(piperidin-1-yl)fenyl]-N-(2”-hydroxyethoxyethyl)propionamidu jako transparentního oleje.
Příklad 8
Použitím aminu zvoleného ze skupiny p-methoxyanilin, (R)-1-methyl-2-(2’-hydroxyethoxy)ethylamin, methylester L-methioninu, methylester L-2’-methoxybifenylalaninu a ethyl-3-oxa-5-amino-pentanoát, byly postupem z předchozího příkladu získány následující sloučeniny:
R-2-[3-chlor-4-(piperidin-1-yl)]-N-(4-methoxyfenyl)propionamid;
(R,R’)-2-[3-chlor-4-(piperidin-1-yl)]-N-[1’-methyl-2’-(2”-hydroxyethoxy)-ethyljpropionamid;
(R,S’)-2-[3-chlor-4-(piperidin-1-yl)]-N-[1-methoxykarbonyl-3-methyl-thiopropyljpropionamid;
(R,S’)-2-[3-chlor-4-(piperidin-1-yl)]-N-[1-methoxykarbonyl-2-(2’-methoxybifenyl)ethyl)]propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(piperidin-1-yl)]-N-[2-(ethoxykarbonylmethoxy)ethyi]-propionamid.
·· ··
Příklad 9 (R)-2-(4-Morfolinofenvl)-N-(4’-pvrimidinvl)propionamid
K roztoku kyseliny (R)-2-(4-morfolinofenyl)propionové (5 g; 21,3 mmol) v bezvodém ethylacetátu (20 ml) se přidá N,N’-karbonyldiimidazol (3,8 g; 23,43 mmol) za míchání při teplotě laboratoře. Směs se míchá 3 hod při teplotě laboratoře a bez izolování meziproduktu imidazolidu se přidá roztok 4-aminopyrimidinu (2,23 g;
23,43 mmol) v bezvodém ethylacetátu (10 ml). Míchání při teplotě laboratoře pokračuje 8 hod, potom se organická fáze promyje 5% roztokem NaHCC>3 (3 x 25 ml). Organická fáze se extrahuje 2N H2SO4 (5x10 ml); okyselená vodná fáze se potom zalkalizuje na pH = 8,5 až 9 NaOH a extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem NaCI (2 x 25 ml) a suší nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií, za poskytnutí (R)-2-(4-morfolinofenyl)-N-(4’-pyrimidinyl)propionamidu jako čisté bílé pevné látky (5,3 g; 17 mmol).
Příklad 10
R-2-í4-((N-Ethvl-N-chinolin-2’-vl-methvlamino)methyl)fenvll-N-(2’-allvloxvkarbonylmethyl)propionamid
K roztoku kyseliny R-2-[4-((N-ethyl-N-chinolin-2-yl-methylamino)-methyl)fenyl]propionové (0,47 g, přibližně 1,2 mmol) v bezvodém ethylacetátu se přidá 1,1 molárního ekvivalentu N,N’-karbonyl-diimidazolu při teplotě laboratoře a za míchání. Po 3 hod při teplotě laboratoře, bez izolace meziproduktu propionylimidazolidu, se přidá roztok 1,1 molárního ekvivalentu glycinallylesteru v bezvodém AcOEt. Míchání pokračovalo 6 hod při teplotě laboratoře, potom byla reakční směs opakovaně promyta 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, až do neutrality. Organická fáze se opakovaně extrahuje 2N
- 26 vodným roztokem H2SO4 (5x8 ml) a vodou. Kyselé vodné extrakty se spojí, alkalizují a reextrahují ethylacetátem. Organické fáze se spojí a promyjí až do neutrality 10% roztokem síranu sodného a suší nad bezvodým Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla se získá R-2-[4-((N-ethyl-N-chinolin-2’-yl-methylamino)methyl)fenyl)]-N-(2’-allyloxy-karbonylmethyl)propionamid.
Příklad 11 (R)-2-f4-((N-Ethvl-N-chinolin-2-vl-methvlamino)methvl)fenvΠ-N-(4,-pyridvQpropionamid
Roztok kyseliny (R)-2-[4-((N-ethyl-N-chinolin-2-yl-methylamino)-methyl)fenylpropionové (4 g; 12 mmol) v thionylchloridu (6,2 ml) se zahřívá 3 hod pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu laboratoře se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se dvakrát postupně převede do dioxanu a rozpouštědla se odpaří ve vysokém vakuu pro odstranění stop thionylchloridu. Olejový zbytek, který byl získán se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (10 ml). Roztok se přikapává při teplotě laboratoře k roztoku 4-aminopyridinu (2,25 g; 24 mmol) v methylenchloridu v přítomnosti přebytku triethylaminu. Směs se míchá přes noc při teplotě laboratoře, potom se zředí CH2CI (20 ml). Organická fáze se promyje vodou (2 x 15 ml) a potom nasyceným roztokem NaCI (15 ml). Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědel se získá produkt ve formě bílé pevné látky (3,07 g; 7,8 mmol).
Příklad 12
Použitím postupů popsaných v příkladech 10 a 11 se ponechá reagovat kyselina R-2-(aminofenyl)propionová vzorce (4a) s heterocyklickým aminem zvoleným ze skupiny 2-aminopyridin, 4-aminopyridin, 4-aminopyrimidin, 2-aminopyrazin, 2-amino-1,3-thiazol,
- 27 ·»♦ · · ·· ··· • · · · · · · •••••a · · · · · · • · · · · · · ··· · *·· ·»· ·· ···
2-(pyrid-4-yl)ethylamin, 2-(imidazol-1-yl)ethylamin a získají se následující amidy:
R-2-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl)fenyl)]-N-(2’-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)fenyl)]-N-(4’-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(1 H-pyrrol-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyridyl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(morfolin-4-yl)fenyl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)propionamid;
R-2-[4-(morfolin-4-yl-aminomethyl)fenyl]-N-(pyrazin-2-yl)propionamid;
R-2-[3-chlor-4-(3’-pyrrolin-1-yl)fenyl]-N-(4’-pyrimidinyl)propionamid;
R-2-[4-(pyrrolidin-1-yl-methyl)fenyl)]-N-(4’-pyridyl)propionamid;
R-2-[4-(3-pyrrolin-1-y!)fenyl]-N-(4’-pyridylethyl)propionamid;
R-2-(4-piperidin-1-yl-fenyl)-N-(1-imidazolethyl)propionamid.
Příklad 13
Reakcí roztoku R-2-[3-chlor~4-(4’-benzylpiperazin-1-yl)fenyl]-propionylchloridu v dioxanu s vodným roztokem N-methylaminu za Schotten-Baumannových podmínek se získá R-2-[3-chlor-4-(4’-benzyl-piperazin-1-yl)fenyl]-N-methylpropionamid.
Přípravy
A) Směs 1,5 g ethyl-2-(4-aminofenyl)propionátu, 2,3 g bis(2-chlorethyl)benzylaminu a N-ethyldiisopropylaminu (5 ml) v 25 ml absolutního ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem 24 hod. Směs se zakoncentruje ve vakuu do sucha, surový produkt, který je získán, se čistí na koloně silikagelu s použitím směsi CH2Cl2/MeOH 98 : 2 jako eluentu, za poskytnutí 2,21 g ethyl-2-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-fenyljpropionátu.
B) 22 g terc-butyl-2-p-tolylpropionátu se rozpustí ve 200 ml CCU a roztok se přivede k varu. Po přidání 0,85 g 1,1’-azo* ·
- 28 -(biscyklohexannitrilu) se po částech přidá 18,7 g N-bromsukcinimidu a teplota varu pod zpětným chladičem se udržuje 1 hod. Směs se ochladí na 0 °C a sukcinimid se odfiltruje. Zakoncentrováním roztoku se vysráží 19,8 g terc-butyl-2-(4-brommethylfenyl)propionátu.
Postupem popsaným výše a s použitím odpovídajícího terc-butyl-2-o-tolylpropionátu a terc-butyl-2-m-tolylpropionátu byly připraveny terc-butyl-2-(2-brommethylfenyl)propionát a terc-butyl-2-(3-brommethylfenyl)propionát.
C) K roztoku 3-pyrrolinu (2,56 ml; 33,4 mmol) v bezvodém CH2CI2 (20 ml) udržovanému při teplotě laboratoře se po kapkách přidá roztok terc-butyl-2-(4-brommethylfenyl)propionátu (5 g;
16,7 mmol) v bezvodém CH2CI2 (10 ml). Když je přidávání ukončeno, roztok se přivede k varu pod zpětným chladičem a ponechá při této teplotě 12 hod, až do ukončení reakce. Po ochlazení na teplotu laboratoře se směs zředí stejnými objemy 5% NaHCCh a CH2CI2 (25 ml), třepá a dvě fáze se oddělí; organická fáze se dále promyje vodou (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (2 x 20 ml). Po usušení nad Na2SO4 a odpaření rozpouštědla se získá čistý terc-butyl-2-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl-methyl)fenyl]propionát ve formě bleděžlutého oleje (4,25 g; 15,03 mmol).
Ester (4 g; 14,1 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (10 ml). Roztok se ochladí na T = 0 °C a pomalu se po kapkách přidá kyselina trifluoroctová (14 ml). Když je přikapávání ukončeno, směs se ponechá za míchání 6 hod při teplotě laboratoře. Reakce se zastaví odpařením rozpouštědel do sucha a všechna přítomná rozpouštědla se odstraní odpařením s toluenem (2x15 ml). Zbylý olej se udržuje za míchání ve směsi hexan-ethylether (1:1, 50 ml) přes noc. Vytvořená sraženina se zfiltruje za získání kyseliny 2-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1ylmethyi)fenyl]propionové jako trifluoracetátu, ve formě bílé pevné látky (1,95 g; 8,6 mmol). Optické dělení tekto získané kyseliny se provádělo způsobem popsaným v Arzneim. Forsch., díl 46 (II), 9, 891 -29 894, 1996 pro přípravu R-pirprofenu.
Příklad 14 (R)-2-f4-(2,5-Dihvdro-1H-pvrrol-1-vlmethyl)fenvHpropionylmethan-sulfonamid
Methansulfonamid se připraví z opticky aktivní kyseliny v konfiguraci (R) postupem z příkladu 2. Konečné čištění produktu se provede bleskovou chromatografií (eluent CH2CI2/CH3OH 98 : 2). Čistý produkt se získá jako bílá pevná látka.
Příklad 15 (R)-2-[4-(2,5-Dihvdro-1H-pvrrol-1-vl-methyl)fenvn-N-(2-karboxyethyl’)-propionamid
Amid (R)-konfigurace opticky aktivní kyseliny s L-alaninem byl připraven postupem jako v příkladu 3.
Konečné čištění produktu se provede krystalizací z ethyletheru.
Příklad 16 (R)-2-f4-(2,5-Dihvdro-1H-pyrrol-1-vlmethyl)fenynpropionamid
Primární amid (R)-konfigurace opticky aktivní kyseliny byl připraven postupem jako v příkladu 4.
Konečné čištění produktu se provede krystalizací z ethylacetátu.
Zastupuje:

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin vzorce (1):
    CH,
    A«>h
    O (1) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    q je nula nebo celé číslo 1;
    Ph znamená fenylenovou skupinu navázanou na skupinu -(CH2)q-A v poloze 2, 3 nebo 4, a popřípadě substituovanou ve zbývajících polohách jedním nebo více substituenty, které jsou stejné nebo různé a které jsou zvoleny ze skupiny C-i-Cs-alkyi, halogeny, Ci-C3-alkoxy, hydroxy, SH, Ci-C3-alkylthio, nitro, haloalkyl,
    A je:
    - skupina N-C-i-C5-alkylamino, skupina N.N-C-i-Cs-dialkylamino, skupina N-Ci-C8-alkanoyl(cykloalkanoyl, arylalkanoylj-N-C-i-Cs-alkylamino;
    - nasycený nebo nenasycený 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující dusík;
    - zbytek vzorce (2a):
    - 31 • «
    N —N Rc(2a) kde Rc je atom vodíku, Ci-C3-alkyl nebo zbytek Ci-C3-alkanové kyseliny;
    R je:
    -H; -SO2-CH3; Ci-C3-alkyl, zbytek vzorce -CH2-CH2-X-(CH2-CH2O)n-P, kde P je H, methyl, ethyl, isopropyl; -CH2CO2Ri, kde R1 je H nebo C1-C3; n znamená celé číslo od 0 do 5, X je O nebo S;
    - zbytek vzorce (3)
    -(ΟΗ2)πτΦ (3) kde, jestliže m znamená celé číslo od 2 do 3, Φ znamená nesubstituovaný nebo substituovaný fenylen jak je definováno výše, 2-(1 -methylpyrrolidyl), 2-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 1-methyl-5-imidazolyl, nebo skupinu -NRa,Rb, kde každá ze skupin Ra a Rb, stejné nebo různé, znamená C-i-Cs-alkyl nebo hydroxyalkyl-(CH2)mi-OH, kde m, znamená celé číslo od 2 do 3, nebo Ra a Rb, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3- až 7-členný heterocyklický kruh; jestliže m je nula, Φ je zvoleno ze skupiny 2- nebo 4-pyridyl, 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 1-1,2,4-thiadiazolyl, 3-1,2,4-triazolyl, 3-1-benzyl-1,2,4-triazolyl, 2-1,3-thiazolidinyl, 2-1,3-thiazolyl, 3-isoxazolyl, dihydroisoxazol-4-yl, 5-methylisoxazol-4-yl, 2-imidazoiyl, imidazol-4-yl-5-karboxyamid, imidazol-2-yl-4,5-dikarbonitril, 5-indanyl, 5-indazolyl, 7-azaindol-3-yl, indol-3-yl, 2- nebo 3- nebo 4-chinolyl;
    -32 • · ·»4 ♦
    - zbytek α-aminokyseliny zvolené ze skupiny alanin, valin, leucin, isoleucin, norleucin, fenylalanin, p-fluorfenylalanin, tyrosin, bifenylalanin, 2’-methoxybifenylalanin, tryptofan, 7azatryptofan, histidin, S-methylcystein, karboxymethylcystein, methionin, O-methylserin, O-ethylserin, glycin, fenyl- nebo pfluorfenylglycin;
    - zbytek kyseliny zvolené ze skupiny β-alanin, kyselina γ-aminomáselná, kyselina δ-aminovalerová, kyselina cis-4-amino-cyklohexankarboxylová, kyselina trans-4-aminomethylcyklo-hexankarboxylová a kyselina 3-amino-1,5-pentadiová;
    - zbytek vzorce (3a) \^CO2H B CO2H (3a) kde B znamená H; přímý nebo rozvětvený C-i-Cs-alkyl; (CH2)ni-NH2; -(CH2)nj-NH-t-butoxykarbonyl; -(CH2)ni-NH-benzyloxy-karbonyl; -(CH2)ni-CO2H, kde n, znamená celé číslo mezí 1 a 3; benzyl; p-fluorbenzyl; p-fenylbenzyl; p-(2-methoxyfenyl)benzyl; -CH2O-C2H5; -CH2-S-CH3; CH2-S-CH2-CO2H; indolyl-3-methyl; 7azaindolyl-3-methyl;
    za předpokladu, že jestliže q je nula, R je SO2CH3 a Ph je 3-chlor-1,4-fenylen, A je různá od skupiny 1-2,5-dihydro-pyrrolidino.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je zbytek aminokyseliny jako je glycin, kyselina aminomalonová, kyselina benzyl- a pfluorbenzylaminomalonová, nebo zbytek monokarboxylové nebo bikarboxylové a-aminokyseliny.
    - 33
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R je zbytek L-alaninu, L-fenylalaninu, L-p-fluorfenylalanínu, L-methioninu a L-p-(2’-methoxyfenyl)fenylalaninu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R je H, skupina -SO2-CH3, polyoxyethylenový zbytek vzorce -(CH2-CH-O)2-P, kde P znamená H, methyl, ethyl, isopropyl nebo CH2-CO2R1, kde R1 je H nebo Ci-C3-alkyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R je substituent vzorce (3) (CH2)m-O (3) kde m je celé číslo od 2 do 3, Φ je bazický zbytek zvolený ze skupiny Ν,Ν-diethylamin, 4-morfolyl, 1-piperidyl, 1-(4-benzyl)piperazinyl, 1 -(4-difenylmethyl)piperazinyl, 1 -(4-(4’,4”-difluordifenyl)methylpiperazinyl, a jestliže m je 0, Φ je s výhodou heterocyklický zbytek jako je 2- nebo 4-pyridyl, 2nebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-thiazolyl, 2-1,3-thiazolidinyl, 2-imidazolyl, a výhodněji 4-pyridyl.
  6. 6. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, ž e obsahují sloučeninu podle některého z nároků 1 až 5, jako účinnou látku, spolu s vhodným nosičem.
  7. 7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva.
    - 34 • ·
    9.
    9.
    10.
    10.
    11.
    11.
    Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako látky inhibující chemotaxi neutrofilů indukovanou interleukinem8.
    Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení lupénky, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy, akutního respiračního selhání, idiopatické fibrózy a revmatoidní artritidy.
    Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 pro použití při léčení poškození způsobených ischemií a reperfuzí.
    Způsob výroby amidu vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že reaguje aktivovaný derivát kyseliny vzorce (4)
    A
    AT kde A a q jsou jak definováno v nároku 1 a AT je zbytek aktivující karboxylovou skupinu, s aminem R-NH2, kde R je skupina definovaná v nároku 1.
CZ20023773A 2000-04-14 2001-04-11 Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ303407B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI000836A IT1318466B1 (it) 2000-04-14 2000-04-14 Ammidi di acidi r-2-(amminoaril)-propionici, utili nella prevenzionedell'attivazione leucocitaria.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023773A3 true CZ20023773A3 (cs) 2003-03-12
CZ303407B6 CZ303407B6 (cs) 2012-09-05

Family

ID=11444862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023773A CZ303407B6 (cs) 2000-04-14 2001-04-11 Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7217707B2 (cs)
EP (1) EP1276732B1 (cs)
AT (1) ATE374193T1 (cs)
AU (2) AU2001246539B2 (cs)
CA (1) CA2420585C (cs)
CY (1) CY1107078T1 (cs)
CZ (1) CZ303407B6 (cs)
DE (1) DE60130644T2 (cs)
DK (1) DK1276732T3 (cs)
ES (1) ES2292574T3 (cs)
IT (1) IT1318466B1 (cs)
NO (1) NO325650B1 (cs)
PT (1) PT1276732E (cs)
RU (1) RU2268263C2 (cs)
WO (1) WO2001079189A2 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
JP3801559B2 (ja) 2002-12-26 2006-07-26 ソニー株式会社 通信装置および方法、記録媒体、並びにプログラム
EP1457485A1 (en) 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE602004003673T2 (de) * 2004-03-25 2007-10-04 Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. Verwendung von N-(2-Aryl-propionyl)-sulfonamiden zur Behandlung von Rückenmarkverletzungen
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH520667A (de) * 1967-07-22 1972-03-31 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäuren
SU436049A1 (cs) * 1971-01-25 1974-07-15 Е. М. хман , Л. Б. Гвадыбадзе
IT1193955B (it) * 1980-07-22 1988-08-31 Real Di Alberto Reiner S A S Derivati ammidici dell'acido p-isobutilfenilpropionico, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutici
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
IT1303685B1 (it) * 1998-10-30 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20026220D0 (no) 2002-12-23
ES2292574T3 (es) 2008-03-16
IT1318466B1 (it) 2003-08-25
DE60130644T2 (de) 2008-08-14
NO20026220L (no) 2002-12-23
WO2001079189A2 (en) 2001-10-25
ATE374193T1 (de) 2007-10-15
NO325650B1 (no) 2008-06-30
EP1276732A1 (en) 2003-01-22
RU2268263C2 (ru) 2006-01-20
DK1276732T3 (da) 2008-02-25
US20040186146A1 (en) 2004-09-23
AU4653901A (en) 2001-10-30
ITMI20000836A1 (it) 2001-10-14
US7217707B2 (en) 2007-05-15
CY1107078T1 (el) 2012-10-24
PT1276732E (pt) 2007-12-06
DE60130644D1 (de) 2007-11-08
HK1051035A1 (en) 2003-07-18
CZ303407B6 (cs) 2012-09-05
WO2001079189A3 (en) 2003-10-09
EP1276732B1 (en) 2007-09-26
AU2001246539B2 (en) 2005-06-02
CA2420585A1 (en) 2001-10-25
ITMI20000836A0 (it) 2000-04-14
CA2420585C (en) 2009-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8921547B2 (en) Modulators of TNF-α signaling
ITMI20000227A1 (it) Ammidi utili nell&#39;inibizione della chemiotassi dei neutrofili indottada il-8
US8664388B2 (en) Substituted amino-quinazolinones, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
KR19990076964A (ko) 항헤르페스 바이러스 특성을 갖는 페닐 티아졸 유도체
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
US20250296928A1 (en) A synthesis scheme and procedures for preparing a sik3 inhibitor and intermediates thereof
CZ20023773A3 (cs) Amidy (R)-enantiomerů 2-arylpropionových kyselin, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
SK287080B6 (sk) Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU2001246539A1 (en) Amides of R-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in the prevention of leucocyte activation
HK1051035B (en) Amides of r-2-(aminoaryl)-propionic acids for use in theprevention of leucocyte activation
US6235738B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles with 6-membered ring, processes for the preparation thereof and the use thereof as medicaments
CA3227056A1 (en) Protein secretion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190411