PT1663960E - Amidinas e os seus derivados e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

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Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Francesco Colotta
Marcello Allegretti
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Description

DESCRIÇÃO
AMIDINAS E OS SEUS DERIVADOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
Breve descrição da invenção A presente invenção tem por objecto amidinas e os seus derivados e composições farmacêuticas que os contêm, que são usados na prevenção e no tratamento de danos nos tecidos devidos ao aumento exacerbado de neutrófilos polimorfonucleados (leucócitos PMN) em locais de inflamação.
Estado da técnica
Algumas células do sangue (macrófagos, granulócitos, neutrófilos, polimorfonucleados) respondem a estímulos químicos (quando estimulados por substâncias chamadas quimiocinas), migrando de acordo com o gradiente de concentração do agente estimulante, através de um processo chamado quimiotaxia. Os principais agentes estimulantes conhecidos ou quimiocinas são representados pelos produtos da degradação de C5a do complemento, alguns péptidos de N-formilo gerados a partir da lise da superfície bacteriana ou de péptidos de origem sintética, como formil-metionil-leucil-fenilalanina (f-MLF) e, principalmente, por uma variedade de citocinas, incluindo a interleucina-8 (IL-8, também conhecida como CXCL8). A interleucina-8 é um factor quimiotáctico endógeno produzido pela maioria das células nucleadas tal como fibroblastos e macrófagos.
Nalguns estados clínicos patológicos, marcados por um aumento exacerbado de neutrófilos, um dano tecidual mais 1 grave no local está associado com a infiltração de células neutrofilicas. Recentemente, foi amplamente demonstrado o papel da activação neutrofílica na determinação de danos associados com reperfusão após isquémia e hiperóxia pulmonar. A actividade biológica da IL-8 é mediada pela interacção da interleucina com receptores da membrana de CXCR1 e CXCR2 que pertencem à família dos sete receptores da transmembrana, expressos na superfície de neutrófilos humanos e de certos tipos de células-T (L. Xu et al. , J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995) . São conhecidos ligandos selectivos que podem distinguir entre CXCR1 e CXCR2: GRO-a é um exemplo de factor quimiotáctico selectivo para CXCR2.
Embora a activação de CXCRl seja conhecida por desempenhar um papel crucial na quimiotaxia mediada por IL-8, foi recentemente postulado que a activação de CXCR2 poderia desempenhar um papel fisiopatológico em doenças inflamatórias crónicas como a psoríase. Na verdade, o papel fisiopatológico da IL-8 na psoríase também é suportado pelos efeitos da IL-8 nas funções dos queratinócitos.
De facto, a IL-8 tem mostrado ser um estimulador potente da proliferação das células da epiderme, bem como da angiogénese, ambos aspectos importantes da patogénese da psoríase (A. Tuschil et al. J Invest Dermatol, 99, 294, 1992; Koch AE et al, Science, 258, 1798, 1992).
Além disso, há evidências acumuladas de que o papel fisiopatológico de IL-8 na progressão do melanoma e nas metástase poderia ser mediado pela activação de CXCR2 (L.R. Bryan et al., Am J Surg, 174, 507, 1997). 2 0 papel patogénico potencial de IL-8 em doenças pulmonares (lesão pulmonar, sindrome de insuficiência respiratória aguda, asma, inflamação pulmonar crónica e fibrose quistica) e, especificamente, na patogénese da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crónica) tem sido amplamente descrito através do receptor CXCR2 (D. WP Hay e H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1: 242-247).
Estudos sobre a contribuição dos enantiómeros simples (S) e (R) do cetoprofeno para a actividade anti-inflamatória do racemato e sobre o seu papel na regulação das quimiocinas têm demonstrado (P. Ghezzi et al., J. Exp. Pharm. Ther., 287, 969, 1998) que os dois enantiómeros e os seus sais com bases orgânicas quirais e não quirais podem inibir, de uma maneira dependente da dose, a quimiotaxia e aumentar a concentração intracelular de iões de Ca2+ induzida por IL-8 em leucócitos humanos PMN (pedido de patente US 6.069.172). Foi posteriormente demonstrado (C. Bizzarri et al., Biochem. Pharmacol. 61, 1429, 2001) que o cetoprofeno partilha a propriedade de inibir a actividade biológica da IL-8 com outras moléculas pertencentes à classe de anti-inflamatórios não esteróides (FAINE) como flurbiprofeno, ibuprofeno e indometacina. A actividade de inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX), típica dos FAINE, limita a aplicação terapêutica destes compostos no contexto do tratamento de estados patológicos dependentes de neutrófilos e condições inflamatórias tais como psoríase, fibrose pulmonar idiopática, insuficiência respiratória aguda, danos de reperfusão e glomerulonefrite. A inibição da síntese da prostaglandina decorrentes da acção das enzimas de ciclo-oxigenase envolve o aumento da produção de citocina que, tal como o FNT-α, desempenha um papel na amplificação dos efeitos pró-inflamatórios indesejados dos neutrófilos. 3
Novas classes de inibidores potentes e selectivos das actividades biológicas de IL-8 adequadas para administração "in vivo". As amidas e as N-acilsulfonamidas do ácido R-2-arilpropiónico têm sido descritas como inibidores eficazes da quimiotaxia e desgranulação de neutrófilos induzidas por IL-8 (WO 01/58852; WO 00/24710). Além disso, os novos ácidos R- e S-2-fenilpropiónico foram recentemente descritos, como inibidores potentes de IL-8 completamente desprovidos do efeito inibidor indesejado da COX, na patente WO 03/043625.
Descrição detalhada da invenção
Os requerentes descobriram agora que uma nova classe de amidinas e dos seus derivados que exibem a capacidade de inibir eficazmente a quimiotaxia e a desgranulação de neutrófilos, induzidas por IL-8. A presente invenção tem assim por objecto amidinas e os seus derivados, de fórmula (I):
(I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para serem utilizados na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que envolvem a quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleados (daqui para a frente referidos como PMN) induzida por interleucina 8 em que Ar representa um grupo fenilo não substituído ou 4 substituído por um ou mais grupos seleccionados, independentemente, entre halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, (acil C1-C4) amino, halogéneo-alquilo C1-C3, halogéneo-alcoxi C1-C3, benzoílo ou um anel heteroarilo com 5-6 átomos no núcleo insubstituído ou substituído por um substituinte seleccionado entre piridina, pirrol, tiofeno, furano e indol. R selecciona-se entre - H, alquilo C1-C5, fenilo, fenilalquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alcenilo C1-C5, alcoxi C1-C5; - um resíduo de fórmula - (CH2) n_NRaRb em que n representa um número inteiro de 0 a 5 e cada Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representam alquilo C1-C6, alcenilo Ci-Cõ ou, alternativamente, Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, de fórmula (II)
(II) em que W representa uma ligação simples, 0, S, N-Rc, em que Rc representa H, alquilo C1-C6 ou alquilfenilo Ci-Cõ, n representa um número inteiro de 0 a 4. R' representa H, CH3, CH2CH3. R e R', alternativamente, podem formar um heterociclo com 5 a 7 átomos no núcleo, de fórmula (III) 5
(III) em que X representa um resíduo -0-(CH2)n- em que n representa um número inteiro de 1 a 3 ou um resíduo - (CH2) n- em que n representa um número inteiro de 2 a 4 ou o resíduo de etileno -CH=CH-.
Quando R representa alquilo C1-C5, esse grupo alquilo pode ser eventualmente interrompido por um heteroátomo tal como oxigénio ou enxofre. Por exemplo, R pode ser um resíduo de fórmula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2OR" em que R" representa H ou alquilo C1-C5.
Os compostos de fórmula (I) são compostos quirais e a presente invenção tem por objecto a utilização tanto dos enantiómeros racémicos, como dos enantiómeros simples (R) e (S) .
Quando Ar representa um grupo fenilo, os grupos fenilo preferidos são substituídos por: um grupo na posição 3 (meta), seleccionado entre grupos alquilo C1-C5 linear ou ramificado, alcenilo C2-C5 ou alcinilo C1-C5, fenilo substituído ou não substituído, hidroxialquilo C1-C5 linear ou ramificado, acilo C1-C5, benzoílo substituído ou não substituído; um grupo na posição 4 (para) seleccionado entre grupos alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5 ou alcinilo C2-C5, 6 cicloalquilo C3-C6, (acil C1-C5) amino, benzoilamino substituído ou não substituído, sulfoniloxi C1-C5, benzeno-sulfoniloxi substituído ou não substituído, (alcano C1-C5)-sulfonilamino, benzeno-sulfonilamino substituído ou não substituído, (alcano C1-C5) -sulfonilmetilo, benzeno-sulfonilmetilo substituído ou não substituído, 2-furilo; 3-tetra-hidrofurilo; 2-tiofenilo; grupos 2-tetra-hidrotiofenilo ou um (alcanoil, cicloalcanoil, arilalcanoil) -Ci-Cs-(alquil C1-C5)amino, por exemplo, um grupo acetil-N-metil-amino ou pivaloil-N-etil-amino;
Quando Ar representa um anel heteroaromático, os anéis heteroaromáticos preferidos são pirrol, tiofeno, furano.
Os grupos R preferidos são - H, alquilo C1-C5, fenilalquilo Ci-C5; - um resíduo de fórmula - (CH2) n-NRaRb em que n representa um número inteiro de 2 a 3, mais preferencialmente 3 e o grupo NRaRb representa N,N-di-metilamina, N,N-dietilamina, 1-piperidilo, 4-morfolilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-metil)-piperazinilo;
Mais preferencialmente o grupo NRaRb representa N,N-dimetilamina ou 1-piperidilo. 0 grupo R' preferido representa H; quando R e R' formam um heterociclo de fórmula (III), X representa, de preferência, um resíduo -0(CH2)n- em que n representa um número inteiro 1 ou 2 ou um resíduo -(ΟΗ2)2· 7
Os compostos de fórmula (I) nos quais Ar se selecciona entre 3'-benzoilfenilo, 3'- (4-clorobenzoil)-fenilo, 3'-(4-metil-benzoil)-fenilo, 3'-acetil-fenilo, 3'-propionil-fenilo, 3'-isobutanoil-fenilo, 4'-trifluorometano-sulfonil-oxi-fenilo, 4'-benzeno-sulfoniloxi-fenilo, 4'-trifluoro-metano-sulfonilamino-fenilo, 4'-benzeno-sulfonilamino- fenilo, 4'-benzeno-sulfonilmetil-fenilo, 4'-acetoxifenilo, 4'-propioniloxi-fenilo, 4'-benzoiloxi-fenilo, 4'-acetil- amino-fenilo, 4'-propionilamino-fenilo, 4'-benzoilamino-fenilo, são novos e também fazem parte da presente invenção. Entre eles, os compostos particularmente preferidos são cloridrato de 2-(3-benzoil-fenil)- propionamidina (R,S) e cloridrato de 2-(3-benzoilfenil)-N-[3-(N,N-dimetilamino)propil]propionamidina (R,S). Os compostos novos que se seguem, tanto na forma racémica assim como sob a forma de isómeros simples (R) e (S) também fazem parte da presente invenção:
Cloridrato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R,S) Cloridrato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (+) Cloridrato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (-) Cloridrato de 2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propionamidina (R,S)
Cloridrato de 2-(4-trifluorometano-sulfoniloxifenil)-propionamidina (R, S)
Cloridrato de 2-(5-benzoil-2-tiofeno)propionamidina (R, S) Di-cloridrato de 2-(4-isobutilfenil)-N-[3"-(Ν'-piperidino)-propil]propionamidina (R,S)
Cloridrato de 2-(4-isobutilfenil)-N-metil-propionamidina (R/S)
Sal de acetato de 2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R,S) 2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-propionamidina (R,S) 2- (4-isobutilfenil)-N-benzil-propionamidina (R,S) 3- [1-(4-isobutilfenil)etil]-5,6-di-hidro-2H-l,2,4-oxadiazina (R,S) 2-[1-(4-isobutilfenil)etil]-4,5-di-hidro-2H-l,3-imidazol (R,S).
Os compostos da presente invenção são inibidores potentes e selectivos da quimiotaxia humana de PMN induzida por IL-8.
Os compostos da presente invenção estão geralmente isolados sob a forma dos seus sais de adição tanto com ácidos orgânicos como com inorgânicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos desses ácidos seleccionam-se entre ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido fumárico e ácido cítrico.
Os compostos de fórmula (I) obtêm-se por tratamento dos correspondentes derivados de nitrilo de fórmula (IV), ÇH3
(IV) em que Ar tem o mesmo significado que foi definido antes, numa solução de MeOH/HCl e subsequente reacção dos produtos intermédios de imidato com as aminas da fórmula NHR, em que R tem o mesmo significado definido antes, num dissolvente orgânico anidro, tal como diclorometano; 9
Os compostos de fórmula (I) em que os grupos R e R' formam um heterociclo de fórmula (III) são obtidos por ciclização directa das amidas de fórmula (V),
em que X tem o mesmo significado definido antes, com um catalisador adequado, como A1(CH3)3.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), em que os grupos R e R' formam um heterociclo de fórmula (III) obtêm-se por reacção directa de amidinas de fórmula (I) em que R' representa H e R representa H ou OH, com um reagente de fórmula LrK-L', na presença de uma base, em que L e L' são grupos elimináveis comuns, tais como halogéneos, mesilato, etc. e, quando R e R' representam ambos Η, K representa um resíduo -(CH2) rw em que n representa um número inteiro de 2 a 4; quando R representa OH e R' representa Η, K representa um resíduo -(0¾) η-, em que n representa um número inteiro de 1 a 3.
Os compostos da presente invenção foram avaliados in vítro quanto à sua capacidade de inibir a quimiotaxia de leucócitos e monócitos polimorfonucleados induzida por fracções de IL-8 e GRO-α. Com esta finalidade, a fim de isolar os PMN do sangue humano heparinizado, recolheram-se mononucleados de voluntários adultos saudáveis, por meio de sedimentação em dextrano (de acordo com o procedimento 10 descrito por W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) e glóbulos vermelhos por meio de uma solução hipotónica. Calculou-se a vitalidade das células por exclusão com azul de tripano, enquanto a proporção dos polimorfonucleados em circulação foi estimada numa centrifugadora depois de se corar com Diff Quick. Utilizou-se IL-8 humana recombinante (Pepro Tech) como agente estimulante nas experiências de quimiotaxia, dando resultados praticamente idênticos: dissolveu-se a proteína liofilizada num volume de HBSS contendo albumina de soro bovino (ASB) a 0,2 % para se obter assim uma solução concentrada com uma concentração de 1CT5 M a ser diluída em HBSS até a uma concentração de 1CT9 M, para os ensaios de quimiotaxia.
Durante o ensaio da quimiotaxia (de acordo com W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) utilizaram-se filtros isentos de PVP com uma porosidade de 5 pm e microcâmaras apropriadas para a replicação. Os compostos da presente invenção, de fórmula (I), foram avaliados a uma concentração variando entre 1CT6 e 1CT10 M; com esta finalidade, adicionaram-se, à mesma concentração, tanto aos poros inferiores como aos poros superiores da microcâmara. A avaliação da capacidade dos compostos da presente invenção, de fórmula I, para inibir a quimiotaxia de monócitos humanos induzida por IL-8, foi realizada de acordo com o processo descrito por Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989).
Os compostos particularmente preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula I na qual os grupos Ar representam 3'-benzoilfenilo, 3'-(4-cloro-benzoil)-fenilo, 3'-(4-metil-benzoil)-fenilo, 3'-acetil-fenilo, 3'-propionil-fenilo, 3'-isobutanoil-fenilo, 4'-trifluoro- 11 metano-sulfoniloxi-fenilo, 4'-benzeno-sulfoniloxi-fenilo, 4'-trifluorometano-sulfonilamino-fenilo, 4'-benzeno-sulfonilamino-fenilo, 4'-benzeno-sulfonilmetil-fenilo, 4'-acetoxifenilo, 4'-propioniloxi-fenilo, 4'-benzoiloxi-fenilo, 4'-acetilamino-fenilo, 4'propionilamino-fenilo, 4'-benzoilamino-fenilo, que exibem a propriedade adicional de inibir eficazmente a quimiotaxia de PMN induzida por GROa; esta actividade permite o uso terapêutico destes compostos nas patologias relacionadas com IL-8, em que o circuito de CXCR2 está envolvido especificamente ou em conjugação com a sinalização de CXCR1.
Ambos os inibidores das actividades biológicas induzidas por IL-8 e GRO-α são fortemente preferidos tendo em vista as aplicações terapêuticas com interesse, mas os compostos descritos que actuam selectivamente no receptor CXCRl de IL-8 ou no receptor CXCR2 de GRO-a/IL-8 podem encontrar aplicações terapêuticas úteis no tratamento de patologias especificas como se descreve a seguir.
Verificou-se que os compostos de fórmula I, avaliados ex vivo no sangue in toto, de acordo com o procedimento descrito por Patrignani et al., em J. PharmacoL Exper. Ther., 271, 1705, 1994, eram totalmente ineficazes como inibidores das enzimas ciclo-oxigenases (COX).
Na maior parte dos casos, os compostos da presente invenção não interferem com a produção de PGF2 induzida em macrófagos de murinos por meio da estimulação com lipopolissacáridos (LPS, 1 pg/ml) a uma concentração variando entre 10“5 e 10“7 Μ. A inibição da produção de PGF2, que pode ser registada, está praticamente no limite da signficância estatística e, muitas vezes, abaixo de 15-20 % do valor de base. A reduzida eficácia na inibição de CO 12 constitui uma vantagem para a aplicação terapêutica dos compostos da presente invenção na medida em que a inibição da síntese da prostaglandina, constitui um estímulo para as células de macrófagos amplificarem a síntese de FNT-a (induzida por LPS ou por peróxido de hidrogénio) , que é um mediador importante da activação neutrofílica e um estímulo para a produção da citocina interleucina-8.
Tendo em vista a evidência experimental discutida antes e o papel desempenhado pela interleucina-8 (IL— 8) e a sua congenética nos processos que envolvem a activação e a infiltração de neutrófilos, os compostos da presente invenção são particularmente úteis no tratamento de doenças como a psoríase (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991). Outras doenças que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção são as patologias inflamatórias crónicas do intestino, como colite ulcerosa (Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992) e melanoma, a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), o penfigóide bolhoso, artrite reumatóide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87.463, 1981), fibrose idiopática (E. J. Miller, citados anteriormente e P. C. Carr et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefrite (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180,1135, 1994) e na prevenção e no tratamento de danos causados por isquémia e reperfusão.
Os inibidores de activação CXCR1 e CXCR2 encontram aplicações úteis, como detalhado antes, particularmente no tratamento de patologias inflamatórias crónicas (psoríase, por exemplo) em que se espera que a activação de ambos os receptores de IL-8 desempenhe um papel crucial no desenvolvimento fisiopatológico da doença. 13
De facto, a activação de CXCR1 é conhecida por ser essencial na quimiotaxia de PMN mediada por IL-8 (Hammond M et al, J Immunol, 155, 1428, 1995) . Por outro lado, presume-se que a activação de CXCR2 seja essencial na proliferação das células da epiderme e na angiogénese de pacientes com psoriase mediadas por IL-8 (Kulke R et al., J Invest Dermatol, 110, 90, 1998).
Além disso, verificou-se que os antagonistas selectivos de CXCR2 são particularmente úteis em aplicações terapêuticas no tratamento de doenças pulmonares importantes, como a doença pulmonar obstrutiva crónica DPOC (D. WP Hay e H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1: 242-247) .
Constitui, portanto, um objecto adicional da presente invenção providenciar compostos para uso no tratamento de psoriase, colite ulcerosa, melanoma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), penfigóide bolhoso, artrite reumatóide, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção e no tratamento de danos causados por isquémia e reperfusão, assim como o uso de tais compostos para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças como se descreveu antes. As composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção e um veiculo adequado do mesmo, também estão dentro do âmbito da presente invenção.
Os compostos da presente invenção, em conjunto com um adjuvante, veiculo, diluente ou excipiente utilizados convencionalmente podem, de facto, estar sob a forma de composições farmacêuticas e as suas dosagens unitárias e, nessa forma, podem ser utilizados como sólidos, como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como 14 soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral ou sob a forma de soluções esterilizadas injectáveis para uso parentérico (incluindo por via subcutânea). Essas composições farmacêuticas e as suas formas unitárias de dosagem podem incluir ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos activos ou princípios adicionais e essas formas farmacêutica unitárias podem conter qualquer quantidade adequada eficaz do ingrediente activo compatível com o intervalo de dosagem diária a ser utilizado.
Quando utilizadas como produtos farmacêuticos, as amidinas da presente invenção são normalmente administradas sob a forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de uma forma bem conhecida na técnica farmacêutica e incluem pelo menos um composto activo. Geralmente, os compostos da presente invenção são administrados numa quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico. A quantidade de composto administrada normalmente será determinada com base em circunstâncias relevantes, incluindo o estado clínico a ser tratado, a via de administração escolhida, os compostos que estão a ser administrados, a idade, o peso e a resposta individual do doente, a gravidade dos sintomas do doente e similares.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por uma variedade de vias, incluindo as vias oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Consoante a via de libertação pretendida, os compostos são formulados, perferencialmente, como composições quer injectáveis quer orais. As composições para administração oral podem assumir a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel ou em pós a granel. Mais vulgarmente, no entanto, as composições 15 são apresentadas em formas farmacêuticas unitárias para facilitar a dosagem exacta. A expressão "formas farmacêuticas unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente adequado sob o ponto de vista farmacêutico. As formas farmacêuticas unitárias típicas incluem ampolas ou seringas pré-cheias, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou similares, no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto ácido normalmente é um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso ou, preferencialmente, de cerca de 1 a cerca de 40 % em peso), sendo a parte restante vários veículos e auxiliares de preparação, úteis para formar a forma farmacêutica desej ada.
As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso apropriado com tampões, agentes de suspensão e de distribuição, corantes, aromatizantes e similares. As formas líquidas, incluindo as composições injectáveis descritas aqui a seguir, são sempre armazenadas na ausência da luz, de modo a evitar qualquer efeito catalítico da luz, tal como a formação de peróxido ou hidroperóxido. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como ácido algínico, Primogel™ ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente de deslizamento tal 16 como dióxido de silício coloidal; um adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aromatizante de laranj a.
As composições injectáveis são normalmente à base de solução salina esterilizada injectável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros veículos injectáveis conhecidos na técnica. Como mencionado antes, o derivado de ácido de fórmula I, nessas composições, é normalmente um componente menor, com frequência variando entre 0,05 a 10 % em peso, sendo o restante um veículo injectável ou similar. A dose média diária dependerá de vários factores, tais como a gravidade da doença e as condições do doente (idade, sexo e peso) . A dose geralmente varia de 1 mg ou de alguns mg até 1500 mg dos compostos da presente invenção, por dia, eventualmente dividida em várias administrações. Doses mais elevadas podem ser também administradas graças à baixa toxicidade dos compostos da presente invenção durante longos períodos de tempo.
Os componentes descritos antes para composições administradas por via oral ou injectáveis são meramente representativos. Outros materiais assim como técnicas de preparação e similares estão indicados na parte 8 do "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18a edição, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de liberação sustentada de fármacos. Uma descrição de materiais representativos, de libertação sustentada, também pode ser encontrada nas matérias incorporados no Remington's Handbook referido antes. 17 A presente invenção será ilustrada por meio dos exemplos que se seguem que não foram construídos para serem vistos como limitando o âmbito da presente invenção.
Abreviaturas: THF: tetra-hidrofurano; DMF: dimetil-formamida; AcOEt: acetato de etilo.
Procedimentos experimentais
Exemplo 1 A partir do procedimento descrito em Granik, Russ. Chem. Rev., 52, 377-393 (1983), podem ser preparadas as amidinas insubstituidas que se seguem: la cloridrato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R,S) 2 - (4-isobutilfenil)propionitrilo
Dissolve-se 4-isobutil-a-metilfenilacetamida (2 g; 9,7 mmole), preparada de acordo com o procedimento descrito na WO 00/24710, numa solução de tolueno/triclorometano (2:1) (30 mL) . Adiciona-se fosgénio em tolueno a 20 % (15,5 mL, 30 mmole) e deixa-se a mistura resultante em agitação 12 h, em atmosfera inerte, até ao desaparecimento completo do reagente inicial. Após a evaporação dos dissolventes, a pressão reduzida, dissolve-se o produto impuro em acetato de etilo (20 mL) , lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHCCb (2 x 20 mL) e com uma solução saturada de NaCl (2 x 15 mL) , seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se em vácuo para se obter 2-(4-isobutilfenil)propionitrilo sob a forma de um óleo incolor (1,45 g; 7,76 mmole). Rendimento de 80 %. RMN do ΧΗ (CDC13) : δ 7,42 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,28 (d, 18 2Η, J= 7 Η ζ) ; 4,05 (q, 1Η, J=8Hz); 2,65 (d, 2H, J=8Hz); 1,95 (m, 1H); 1,80 (d, 3H, J=8Hz); 1,05 (d, 6H, J=8Hz).
Arrefece-se uma solução de 2-(4-isobutilfenil)-propionitrilo (0,2 g; 1,07 mmole) numa mistura de éter dietilico/álcool metilico (1:1) (20 mL) , a T = 0-5 °C e faz-se borbulhar HC1 gasoso na solução durante 1 h. Depois, deixa-se a temperatura subir para a t.a. e agita-se a mistura durante a noite. Depois da evaporação do dissolvente, a pressão reduzida, dissolve-se o produto impuro em álcool metilico (10 mL) e arrefece-se para T = 0-5 °C. Faz-se borbulhar amónia durante lhe deixa-se a mistura resultante em agitação, durante a noite, à t.a. Após a evaporação do dissolvente, a pressão reduzida, faz-se uma suspensão do produto impuro em éter dietilico (15 mL) e deixa-se em agitação, à t.a., durante 2 h. Isola-se o cloridrato de 2-(4-isobutilfenil)propionamidina (I) por filtração in vacuo, sob a forma de um sólido branco(0,193 g; 0,8 0 mmole) . Rendimento de 75%. RMN do 1H (DMSO-dõ) : δ -8,50 ( s largo, NH3+C1 ); 7,4 0 (d, 2H, J=7Hz); 7, 15 (d, J=7Hz); 3,98 (q, 1H, J=8Hz); 2 ,42 (d, 2H, J=8Hz) O σ) \—1 1H); 1, 57 (d, 3H, J=8Hz); 0,88 (d, 6H, J=8Hz).
De acordo com o processo descrito antes e utilizando o ácido carboxilico adequado, preparam-se os compostos seguintes: lb Cloridrato de (2-(3-benzoilfenil)propionamidina (R,S) A partir de 2-(3'-benzoilfenil)propionitrilo, preparou-se a correspondente α-metilfenilacetamida seguindo o procedimento descrito antes. A preparação geral está descrita na patente WO/0158852. 19
Rendimento de 70 %. p.f. 110-113 °C, RMN do 1H (DMSO-d6) : δ 786 (s, 1H) / 780-750 (m, 8H + NH2+ + NH2) ; 413 (q, 1H, J=7Hz); 160 (d, 3H, J=7Hz). lc Cloridrato de 2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]propionamidina (R,S) A partir de 2-(3-fluoro-4-fenil)propionitrilo, preparado seguindo o procedimento descrito antes e a correspondente α-metilfenilacetamida. A preparação geral está descrita na patente WO/0158852.
Rendimento de 53%. p.f. 143-145 °C, RMN do 1H (DMSO-d6) : δ 9,18 (s largo, NH2+C1') ; 8,85 (s largo, NH2) ; 7,67-7,30 (m, 8H) ; 4,15 (q, 1H, J=7Hz); 1,62 (d, 3H, J=7Hz) . ld Cloridrato de_(2- (4-trifluorometano-sulfoniloxi- fenil)propionamidina (R,S) A partir de 2-(4'-trifluorometano-sulfoniloxi- fenil)propionitrilo, preparado seguindo o procedimento descrito antes e a correspondente α-metilienilacetamida.
Rendimento de 68%. RMN do 1H (DMSO-dõ) : δ 7,47 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,25 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,55 (s largo, NH2 + NH2+C1~) ; 3,92 (q, 1H, J=7Hz); 1,56 (d, 3H, J=7Hz). lc Cloridrato de (2-(5-benzoil-2-tiofeno)propionamidina (R,S) A partir de 2-(5-benzoil-2-tiofeno)propionitrilo, preparado seguindo o procedimento descrito antes e a correspondente propionamida. 20
Rendimento de 60 % RMN do 1H (DMSO-d6) : δ 7,9 (d, 2H, J= 8Hz); 7,7-7,4 (m, 4H)/ 7,0 (d, 1H, J=8Hz); 6,55 (s largo, NH2 + NH2+C1_) ; 3,9 (q, 1H, J=7Hz); 1,56 (d, 3H, J=7Hz).
Resolução óptica de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R,S)
Os enantiómeros simples (+) e (-) de (2-(4-isobutil-fenil)propionamidina foram obtidos por resolução óptica a partir de cloridrato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R,S). A base livre tinha sido obtida por tratamento do sal cloridrato com a resina fortemente básica AMBERLITE IRA-910.
Os correspondentes sais de tartrato (L) e (D) foram preparados por tratamento de (2- (4-isobutilfenil)- propionanzidina (R,S) com tartarato (L) e (D) em metanol. Os isómeros (+) e (-) de (2-(4-isobutilfenil)- propionamidina, opticamente puros, foram obtidos pelas etapas sequenciais de cristalização dos sais de tartrato, no seio de uma solução de isopropanol (ou acetona).
As bases livres foram obtidas por tratamento do sal tartrato com a resina fortemente básica AMBERLITE IRA-910. lf (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (+) [oí] D = +28,1 (c=0,5, MeOH) lg (2- (4 -isobutilfenil)propionamidina (-) [a] D = -28,0 (c=0,5, MeOH) 21
Exemplo 2 2a Dicloridrato de 2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(N-piperidino)-propil]propionamidina (R, S)
Arrefece-se uma solução de 2-(4-isobutilfenil)-propionitrilo (0,15 g; 0,80 mmole) numa mistura de éter dietilico/álcool metílico (1:1) (10 mL) , a T = 0-5 °C e faz-se borbulhar HC1 gasoso na solução durante 1 h. Depois deixou-se a temperatura subir para a t.a. e agita-se a mistura durante a noite. Após a evaporação do dissolvente, a pressão reduzida, dissolve-se o produto impuro em álcool metilico (10 mL) e arrefece-se para T = 0-5 °C. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3-piperidinopropilamina (0,15 g; 0,96 mmole) em álcool metilico (5 mL) e deixa-se a mistura resultante em agitação, durante a noite, à t.a. Após a evaporação do dissolvente, a pressão reduzida, faz-se uma suspensão do óleo impuro em HC1 2N (solução com pH = 2) e o produto é extraído com diclorometano (3 x 15 mL) . Lavam-se os extractos orgânicos combinados novamente com uma solução saturada de NaCl (2 x 15 mL) , secam-se sobre Na2SC>4 e evaporam-se em vácuo para se obter dicloridrato de 2-(4'-isobutilfenil)-N-[3-(N-piperidino)propil]propion- amidina sob a forma de um sólido vítreo (0,193 g; 0,48 mmole). Rendimento de 60% . RMN do ^ (CDC13) : δ 10,88 (s largo, NH+Cl~) ; 10,22 (s largo, NH+C1 ) ; 9, 82 ( s largo, NH+C1~) ; 7,64 (s largo , nh; ); 7,41 ( d, 2H, J= 8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 4,39 (q, 1H, J=8Hz); 3,78 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,46 (d, 2H, J=8Hz); 2,32-2,05 (m, 3H); 2,00-1,68 (m, 9H); 0,90 (d, 6H, J=8Hz).
De acordo com o processo descrito antes e utilizando como base livre uma amina adequada, preparam-se os compostos seguintes: 22 2b
Cloridrato de (2- (4-isobutilfenil)-N-metil- propionamidina (R,S) A partir de 2-(4-isobutilfenil)propionitrilo, preparado seguindo o procedimento descrito no exemplo 1 e a correspondente α-metilifenilacetamida.
Rendimento de 75%. RMN do 1H (DMSO-d6) : δ 10,15 (s largo, NH+C1”) ; 7,12 (m, 4H) ; 4,25 (s largo, NH2) ; 3,71 (m, 1H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,48 (d, 2H, J=8Hz); 1,91 (m, 1H) ; 1,55 (d, 3H, J=8Hz); 0,93 (d, 6H, J=8Hz). 2c Cloridrato de 2-(3-benzoilfenil)-N-[3-(N,N-dimetil-amino)propil]propionamidina (R,S) A partir de 2-(3-benzoilfenil)propionitrilo, preparado seguindo o procedimento descrito no exemplo 1 e a correspondente α-metilifenilacetamida.
Rendimento de 4 8 %. RMN do 1H (DMSO-d6) : δ 7,81 (d, 2H, J=8Hz); 7,74 (s, 1H); 7,67 (d, 1H, J=8Hz); 7,59 (d, 1H, J= 8Hz) ; 7,52-7,27 (m, 4H + NH) ; 3,65 (q, 1H, J=7Hz) ; 3,25 (t, 2H, J=6Hz); 2,27 (t, 2H, J=6Hz); 2,09 (s, 6H); 1,66 (m, 2H); 1,46 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 3
Sal de acetato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R,S)
Como procedimento alternativo para a preparação de 2-(4-isobutilfenil)propionamidinas, seguiu-se o processo descrito em Judkins B.D., Allen D.G. Cook T.A., Evans B. e Sardharwala T.E., Synth. Comm., 26 (23), 4315-4367 (1996): 23 (2-(4-isobutilfenil)-N-hidroxi-propionamidina (R,S)
Agita-se, à t.a., durante 15', uma mistura de cloridrato de hidroxilamina (0,38 g, 5,32 mmole) e terc-butóxido de sódio (0,5 g, 5,28 mmole) em álcool etílico (10 mL) ; filtra-se o precipitado e adicionam-se as águas-mãe, gota a gota, a uma solução de 2-(4-isobutilfenil)-propionitrilo (0,11 g, 0,49 mmole) em álcool etílico absoluto (3 mL). Faz-se o refluxo da solução resultante durante 18 h. Após o arrefecimento, à ta, os dissolventes evaporam-se a pressão reduzida e dilui-se o resíduo impuro em triclorometano (25 mL), lava-se com uma solução a 5 % de ácido cítrico (2 x 15 mL) , em seguida com uma solução saturada de NaCl (2 x 15 mL) , seca-se sobre Na2SC>4 e evapora-se em vácuo para se obter 2-(4-isobutilfenil)-N-hidroxi-propionamidina isolada como um sólido branco após a cristalização em n-hexano(0,075 g, 0,34 mmole). Rendimento de 70 %. p.f. 75-78 °C. RMN do 1H ( CDCI3) : δ 7,25 (d, 2H, J=7Hz); 7,12 (d, 2H, J=7Hz); 5, 030 ( !s largo, 1H, NH) / 4,35 (s largo, 2H, NH-OH) ; 3,58 (q, 1H, J=8Hz); 2, 48 (d, 2H, J=8Hz); 1,87 (m, 1H) ; 1,50 (d, 3H, J=8Hz); 0, 92 (d, 6H, J=8Hz).
Dissolve-se a 2-(4-isobutilfenil)-N-hidroxi-propionamidina (0, 097 g, 0,44 mmole) em ácido acético (3 mL) e trata-se, à t.a., com anidrido acético (0,06 mL, 0,66 mmole). Adiciona-se Pd em carvão activado a 10 % (0,03 g) e faz-se borbulhar H2 no balão até ao desaparecimento completo do reagente inicial. Adiciona-se álcool metílico (5 mL) , filtra-se o catalisador numa almofada de Celite e os dissolventes evaporam-se a pressão reduzida para se obter um resíduo oleoso. A cristalização do resíduo impuro em n-hexano origina sal de acetato de 2-(4-isobutilfenil)-propionamidina sob a forma de um sólido branco (0,106 g, 24 0,4 mmo1e) 1 . Rendimento de 91% p, ,f. > 220 °C. RMN do 1H (DMSO-de) : δ 8,70-8,50 (s largo, NH3+ + NH) ; 7,42 (d, 2H, J=7Hz); 7, 23 (d, 2H, J=7Hz ); 3,85 (q, 1H, J= 8Hz); 2,52 (d, 2H, J=8Hz ); 1,97 (m, 1H) ; 1,75 (s, 3H); 1,60 (d, 3H, J=8Hz); 0, 95 (d, 6H, J=8Hz) φ
Exemplo 4 0 processo alternativo descrito em Weintraub L., SR Oles e N Kalish, J Org. Chem., 33 (4), 1679-1681 (1968) foi seguido para a preparação das 2-(4-isobutilfenil)-N-alquil-propionamidinas. 4a 2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(N,N-dimetilamino)propil]- propionamidina (R,S)
Dissolve-se 4-isobutil-a-metilfenilacetamida (1 g; 4,9 mmole), preparada de acordo com o procedimento descrito na WO 00/24710, em diclorometano anidro (10 mL) , em atmosfera inerte, à t.a. e trata-se com tetrafluorborato de trietiloxónio (1,0 M em CH2C12, 5 mL, 5 mmole) . Deixa-se a solução resultante em agitação, durante a noite, à t.a. Após a evaporação do dissolvente, a pressão reduzida, dilui-se o produto intermediário impuro em éter etílico (5 mL) , à t.a. e em atmosfera inerte tratou-se com 3-(dimetil-amino)propilamina (0,61 mL, 4,9 mmole). Faz-se o refluxo da solução resultante durante 2 h. Após o arrefecimento, à t.a., os dissolventes evaporam-se, a pressão reduzida e purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida (eluente: CHCl3/ciclo-hexano/CH3OH/NH4OH a 60:24:17:2).
Obtêm-se as 2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(N,N-dimetilamino)-propil]propionamidinas sob a forma de um óleo amarelo claro (0,82 g, 2,84 mmole). Rendimento de 58 %. RMN do 1H (DMSO-d6) : δ 7,39 (d, 2H, J=8Hz); 7,14 (d, 2H, J=8Hz); 4,15 (q, 25 1Η, J=7Hz); 3,25 (t, 2H, J=7Hz); 2,42 (d, 2H, J=7Hz); 2,16 (t, 2H, J=7Hz) ; 2,06 (s, 3H) ; 1,80 (m, 1H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,53 (d, 3H, J=7Hz); 0,84 (d, 6H, J=7Hz).
De acordo com o processo descrito antes e utilizando N-benzilamida, preparou-se o composto seguinte: 4b (2-(4-isobutilfenil)-N-benzil-propionamidina (R,S)
Rendimento de 65 %. RMN do 1H (CDC13) : δ 7,35-7,18 (m, 5H) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) / 7,0,5 (d, 2H, J=8Hz) ; 5,05 (s largo, 2H, NH)/ 4,30 (s, 2H); 3,65 (q, 1H, J=7Hz); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,91 (m, 1H)/ 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 0,95 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 5 3- [1-(4-isobutilfenil)etil]-5,6-di-hidro-2H-l, 2,4-oxadiazina (R,S)
Dissolve-se 2- (4-isobutilfenil)-N-hidroxi- propionamidina (R,S) (50 mg, 0,23 mmole, preparação descrita no exemplo 3) em 10 ml de clorofórmio, à temperatura ambiente. Adiciona-se a esta solução carbonato de sódio em excesso e 0,28 mmole de 1,2-dicloroetano (28 mg; excesso de 20 %); à t.a. Faz-se o refluxo da suspensão durante 5 horas. Após o arrefecimento, filtram-se os sais inorgânicos e lava-se a solução lavada com salmoura (2x10 mL) . Elimina-se o dissolvente a pressão reduzida e purifica-se o composto do titulo por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etilo a 9/1) para se obter 29 mg de um óleo amarelo claro (rendimento de 51 %) 26 RMN do ^ (CDC13) : δ 7,35 (d, 2H, J=7Hz); 7,15 (d, 2H, J= 7 H z) ; 3,70 (q, 1H, J=8Hz); 3,6-3,4 (m, 4H) ; 2,42 (d, 2H, J= 8Hz); 2,3-2,1 (m, 2H); 1,90 (m, 1H); 1,57 (d, 3H, J=8Hz); 0,88 (d, 6H, J=8Hz).
Exemplo 6 2- [1- (4-isobutilfenil)etil]-4,5-di-hidro-2H-l,3-imidazol (R,S)
Fez-se uma suspensão de cloridrato de (R, S)—2—[ (4 — isobutil)fenil]propionamidina (100 mg, 0,49 mmole, preparação descrita no exemplo la) em 25 mL de clorofórmio anidro, à temperatura ambiente, em atmosfera inerte e depois foi tratada com um grande excesso (10-50 eq) de tButOK. Adicionou-se à suspensão 0,59 mmole de 1,2-dicloroetano (58 mg; excesso de 20 %). Depois fez-se o refluxo da suspensão durante 24 horas. Filtrou-se o sólido em suspensão, à temperatura ambiente, lavou-se a solução com tampão de fosfato a 5 %, a pH 5 e salmoura. Secou-se a solução com sulfato de sódio e evaporou-se; o óleo residual foi cromatografado em coluna de gel de sílica para se obter o composto do título puro (73 mg; rendimento de 65 %). RMN do ^ (CDCI3) : δ 7,40 (d, 2H, J=7Hz); 7, 15 (d, 2H, J=7Hz); 3,75 ( q, 1H, J= 8Hz ) ; 3,5-3,6 (m, 4H) ; 2,42 (d, 2H, J= 8Hz) ; 1,90 (m, 1H) ; 1,57 (d, 3H, J=8Hz); 0, 88 (d, 6H, J=8Hz). A estrutura química dos compostos dos exemplos 1-6 está descrita no quadro 1. 27
Quadro 1
Ns do exemplo
Nome químico Fórmula estrutural la
Cloridrato de 2-(4-isobutilfenil)-propionamidina (R,S)
lb
Cloridrato de 2-(3-benzoilfenil)-propionamidina(R,S)
lc
Cloridrato de 2-(3-fluoro-4-fenil)-fenilpropionamidina (R,S)
ld
Cloridrato de 2-(4-trifluorometano-sulfoniloxi)fenilpropionamidina (R, S)
le
Cloridrato de 2-(5-benzoil-2-tiofeno)-propionamidina (R,S)
2a
Di-hidrocloridrato de 2-[ (4-isobutil)-fenil]-N-[3-N-piperidinopropil]-propionamidina (R, S)
2b 28 2-Γ(4-isobutil)fenil]-N-metil-propionamidina (R,S)
I
NK 2c N-í(3-N,N-dimetilamino)-propil]-2-(3-benzoilfenil)propionamidina (R,S)
Acetato de 2-(4-isobutilfenil)-propionamidina (R,S) (YY* 2-(4-isobutilfenil)-N-(3-dimetilamino-propil)-propionamidina (Ra S) λΧγΫ^Ι 4b 2-(4-isobutilfenil)-N-benzil propionamidina (R,S)
3-í1-(4-isobutilfenil)etil]-5,6-di-hidro-2H-l,2,4-oxadiazina IRíS)
6 (4-isobutilf enil) etil] - 4,5-di-hidro-2H-l, 3, imidazol) (R, S)
Lisboa, 23 de Novembro de 2011. 29

Claims (11)

  1. (I) REIVINDICAÇÕES 1. Amidinas de fórmula (I) CH A
    e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico caracterizados pelo facto de Ar se seleccionar entre: 3'-benzoilfenilo, 3 ' -(4-cloro-benzoil)-fenilo, 3' — (4 — metilbenzoil)-fenilo, 3'-acetil-fenilo, 3'-propionil-fenilo, 3'-isobutanoil-fenilo, 4'-trifluorometano- sulfoniloxi-fenilo, 4T-benzeno-sulfoniloxi-fenilo, 4'-trifluorometano-sulfonilamino-fenilo, 4'-benzeno- sulfonilamino-fenilo, 4'-benzeno-sulfonilmetil-fenilo, 4'-acetoxifenilo, 4'-propioniloxi-fenilo, 4'-benzoil-oxi-fenilo, 4'-acetilamino-fenilo, 4'-propionilamino- fenilo, 4'-benzoilamino-fenilo; R se seleccionar entre -H, alquilo C1-C5, fenilo, fenilalquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alcenilo C1-C5, alcoxi C1-C5/ um resíduo de fórmula - (CH2) n-NRaRb em que n representa um número inteiro de 0 a 5 e cada Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representam alquilo Ci-Cõ, alcenilo Ci-Cõ ou, alternativamente, Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, de fórmula (II), 1 ÍCHX \r (II) em que W representa uma ligação simples, 0, S, N-Rc, em que Rc representa H, alquilo Ci-Cõ ou (alquil Ci~ C6)fenilo, n representa um número inteiro de 0 a 4. R' representa H, CH3, CH2CH3. R e R', alternativamente, podem formar um heterociclo com 5 a 7 átomos no núcleo, de fórmula (III),
    (III) em que X representa um resíduo de 0-(CH2)n- em que n representa um número inteiro de 1 a 3 ou um resíduo — (CH2) n— em que n representa um número inteiro de 2 a 4 ou o resíduo de etileno -CH=CH-.
  2. 2. Amidinas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo facto de se seleccionarem entre: Cloridrato de 2-(3-benzoilfenil)-propionamidina (R,S) Cloridrato de 2-(3-benzoilfenil)-N-[3-(N,N-dimetil-amino)propil]propionamidina (R,S). 2
  3. 3. Composto caracterizado pelo facto de se seleccionar entre: Cloridrato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R,S) Cloridrato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina ( + ) Cloridrato de (2-(4-isobutilfenil)propionamidina (-) Cloridrato de 2-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]- propionamidina (R,S) Cloridrato de 2-(4-trifluorometano-sulfoniloxi- fenil)propionamidina (R,S) Cloridrato de 2-(5-benzoil-2-tiofeno)propionamidina (R, S) Di-cloridrato de 2-(4-isobutilfenil)-N-[3"-(Ν' - piperidino)propil]propionamidina (R, S) Cloridrato de 2-(4-isobutilfenil)-N-metil- propionamidina (R,S) Sal de acetato de 2-(4-isobutilfenil)propionamidina (R/S) 2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(N,N-dimetilamino)propil]-propionamidina (R,S) 2- (4-isobutilfenil)-N-benzil-propionamidina (R, S) 3- [1-(4-isobutilfenil)etil]-5,6-di-hidro-2H-l, 2,4-oxadiazin (R,S) e 2- [1-(4-isobutilfenil)etil]-4,5-di-hidro-2H-l, 3-imidazol (R,S) .
  4. 4. Amidinas de acordo com uma qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizadas pelo facto de se utilizarem como medicamentos. 3
  5. 5. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo facto de compreenderem um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, misturado com um veiculo apropriado.
  6. 6. Utilização de a) das amidinas de acordo com a reivindicação 3 e b) das amidinas de fórmula (I) ?H3
    (I) e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ar representa um grupo fenilo não substituído ou substituído por um ou mais grupos seleccionados, independentemente, entre halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, aciloxi C1-C4, fenoxi, ciano, nitro, amino, (acil Ci-C4)amino, halogéneo-alquilo Ci-C3, halogéneo-alcoxi C1-C3, benzoílo ou um anel de heteroarilo, com 5 ou 6 elementos no núcleo, substituído ou insubstituído, seleccionado entre piridina, pirrol, tiofeno, furano, indol, R selecciona-se entre H, alquilo C1-C5, fenilo, fenilalquilo C1-C5, cicloalquilo C1-C5, alcenilo C1-C5, alcoxi C1-C5; um resíduo de fórmula - (CH2) n_NRaRb em que n representa um número inteiro de 0 a 5 e cada Ra e 4 Rb, que podem ser iguais ou diferentes, representa alquilo C1-C6, alcenilo C1-C6 ou, alternativamente, Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, de fórmula (II),
    (II) em que W representa uma ligação simples, 0, S, N-Rc, em que Rc representa H, alquilo Ci-Cõ ou (alquil Ci~ C6)fenilo, n representa um número inteiro de 0 a 4. R' representa H, CH3, CH2CH3. R e R', alternativamente, podem formar um heterociclo com 5 a 7 átomos no núcleo, de fórmula (III),
    (III) em que X representa um residuo -0(CH2)n- em que n representa um número inteiro de 1 a 3 ou um residuo — (CH2) n— em que n representa um número inteiro de 2 a 4 ou o residuo de etileno -CH=CH-, caracterizada por se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que envolvem a quimiotaxia de 5 leucócitos humanos polimorfonucleados (PMN), induzida pela interleucina-8.
  7. 7. Utilização, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de, nas amidinas de fórmula (I), R seleccionar-se entre: - hidrogénio; - um resíduo de fórmula - (CH2) n-NRaRb, em que n representa um número inteiro de 2 a 3 e o grupo NRaRb selecciona-se entre N,N-dimetilamina ou 1-piperidilo e R' representa H ou R e R' formam um heterociclo de fórmula (III), em que X representa um resíduo -0(CH2)n- em que n representa o número inteiro 1 ou 2 ou um resíduo -(CH2)2-.
  8. 8. Utilização, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de, nas amidinas de fórmula (I), Ar seleccionar-se entre: 3'-benzoil-fenilo, 3'-(4-cloro-benzoil)-fenilo, 3'-(4-metil-benzoil)-fenilo, 3'-acetil-fenilo, 3'-propionil-fenilo, 3'-isobutanoil-fenilo, 4'- trifluorometano-sulfoniloxi-fenilo, 4'-benzeno- sulfoniloxi-fenilo, 4'-trifluorometano-sulfonil-amino-fenilo, 4'-benzeno-sulfonilamino-fenilo, 4'-benzeno-sulfonilmetil-fenilo, 4'-acetoxifenilo, 4'-propioniloxi-fenilo, 4'-benzoiloxi-fenilo, 4'- acetilamino-fenilo, 4'-propionilamino-fenilo, 4'-benzoilamino-fenilo.
  9. 9. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o 6 tratamento de psoríase, colite ulcerosa, melanoma; doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), penfigo bolhoso, artrite reumatóide, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção e tratamento de danos causados por isquémia e reperfusão.
  10. 10. Processo para a preparação de amidinas de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um derivado de nitrilo, de fórmula (IV)
    (IV) na qual Ar tem o mesmo significado definido na reivindicação 1, com uma amina de fórmula NHR, na qual R tem o mesmo significado definido na reivindicação 1.
  11. 11. Processo para a preparação de amidinas de fórmula (I), acordo com a reivindicação 1 em que os grupos R e R' formarem um heterociclo de fórmula (III), caracterizado pelo facto de compreender a reacção das amidinas de fórmula (I), na qual R' representa H e R representa H ou OH, com um reagente de fórmula L-K-L', na presença de uma base, em que L e L' são grupos elimináveis e, em que, quando R e R' representam ambos Η, K representa um resíduo -(CH2)n- em que n representa um número inteiro de 1 a 3. Lisboa, 23 de Novembro de 2011. 7
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