JP2007530505A - ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）で表される（Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロピオンアミド誘導体（但し、変数は特許請求の範囲に定義した通り）およびこのような化合物を含有する医薬組成物は、インターロイキン−８（ＩＬ−８）とＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって誘導される好中球（ＰＭＮ白血球）の走化性活性化を阻害するのに有用である。当該化合物を、前記活性化に由来する病理の予防および治療に使用する。とりわけ、これらの代謝産物は、シクロ−オキシゲナーゼ阻害活性が無く、好中球に依存する病理、例えば、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷の予防および治療に特に有用である。

Description

発明の簡単な説明
本発明は、多形核細胞および単核細胞の走化性に対する阻害剤として、特に好中球に依存する病理の治療に使用する、新規な４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸誘導体およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
技術水準
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核球）は化学的な刺激に応答するが、ケモカインと呼ばれる物質によって刺激された場合には、走化と呼ばれる過程によって刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することで応答する。主要な公知の刺激物質またはケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生成する一部のＮ−ホルミルペプチドや合成由来のペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）に代表され、主にインターロイキン−８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８ともいう）などの各種サイトカイン類に代表される。インターロイキン−８は、線維芽細胞やマクロファージといった殆どの有核細胞によって産生される内在性の走化性因子である。好中球の過剰増員を特徴とする一部の病態では、その部位での組織損傷が重篤であるほど好中球細胞の浸潤を伴う。近年、虚血後再潅流や肺高酸素症に伴う損傷の判定において、好中球の活性化が果たす役割が広く実証されている。
ＩＬ−８の生物活性は、当該インターロイキンとＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって仲介され、これらの膜受容体は７回膜貫通型受容体のファミリーに属し、ヒト好中球および特定のＴ細胞の表面に発現している（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、５７、３３５、１９９５）。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２とを識別することのできる選択的リガンドが知られており、ＧＲＯ−αはＣＸＣＲ２の選択的走化因子の一例である。
肺疾患（肺障害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症、嚢胞性線維症）において考えられるＩＬ−８の病原的な役割、具体的にはＣＸＣＲ２受容体経路を介したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の病理発生における役割が広く記載されている（Ｄ．ＷＰ ＨａｙおよびＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
急性および慢性の病態、例えば、乾癬病変のうち、極度の炎症を起こし、かつ、治療が難しい領域で特徴的な好中球の蓄積が生じる。好中球は走化性によって引き寄せられ、刺激を受けた表皮細胞より放出されるＩＬ−８およびＧｒｏ−ａのケモカインの相乗作用、並びに補体活性化代替経路による活性化を介して産生されるＣ５ａ／Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ画分の相乗作用によって活性化される（Ｔ．Ｔｅｒｕｉら、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９、１、２０００）。
本発明者らは、近年、新規クラスの「Ｒ−２−アリールプロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミド類」を、多形核細胞および単核細胞の走化性に対する阻害剤として記載している（ＷＯ０２／０６８３７７号）。当該新規クラスには、選択的なＣ５ａ阻害剤からＣ５ａ／ＩＬ−８の双方に対する二重阻害剤までの化合物が含まれる。
さらにまた、当該新規クラスのＲ−２−アリールプロピオン酸アミド類およびＮ−アシルスルホンアミド類は、ＩＬ−８誘導性の好中球走化性や脱顆粒の有効な阻害剤として記載されている（ＷＯ０１／５８８５２号；ＷＯ００／２４７１０号）。
発明の詳細な説明
本発明者らは、今回、新規クラスの２−（Ｒ）−フェニルプロピオン酸誘導体を、多形核細胞および単核細胞の走化性に対する阻害剤として見出した。特に、本発明の化合物は、薬物動態特性と薬理活性プロファイルが改善された、ＩＬ−８誘導性の好中球走化性およびＣ５ａ誘導性の好中球・単球走化性に対する強力な阻害剤である。
本発明は従って、下記の式（Ｉ）で表される２−（Ｒ）−フェニルプロピオン酸誘導体化合物
およびその薬学的に許容される塩を提供するものである：
［式中、
Ｒ’はＨ、ＯＨから選択され、
Ｒ’がＨである場合には、Ｒは
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
− 置換および未置換のピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基；
− 直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキルから成り、さらにもう一つのカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されているアミノ酸残基；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’で表される残基（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素または硫黄である）；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは０〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは同一でも異なっていてもよく、それぞれＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは自身が結合している窒素原子と共に式（ＩＩ）
（式中、Ｗは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは０〜３の整数である）で表される３〜７員の複素環を形成する）；
− 式ＳＯ２Ｒｄで表される残基（式中、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、アリールおよびヘテロアリールである）から選択され、
Ｒ’がＯＨである場合には、Ｒは
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニルから選択される］。
本発明はさらに、医薬として使用するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。特に、このような医薬は多形核細胞および単核細胞の走化性に対する阻害剤である。
式（Ｉ）で表される化合物は、一般に、ＷＯ０１／５８８５２号、ＷＯ００／２４７１０号、ＷＯ０２／０６８３７７号に既述されているＩＬ−８阻害剤およびＣ５ａ阻害剤の一般式に含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物は、上記引用発明の特に好適な化合物と比較して、顕著に有利な特性を共有していることが判っている。
本発明の化合物は、アリールトリフラートの化学的なクラスに属する。医薬品化学の研究では、トリフラート基を、フェノール性のヒドロキシルまたはメトキシ基に対する一般的な生物学的に等価の置き換えであると考えており、驚くべきことに、対応の４−ヒドロキシルおよび４−メトキシ類似体の効力が非常に低いにもかかわらず、式（Ｉ）で表される化合物はＩＬ−８誘導性のヒトＰＭＮ走化性に対する強力な阻害剤である。また、フェニル環上のトリフラート基は、ＩＬ−８受容体であるＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２にて高い親和性を特異的にもたらす。式（Ｉ）で表される化合物は、ＩＬ−８および／またはＣ５ａ誘導性ＰＭＮ走化性に対する公知の阻害剤と比較して、驚くべきことに、ＧＲＯ−α誘導性ＰＭＮ走化性の阻害において非常に強力な阻害剤であることが判明しており、ＣＸＣＲ２介在型の経路に対する特異的な作用が明らかとなっている。
脂肪族トリフラートの反応性とは異なり、芳香族トリフラート（アリールトリフラート）は化学的にも生物学的にも安定であることが知られている。電子求引性および親油性のため、トリフラート基はチトクロムＰ４５０イソ酵素系を介した芳香族環の酸化を抑制する。トリフラート部分は、式（Ｉ）で表される化合物の代謝安定性の亢進に寄与し、電子供与性基を有する類似体をｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合に通常生じる代謝（芳香族環／置換基のヒドロキシル化とその結果生じる抱合）を遅らせる。
この特性に関連して、当該新規クラスは上記引用発明のクラスと比較して、経口での生物学的利用能が高く、ｔ１／２が長く、タンパク質結合が少ない。
これらの特性により、全体として最適な薬理学的プロファイルがこれらの薬物に付与され、様々な慢性または急性病態における治療使用が可能となる。
Ｒ’がＨである場合には、好適なＲ基は下記の通りである：
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−カルボキシアルキル；
置換および未置換のピリジン、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基；
式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは２または３の整数であって、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである）；
式ＳＯ２Ｒｄで表される残基（式中、ＲｄはＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである）。
Ｒ’がＯＨである場合には、好適なＲ基は
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
特に好適な本発明の化合物は下記の通りである：
１ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミド；
１ａ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドナトリウム塩；
２ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロピオンアミド；
３ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
４ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−イソプロポキシプロピオンアミド；
５ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−シクロペンチルプロピオンアミド；
６ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド；
６ａ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド塩酸塩；
７ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−ピロリジニル）エチル］プロピオンアミド；
７ａ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−ピロリジニル）エチル］プロピオンアミド塩酸塩；
８ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピロリジニル）プロピル］プロピオンアミド；
８ａ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピロリジニル）プロピル］プロピオンアミド塩酸塩；
９ Ｒ（＋）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）プロピオンアミド；
１０ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（４’−トリフルオロメチル）チアゾリル］プロピオンアミド；
１１ Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド。
上記リスト中で最も好適な化合物は、化合物１とその関連のナトリウム塩１ａである。
本発明の化合物は、ＩＬ−８によって誘導されるヒトＰＭＮ走化性に対する強力な阻害剤である。本発明の化合物のうち、Ｒが式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基であるものが、Ｃ５ａ誘導性およびＩＬ−８誘導性のＰＭＮ走化性に対する二重阻害剤である。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、一般には、有機および無機の薬学的に許容される酸または塩基との付加塩の形態で単離される。
このような酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リジン、Ｌ−リジン、トロメタミンが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸を出発原料としてＷＯ０１／５８８５２号、ＷＯ００／２４７１０号、ＷＯ０２／０６８３７７号に既述の方法に従って得られる。
例えば、式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＲがＳＯ２Ｒｄであり、ＲｄがＣ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるものは、等モル量のＲ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸を等モル量の適切なスルホンアミドＲｄＳＯ２ＮＨ２にて、不活性溶剤中、等モル量またはわずかに過剰の縮合剤、例えば、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド等）、可溶性カルボジイミド（Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩等）または１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、かつ、等モル量またはわずかに過剰のトリエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンから成る群より選択される対塩基（counterbase）の存在下で処理することにより取得可能である。
ＩＬ−８画分、ＧＲＯ−α画分およびＣ５ａ画分によって誘導される多形核白血球（以下、ＰＭＮという）および単球の走化性に対する阻害能について、式（Ｉ）で表される本発明の化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。このため、成人健常ボランティアより採取したヘパリン添加ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核球をデキストラン沈降法によって除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示された手順に準拠）、赤血球を低張液によって除去した。細胞の生存率は、トリパンブルーを用いた色素排除法により算出し、循環多形核球の比率は、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋで染色した後、細胞遠心法に基づいて推定した。
ＩＬ−８誘導性走化性のアッセイでは、走化性実験にヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を刺激物質として使用した。即ち、凍結乾燥タンパク質を一定量の０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＨＢＳＳに溶解し、１０−５Ｍ濃度のストック溶液を得、この溶液をＨＢＳＳで１０−９Ｍの濃度に希釈して走化性アッセイに用いた。
ＧＲＯ−α誘導性走化性の阻害は、同様のアッセイで評価した。
Ｃ５ａ誘導性走化性のアッセイでは、走化性実験にｈｒ−Ｃ５ａ画分およびｈｒＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ画分（Ｓｉｇｍａ）を刺激物質として使用し、ほぼ同一の結果を得た。凍結乾燥Ｃ５ａを一定量の０．２％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳに溶解し、１０−５Ｍ濃度のストック溶液を得、この溶液をＨＢＳＳで１０−９Ｍの濃度に希釈して走化性アッセイに用いた。
走化性実験では、ＰＭＮを式（Ｉ）で表される本発明の化合物と共に１５分間３７℃にて５％ＣＯ２含有雰囲気中でインキュベートした。
Ｃ５ａの走化活性は、ＨＢＳＳ中に１ｍＬ当たり１．５×１０６個の濃度にて再懸濁したヒト循環多形核球（ＰＭＮ）に対して評価した。
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０に準拠）の際には、多孔率５μｍのＰＶＰ不含フィルターと再現に適したマイクロチャンバーを使用した。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、１０−６〜１０−１０Ｍの濃度で評価した。このため、化合物を同一濃度にて、マイクロチャンバーの下部および上部双方の孔に添加した。式（Ｉ）で表される本発明の化合物の、ヒト単球走化性の阻害能についての評価は、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｊ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）によって開示された方法に従って行った。
タンパク質結合は以下のように測定した：５０μｇ／ｍＬ濃度の各化合物のラット血漿サンプルを２つずつ用意し、３７℃で２０分間静かに振盪しながらインキュベートした。次いでサンプルをＣｅｎｔｒｉｆｒｅｅ（登録商標）マイクロパーティション装置によって１５００ｇで１５分間遠心分離することにより限外濾過した。限外濾液をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ定量分析にかけた（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２ｍｍ、内径５μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、移動相：溶離液Ａ）０．０２Ｍ ＨＣＯＯ−ＮＨ４ ＋（ＨＣＯＯＨでｐＨ４．３に調整）；溶離液Ｂ）ＣＨ３ＯＨ）。
特許請求の範囲に記載の化合物の薬物動態プロファイル（ｔ１／２、経口での生物学的利用能等）を、静脈内投与および経口投与後に雄性マウスで評価した。薬物動態分析には、様々な時点での化合物の血漿濃度を用いた。Ｋｉｎｅｔｉｃａ ２０００TM、バージョン３．０ソフトウェアによってデータを評価した［ＩｎｎａＰｈａｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、世界本部、１７００ レースストリート、フィラデルフィア、ペンシルバニア州１９１０３、米国］。
式（Ｉ）で表される化合物は、ＰａｔｒｉｇｎａｎｉらによってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示された手順に従って血液全体にてｅｘ ｖｉｖｏで評価したところ、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害剤としては全く効力のないことが判明した。
多くの場合、式（Ｉ）で表される化合物は、リポ多糖類（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）による刺激によって誘導されるマウスマクロファージでのＰＧＥ２産生を、１０−５〜１０−７Ｍの濃度では干渉しない。ＰＧＥ２産生の阻害は、記録されるとしても、殆どが統計学的な有意差の限界にあり、さらに基底値の１５〜２０％未満であることが多い。マクロファージ細胞にとってプロスタグランジン合成の阻害は、好中球の活性化やサイトカインであるインターロイキン−８の産生に対する刺激の重要なメディエーターであるＴＮＦ−αの合成（ＬＰＳまたは過酸化水素によって誘導）を増幅する刺激となるが、本発明の化合物の治療応用にとってはＣＯ阻害における効力の低下は利点となる。
ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の活性化に対する阻害剤には、上述のように、有用な応用が見出されており、特に、両ＩＬ−８受容体の活性化が疾患の発症において重大な病態生理学的役割を果たすと考えられている慢性炎症病理（例えば乾癬）の治療において有用である。
実際に、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８介在型のＰＭＮ走化性において不可欠であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５５、１４２８、１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２の活性化は、乾癬患者でのＩＬ−８介在型の表皮細胞増殖および血管新生において不可欠であると考えられている（Ｋｕｌｋｅ Ｒら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１１０、９０、１９９８）。
また、ＣＸＣＲ２のアンタゴニストには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような重要な肺疾患の処置において特に有用な治療応用が見出されている（Ｄ．ＷＰ ＨａｙおよびＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
上述の実験的証拠、並びに好中球の活性化・浸潤を伴う過程においてインターロイキン−８（ＩＬ−８）やその類似物（congenetics）が果たす役割から見ると、本発明の化合物は乾癬等の疾患（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）、潰瘍性大腸炎等の腸の慢性炎症病理（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、特発性線維症（前出のＥ．Ｊ．ＭｉｌｌｅｒおよびＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）の治療に特に有用である。
本発明の化合物はまた、虚血および再潅流によって引き起こされる損傷の予防および治療、特に、臓器移植（とりわけ腎移植）における機能障害からの保護にも有効である。
ラットの腎移植実験モデルでは、本発明の化合物は、虚血後再潅流後に発生する移植片での白血球浸潤を抑制する点で、同系腎移植後の虚血／再潅流傷害直後の腎機能の保存において有効であることが判明している。
ラットの腎移植実験モデル
ラットをドナーおよび移植レシピエントとした同系腎移植モデルで研究を行った。レシピエントとドナーの腎動脈間及び腎静脈間に端々吻合にて吻合を作製した。血管鉗子を３０分後に外した（温虚血）。次いで、右側の未処理腎臓を除去した。動物を個々の代謝ケージへ入れ、１日当たりの尿排泄量を腎機能の回復の指標として測定した。１６および２４時間後、血漿クレアチニン濃度を測定することで腎機能を評価した。腎移植２４時間後に動物を屠殺した。腎移植片を取り出し、薄切にし、Ｄｕｂｏｓｑ−Ｂｒａｚｉｌ溶液に入れて従来の組織学分析を光学顕微鏡法により行った。また、別の腎断片を液体窒素中で凍結させて炎症性細胞浸潤（多形核細胞、ＭＨＣクラスＩＩ陽性細胞）の免疫組織化学分析に使用した。
本発明の化合物は全て、５ｍｇ／Ｋｇ〜３０ｍｇ／Ｋｇの濃度にて、腎移植前に静脈内投与を受け移植２時間後に皮下投与を受けた移植ラットにおいて障害の保護を示した。
さらにまた、本発明の化合物は黒色腫および血管新生の治療に特に有用である。
黒色腫細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性を以下のように測定した：
黒色腫細胞増殖
１ウェル当たり２〜６×１０３個の黒色腫細胞を含有する９６ウェルプレートを、選択した本発明の化合物で前処理し、インターロイキン−８（ＣＸＣＬ８）で刺激して３〜４日間培養した。次いで、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾリル−２）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ、４００μｇ／ｍｌ）を各ウェルへ添加し、２時間インキュベートした。培地を除去し、１００μｌのジメチルスルホキシドを添加して細胞を溶解した。マイクロプレートリーダーで測定した吸光度値から細胞増殖の変化を求めた。
マトリゲルによる浸潤アッセイ
黒色腫細胞を平板培養し（６ウェルプレートに５×１０３細胞）、２４時間接着させた。選択した本発明の化合物で処理した５日後に、トリプシン−エチレンジアミン四酢酸に短時間曝して細胞をプレートから剥し、計数して遠心分離した。バイオコートマトリゲルインベージョンチャンバーを製造業者の指示に従って準備した。血清不含培地に溶解したＣＸＣＬ８を下側のウェルへ入れて化学誘引物質として作用させ、５００μｌの血清不含培地に懸濁した３×１０３細胞をマトリゲルプレートの上側のチャンバーへ入れて３７℃で２２時間インキュベートした。フィルターの下面上の細胞をＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋで染色し、顕微鏡に取り付けたイメージアナライザーで定量した。
従って、本発明のさらなる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、血管新生、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎を治療するための医薬の製造、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷の予防および治療における医薬の製造において、式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供することである。
表Ｉには、代表的な本発明の化合物の生物活性を、上記引用特許文献の代表的な化合物と比較したものを示す。
表ＩＩには、式（Ｉ）で表される代表的な化合物の化学的・物理的、薬理学的および薬物動態学的特性を、上記引用特許文献の代表的な化合物と比較したものを示す。式（Ｉ）で表される化合物は、代表的な化合物と比較して、経口での生物学的利用能が高く、ｔ１／２が長く、タンパク質結合が少ない。
本発明の化合物およびその適切な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、従来慣用の補助剤、担体、希釈剤または賦形剤と共に、実際には医薬組成物やその単位投与量の形態とすることができ、また、そのような形態では、錠剤もしくは充填カプセル剤等の固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくはこれらを充填したカプセル剤（全て経口使用）等の液体として使用することができ、あるいは、滅菌注射液の形態で非経口（例えば皮下）用に使用してもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、成分を従来の比率で含むことができ、追加の活性化合物または成分はあってもなくてもよく、また、このような単位剤形は、採用すべき１日当たりの投与量範囲に見合った、任意の適切な有効量の有効成分を含有していればよい。
医薬品として利用する場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与する。このような組成物は、製薬分野で周知の方法にて調製可能であり、少なくとも１種類の活性化合物を含む。通常、本発明の化合物は薬学的に有効な量で投与する。実際に投与する化合物の量は、典型的には、関連の状況、例えば治療対象の病態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および応答性、患者の症状の重篤度等を考慮して判断することになる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内といった様々な経路で投与可能である。意図する送達経路に応じて、注射用または経口用組成物のいずれかとして化合物を製剤化するのが好ましい。経口投与用の組成物は、バルク液剤もしくは懸濁剤、またはバルク散剤の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、当該組成物は正確な投薬を容易にするため単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者や他の哺乳動物に対して単位投与量として適した形状的に個別の単位をいい、各単位には、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質が、適切な製剤用賦形剤と共に含有される。典型的な単位剤形としては、液体組成物の場合には予め分量が決められたプレフィルドアンプルもしくはシリンジが、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。このような組成物では、酸化合物は通常少量成分であり（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ各種ビヒクルまたは担体および加工助剤である。
経口投与に適した液体剤形としては、適切な水性または非水性ビヒクルを緩衝剤、懸濁・分配剤、着色剤、着香剤等と組み合わせたものが挙げられる。後述の注射用組成物をはじめとする液体剤形は常時遮光保存して、ヒドロペルオキシドまたはペルオキシドの形成といった光による触媒作用を回避する。固体剤形としては、例えば、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン等の結合剤；デンプン、乳糖等の賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロース、サッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー等の着香料。
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該技術分野で公知の他の注射用担体を基剤とする。上述したように、このような組成物における式（Ｉ）の酸誘導体は典型的には少量成分であって、多くの場合０．０５〜１０重量％の範囲であり、残りは注射用担体等である。平均的な１日当たりの投与量は、疾患の重篤度や患者の状態（年齢、性別、体重）といった各種要因に依存する。式（Ｉ）の化合物の用量は、通常１日当たり１ｍｇまたは数ｍｇ〜１５００ｍｇまでであり、必要に応じて複数回に分けて投与する。本発明の化合物は毒性が低いため、これよりも高い投与量を長期間にわたって投与することも可能である。
上述した経口投与用または注射用組成物の成分は単なる例示である。これ以外の材料や加工技術等は、本明細書に援用される「レミントンの薬学便覧」、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州の第８部に記載されている。
本発明の化合物は、徐放性形態で投与することもでき、また、徐放型薬物送達システムからも投与可能である。代表的な徐放性材料の記載も、上記レミントンの便覧の配合材料の項に記載されている。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
略語の例は以下の通り：ＴＨＦはテトラヒドロフランを、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを示す。
実施例に記載の化合物は全て、ＷＯ０３／０４３６２５に既述の方法で調製したＲ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸を出発原料として得られる。
実施例１
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．２１ｇ、４４．５ミリモル）を、Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸（１３．２８ｇ、４４．５ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）溶液へ室温で添加する。得られた溶液を撹拌下で１時間３０分放置する。次いで、メタンスルホンアミド（４．２３ｇ、４４．５ミリモル）を添加し、１時間室温で放置した後、ＤＢＵ（６．６５ｍＬ、４４．５ミリモル）を添加する。得られた混合物を撹拌しながら室温で一晩放置する。有機相を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、５％ＮａＨ２ＰＯ４溶液（３×５０ｍＬ）および水で洗浄して中性にする。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶剤を蒸発させた後、得られた残渣をイソプロピルエーテルで処理する。形成した析出物を濾別し、母液を減圧下で蒸発させて粗固形物を得、これを室温で２時間ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）中で蒸解した後、純粋なＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミド（１３．２ｇ、３５．１５ミリモル）を白色粉末として得る（収率７９％）。
融点９８〜１００℃．［α］Ｄ＝−４９．４（ｃ＝０．５；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１ａ
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドナトリウム塩
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミド（６．８９ｇ、１８．３５ミリモル）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（容積基準）（１８．３５ｍＬ）を滴下する。溶液を撹拌しながら３０分間室温で放置する。アルコールを減圧下で蒸発させ、水溶液を凍結し、一晩凍結乾燥させる。純粋なナトリウム塩を白色粉末として得る（７．２９ｇ、１８．３５ミリモル）。
［α］Ｄ＝−２７．２（ｃ＝０．５；ＣＨ３ＯＨ）
実施例２
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロピオンアミド
塩化チオニル（４．８ｍＬ、６７ミリモル）を、Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸（１０ｇ、３３．５ミリモル）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液へ室温で添加する。溶液を撹拌下で２時間還流する。室温で冷却後、トルエンを減圧下で蒸発させ、油状の粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、溶液をアンモニアで１時間バブリングする。有機溶液を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させてわずかに褐色の粗固形物を得、これを２時間ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）中で蒸解して精製する。純粋なＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロピオンアミド（８．１ｇ、２７．２ミリモル）を真空濾過により白色粉末として単離する（収率８１％）。
融点６７〜６９℃．［α］Ｄ＝−１２（ｃ＝ｌ；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．３７（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ ２）；３．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例３
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド
塩化チオニル（４ｍＬ）を、Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸（１ｇ、３．３５ミリモル）の無水トルエン（２．５ｍＬ）溶液へ室温で添加する。溶液を撹拌下で２時間還流する。室温で冷却後、トルエンを減圧下で蒸発させ、油状の粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解する。有機溶液を、メチルアミン（０．４１４ｍＬ、１０．０８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へ滴下する。混合物を撹拌しながら室温で３時間放置する。溶剤を減圧下で蒸発させて過剰のアミンを留去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で再度希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×５ｍＬ）および水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製残渣を橙黄色の油状物質として得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８：２）で精製し、純粋なＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオンアミドを透明な油状物質として得る（０．７８ｇ、２．５１ミリモル）（収率７５％）。
［α］Ｄ＝−１９（ｃ＝０．５；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ；３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例４
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−イソプロポキシプロピオンアミド
Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４ｇ、１．６７ミリモル）とＮａＨＣＯ３（０．１９ｇ、３．３４ミリモル）との無水ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、対応の酸（０．５ｇ、１．６７ミリモル）を出発原料として実施例３に記載の通りに調製した塩化Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオニルを添加し、溶液を撹拌しながら室温で３時間放置する。溶剤を蒸発後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油状の残渣を得る。粗生成物をｎ−ヘキサンで処理することにより精製し、形成した析出物から、濾過後、純粋なＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−イソプロポキシプロピオンアミドを白色粉末として得る（０．４５ｇ、１．２８ミリモル）（収率７７％）。
［α］Ｄ＝−２４（ｃ＝０．５；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）．
実施例３について記載した同様の手順に従い、市販のアミン類またはＷＯ０１／５８８５２号、ＷＯ００／２４７１０号、ＷＯ０２／０６８３７７号に記載の手順に従って調製したアミン類を出発原料として以下のアミド類を合成した。
実施例５
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−シクロペンチルプロピオンアミド
［α］Ｄ＝−３５（ｃ＝ｌ；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｍ，４Ｈ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例６
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド
［α］Ｄ＝−２６（ｃ＝２；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３０−２．９５（ｍ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例６ａ
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド塩酸塩
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド（０．１５ｇ、０．３５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解する。３Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌後、溶剤を減圧下で蒸発させ、粗生成物を無水エチルエーテル（５ｍＬ）で希釈する。形成した析出物を真空濾過により単離し、純粋なＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド塩酸塩を白色粉末として得る（０．１２８ｇ、０．２８ミリモル）。
［α］Ｄ＝−１２（ｃ＝２；ＣＨ３ＯＨ）．
実施例７
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−ピロリジニル）エチル］プロピオンアミド
［α］Ｄ＝−３４（ｃ＝ｌ；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０２（ｍ，２Ｈ）；３．８５−３．７４（ｍ，３Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．０−２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．４１−２．１２（ｍ，４Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例７ａ
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−ピロリジニル）エチル］プロピオンアミド塩酸塩
実施例６ａに記載の手順に従って当該化合物を調製した。
［α］Ｄ＝−２２（ｃ＝ｌ；ＣＨ３ＯＨ）．
実施例８
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピロリジニル）プロピル］プロピオンアミド
［α］Ｄ＝−４１（ｃ＝ｌ；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．１５−１．９０（ｍ，６Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例８ａ
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピロリジニル）プロピル］プロピオンアミド塩酸塩
実施例６ａに記載の手順に従って当該化合物を調製した。
［α］Ｄ＝−１７（ｃ＝ｌ；ＣＨ３ＯＨ）．
実施例９
Ｒ（＋）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）プロピオンアミド
Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸（０．５３ｇ、１．７９ミリモル）の塩化チオニル（１ｍＬ）溶液を撹拌下で２時間還流する。室温で冷却して減圧下で蒸発させた後、油状の粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、２−ヒドロキシエトキシエチルアミン（０．３６ｍＬ、３．５８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液へ滴下する。混合物を撹拌しながら室温で一晩放置する。溶液を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油状の粗製残渣を得る。粗生成物をイソプロピルエーテル中で処理（室温で一晩）することにより精製し、濾過後、Ｒ（＋）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）プロピオンアミドをワックス状の固形物として得る（０．４８ｇ、１．２５ミリモル）（収率７０％）。
［α］Ｄ＝＋６（ｃ＝ｌ；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．４４（ｍ，７Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１０
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（４’−トリフルオロメチル）チアゾリル］プロピオンアミド
Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸（１．０１２ｇ、３．３９ミリモル）の塩化チオニル（２ｍＬ）溶液を撹拌下で２時間還流する。室温で冷却して減圧下で蒸発させた後、油状の粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾール（１．１４ｇ、６．７８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液へ滴下する。２−アミノ−４−トリフルオロメチルチアゾールは、Ｍｏａｚｚａｍ Ｍ．ら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．、２７Ｂ（１１）、１０５１〜１０５３頁（１９８８）に記載の通りに調製しておく。得られた混合物を撹拌しながら室温で一晩放置する。溶液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×５ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油状の粗製残渣を得る。組生成物をイソプロピルエーテルで一晩室温にて処理し、形成した析出物を濾過した後、純粋なＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（４’−トリフルオロメチル）チアゾリル］プロピオンアミドをわずかに褐色の固形物として単離する（０．９４ｇ、２．１０ミリモル）（収率６２％）。
融点１３８〜１４１℃．［α］Ｄ＝−５０（ｃ＝０．５；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１１
Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４２ｍＬ、５．４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液をＴ＝−２０℃で冷却し、塩化オキサリル（０．１６ｍＬ、１．８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下する。添加終了時に温度をＴ＝０℃に上げ、３０分間撹拌した後、Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸（０．５ｇ、１．６７ミリモル）と４−メチルモルホリン（０．１８５ｍＬ、１．６７ミリモル）とを添加する。Ｔ＝０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２７ｇ、３．３ミリモル）と４−メチルモルホリン（０．７３ｍＬ、６．６ミリモル）とを添加する。温度を室温まで上昇させ、撹拌しながら一晩放置する。形成した析出物を濾別し、母液を減圧下で蒸発させる。油状の粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油状の粗製残渣を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９：１）で精製することにより、純粋なＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミドをわずかに黄色の油状物質として得る（０．３５５ｇ、１．０８ミリモル）（収率６５％）。
［α］Ｄ＝−２３（ｃ＝１．５；ＣＨ３ＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．４８（ｓ，４Ｈ）；４．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
表ＩＩＩには、実施例１〜１１の化合物の化学名および構造式を示す。

Claims (8)

  1. 下記の式（Ｉ）で表される２−（Ｒ）−フェニルプロピオン酸誘導体化合物
    およびその薬学的に許容される塩：
    ［式中、
    Ｒ’基はＨ、ＯＨから選択され、
    Ｒ’がＨである場合には、Ｒは
    − Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
    − 置換および未置換のピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基；
    − 直鎖または分岐鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキルから成り、さらにもう一つのカルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されているアミノ酸残基；
    − 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ’で表される残基（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素または硫黄である）；
    − 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは０〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは同一でも異なっていてもよく、それぞれＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは自身が結合している窒素原子と共に式（ＩＩ）
    （式中、Ｗは単結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルであり、ｎは０〜３の整数である）で表される３〜７員の複素環を形成する）
    − 式ＳＯ２Ｒｄで表される残基（式中、ＲｄはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、アリール、ヘテロアリールである）から選択され、
    Ｒ’がＯＨである場合には、Ｒは
    Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニルから選択される］。
  2. Ｒ’がＨである場合には、Ｒは
    Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２−カルボキシアルキル；
    置換および未置換のピリジン、チアゾール、オキサゾールから選択されるヘテロアリール基；
    式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは２または３の整数であって、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、１−ピロリジニル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである）；
    式ＳＯ２Ｒｄで表される残基（式中、ＲｄはＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである）から選択され、
    Ｒ’がＯＨである場合には、Ｒは
    Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
  3. 下記から選択される、請求項１または２記載の化合物：
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドナトリウム塩；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］プロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチルプロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−イソプロポキシプロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−シクロペンチルプロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピペリジニル）プロピル］プロピオンアミド塩酸塩；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−ピロリジニル）エチル］プロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（Ｎ’−ピロリジニル）エチル］プロピオンアミド塩酸塩；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピロリジニル）プロピル］プロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（Ｎ’−ピロリジニル）プロピル］プロピオンアミド塩酸塩；
    Ｒ（＋）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシエチル）プロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（４’−トリフルオロメチル）チアゾリル］プロピオンアミド；
    Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド。
  4. Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドおよびそのナトリウム塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、血管新生、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎を治療するため、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷を予防および治療するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を、その適切な担体と混合して含む医薬組成物。
  8. 請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ’がＨであり、ＲがＳＯ２Ｒｄ（式中、ＲｄはＣ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）である化合物の製造方法であって、Ｒ（−）−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸を、縮合剤の存在下、適切なスルホンアミドＲｄＳＯ２ＮＨ２（式中、ＲｄはＣ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）で処理することを含む、前記方法。
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