JP5208411B2 - 2−アリール−酢酸、その誘導体、及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、炎症部位における多形核好中球(PMN白血球)の激化した動員による組織障害の予防及び治療に有用である、2−アリール酢酸及びその誘導体、並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は、乾癬、潰瘍性大腸炎、COPDのようなIL−8介在性疾患、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害を治療するための2−フェニル酢酸及びその誘導体に関する。
特定の血液細胞(マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核球)は、細胞遊走と呼ばれるプロセスを介して刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することにより、化学刺激に(ケモカインと呼ばれる物質によって刺激したとき)応答する。主要な公知の刺激物質又はケモカインは、補体C5aの分解産物、細菌表面の溶解によって生ずるある種のN−ホルミルペプチド、又はホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン(f−MLP)のような合成由来のペプチドによって、そして主にインターロイキン−8(IL−8、CXCL8とも呼ばれる)を含めたさまざまなサイトカインによって代表される。インターロイキン−8は、線維芽細胞及びマクロファージのような大部分の有核細胞によって産生される内在性の走化性因子である。
医薬品化学研究は、2−アリールプロピオン酸のプロピオン鎖上にあるメチル基によるIL−8阻害活性を発揮するための重大な役割を示した。
「水素結合受容体(HBA)(脂質)」
水素結合受容体脂質の特徴は、以下のタイプの原子又は表面近接性である原子群と一致する:孤立電子対を有し、電荷が0以下である窒素、酸素、又は硫黄(超原子価を除く)。
疎水性特徴は、原子が表面近接性を有する配座異性体において電荷(荷電原子又は負に帯電した原子)の集中に隣接していない原子の連続的セットとして定義され、フェニル、シクロアルキル、イソプロピル、及びメチルを含める。
「疎水性芳香族」のデカルト座標は、XYZ軸に対してそれぞれ+2.588、+0.613、−1.940である。
「疎水性脂肪族」のデカルト座標はXYZ軸に対してそれぞれ+1.788、+2.693、+1.260である。
「水素結合受容体投影点1」のデカルト座標はXYZ軸に対してそれぞれ−2.713、+2.333、+2.840である。
「水素結合受容体基点1」のデカルト座標はXYZ軸に対してそれぞれ−0.233、+0.936、+1.877である。
「水素結合受容体投影点2」(任意)のデカルト座標はXYZ軸に対してそれぞれ−5.013、−1.188、−0.400である。
「水素結合受容体基点2」(任意)のデカルト座標はXYZ軸に対してそれぞれ−2.688、−1.514、+1.472である。
先に議論したように、ファーマコフォア分析を完了するために他のファーマコフォア点が必要とされるが、その記載は本発明の目的に関連しない。そのクラスにおける観察されたCXCR1/CXCR2選択性は、ファーマコフォアの非共通部分における特定の点と一致するインヒビターの能力に厳密に関連する。
式中、
AはX原子を含み、場合により異種原子を含むか又はXがNの場合N(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)から選択される更なる異種原子を含む5〜6員芳香環又は芳香族複素環を意味する;5〜6員芳香環又は芳香族複素環は場合により第2の環と融合して2環式芳香環構造又は芳香族複素環構造を生ずる;
ラベル1及び2はA環上の関連する位置を示す;
X原子はN(窒素)及びC(炭素)から選択される;
Rは以下から選択されるA環上の置換基である:
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖C1〜C5−ヒドロキシアルキル、C2〜C5−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される3(メタ)位の基;
− C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C5−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、C1〜C5−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、C1〜C5−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、2−フリル基;3−テトラヒドロフリル基;2−チオフェニル基;2−テトラヒドロチオフェニル基、又はC1〜C8−アルカノイル基、シクロアルカノイル基又はアリールアルカノイル−C1〜C5−アルキルアミノ基から選択される4(パラ)位の基;
Hyは立体障害因子νが0.5〜0.9Åである、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルを含めた小さな疎水性基である(ここでνは置換のためのChartonの立体定数である);
Y基はO(酸素)及びNHから選択される;
YがO(酸素)の場合はR’はH(水素)である;
YがNHの場合はR’は以下から選択される:
− H、C1〜C5−アルキル、C1〜C5−シクロアルキル、C1〜C5−アルケニル;
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C6−アルキル、C1〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルケニル、1以上のカルボキシ(COOH)基で置換されたフェニルアルキルから成るアミノ酸残基;
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C6−アルキル、C1〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルケニル、側鎖に沿って酸素及び硫黄から選択される異種原子を有し、1以上のカルボキシ(COOH)基を有するフェニルアルキルから成るアミノ酸残基;
− 式−CH2−CH2−Z−(CH2−CH2O)nR”の残基、ここで、R”はH又はC1〜C5−アルキルであり、nは0〜2の整数であり、Zは酸素又は硫黄である;
− 式−(CH2)n−NRaRbの残基、ここでnは0〜5の整数であり、それぞれのRa及びRbは、同一でも異なっていてもよく、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルケニルであり、あるいはRaとRbはそれらが結合している窒素原子とともに式(II):
− 式中、Wは単結合、CH2、O、S又はN−Rcを意味し,ここで、RcはH、C1〜C6−アルキル又はC1〜C6−アルキルフェニルである;
− OR”の残基、ここで、R”はH、メチル、カルボキシメチルである;
− 式SO2Rdの残基、ここで、RdはC1〜C6−アルキル、C1〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルケニルである。
上記定義における「置換される」という用語は、C1〜C5−アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、C1〜C5−アルコキシ基、アミノ基、C1〜C5−アルキルアミノ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択される基で置換されることを意味する。
− グリシン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸のアミノ酸残基、又はL−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、S−メチルシステイン、メチオニンの群から選択されるL−α−アミノ酸の残基;
− 式−CH2−CH2−O−(CH2−CH2O)R”の残基、ここでR”はH又はC1〜C5−アルキルである;
− 式−(CH2)n−NRaRbの残基、ここでnは2〜3の整数であり、より好ましくは3であり、基NRaRbはN,N−ジメチルアミン、N,N−ジエチルアミン、1−ピペリジル、4−モルホリル、1−ピロリジル、1−ピペラジニル、1−(4−メチル)ピペラジニルである;
− 残基OR’、ここでR’はH、メチルである;
− 式SO2Rdの残基、ここでRdはメチル、エチル又はイソプロピルである。
特に好ましいのは以下から選択される化合物の使用である:
(3−ベンゾイル−2−メチルフェニル)酢酸、
(2−クロロ−3−プロピオニルフェニル)酢酸、
(3−イソプロピル−2−メチルフェニル)酢酸、
(4−イソブチル−2−メチルフェニル)酢酸、
{2−メチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸、
{2−メチル−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸、
{2−クロロ−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]フェニル}酢酸、
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)酢酸、
[1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]酢酸、
(5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)酢酸、
[1−メチル−5−(4−クロロベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]酢酸、
(5−イソブチリル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)酢酸、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)酢酸、
(1−ベンゾイル−2−クロロ−1H−ピロール−3−イル)酢酸、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸、
[1−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸、
(1−イソプロピル−2−メチル−1H−ピロール[2,3−b]ピリジン−3−イル)酢酸、
(3−ベンゾイル−2−メトキシフェニル)酢酸、
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アセトアミド、
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−カルボキシメチルアセトアミド、
(S)(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(2−カルボキシエチル)アセトアミド、
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アセトアミド、
(S)(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(1−カルボキシ−2−メトキシエチル)アセトアミド、
(4−イソブチル−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(2−クロロ−3−プロピオニルフェニル)−N−(3−ジメチルアミノエチル)アセトアミド、
(3−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−[3−(1−ピペリジニル)プロピル]アセトアミド、
(3−ベンゾイル−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アセトアミド、
[1−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]アセトアミド、
[1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル]アセトアミド、
{2−クロロ−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]フェニル}−N−(2−ヒドロキシエトキシエチル)アセトアミド、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド、
(1−ベンゾイル−2−クロロ−1H−ピロール−3−イル)−N−[3−(1−モルホリノ)プロピル]アセトアミド、
(5−イソブチリル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アセトアミド、
(5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(2−カルボキシメチル)アセトアミド、
[1−メチル−5−(4−クロロベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシエトキシエチル)アセトアミド、
[1−メチル−5−(4−クロロベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]アセトアミド、
{2−メチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アセトアミド、
(3−ベンゾイル−2−メトキシフェニル)アセトアミド。
式中:
AはX原子を含み、場合により異種原子を含むか又はXがNの場合はN(窒素)、O(酸素)、S(硫黄)から選択される更なる異種原子を含む、5〜6員芳香環又は芳香族複素環を意味する;5〜6員芳香環又は芳香族複素環は、場合により第2の環と融合して2環式芳香環構造又は芳香族複素環構造を生ずる;
ラベル1及び2はA環状の関連する位置を示す;
X原子はN(窒素)及びC(炭素)から選択される;
Rは以下から選択されるA環上の置換基である:
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖C1〜C5−ヒドロキシアルキル、C2〜C5−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される3(メタ)位の基;
− C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C5−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、C1〜C5−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、C1〜C5−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、2−フリル基;3−テトラヒドロフリル基;2−チオフェニル基;2−テトラヒドロチオフェニル基、又はC1〜C8−アルカノイル基、シクロアルカノイル基又はアリールアルカノイル−C1〜C5−アルキルアミノ基、例えばアセチル−N−メチル−アミノ、ピバロイル−N−エチル−アミノ基から選択される4(パラ)位の基;
Hyは、立体障害因子νが0.5〜0.9Åである、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルを含めた小さな疎水性基である(ここでνは置換のためのChartonの立体定数である);
ここで、RdはC1〜C6−アルキル、C1〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルケニルである。
Aはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、インドールである;
Rdはメチル、エチル又はイソプロピルである;
Hyはメチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルから選択される。
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アセチル メタンスルホンアミド、
(4−イソブチル−2−メチルフェニル)アセチル メタンスルホンアミド、
{2−メチル−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]フェニル}アセチル メタンスルホンアミド、
[1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]アセチル メタンスルホンアミド。
図3は、アリール酢酸誘導体のクラスに属する以下の化合物の重ね合わせについて説明する:(2−メチル−4−イソブチルフェニル)酢酸;(2−メチル−4−イソブチルフェニル)アセチル メタンスルホンアミド;(2−メチル−4−イソブチルフェニル)アセトアミド。
そのような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
本発明の式(I)の化合物を、IL−8及びGRO−αの画分によって誘導された多形核白血球(以後PMNという)及び単球の走化性を阻害する能力についてin vitroで評価した。この目的のため、ヘパリン化ヒト血液からPMNを単離するために、健常成人ボランティアから採血し、デキストラン沈降によって単核細胞を除去し(W.J.Mingら、J.Immunol.、138、1469、1987によって開示された手順による)、低張液によって赤血球を除去した。トリパンブルーを用いた排除により、細胞生存率を計算した。一方、Diff Quickで染色後の細胞遠心物について循環多形核細胞の比を評価した。
本発明の化合物は、実際、慣用的に採用されるアジュバント、担体、希釈剤、又は賦形剤とともに、医薬組成物又はその単位用量の形態中に入れることができる。そのような形態では、錠剤又は充填カプセルのような固体として、あるいは溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又は同一物を充填したカプセルのような液体として採用され、全て経口用途、又は非経口(皮下を含む)用途のための滅菌注射液の形態である。そのような医薬組成物及びその単位剤形は、成分を慣用の比率で含むことができ、追加の活性化合物又は成分を含んでいても含まなくてもよい。そのような単位剤形は、採用される意図した日用量範囲と釣り合いのとれた好適な有効量の活性成分を含有してもよい。
材料及び方法
アリール酢酸の合成
市販の試薬2−ヒドロキシベンゾフェノンから出発して、イタリア国特許第1,283,649号に記載の実験手順にしたがい、1−[(2’−ヒドロキシ−3’−ベンゾイル)フェニル]プロプ−2−エンを良好な収率(>75%)で合成した。
1−[(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3−ベンゾイル)フェニル]酢酸(10.3ミリモル)をメチルアルコール(30mL)に溶解させ、96%H2SO4(0.2mL)を加える。室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1−[(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3−ベンゾイル)フェニル]酢酸メチルエステルを黄色油状物として得る(9.2ミリモル)。
Mitchell T.N.、Synthesis、803、1992、及びRitter K.、Synthesis、735、1993に記載の方法にしたがい、1−[(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3−ベンゾイル)フェニル]酢酸メチルエステルから出発して、前記triflateをオルガノスタンナンと反応させることにより、2−メチル誘導体を調製した。
イタリア国特許第1,283,649号に記載の手順にしたがい、市販の試薬2’−ヒドロキシアセトフェノンから出発して、中間体1−[(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3−イソプロピル)フェニル]酢酸メチルエステルを合成した。
無水THF(テトラヒドロフラン)(5mL)中の1−[(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3−イソプロピル)フェニル]酢酸メチルエステル(7.5ミリモル)の溶液を、無水THF(10mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(7.5ミリモル)とn−BuLi(7.5ミリモル;1.6M、n−ヘキサン中)との混合物にゆっくり滴下する。添加終了後、混合物を撹拌下、室温で一晩放置する。10%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(20mL)を滴下すると、2相が分離する;有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、1−[(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3−イソプロペン−2’−イル)フェニル]酢酸メチルエステルを無色油状物として得る(5.28ミリモル)。
無水エチルアルコール中のPd/Cを用いた水素添加分解により1−[(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3−イソプロペン−2’−イル)フェニル]酢酸メチルエステルの還元を行ない、触媒をろ過し、母液を減圧下で蒸発させた後、純粋な(3−イソプロピル−2−メチルフェニル)酢酸メチルエステルを黄白色油状物として得た(5ミリモル)。
実施例1に記載の手順にしたがい、(3−イソプロピル−2−メチルフェニル)酢酸メチルエステル(7.0ミリモル)から出発して、純粋な(3−イソプロピル−2−メチルフェニル)酢酸を合成した(5.45ミリモル)。
イタリア国特許第1,283,649号に記載の手順にしたがい、市販の試薬2’−ヒドロキシプロピオフェノンから出発して、中間体1−[(2−ヒドロキシ−3−プロピオニル)フェニル]プロプ−2−エンを合成した。
類似のアリールプロピオン酸の合成に用いたWO01/58852A2に記載の同様の実験手順にしたがい、出発試薬2−(2−アセトキシ−4−ペルフルオロブタンスルホニルオキシ)フェニル酢酸メチルエステル(公知の手順にしたがって調製)から、2重Stille反応により化合物を調製した。
化合物の合成は以下のように行った:
市販の試薬2−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸を、Hase T.A.ら、Synthetic Communications、10(3)、221−224、1980に記載の実験手順にしたがい、メチルケトンへのメルドラム酸経路により2−ヒドロキシ−4−ニトロアセトフェノンに変換した。2−ヒドロキシ−4−ニトロアセトフェノンをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理すると2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体を得、実施例1に記載の実験手順にしたがい、Stille反応により2−メチル−4−ニトロアセトフェノンを得た。
無水THF(20mL)及びメチルアルコール(20mL)中の2−メチル−4−ニトロフェニル酢酸メチルエステル(10ミリモル)溶液に、ギ酸アンモニウム(0.1mol)及び10%Pd/C(0.5g)を加え、得られた混合物を、出発試薬が完全に消滅するまで撹拌したまま3時間放置した。触媒をろ過して除去し、ろ液をを真空下で蒸発させると、2−メチル−4−アミノフェニル酢酸メチルエステルをろう状固体として得た(9.22ミリモル)。
アセトン(10mL)中の2−メチル−4−アミノフェニル酢酸メチルエステル(5.3ミリモル)の溶液に、無水ピリジン(7.95ミリモル)及び塩化フェニルスルホニル(6.36ミリモル)を加え、得られた溶液を撹拌したまま室温で一晩放置した。アセトンを蒸発させ、残渣をCHCl3(15mL)で希釈し、1N HCl(2×10mL)で洗浄し、水(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させると、以下の反応に用いられる純粋な{2−メチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸メチルエステルを無色油状物として得る(5.0ミリモル)。実施例1に記載の手順にしたがい、メチルエステル(5.0ミリモル)から出発して、純粋な{2−メチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸を合成した(4.75ミリモル)。
同様の実験手順にしたがい、試薬トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて以下の化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ9.35(s,1H,SO2NH);7.54(m,1H);7.40(m,1H);7.20(m,1H);3.80(s,2H);2.25(s,3H).
Bayら、J.Org.Chem.、Vol.32、3415、1990に記載の実験手順にしたがい、中間体2−ヒドロキシ−4−ニトロアセトフェノン(実施例5に記載)から出発して、2−クロロ誘導体の合成を行なった。実施例5に記載したのと同様の手順にしたがい、中間体2−クロロ−4−ニトロアセトフェノンを中間体2−クロロ−4−アミノフェニル酢酸メチルエステルに変換した。
有機合成、III、453に記載のように、2−クロロ−4−アミノフェニル酢酸メチルエステルを酸性条件において亜硝酸ナトリウムで処理後、ジアゾニウムイオンをヒドロキシル基で置換し、(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸を白色固体として得た。
無水ピリジン(1mL)中の上記(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸(2ミリモル)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(4ミリモル)との混合物をT=60℃で24時間加熱した。室温で冷却後、反応混合物を1N HCl(5mL)に注ぎ入れ、水溶液をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。回収した有機抽出物を1N NaOH(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗製残渣を得る。粗製物をイソプロピルエーテル中で結晶化すると純粋な{2−クロロ−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]フェニル}酢酸を白色固体として得る(1.25ミリモル)。
市販の試薬1−メチル−2−ピロールカルボキシアルデヒド及び塩化ベンゾイルから出発して、Di Santo R.ら、Synth.Comm.、25(6)、787−793(1995)に記載の実験手順にしたがい、化合物を合成した。
同様の実験手順にしたがい、関連する市販の塩化アシルから出発して、以下の化合物を調製した。
1H−NMR(CDCl3):δ7.82(d,2H,J=8Hz);7.58(d,2H,J=8Hz);7.20(s,1H);6.68(s,1H);3.75(s,2H);3.70(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.80(d,2H,J=8Hz);7.55(d,2H,J=8Hz);7.18(s,1H);6.72(s,1H);3.75(s,2H);3.70(s,3H);2.35(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ6.90(d,1H,J=3Hz);6.05(d,1H,J=3Hz);3.80(s,3H);3.62(s,2H);2.32(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.55(s,1H);6.32(s,1H);3.65(s,2H);3.52(s,3H);3.15(m,1H);1.05(d,6H,J=7Hz).
Bertschy H.ら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.29(7)、777−778(1990)に記載されているように中間体(2−メチル−1H−ピロール−3−イル)酢酸エチルエステルを合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ8.15(m,2H);7.60(m,1H);7.45(m,2H);6.95(d,1H,J=3Hz);6.32(d,1H,J=3Hz);4.50(bs,1H,COOH);3.85(s,2H);2.35(s,3H).
周知文献の手順による多工程合成により産物を合成した。市販の試薬マロン酸ジエチルとブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールの縮合とアセタール加水分解により中間体アルデヒドを得、アンモニアガスで処理し、単離されていない中間体エナミンを脱水した後、純粋な中間体2−ヒドロキシピロール−3−酢酸エチルエステルを得る。
ピロール中間体をPCl5で処理すると2−クロロ誘導体を得る。これを通常の条件(NaOH/CH3OH)でエステル加水分解し、N−ベンゾイル化すると、純粋な化合物(1−ベンゾイル−2−クロロ−1H−ピロール−3−イル)酢酸を白色固体として与える(収率78%)。
市販の試薬2−メチル−3−インドール酢酸(3ミリモル)を、周知の手順により無水THF(10mL)中のNaH(6.6ミリモル)及び塩化ベンゾイル(6.6ミリモル)で処理した。通常の反応が徐々に進み、イソプロピルエーテル中の残渣が結晶化して、純粋な(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸を白色固体としてもたらす(2.25ミリモル)。
市販の試薬2−メチル−3−インドール酢酸(3ミリモル)を、周知の手順により無水THF(10mL)中のNaH(6.6ミリモル)及び4−クロロ塩化ベンゾイル(6.6ミリモル)で処理した。通常の反応が徐々に進み、イソプロピルエーテル中の残渣の結晶化により純粋な[1−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸を白色固体としてもたらした(2.01ミリモル)。
市販の試薬1H−ピロール[2,3−b]ピリジン(3ミリモル)を、周知の手順により無水THF(10mL)中のNaH(3.3ミリモル)及び塩化イソプロピル(3.3ミリモル)で処理した。通常の反応が徐々に進み、クロマトグラフィによる残渣の精製で純粋な1−イソプロピル−1H−ピロール[2,3−b]ピリジンを白色固体としてもたらす(2.83ミリモル)。
Chi S.M.ら、Tetrahedron Letters、41、919−922(2000)に記載の実験手順にしたがい、1−イソプロピル−1H−ピロール[2,3−b]ピリジン(2.5ミリモル)から出発して、(1−イソプロピル−2−メチル−1H−ピロール[2,3−b]ピリジン−3−イル)エトキシアセテートを単離した(2.0ミリモル)。相間移動触媒作用条件(実施例1に記載)におけるKMnO4での最終酸化で所望の産物(1−イソプロピル−2−メチル−1H−ピロール[2,3−b]ピリジン−3−イル)酢酸をもたらした(1.85ミリモル)。
2−ヒドロキシベンゾフェノンから公知の手順で調製した(3−ベンゾイル−2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステルを、アセトン中の炭酸カリウム及びヨードメタンで処理し、対応する2−メトキシ誘導体を得、通常の加水分解(NaOH/CH3OH)後、(3−ベンゾイル−2−メトキシフェニル)酢酸を白色固体として得た。
アリール酢酸アミドの合成
WO01/58852に記載の実験手順にしたがい、関連する酢酸から出発して、以下の化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ6.92(d,1H,J=3Hz);6.05(d,1H,J=3Hz);5.25(bs,2H,CONH 2);3.81(s,3H);3.68(s,2H);2.35(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ6.90(d,1H,J=3Hz);6.05(d,1H,J=3Hz);5.95(d,1H,J=7Hz,CONH);4.05(d,2H,J=7Hz);3.81(s,3H);3.68(s,2H);2.35(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ6.92(d,1H,J=3Hz);6.05(d,1H,J=3Hz);6.00(bs,1H,CONH);4.53(q,1H,J=7Hz);3.81(s,3H);3.68(s,2H);2.35(s,3H);1.55(d,3H,J=7Hz).
1H−NMR(CDCl3):δ7.75(bs,1H,CONH);6.92(d,1H,J=3Hz);6.28(d,1H,J=3Hz);4.10(s,3H);3.80(s,2H);3.54(m,2H);2.48(t,2H,J=7Hz);2.40(s,3H);2.19(s,6H);1.76(m,2H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.45(bs,1H,CONH);6.92(d,1H,J=3Hz);6.05(d,1H,J=3Hz);4.53(q,1H,J=7Hz);3.81(s,3H);3.68(s,2H);3.20(s,3H);3.15(d,2H,J=7Hz);2.35(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.20(d,1H,J=8Hz);7.05(d,1H,J=8Hz);6.95(s,1H);5.70(bs,2H,CONH 2);3.68(s,2H);2.40(d,2H,J=7Hz);2.22(s,3H);1.95(m,1H);0.95(d,6H,J=7Hz).
(2−クロロ−3−プロピオニルフェニル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)アセトアミド
1H−NMR(CDCl3):δ7.50(bs,1H,CONH);7.40−7.24(m,3H);3.62(s,2H);3.54(m,2H);2.75(q,2H,J1=8Hz,J2=3Hz);2.25(t,2H,J=7Hz);2.19(s,6H);1.15(t,3H,J=8Hz).
【実施例26】
1H−NMR(CDCl3):δ7.45(bs,1H,CONH);7.35−7.20(m,3H);3.80(s,2H);3.50(m,2H);3.32(m,2H);2.95(m,2H);2.55(m,1H);2.45(m,2H);2.22(s,3H);2.10(m,2H);1.90(m,6H);1.28(d,6H,J=8Hz).
1H−NMR(CDCl3):δ7.82(m,2H);7.60(m,2H);7.45(m,4H);5.45(bs,2H,CONH 2);3.70(s,2H);2.25(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.82−7.70(m,3H);7.55(t,2H,J=8.5Hz);6.90−6.80(m,2H);6.65(m,2H);5.75(bs,2H,CONH 2);3.68(s,2H);3.30(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.80−7.72(m,3H);7.60(bs,1H,CONH);7.55(t,2H,J=8.5Hz);6.90−6.80(d,2H,J=8Hz);6.65(d,2H,J=8Hz);3.80(s,2H);3.58(m,2H);3.30(s,3H);2.50(t,2H,J=7Hz);2.20(s,6H);1.80(m,2H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.80−7.70(m,2H,J=8.5Hz);7.55(t,2H,J=8.5Hz);6.92−6.80(d,2H,J=8Hz);6.68(d,2H,J=8Hz);5.62(bs,2H,CONH 2);3.70(s,2H);3.30(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.82−7.75(m,2H,J=8.5Hz);7.55(m,2H);6.92−6.70(m,3H);5.60(bs,2H,CONH 2);3.82(s,3H);3.66(s,2H);3.30(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.70−7.62(m,3H);5.90(bs,1H,CONH);3.80(s,2H);3.65(m,2H);3.55−3.32(m,6H);2.05(bs,1H,OH).
1H−NMR(CDCl3):δ8.12(m,2H);7.60(m,1H);7.50(m,2H);6.92(d,1H,J=3Hz);6.32(d,1H,J=3Hz);5.65(bs,1H,CONH);3.75(s,2H);3.25(t,2H,J=8Hz);3.20(s,3H);2.97(m,2H);2.35(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ8.15(m,2H);7.60(m,1H);7.45(m,2H);6.92(d,1H,J=3Hz);6.35(d,1H,J=3Hz);6.20(bs,1H,CONH);3.78(s,2H);3.25(m,4H);2.98(m,2H);2.45(m,6H);1.80(m,2H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.50(s,1H);6.35(s,1H);5.85(bs,2H,CONH 2);3.77(s,2H);3.50(s,3H);3.18(m,1H);1.05(d,6H,J=7Hz).
1H−NMR(CDCl3):δ10.53(bs,1H,COOH).7.85(m,2H);7.52(m,1H);7.45(m,2H);6.70(s,1H);6.15(s,1H);5.95(d,1H,J=7Hz,CONH);4.05(d,2H,J=7Hz)3.95(s,3H);3.68(s,2H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.82(d,2H,J=8Hz);7.55(d,2H,J=8Hz);7.40(bs,1H,CONH);7.35(s,1H);6.65(s,1H);3.70(s,2H);3.65(s,3H);3.60(m,2H);3.50−3.42(m,6H);2.25(bs,1H,OH).
1H−NMR(CDCl3):δ7.82(d,2H,J=8Hz);7.58(d,2H,J=8Hz);7.20(s,1H);6.68(s,1H);6.35(bs,2H,CONH 2);3.70(s,3H);3.66(s,2H).
1H−NMR(CDCl3):δ9.20(s,1H,SO2NH);7.75(m,2H);7.65(bs,1H,CONH);7.42(m,3H);7.50(m,1H);7.45(m,1H);7.12(m,1H);3.88(s,2H);3.58(m,2H);2.50(t,2H,J=7Hz);2.35(s,6H);2.21(s,3H);1.80(m,2H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.90(d,2H,J=7Hz);7.62(m,1H);7.50−7.40(m,3H);7.35(m,1H);7.15(t,1H,J=7Hz);6.55(bs,2H,CONH 2);3.82(s,3H);3.66(s,2H).
アリール酢酸メタンスルホンアミドの合成
WO00/24710に記載の実験手順にしたがい、関連する酢酸から出発して、以下の化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ7.50(bs,1H,CONH);6.90(d,1H,J=3Hz);6.05(d,1H,J=3Hz);3.80(s,3H);3.58(s,2H);3.22(s,3H);2.32(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.20(d,1H,J=8Hz);7.10(bs,1H,CONH);7.00(d,1H,J=8Hz);6.85(s,1H);3.65(s,2H);3.22(s,3H);2.40(d,2H,J=7Hz);2.22(s,3H);1.95(m,1H);0.95(d,6H,J=7Hz).
1H−NMR(CDCl3):δ9.42(bs,1H,SO2NH);7.45(bs,1H,CONH);7.52(m,1H);7.45(m,1H);7.20(m,1H);3.85(s,2H);3.45(s,3H);2.25(s,3H).
1H−NMR(CDCl3):δ7.80(d,2H,J=8Hz);7.55(d,2H,J=8Hz);7.38(bs,1H,CONH);7.18(s,1H);6.72(s,1H);3.82(s,2H);3.70(s,3H);3.42(s,3H);2.35(s,3H).
実施例1〜44の化合物の化合物名及び構造式を表2に報告する。
Claims (13)
- 乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、水疱性類天疱瘡、特発性線維症、糸球体腎炎から選択されるIL−8誘導ヒトPMN走化性に関与する疾患の治療、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害の予防及び治療のための医薬組成物であって、式(I):
式中:
Aは、X原子を含み、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン又はインドールを表す;
ラベル1及び2は、環A上の関連位置を示す;
X原子はN(窒素)及びC(炭素)から選択される;
Rは環A上の置換基であり、以下から選択される:
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖C1〜C5−ヒドロキシアルキル、C2〜C5−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される3位の基;
− C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C5−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、C1〜C5−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、C1〜C5−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、2−フリル基;3−テトラヒドロフリル基;2−チオフェニル基;2−テトラヒドロチオフェニル基、又はC1〜C8−アルカノイル基、シクロアルカノイル基若しくはアリールアルカノイル−C1〜C5−アルキルアミノ基から選択される4位の基;
Hyは、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される小さな疎水性基である;
Y基はO(酸素)及びNHから選択される;
YがO(酸素)の場合は、R’はH(水素)である;
YがNHの場合は、R’は以下から選択される:
− H、C1〜C5−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、C2〜C5−アルケニル;
− 1以上のカルボキシ(COOH)基で置換された、直鎖又は分岐鎖C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル又はフェニルアルキルから成る、アミノ酸の残基;
− アルキル側鎖に酸素及び硫黄から選択される異種原子を有し且つ1以上のカルボキシ(COOH)基で置換された、直鎖又は分岐鎖C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−アルケニル又はフェニルアルキルから成る、アミノ酸の残基;
− 式−CH2−CH2−Z−(CH2−CH2O)nR”の残基、ここで、R”はH又はC1〜C5−アルキルであり、nは0〜2の整数であり、Zは酸素又は硫黄である;
− 式−(CH2)n−NRaRbの残基、ここで、nは0〜5の整数であり、それぞれのRa及びRbは、同一でも異なっていてもよく、C1〜C6−アルキル又はC2〜C6−アルケニルであるか、あるいはRaとRbはそれらが結合している窒素原子とともに式(II):
式中、Wは単結合、CH2、O、S又はN−Rcを表す、ここでRcはH、C1〜C6−アルキル又はC1〜C6−アルキルフェニルであり、nは、0〜4の整数である;
− 残基OR”、ここでR”はH、メチル又はカルボキシメチルである;
− 式SO2Rdの残基、ここでRdはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル又はC2〜C6−アルケニルである。 - YR’がOHである、請求項1に記載の医薬組成物。
- YはNHであり、R’は以下から選択される、請求項1に記載の医薬組成物:
− 請求項1に記載されたアミノ酸の残基であって、該アミノ酸が、グリシン、β−アラニン若しくはγ−アミノ酪酸、又はL−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、S−メチルシステイン及びメチオニンからなる群から選択されるL−α−アミノ酸である、前記アミノ酸の残基;
− 式−CH2−CH2−O−(CH2−CH2O)R”の残基、ここでR”はH又はC1〜C5−アルキルである;
− 式−(CH2)n−NRaRbの残基、ここでnは2〜3の整数であり、基NRaRbはN,N−ジメチルアミン、N,N−ジエチルアミン、1−ピペリジル、4−モルホリル、1−ピロリジル、1−ピペラジニル又は1−(4−メチル)ピペラジニルである;
− 残基OR”、ここでR”はH又はメチルである;
− 式SO2Rdの残基、ここでRdはメチル、エチル又はイソプロピルである。 - R’が式−(CH2)n−NRaRbの残基であり、ここで、nは3である、請求項3に記載の医薬組成物。
- Rが3’−ベンゾイル、3’−(4−クロロベンゾイル)、3’−(4−メチルベンゾイル)、3’−アセチル、3’−プロピオニル、3’−イソブタノイル、3’−エチル、3’−イソプロピル、4’−イソブチル、4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ、4’−ベンゼンスルホニルオキシ、4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ、4’−ベンゼンスルホニルアミノ、4’−ベンゼンスルホニルメチル、4’−アセチルオキシ、4’−プロピオニルオキシ、4’−ベンゾイルオキシ、4’−アセチルアミノ、4’−プロピオニルアミノ又は4’−ベンゾイルアミノである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式(I)の2−アリール酢酸化合物が:
(3−ベンゾイル−2−メチルフェニル)酢酸、
(2−クロロ−3−プロピオニルフェニル)酢酸、
(3−イソプロピル−2−メチルフェニル)酢酸、
(4−イソブチル−2−メチルフェニル)酢酸、
{2−メチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸、
{2−メチル−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]フェニル}酢酸、
{2−クロロ−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]フェニル}酢酸、
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)酢酸、
[1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]酢酸、
(5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)酢酸、
[1−メチル−5−(4−クロロベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]酢酸、
(5−イソブチリル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)酢酸、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)酢酸、
(1−ベンゾイル−2−クロロ−1H−ピロール−3−イル)酢酸、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸、
[1−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸、
(3−ベンゾイル−2−メトキシフェニル)酢酸、
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アセトアミド、
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−カルボキシメチルアセトアミド、
(S)(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(2−カルボキシエチル)アセトアミド、
(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アセトアミド、
(S)(5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(1−カルボキシ−2−メトキシエチル)アセトアミド、
(4−イソブチル−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(2−クロロ−3−プロピオニルフェニル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)アセトアミド、
(3−イソプロピル−2−メチルフェニル)−N−[3−(1−ピペリジニル)プロピル]アセトアミド、
(3−ベンゾイル−2−メチルフェニル)アセトアミド、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アセトアミド、
[1−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]アセトアミド、
[1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル]アセトアミド、
{2−クロロ−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]フェニル}−N−(2−ヒドロキシエトキシエチル)アセトアミド、
(1−ベンゾイル−2−メチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド、
(1−ベンゾイル−2−クロロ−1H−ピロール−3−イル)−N−[3−(1−モルホリノ)プロピル]アセトアミド、
(5−イソブチリル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アセトアミド、
(5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−N−(2−カルボキシメチル)アセトアミド、
[1−メチル−5−(4−クロロベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]−N−(2−ヒドロキシエトキシエチル)アセトアミド、
[1−メチル−5−(4−クロロベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]アセトアミド、
{2−メチル−4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アセトアミド、
(3−ベンゾイル−2−メトキシフェニル)アセトアミド、
から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 式(Ia):
式中:
Aは、X原子を含み、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン又はインドールを表す;
ラベル1及び2は環A上の関連する位置を示す;
X原子はN(窒素)及びC(炭素)から選択される;
Rは以下から選択される環A上の置換基である:
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基、置換又は非置換フェニル、直鎖又は分岐鎖C1〜C5−ヒドロキシアルキル、C2〜C5−アシル、置換又は非置換ベンゾイルから選択される3位の基;
− C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C5−アシルオキシ、置換又は非置換ベンゾイルオキシ、C1〜C5−アシルアミノ、置換又は非置換ベンゾイルアミノ、C1〜C5−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチル、2−フリル基;3−テトラヒドロフリル基;2−チオフェニル基;2−テトラヒドロチオフェニル基、又はC1〜C8−アルカノイル基、シクロアルカノイル基又はアリールアルカノイル−C1〜C5−アルキルアミノ基から選択される4位の基;
Hyは、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される;
RdはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル又はC2〜C6−アルケニルである。 - Rdはメチル、エチル又はイソプロピルである、
請求項7に記載の化合物。 - (5−アセチル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル)アセチル メタンスルホンアミド、
(4−イソブチル−2−メチルフェニル)アセチル メタンスルホンアミド、
{2−メチル−4−[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]フェニル}アセチル メタンスルホンアミド、
[1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]アセチル メタンスルホンアミド、
から選択される、請求項7又は8に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の塩化アシル又はベンゾトリアゾリルエステル(ここで、YR’はOHである)を、式NH2SO2Rdの化合物(ここで、RdはC1〜C6−アルキルである)と好適な塩基の存在下で反応させることを含む、請求項7に記載の式(Ia)の化合物の製造方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を、その製薬学的に許容できる担体とともに含む、医薬組成物。
- 請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物を含む、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流によって引き起こされる障害の予防及び治療のための医薬組成物。
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