NO336732B1 - Amider og fremstilling derav, samt farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte amider og anvendelse derav for fremstilling av legemiddel - Google Patents

Amider og fremstilling derav, samt farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte amider og anvendelse derav for fremstilling av legemiddel

Info

Publication number
NO336732B1
NO336732B1 NO20061721A NO20061721A NO336732B1 NO 336732 B1 NO336732 B1 NO 336732B1 NO 20061721 A NO20061721 A NO 20061721A NO 20061721 A NO20061721 A NO 20061721A NO 336732 B1 NO336732 B1 NO 336732B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
formula
isobutylphenyl
residue
integer
Prior art date
Application number
NO20061721A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20061721L (no
Inventor
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Francesco Colotta
Giuseppe Nano
Original Assignee
Dompé Farmaceutici S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Farmaceutici S P A filed Critical Dompé Farmaceutici S P A
Publication of NO20061721L publication Critical patent/NO20061721L/no
Publication of NO336732B1 publication Critical patent/NO336732B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår amidiner og derivater derav og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse, kan bli brukt til forhindring og behandling av vevsskade, skjerpet rekruttering av polymorfonukleerte nøytrofiler (PMN-leukocytter) på inflammasjonsstedene.
Spesielle blodceller (makrofager, granulocytter, nøytrofiler, polymorfonuklerte) responderer på et kjemisk stimulus (når de stimuleres ved stoffer som kalles kjemokiner) ved å migrere langs konsentrasjonsgradienten til stimuleringsmidlet ved en prosess som kalles kjemotaksis. De viktigste kjente stimulerende midler eller kjemokiner er representert av nedbrytningsprodukter av komplement C5a, noen N-formylpeptider dannet fra lyse av bakteriell overflate eller peptider av syntetisk opprinnelse, så som formyl-metionyl-leukyl-fenylalanin (f-MLP) og hovedsakelig ved et utvalg av cytokiner, inkludert interleukin-8 (IL-8, også referert til som CXCL8). Interleukin-8 er en endogen kjemotaktisk faktor fremstilt av de fleste nuklerte celler så som fibroblaster og makrofager.
I noen patologiske tilstander, markert av utstrakt rekruttering av nøytrofiler, er en mer alvorlig vevsskade på stedet assosiert med infiltrering av nøytrofile celler. Nylig ble rollen til nøytrofil aktivering ved bestemmelse av skade assosiert med post-ischemisk reperfusjon og pulmonal hyperoksi i stor grad demonstrert.
Den biologiske aktiviteten til IL-8 er mediert ved interaksjon av interleukinet med CXCR1- og CXCR2-membranreseptorer som hører til familien på syv transmembrane reseptorer, uttrykt på overflaten av humane nøytrofiler og av visse typer av T-celler (L.- Xu et al., J. Leuykocyte Biol., 57, 335, 1995). Selektiv ligand er kjent som kan skille mellom CXCR1 og CXCR2; GRO-a er et eksempel på en CXCR2 selektiv kjemotaktisk faktor.
Skjønt CXCR1-aktivering er kjent for å spille en avgjørende rolle ved IL-8-mediert kjemotaksis er det nylig blitt antatt at CXCR2-aktivering kunne spille en patofysologisk rolle i kroniske inflammatoriske sykdommer så som psoriasis. Faktum er at den patofysiologiske rollen til IL-8 i psoriasis er også understøttet av virkningene av IL-8 på keratinocyttfunksjoner. IL-8 har virkelig blitt vist å være et kraftig stimulerende middel for proliferasjon av epidermale celler så vel som angiogenese, begge viktige aspekter av psoriasispatogenese (A. Tuschil et al. J. Invest Dermatol, 99, 294, 1992; Koch EA et al., Science, 258, 1798, 1992).
I tillegg er det akkumulerende bevis på at den patofysiologiske rollen til IL-8 i melanomutvikling og metastase kunne være mediert av CXCR2-aktivering (L.R. Bryan et al., Am J Surg, 174, 507, 1997).
Potensiell patogen rolle av IL-8 i pulmonale sykdommer (lungeskader, akutt respiratorisk distressyndrom, astma, kronisk lungeinflammasjon og cystisk fibrose) og spesifikt ved patogenesen av COPD (kronisk obstruktiv lungesykdom) gjennom CXCR2-reseptorruten er blitt utstrakt beskrevet (D. WP Hay og H M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
Undersøkelser på bidraget av enkle (S) og (R) enantiomerer til ketoprofen til antiinflammatorisk aktivitet av racematet og deres rolle i modulering av kjemokinet har vist (P. Ghezzi et al., J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) at de to enantiomerer og deres salter med kirale og ikke-kirale organiske baser kan inhibere på en doseavhengig måte kjemotaksis og økning i intracellulær konsentrasjon av Ca<2+->ioner indusert av IL-8 på humane PMN-leukocytter (patentsøknad US 6 069 172). Det er blitt i det påfølgende demonstrert (C. Bizzarri et al., Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) at ketoprofen deler egenskapen å inhibere den IL-8 biologiske aktivitet med alle molekyler som tilhører klassen av ikke-stereoidale antiinflammatoriske NS AID'er, så som flurbiprofen, ibuprofen og indometacin. Syklooksygenaseenzym (COX) inhibisjonsaktivitet som er typisk for NS AID'er begrenser den terapeutiske anvendelsen av disse forbindelsene i sammenheng med behandling av nøytrofilavhengige patologiske tilstander og inflammatoriske tilstander så som psoriasis, idiopatisk pulmonal fibrose, akutt respiratorisk svikt, skader fra reperfusjon og glomerulonefritt. Inhibisjon av prostaglandinsyntese som avledes fra virkningen på syklooksygenaseenzymer involverer økningen i cytokinproduksjonen som, på samme måte som TNF-oc, spiller en rolle ved å forsterke de uønskede proinflammatoriske virkningene av nøytrofiler.
Nye klasser av kraftige og selektive inhibitorer av IL-8 biologiske aktiviteter som er egnet for "in vivo" administrering. R-2-arylpropionsyreamider og N-acylsulfonamider er blitt beskrevet som effektive inhibitorer av iL-8 indusert nøytrofilkjemotaksis og degranulering (WO 01/58852; WO 00/24710). Videre har nye R- og S-2-fenylpropionsyrer blitt nylig blitt beskrevet som kraftige IL-8-inhibitorer som fullstendig mangler den uønskede COX inhibitoriske virkning beskrevet i WO 03/043625.
Vi har nå funnet at en ny klasse av amidiner og derivater derav viser evnen til effektivt å inhibere IL-8-indusert nøytrofilkjemotaksis og degranulering.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således amidiner og derivater derav med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori Ar er valgt fra:
3'-benzoylfenyl, 3'-(4-klor-benzoyl)-fenyl, 3'-(4-metyl-benzoyl)-fenyl, 3'-acetyl-fenyl, 3'-propionyl-fenyl, 3'-isobutanoyl-fenyl, 4'-trifluormetansulfonyloksy-fenyl, 4'-benzensulfonyloksy-fenyl, 4'-trifluormetansulfonylamino-fenyl, 4'-benzensulfonylamino-fenyl, 4'-benzensulfonylmetyl-fenyl, 4'-acetoksy-fenyl, 4'-propionyloksy-fenyl, 4'-benzoyloksy-fenyl, 4'-acetylamino-fenyl, 4'-propionylamino-fenyl, 4'-benzoylamino-fenyl;
R er valgt fra
-H, Ci-Cs-alkyl, fenyl, Ci-C5-fenylalkyl, Ci-C5-sykloalkyl, Ci-C5-sykloalkyl, Ci-Cs-alkenyl, Ci-Cs-alkoksy; - et residu med formel -(CH2)n-NRaRb hvori n er et helt tall fra 0-5 og hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, er Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkenyl eller alternativt Ra og Rb danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en heterosyklus fra 3-7 ledd med formel (II)
hvori W representerer en enkelbinding, O, S, N-Rc, Rc er H, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkylfenyl, n er et helt tall fra 0-4.
R' er H, CH3, CH2CH3.
R og R' kan alternativt danne en heterosyklus fra 5-7 ledd med formel (III) hvor X representerer et residu -0(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 1-3, eller en residu-(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 2-4 eller etylenresiduet -CH=CH-.
Når R er Ci-Cs-alkyl, kan en slik alkylgruppe eventuelt avbrytes av et heteroatom så som oksygen eller svovel. F.eks. kan R være en residu med formel -CH2-CH2-Z-CH2-CH2OR" hvori R" er H eller Cj-C5-alkyl.
Forbindelser med formel (I) er kirale forbindelser og oppfinnelsen tilveiebringer både de racemiske og de enkle (R) og (S) enantiomerer.
Det er en ytterligere side med foreliggende oppfinnelser med formel (I) som definert ovenfor som anvendelse som legemidler. Særlig tilveiebringer oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) for anvendelse som inhibitorer av IL-8-indusert human PMN-kj emotaksis.
Foretrukne R-grupper er
- H, Ci-Cs-alkyl, Cj-C5-fenylalkyl; - en residu med formel -(CH2)n-NRaRb hvori n er et helt tall fra 2-3, mer fortrinnsvis 3, og gruppen NRaRb er N,N-dimetylamin, N,N-dietylamin, 1-piperidyl, 4-morfolyl, 1-pyrrolidyl, 1-piperazinyl, l-(4-metyl)piperazinyl.
Mer fortrinnsvis er gruppen NRaRb N,N-dimetylamin eller 1-piperidyl.
Foretrukne R'-grupper er H;
når R og R' danner en heterosyklus med formel (III) representerer X fortrinnsvis en residu -0(CH2)n- hvori n er det hele tall 1 eller 2, eller en residu -(CH2)2.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er:
(R,S) (2-(4-isobutylfenyl)propionamidinhydroklorid
(+) (2-(4-isobutylfenyl)propionamidinhydroklorid
(-)(2-(4-isobutylfenyl)propionamidinhydroklorid
(R,S) 2-(3-benzoylfenyl)propionamidinhydroklorid
(R,S) 2-[(3-fluor-4-fenyl)fenyl)fenyl]propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(4-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(5-benzoyl-2-tiofen)propionamidinhydroklorid
(R,S) 2-(4-isobutylfenyl)-N-[3"-(N'-piperidino)propyl]propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(4-isobutylfenyl)-N-metyl-propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(3-benzoylfenyl)-N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]propionamidinhydroklorid
(R,S) 2-(4-isobutylfenyl)propionamidinacetatsalt
(R,S) 2-(4-isobutylfenyl)-N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]propionamidin (R,S) 2-(4-isobutylfenyl)-N-benzylpropionamidin
(R,S) 3-[l-(4-isobutylfenyl)etyl]-5,6-dihydro-2H-l,2,4-oksadiazin (R, S) 2-[ 1 -(4-isobutylfenyl)etyl]-4,5-dihydro-1,3-imidazol.
I følge en utførelsesform er amidinet i følge oppfinnelsen valg fra (R,S) (2-(3-benzoylfenyl)propionamidinhydroklorid og (R,S) (2-(3-benzoylfenyl)-N-[3-(N,N-dimetylamin)propyl]-propionamidin-hydroklorid.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er kraftige og selektive inhibitorer av den humane PMN'er kjemotaksis indusert av IL-8.
I følge en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser i følge oppfinnelsen for anvendelse som legemidler, herunder i en utførelsesform i form av en farmasøytisk sammensetning der forbindelsene i følge oppfinnelsen er tilblandet med en egnet bærer derav.
Det tilveiebringes videre en anvendelse av en forbindelse i følge oppfinnelsen til fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer som involverer kjemotaksis av humane PMN'er indusert av interleukin-8.
I følge en utførelsesform av dette aspekt anvendes en forbindelse i følge oppfinnelsen hvori R er valgt fra hydrogen, et residu med formel -(CH2)n-NRaRb, hvori n er et helt tall fra 2-3 og gruppen NRaRb er valgt fra N,N-dimetylamin eller 1-piperidyl, og R' er H, eller R og R' danner en heterosyklus med formel (III), hvor X representerer et residu -0(CH2)n- hvori n er et helt tall 1 eller 2, eller et residu -
(CH2)2.
I følge en annen utførelsesform av dette aspekt anvendes en forbindelse i følge oppfinnelsen hvori hvori Ar i formel (I) er valgt fra: 3'-benzoylfenyl, 3'-(4-klorbenzoyl)-fenyl, 3'-(4-metylbenzoyl)-fenyl, 3'-acetyl-fenyl, 3'-propionylfenyl, 3'-isobutanoylfenyl, 4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl, 4'-benzensulfonyloksyfenyl, 4'-trifluormetansulfonylaminofenyl, 4'-benzen-sulfonylaminofenyl, 4'-benzensulfonylmetylfenyl, 4'-acetoksyfenyl, 4'-propionyloksyfenyl, 4'-benzoyloksyfenyl, 4'-acetylaminofenyl, 4'-propionylamino-fenyl, 4'-benzoylaminofenyl.
Særlig tilveiebringes en anvendelse av foreliggende forbindelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av psoriasis ulscererende kolitt, melanom, kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), buløs pemfigo, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt og til forhindring og behandling av skade forårsaket av ischemi og reperfusjon.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) blir generelt isolert i form av deres addisjonssalter med både organiske og uorganisk farmasøytiske akseptable syrer.
Eksempler på slike syrer er valgt fra saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, sitronsyre.
Forbindelser med formel (I) blir oppnådd ved behandling av tilsvarende nitrilderivater med formel (IV)
hvori Ar har samme mening som definert ovenfor, i en MeOH/HCl-oppløsning og påfølgende reaksjon av imidatmellomproduktene med aminene med formel NHR, hvori R har samme betydning som definert ovenfor, i et tørt organisk oppløsningsmiddel så som diklormetan. Forbindelser med formel (I) hvori R- og R'-grupper danner en heterosyklus med formel (III) blir oppnådd ved direkte syklisering av amider med formel (V),
hvori X har samme betydning som definert ovenfor, med en egnet katalysator så som A1(CH3)3. Alternativt danner forbindelser med formel (I) hvori R- og R'-grupper danner en heterosyklus med formel (III) oppnådd ved direkte reaksjon av amidiner med formel (I) hvori R' er H og R er H eller OH, med en reagens med formel L-K-L', i nærvær av en base, hvori L og L' er vanlige avspaltningsgrupper så som halogener, mesylat, etc, og når R og R' er begge H, representerer K en residu -(CH2)n-, hvori n er et helt tall fra 2-4; når R er OH og R' er H representerer K en residu -(CH2)n-, hvori n er et helt tall fra 1-3.
I en utførelsesform tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse omfattende reaksjon av nitrilderivat med formel
(IV),
hvori Ar har samme mening som definert ovenfor, med et amin med formel NHR, hvori R har samme betydning som definert ovenfor. I følge en utførelsesform tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i følge oppfinnelsen hvori R- og R'-grupper danner en heterosyklus med formel (III), som omfatter reaksjonen til amidiner med formel (I) hvori R' er H og R er H eller OH, med en reagens med formel L-K-L', i nærvær av en base, hvor L og L' er avspaltningsgrupper og, hvor R og R' begge er H, K representerer en residu -(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 2-4, når R er OH og R' er H, representerer K en residu -(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 1-3.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert in vitro for sin evne til å inhibere kjemotaksis av polymorfonukleatleukocytter (heretter referert til som PMN'er) og monocytter indusert av fraksjoner av IL-8 og GRO-a. Med denne hensikt, for å isolere PMN'er fra heparinisert humant blod, tatt fra friske voksne frivillige, ble mononukleater fjernet ved hjelp av sedimentering på dekstran (i henhold til en fremgangsmåte beskrevet av W. J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) og røde blodceller ved en hypoton oppløsning. Cellevitaliteten ble beregnet ved eksklusjon med trypanblått, mens forholdet til de sirkulerende polymorfonukleatene ble estimert på cytosentrifugat etter farging med Diff Quick.
Humant rekombinant IL-8 (Pepro Tech) ble brukt som stimulerende midler i kjemotaksiseksperimentene, idet de gir praktisk talt identiske resultater: det lyofiliserte protein ble oppløst i et volum av HBSS som inneholder 0,2 % bovint serumalbumin (BSA) for således å oppnå en stamløsning som har en konsentrasjon på 10"<5>M som skal fortynnes i HBSS til en konsentrasjon på IO"<9>M for kjemotaksisassayene.
Under kjemotaksisassayet (i henhold til W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) ble PVP-frie filtre med en porøsitet på 5 \ im og mikrokamre egnet for replikasjon anvendt. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen med formel (I) ble evaluert ved en konsentrasjon som varierte mellom IO"<6>og 10"<10>M; med denne hensikt ble de tilsatt, ved samme konsentrasjon, både til de lavere porer og de øvre porer i mikrokammeret. Tolereringen av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen med formel (I) å inhibere IL-8-indusert kjemotaksis av humane monocytter ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989).
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvori Ar-grupper er 3'-benzoylfenyl, 3'-(4-klor-benzoyl)-fenyl, 3'-(4-metyl-benzoyl)-fenyl, 3'-acetyl-fenyl, 3'-propionyl-fenyl, 3'-isobutanoyl-fenyl, 4'-trifluormetansulfonyloksy-fenyl, 4'-benzensulfonyloksy-fenyl, 4'-trifluormetansulfonylamino-fenyl, 4'-benzensulfonylamino-fenyl, 4'-benzensulfonylmetyl-fenyl, 4'-acetoksy-fenyl, 4'-propionyloksy-fenyl, 4'- benzoyloksy-fenyl, 4'-acetylamino-fenyl, 4'-propionylamino-fenyl, 4'-benzoylamino-fenyl, som viser den ytterligere egenskap effektivt å inhibere GRO-oc-indusert PMN-kjemotaksis; hvor denne aktiviteten tillater den terapeutiske anvendelse av disse forbindelser i IL-8 relaterte patologier hvor CXCR2-ruten er spesifikt involvert eller sammen med CXCRl-signalisering.
De dobbelte inhibitorer av IL-8 og GRO-a-induserte biologiske aktiviteter er sterkt foretrukket i lys av de terapeutiske anvendelsene av interesse, men de beskrevne forbindelser virker selektivt på CXCR1 IL-8-reseptor eller CXCR2 GRO-cc/IL-8-reseptor kan finne nyttige terapeutiske applikasjoner i håndteringen av spesifikke patologier som beskrevet nedenfor.
Forbindelser med formel I, evaluert ex vivo i blodet in toto i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Patrignani et al., i J. Pharmacol. Exper. Th er., 271, 1705, 1994, ble funnet å være totalt inneffektive som inhibitorer av syklooksygenase (COX) enzymer.
I de fleste tilfellene interfererer forbindelsen med formel (I) ikke med produksjon av PGE2indusert i murine makrofager ved lipopolysakkaridstimulering (LPS, 1Hg/ml) ved en konsentrasjon som varierer med 10"<5>og IO"<7>M. Inhibisjon av produksjonen av PGE2som kan registreres er for det meste på grensen av statistisk signifikans og oftere under 15-20 % av basalverdien. Den reduserte effektiviteten ved inhibisjon av CO utgjør en fordel for den terapeutiske applikasjon av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ved at inhibisjonen av prostaglandinsyntese utgjør et stimulus for makrofagcellene til å forsterke syntesen av TNF-oc (indusert av LPS eller hydrogenperoksid) som er en viktig mediator av den nøytrofile aktivering og stimulus for produksjon av cytokinet interleukin-8.
I lys av de eksperimentelle bevis diskutert ovenfor og den rollen utført av interleukin-8 (IL-8) og beslektede midler derav i fremgangsmåten som involverer aktivering og infiltrering av nøytrofiler, er forbindelsen i henhold til oppfinnelsen særlig nyttige til behandling av en sykdom så som psoriasis (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991). Ytterligere sykdommer som kan behandles med forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse er intestinale kroniske inflammatoriske patologier så som ulsererende kolitt (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992) og melanom, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (COPD), bulløs pemfigo, reumatoid artritt (M. Selz et al., J. Clin. Invest, 87, 463, 1981), idiopatisk fibrose (E. J. Miller, tidligere sitert, og P. C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991). glomerulonefritt (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) og forhindring og behandling av skade forårsaket av ischemi og reperfusjon.
Inhibitorer av CXCR1- og CXCR2-aktivering finner nyttige anvendelser, som angitt detaljert ovenfor, særlig ved behandling av kroniske inflammatoriske patologier
(f.eks. psoriasis) hvori aktivering av begge IL-8-reseptorene er antatt å spille en grunnleggende patofysiologisk rolle ved utvikling av sykdommen.
Faktum er at aktivering av CXCR1 er kjent for å være essensielt med IL-8-mediert PMN-kjemotaksis (Hammond M et al., J Immunol, 155, 1428, 1995). På den annen side er aktivering av CXCR2 antatt å være essensiell i IL-8-mediert epidermal celleproliferasjon og angiogenese hos psoriasispasienter (Kulke R et al., J Invest Dermatol, 110, 90, 1998).
I tillegg finner CXCR2 selektive antagonister spesielt nyttige terapeutiske anvendelser i håndtering av viktige lungesykdommer så som kronisk obstruktiv lungesykdom COPD (D. WP Hay og H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
Det er derfor en ytterligere hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringer forbindelser for anvendelse ved behandling av psoriasis, ulscererende kolitt, melanom, kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), bulløs pemfigo, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt og til forhindring og behandling av skade forårsaket av ischemi og reperfusjon, så vel som anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer som beskrevet ovenfor. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en egnet bærer derav er også innenfor den foreliggende oppfinnelses område.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan, sammen med en konvensjonelt anvendt adjuvans, bærer, fortynningsmiddel eller eksipient, faktisk plasseres i form av farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoser derav, og kan i slik form anvendes som faststoffer, så som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker så som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med det samme, alle for oral anvendelse, eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral (inkludert subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseformer derav kan omfatte ingredienser i konvensjonelle proporsjoner, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive ingrediens sammen med det tenkte daglige doseområdet som skal anvendes.
Når anvendt som farmasøytiske midler, er amidinene i henhold til foreliggende oppfinnelse typisk administrert i form av en farmasøytisk sammensetning. Slike sammensetninger kan fremstilles på en måte som er velkjent på det farmasøytiske området og omfatter minst én aktiv forbindelse. Generelt blir forbindelsen i henhold til oppfinnelsen administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. Mengden av forbindelsen som virkelig administreres vil typisk bestemmes på basis av relevante omstendigheter inkludert tilstanden som skal behandles, den valgte administrasjonsrute, den aktuelle forbindelsen administrert, alder, vekt og responsen til den individuelle pasient, alvorligheten av pasientens symptomer og liknende.
De farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan administreres ved et utvalg av ruter inkludert oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær og intranasal. Avhengig av den tenkte leveringsrute blir forbindelsene fortrinnsvis formulert som enten injiserbare eller orale sammensetninger. Sammensetningen for oral administrering kan være i form av hele flytende oppløsninger eller suspensjoner, eller hele pulvere. Mer vanlig er imidlertid sammensetningen presentert i enhetsdoseformer for å fasilitere nøyaktig dosering. Betegnelsen "enhetsdoseform" refererer seg til fysisk atskilte enheter som er egnet for enhetsdoseringer for humane individer og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske virkning, sammen med en egnet farmasøytisk eksipient. Typiske enhetsdoseformer inkluderer forfylte, fortilmålte ampuller eller sprøyter med flytende sammensetninger eller piller, tabletter, kapsler eller lignende i tilfelle av faste sammensetninger. I slike sammensetninger er den sure forbindelsen vanligvis en liten komponent (fra ca. 0,1 til ca. 50 vekt% eller fortrinnsvis fra 1 til ca. 40 vekt%) mens det gjenværende er forskjellige bærere og prosesseringshjelpemidler som er hjelpsomme til å danne den ønskede doseringsform.
Flytende former egnet for oral administrering kan inkludere en egnet vandig eller ikke-vandig bærer med buffere, suspensjons- eller dispensjonsmidler, fargemidler, smaksmidler og liknende. Flytende former inkludert i de injiserbare sammensetningene beskrevet nedenfor, blir alltid lagret i fravær av lys, slik at det unngås enhver katalytisk virkning av lyset, så som hydroperoksid eller peroksidformdannelse. Faste former kan f.eks. inkludere enhver av de følgende ingredienser; eller forbindelse av liknende natur; et bindemiddel så som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin, en eksipient så som stivelse eller laktose, et disintegrerende middel så som alginsyre, primogel eller kornstivelse; et smøremiddel så som magnesiumstearat; et glidemiddel så som kolloidalt silisiumdioksid; et søtningsmiddel så som sukrose eller sakkarin; eller et smaksmiddel så som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak.
Injiserbare sammensetninger er typisk basert på injiserbar steril saltoppløsning eller fosfatbufret saltoppløsning eller andre injiserbare bærere kjent på området. Som nevnt ovenfor er syrederivåtet i formel I i slike sammensetninger typisk en liten komponent, som ofte rangerer mellom 0,05-10 vekt% hvor det gjenværende er den injiserbare bærer og liknende. Den gjennomsnittelige daglige dose vil avhenge av forskjellige faktorer, så som sykdommens alvorlighet og pasientens tilstand (alder, kjønn og vekt). Dosen vil generelt variere fra 1 mg eller noen mg opp til 1500 mg av forbindelse med formel (I) pr. dag, eventuelt oppdelt i flere administreringer. Høyere doser kan administreres også takket være den lave toksisiteten til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen over lange tidsperioder.
De ovenfor beskrevne komponenter for oral administrering eller injiserbare sammensetninger er bare representative. Ytterligere materialer så vel som prosesseringsteknikker og liknende er fremsatt i del 8 i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18. utgave, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania som er inkorporert heri ved referanse.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også administreres i forsinkede frigjøringsformer eller fra forsinkede frigjøringslegemiddelleveringssystemer. En beskrivelse av representative forsinkede frigjøringsmaterialer kan også finnes i de inkorporerte materialene i Remington's Handbook som ovenfor.
Den foreliggende oppfinnelse skal illustreres ved hjelp av følgende eksempler som ikke skal oppfattes som begrensende for oppfinnelsens område.
Forkortelser: THF: tetrahydrofuran; DMF: dimetylformamid; AcOEt: etylacetat.
Eksperimentelle prosedyrer
Eksempel 1
Ved å starte fra fremgangsmåten beskrevet i Granik, Russ. Chem. Rev., 52, 377-393
(1983), kan følgende usubstituerte amidiner fremstilles: la ( R, S) ( 2-( 4- isobutylfenyl) propionamidinhydroklorid
2-( 4- isobutylfenyl) propionitril
4-isobutyl-a-metylfenylacetamid (2 g, 9,7 mmol), fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO 00/24710, blir oppløst i en oppløsning (2:1) toluen/triklormetan (30 ml). 20 % i toluenfosgen (15,5 ml, 30 mmol) blir tilsatt og den resulterende blanding blir etterlatt under omrøring i 12 timer under inert atmosfære inntil utgangsreagensen var fullstendig forsvunnet. Etter inndamping av oppløsningsmiddel under redusert trykk blir råproduktet oppløst i etylacetat (20 ml), den organiske fase blir vasket med en mettet oppløsning av NaHC03(2 x 20 ml) og med en mettet oppløsning av NaCl (2x15 ml), tørket over Na2S04og inndampet under vakuum for å gi 2-(4-isobutylfenyl)propionitril som en fargeløs olje (1,45 g, 7,76 mmol). Utbytte 80 %. ^-NMR (CDC13): 5 7,42 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,28 (d, 2H, 1 = 1 Hz); 4,05 (q, 1H, J = 8 Hz); 2,65 (d, 2H, J = 8 Hz); 1,95 (m, 1H); 1,80 (d, 3H, J = 8 Hz); 1,05 (d, 6H, J = 8 Hz).
En oppløsning av 2-(4-isobutylfenyl)propionitril (0,2 g, 1,07 mmol) i en (1:1) dietyleter/metylalkoholblanding (20 ml) blir avkjølt ved T = 0,5°C og gass HC1 blir boblet inn i oppløsningen i 1 time. Deretter blir temperaturen tillatt å heves til romtemperatur og blandingen omrørt natten over. Etter
oppløsningsmiddelinndamping under redusert trykk blir råproduktet oppløst i
metylalkohol (10 ml) og avkjølt ved T = 0-5°C. Ammoniakk blir boblet inn i 1 time og den resulterende blanding blir etterlatt under omrøring natten over ved romtemperatur. Etter oppløsningsmiddelinndamping under redusert trykk blir råproduktet suspendert i dietyleter (15 ml) og etterlatt under romtemperatur i 2 timer. 2-(4-isobutylfenyl)propionamidinhydroklorid (I) er isolert ved filtrering i vakuum som et hvitt fast stoff (0,193 g, 0,80 mmol). Utbytte: 75 %. ^-NMR (DMSO-d6): 8 8,80-8,50 (bs, NHj<+>Cl); 7,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,98 (q, 1H, J = 8 Hz); 2,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,57 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 8 Hz).
I henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og ved å anvende den egnede karboksyl syre, er følgende forbindelser blitt fremstilt:
lb ( R, S) 2-( 3- benzoylfenyl) propionamidinhydroklorid
Fra 2-(3'-benzoylfenyl)propionitril, fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet ovenfor og det tilsvarende a-metylfenylacetamid. Den generelle fremstillingen er beskrevet i WO/0158853.
Utbytte 70 %, smp. 110-113°C, ^-NMR (DMSO-d6): 6 7,86 (s, 1H); 7,80-7,50 (m, 8H + NH2<+>+ NH2); 4,13 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz).
lc ( R, S) 2-[( 3- fluor- 4- fenyl) fenyl] propionamidinhydroklorid Fra 2-(3-fluor-4-fenyl)propionitril, fremstilt ved å følge fremgangsmåten ovenfor, og det tilsvarende a-metylfenylacetamid. Den generelle fremstillingen er beskrevet i WO/0158852.
Utbytte 53 %, smp. 143-145°C ^-NMR (DMSO-d6): 6 9,18 (bs, NHj<+>Cl"); 8,85 (bs, NHj); 7,67-7,30 (m, 8H); 4,15 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,62 (d, 3H, J = 7 Hz).
Id ( R, S) 2-( 4- trifluormetansulfonyloksyfenyl) propionamidhydroklorid
Fra 2-(4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionitril, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor, og det tilsvarende a-metylfenylacetamid.
Utbytte 68 %. ^-NMR (DMSO-d6): 6 7,47 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,55 (bs, NH2+ NHj+Cl ); 3,92 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,56 (d, 3H, J = 7 Hz).
le ( R, S) 2-( 5- benzoyl- 2- tiofen) propionamidinhydroklorid
Fra 2-(5-benzoyl-2-tiofen)propionitril, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor, og det tilsvarende propionamid.
Utbytte 60 %. ^-NMR (DMSO-d6): 6 7,9 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,7-7,4 (m, 4H); 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz); 6,55 (bs, NH^+ NHa<+>Cl ); 3,9 (q, 1H, J = 7 Hz); 1,56 (d, 3H, J = 7 Hz).
Optisk oppløsning av ( R. S) ( 2-( 4- isobutylfenyl) propionamidin Enkle (+) og (-) enantiomerer av (2-(4-isobutylfenyl)propionamidin er blitt oppnådd ved optisk oppløsning som tar utgangspunkt i (R,S) (2-(4-isobutylfenyl)propionamidinhydroklorid. Den fri basen er blitt oppnådd ved behandling av hydrokloridsaltet med sterkt basisk AMBERLITE IRA-910 harpiks.
Tilsvarende (L) og D) tartratsalter er blitt fremstilt ved behandling av (R,S) (2-(4-isobutylfenyl)propionamidin med (L) og (D) tartrat i metanol. Optisk rene (+) og (-)
(2-(4-isobutylfenyl)propionamidinisomerer er blitt oppnådd ved sekvensielle krystalliseringstrinn av tartratsaltene fra isopropanol (eller aceton) oppløsning.
De frie basene er blitt oppnådd ved behandling av tartratsalt med sterkt basisk AMBERLITE IRA-910 harpiks.
lf (+) ( 2-( 4- isobutylfenyl) propionamidin
[cc]D=+28,l (c = 0,5, MeOH)
lg (-) ( 2-( 4- isobutylfenyl) propionamidin
[cc]D=-28,0 (c = 0,5, MeOH)
Eksempel 2
2a ( R. S) 2-( 4- isobutylfenyl)- N-[ 3-( N- piperidino) propyl] propionamidindi-hydroklorid
En oppløsning av 2-(4-isobutylfenyl)propionitril (0,15 g, 0,80 mmol) i en (1:1) dietyleter/metylalkoholblanding (10 ml) ble avkjølt ved T = 0-5°C og gassformig HC1 blir boblet inn i oppløsningen i 1 time. Deretter blir temperaturen etterlatt for å heves til r.t. og blandingen blir omrørt natten over. Etter oppløsningsmiddelinndamping under redusert trykk, blir råblandingen oppløst i metylalkohol (10 ml) og avkjølt ved T = 0-5°C. En oppløsning av 3-piperidinopropylamin (0,15 g, 0,95 mmol) i metylalkohol (5 ml) blir tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen blir etterlatt under omrøring natten over ved r.t. Etter oppløsningsmiddelinndamping under redusert trykk blir råoljen suspendert i 2N HC1 (oppløsning pH = 2) og produktet ble ekstrahert med diklormetan (3x15 ml). De kombinerte organiske ekstrakter blir vasket tilbake med en mettet oppløsning av NaCl (2x15 ml), tørket over Na2S04og inndampet under vakuum for å gi 2-(4'-isobutylfenyl)-N-[3-(N-piperidino)propyl]propionamidindihydroklorid som et glassaktig fast stoff (0,193 g, 0,48 mmol). Utnytte
60%,'H-NMR (CDC13): 8 10,88 (bs, NlTCl"); 10,22 (bs, NETCI"); 9.82 (bs, NTfCF); 7.64 (bs, NH); 7,41 (d, 2H, J=8Hz); 7,15 (d, 2H, J=8Hz); 4,39 (q, 1H, J=8Hz); 3,78 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,46 (d, 2H, J=8Hz); 2,32-2,05 (m, 3H); 2,00-1,68 (m, 9H); 0,90 (d, 6H, J=8Hz).
I henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og ved å bruke det egnede amin som fri base er følgende forbindelser blitt fremstilt: 2b ( R. S) 2-( 4- isobutylfenyl)- N- metyl- propionamidinhydroklorid Fra 2-(4-isobutylfenyl)propionitril, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, og det tilsvarende a-metylfenylacetamid.
Utbytte 75 %. ^-NMR (DMSO-d6): 5 10,15 (bs, NH<+>C1); 7,12 (m, 4H); (bs, NH2); 3,71 (m, 1H); 2,90 (s, 3H); 2,48 (d, 2H, J = 8 Hz); 1,91 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,93 (d, 6H, J = 8 Hz).
2c ( R. S) 2-( 3- benzoylfenyl)- N-[ 3-( N. N- dimetylamino) propyl] propionamidinhydroklorid
Fra 2-(3-benzoylfenyl)propionitril, fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, og det tilsvarende a-metylfenylacetamid.
Utbytte 48 %. ^-NMR (DMSO-d6): 6 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,74 (s, 1H); 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,59 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,52-7,27 (m, 4H + NH); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,25 (t, 2H, J = 6 Hz); 2,27 (t, 2H, J = 6 Hz); 2,09 (s, 6H); 1,66 (m, 2H); 1,46 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 3
( R, S) 2-( 4- isobutylfenyl) propionamidinacetatsalt
Som alternativ fremgangsmåte til fremstilling av 2-(4-isobutylfenyl)propionamidiner har fremgangsmåten beskrevet i Judkins B.D., Allen D.G., Cook T.A., Evans B. og Sardharwala T.E., Synth. Comm., 26(23), 4315-4367)
(1996) fulgt:
( R, S) 2-( 4- isobutylfenyl)- N- hydroksy- propionamidin
En blanding av hydroksylaminhydroklorid (0,38 g, 5,32 mmol) og natrium-tert-butoksid (0,5 g, 5,28 mmol) i etylalkohol (10 ml) blir omrørt ved romtemperatur i 15 min., presipitatet blir filtrert av og moderluten blir tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-(4-isobutylfenyl)propionitril (0,11 g, 0,49 mmol) i absolutt etylalkohol (3 ml). Den resulterende oppløsning blir underkastet tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ved r.t. blir oppløsningsmidlene inndampet under redusert trykk og råresiduet blir fortynnet i triklormetan (25 ml), vasket med 5 % oppløsning av sitronsyre (2x15 ml), deretter med en mettet oppløsning av NaCl (2x15 ml), tørket over Na2S04og inndampet under vakuum for å gi 2-(4-isobutylfenyl)-N-hydroksy-propionamidin isolert som hvitt faststoff etter krystallisering fra n-heksan (0,075 g, 0,34 mmol). Utbytte 70 %. Smp. 75-78°C. ^-NMR (DMSO-d6): 6 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,12 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,030 (bs, 1H, NH); 4,35 (bs, 2H, NH-OH); 3,58 (q, 1H, J = 8 Hz); 2,48 (d, 2H, J = 8 Hz); 1,87 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 8 Hz).
2-(4-isobutylfenyl)-N-hydroksy-propionamidin (0,097 g, 0,44 mmol) blir oppløst i eddiksyre (3 ml) og behandlet ved romtemperatur med eddiksyreanhydrid (0,06 ml, 0,66 mmol). 10 % Pd på aktivert kull (0,03 g) blir tilsatt og H2blir boblet inn i flasken inntil startreagenset er fullstendig forsvunnet. Metylalkohol (5 ml) blir tilsatt, katalysatoren filtrert av på en Celitekake og oppløsningsmidlene inndampet under redusert trykk for å gi en oljeaktig rest. Krystalliseringen av råresiduet fra n-heksan gir 2-(4-isobutylfenyl)propionamidinacetatsalt som hvitt faststoff (0,106 g, 0,4 mmol). Utbytte 91 %. Smp. > 220°C.<*>H-NMR (DMSO-d6): 8 8,70-8,50 (bs, NH3<+>+ NH); 7,42 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,23 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,85 (q, 1H, J = 8 Hz); 2,52 (d, 2H, J = 8 Hz); 1,97 (m, 1H); 1,75 (s, 3H); 1,60 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 8 Hz).
Eksempel 4
Den alternative fremgangsmåten beskrevet i Weintraub L., Oles S.R. og Kalish N, J. Org. Chem., 33(4), 1679-1681 (1968) er blitt fulgt for fremstilling av 2-(4-isobutylfenyl)-N-alkyl-propionamidiner.
4a ( R, S) 2-( 4- isobutylfenyl)- N-[ 3-( N, N- dimetylamino) propyllpropionamidin 4-isobutyl-a-metylfenylacetamid (1 g; 4,9 mmol), fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO 00/24710, blir oppløst i tørr diklormetan (10 ml) under inert atmosfære ved romtemperatur og behandlet med
tri etyl oksoniumtetrafluorborat (1,0 M i CH2C12, 5 ml, 5 mmol). Den resulterende oppløsning blir etterlatt under omrøring natten over ved r.t. Etter oppløsningsmiddelinndamping under redusert trykk blir det rå mellomproduktet fortynnet i dietyleter (5 ml) ved r.t. og under inert atmosfære og behandlet 3-(dimetylamino)propylamin (0,61 ml, 4,9 mmol). Den resulterende oppløsning blir underkastet tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ved r.t. blir oppløsningsmidlene inndampet under redusert trykk og råmaterialet blir renset ved flash kromatografi (eluent: CHCysykloheksan/CHaOH/NH^H 60:24:17:2). Det rene 2-(4-isobutylfenyl)-N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]propionamidin blir oppnådd som en gul olje (0,82 g, 2,84 mmol). Utbytte 58 %. ^-NMR (DMSO-d6): 6 7,39 (d, 2H, J ? 8 Hz); 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,15 (q, 1H, J = 7 Hz); 3,25 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,42 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,16 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,06 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,84 (d, 6H, J = 7 Hz).
I henhold til ovenfor beskrevne fremgangsmåte og ved å benytte N-benzylamin, har følgende forbindelse blitt fremstilt:
4b ( R. S) 2-( 4- isobutylfenyl)- N- benzylpropionamidin
Utbytte 65 %. ^-NMR (DMSO-d6): 6 7,35-7,18 (m, 5H); 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,05 (d, 2H, J = 8 Hz); 5,05 (bs, 2H, NH); 4,30 (s, 2H); 3,65 (q, 1H, J = 7 Hz); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,91 (m, 1H); 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,95 (d, 6H, J = 7 Hz).
Eksempel 5
( R . S ) 3- ri-( 4- isobutvlfenvnetvll- 5. 6- dihvdro- 2H- 1. 2. 4- oksadiazin ( R, S) 2-( 4- isobutylfenyl)- N- hydroksy- propionamidin (50 mg, 0,23 mmol, fremstilling beskrevet i eksempel 3) blir oppløst i 10 ml kloroform ved romtemperatur. Overskudd av natriumkarbonat og 0,28 mmol 1,2-dikloretan (28 mg, 20 % overskudd) blir tilsatt oppløsningen ved r.t. Suspensjonen blir utkastet for tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling blir de uorganiske salter filtrert av og oppløsningen vasket med saltoppløsning (2x10 ml). Oppløsningsmidlet blir fjernet under redusert trykk og tittelforbindelsen renset ved kolonne silikagelkromatograf (n-heksan/etylacetat 9/1) til å gi 29 mg som en blek gul olje (utbytte 51 %).
<!>H-NMR (CDC13): 8 7,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,97 (q, 1H, J = 8 Hz); 3,6-3,4 (m, 4H); 2,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 2,3-2,1 (m, 2H); 1,90 (m, 1H); 1,57 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 8 Hz).
Eksempel 6
( R. S) 2- ri-(' 4- isobutvlfenvnetvll- 4. 5- dihvdro- 2H- 1. 3- imidazon (R,S)-2-[(4-isobutyl)febyl]-propionamidinhydroklorid (100 mg, 0,49 mmol, fremstilt som beskrevet i eksempel la) ble suspendert i 25 ml tørr kloroform ved romtemperatur under inert atmosfære, deretter behandlet med et stort overskudd (10-50 ekv.) av tButOK. Til denne suspensjonen ble 0,59 mmol 1,2-dikloretan (58 mg, 20 % overskudd) tilsatt. Suspensjonen ble deretter underkastet tilbakeløp i 24 timer. Ved romtemperatur ble det suspenderte faststoff filtrert og oppløsningen vasket med 5 % fosfatbuffer med pH 5 og saltoppløsning. Oppløsningen tørket over natriumsulfat ble inndampet, residuoljen ble kromatografert på silikagelkolonne for å oppnå den rene tittelforbindelsen (73 mg, 65 % utbytte)
<!>H-NMR (CDCI3): 8 7,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 7,15 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,75 (q, 1H, J = 8 Hz); 3,5-3,6 (m, 4H); 2,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 1,90 (m, 1H); 1,57 (d, 3H, J = 8 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 8 Hz).
Den kjemiske strukturen til forbindelsene i eksempel 1-6 er rapportert i tabell 1.

Claims (11)

1. Ami din, karakterisert vedformel (I)
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Ar er valgt fra: 3'-benzoylfenyl, 3'-(4-klor-benzoyl)-fenyl, 3'-(4-metyl-benzoyl)-fenyl, 3'-acetyl-fenyl, 3'-propionyl-fenyl, 3'-isobutanoyl-fenyl, 4'-trifluormetansulfonyloksy-fenyl, 4'-benzensulfonyloksy-fenyl, 4'-trifluormetansulfonylamino-fenyl, 4'-benzen-sulfonylamino-fenyl, 4'-benzensulfonylmetyl-fenyl, 4'-acetoksy-fenyl, 4'-propion-yloksy-fenyl, 4'-benzoyloksy-fenyl, 4'-acetylamino-fenyl, 4'-propionylamino-fenyl, 4'-benzoylamino-fenyl; R er valgt fra - H, Ci-Cs-alkyl, fenyl, Ci-C5-fenylalkyl, Ci-C5-sykloalkyl, Ci-C5-sykloalkyl, Ci-C5-alkenyl, C1-C5-alkoksy; - et residu med formel -(CH2)n-NRaRb hvori n er et helt tall fra 0-5 og hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, er Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkenyl eller alternativt Ra og Rb danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en heterosyklus fra 3-7 ledd med formel (II) hvori W representerer en enkelbinding, O, S, N-Rc, Rc er H, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkylfenyl, n er et helt tall fra 0-4. R' er H, CH3, CH2CH3. R og R' kan alternativt danne en heterosyklus fra 5-7 ledd med formel (III) hvor X representerer et residu -0(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 1-3, eller en residu-(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 2-4 eller etylenresiduet -CH=CH-.
2. Amidin i følge krav 1, karakterisert vedat den er valgt fra: (R,S) (2-(3-benzoylfenyl)propionamidinhydroklorid (R,S) (2-(3-benzoylfenyl)-N-[3-(N,N-dimetylamin)propyl]-propionamidin-hydroklorid.
3. Amidin som angitt i krav 1, karakterisert vedat den er valgt fra: (R,S) (2-(4-isobutylfenyl)propionamidinhydroklorid (+) (2-(4-isobutylfenyl)propionamidinhydroklorid (-)(2-(4-isobutylfenyl)propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(3-benzoylfenyl)propionamidinhydroklorid (R,S) 2-[(3-fluor-4-fenyl)fenyl)fenyl]propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(4-trifluormetansulfonyloksyfenyl)propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(5-benzoyl-2-tiofen)propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(4-isobutylfenyl)-N-[3"-(N'-piperidino)propyl]propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(4-isobutylfenyl)-N-metyl-propionamidinhydroklorid (R,S) 2-(3-benzoylfenyl)-N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]propionamidinhydroklorid (R, S) 2-(4-isobutylfenyl)propionamidinacetatsalt (R,S) 2-(4-isobutylfenyl)-N-[3-(N,N-dimetylamino)propyl]propionamidin (R,S) 2-(4-isobutylfenyl)-N-benzylpropionamidin (R,S) 3-[l-(4-isobutylfenyl)etyl]-5,6-dihydro-2H-l,2,4-oksadiazin (R,S) 2-[l-(4-isobutylfenyl)etyl]-4,5-dihydro-l,3-imidazol.
4. Forbindelser som angitt i krav 1, 2 eller 3, til anvendelse som legemidler.
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse som angitt i krav 1, 2 eller 3, i tilblanding med en egnet bærer derav.
6. Anvendelse av amidiner med formel (I)
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Ar fenylgruppe, ikke-substituert eller substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, Ci-C4-acyloksy, fenoksy, cyano, nitro, amino, Ci-C4-acylamino, halogen-Ci-C3-alkyl, halogen-Ci-C3-alkoksy, benzoyl eller en substituert eller usubstituert 5-6-leddet heteroarylring valgt fra pyridin, pyrrol, tiofen, furan, indol. R er valgt fra - H, Ci-Cs-alkyl, fenyl, Ci-C5-fenylalkyl, Ci-C5-sykloalkyl, Ci-C5-sykloalkyl, Ci-C5-alkenyl, Ci-Cs-alkoksy; - en residu med formel -(CH2)n-NRaRb hvori n er et helt tall fra 0-5 og hver Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, er Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkenyl eller alternativt Ra og Rb danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en heterosyklus fra 3-7 ledd med formel (II)
hvori W representerer en enkelbinding, O, S, N-Rc, Rc er H, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkylfenyl. R' er H, CH3, CH2CH3. R og R' kan alternativt danne en heterosyklus fra 5-7 ledd med formel (III)
hvor X representerer en residu -0(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 1-3, eller en residu-(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 2-4 eller etylenresiduet -CH=CH- til fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer som involverer kjemotaksis av humane PMN'er indusert av interleukin-8.
7. Anvendelse av forbindelser som angitt i krav 6, hvori R er valgt fra - hydrogen, - et residu med formel -(CH2)n-NRaRb, hvori n er et helt tall fra 2-3 og gruppen NRaRb er valgt fra N,N-dimetylamin eller 1-piperidyl, og R' er H, eller R og R' danner en heterosyklus med formel (III), hvor X representerer et residu -0(CH2)n- hvori n er et helt tall 1 eller 2, eller et residu - (CH2)2.
8. Anvendelse av forbindelser som angitt i krav 6, hvori Ar i formel (I) er valgt fra: 3'-benzoylfenyl, 3'-(4-klorbenzoyl)-fenyl, 3'-(4-metylbenzoyl)-fenyl, 3'-acetyl-fenyl, 3'-propionylfenyl, 3'-isobutanoylfenyl, 4'-trifluormetansulfonyloksyfenyl, 4'-benzensulfonyloksyfenyl, 4'-trifluormetansulfonylaminofenyl, 4'-benzen-sulfonylaminofenyl, 4'-benzensulfonylmetylfenyl, 4'-acetoksyfenyl, 4'-propionyloksyfenyl, 4'-benzoyloksyfenyl, 4'-acetylaminofenyl, 4'-propionylamino-fenyl, 4'-benzoylaminofenyl.
9. Anvendelse av en forbindelse i følge krav 6, 7 eller 8, til fremstilling av et legemiddel for behandling av psoriasis ulscererende kolitt, melanom, kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), buløs pemfigo, reumatoid artritt, idiopatisk fibrose, glomerulonefritt og til forhindring og behandling av skade forårsaket av ischemi og reperfusjon.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1,karakterisert vedat den omfatter reaksjon av nitrilderivat med formel (IV),
hvori Ar har samme mening som definert i krav 1, med et amin med formel NHR, hvori R har samme betydning som definert i krav 1.
11. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (I) som angitt i krav 1,karakterisert vedat R-og R'-grupper danner en heterosyklus med formel (III), som omfatter reaksjonen til amidiner med formel (I) hvori R' er H og R er H eller OH, med en reagens med formel L-K-L', i nærvær av en base, hvor L og L' er avspaltningsgrupper og, hvor R og R' begge er H, K representerer en residu -(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 2-4, når R er OH og R' er H, representerer K en residu -(CH2)n- hvori n er et helt tall fra 1-3.
NO20061721A 2003-09-25 2006-04-19 Amider og fremstilling derav, samt farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte amider og anvendelse derav for fremstilling av legemiddel NO336732B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03103557 2003-09-25
PCT/EP2004/052201 WO2005028425A2 (en) 2003-09-25 2004-09-16 Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20061721L NO20061721L (no) 2006-04-19
NO336732B1 true NO336732B1 (no) 2015-10-26

Family

ID=34354582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061721A NO336732B1 (no) 2003-09-25 2006-04-19 Amider og fremstilling derav, samt farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte amider og anvendelse derav for fremstilling av legemiddel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7674806B2 (no)
EP (1) EP1663960B1 (no)
JP (1) JP4795242B2 (no)
CN (1) CN1882530A (no)
AT (1) ATE521589T1 (no)
AU (1) AU2004274183B8 (no)
CA (1) CA2539842C (no)
ES (1) ES2371467T3 (no)
NO (1) NO336732B1 (no)
PT (1) PT1663960E (no)
RU (1) RU2375346C2 (no)
WO (1) WO2005028425A2 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101912382B (zh) * 2004-03-23 2012-11-21 冬姆佩股份公司 2-苯基丙酸衍生物及含有它们的药物组合物
US7592362B2 (en) * 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
EP2316820A1 (en) 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
EP3156400B1 (en) 2016-05-27 2019-05-15 Valoralia I Más D, SL Dihydrooxadiazine compounds for treating infections and cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2919274A (en) * 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
FR2241300A1 (en) * 1973-08-20 1975-03-21 Wander Ag Dr A Antidepressant N-carbamoyl-phenyl-acet- or propion-amidines - active by oral, rectal or parenteral administration
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
JP2001302643A (ja) * 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
FR2810979B1 (fr) * 2000-06-29 2002-08-23 Adir Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007506706A (ja) 2007-03-22
WO2005028425A3 (en) 2005-06-09
US7674806B2 (en) 2010-03-09
AU2004274183B8 (en) 2011-04-28
EP1663960A2 (en) 2006-06-07
JP4795242B2 (ja) 2011-10-19
CN1882530A (zh) 2006-12-20
ATE521589T1 (de) 2011-09-15
AU2004274183A1 (en) 2005-03-31
EP1663960B1 (en) 2011-08-24
PT1663960E (pt) 2011-12-16
CA2539842C (en) 2013-02-12
WO2005028425A2 (en) 2005-03-31
CA2539842A1 (en) 2005-03-31
RU2006113947A (ru) 2006-08-27
US20070155717A1 (en) 2007-07-05
RU2375346C2 (ru) 2009-12-10
NO20061721L (no) 2006-04-19
AU2004274183B2 (en) 2011-04-21
ES2371467T3 (es) 2012-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4871257B2 (ja) ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
RU2348620C2 (ru) Производные тиазола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
RU2357958C2 (ru) Производные имидазолина, обладающие cb1-антагонистической активностью
NO332782B1 (no) Sulfonsyrer og derivater derav, samt fremstilling og anvendelse derav og farmasoytiske preparater omfattende nevnte sulfonsyrer
US20090093530A1 (en) (2R)-2-[4-Sulfonyl) Aminophenyl] Propanamides and Pharmaceutical Compositions Containing Them
NO336732B1 (no) Amider og fremstilling derav, samt farmasøytiske sammensetninger omfattende nevnte amider og anvendelse derav for fremstilling av legemiddel
US8440711B2 (en) 2-aryl-2-fluoropropanoic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US9975873B2 (en) Isoindoline derivatives
JP2011526936A (ja) 癌の処理のための新規オルト−アミノアニリド
JP5208411B2 (ja) ２−アリール−酢酸、その誘導体、及びそれらを含有する医薬組成物
JP2008528546A (ja) ２−アリールプロピオン酸誘導体の代謝産物及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

MM1K Lapsed by not paying the annual fees