CN100376242C - 2-芳基-丙酸及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
(R)和(S)2-芳基-丙酸及含有它们的药物组合物，用于抑制由白介素-8(IL-8)与CXCR1和CXCR2膜受体相互作用诱导的中性粒细胞(PMN白细胞)的趋化性激活。这些酸用来预防和治疗所述激活衍生的病理。具体地说，所述酸的(R)对映体缺乏环加氧酶抑制活性，特别用于治疗中性粒细胞依赖性病理，例如银屑病、溃疡性结肠炎、黑素瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、大疱性类天疱疮、类风湿关节炎、特发性纤维化、肾小球性肾炎以及用于预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤。
Description
技术领域
本发明涉及(R，S)2-芳基-丙酸、它们的单对映体(R)和(S)，以及含有这些化合物的药物组合物，可用于预防和治疗多形核中性粒细胞(PMN白细胞)在炎症部位急剧募集引起的组织损伤。
发明背景
特定的血细胞(巨噬细胞、粒细胞、中性粒细胞、多形核细胞)通过一种称之趋化的过程沿着化学刺激物的浓度梯度迁移而应答该刺激剂(当以称为趋化因子的物质刺激时)。主要的公知刺激剂或趋化因子的代表为补体C5a的分解产物、细菌表面溶解产生的一些N-甲酰肽或合成肽，例如甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(f-MLP)，主要是各种细胞因子，包括白介素-8(IL-8)。白介素-8是一种内源性趋化因子，由大多数有核细胞产生，例如受到TNF-α(肿瘤坏死因子)刺激物、白介素IL-1α和IL-1β及细菌壁脂多糖(LPS)作用的成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和上皮细胞，以及暴露于脂多糖或来源于细菌的N-甲酰肽(F-MLP)作用的同类中性粒细胞。与IL-8受体结合的一系列IL-8类趋化因子(GRO α、β、γ和NAP-2)属于该内源趋化因子家族(也称中性粒细胞激活因子(NAF)、T-淋巴细胞趋化因子、单核衍生的中性粒细胞趋化因子)(Chang等人，J.Immunol.，148，451，1992)。中性粒细胞是防御细菌感染的第一线，因为这些细胞具有自外周血经内皮接合和组织基质迁移到作用部位(即沿着趋化因子浓度梯度迁移)的能力，在这些部位中，它们的作用是攻击微生物、清除受损细胞和修复组织(M.A.Goucerot-Podicalo等人，Pathol.Biol(Paris)，44，36，1996)。
在一些以中性粒细胞急剧募集为特征的病理状态中，部位上较严重的组织损伤与中性粒细胞的浸润有关。最近，已经普遍证实了在确定缺血后再灌注和肺部高氧相关性损伤中中性粒细胞激活的作用。实验模型[N.Sekido等人，Nature，365，654，1993和T.Matsumoto等人，Lab.Investig.，77，119，1997]和临床研究[A Mazzone等人，Recent Prog.Med.，85，397，1994；G.Receipts等人，Atheroscl.，91，1，1991]已经显示，细胞受损与PMN白细胞浸润的程度有直接关系，其中IL-8是具有最大特异性和最强的激活剂。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的气道和肺水中中性粒细胞急剧募集可能与趋化因子IL-8的浓度(E.J.Miller等人，Am.Rev.Respir.Dis.，146，437，1992)和病理严重性(Kurodowska等人，Immunol.，157，2699，1996)密切相关。已经发现，用IL-8抗体治疗由内毒素性血症引起的急性呼吸功能不全和肺部损伤模型是有效的(K.Yokoi等人.；Lab.invest.，76，375，1997)。
业已发现，IL-8在急性心肌梗塞患者接受缺血后再灌柱之后导致损伤有特定的作用(Y.Abe等人，Br.Heart J.，70，132，1993)；用抗IL-8抗体在兔病灶性脑缺血实验模型中取得的效果也证明了IL-8在介导缺血后再灌注相关性损伤中发挥关键作用(T.Matsumoto等人，Lab.invest.，77，119，1997)。
IL-8的生物活性受该白介素与CXCR1和CXCR2膜受体的相互作用介导，所述膜受体属于在人中性粒细胞和某些类别T细胞表面上表达的七种跨膜受体家族(L.Xu等人，J.Leukocyte Biol.，57，335，1995)。
虽然已知CXCR1激活在IL-8介导的趋化性中具有重要作用，但最近有人提出，CXCR2激活在银屑病等慢性炎性疾病中可能发挥病理生理作用。事实上，IL-8对角化细胞功能产生作用也支持银屑病中IL-8的病理生理作用。
实际上有证据显示，IL-8是上皮细胞增殖和血管生成的有效刺激物，而上皮细胞增殖和血管生成是银屑病发病机制的两个重要方面(A.Tuschil等人，J Invest Dermatol，99，294，1992；Koch AE等人，Science，258，1798，1992)。另外，IL-8诱导主要组织相容性复合物II(MHC-II)分子部分HLA-DR在培养角化细胞上表达(L. Kemény等人，Int Arch Allergy Immunol，10，351，1995)。CXCL8对角化细胞功能的作用可能受CXCR2激活的介导。与这一假设相符的是，有报导指CXCR2在银屑病患者的上皮病变皮肤内过度表达(R.Kulke等人，J.Invest.Dermatol.，110，90，1998)。
此外，不断有证据显示IL-8在黑素瘤进展和转移中的病理生理作用受CXCR2激活的介导。
皮肤黑素瘤中IL-8的潜在致病作用与它对人PMN的趋化活性无关。事实上，IL-8的作用可能是黑素瘤细胞的自分泌生长和转移因子。
业已发现，黑素瘤细胞产生一致量的CXCL8，并且已经知道黑素瘤细胞表达免疫反应性CXCR2受体(L.R.Bryan等人，Am J Surg，174，507，1997)。已公知，IL-8能诱导黑素瘤细胞趋触性迁移和增殖(J.M.Wang等人，BiochemBiophys Res Commun，169，165，1990)。
IL-8通过CXCR2受体通道在肺部疾病(肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎和囊性纤维化)，特别是在慢性阻塞性肺病发病机制中有潜在的致病作用已有广泛描述(D.WP Hay和H.M.Sarau.，Current Opinion inPharmacology 2001，1：242-247)。
有人描述了苯脲基化合物，它们可选择性地拮抗IL-8与CXCR2受体的结合(J.R.White等人，J.Biol.Chem.，273，10095，1998)；WO 98/07418要求保护这些化合物在治疗白介素-8介导的病理中的应用。
在研究评价酮洛芬(S)和(R)单对映体对于其外消旋物消炎活性的贡献以及它们在细胞因子调节中的作用时(P.Ghezzi et al.，J.Exp.Pharm.Ther.，287，969，1998)，已经证实，具有手性与非手性有机碱的两种对映体及其盐剂量依赖性地抑制IL-8在人PMN白细胞内诱导的Ca2+离子胞内浓度趋化性和升高(专利申请US6,069,172)。后来，又证明了(C.Bizzarri等人，Biochem.Pharmacol.61，1429，2001)酮洛芬与属于非类固醇消炎药(NSAID)一类的其他分子，例如，氟比洛芬、布洛芬和吲哚美辛，具有相同的抑制IL-8生物活性的活性。NSAID的典型环加氧酶(COX)抑制活性限制了这些化合物在中性粒细胞依赖性病理和炎性疾病中的治疗应用，例如银屑病、特发性肺纤维化、急性呼吸衰竭、再灌注和肾小球性肾炎引起的损伤。抑制由对环加氧酶的作用中产生的前列腺素合成包括增加细胞因子的生成，这如同TNF-α一样，在扩大中性粒细胞的不希望有的促炎作用中起作用。
属于苯基丙酸亚类的NSAID的(R)对映体与(S)对映体相比，抑制COX的效力较低，为此提出了酮洛芬、氟比洛芬和布洛芬的(R)对映体可能是中性粒细胞依赖性病理的治疗的潜在有用药剂。一些(R)对映体在某些动物物种和人的体内转化为相应的(S)对映体，从而恢复COX抑制活性，极大限制了这些化合物在治疗IL-8介导的病理中的应用。
上面提到的各点解释了现时在鉴定属于2-苯基丙酸类的选择性IL-8抑制剂时遇到的难题。
有人提出，2-苯基丙酸的R对映体的手性转换是中间体R-洛芬基-CoA硫酯类形成立体定向性所致；由此证明，羧基功能的衍生可以避免“体内”代谢转换，不会影响IL-8的抑制效力。
对2-苯基丙酸衍生物类进行的结构活性相关性研究可以鉴定出适合“体内”给予的几类新的有效和选择性IL-8生物活性抑制剂。R-2-芳基丙酸酰胺和N-酰基磺酰胺被形容为IL-8诱导的中性粒细胞趋化性和脱粒的有效抑制剂(WO 01/58852；WO 00/24710)。
发明内容
我们已经发现，选定的2-芳基-丙酸亚类具有很好的有效抑制IL-8诱导的中性粒细胞趋化性和脱粒的能力，而对环加氧酶活性没有任何明显的影响。
下文叙述的(R，S)-2-芳基-丙酸的R和S两种对映体在10-5至10-6M浓度范围内实际上不具有抑制环加氧酶的活性。
所以，本发明提供以通式(I)表示的(R，S)-2-芳基-丙酸、它们的(R)和(S)单对映体，及其药学上可接受的盐，用作IL-8诱导的人PMN趋化性的抑制剂。
式中，
Ar是被下列基团取代的苯环，
-在3位(间位)上的基团，所述基团选自由C1-C5-烷氧基羰基任意取代的直链或支链C1-C5烷基、C2-C5-链烯基或C2-C5-链炔基、取代或未取代的苯基、直链或支链C1-C5羟烷基、芳基-羟甲基，或者3位(间位)上的直链或支链C1-C5烷基与对位或邻位上的取代基和苯环一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的双环芳基；或者
-在4位(邻位)上的基团，所述基团选自C1-C5-酰氧基、取代或未取代的苯甲酰氧基、C1-C5-酰氨基、取代或未取代的苯甲酰氨基、C1-C5-磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、C1-C5-链烷磺酰氨基、取代或未取代的苯磺酰氨基、C1-C5-链烷磺酰甲基、取代或未取代的苯磺酰甲基、C3-C6-环烷基；2-呋喃基；3-四氢呋喃基；2-苯硫基；2-四氢苯硫基或C1-C8(烷酰基、环烷酰基、芳烷酰基)-C1-C5-烷氨基，例如乙酰基-N-甲基-氨基、新戊酰基-N-乙基-氨基；或者
-在2位(对位)上的基团，所述基团选自取代或未取代的芳甲基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳氨基，其中芳基上的取代基选自C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、氯、氟和/或三氟甲基。
Ar基团上的苯环可用其他基团例如C1-C5-烷基或卤素基团任意取代。
上述定义所用的术语“取代的”指用选自C1-C5-烷基、卤素、羟基、C1-C5-烷氧基、氨基、C1-C5-烷氨基、硝基或氰基的基团取代。
通式(I)化合物中优选的Ar是3位上被异丙-1-烯-1-基、乙基、异丙基、戊-2-烯-3-基、戊-3-基、1-苯基-乙烯-1-基、α-甲基苯甲基、α-羟基苯甲基、α-羟乙基、α-羟丙基、二环芳基结构，例如3-甲基-茚满-5-基、3-甲基-茚满-7-基、8-甲基-四氫化萘-2-基、5-甲基-四氫化萘-1-基取代的苯基，4位上被三氟甲烷磺酰氧基、2-丙烷磺酰氧基、苯甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、2’-乙基苯磺酰氧基、2’-氯苯磺酰氧基、甲烷磺酰氨基、三氟甲烷磺酰氨基、2-丙烷磺酰氨基、苯甲基磺酰氨基、苯磺酰氨基、2’-乙基苯磺酰氨基、氨基磺酰甲基、2’-氯苯磺酰氨基、三氟甲烷磺酰甲基、苯磺酰甲基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基的苯基，以及2位上被2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基、2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-5-氯-苯基、2-(2，6-二氯-3-甲基-苯基-氨基)-苯基、2-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-苯基、2-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基、2-(2-氯-苯氧基)-苯基、2-(2，6-二氯-苯甲基)-苯基、2-(2-氯-苯甲基)-苯基取代的苯基。
本发明特别优选的化合物是：
(R，S)2-[3′-(α-乙基-丙基)苯基]丙酸
(R)2-[3′-(α-乙基-丙基)苯基]丙酸
(S)2-[3′-(α-乙基-丙基)苯基]丙酸
2-[3′-(α-羥基-乙基)苯基]丙酸及其单非对映异构体
2-[3′-(α-羥基-丙基)苯基]丙酸及其单非对映异构体
(R，S)2-[3′-異丙基苯基]丙酸
(R)2-[3′-異丙基苯基]丙酸
(S)2-[3′-異丙基苯基]丙酸
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-氯)苯基磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’(2”-氯)苯基磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯甲基磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯甲基磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-氨基磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-氨基磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-氯)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-氯)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯甲基磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯甲基磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-氨基磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-氨基磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰甲基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰甲基)苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰甲基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰甲基)苯基丙酸。
本发明的另一个目的在于提供以通式(Ia)表示的新型化合物、它们的(R)和(S)单对映体及其药学上可接受的盐，
式中，
-Ar是被一基团在4位(邻位)上取代的苯基，所述基团选自C1-C5-磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、C1-C5-链烷磺酰氨基、取代或未取代的苯磺酰氨基、C1-C5-链烷磺酰甲基、取代或未取代的苯磺酰甲基。
通式(Ia)中Ar基团上的苯环可用其他基团例如C1-C5-烷基或卤素基团任意取代。
上述定义所用的术语“取代的”指用选自C1-C5-烷基、卤素、羟基、C1-C5-烷氧基、氨基、C1-C5-烷氨基、硝基或氰基的基团取代。
通式(Ia)的特别优选化合物是下列化合物：
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-氯)苯基磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’(2”-氯)苯基磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯甲基磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯甲基磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-氨基磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-氨基磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-氯)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-氯)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯甲基磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯甲基磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-氨基磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-氨基磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰甲基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰甲基)苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰甲基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰甲基)苯基丙酸。
本发明的化合物在10-5至10-6浓度范围内不妨碍脂多糖(1微克/毫升)刺激小鼠巨噬细胞产生PGE2，因而缺乏对环加氧酶(COX)的任何抑制活性。
因为所述的2-苯基丙酸的R和S对映体不具有COX抑制活性，所以本发明的化合物是具有用于治疗用途的必要特征的第一例2-苯基丙酸，可用于治疗IL-8诱导的急剧中性粒细胞趋化性和激活相关的病理。本发明R-对映体进行预期代谢性手性转换，获得到相应的S对映体，其IL-8效力和COX选择性与R对映体相当。
通常，本发明的通式(I)化合物是以它们与药学上可接受的有机碱和无机碱形成的加成盐分离出来。这些碱例如是：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、(D，L)-赖氨酸、L-赖氨酸、氨基丁三醇。
WO 01/58852和WO 00/24710描述了通式(I)的3位(间位)和2位(对位)取代的2-芳基丙酸及其对映体。
按下文描述的方法，使对位或间位或邻位上带有全氟丁烷磺酸盐基团的多取代的2-苯基-丙酸的锡烷进行烷基化反应，生成如上限定的通式(I)表示的酸。
如Larsen R.D.等人(J.Am.Chem.Soc.，111，7650，1989)和MyersA.G.(ibidem，119，6496，1997)所述的方法，通过完全和立体有择合成来制备各种2-芳基丙酸，即在转化为2-芳基-2-丙基-烯酮之后将外消旋物转化为其中一种单对映体。2-芳基丙酸的立体有择合成主要涉及S对映体，但通过适当选择手性辅助剂很容易对其修饰获得R对映体。例如，用芳基烷基酮为反应物合成α-芳基烷酸，可参见B.M.Trost和J.H.Rigby(J.Org.Chem.，14，2926，1978)，有关米氏酸(Meldrum acid)的芳基化，可参见J.T.Piney和R.A.Rowe(Tetrah.Lett.，21，965，1980)；有关酒石酸作为手性辅助剂的用途，可参见G.Castaldi等人(J.Org.Chem.52，3019，1987)；有关α-羟酯作为手性辅助剂的用途，可参见R.D.Larsen等人(J.Am.Chem.Soc.，111，7650，1989)和美国专利US4,940,813及其中引用的文献。
意大利专利号1,283,649描述了一种制备2-(2-羟基-苯基)-丙酸及其酯的方法。制备(R，S)-2-(5-苯甲酰基-2-乙酰氧基)-丙酸和通式(Ia)的酸的R对映体的已确立的有效方法包括使所述羧酸的氯化物与三元胺，例如二甲乙胺反应转化为相应的丙-1-烯酮，再使烯酮与R(-)泛解酸内酯反应，生成所述酸的R对映体的酯，其带有R-二氢-3-羟基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃2-酮。这种酯再与氢氧化锂进行皂化反应，生成相应的游离酸。
例如，一种制备通式(Ia)的R-2-芳基丙酸的通用方法包括在合适的有机碱或无机碱存在下使4-羟基-苯基丙酸酯或4-氨基苯基丙酸酯与相应C1-C5-磺酰氯或苯磺酰氯反应；或者在合适的有机碱或无机碱存在下使4-氯甲基苯基丙酸酯与相应的C1-C5-硫醇盐或苯硫醇盐反应，详细步骤见下文“合成通式(Ia)的(S)和(R)-2-[(4′-芳基/烷基磺酰氨基)苯基]丙酸的一般步骤”一节和后面的章节中的描述。
通常，制备通式(Ia)化合物包括使以通式(IIa)表示的全氟丁烷磺酰氟单取代或多取代的羟基芳基酮反应，生成以通式(IIb)表示的全氟丁烷磺酸酯，式中n是1至9的整数。
待酯化反应和α位碳原子甲基化后，使通式(IIb)的化合物进行Willgerodt重排，生成通式(IIc)的芳基丙酸衍生物，式中n是1至9的整数，R3表示C1-C4烷基或C2-C4链烯基。
通式(IIc)的化合物与以通式Bu3SnR4表示的合适的三丁基锡烷反应，其中R4是未取代或被芳基取代的直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C2-C6链烯基或者直链或支链C2-C6链炔基，生成通式(IId)表示的相应的(R，S)-2-芳基丙酸酯。
在催化加氢条件下可使链烯基或链炔基进行加氢反应，得到相应的饱和烷基。如上所述，使通式(IId)的化合物去外消旋，将相应的酸性氯化物转化成烯酮，其再与R(-)-泛解酸内酯反应及进行水解，就可以转化成纯R对映体。烯酮中间体与手性辅助剂S(+)-泛解酸内酯反应，生成相应的纯S对映体。
“体外”评估本发明通式(I)的化合物抑制由IL-8和GRO-α片段诱导的多形核白细胞(下文用PMN表示)和单核细胞趋化性的能力。为此，从身体健康的成人志愿者身上抽取肝素化人血液，从该血液分离出PMN，通过葡聚糖沉降去除单核细胞(按照W.J.Ming等人公开的方法，J.Immunol.，138，1469，1987)，通过低渗溶液处理去除红血细胞。以锥虫蓝排除法计算细胞活力，用DiffQuinck染色后再估算细胞离心产物中的循环多形核百分比。
在趋化性试验中采用人重组IL-8(Pepro Tech)作为刺激剂，实际上获得相同的结果：将冻干蛋白溶解在一定体积含有0.2％牛血清蛋白(BSA)的HBSS中，配成10-5M的母液，用HBSS稀释至10-9M用于趋化性试验。
在趋化性试验过程中(按照W.Falket等人，J.Immunol.Methods，33，239，1980)，采用5微米孔径的PVP-free过滤器，并有适合进行相同试验的细微室。
本发明通式(I)的化合物的评估浓度范围是10-6至10-10M，因此，以相同浓度把它们加入细微室下部孔和上部孔中。按照上述方法(Van Damme J.等人，Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)，评估本发明通式(I)的化合物抑制IL-8诱导的人单核细胞趋化性的能力。
作为举例来说，在下表中列出一些代表性化合物在IL-8诱导的PMN趋化性试验中的抑制数据(C＝10-6M)：
| 实施例 | 名称 | 抑制百分比(C＝10<sup>-6</sup>M) |
| 5 | (R，S)2-[3’-異丙基苯基]丙酸 | 51±12 |
| 10 | (R)2-[3’-異丙基苯基]丙酸 | 43±18 |
| 14 | (S)2-[3’-異丙基苯基]丙酸 | 50±9 |
| 7 | (R，S)，(R，S)2-[3’-(α-甲基-苯甲基)苯基]丙酸 | 54±4 |
| 16 | (R，S)，(R，S)2-[3’-(α-羥基-乙基)苯基]丙酸 | 57±6 |
| 18 | (R，S)2-[(2′-(2″，6″-二氯苯基)氨基]苯基丙酸 | 52±3 |
| 19 | (R)2-[(2′-(2″，6″-二氯苯基)氨基]苯基丙酸 | 46±14 |
| 20 | (S)2-[(2′-(2″，6″-二氯苯基)氨基]苯基丙酸 | 50±7 |
| 6 | (R，S)2-[3’-(α-乙基-丙基)苯基]丙酸 | 58±2 |
| 22 | (R，S)2-[(2′-(2″，6″-二氯)苯氧基)苯基]丙酸 | 41±9 |
上面列出的化合物在GRO-α诱导的PMN趋化性试验中具有中等效力，提示对CXCR1介导的通道有选择性作用。
本发明特别优选的化合物是通式(Ia)化合物，它们具有能有效地抑制GRO-α诱导的PMN趋化性的附加性质；这种活性可使这些化合物对CXCR2通道有特异性的参与或者与CXCR1信号联合的IL-18相关病理有治疗用途。
下表列出一些化合物，其生物活性具有很高的抑制IL-8或选择性CXCR2激动剂GRO-α诱导的PMN趋化性的效力。
表中包括一些选择性GRO-α有效抑制剂的例子。
虽然考虑到感兴趣的治疗应用最好选用IL-8和GRO-α诱导的生物活性的的双重抑制剂，但是选择性作用于CXCR1IL-8受体或者CXCR2GRO-α/IL-8受体的所述化合物，可用于治疗下文所述的特定病理。
| CXCR1和CXCR2受体的生物活性数据(抑制百分比) | |||
| 实施例 | 名称 | IL-8(c＝10<sup>-8</sup>M) | GRO-α(c＝10<sup>-8</sup>M) |
| 24 | (R)2-(4’-苯磺酰氨基)苯基丙酸 | 49±11 | 33±11 |
| 25 | (R)2-(4’-甲烷磺酰氨基)苯基丙酸 | 25±7 | 32±5 |
| 26 | (R)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氨基]苯基丙酸 | 54±14 | 44±12 |
| 27 | (R)2-(4’-三氟甲烷磺酰氨基)苯基丙酸 | 8±10 | 40±14 |
| 28 | (R)2-(4’-苯甲基磺酰氨基)苯基丙酸 | 60±10 | 24±8 |
| 29 | (R)2-[4’-(2”-氯)苯磺酰氨基]苯基丙酸 | -2±10 | 66±10 |
| 30 | (R)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氨基]苯基丙酸 | 44±14 | 80±10 |
| 31 | (R)2-(4’-氨基磺酰氨基)苯基丙酸 | 55±10 | 2±5 |
| 32 | (R)2-(4’-苯磺酰氧基)苯基丙酸 | 28±11 | 25±10 |
| 35 | (R)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氧基]苯基丙酸 | 49±8 | 46±6 |
| 34 | (R)2-(4’-三氟甲烷磺酰氧基)苯基丙酸 | 62±7 | 59±10 |
| 33 | (R)2-(4’-苯甲基磺酰氧基)苯基丙酸 | 59±11 | 25±11 |
| 36 | (R)2-[4’-(2”-氯)苯磺酰氧基]苯基丙酸 | 25±7 | 65±10 |
| 37 | (R)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氧基]苯基丙酸 | 45±13 | 70±10 |
| 38 | (R)2-(4’-氨基磺酰氧基)苯基丙酸 | 65±10 | 57±7 |
| 40 | (R)2-(4’-三氟甲烷磺酰甲基)苯基丙酸 | 48±7 | 45±7 |
| 39 | (R)2-(4’-苯磺酰甲基)苯基丙酸 | 60±7 | 52±5 |
已经证实，相对于C5a(10-9M)或f-MLP(10-8M)诱导的趋化性，本发明的全部化合物对于IL-8诱导的趋化性的抑制具有很高的选择性。
采用Patrignani等人所述的步骤(J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994)，在血液中体外评估通式(I)化合物，结果发现它们作为环加氧酶(COX)的抑制剂是完全无效的。
多数情况下，10-5至10-7M浓度范围内的通式(I)化合物不会干扰脂多糖(LPS，1微克/毫升)刺激小鼠巨噬细胞诱导产生PGE2。可记录的对PGE2产生的抑制通常低于统计学显著性的极限，一般不超过基数值的15-20％。抑制COX的效率降低是本发明化合物在治疗应用中的一个优点，其作用与抑制前列腺素合成是巨噬细胞刺激物增强TNF-α合成(LPS或过氧化氢诱导)一样大，TNF-α是中性粒细胞激活的重要介导剂，也是细胞因子IL-8产生的刺激物。
考虑到上述讨论的实验结果和白介素-8(IL-8)及其同源物在涉及中性粒细胞激活和浸润过程中的作用，本发明的化合物特别适用于治疗某些疾病，例如银屑病(R.J.Nicholoff等人，Am.J.Pathol.，138，129，1991)。可用本发明化合物治疗的的其他疾病是慢性肠炎症病理，例如溃疡性结肠炎(Y.R.Mahida等人，Clin.Sci.，82，273，1992)和黑素瘤，急性呼吸窘迫综合征、大疱性类疱疮、类风湿性关节炎(M.Selz等人，J.Clin.Invest.，87，463，1981)、特发性纤维化(前面引用的E.J.Miller和P.C.Carré等人，J.Clin.Invest.，88，1882，1991)、肾小球性肾炎(T.Wada等人，J.Exp.Med.，180，1135，1994)以及预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤。
CXCR1和CXCR2激活的抑制剂可用于上述的应用，特别是可用于治疗慢性炎症病理(例如银屑病)，其中两种IL-8受体的激活被认为对于该疾病的进展有重要的病理生理作用。
事实上已众所周知，激活CXCR1是IL-8介导的PMN趋化性所必需的(Hammond M等人，J Immunol，155，1428，1995)。另一方面，CXCR2的激活是银屑病患者IL-8介导的上皮细胞增殖和血管生成所必需的已为人所知(Kulke R等人，J Invest Dermatol，110，90，1998)。
此外，CXCR2选择性拮抗剂特别用于治疗重要肺部疾病，例如慢性阻塞性肺病(D.WP Hay and H.M.Sarau.，Current Opinion in Pharmacology 2001，1：242-247)。
所以，本发明的另一个目的在于提供用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎、黑素瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、大疱性类疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维化、肾小球性肾炎及预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤的化合物，还有这些化合物在制备治疗上述疾病的药物中的应用。含有本发明化合物及其合适载体的药物组合物也在本发明的范围之内。
本发明的化合物与常规使用的佐剂、运载体、稀释剂或赋形剂实际上可放在一起制成药物组合物及其单位剂量形式，其形式可为固体，如片剂或填充胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或它们的填充胶囊，所有形式均可口服，或以灭菌注射液的形式供肠道外(包括皮下)用药。这些药物组合物及其单位剂量形式可包括按传统比例配制的成分，可另外加入或不加入活性化合物或活性成分，而单位剂量形式也可含有任何适当有效量的活性成分，与每天服用的剂量相称。
当本发明的酸用作药物时，一般以药物组合物的形式给药。这些组合物可采用药学领域已知的方式来制备，它们包括至少一活性化合物。通常，本发明化合物的给予量是药物有效量。但化合物的实际给予量一般由医生根据有关情况来决定，包括治疗情况、所选择的给药途径、实际给予的化合物、各个患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等等。
本发明的药物组合物的给药途径有多种，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内及鼻内给药。根据所选的输送路径，化合物最好配成注射液或口服组合物。口服组合物可制成本体溶液或悬浮液或本体粉末。然而，最常见的是把组合物制成单位剂量形式以方便准确计算剂量。术语“单位剂量形式”是指适合人体和其它哺乳动物的单位剂量的物质单个单位，每个单位含有经过预先计算的预定量活性物质，与一合适的药学赋形剂一起产生所希望的治疗效果。典型的单位剂量形式包括预填充和预测量的液体组合物的安瓿或注射器或者丸剂、片剂、胶囊等固体组合物。在这些组合物中，酸化合物往往是微量组分(占重量约0.1％至约50％，优选占重量约1％到约40％)，其余为各种赋形剂或者载体和处理助剂，有助形成所需的剂量形式。
适合口服的液体形式可包括一合适的水性或非水性赋形剂和缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等。液体形式，包括下面提到的注射组合物，通常要储存于黑暗环境中，以避免遇光产生任何催化作用，如生成过氧化氢或过氧化物。固体形式可包括例如下列任何一种成分或有类似性质的化合物：粘合剂，如微细晶体纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻胶酸、原胶或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或香味剂，如薄荷、水杨酸盐或甜橙味剂。
注射组合物一般是基于注射灭菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它本领域已知的注射载体。如上所述，这些组合物中以通式(I)表示的酸衍生物是微量组分，其重量往往在0.05至10％之间，其余为注射载体等。每天平均剂量取决于许多因素，如疾病的严重性和患者的情况(年龄、性别、体重)。通式(I)化合物的每日剂量通常不是固定的，由1毫克或几毫克直至高达1500毫克，可选择分成多次给药。由于长时间服食本发明化合物毒性低，所以可以给予较高剂量。
上述口服或注射组合物的成份仅仅是作代表性说明。其它一些物质或加工技术等可参考本文的引用文献(宾夕法尼亚洲的Mack出版社，Remingto’sPharmaceutical Seiences Handbook第八部分，第18版，1990)。
给予本发明的化合物可以缓释形式或经由缓释药物输送系统。代表性缓释物质的描述也可参考上述引用文献Remingto’s Pharmaceutical SeiencesHandbook。
结合下列实施例对本发明加以详细说明，但这并不构成对本发明的范围的限制。
在对本发明通式(I)表示的化合物进行叙述时，按一般惯例以起始符号(如R’，S’，S”等)表示所述化合物的取代基R’中出现的任何手性取代基的绝对构型。
缩写：THF表示四氢呋喃，DMF表示二甲基甲酰胺，AcOEt表示乙酸乙酯，HOBZ表示1-羟基苯并三唑，DCC表示二环己基碳二亚胺。
具体实施方式
材料和方法
通式I表示的2-芳基丙酸及其R对映体的通用合成方法
室温搅拌和完全干燥条件下，将12.0克无水碳酸钾(86.2mmol)加入到(对，间，邻)-羟基苯乙酮(苯基上单或多取代)在丙酮(80毫升)中的80.0mmol溶液中。该混合物室温搅拌30分钟。然后逐滴加入全氟丁烷磺酰氟(15.5毫升，86.1mmol)在丙酮(30毫升)中的溶液，混合物回流2小时。室温冷却后，滤出固体，滤液蒸至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中。有机溶液先后用碳酸氢钾饱和溶液(20毫升)和氯化钠饱和溶液(20毫升)洗涤。硫酸钠干燥和蒸发溶剂之后，以实际定量得率获得相应的油状全氟丁烷磺酰酯，其纯度足够用于下一个反应中。
使得到的苯乙酮全氟丁烷磺酰酯(80.0mmol)、硫(2.95克，92.0mmol)和吗啉(8.0毫升，92.0mmol)混合物回流6小时。室温冷却后，将溶液倒入冰和6N盐酸(40毫升)混合物中。用二氯甲烷(2×50毫升)萃取；有机萃取液用硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗黄油，经硅胶层析法(洗脱液是正己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化之后，得到相应的吗啉，它是一种透明油(得率为73％)。
在37％盐酸(40毫升)中加入吗啉酰胺(58.0mmol)在冰醋酸(25.0毫升)中的溶液，再回流搅拌16小时。室温冷却后，该混合物过滤，分离出沉淀物。滤液蒸发后，残余物用水(50毫升)稀释，乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。有机萃取液合并，用氯化钠饱和溶液(20毫升)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，生成一种油，从正己烷中结晶析出，得到固体晶状2-苯基-丙酸的(对，间，邻)-全氟丁烷磺酸盐(得率为90-93％)。随后在加热无水乙醇中与浓硫酸进行酯化反应，以实际定量得率生成相应的乙酯。在冷却至0.5℃的(对，间，邻)-全氟丁烷磺酰氧基-2-苯基-乙酸乙酯(例如25mmol)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液中缓慢地连续分小批加入60％氢化钠与矿物油悬浮液(共重0.6克，66.7mmol)。15分钟之后，滴入碘甲烷(1.88毫升；30.2mmol)，室温反应3.5小时。加入氯化铵饱和溶液(40毫升)中止反应；减压蒸发溶剂，水相用二氯甲烷(3×50毫升)萃取；有机萃取液合并，用氯化钠饱和溶液(200毫升)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到残余物，经层析法纯化之后，得到相应的(对，间，邻)-全氟丁烷磺酰氧基-2-苯基-丙酸的乙酯，它是一种固体(得率为70％)。
以(对，间，邻)-(壬氟丁烷磺酰氧基)-2-苯基-丙酸乙酯为起始材料，按照Mitchell T.N.(Synthesis，803，1992)和Ritter K.(Synthesis，735，1993)描述的方法，使所述磺酸盐与有机锡烷反应制备通式I表示的2-芳基-丙酸外消旋物。
根据上述方法制成下列化合物：
实施例1
2-[3′-(異丙烯基)苯基]丙酸
以溶解在N-乙基吡咯烷酮(30毫升)中的3′-全氟丁烷磺酰氧基-2-苯基丙酸乙酯(7.63mmol)为起始材料合成标题酸；在该混合物中加入无水氯化锂(0.94克，22.9mmol)、三苯基胂(90毫克，0.3mmol)和二钯三亚苄基丙酮(0.173克，0.15mmol钯)。室温静置5分钟之后，加入三丁基异丙烯基锡(2.83克，8.55mmol)，溶液在90℃下搅拌5小时。待溶液冷却至室温后，混合物用己烷稀释，加入氟化钾饱和溶液；过滤和分离两相之后，有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经闪蒸层析法纯化得到2-[3′-異丙烯基苯基]丙酸乙酯(RitterK.，Synthesis，735，1993and Mitchell T.N.，Synthesis，803，1992)。
在该酯在二恶烷(5毫升)中的溶液中加入1N氢氧化钠(5毫升)，溶液室温搅拌过夜。蒸发有机溶剂之后，混合物用2N盐酸酸化至pH＝2，直至产物完全沉淀，该产物经过滤分离出来，它是一种白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；5.02(s，2H)；3.75(m，1H)；2.34(m，1H)；1.8-1.6(m，4H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.78(s，3H)。
实施例2
2-[3′-(α-乙基-丙烯基)苯基]丙酸
参照上述方法，以按已知方法(Ritter K.，Synthesis，735，1993和MitchellT.N.，Synthesis，803，1992)合成的三丁基-(α-乙基)丙烯基锡为起始试剂，合成标题酸。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；5.5(m，1H)；3.75(m，1H)；1.8-1.6(q，2H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.85(d，3H，J＝7Hz)；0.78(t，3H，J＝7Hz)。
实施例3
3-[3′-(1″-苯乙烯基)苯基]丙酸
参照上述方法，以按已知方法(Ritter K.，Synthesis，735，1993和MitchellT.N.，Synthesis，803，1992)合成的三丁基-(α-苯乙烯基锡为起始试剂，合成标题酸。
1H-NMR(CDCl3)：δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；3.95(m，2H)；3.81(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)。
实施例4
2-[3′-异丁烯基-苯基]丙酸
参照上述方法，以按已知方法(Ritter K.，Synthesis，735，1993和MitchellT.N.，Synthesis，803，1992)合成的三丁基-异丁烯基锡为起始试剂，合成标题酸。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；5.5(m，1H)；3.75(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.45(s，3H)；1.35(s，3H)。
实施例5
本实施例公开了2-[(3′-异丙基)苯基]丙酸的制备。
将参照上述方法获得的2-[3′-(異丙烯基)苯基]丙酸乙酯(1克，4.6mmol)、95％乙醇(10毫升)和10％钯/炭(100毫克)混合物在室温和大气压下进行催化加氢反应，直至起始试剂消失(2小时)。硅藻土滤掉催化剂，蒸发滤液之后，得到一种透明油(0.99克，4.5mmol)，80℃下使它在氢氧化钾在乙醇(10毫升)中的1N溶液中水解2小时。室温冷却后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(20毫升)中，用水(3×10毫升)萃取；水相用2N盐酸酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(2×10毫升)反萃取；有机萃取液合并，用氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到2-[(3′-异丙基)苯基]丙酸(0.75克，3.6mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.5(bs，1H，COOH)；7.15-7.08(m，4H)；3.55(m，1H)；2.91(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.26(d，3H，J＝7Hz)。
按照同样的方法制成下列化合物：
实施例6
(R，S)2-[3′-(α-乙基-丙基)苯基]丙酸
1H-NMR(CDCl3)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；3.75(m，1H)；2.34(m，1H)；1.8-1.6(m，4H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.78(t，6H，J＝7Hz)。
实施例7
(R，S)3-[3′-(α-甲基)苯甲基-苯基]丙酸
1H-NMR(CDCl3)：δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例8
(R，S)2-[3’-异丁基苯基]丙酸
1H-NMR(CDCl3)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；3.78(m，1H)；2.50(d，2H，J＝7Hz)；1.9(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.98(d，6H，J＝7Hz)。
实施例9
(R，S)2-[(3′-环已基甲基)苯基]丙酸
参照上述方法，以环己基甲基溴化锌、市售试剂和3-全氟丁烷磺酰氧基-2-苯基丙酸乙酯为起始试剂，合成标题酸。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.15(bs，1H，COOH)；7.1(s，1H)；7.25-7.35(m，3H，)；3.75(q，1H，J1＝15Hz，J2＝7Hz)；2.48(d，2H，J＝7Hz)；1.77-1.70(m，4H)；1.60-1.45(d，3H，J＝7Hz+m，1H)；1.30-1.10(m，4H)；1.08-0.90(m，2H)。
根据Myers A.G.等人(J.Am.Chem.Associates，119，6496，1997)和LarsenR.D.等人(J.Am.Chem.Associates，111，76501989)描述的方法，用R-泛解酸内酯(经烯酮中间体)立体定向制备相应的酯，将通式φ-Arb-C(CH3)H-CO2H表示的酸的每一种外消旋物转化为R对映体。
按照此方法制成下列化合物：
实施例10
(R)-2-[(3′-异丙基)苯基]-丙酸
[α]D＝-23(c＝0.5；CH2Cl2)
1H-NMR(CDCl3)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.15-7.10(m，4H)；3.65(m，1H)；2.90(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.32(d，3H，J＝7Hz)。
实施例11
(R)-2-[3′-(1″-乙基-丙基)苯基]丙酸
[α]D＝-29(c＝0.5；CH2Cl2)
1H-NMR(CDCl3)：δ10.25(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；3.75(m，1H)；2.34(m，1H)；1.8-1.6(m，4H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.78(t，6H，J＝7Hz)。
实施例12
(R)2-[3’-异丁基苯基]丙酸
[α]D＝-35(c＝0.5；CH2Cl2)
1H-NMR(CDCl3)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；3.78(m，1H)；2.50(d，2H，J＝7Hz)；1.9(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.98(d，6H，J＝7Hz)。
实施例13
(R)，(R′，S′)-3-[(3′-α-甲基)苯甲基苯基]丙酸
[α]D＝-49(c＝0.5；CH2Cl2)
1H-NMR(CDCl3)：δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
按照上述同样的方法，但使用S-泛解酸内酯，立体定向制成S对映体：
实施例14
(S)-2-[(3′-异丙基)苯基]-丙酸
[α]D＝+24.2(c＝0.5；CH2Cl2)
1H-NMR(CDCl3)：δ10.1(bs，1H，COOH)；7.12-7.07(m，4H)；3.64(m，1H)；2.91(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.30(d，3H，J＝7Hz)。
实施例15
(R)，(R′，S′))-2-[(3′-α-羟基苯甲基)苯基]丙酸
向R(-)酮洛芬(0.254克，1mmol)在乙醇(5毫升)中的溶液加入三乙胺(0.12克，1mmol)和催化剂(5％钯/炭，0.025克)；该混合物室温和大气压下进行加氢反应3小时。在硅藻土块上过滤出催化剂之后，蒸发滤液，残余物用层析柱纯化。得到的产物是一种白色固体(得率为85％)。
[α]D＝-45.7(c＝1；CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ7，41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；5.75(s，1H)；4.02(bs，1H，OH)；3.68(q，1H，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
参照实施例15的步骤，以(R，S)-2-[(3′-乙酰基)苯基]-丙酸为起始材料，制成下列化合物：
实施例16
(R，S)，(R，S)2-[3’-(α-羟基-乙基)苯基]丙酸
1H-NMR(CDCl3)：δ7，40-7.15(m，4H)；4.90(q，1H，J＝7Hz)；3.78(q，1H，J＝7Hz)；1.55(m，6H)。
实施例17
(R)，(R′，S′)-2-[3′-α-羟基-α-甲基苯甲基]苯基]丙酸
向R(-)-酮洛芬的甲酯(0.269克，1mmol)在乙醚(10毫升)中的溶液加入溴化甲基镁在乙醚(2mmol)中的3.0M溶液；所得的溶液回流2小时。待混合物冷却后，有机相用5％磷酸二氢钠溶液(2×10ml)洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发。得到的残余物重溶于甲醇/1N氢氧化钠1∶1混合物(5毫升)中，该溶液搅拌过夜。真空除去有机溶剂，水溶液被酸化至pH＝2；滤出形成的沉淀物，用水洗涤。得到(R)，(R′，S′)-2-[3′-α-羟基-α-甲基苯甲基]苯基]丙酸，它是一种白色粉末。
[α]D＝-45.3(c＝1；CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ7，41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；4.02(bs，1H，OH)；3.68(q，1H，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
(R，S)2-[2′-(2″，6″-二氯苯基)氨基苯基丙酸(实施例18)、(R)2-[2′-(2″，6″-二氯苯
基)氨基苯基丙酸(实施例19)和(S)2-[2′-(2″，6″-二氯苯基)氨基苯基丙酸(实施
例20)的制备
按照Geigy，JR；英国专利1.132.318(30.10.1968)公开的方法，制成实施例18的化合物，它是一种外消旋混合物。通过Akguen等人公开的方法(Arzneim.Forsch.19′96，46：9891-894)用R(+)-N-甲基苯甲胺进行光学拆分，得到实施例19和20的化合物。
实施例21
(R，S)-(2-(3’-苯甲基)苯基丙酸的制备
1.2-溴苯基乙酸甲酯
向2-溴苯基乙酸(2克，9.30mmol)在甲醇(10毫升)中的溶液加入催化量的浓硫酸(3滴)；溶剂室温下搅拌18小时，然后蒸发。将残余油溶于乙醚(10毫升)中；有机相用水(3×10毫升)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到2.12克透明油状甲酯。
得率：定量
1H-NMR(CDCl3)：δ7.60(d，1H，J＝7Hz)；7.28-7.20(m，2H)；7.1-7.0(m，1H)；3.8(s，2H)；3.72(s，3H)。
2.2-(2′-)溴苯基丙酸甲酯
在氩蒸汽和冷却至-10℃下，向二异丙胺(1.66毫升，11.8mmol)在无水四氢呋喃(30毫升)中的溶液逐滴加入正丁基锂在正己烷中的溶液(1.6M，7.4毫升，11.8mmol)；进行加入时温度不高于0℃。加入完成后，混合物于-4℃搅拌30分钟，再加入在无水四氢呋喃(8毫升)中的2-溴苯基乙酸甲酯(1.9克，8.30mmol)。当加入完成后，混合物室温搅拌1小时。再将混合物冷却至-2℃，并加入碘甲烷(0.81毫升，12.75mmol)。所得混合物室温搅拌2小时，直至起始产物消失；蒸干四氢呋喃，将残余物溶于三氯甲烷(10毫升)中，先后用1N盐酸(3×10毫升)和氯化钠饱和溶液(2×10毫升)洗涤。用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到深红色油状残余物(1.95克，8.02mmol)，其纯度足够用于以后的步骤中。
得率：96％
1H-NMR(CDCl3)：δ7.60(d，1H，J＝7Hz)；7.30-7.26(m，2H)；7.2-7.15(m，1H)；4.25(q，1H，J＝7Hz)；3.75(s，3H)；1.75(d，3H，J＝7Hz)。
3.2-(2′-)苯甲基苯基丙酸甲酯
在氩气气氛下，把锌粉(2.412克，36.9mmol)装在一个烧瓶中。用冰/水浴冷却烧瓶至0-4℃，缓慢滴入苯甲基溴(2.109克，12.3mmol)在无水四氢呋喃(10毫升)中的溶液。该混合物在同一温度下搅拌3小时，直至起始产物消失。同样，在氩气气氛下，把四(三苯膦)钯(410克，0.35mmol)和2-(2′-溴苯基)丙酸甲酯(1.9克，7.8mmol)装在另一个烧瓶中，滴入先前获得的有机锡溶液，滴完后，将溶液加热至回流温度，保持18小时。室温冷却后，混合物用0.1N盐酸(10毫升)稀释，加入乙醚(15毫升)；摇动，分离两相，水相再次用乙醚(3×15毫升)萃取；有机相合并，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到蜡状残余物，用异丙醚研磨一晚和真空过滤之后，得到2-(2′-)苯甲基苯基丙酸甲酯(1.52克6mmol)，它是一种白色固体。
得率：77％
1H-NMR(CDCl3)：δ7.50-7.25(m，5H)；7.24-7.15(m，2H)；7.10-7.05(m，2H)；4.25(q，1H，J＝7Hz)；4.15(s，2H)；3.75(s，3H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
4.(R，S)2-(2′-苯甲基苯基)丙酸
将2-(2′-苯甲基苯基)丙酸甲酯(1.5克，5.9mmol)溶解在甲醇(5毫升)中。在该溶液中加入1M氢氧化钠溶液(7.1毫升)，得到的溶液回流3小时；再在室温搅拌18小时。然后，减压蒸发甲醇，将残余物溶于水中；水相用1N盐调pH＝1，并用乙醚(3×15毫升)萃取。有机萃取液合并，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到(R，S)2-(2’-苯甲基苯基)丙酸(1.06克，4.42mmol)，它是一种澄清黄油。
得率：75％
1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(bs，1H，COOH)；7.55-7.35(m，5H)；7.24-7.15(m，2H)；7.10-7.05(m，2H)；4.25(q，1H，J＝7Hz)；4.15(s，2H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
按照同样的方法制成下列化合物：
实施例22
(R，S)2-[2′-(2″-氯)苯甲基]苯基丙酸
1H-NMR(CDCl3)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.40-7.35(m，1H)；7.34-7.25(m，3H)；7.20-7.15(m，2H)；7.10-7.00(m，1H)；6.95-6.80(m，1H)；4.20(q，1H，J＝7Hz)；4.12(s，2H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)。
实施例23
(R，S)2-[2′-(2″，6″-二氯)苯甲基]苯基丙酸
1H-NMR(CDCl3)：δ9.55(bs，1H，COOH)；7.40-7.30(d，2H，J＝8Hz)；7.27-7.15(m，4H)；6.70-6.60(d，1H，J＝8Hz)；4.27(s，2H)；4.15(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例24
(R，S)-(2-(2′-苯氧基)苯基丙酸的制备
1.2-(2′-羟基)苯基丙酸甲酯
向2-(2′-羟基)苯基乙酸(2克，12mmol)(按文献公开的方法制成)在甲醇(10毫升)中的溶液加入催化量的浓硫酸(3滴)；该混合物室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余油溶于乙醚(10毫升)中；有机相用水(3×10毫升)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，得到2.17克(12mmol)透明油状甲酯。
得率：定量
1H-NMR(CDCl3)：δ7.30-7.26(m，2H)；7.2-7.15(m，1H)；6.75(d，1H，J＝7Hz)；5.55(bs，1H，OH)；4.15(q，1H，J＝7Hz)；3.70(s，3H)；1.75(d，3H，J＝7Hz)。
2.2-[2′-(2″-氯)-苯氧基]苯基丙酸甲酯
将2-(2′-羟基)苯基丙酸甲酯(2克，11.1mmol)溶解在三氯甲烷(60毫升)中；依次加入2-氯苯基硼酸(7.71克，49.3mmol)、醋酸铜(3.24克，17.82mmol)和三乙胺(7.71毫升，5.54mmol)。所得的溶液回流24小时，直至起始产物消失。室温冷却之后，在硅藻土块上滤掉盐；滤液用2N盐酸(3×50毫升)和氯化钠饱和溶液(2×35毫升)洗涤；有机相用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到深色油状残余物，以闪蒸层析法纯化(洗脱液是三氯甲烷/甲醇9∶1)。回收得到透明油状的2-[2′-(2″-氯)苯氧基]苯基丙酸甲酯(1.38克，5mmol)。
得率：45％
1H-NMR(CDCl3)：δ7.45-7.22(m，4H)；7.15-7.08(m，2H)；7.05-6.95(m，2H)；6.92-6.88(m，1H)；4.28(q，1H，J＝7Hz)；3.85(s，3H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。
3.(R，S)2-[2′-(2″-氯)苯氧基]苯基丙酸
将2-[2′-(2″-氯)苯氧基]苯基丙酸甲酯(1.3克，4.7mmol)溶解在二恶烷(15毫升)中。在该溶液中加入1M氢氧化钠(4.7毫升)，溶液在室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残余物用水溶解；水相用浓硫酸调pH＝1，并用三氯甲烷(3×15毫升)萃取。有机萃取液合并，先后用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到(R，S)2-[2′-(2″-氯)苯氧基]苯基丙酸(1.18克，4.5mmol)，它是一种澄清黄色蜡状固体。
得率：96％
1H-NMR(CDCl3)：δ7.45-7.22(m，4H)；7.15-7.08(m，2H)；7.05-6.95(m，2H)；6.92-6.88(m，1H)；3.95(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
按照同样的方法制成下列化合物：
实施例25
(R.S)2-[2′-(2″，6″-二氯)苯氧基]苯基丙酸
1H-NMR(CDCl3)：δ9.40(bs，1H，COOH)；7.40-7.30(d，2H，J＝8Hz)；7.27-7.15(m，4H)；6.70-6.60(d，1H，J＝8Hz)；3.90(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例26
2-(3-甲基茚满-5-基)丙酸的制备
以6-甲氧基-1-茚满酮(市售试剂)为起始材料，按照文献公开的方法合成所需要的酸。具体地说，使6-甲氧基-1-茚满酮与溴化三苯基甲基膦叶立德进行Wittig反应(得率为80％)，生成戳亚甲基衍生物，其经加氢催化(氢气/钯5％，大气压；得率为95％)还原为甲基茚满酰基衍生物。基质用三溴化硼处理，去酚基保护(得率＞95％)；用三氟甲烷磺酸酐加工该中间体，得到相应的三氟甲磺酸盐(得率为80％)，其与2-三丁基锡烷基丙烯酸甲酯进行交叉偶联反应(以前称为Stille反应)。该反应的得率较好(40％)，生成2-甲氧基羰基异丙烯-2-基中间体，在催化加氢还原双键以及用氢氧化钾/乙醇在公知条件下进行皂化反应之后，可以高得率生成2-(3-甲基茚满-5-基)丙酸。
得率：90％
1H-NMR(CDCl3)：δ7.15-7.05(m，3H)；3.75(m，1H)；3.15(m，1H)；2.95-2.70(m，2H)；2.32(m，1H)；1.78-1.58(m，1H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)。合成通式Ia的(S)和(R)-2-[(4′-芳基/烷基磺酰氨基)苯基]丙酸的一般步骤
按照Akgun H.等人所述的方法(Arzneim.-Forsch./Dmg Res.，46(II)，Nr.9，891-894(1996))，使相应的S-(-)或R-(+)-α-苯基乙基铵盐在乙醇溶液中结晶析出，可获得市售试剂2-(4′-硝基苯基)丙酸的两种对映体的分离。
(S)-2-(4′-硝基苯基)丙酸
[α]D＝+43.9°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(d，2H，J＝7Hz)；7.47(d，2H，J＝7Hz)；3.95(bs，1H，COOH)；3.78(m，1H)；1.52(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-(4′-硝基苯基)丙酸
[α]D＝-43.5°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ8.12(d，2H，J＝7Hz)；7.49(d，2H，J＝7Hz)；3.90(bs，1H，COOH)；3.81(m，1H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
4′-硝基苯基丙酸甲酯
将(R)-2-(4′-硝基苯基)丙酸(4mmol)溶解在甲醇(40毫升)中，逐滴加入96％硫酸(0.5毫升)。所得的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂之后，把油状残余物溶于二乙醚中，有机相用碳酸氢钠饱和溶液(2×30毫升)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到所希望的产物，它是一种浅黄油。
(R)-2-(4′-硝基苯基)丙酸甲酯
[α]D＝-48.3°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ8.12(d，2H，J＝7Hz)；7.49(d，2H，J＝7Hz)；3.75(m，1H)；3.70(s，3H)；1.51(d，3H，J＝7Hz)。
(S)-2-(4′-硝基苯基)丙酸甲酯
[α]D＝+49°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ8.11(d，2H，J＝7Hz)；7.49(d，2H，J＝7Hz)；3.78(m，1H)；3.68(s，3H)；1.51(d，3H，J＝7Hz)。
(S)和(R)-2-(4′-氨基苯基)丙酸甲酯
按Ram S.等人(Tetrahedron Lett.，25，3415(1984))和Barrett A.G.M.等人(Tetrahedron Lett.，29，5733(1988))所述的方法，通过还原硝基制成上述两种化合物。
(S)-2-(4′-氨基苯基)丙酸甲酯
[α]D＝+16.5°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(d，2H，J＝7Hz)；7.45(d，2H，J＝7Hz)；3.81(m，1H)；3.67(s，3H)；1.62(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-(4′-氨基)丙酸甲酯
[α]D＝-17.1°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.85(d，2H，J＝7Hz)；7.45(d，2H，J＝7Hz)；3.81(m，1H)；3.66(s，3H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-[(4′-芳基/烷基磺酰氨基)苯基]丙酸
在上述(R)-2-(4′-氨基苯基)丙酸甲酯(10mmol)在丙酮(20毫升)所成的溶液中加入干燥吡啶(15mmol)或当量有机碱/无机碱和芳基磺酰氯(或烷基磺酰氯)(10mmol)，所得的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂之后，将油状残余物溶于三氯甲烷(30毫升)中，有机相用水(3×30毫升)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，经过室温异丙醚处理一晚和真空滤出沉淀物后，得到所希望的固体纯产物。
向甲酯(6mmol)在三氯甲烷(25毫升)中的溶液加入2N氢氧化钠(12mmol)，得到的混合物室温搅拌过夜。蒸发甲醇，滴入12N盐酸把水相碱性层酸化至pH＝2；加入乙酸乙酯，分离两相。有机萃取液用水(3×20毫升)回洗，硫酸钠干燥，减压蒸发，经过室温正己烷处理一晚和真空滤出沉淀物后，得到所希望的固体纯产物(得率为75％-100％)。
根据上述步骤合成下列化合物：
实施例27
(R)2-(4′-(苯磺酰氨基)苯基丙酸
[α]D＝-56.5°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ9.40(bs，1H，SO2NH)；7.70(d，2H，J＝8Hz)；7.30(m，3H)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.92(d，2H，J＝8Hz)；3.45(q，1H，J＝7Hz)；1.22(d，3H，J＝7Hz)。
实施例28
(R)2-(4′-甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
[α]D＝-124.3°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.48(bs，1H，SO2NH)；7.35(d，2H，J＝8Hz)；7.18(d，2H，J＝8Hz)；6.55(bs，1H，SO2NH)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；3.00(s，3H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例29
(R)2-[4′-(2″-丙烷)磺酰氨基]苯基丙酸
[α]D＝-110°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.21(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.20(bs，1H，SO2NH)；3.65(q，1H，J＝7Hz)；3.23(m，1H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)；1.30(d，6H，J＝7Hz)。
实施例30
(R)2-(4′-三氟甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
[α]D＝-84.5°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.25-7.05(m，4H)；7.00(bs，1H，SO2NH)；3.60(q，1H，J＝7Hz)；1.41(d，3H，J＝7Hz)。
实施例31
(R)2-(4′-苯甲基磺酰氨基)苯基丙酸
[α]D＝-47°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.53(m，5H)；7.31(d，2H，J＝7Hz)；7.15(bs，1H，SO2NH)；7.02(d，2H，J＝7Hz)；4.65(s，2H)；3.80(m，1H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例32
(R)2-[4′-(2″-氯)苯磺酰氨基]苯基丙酸
[α]D＝-81.5°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(d，1H，J＝8Hz)；7.40(m，2H)；7.22(m，1H)；7.10(m，2H)；6.95(m，2H+SO2NH)；3.55(q，1H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)。
实施例33
(R)2-[4′-(2″-乙基)苯磺酰氨基]苯基丙酸
2-乙基苯磺酰氯的制备
以市售2-乙基苯硫醇为起始材料，按照Trahanovsky W.S.所述的方法(″有机化学的氧化″，Vol.5-D，201-203，学院出版社，伦敦，1982)，制成相关的磺酸。用过量亚硫酰氯处理该磺酸，得到2-乙基苯磺酰氯，其纯度可用于R(-)-2-(4′-氨基苯基)丙酸甲酯的缩合反应。
[α]D＝-95°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ9.30(bs，1H，SO2NH)；7.70(d，2H，J＝8Hz)；7.25(m，4H)；7.08(d，2H，J＝8Hz)；3.41(q，1H，J＝7Hz)；2.70(q，2H，J＝8Hz)；1.42(d，3H，J＝8Hz)；1.22(d，3H，J＝7Hz)。
实施例34
(R)2-(4′-氨基磺酰氨基)苯基丙酸
[α]D＝-110°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(d，2H，J＝8Hz)；7.54(bs，2H，NSO2NH 2)；6.98(m，2H+SO2NH)；3.57(q，1H，J＝7Hz)；1.30(d，3H，J＝7Hz)。
合成通式Ia的(S)和(R)-2-[(4′-芳基/烷基磺酰氧基)苯基]丙酸的一般步骤
按照Akgun H.等人所述的方法(Arzneim.-Forsch./Dmg Res.，46(II)，Nr.9，891-894(1996))，使相应的S-(-)或R-(+)-α-苯基乙基铵盐在乙醇溶液中结晶析出，可获得市售试剂2-(4′-羟基苯基)丙酸的两种对映体的分离。
(S)-2-(4′羟基苯基)丙酸
[α]D＝+12°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.31(d，2H，J＝7Hz)；7.05(d，2H，J＝7Hz)；6.25(bs，1H，OH)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；1.52(d，3H，J＝7Hz)。
(R)-2-(4′-羟基苯基)丙酸
[α]D＝-12.5°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.30(d，2H，J＝7Hz)；7.07(d，2H，J＝7Hz)；6.35(bs，1H，OH)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
(R)和(S)-2-(4′-羟基苯基)丙酸甲酯
将(2R)-2-(4′-羟基苯基)丙酸(4mmol)溶解在甲醇(40毫升)中，逐滴加入浓硫酸(0.5毫升)。所得的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂之后，将油状残余物溶于二乙醚中，有机相用碳酸氢钠饱和溶液(2×30毫升)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到所希望的产物，它是一种浅黄油。
(R)2-(4′-羟基苯基)丙酸甲酯
[α]D＝-78°(c＝2；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.32(d，2H，J＝7Hz)；7.10(d，2H，J＝7Hz)；6.40(bs，1H，OH)；3.70(m，4H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)。
(R)2-[(4′-芳基/烷基磺酰氧基)苯基]丙酸
使上述(2R)-2-(4′-羟基苯基)丙酸甲酯(2mmol)与芳基磺酰氯(或烷基磺酰氯)(2mmol)以及干燥吡啶(1毫升)或当量有机碱/无机碱的混合物在60℃加热24小时。室温冷却后，将反应混合物倒入1N盐酸(5毫升)中，水溶液用二氯甲烷萃取(3×10毫升)。收集有机萃取液，用1N氢氧化钠(2×10毫升)回洗，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗残余物，其纯度可用于下一步骤中(得率为80-92％)。
将粗甲酯(1.85mmol)、冰醋酸(2.5毫升)和37％盐酸(0.5毫升)的混合物回流18小时。蒸发掉所有溶剂，将油状残余物溶于二氯甲烷(5毫升)中，有机相用1N氢氧化钠(2×5毫升)和水(2×10毫升)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得到定量产率的纯(2R)芳基(或烷基)磺酰氧基苯基丙酸。
根据上述步骤合成下列化合物：
实施例35
(R)2-(4′-(苯磺酰氧基)苯基丙酸
[α]D＝-66.2°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.92(d，2H，J＝7Hz)；7.70(t，1H，J＝7Hz)；7.57(t，2H，J＝7Hz)；7.25(d，2H，J＝7Hz)；6.95(d，2H，J＝7Hz)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；1.50(d，3H，J＝7Hz)。
实施例36
(R)2-(4′-苯甲基磺酰氧基)苯基丙酸
[α]D＝-84.6°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.50(m，5H)；7.28(d，2H，J＝7Hz)；7.05(d，2H，J＝7Hz)；4.53(s，2H)；3.77(m，1H)；1.52(d，3H，J＝7Hz)。
实施例37
(R)2-4′-三氟甲烷磺酰氧基)苯基丙酸
[α]D＝-28.5°(c＝1；甲醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.22(d，2H，J＝7Hz)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；1.51(d，3H，J＝7Hz)。
实施例38
(R)2-[4′-(2″-丙烷)磺酰氧基]苯基丙酸
[α]D＝-42.8°(c＝1；甲醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.41(d，2H，J＝7Hz)；7.25(d，2H，J＝7Hz)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；3.45(q，1H，J＝7Hz)；1.52(m，9H)。
实施例39
(R)2-[4′-(2″-氯)-苯磺酰氧基]苯基丙酸
[α]D＝-43°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(d，1H，J＝8Hz)；7.44(m，2H)；7.20(m，1H)；7.12(m，2H)；6.95(d，2H，J＝8Hz)；3.52(q，1H，J＝7Hz)；1.38(d，3H，J＝7Hz)。
实施例40
(R)2-[4′-(2″-乙基)苯磺酰氧基]苯基丙酸
2-乙基苯磺酰氯的制备
以市售2-乙基苯硫醇为起始材料，按照Trahanovsky W.S.所述的方法(″有机化学的氧化″，Vol.5-D，201-203，学院出版社，伦敦，1982)，制成有关的磺酸。用过量亚硫酰氯处理该磺酸，得到2-乙基苯磺酰氯，其纯度可用于R(-)-2-(4′-羟基苯基)丙酸甲酯的缩合反应。
[α]D＝-104°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.71(d，2H，J＝8Hz)；7.25(m，4H)；7.12(d，2H，J＝8Hz)；3.44(q，1H，J＝7Hz)；2.71(q，2H，J＝8Hz)；1.45(d，3H，J＝8Hz)；1.20(d，3H，J＝7Hz)。
实施例41
(R)2-(4′-氨基磺酰氧基)苯基丙酸
[α]D＝-91.5°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(d，2H，J＝8Hz)；7.84(bs，2H，NSO2NH 2)；6.95(d，2H，J＝8Hz)；3.61(q，1H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)。
合成通式Ia的(S)和(R)-2-[(4′-芳基/烷基磺酰甲基)苯基]丙酸的一般步骤
实施例42
(R)2-(4’-苯磺酰甲基)苯基丙酸
以市售(R)-2-苯基丙酸为起始材料，通过多步合成法制成标题产物。参照欧洲专利EP 0 889 020实施例4中描述的程序，以较好得率制成(R)-2-[(4′-氯甲基)苯基]丙酸。用常规方法将此酸转为甲酯，在苯硫醇/叔丁醇钾/18-冠-6(1∶1.1∶0.95)的冷却混合物中加入该酯，反应过夜并用作常规处理(用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发溶剂)之后，分离出纯的苯硫甲基衍生物，用于下一步氧化步骤中。以2当量3-氯过苯甲酸氧化相关的砜，并于室温下用氢氧化钠/二恶烷作最后处理，可以较好的最终得率分离出所希望的产物(以(R)-2-[(4′-氯甲基)苯基]丙酸为起始材料时，得率为65％)。
[α]D＝-125°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(m，2H)；7.44-7.20(m，3H)；7.12(d，2H，J＝8Hz)；6.95(d，2H，J＝8Hz)；3.72(s，2H)；3.55(q，1H，J＝7Hz)；1.43(d，3H，J＝7Hz)。
实施例43
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰甲基)苯基丙酸
参照美国专利US 5,245,039(14/09/1993)中描述的步骤，以(R)-2-[(4′-氯甲基)苯基]丙酸甲酯为起始材料，得到相关的(R)-2-[(4′-硫甲基)苯基]丙酸，得率很高(85％)。用市售碘三氟甲烷处理硫醇盐(用1当量叔丁醇钾在“原位”产生)，得到三氟甲烷硫甲基衍生物。然后，使砜衍生物氧化(用2当量3-氯过苯甲酸处理)，并于室温下用氢氧化钠/二恶烷使得到的酯水解，可以很好的最终得率分离出所希望的产物(以(R)-2-[(4′-氯甲基)苯基]丙酸为起始材料时，得率为47％)。
[α]D＝-86°(c＝1；无水乙醇)；
1H-NMR(CDCl3)：δ7.14(d，2H，J＝8Hz)；7.02(d，2H，J＝8Hz)；3.85(s，2H)；3.51(q，1H，J＝7Hz)；1.48(d，3H，J＝7Hz)。
下面列出实施例化合物的结构。
Claims (10)
1.通式(I)表示的(R，S)-2-芳基-丙酸化合物和它们的(R)和(S)单对映体，及其药学上可接受的盐，在制备治疗银屑病、溃疡性结肠炎、黑素瘤、慢性阻塞性肺病、大疱性类天疱疮、特发性纤维化、肾小球性肾炎以及在预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤的药物中的应用：
式中，
Ar是被下列基团取代的苯环，
-在3位上的基团，所述基团选自被C1-C5-烷氧基羰基任意取代的直链或分链C1-C5烷基、C2-C5-链烯基或C2-C5-链炔基、取代或未取代的苯基、直链或支链C1-C5羟烷基、芳基-羟甲基，或者3位上的直链或支链C1-C5烷基与对位或邻位上的取代基和苯环一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的双环芳基；或者
-在4位上的基团，所述基团选自C1-C5-酰氧基、取代或未取代的苯甲酰氧基、C1-C5-酰氨基、取代或未取代的苯甲酰氨基、C1-C5-磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、C1-C5-链烷磺酰氨基、取代或未取代的苯磺酰氨基、C1-C5-链烷磺酰甲基、取代或未取代的苯磺酰甲基、C3-C6-环烷基；2-呋喃基；3-四氢呋喃基；2-苯硫基；2-四氢苯硫基或C1-C8(烷酰基、环烷酰基、芳烷酰基)-C1-C5-烷氨基，例如乙酰基-N-甲基-氨基、新戊酰基-N-乙基-氨基；或者
-在2位上的基团，所述基团选自取代或未取代的芳甲基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳氨基，其中芳基上的取代基选自C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、氯、氟和/或三氟甲基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：Ar是3位被选自异丙-1-烯-1-基、乙基、异丙基、戊-2-烯-3-基、戊-3-基、1-苯基-乙烯-1-基、α-甲基苯甲基、α-羟基苯甲基、α-羟乙基、α-羟丙基、二环芳基结构，例如3-甲基-茚满-5-基、3-甲基-茚满-7-基、8-甲基-四氢化萘-2-基、5-甲基-四氢化萘-1-基的基团所取代的苯环；
或者Ar是4位被选自三氟甲烷磺酰氧基、2-丙烷磺酰氧基、苯甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、2’-乙基苯磺酰氧基、2’-氯苯磺酰氧基、甲烷磺酰氨基、三氟甲烷磺酰氨基、2-丙烷磺酰氨基、苯甲基磺酰氨基、苯磺酰氨基、2’-乙基苯磺酰氨基、氨基磺酰甲基、2’-氯苯磺酰氨基、三氟甲烷磺酰甲基、苯磺酰甲基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰氨基的基团所取代的苯环；
或者Ar是2位被选自2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基、2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-5-氯-苯基、2-(2，6-二氯-3-甲基-苯基-氨基)-苯基、2-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-苯基、2-(2，6-二氯-苯氧基)-苯基、2-(2-氯-苯氧基)-苯基、2-(2，6-二氯-苯甲基)-苯基、2-(2-氯-苯甲基)-苯基的基团所取代的苯环。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述化合物选自：
(R，S)2-[3′-(α-乙基-丙基)苯基]丙酸
(R)2-[3′-(α-乙基-丙基)苯基]丙酸
(S)2-[3′-(α-乙基-丙基)苯基]丙酸
2-[3′-(α-羥基-乙基)苯基]丙酸及其单非对映异构体
2-[3′-(α-羥基-丙基)苯基]丙酸及其单非对映异构体
(R，S)2-[3′-異丙基苯基]丙酸
(R)2-[3′-異丙基苯基]丙酸
(S)2-[3′-異丙基苯基]丙酸
4.通式(Ia)表示的(R，S)-2-芳基-丙酸化合物、它们的(R)和(S)单对映体及其药学上可接受的盐，
式中，
Ar是被一基团在4位上取代的苯环，所述基团选自C1-C5-磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、C1-C5-链烷磺酰氨基、取代或未取代的苯磺酰氨基、C1-C5-链烷磺酰甲基、取代或未取代的苯磺酰甲基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-氯)苯基磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’(2”-氯)苯基磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氧基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氧基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯甲基磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯甲基磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-氨基磺酰氧基)苯基丙酸
(S)2-(4’-氨基磺酰氧基)苯基丙酸
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-甲烷磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-丙烷)磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-乙基)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-[4’-(2”-氯)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(S)2-[4’-(2”-氯)苯磺酰氨基]苯基丙酸
(R)2-(4’-苯甲基磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯甲基磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-氨基磺酰氨基)苯基丙酸
(S)2-(4’-氨基磺酰氨基)苯基丙酸
(R)2-(4’-三氟甲烷磺酰甲基)苯基丙酸
(S)2-(4’-三氟甲烷磺酰甲基)苯基丙酸
(R)2-(4’-苯磺酰甲基)苯基丙酸
(S)2-(4’-苯磺酰甲基)苯基丙酸。
6.一种制备如权利要求4所述化合物的方法，化合物中Ar是C1-C5-磺酰氧基苯基或苯磺酰氧基苯基，其特征在于：所述方法包括在合适的有机碱或无机碱存在下使4-羟基-苯基丙酸酯与相应的C1-C5-磺酰氯或苯磺酰氯反应。
7.一种制备如权利要求4所述化合物的方法，化合物中Ar是C1-C5-磺酰氨基苯基或苯磺酰氨基苯基，其特征在于：所述方法包括在合适的有机碱或无机碱存在下使4-氨基苯基丙酸酯与相应的C1-C5-磺酰氯或苯磺酰氯反应。
8.一种制备如权利要求4所述化合物的方法，化合物中Ar是C1-C5-磺酰甲基苯基或苯磺酰甲基苯基，其特征在于：所述方法包括在合适的有机碱或无机碱存在下使4-氯甲基苯基丙酸酯与相应的C1-C5-硫醇盐或苯硫醇盐反应。
9.如权利要求4或5所述的化合物在制备治疗银屑病、溃疡性结肠炎、黑素瘤、慢性阻塞性肺病、大疱性类天疱疮、类风湿关节炎、特发性纤维化、肾小球性肾炎以及在预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求4或5中所述的化合物及其合适的载体。
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