JP2005514357A - 2−アリールプロピオン酸及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

(R)及び(S)2−アリール−プロピオン酸、並びにそれらを含む医薬組成物は、インターロイキン−8(IL−8)とCXCR1及びCXCR2膜受容体との相互作用により誘導される好中球(PMN白血球)の走化性活性化の阻害に有用である。この酸は、走化性活性化に由来する病理の予防及び治療に用いられる。特に、この酸の(R)エナンチオマーは、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を欠失しており、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎のような好中球依存性病理の予防及び治療、並びに虚血及び再潅流により起こる障害の治療に特に有用である。

Description

本発明は、(R,S)2−アリール−プロピオン酸、それらの単一エナンチオマー(R)及び(S)、並びにそれらを含む医薬組成物に関するものであり、炎症部位での多形核好中球(PMN白血球)の病気を悪化させる動員による組織障害の予防及び治療に有用である。
特定の血液細胞(マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核白血球)は、化学刺激に(ケモカインと呼ばれる物質に刺激されたとき)、走化性と呼ばれるプロセスを介して刺激剤の濃度勾配に沿って遊走することにより応答する。主な公知の刺激剤又はケモカインは、補体C5aの分解産物、細菌表面の溶解により生じたものか又は合成由来のある種のN−ホルミルペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン(f−MLP)により代表され、また主にインターロイキン−8(IL−8)を含む種々のサイトカインにより代表される。インターロイキン−8は、TNF−α(腫瘍壊死因子)刺激、インターロイキンIL−1α及びIL−1β並びに細菌壁リポ多糖(LPS)に付された線維芽細胞、マクロファージ、内皮細胞及び上皮細胞のような多くの有核細胞により、並びに細菌由来のLPS又はN−ホルミルペプチド(f−MLP)の作用に曝された同様の好中球により産生される内在性走化性因子である。この走化性因子のファミリー[好中球活性化因子(NAF)、T−リンパ球走化性因子、単球由来好中球走化性因子(MDNCF)としても公知である]に属するのは、一連のIL−8様ケモカイン[GRO α、β、γ及びNAP−2]であり、これらはIL−8受容体に結合する(Chang et al.,J.Immunol.,148,451,1992)。好中球は、末梢血から内皮接合部又は組織マトリックスを介した作用部位への遊走能(即ち、走化性因子濃度勾配に沿った)により、細菌感染の最初の防御ラインとなり、そこで微生物を攻撃し、障害細胞を除去し、組織を修復することで作用する(M.A.Goucerot−Podicalo et al.,Pathol.Biol(Paris),44,36,1996)。
病気を悪化させる好中球の動員が顕著なある種の病理状態において、その部位のより重篤な組織障害は好中球細胞の浸潤に関連する。近年、虚血再潅流後及び肺酸素過剰症に関わる障害の決定における好中球活性化の役割が広く立証されている。実験モデル[N.Sekido et al.,Nature,365,654,1993及びT.Matsumoto et al.Lab.Investig.,77,119,1997]及び臨床研究[A Mazzone et al.,Recent Prog.Med.,85,397,1994;G.Receipts et al.,Atheroscl.,91,1,1991]は、細胞障害とPMN白血球浸潤の範囲のあいだの直接的な相関を示しており、IL−8は最も特異的且つ強力な活性物質である。急性呼吸不全(ARDS)を患う患者において、気道及び肺液における病気を悪化させる好中球の動員は、サイトカインIL−8の濃度(E.J.Miller et al.,Am.Rev.Respir.Dis.,146,437,1992)及び病理の重篤度(Kurodowska et al.,Immunol.,157,2699,1996)と密接に相関し得る。抗IL−8抗体による処理は、内毒素血症により引き起こされる急性呼吸不全及び肺障害のモデルに有効であることを示した(K.Yokoi et al.;Lab.Invest.,76,375,1997)。
急性心筋梗塞を患う患者で虚血再潅流後に起こる障害において、IL−8の特異的役割が示されている(Y.Abe et al.,Br.Heart J.,70,132,1993);虚血再潅流後に関わる障害の仲介においてIL−8により発揮される主な役割も、ウサギ限局性脳虚血実験モデルにおいて抗IL−8抗体を用いて得た結果により裏付けられている(T.Matsumoto et al.,Lab.Invest.,77,119,1997)。
IL−8の生物活性は、インターロイキンと、7回膜貫通型受容体のファミリーに属し、ヒト好中球及びある種のT−細胞の表面で発現するCXCR1及びCXCR2膜受容体との相互作用により介在されている(L.Xu et al.,J.Leukocyte Biol.,57,335,1995)。
CXCR1の活性化はIL−8介在走化性に重要な役割を果たすことが知られているが、CXCR2の活性化は乾癬のような慢性感染症に病態生理学的役割を果たすであろうことが近年支持されている。実際、乾癬におけるIL−8の病態生理学的役割も、ケラチノサイト機能に対するIL−8の効果により支持されている。
実際、IL−8は、ともに乾癬の病因の重要な側面である上皮細胞増殖及び血管新生の強力な刺激物質であることを示している(A.Tuschil et al.J.Invest.Dermatol.,99,294,1992;Koch AE et al,Science,258,1798,1992)。更に、IL−8は培養ケラチノサイトにおける主要組織適合複合体II(MHC−II)部分HLA−DRの発現を誘導する(L.Kemeny et al.,Int Arch Allergy Immunol,10,351,1995)。CXCL8のケラチノサイト機能に対する効果は、CXCR2の活性化に介在されると仮定されている。この仮説と一致して、CXCR2が乾癬患者の上皮障害肌において過剰発現すると報告されている(R.Kulke et al.,J.Invest.Dermatol.,110,90,1998)。
更に、IL−8の黒色腫悪化及び転移における病態生理学的役割がCXCR2の活性化により介在され得るという証拠が蓄積しつつある。
IL−8の皮膚黒色腫における潜在的病因的役割は、ヒトPMNに対する走化活性に依存する。実際、IL−8は、黒色腫細胞に対するオートクライン増殖及び転移因子として作用すると仮定されている。
安定量のCXL8が黒色腫細胞により産生されることが見出されており、黒色腫腫瘍細胞は、免疫応答性CXCR2受容体を発現することが知られている(L.R.Bryan et al.,Am J Surg,174,507,1997)。IL−8は黒色腫細胞の走触性遊走及び増殖を誘導することが知られている(J.M.Wang et al.,Biochem Biophys Res Commun,169,165,1990)。
IL−8の肺疾患(肺障害、急性呼吸不全症候群、喘息、慢性肺感染症、及び嚢胞性線維症)及び特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)の病因におけるCXCR2受容体経路を介した潜在的病因的役割は、広く記載されている(D.WP Hay及びH.M.Sarau.,Current Opinion in Pharmacology 2001,1:242247)。
IL−8のCXCR2受容体への結合を選択的に相殺できるフェニルウレイド化合物が記載されている(J.R.White et al.,J.Biol.Chem.,273,10095,1998);インターロイキン−8が介在する病態におけるこうした化合物の使用はWO98/07418において権利主張されている。
ケトプロフェンの単一(S)及び(R)エナンチオマーによるラセミ体の抗炎症活性に対する寄与に関する研究、及びケモカインの調節におけるそれらの役割に関する研究は(P.Ghezzi et al.,J.Exp.Pharm.Ther.,287,969,1998)、この2つのエナンチオマー、並びにキラル及び非キラル有機塩基とのそれらの塩は、用量依存的に走化性を阻害し、ヒトPMN白血球上のIL−8により誘導される細胞内Ca2+イオン濃度を増加させることができることを証明している(米国特許第6,069,172号)。次に、ケトプロフェンは、フルルビプロフェン、イブプロフェン及びインドメタシンのような非ステロイド性抗炎症(NSAID)のクラスに属する他の分子とともに、IL−8の生物活性に対する阻害活性を共有することが証明されている(C.Bizzarri et al.,Biochem.Pharmacol.61,1429,2001)。NSAIDに典型的なシクロオキシゲナーゼ酵素(COX)阻害活性は、乾癬、特発性肺線維症、急性呼吸不全、再潅流による障害及び糸球体腎炎のような好中球依存性病態及び炎症状態の治療場面におけるこうした化合物の治療適用を限定する。シクロオキシゲナーゼ酵素に対する作用に由来するプロスタグランジン合成の阻害は、TNF−αのように望ましくない好中球の後炎症作用の増強に役割を果たすサイトカイン産生の増加に関与する。
フェニルプロピオン酸のサブクラスに属するNSAIDの(R)エナンチオマーのより低いCOX阻害効力は、(S)エナンチオマーの効力と比較して、ケトプロフェン、フルルビプロフェン及びイブプロフェンの(R)エナンチオマーが潜在的に好中球依存性病理の治療に有用な薬剤であるかもしれないことを示唆している。ある(R)エナンチオマーはいくつかの動物種及びヒトにおいて、in vivoで対応する(S)エナンチオマーに変換され、COX阻害活性を回復するという事実は、これらの化合物のIL−8介在病理の治療における使用を厳しく限定するものである。
略述した前提は、これまで2−フェニルプロピオン酸のクラスに属する選択的IL−8インヒビターの同定に伴っていた厳しい困難を説明する。2−フェニルプロピオン酸のRエナンチオマーのキラル変換は、R−プロフェニル−CoAチオエステルの中間体の立体特異的構成によると提案されている;したがって、カルボキシル官能基の誘導体化は、IL−8阻害の有効性に影響を与えることなく、“in vivo”代謝的変換を回避可能であることが立証されている。
2−フェニルプロピオン酸誘導体のクラスで行った構造活性関連性研究により、“in vivo”投与に好適なIL−8生物活性の強力且つ選択的インヒビターの新規クラスが同定された。R−2−アリールプロピオン酸アミド及びN−アシルスルホンアミドは、IL−8誘導好中球走化性及び脱顆粒の有効なインヒビターとして記載されている(WO01/58852;WO00/24710)。
発明の詳細な説明
本発明者らは、2−アリール−プロピオン酸の選択されたサブクラスが、シクロオキシゲナーゼ活性に対する明らかな効果を示すことなくIL−8誘導好中球走化性及び脱顆粒を有効に阻害する驚くべき能力を示すことを見出した。
以下に記載する(R,S)−2−アリール−プロピオン酸のR及びSエナンチオマーはともに、10-5〜10-6Mの濃度範囲で実際にシクロオキシゲナーゼの阻害に不活性である。
したがって本発明は、IL−8誘導ヒトPMN走化性のインヒビターとして使用するための式(I):
Figure 2005514357
の(R,S)−2−アリール−プロピオン酸及びそれらの単一(R)及び(S)エナンチオマー、並びにそれらの医薬的に許容可能な塩を提供する。
式中、Arは、
− 3(メタ)位が、直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基から選択される基で置換されており、これらの基はC1〜C5−アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換フェニル、直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5ヒドロキシアルキル、アリールヒドロキシメチルで場合により置換されている、あるいは、3(メタ)位の直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5アルキル基が、オルト若しくはパラ位の置換基及びベンゼン環とともに、飽和若しくは不飽和、置換又は非置換ビシクロアリールを形成する;又は
− 4(パラ)位が、C1〜C5−アシルオキシ、置換若しくは非置換ベンゾイルオキシ、C1〜C5−アシルアミノ、置換若しくは非置換ベンゾイルアミノ、C1〜C5−スルホニルオキシ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5−アルカンスルホニルアミノ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5−アルカンスルホニルメチル、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルメチル、C3〜C6−シクロアルキルから選択される基;2−フリル基;3−テトラヒドロフリル基;2−チオフェニル基;2−テトラヒドロチオフェニル基、又はC1〜C8(アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル)−C1〜C5−アルキルアミノ、例えばアセチル−N−メチルアミノ、ピバロイル−N−エチル−アミノ基で置換されている;又は
− 2(オルト)位が、置換又は非置換アリールメチル、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換アリールアミノから選択される基(ここで、アリール基の置換基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、塩素、フッ素及び/又はトリフルオロメチル基から選択される)で置換されている;
フェニル環である。
Ar基中のフェニル環は、C1〜C5−アルキル基又はハロゲン基のような更なる基で場合により置換されていてもよい。
上記定義中、「置換された」という用語は、C1〜C5−アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、C1〜C5−アルコキシ基、アミノ基、C1〜C5−アルキルアミノ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択される基で置換されていることを意味する。
式(I)の化合物の好ましいArは、イソプロプ−1−エン−1−イル、エチル、イソプロピル、ペント−2−エン−3−イル、ペント−3−イル、1−フェニル−エチレン−1−イル、α−メチルベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシプロピル、2環式アリール構造、例えば3−メチル−インダン−5−イル、3−メチル−インダン−7−イル、8−メチル−テトラヒドロナフチ−2−イル、5−メチル−テトラヒドロナフチ−1−イルで3−置換されたフェニル基;及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ、2−プロパンスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、2’−エチルベンゼンスルホニルオキシ、2’−クロロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、2−プロパンスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、2’−エチルベンゼンスルホニルアミノ、アミノスルホニルメチル、2’−クロロベンゼンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノで4−置換されたフェニル基;及び2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−フェニル、2−(2,6−ジクロロ−フェニル−アミノ)−5−クロロ−フェニル、2−(2,6−ジクロロ−3−メチル−フェニル−アミノ)−フェニル、2−(3−トリフルオロメチル−フェニル−アミノ)−フェニル、2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル、2−(2−クロロ−フェノキシ)−フェニル、2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−フェニル、2−(2−クロロ−ベンジル)−フェニルで2−置換されたフェニル基である。
本発明の特に好ましい化合物は:
(R,S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
(R)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
(S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−エチル)フェニル]プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−プロピル)フェニル]プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
(R,S)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(R)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(S)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
である。
本発明の更なる目的は、式(Ia):
Figure 2005514357
の新規化合物、それらの単一(R)及び(S)エナンチオマー、並びにそれらの医薬的に許容可能な塩を提供することである。式中、Arは、4(パラ)位が、C1〜C5−スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5−アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5−アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチルから選択される基で置換されているフェニル環である。
式(Ia)のAr基中のフェニル環は、C1〜C5−アルキル基又はハロゲン基のような更なる基で場合により置換されていてもよい。
上記定義中、「置換された」という用語は、C1〜C5−アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、C1〜C5−アルコキシ基、アミノ基、C1〜C5−アルキルアミノ基、ニトロ基、又はシアノ基から選択される基で置換されていることを意味する。
以下に定義される式(Ia)の特に好ましい化合物は:
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(S)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
(S)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
である。
本発明の化合物は、濃度範囲10-5〜10-6Mのリポ多糖(LPS、1μg/ml)で刺激したネズミマクロファージにおけるPGE2の産生を妨げず、シクロオキシゲナーゼ(COX)に対する阻害活性を欠いている。
前記2−フェニルプロピオン酸のR及びSエナンチオマーはともにCOX阻害活性を欠失しているため、本発明の化合物は、IL−8により誘導される病気を悪化させる好中球走化性及び活性化に関連する病理における治療用途に必要な特徴を有する2−フェニルプロピオン酸の最初の例を表している。本発明のR−エナンチオマーの予想される代謝的キラル変換は、IL−8効力及びCOX選択性に関し匹敵する特徴をR−エナンチオマーと共有する、対応するS−エナンチオマーを生ずる。
本発明の式(I)の化合物は、有機及び無機の医薬的に許容可能な塩基との付加塩の形態で一般に単離される。そのような塩基の例としては:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、(D,L)−リジン、L−リジン、トロメタミンが挙げられる。
3(メタ)及び2(オルト)置換された式(I)の2−アリールプロピオン酸、並びにそれらのエナンチオマーは、WO01/58852及びWO00/24710に記載されている。
Figure 2005514357
上記定義のような式(I)の酸は、以下に示すようにパーフルオロブタンスルホネート基をオルト−又はメタ−又はパラ−位に有する多置換2−フェニル−プロピオン酸のスタンナンとのアルキル化により得られる。
式(I)の2−アリールプロピオン酸の単一エナンチオマーは、全部及び立体特異的合成により製造することができる:2−アリール−2−プロピル−ケテンへの変換後のラセミ体の単一エナンチオマーの1つへの変換も、Larse RD et al.,J.Am.Chem.Soc.,111,7650,1989及びMyers AG,同書,119,6496,1997に記載されるように公知である。2−アリールプロピオン酸の立体選択的合成は、主にSエナンチオマーに関連するが、キラル補助剤の簡便な選択により、Rエナンチオマーを得るために修飾することができる。アリールアルキルケトンのα−アリールアルカン酸を合成するための基質としての使用に関しては例えばBM Trost and JH Righy,J.Org.Chem.,14,2926,1978を参照されたい;メルドラム酸のアリール化に関してはJT Piney and RA Rowe,Tet.Lett.,21,965,1980を参照されたい;酒石酸のキラル補助剤としての使用に関してはCastaldi et al.,J.Org.Chem.,52,3019,1987を参照されたい;a−ヒドロキシ−エステルのキラル試薬としての使用に関してはRD Larsen et al.,J.Am.Chem.Soc.,111,7650,1989及び本明細書中で引用される米国特許第4,940,813号を参照されたい。
2−(2−OH−フェニル)−プロピオン酸及びそれらのエステルを製造するための方法は、イタリア国特許第1,283,649号に記載されている。(R,S)−2−(5−ベンゾイル−2−アセトキシ)−プロピオン酸のR−エナンチオマー及び式(Ia)の酸を製造するための確立された有効な方法は、3級アミン、例えばジメチル−エチル−アミンとの反応により、前記カルボン酸のクロリドを、対応するプロプ−1−ケテンへの変換し、続いてケテンをR(−)パントラクトンと反応させ、前記酸のR−エナンチオマーのR−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−2(3H)フラン−2−オンとのエステルを得ることである。続いてこのエステルのLiOHとの鹸化により、対応する遊離酸が提供される。
式(Ia)のR−2−アリールプロピオン酸を製造するための一般的な方法は、「式(Ia)の(S)及び(R)−2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオン酸を合成するための一般的な方法」のセクション及び以下のセクションに詳細に記載されるように、例えば4−ヒドロキシ−フェニルプロピオン酸エステル又は4−アミノフェニルプロピオン酸エステルの、対応するC1〜C5−スルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドとの、好適な有機又は無機塩基の存在下の反応;あるいは4−クロロメチルフェニルプロピオン酸エステルの、対応するC1〜C5−チオレート又はベンゼンチオレートとの、好適な有機又は無機塩基の存在下の反応を含む。
式(Ia)の化合物の典型的な製造には、4−パーフルオロブタンスルホニルフルオリドにより1置換又は多置換された式(IIa)のヒドロキシアリールケトンの反応が含まれ、式(IIb)のパーフルオロブタンスルホン酸エステルを生ずる。ここで、nは1〜9の整数である。
Figure 2005514357
式(IIb)の化合物は、エステル化及びアルファ炭素のメチル化後、式(IIc)のアリールプロピオン酸誘導体を得るためにWillgerodt転位に付される。ここで、nは1〜9の整数であり、R3はC1〜C4−アルキル又はC2〜C4−アルケニルを表す。
Figure 2005514357
式(IIc)の化合物は、式Bu3SnR4の適当なトリブチルスタンナンと反応させる。ここで、R4は直鎖又は分岐鎖C2〜C6アルキル;アリール基で非置換又は置換された、直鎖若しくは分岐鎖C2〜C6アルケニル又は直鎖若しくは分岐鎖C2〜C6アルキニルである。そして式(IId)の対応する(R,S)−2−アリールプロピオネートを得る。
Figure 2005514357
アルケニル基又はアルキニル基は、接触水素添加の条件で水素添加することができ、対応する飽和アルキル基を得る。式(IId)の化合物は、対応する酸塩化物のケテンへの変換のために、上記のように脱ラセミ化の工程に付され、R(−)パントノラクトンとの反応、続いて加水分解により、純粋なR−エナンチオマーに変換される;ケテン中間体の、キラル補助剤S(+)−パントノラクトンとの反応は、対応する純粋なS−エナンチオマーを生ずる。
本発明の式(I)の化合物を、IL−8及びGRO−αの画分で誘導される多形核白血球(以下「PMN」と称する)及び単球の走化性を阻害する能力についてin vitroで評価した。この目的のため、健常な成人ボランティアから採取したヘパリン化ヒト血液からPMNを単離するために、単核細胞をデキストラン沈降で除去し(W.J.Ming et al.,J.Immunol.,138,1469,1987に開示された方法による)、赤血球を低張液により除去した。細胞生存率をトリパンブルーを用いた排除により算出し、一方循環多形核の比を、Diff Quickで染色後、細胞遠心で評価した。
ヒト組換えIL−8(Pepro Tech)を走化性実験に刺激剤として用い、実際に同一の結果を得た:凍結乾燥したタンパク質を、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するある量のHBSSに溶解し、10-5Mの原液を得る。これは、走化性アッセイのときHBSSで10-9Mに希釈される。
走化性アッセイ(W.Falket et al.,J.Immunol.Methods,33,239,1980による)のあいだ、PVPのない孔径5μmのフィルター及び複製に好適なマイクロチャンバーを用いた。
本発明の式(I)の化合物を10-6〜10-10Mの濃度範囲で評価した;この目的のため、マイクロチャンバーの下部孔及び上部孔の両方に同一濃度でこれらを加えた。本発明の式(I)の化合物の、ヒト単球のIL−8誘導走化性に対する阻害能力を、Van Damme J.et al.(Eur.J.Immunol.,19,2367,1989)に開示される方法にしたがい評価した。
例として、IL−8誘導PMN走化性試験におけるいくつかの代表的な化合物の阻害データ(C=10-6M)を以下の表に示す。
Figure 2005514357
上掲の化合物は、GRO−α誘導PMN走化性試験において中程度の効力を示しており、 CXCR1介在経路に対する選択的効果を示唆している。
本発明の特に好ましいは式(Ia)の化合物であり、GRO−α誘導PMN走化性を有効に阻害するための更なる特性を示す;この活性はこれらの化合物のIL−8関連病理における治療用途を可能にする。その際、CXCR2経路は、特異的に又はCXCR1シグナル伝達とともに関与する。
以下の表において、IL−8や選択的CXCR2アゴニストGRO−αにより誘導されるPMN走化性の阻害において高い効力を示す化合物の生物活性が報告されている。
選択的GRO−αの強力なインヒビターの例が含まれている。
IL−8及びGRO−α誘導生物活性の2重インヒビターが目的の治療適用に非常に好ましいが、CXCR1 IL−8受容体又はCXCR2 GRO−α/IL−8受容体に対し選択的に作用する前記化合物は、以下に記載するように、特異的病理の管理における有用な治療適用を見出すことができる。
Figure 2005514357
本発明の化合物は全て、C5a(10-9M)又はf−MLP(10-8M)により誘導される走化性と比較して、IL−8誘導走化性の阻害に対し高度の選択性を立証した。
Patrignani et al.,J.Pharmacol.Exper.Ther.,271,1705,1994に開示された方法に従い、全体として血液中ex vivoで評価された式(I)の化合物は、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素のインヒビターとして全体的に有効でないことがわかった。
ほとんど全ての場合において、式(I)の化合物は、10-5〜10-7Mの濃度範囲で、ネズミマクロファージにおいてリポ多糖刺激(LPS,1μg/mL)で誘導されるPGE2の産生を妨げない。記録され得るPGE2の産生阻害は、ほとんど統計的有意差の限界であり、基底値の15〜20%以下であることのほうが多い。CO阻害における有効性の低下は、本発明の化合物の治療適用に好都合であり、プロスタグランジン合成の阻害は、マクロファージ細胞に対し、好中球活性化及びサイトカイン インターロイキン−8の産生刺激の重要なメディエーターであるTNF−α(LPS又は過酸化水素により誘導される)の合成を増強するための刺激を構成する。
上で議論した実験証拠、並びに好中球の活性化及び浸潤に関与する工程におけるインターロイキン−8(LL−8)及びその起源が類似するものにより発揮される役割を鑑みると、本発明の化合物は、乾癬のような疾患の治療に特に有用である(R.J.Nicholoff et al.,Am.J.Pathol.,138,129,1991)。更に、本発明の化合物で治療可能な疾患は、潰瘍性大腸炎のような腸管の慢性炎症性病理(Y.R.Mahida et al.,Clin.Sci.,82,273,1992)及び黒色腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ(M.Selz et al.,J.Clin.Invest.,87,463,1981)、特発性線維症(E.J.Miller,先に引用,及びP.C.Carre et al.,J.Clin.Invest.,88,1882,1991)、糸球体腎炎(T.Wada et al.,J.Exp.Med.,180,1135,1994)であり、さらに虚血及び再潅流で引き起こされる障害の予防及び治療にも有用である。
CXCR1及びCXCR2の活性化のインヒビターは、上で詳述するように、有用な適用が発見されている。特に、IL−8の両受容体の活性化が疾患の進行に重大な病態生理学的役割を果たしていると推定されている慢性炎症性病理(例えば乾癬)の治療に有用である。
実際、CXCR1の活性化は、IL−8介在PMN走化性に必須であることが知られている(Hammond M et al,J Immunol,155,1428,1995)。一方、CXCR2の活性化は、乾癬患者におけるIL−8介在上皮細胞増殖及び血管新生に必須であると推定されている(Kulke R et al.,J Invest Dermatol,110,90,1998)。
加えて、CXCR2選択的アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患 COPDのような重要な肺疾患の管理において特に有用に治療適用されることがわかっている(D.WP Hay及びH.M.Sarau.,Current Opinion in Pharmacology 2001,1:242−247)。
したがって、本発明の更なる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流により引き起こされる障害の予防及び治療に用いるための化合物、並びに上記疾患を治療する薬剤を製造するためのそのような化合物の使用を提供することにある。本発明の化合物及び好適な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、慣用的に用いられるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、実際、医薬組成物及びその単位剤形の形態におかれる。そしてそのような剤形において、錠剤又は充填カプセルのような固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、又はこれを充填したカプセル(全て経口用)のような液体として、又は滅菌注射液の形態(非経口(皮下を含む)用)で用いることができる。このような医薬組成物及びその単位剤形は、成分を慣用の比率で含むことができ、更なる活性化合物又は成分を含んでも含まなくてもよい。そしてそのような単位剤形は、採用すべき目的の日用量範囲と同一基準である好適な有効量の活性成分を含むことができる。
医薬として用いる場合は、本発明の酸は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬の分野で周知の方法で製造することができ、少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬的に有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答性、患者の症状の重篤性等を含む関連する情況に照らして、医師により決定されるであろう。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、径皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む種々の経路で投与することができる。意図する送達経路により、化合物は、好ましくは注射用又は経口用組成物のいずれかとして製剤化される。経口投与用組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液の形態、あるいは混合散剤の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、正確な投薬を容易にするために、組成物は単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者及び他の動物の単一用量として好適な、物理的に分離した単位を意味する。それぞれの単位は、目的の治療効果を奏するように算出された予め決められた量の活性物質を、好適な医薬賦形剤とともに含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の予め充填され、測定されたアンプル又はシリンジ、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル等が含まれる。このような組成物において、酸化合物は通常少量成分であり(約0.1〜約50重量%、又は好ましくは約1〜約40重量%)、残りは目的の剤形を形成するのに役立つ種々のビヒクル又は担体及び加工助剤である。
経口投与に好適な液体剤形は、好適な水性又は非水性ビヒクルを、緩衝液、懸濁剤及び調剤用薬剤、着色剤、着香剤等とともに含むことができる。以下に記載する注射用組成物を含む液体剤形は、ハイドロパーオキサイド又はバーオキサイド形成のような光の触媒効果を避けるために、常に遮光して保存する。固体剤形は、例えば、以下の成分又は同様の性質を有する化合物のいずれかを含むことができる:微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤;スターチ又はラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤;コロイド状シリコンジオキシドのような流動促進剤;スクロース又はサッカリンのような甘味剤;又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料のような着香料。
注射用組成物は典型的には注射用滅菌生理食塩水若しくはリン酸緩衝生理食塩水、又は当該技術分野に公知の他の注射用担体に基づいている。上記のように、このような組成物中の式(I)の酸誘導体は典型的には少量成分であり、0.05〜10重量%の範囲であることが多く、残りは注射用担体等である。平均日用量は、疾患の重篤度及び患者の状態(年齢、性別及び体重)のような種々の因子に依存するであろう。用量は一般に、1日当たり式(I)の化合物1mg又は数mgから1500mgまで様々である。場合により複数回投与に分けてもよい。本発明の化合物の長期間にわたる低毒性により、高用量で投与してもよい。
経口投与又は注射用組成物の上記成分は、単なる代表例である。更に、材料及び加工技術等は、本明細書に援用される、“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”,第18版,1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaの第8章に記載されている。
本発明の化合物は、徐放性剤形で又は徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性材料の記載も、上記Remington’s Handbookの援用部分に見出すことができる。
本発明を以下の実施例により具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本発明の式(I)の化合物の記載において、前記化合物の置換基R’に存在し得るキラル置換基の絶対配置をプライム符号で示す慣例が適用されている(例えばR’、S’、S”など)。
略語: THF:テトラヒドロフラン; DMF:ジメチルホルムアミド; AcOEt:酢酸エチル; HOBZ:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール; DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
材料及び方法
式(I)の2−アリール−プロピオン酸及びそれらのR−エナンチオマーを合成するための一般的な方法
撹拌下、室温で、湿気を排除して、12.0gの無水K2CO3(86.2ミリモル)を、アセトン(80ml)中の(o,m,p)−ヒドロキシアセトフェノン(フェニル上でモノ−又は多置換されている)の溶液80.0ミリモルに加える。混合物を室温で30分間撹拌する。次に、アセトン(30ml)中のパーフルオロブタンスルホニルフルオリド(15.5ml、86.1ミリモル)溶液を滴下し、混合物を2時間還流する。室温で冷却後、固体をろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。残渣をEtOAc(100ml)に取る。有機溶液をKHCO3の飽和溶液で洗浄し(20ml)、次に、NaClの飽和溶液で洗浄する(20ml)。Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、対応するパーフルオロブタンスルホニルエステルを、次反応に用いるのに十分純粋な油状の形態で、実際に定量可能な収率で得る。
得られたアセトフェノンパーフルオロブタンスルホニルエステル(80.0ミリモル)、硫黄(2.95g,92.0ミリモル)及びモルホリン(8.0ml;92.0ミリモル)の混合物を6時間還流する。室温で冷却後、この溶液を氷と6N HCl(40ml)の混合物上に注ぐ。CH2Cl2で抽出し(2×50ml);有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗黄色油状物を得る。シリカゲルのクロマトグラフィで精製後(溶出液:n−ヘキサン/EtOAc 9:1)、対応するモルホリンアミドを透明油状物として得る(収率73%)。
氷酢酸(25.0ml)中のモルホリンアミド(58.0ミリモル)の溶液を、37% HCl(40ml)に加え、次に撹拌下16時間還流する。室温で冷却後、混合物を分離した沈殿物からろ過する。ろ液を蒸発後、残渣をH2Oで希釈し(50ml)、EtOAcで抽出する(2×50ml)。併せた有機抽出物をNaClの飽和溶液で洗浄し(20ml)、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、油状物を得る。これから、n−ヘキサンでの結晶化により、2−フェニル酢酸の(o,m,p)パーフルオロブタンスルホネートを固体結晶形態で得る(収率90〜93%)。続いて、温かい無水エタノール中、濃H2SO4でエステル化し、対応するエチルエステルを実際に定量可能な収率で得る。小さな連続的部分において、ミネラルオイル中の水素化ナトリウムの60%懸濁液(計1,6g;66.7ミリモル)を、T=0.5℃に冷却したTHF(50ml)中のエチル(o,m,p)−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−2−フェニル−アセテート(例えば25ミリモル)溶液に徐々に加える。15分後、ヨウ化メチル(1.88ml;30.2ミリモル)を滴下し、反応させるために室温で3.5時間放置する。NH4Clの飽和溶液(45ml)を添加して反応を止め;溶媒を減圧下で蒸発させ、水相をCH2Cl2で抽出し(3×50ml);併せた有機抽出物をNaClの飽和溶液で洗浄し(200ml)、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、残渣を得る。これをクロマトグラフィで精製後、対応する(o,m,p)パーフルオロブタンスルホニルオキシ−2−フェニル−プロピオン酸のエチルエステルを固体として得る(収率70%)。
エチル (o,m,p)−(ノナフルオロブタンスルホニルオキシ)−2−フェニルプロピオネートのエチルエステルを出発物質として、Mitchell T.N.,Synthesis,803,1992及びRitter K.,Synthesis,735,1993に記載の方法にしたがい、前記スルホネートをオルガノスタンナンと反応させることにより、式(I)の2−アリール−プロピオン酸のラセミ体を製造する。
上で説明した方法にしたがい、以下の化合物を製造した。
実施例1
2−[3’−(イソプロペニル)フェニル]プロピオン酸
この酸は、N−エチルピロリドン(30ml)に溶解させたエチル 3−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−2−フェニルプロピオネート(7.63ミリモル)を開始物質として合成した;この混合物に無水LiCl(0.94g,2.9ミリモル)、トリフェニルアルシン(90mg;0.3ミリモル)及びジパラジウムトリベンジリデンアセトン(0.173g;0.15ミリモル Pd)を加える。室温で5分後、トリブチルイソプロペニルチン(2.83g;8.55ミリモル)を加え、溶液を5時間T=90℃で撹拌する。溶液を室温まで冷却後、混合物をヘキサンで希釈し、KFの飽和溶液を加える;ろ過及び相分離後、有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、2−[3’−イソプロペニルフェニル]エチル プロピオネートを得る(Ritter K.,Synthesis,735,1993及びMitchell T.N.,Synthesis,803,1992)。
1N NaOH(5ml)をジオキサン(5ml)中のエステル溶液に加え、溶液を室温で一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発後、産物が完全に沈殿するまで、混合物を2N HClでpH=2まで酸性化し、ろ過により白色固体として単離する。
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COO);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);5.02(s,2H);3.75(m,1H);2.34(m,1H);1.8−1.6(m,4H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.78(s,3H).
実施例2
2−[3’−(アルファ−エチル−プロぺニル)フェニル]プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、公知の方法(Ritter K.,Synthesis,735,1993及びMitchell T.N.,Synthesis,803,1992)に従い合成したトリブチル−(α−エチル)プロペニル スズ出発試薬として用いて、この酸を合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COO);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);5.5(m,1H);3.75(m,1H);1.8−1.6(q,2H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.85(d,3H,J=7Hz);0.78(t,3H,J=7Hz).
実施例3
3−[3’−(1”−スチレニル)フェニル]プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、公知の方法(Ritter K.,Synthesis,735,1993及びMitchell T.N.,Synthesis,803,1992)に従い合成したトリブチル−α−スチレニル スズを出発試薬として用いて、この酸を合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ 11.0(bs,1H,COO);7.38−7.13(m,9H);3.95(m,2H);3.81(m,1H);1.72(d,3H,J=7Hz).
実施例4
2−[3’−イソブテニル−フェニル]プロピオン酸
上記で報告した方法に従い、方法(Ritter K.,Synthesis,735,1993及びMitchell T.N.,Synthesis,803,1992)に従い合成したトリブチルイソブテニル−スズを出発試薬として用いて、この酸を合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COO);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);5.5(m,1H);3.75(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);1.45(s,3H);1.35(s,3H).
例として2−[(3’−イソプロピル)フェニルプロピオン酸の製造を開示する(実施例5):
上記で報告した方法で得た2−[3’−(イソプロペニル)フェニル]エチルプロピオネート(1g;4.6ミリモル)、95%エチルアルコール(10ml)及びPd/C 10%(100mg)の混合物を、室温、大気圧で、開始試薬が見えなくなるまで(2時間)接触水素添加に付す。触媒をセライトでろ過して除去し、ろ液を蒸発後、透明油状物を得る(0.99g;4.5ミリモル)。これをエチルアルコール(10ml)中のKOHの1N溶液中で、T=80℃で2時間水素添加する。室温で冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ;残渣をEtOAc(20ml)に取り、H2Oで抽出し(3×10ml);水相を2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAcでカウンター抽出し(2×10ml);有機抽出物を併せてNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、2−[(3’−イソプロピル)フェニル]プロピオン酸(0.75g;3.6ミリモル)を得る。
1H−NMR(CDCl3):δ 10.5(bs,1H,COO);7.15−7.08(m,4H);3.55(m,1H);2.91(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);1.26(d,3H,J=7Hz).
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
実施例6
(R,S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COO);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);3.75(m,1H);2.34(m,1H);1.8−1.6(m,4H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.78(t,6H,J=7Hz).
実施例7
(R,S)3−[3’−(アルファ−メチル)ベンジル−フェニル]プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 11.0(bs,1H,COO);7.38−7.13(m,9H);4.20(m,1H);3.78(m,1H);1.72(d,3H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例8
(R,S)2−[3’−イソブチルフェニル]プロピオン酸
1H−NMR(CDC13):δ 10.0(bs,1H,COO);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);3.78(m,1H);2.50(d,2H,J=7Hz);1.9(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.98(d,6H,J=7Hz).
実施例9
(R,S)2−[(3’−シクロヘキシルメチル)フェニル]プロピオン酸
この酸を、上記で報告した方法に従い、出発試薬としてシクロヘキシルメチルジンクブロミド、市販の反応物及びエチル−3−パーフルオロブタンスルホニルオキシ−2−フェニルプロピオネートを用いることにより合成した。
1H−NMR(CDCl3):δ 10.15(bs,1H,COO);7.1(s,1H);7.25−7.35(m,3H);3.75(q,1H,J1=15Hz,J2=7Hz);2.48(d,2H,J=7Hz);1.77−1.70(m,4H);1.60−1.45(d,3H,J=7Hz+m,1H);1.30−1.10(m,4H);1.08−0.90(m,2H).
次に、式φ−Arb−C(CH3)H−CO2Hの酸のラセミ体のそれぞれを、Myers A.G.et al.,J.Am.Chem.Associates,119,6496,1997及びLarsen R.D. et al.,J.Am.Chem.Associates,111,7650,1989に記載される方法に従い、R−パントラクトンとの対応するエステルの立体的製造を介して(ケテン中間体を介する)R−エナンチオマーに変換する。
このようにして以下の化合物を製造した。
実施例10
(R)−2−[(3’−イソプロピル)フェニル]−プロピオン酸
[α]D=−23(c=0.5;CH2Cl2
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COO);7.15−7.10(m,4H);3.65(m,1H);2.90(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);1.32(d,3H,J=7Hz).
実施例11
(R)−2−[3’−(1”−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
[α]D=−29(c=0.5;CH2Cl2
1H−NMR(CDCl3):δ 10.25(bs,1H,COO);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);3.75(m,1H);2.34(m,1H);1.8−1.6(m,4H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.78(t,6H,J=7Hz).
実施例12
(R)2−[3’−イソブチルフェニル]プロピオン酸
[α]D=−35(c=0.5;CH2Cl2
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COO);7.28(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);3.78(m,1H);2.50(d,2H,J=7Hz);1.9(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);0.98(d,6H,J=7Hz).
実施例13
(R),(R’,S’)−3−[(3’−α−メチル)ベンジルフェニル]プロピオン酸
[α]D=−49(c=0.5;CH2Cl2
1H−NMR(CDCl3):δ 11.0(bs,1H,COO);7.38−7.13(m,9H);4.20(m,1H);3.78(m,1H);1.72(d,3H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
S−パントラクトンを用いる以外は上記と同様の方法に従い、S−エナンチオマーの立体特異的製造を達成した。
実施例14
(S)−2−[(3’−イソプロピル)フェニル]−プロピオン酸
[α]D=+24.2(c=0.5;CH2Cl2
1H−NMR(CDCl3):δ 10.1(bs,1H,COO);7.12−7.07(m,4H);3.64(m,1H);2.91(m,1H);1.45(d,3H,J=7Hz);1.30(d,3H,J=7Hz).
実施例15
(R),(R’,S’)−2−[(3’−α−ヒドロキシベンジル)フェニル]プロピオン酸
エチルアルコール(5ml)中のR(−)ケトプロフェン(0.254g,1ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.12g;1ミリモル)及び触媒(Pd/C 5% 0.025g)を加え;混合物を室温、大気圧で3時間水素添加する。セライトケーク上でろ過することにより触媒を除去後、ろ液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィカラムで精製する。産物を白色固体として得る(収率85%)。
[α]D=−45.7(c=1;CHCl3
1H−NMR(CDCl3):δ 7,41−7.3(m,3H);7.31−7.14(m,6H);5.75(s,1H);4.02(bs,1H,O;3.68(q,1H,J=7Hz);1.4(d,3H,J=7Hz).
実施例15に記載の方法と同様の方法に従い、(R,S)−2−[(3’−アセチル)フェニル]−プロピオン酸を出発物質として、以下を得た。
実施例16
(R,S),(R,S)2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−エチル)フェニル]プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 7.40−7.15(m,4H);4.90(q,1H,J=7Hz);3.78(q,1H,J=7Hz);1.55(m,6H).
実施例17
(R),(R’,S’)−2−[3’−α−ヒドロキシ−α−メチル ベンジル)フェニル]プロピオン酸
エチルエーテル(10ml)中のR(−)−ケトプロフェンのメチルエステル(0.269,1g)の溶液に、エチルエーテル(2ミリモル)中のメチルマグネシウムブロミドの3.0M溶液を加え;得られる溶液を2時間還流する。混合物を冷却後、有機相をNaH2PO4の5%溶液で洗浄し(2×10ml)、Na2SO4で乾燥させ、真空下で乾燥させる。得られる残渣をMeOH/1N NaOHの1:1混合物(5ml)中に再溶解し、この溶液を一晩攪拌する。有機溶媒を真空下で除去し、水溶液をpH=2に酸性化し;形成する沈殿物をろ過し、水で洗浄する。(R),(R’,S’)−2−[3’−α−ヒドロキシ−α−メチルベンジル)フェニル]プロピオン酸を白色粉末として得る。
[α]D=−45.3(c=1;CHCl3
1H−NMR(CDCl3):δ 7,41−7.3(m,3H);7.31−7.14(m,6H);4.02(bs,1H,O);3.68(q,1H,J=7Hz);1.4(d,3H,J=7Hz).
(R,S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニル)アミノフェニル プロピオン酸(実施例18)、(R)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニル)アミノフェニル プロピオン酸(実施例19)及び(S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロフェニル)アミノフェニル プロピオン酸(実施例20)の製造
化合物を、Geigy,JR;英国特許第1.132.318(30.10.1968)に報告される方法に従い、ラセミ混合物として製造した。実施例19及び20を得るために、Akguen et al.,Arzneim.Forsch.19’96,46:9 891894に開示される方法に従い、R(+)−N−メチルベンジルアミンを用いた塩化により光学分割を行った。
実施例21
(R,S)−(2−(3’−ベンジル)フェニル プロピオン酸の製造
1. メチル 2−ブロモフェニルアセテート
メチルアルコール(10ml)中の2−ブロモフェニル酢酸(2g;9.30ミリモル)の溶液に、触媒量の濃H2SO4(3滴)を加え;溶媒を室温で18時間攪拌し、蒸発させる。残渣油状物をエチルエーテル(10ml)に取り;有機相をH2Oで洗浄し(3×10ml)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、2.12gのメチルエステルを透明油状物の形態で得る。
収率:定量可能
1H−NMR(CDCl3):δ 7.60(d,1H,J=7Hz);7.28−7.20(m,2H);7.1−7.0(m,1H);3.8(s,2H);3.72(s,3H).
2. メチル 2−(2’−)ブロモフェニルプロピオネート
アルゴン流下に維持し、T=−10℃に冷却した無水THF(30ml)中のジイソプロピルアミンの溶液に(1.66ml;11.8ミリモル)、n−ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6M;7.4ml;11.8ミリモル)を滴下により加える;添加は温度が0℃を超えないように行う。添加終了時に混合物をT=4℃で30分間撹拌し、次に無水THF(8ml)中のメチル 2−ブロモフェニルアセテート(1.9g;8.30ミリモル)を加える。添加が終了したら混合物を室温で1時間撹拌する。次に、混合物を再びT=−2℃まで冷却し、ヨウ化メチル(0.81ml;12.75ミリモル)を加える。出発物質が見えなくなるまで混合物を室温で2時間撹拌し;THFを蒸発乾固させ、残渣をCHCl3(10ml)に取り、1N HCIで洗浄し(3×10)、そしてNaClの飽和溶液で洗浄する(2×10ml)。Na2SO4で酸性化し、減圧下で蒸発させて、次工程に用いるのに十分純粋な暗赤色油状残渣を得る(1.95g;8.02ミリモル)。
収率96%
1H−NMR(CDCl3):δ 7.60(d,1H,J=7Hz);7.30−7.26(m,2H);7.2−7.15(m,1H);4.25(q,1H,J=7Hz);3.75(s,3H);1.75(d,3H,J=7Hz).
3. メチル 2−(2’−)ベンジルフェニルプロピオネート
亜鉛粉末(2.412g;36.9ミリモル)をAr下にフラスコに入れる。このフラスコを、氷/水浴でT=0〜4℃まで冷却し、無水THF(10ml)中のベンジルブロミド溶液(2.109g;12.3ミリモル)をゆっくり滴下して加える。出発物質が見えなくなるまで混合物をその温度で3時間撹拌する。平行して、Ar下、他のフラスコにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(410g;0.35ミリモル)及びメチル 2−(2’−ブロモフェニル)プロピオネート(1.9g;7.8ミリモル)を入れる;先に得たオルガノチンの溶液を加え、滴下が終了したら、この溶液を18時間還流温度に上げる。室温で冷却後、混合物を0.1N HClで希釈し(10ml)、エチルエーテル(15ml)を加え;振盪させ、2相を分離し、水相を再びエチルエーテルで抽出する(3×15ml);併せた有機抽出物をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ろう状残渣を得る。イソプロピルエーテルで一晩粉砕し、真空下でろ過後、メチル 2−(2’−ベンジルフェニル)プロピオネートを白色固体の形態で得る(1.52g;6ミリモル)。
収率77%
1H−NMR(CDCl3):δ 7.50−7.25(m,5H);7.24−7.15(m,2H);7.10−7.05(m,2H);4.25(q,1H,J=7Hz);4.15(s,2H);3.75(s,3H);1.55(d,3H,J=7Hz).
4. (R,S)2−(2’−ベンジルフェニル)プロピオン酸
メチル 2−(2’−ベンジルフェニル)プロピオネート(1.5g;5.9ミリモル)をメチルアルコール(5ml)に溶解する。この溶液に1M NaOH(7.1ml)を加え、得られる溶液を3時間還流し;次に室温で18時間攪拌する。次にアルコールを減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り;水相を1N HClでpH=1にし、エチルエーテルで抽出する(3×5ml)。併せた有機抽出物をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、(R,S)2−(2’−ベンジルフェニル)プロピオン酸(1.06g;4.42ミリモル)を透明な黄色油状物として得る。
収率75%
1H−NMR(CDCl3):δ 9.25(bs,1H,COO);7.55−7.35(m,5H);7.24−7.15(m,2H);7.10−7.05(m,2H);4.25(q,1H,J=7Hz);4.15(s,2H);1.50(d,3H,J=7Hz).
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
実施例22
(R,S)2−[2’−(2”−クロロ)ベンジル]フェニル プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 10.0(bs,1H,COO);7.40−7.35(m,1H);7.34−7.25(m,3H);7.20−7.15(m,2H);7.10−7.00(m,1H);6.95−6.80(m,1H);4.20(q,1H,J=7Hz);4.12(s,2H);1.53(d,3H,J=7Hz).
実施例23
(R,S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロ)ベンジル フェニル プロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 9.55(bs,1H,COO);7.40−7.30(d,2H,J=8Hz);7.27−7.15(m,4H);6.70−6.60(d,1H,J=8Hz);4.27(s,2H);4.15(q,1H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例24
(R,S)2−(2’−フェノキシ)フェニル プロピオン酸の製造
1. メチル 2−(2’−ヒドロキシ)フェニル プロピオネート
メチルアルコール(10ml)中の2−(2’−ヒドロキシ)フェニル プロピオン酸(2g;12ミリモル)(文献で公知の方法に従い製造した)の溶液に、触媒量の濃H2SO4(3滴)を加え;混合物を室温で18時間攪拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣油状物をエチルエーテル(10ml)に取り;有機相をH2Oで洗浄し(3×10ml)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、2.17g(12ミリモル)のメチルエステルを透明な油状物の形態で得る。
定量可能な収率
1H−NMR(CDCl3):δ 7.30−7.26(m,2H);7.2−7.15(m,1H);6.75(d,1H,J=7Hz);5.55(bs,1H,O;4.15(q,1H,J=7Hz);3.70(s,3H);1.75(d,3H,J=7Hz).
2. メチル 2−[2’−(2”−クロロ)−フェノキシ]フェニルプロピオネート
メチル 2−(2’−ヒドロキシ)フェニルプロピオネート(2g;11.1ミリモル)をCHCl3(60ml)に溶解し;2−クロロフェニル ボロン酸(7.71g;49.3ミリモル)、酢酸銅(3.24g;17.82ミリモル)及びトリエチルアミン(7.7ml;5.54ミリモル)を順に加える。得られる溶液を、出発物質が見えなくなるまで24時間還流する。室温で冷却後、塩をセライトケーク上でろ過し;ろ液を2N HCl(3×50ml)及びNaClの飽和溶液(2×35ml)で洗浄し;有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗色油状残渣を得る。これをフラッシュ−クロマトグラフィで精製する(溶出液 CHCl3/CH3OH 9:1)。メチル 2−[2’−(2”−クロロ)フェノキシ]フェニルプロピオネート(1.38g;5ミリモル)を透明な油状物の形態で回収する。
収率45%
1H−NMR(CDCl3):δ 7.45−7.22(m,4H);7.15−7.08(m,2H);7.05−6.95(m,2H);6.92−6.88(m,1H);4.28(q,1H,J=7Hz);3.85(s,3H);1.65(d,3H,J=7Hz).
3. (R,S)2−[2’−(2”−クロロ)フェノキシ]フェニル プロピオン酸
メチル 2−[2’−(2”−クロロ)フェノキシ]フェニルプロピオネート(1.3g;4.7ミリモル)をジオキサン(15ml)に溶解する。この溶液に1M NaOH(4.7ml)を加え、この溶液を室温で18時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に取り;水相を濃H2SO4でpH=1にし、CHCl3で抽出する(3×15ml)。併せた有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、次にNaClの飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、(R,S)2−[2’−(2”−クロロ)フェノキシ]フェニル]プロピオン酸(1.18g;4.5ミリモル)を透明な黄色ろう質固体として得る。
収率96%
1H−NMR(CDCl3):δ 7.45−7.22(m,4H);7.15−7.08(m,2H);7.05−6.95(m,2H);6.92−6.88(m,1H);3.95(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
同様の方法に従い、以下の化合物を製造した。
実施例25
(R,S)2−[2’−(2”,6”−ジクロロ)フェノキシ]フェニルプロピオン酸
1H−NMR(CDCl3):δ 9.40(bs,1H,COO);7.40−7.30(d,2H,J=8Hz);7.27−7.15(m,4H);6.70−6.60(d,1H,J=8Hz);3.90(q,1H,J=7Hz);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例26
2−(3−メチルインダン−5−イル)プロパン酸の製造
6−メトキシ−1−インダノン(市販試薬)を出発物質として、文献で公知の方法に従い、必要とする酸を合成した。特に、6−メトキシ−1−インダノンを、トリフェニルメチルホスホニウムブロミドのイリドとともに、Wittig反応に付し(収率80%)、esoメチレン誘導体を得、これを接触水素化により(H2/Pd 5%、P atm.;収率95%)メチルインダノイル誘導体に還元した。BBr3で処理することにより、基質をフェノール基上で脱保護し(収率>95%);中間体をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することにより、メチル 2−トリブチルスタンニルアクリレートとのクロスカップリング反応(先に記載したStille反応)に付される対応するトリフレートを得た(収率80%)。反応は良好な収率(40%)で進行し、2−メトキシカルボニル イソプロペン−2−イル中間体が得られ、KOH/EtOHを用いる周知条件において2重結合の還元及び鹸化のために接触水素添加後、2−(3−メチルインダン−5−イル)プロパン酸を高収率で得ることができる。
収率90%
1H−NMR(CDCl3):δ 7.15−7.05(m,3H);3.75(m,1H);3.15(m,1H);2.95−2.70(m,2H);2.32(m,1H);1.78−1.58(m,1H);1.50(d,3H,J=7Hz);1.35(d,3H,J=7Hz).
式Iaの(S)及び(R)−2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオン酸を合成するための一般的方法
市販試薬2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸の2つのエナンチオマーの分離は、Akgun H.et al.,Arzneim.Forsch./Drug Res.,46(II),Nr.9,891894(1996)に記載されるようにして、エタノール溶液中の対応するS−(−)又はR−(+)−α−フェニルエチルアンモニウム塩の結晶化により達成される。
(S)−2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸
[α]D=+43.9°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 8.15(d,2H,J=7Hz);7.47(d,2H,J=7Hz);3.95(bs,1H,COO);3.78(m,1H);1.52(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸
[α]D=−43.5°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 8.12(d,2H,J=7Hz);7.49(d,2H,J=7Hz);3.90(bs,1H,COO);3.81(m,1H);1.50(d,3H,J=7Hz).
4’−ニトロフェニルプロピオン酸メチルエステル
(R)−2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸(4ミリモル)をメタノール(40mL)中に溶解し、96% H2SO4を滴下する(0.5mL)。得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をジエチルエーテル中に溶解し、有機相をNaHCO3の塩溶液で洗浄し(2×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、淡黄色油状物として目的産物を得る。
(R)−2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
[α]D=−48.3°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 8.12(d,2H,J=7Hz);7.49(d,2H,J=7Hz);3.75(m,1H);3.70(s,3H);1.51(d,3H,J=7Hz).
(S)−2−(4’−ニトロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
[α]D=+49°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 8.11(d,2H,J=7Hz);7.49(d,2H,J=7Hz);3.78(m,1H);3.68(s,3H);1.51(d,3H,J=7Hz).
(S)及び(R)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステル
2つの化合物を、Ram S.et al.,Tetrahedron Lett.,25,3415(1984)及びBarrett A.G.M.et al.,Tetrahedron Lett.,29,5733(1988)に記載されるようにして、ニトロ基還元により製造する。
(S)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステル
[α]D=+16.5°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.85(d,2H,J=7Hz);7.45(d,2H,J=7Hz);3.81(m,1H);3.67(s,3H);1.62(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステル
[α]D=−17.1°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.85(d,2H,J=7Hz);7.45(d,2H,J=7Hz);3.81(m,1H);3.66(s,3H);1.65(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルアミノ)フェニル]プロピオン酸
前記(R)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステル(10ミリモル)のアセトン(20mL)溶液に、乾性ピリジン(15ミリモル)又は等量の有機/無機塩基及びアリールスルホニル(又はアルキルスルホニル)クロリド(10ミリモル)を添加し、得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をCHCl3(30mL)に溶解し、有機相を水で洗浄し(3×30mL)、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、イソプロピルエーテル中、室温で一晩処理し、真空下に沈殿物をろ過後、固体として純粋な目的産物を得る。
CH3OH(25mL)中のこのメチルエステル(6ミリモル)の溶液に、2N NaOH(12ミリモル)を添加し、得られる混合物を攪拌したまま室温で一晩放置する。CH3OHを蒸発させ、水性塩基性相を12N HClを滴下してpH=2まで酸性化し;酢酸エチルを加え、2相を分離させる。有機抽出物を水で洗浄し(3×20mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、n−ヘキサン中、室温で一晩処理し、真空下で沈殿物をろ過後、固体として単離された純粋な産物を得る(収率75%〜100%)。
上記方法により、以下の化合物が合成される:
実施例27
(R)2−(4’−(ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−56.5°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 9.40(bs,1H,SO2);7.70(d,2H,J=8Hz);7.30(m,3H);7.05(d,2H,J=8Hz);6.92(d,2H,J=8Hz);3.45(q,1H,J=7Hz);1.22(d,3H,J=7Hz).
実施例28
(R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−124.3°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.48(bs,1H,SO2);7.35(d,2H,J=8Hz);7.18(d,2H,J=8Hz);6.55(bs,1H,SO2;3.80(q,1H,J=7Hz);3.00(s,3H);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例29
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
[α]D=−110°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.21(d,2H,J=8Hz);7.05(d,2H,J=8Hz);6.20(bs,1H,SO2);3.65(q,1H,J=7Hz);3.23(m,1H);1.50(d,3H,J=7Hz);1.30(d,6H,J=7Hz).
実施例30
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−84.5°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.25−7.05(m,4H);7.00(bs,1H,SO2;3.60(q,1H,J=7Hz);1.41(d,3H,J=7Hz).
実施例31
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−47°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.53(m,5H);7.31(d,2H,J=7Hz);7.15(bs,1H,SO2);7.02(d,2H,J=7Hz);4.65(s,2H);3.80(m,1H);1.55(d,3H,J=7Hz).
実施例32
(R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
[α]D=−81.5°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.95(d,1H,J=8Hz);7.40(m,2H);7.22(m,1H);7.10(m,2H);6.95(m,2H + SO2;3.55(q,1H,J=7Hz);1.35(d,3H,J=7Hz).
実施例33
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
2−エチルベンゼンスルホニル クロリドの製造
市販の2−エチルベンゼンチオールを出発物質として、Trahanovsky W.S.,“Oxidation in Organic Chemistry”,Vol.5D,201−203 Academic Press,Inc,(London),1982に記載されるようにして、関連するスルホン酸を製造する。スルホン酸を過剰のチオニルクロリドで処理することにより、R(−)−2−(4’−アミノフェニル)プロピオン酸メチルエステルとの濃縮に用いる純粋な2−エチルベンゼンスルホニル クロリドを得る。
[α]D=−95°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 9.30(bs,1H,SO2);7.70(d,2H,J=8Hz);7.25(m,4H);7.08(d,2H,J=8Hz);3.41(q,1H,J=7Hz);2.70(q,2H,J=8Hz);1.42(d,3H,J=8Hz);1.22(d,3H,J=7Hz).
実施例34
R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−110°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.95(d,2H,J=8Hz);7.54(bs,2H,NSO2H2);6.98(m,2H + SO2);3.57(q,1H,J=7Hz);1.30(d,3H,J=7Hz).
式Iaの(S)及び(R)−2−[(4’アリール/アルキルスルホニルオキシ) フェニル]プロピオン酸を合成するための一般的な方法
市販試薬2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸の2つのエナンチオマーの分離は、Akgun H.et al.,Arzneim.Forsch./Drug Res.,46(II),Nr.9,891−894(1996)に記載されるように、エタノール溶液中の対応するS(−)又はR(+)−α−フェニルエチルアンモニウム塩の結晶化により達成される。
(S)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸
[α]D=+12°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.31(d,2H,J=7Hz);7.05(d,2H,J=7Hz);6.25(bs,1H,O);3.80(q,1H,J=7Hz);1.52(d,3H,J=7Hz).
(R)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸
[α]D=−12.5°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.30(d,2H,J=7Hz);7.07(d,2H,J=7Hz);6.35(bs,1H,O);3.75(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
(R)及び(S)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
(2R)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(4ミリモル)をCH3OH(40mL)中に溶解し、濃H2SO4を滴下する(0.5mL)。得られる溶液を攪拌したまま一晩放置する。溶媒を蒸発させた後、油性残渣をジエチルエーテルに溶解し、有機相をNaHCO3(2×30mL)の塩溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、淡青色油状物として目的産物を得る。
(R)2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
[α]D=−78°(c=2;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.32(d,2H,J=7Hz);7.10(d,2H,J=7Hz);6.40(bs,1H,O);3.70(m,4H);1.53(d,3H,J=7Hz).
(R)2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルオキシ)フェニル]プロピオン酸
乾性ピリジン(1mL)中又は等量の有機/無機塩基の存在下の上記(2R)−2−(4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル(2ミリモル)とアリールスルホニル(又はアルキルスルホニル)クロリド(2ミリモル)との混合物をT=60℃で24時間温める。室温で冷却後、反応混合物を1N HCl(5mL)中に注ぎ、CH2Cl2(3×10mL)で水溶液を抽出する。回収した有機抽出物を1N NaOH(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、次工程に用いるのに十分な純度の粗残渣を得る(収率80〜92%)。
粗メチルエステル(1.85ミリモル)、氷酢酸(2.5mL)及び37% HCl(0.5mL)の混合物を18時間還流する。全ての溶媒を蒸発させ、油性残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解し、有機相を1N NaOH(2×5mL)及び水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、定量可能な収率で純粋な(2R)アリール(又はアルキル)スルホニルオキシフェニル プロピオン酸を得る。
上記方法により、以下の化合物が合成される:
実施例35
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−66.2°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.92(d,2H,J=7Hz);7.70(t,1H,J=7Hz);7.57(t,2H,J=7Hz);7.25(d,2H,J=7Hz);6.95(d,2H,J=7Hz);3.75(q,1H,J=7Hz);1.50(d,3H,J=7Hz).
実施例36
(R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−84.6°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.50(m,5H);7.28(d,2H,J=7Hz);7.05(d,2H,J=7Hz);4.53(s,2H);3.77(m,1H);1.52(d,3H,J=7Hz).
実施例37
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−28.5°(c=1;CH3OH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.45(d,2H,J=7Hz);7.22(d,2H,J=7Hz);3.82(q,1H,J=7Hz);1.51(d,3H,J=7Hz).
実施例38
(R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
[α]D=−42.8°(c=1;CH3OH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.41(d,2H,J=7Hz);7.25(d,2H,J=7Hz);3.82(q,1H,J=7Hz);3.45(q,1H,J=7Hz);1.52(m,9H).
実施例39
R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
[α]D=−43°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.90(d,1H,J=8Hz);7.44(m,2H);7.20(m,1H);7.12(m,2H);6.95(d,2H,J=8Hz);3.52(q,1H,J=7Hz);1.38(d,3H,J=7Hz).
実施例40
(R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
2−エチルベンゼンスルホニルクロリドの製造
市販の2−エチルベンゼンチオールを出発物質として、Trahanovsky W.S.,“Oxidation in Organic Chemistry”,Vol.5−D,201−203 Academic Press,Inc,(London),1982に記載されているようにして関連するスルホン酸を製造する。スルホン酸を過剰のチオニルクロリドで処理することにより、(R)−2−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルとの濃縮に用いる純粋な2−エチルベンゼンスルホニルクロリドを得る。
[α]D=−104°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.71(d,2H,J=8Hz);7.25(m,4H);7.12(d,2H,J=8Hz);3.44(q,1H,J=7Hz);2.71(q,2H,J=8Hz);1.45(d,3H,J=8Hz);1.20(d,3H,J=7Hz).
実施例41
(R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
[α]D=−91.5°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.95(d,2H,J=8Hz);7.84(bs,2H,NSO2 2);6.95(d,2H,J=8Hz);3.61(q,1H,J=7Hz);1.35(d,3H,J=7Hz).
式(Ia)の(S)及び(R)−2−[(4’−アリール/アルキルスルホニルメチル)フェニル]プロピオン酸の合成方法
実施例42
(R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
表題の産物は、市販の(R)−2フェニルプロピオン酸を出発物質とする多工程合成により製造する。EP 0 889 020(実施例4)に記載の方法に従い、(R)−2−[(4’−クロロメチル)フェニル]プロピオン酸を良好な収率で得る。この酸を通常の方法でメチルエステルに転換し、このエステルをベンゼンチオール/カリウム tert−ブトキシド/18−クラウン−6(1:1.1:0.95)の冷却した混合物へ添加し、一晩反応させ、通常のワークアップ(水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる)後、純粋なベンゼンチオメチル誘導体を単離し、次の酸化工程に用いる。2当量の3−クロロペルオキシ安息香酸により関連するスルホンへ酸化し、室温でNaOH/ジオキサンで最終処理することにより、目的産物を高最終収率で得ることができる((R)−2−[(4’−クロロメチル)フェニル]プロピオン酸を出発物質として65%)。
[α]D=−125°(c=1;abs.EtOH);
1H−NMR(CDCl3):δ 7.90(m,2H);7.44−7.20(m,3H);7.12(d,2H,J=8Hz);6.95(d,2H,J=8Hz);3.72(s,2H);3.55(q,1H,J=7Hz);1.43(d,3H,J=7Hz).
実施例43
(R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
米国特許第5,245,039号(14/09/1993)に記載の方法に従い、(R)−2−[(4’−クロロメチル)フェニル]プロピオン酸 メチル エステルを出発物質として、関連する(R)−2−[(4’−チオメチル)フェニル]プロピオン酸を高収率(85%)で得る。チオレート(“in situ”で1当量のカリウム tert−ブトキシドとともに生じる)を市販のヨウ化トリフルオロメチルで処理することにより、トリフルオロメタンチオメチル誘導体を得る。次にスルホン誘導体へ酸化し(2当量の3−クロロペルオキシ安息香酸処理による)、最終的に室温でNaOH/ジオキサンでエステル加水分解することにより、非常に良好な最終収率で目的の産物を単離することができる((R)−2−[(4’−クロロメチル)フェニル]プロピオン酸を出発物質として47%)。
[α]D=−86°(c=1;abs.EtOH);
1HNMR(CDCl3):δ 7.14(d,2H,J=8Hz);7.02(d,2H,J=8Hz);3.85(s,2H);3.51(q,1H,J=7Hz);1.48(d,3H,J=7Hz).
実施例の構造のリスト
Figure 2005514357
Figure 2005514357
Figure 2005514357

Claims (11)

  1. IL−8誘導ヒトPMN走化性のインヒビターとして使用するための、式(I)の(R,S)−2−アリール−プロピオン酸化合物、及びそれらの単一(R)及び(S)エナンチオマー:
    Figure 2005514357
    並びにそれらの医薬的に許容可能な塩、
    式中、Arは、
    − 3(メタ)位が、直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5−アルキル基、C2〜C5−アルケニル基又はC2〜C5−アルキニル基から選択される基で置換されており、これらの基はC1〜C5−アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換フェニル、直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5ヒドロキシアルキル、アリールヒドロキシメチルで場合により置換されている、あるいは、3(メタ)位の直鎖若しくは分岐鎖C1〜C5アルキル基が、オルト若しくはパラ位の置換基及びベンゼン環とともに、飽和若しくは不飽和、置換若しくは非置換ビシクロアリールを形成する;又は
    − 4(パラ)位が、C1〜C5−アシルオキシ、置換若しくは非置換ベンゾイルオキシ、C1〜C5−アシルアミノ、置換若しくは非置換ベンゾイルアミノ、C1〜C5−スルホニルオキシ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5−アルカンスルホニルアミノ、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5−アルカンスルホニルメチル、置換若しくは非置換ベンゼンスルホニルメチル、C3〜C6−シクロアルキルから選択される基;2−フリル基;3−テトラヒドロフリル基;2−チオフェニル基;2−テトラヒドロチオフェニル基、又はC1〜C8(アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル)−C1〜C5−アルキルアミノ、例えばアセチル−N−メチル−アミノ、ピバロイル−N−エチル−アミノ基で置換されている;又は
    − 2(オルト)位が、置換又は非置換アリールメチル、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換アリールアミノから選択される基(ここで、アリール基の置換基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、塩素、フッ素及び/又はトリフルオロメチル基から選択される)で置換されている;
    フェニル環である。
  2. Arが、イソプロプ−1−エン−1−イル、エチル、イソプロピル、ペント−2−エン−3−イル、ペント−3−イル、1−フェニル−エチレン−1−イル、α−メチルベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシプロピル、2環式アリール構造、例えば3−メチル−インダン−5−イル、3−メチル−インダン−7−イル、8−メチル−テトラヒドロナフチ−2−イル、5−メチルテトラヒドロナフチ−1−イル、から選択される基により3−置換されたフェニル環であるか、又は
    Arが、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、2−プロパンスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、2’−エチルベンゼンスルホニルオキシ、2’−クロロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、2−プロパンスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、2’−エチルベンゼンスルホニルアミノ、アミノスルホニルメチル、2’−クロロベンゼンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノから選択される基により4−置換されたフェニル環であるか、又は
    Arが、2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−フェニル、2−(2,6−ジクロロ−フェニル−アミノ)−5−クロロ−フェニル、2−(2,6−ジクロロ−3−メチル−フェニル−アミノ)−フェニル、2−(3−トリフルオロメチル−フェニル−アミノ)−フェニル、2−(2,6−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル、2−(2−クロロ−フェノキシ)−フェニル、2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−フェニル、2−(2−クロロ−ベンジル)−フェニルから選択される基により2−置換されたフェニル環である、
    請求項1に記載の化合物。
  3. (R,S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
    (R)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
    (S)2−[3’−(アルファ−エチル−プロピル)フェニル]プロピオン酸
    2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−エチル)フェニル]プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
    2−[3’−(アルファ−ヒドロキシ−プロピル)フェニル]プロピオン酸及びその単一ジアステレオ異性体
    (R,S)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
    (R)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
    (S)2−[3’−イソプロピルフェニル]プロピオン酸
    (R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
    から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 式(I)の(R,S)−2−アリールプロピオン酸化合物、及びそれらの単一(R)及び(S)エナンチオマー:
    Figure 2005514357
    並びにそれらの医薬的に許容可能な塩、
    −式中Arは、C1〜C5スルホニルオキシ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ、C1〜C5アルカンスルホニルアミノ、置換又は非置換ベンゼンスルホニルアミノ、C1〜C5アルカンスルホニルメチル、置換又は非置換ベンゼンスルホニルメチルから選択される基を4(パラ)位に有するフェニル環である。
  5. (R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンゼンスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−クロロ)フェニルスルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルオキシ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンジルスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−アミノスルホニルオキシ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−メタンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−プロパン)スルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−エチル)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (S)2−[4’−(2”−クロロ)ベンゼンスルホニルアミノ]フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンジルスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−アミノスルホニルアミノ)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−トリフルオロメタンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
    (R)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
    (S)2−(4’−ベンゼンスルホニルメチル)フェニルプロピオン酸
    から選択される、請求項4に記載の化合物。
  6. ArがC1〜C5−スルホニルオキシフェニル又はベンゼンスルホニルオキシフェニルであり、4−ヒドロキシ−フェニルプロピオン酸エステルと、対応するC1〜C5−スルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、請求項4に記載の化合物の製造方法。
  7. ArがC1〜C5−スルホニルアミノフェニル又はベンゼンスルホニルアミノフェニルであり、4−アミノフェニルプロピオン酸エステルと、対応するC1〜C5−スルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、請求項4に記載の化合物の製造方法。
  8. ArがC1〜C5−スルホニルメチルフェニル又はベンゼンスルホニルメチルフェニルであり、4−クロロメチルフェニルプロピオン酸エステルと、対応するC1〜C5−チオレート又はベンゼンチオレートとの、好適な有機塩基又は無機塩基の存在下における反応を含む、請求項4に記載の化合物の製造方法。
  9. 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を、好適な担体と混合して含む医薬組成物。
  10. 乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流により起こる障害の予防及び治療に使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  11. 乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再潅流により起こる障害の予防及び治療のための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006520367A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ スルホン酸類、その誘導体、およびそれらを含む医薬組成物
JP2007530505A (ja) * 2004-03-23 2007-11-01 ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ 2−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2010505742A (ja) * 2006-05-18 2010-02-25 ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (2r)−2−[(4−スルホニル)アミノフェニル]プロパンアミド類と、それらを含有する医薬組成物
JP2013544799A (ja) * 2010-10-27 2013-12-19 プロメティック・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド がん治療のための化合物および組成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010395A1 (it) 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
EP2184997A4 (en) * 2007-07-31 2010-11-03 Univ New York DIAGNOSIS AND TREATMENT METHODS FOR THE CHARACTERIZATION OF BACTERIAL MICROORGANISMS IN SKIN DISEASES
CA2711807A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Akthelia Pharmaceuticals Agonists for antimicrobial peptide systems
EP2166006A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN101416961B (zh) * 2008-11-21 2012-02-15 合肥金科生物医药科技有限公司 一种苯丙酸类药物光学异构体及其制药用途
SG175855A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Prometic Biosciences Inc Substituted aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof
DE102011119821A1 (de) 2011-12-01 2013-06-06 Bundesdruckerei Gmbh Elektrooptisches Sicherheitselement
TWI689489B (zh) 2013-03-15 2020-04-01 英商邊緣生物科技有限公司 用於治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化及心臟纖維化之經取代之芳族化合物
RU2017106172A (ru) * 2014-07-31 2018-08-28 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Применение антагонистов cxcr2 для предотвращения и/или лечения периферической невропатии, вызванной химиотерапией (cipn)
CN108794319B (zh) * 2018-07-10 2021-01-15 艾希尔(深圳)药物研发有限公司 一种布洛芬杂质a的制备方法
CN110038000A (zh) * 2019-04-10 2019-07-23 徐州医科大学 Dat在制备预防或治疗肠炎及相关疾病或症状的药物中的应用
CN112778167A (zh) * 2019-11-01 2021-05-11 邵阳学院 一种快速制备n-苯磺酰基氨基酸酯类化合物的方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1132318A (en) * 1966-03-30 1968-10-30 Geigy Ag J R New substituted phenylacetic esters, their production and compositions containing them
JPS5111748A (en) * 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
JPS5116636A (en) * 1974-07-29 1976-02-10 Nisshin Flour Milling Co 22 * chikanariiru * puropionsanno seiho
JPS5283822A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Ikeda Mohando Co Naphthylaminopheny acetic acid derivatives and salts thereof*
JPS537640A (en) * 1976-07-09 1978-01-24 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Synthesis of diphenylamine derivatives
JPS58194814A (ja) * 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
EP0935961A2 (en) * 1998-01-28 1999-08-18 Dompé S.P.A. (R)-2-(3-Benzoylphenyl)propionic acid salts and pharmaceutical preparations containing them
WO2000006184A1 (en) * 1998-07-27 2000-02-10 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
WO2001058852A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Dompé S.p.A. (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE621255A (ja)
US3629320A (en) * 1969-04-09 1971-12-21 Geigy Chem Corp 2-(4-halo- and 4-trifluoromethylphenylsulfonamido)phenylacetic acids and esters thereof
GB1308327A (en) * 1970-04-14 1973-02-21 Reckitt & Colmann Prod Ltd Phenylalkane derivatives and processes for the preparation thereof
ES415446A1 (es) 1973-06-01 1976-02-16 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de derivados de acidos m-benzoilfenil alcanoicos.
FR2316211A1 (fr) * 1975-07-04 1977-01-28 Dick Pierre Nouveau mode d'acces a des derives d'acides phenyl carboxyliques
US4465855A (en) * 1978-05-23 1984-08-14 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt Process for the preparation of arylacetic acid derivatives
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1230752B (it) 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
US4940813A (en) 1989-03-31 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Resolution of a carboxylic acid
US5981592A (en) * 1995-03-13 1999-11-09 Loma Linda University Medical Center Method and composition for treating cystic fibrosis
US6160018A (en) * 1995-03-13 2000-12-12 Loma Linda University Medical Center Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease
US5862341A (en) 1996-07-03 1999-01-19 Net Manage, Inc. Screen identification method
IT1283649B1 (it) 1996-08-02 1998-04-23 Dompe Spa Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine
EP1019035A4 (en) 1996-08-21 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
KR100220645B1 (ko) 1997-07-04 1999-09-15 구광시 벤젠유도체의 제조방법
IT1303249B1 (it) 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
DE19907895A1 (de) * 1999-02-24 2000-11-16 Paz Arzneimittelentwicklung Verwendung von R-Arylpropionsäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier, welche durch die Hemmung der Aktivierung von NF-kB therapeutisch beeinflußt werden können
AUPP975699A0 (en) * 1999-04-14 1999-05-06 Futurepump Ltd Vacuum apparatus

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1132318A (en) * 1966-03-30 1968-10-30 Geigy Ag J R New substituted phenylacetic esters, their production and compositions containing them
JPS5111748A (en) * 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
JPS5116636A (en) * 1974-07-29 1976-02-10 Nisshin Flour Milling Co 22 * chikanariiru * puropionsanno seiho
JPS5283822A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Ikeda Mohando Co Naphthylaminopheny acetic acid derivatives and salts thereof*
JPS537640A (en) * 1976-07-09 1978-01-24 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Synthesis of diphenylamine derivatives
JPS58194814A (ja) * 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
EP0935961A2 (en) * 1998-01-28 1999-08-18 Dompé S.P.A. (R)-2-(3-Benzoylphenyl)propionic acid salts and pharmaceutical preparations containing them
WO2000006184A1 (en) * 1998-07-27 2000-02-10 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
WO2001058852A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Dompé S.p.A. (r)-2-aryl-propionamides, useful in the inhibition of il-8-induced chemiotaxis of neutrophils

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006520367A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ スルホン酸類、その誘導体、およびそれらを含む医薬組成物
JP2007530505A (ja) * 2004-03-23 2007-11-01 ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ 2−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP4871257B2 (ja) * 2004-03-23 2012-02-08 ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ 2−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2010505742A (ja) * 2006-05-18 2010-02-25 ドムペ・ファ.ル.マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (2r)−2−[(4−スルホニル)アミノフェニル]プロパンアミド類と、それらを含有する医薬組成物
JP2013544799A (ja) * 2010-10-27 2013-12-19 プロメティック・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド がん治療のための化合物および組成物
JP2016188247A (ja) * 2010-10-27 2016-11-04 プロメティック・ファーマ・エスエムティ・リミテッドPrometic Pharma Smt Limited がん治療のための化合物および組成物
KR101821646B1 (ko) * 2010-10-27 2018-01-25 프로메틱 파마 에스엠티 리미티드 암을 치료하기 위한 화합물 및 조성물
KR101943280B1 (ko) * 2010-10-27 2019-01-28 프로메틱 파마 에스엠티 리미티드 암을 치료하기 위한 화합물 및 조성물

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