JPS6163653A - インド−ル−２−アルカン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は種々な状態、例えばアレルギー性ぜんそぐで
あってプロスタグランジン及びプロスタグランジン生合
成の中間体の過度す収縮活性が生じる状態を処置するの
に有用なプロスタグランジ拮抗薬に関する。

これらの化合物は収縮性のプロスタグランジンの作用を
拮抗するものであって、例えばＰＧＦ２ａ、ＰＣＯ２、
ＰＧＩ１、ＰＧＤ２及びＴＸＡ２のようなものである。

プロスタグランジン拮抗薬として作用する薬剤の使用は
、多くの病状を治療するための新たな手法を与える。例
えは、ＰＧＦ’２α、ＰＧＤ２、ＰＣＯ２、及びＰＧＩ
１のようなある種のプロスタグランジンは気営支の筋肉
によく効く収縮剤である。実際に、ぜんそく患者がＰＧ
Ｆ２（：１の気管支収縮作用に対して特に敏感であるこ
とがこれまでに示されている。

本発明の化合物はまた抗血栓症の効果を生じる。このよ
うに、それらは、動脈血栓のような血栓症の処置及び／
又は予防に有用である。

慢性の閉塞性肺病（又はぜんそく）における収縮性のプ
ロスタグランジンのか＼わり合いのほかに、プロスタグ
ランジンは炎症、下メツヘア（ｄ　ｉ　ｓｍｅ　ｎ　ｏ
　ｒｒｈｅａ　）　、糸球の腎炎、及び全身性エリスマ
トーデスと同殊に、他のアレルギー状態に、ある役割を
していることが知られている。それ故、この発明の化合
物は上述の病気を動くする。

プロスタグランジンの拮抗作用に加え、本発明の化合物
はロイコトリエンの合成の抑制剤である。ロイコトリエ
ンＢ４、Ｃ１、Ｄ４及びＲ４はぜんそく、乾齢、炎症、
痛み、潰瘍及び全身性アナフィラキシ−のような種々な
症状へ寄与することが知られている。

本発明のこの化合物は呻乳類（特に人）の症状、−例え
ば燦爛性胃炎；環爛性食道炎；炎症性内臓疾患：エタノ
ールで誘発された出血性渫欄；肝臓虚血；有讐な薬剤で
誘発された肝臓、膵臓、腎臓又は心筋の組織の損傷又は
壊死：　ＣＣＩ！’４及びガラクトサミンのような肝臓
に対して毒性を有する薬剤によって生じた肝）滅柔組慢
の損傷；虚血性腎臓機能不全；病気で誘発された肝臓の
損傷；外傷又はストレスによって誘発された細胞損傷；
及びグリセリンで誘発された腎臓伝能不全のような病状
を治療又は予防するのに使用されうる。　□本発明は次
式Ｉの化合物又は薬学的に許容し得るその塩、及び薬学
的に許容し得る担体を含む薬剤組成物に関する： 上記式中の： Ｒ１はＨ又は１〜６個の炭素原子のアルキルであり、又
Ｒ１又はＲ８は合わせて基（ＣＨ２）ｕを形成し、その
（ＣＨ２）ｕのＵは１〜７であり：式中： Ｒ８は独立にＨ，ＯＨ，自〜Ｃ１−〇−アルキル又は炭
素原子１〜４藺のアルキルでめり；又はＲ１とＲ８は合
わせて基（ＣＨ２）ｖ　を形成しくここでＶは１〜７で
ある）； Ｒ９はＣ０ＯＲ’　：　ＣＨ２０Ｈ：　ＣＨＯ：テトラ
ゾル：　ＮＨ３０２ＲＩＧ　　（ここでＲＩＧはＯＨ，
炭素原子１〜６個のフルコキシ又はアルキル、炭素原子
１〜６個のパーへロアルキル、フェニル又は１〜３蘭の
炭素原子のフルコキシ又はアル千ル基でｔｄ叫されたフ
ェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ０ＯＨ，ＣＮ、　　
ホルミル又は１〜６個の炭素原子に対応するアシル）；
Ｃ０ＮＨ３０２ＲＩＧ　：ヒドロキシメチルケトン：Ｃ
Ｎ；又はＣ０Ｎ（Ｒ８）２であり； ＸはＯ：　Ｓ　：　Ｓｏ　：　８０２　：　ＮＲＩＩ　
（ココテＲ１１はＨ，１〜６個の炭素原子のアルキル、
１〜任意の三重結合を示し、そのＲ１及びＲ８置換基（
−１：、三重結合が存在する場合には存在しない）であ
り； ９％　　Ｑ及びｒの計が２〜６であるという条件で、ｑ
及びｒは夫々独立に０〜５、ｐは０又はｌであり： Ｒ３はＨ；１〜６個の炭素原子のアルキル；フェニル又
はＲ４でｔｔ換されているフェニル；又は自〜Ｃ４のフ
ルキルフェニル又はフェニルがＲ４で置換されている０
１〜Ｃ４のフルキルフェニルでめり： Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に次のものから選ばれ
る： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル；（４）　　−（
ＣＨ２）ｎＭ ここでｎは０〜３であ）、 Ｍは次のものである。

ａ）　　ＯＲ”　： ｂ）ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ３　： ｄ）　　ＳＲ”　： ｅ）フェニル又は置換されたフェニルであって、その置
換されたフェニルはＲＩ２の定義の中で以下に定義され
るのと同 じでろる； ｒ）　　−ｃｏＯＲＩ３； ｇ）　　−Ｃ−Ｒ”　： ｈ）デトラゾール： ｉ）　　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ”、（ここでＲＩ５はＣ１〜Ｃ
６のアルキル、ベンジル又はフェニルで ある）： ｇ　　−ＮＲＩ３ＲＩ３　： ｋ）　　−ＮＨ３０２ＲＩＧ　（ここでＲＩ６はＣ１〜
Ｃ６のアルキル、フェニル又はＣＦ３である。）１）　
　−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ： ｍ）　　−８ＯＲ１２； ｎ　）　　−ＣＯＮ　ＲＩ３Ｒ１３： ｏ）　　−８Ｏ２ＮＲ１３Ｒ１３ ｐ）　　−８ＯｚＲ”　： ｑ）　　Ｎ０２　： ｒ）　　−０−１！’−Ｒ” ｔ）　　−０−Ｃ−ＯＲ１５： ｕ）−ＣＮ： 各Ｒ１２は独立にＨ：　Ｃ１−Ｃ６ノアＪＬ、キＪＩ、
　：ベンジル：フェニル又は置換基（Ｃ＋〜ｃ３のアル
キル、Ａ　Ｃ１／７’　：／、ＣＮ　、　ＣＦ３、Ｃ０
０ＲＩ３、ＣＨ２Ｃ００Ｒ１３、自〜ｃ−３フルコキシ
、又はｃｌ〜Ｃ４のパーフルオロアルキル）で置換され
たフェニルであり； 各Ｒ１３は独立ＫＨ，フＺ二ＪＩ、又はＣ，％Ｃ６のア
ルキルであり；及び 又は置換されたフェニル（この置換されたフェニルはＲ
Ｉ２の定義で上に定義したのと同じである）である。

これまでに使用したように、「用語゛各独立に”又はぞ
の等価なもの１が多くのａＴ　ＭＥな位置異性体及び／
又は構造の変化を記すのに使用される。例えば上に記し
たようにＲ２は次式である。

文字ｒ及びｑは可能な０〜５の炭素原子のアルカン鎖を
表わしておシ、各々がＲ１及びＲ８の置換基を有する。

アルカン鎖の各々の炭素原子について、そのＲ１及び／
又はＢａ　ｉｌ置換基異なっていてよい。それ故上の記
述は、部分−（ＣＲ’Ｒ”）ｒ−及び−（ＣＲＩＲａ）
　ｑ−に対して次のような構造を企図する： 上で述べたアルキル基は直鎖又は分枝があってもよいし
、またシクロアルキルを含んでいてもよい。ここに使用
したように、アルキル、アシル、アルコキシ等へ適用し
た用語“低級”は、別に述べられていないならば１〜６
の炭素原子を有する基をいうものとする。

ハロゲン又はハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及び／又
はヨードを意味する。

ここに述べ友化会物の薬学的に許容し得る塩は本発明の
範囲内に含まれる。そのような塩類は無機塩基及び有機
塩基を含む薬学的に許容し得る無毒性の塩基から製造さ
れる。無機塩基から誘導された塩類はナトリウム、カリ
ウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、鉄（■）、亜鉛、銅、マンガン（Ｉｆ）　、アル
ミニウム、峡（旧、マンガン（１１）塩等を含む。特に
好ましいのはカリウム、ナトリウム、カルシウム及びマ
グネシウム塩でるる。薬学的に許容し得る有機の無毒性
塩基から誘導される塩類は＠１、第２、及び第３級アミ
ン類、天然に生じる置換されたアミンを含む置換された
アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂類を
含む。それらには、例えばイソプロピルアミン、トリー
メチルアミン、ジェタノールアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールア
ミン、２−ジメチルアミノ−エタノール、２−ジエチル
アミノエタノール、トメタミン、リジン、アルギニン、
ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒドラバミン、
コリン、イミダゾール、ベタイン、エチレンジアミン、
グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プ
リン類のピペラジン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン、ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペラジン、モルフィ
リン、Ｎ−エチルモルホリン、ポリアミン樹脂類等があ
る。

本発明の好ましい組成物は式Ｉの化合物又は製薬上許容
し得るその塩、及び製薬上許容し得る担体を含み、 式Ｉ中の： 各Ｒ１はＨ又は１〜６個の炭素のアルキルであり、また
ＲＩ及びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）Ｖを形成し、（こ
こでＶは１〜７である）：式中： 各Ｒ８は独立にＨ，ＯＨ，ｃ、〜Ｃ４−アルキル又は１
〜４個の炭素の一〇−アルキルでああり；又はＲ１及び
Ｒ８は合わせて基（ＣＨ２）ｖを形成しくここでＶは１
〜７である）；Ｒ９はＣ０ＯＲ’　：　ＣＨ２０Ｈ；　
ＣＨＯ：テトラゾール；　Ｃ０ＮＨ３０２ＲＩＧ　（こ
こでＲＩＧは０Ｈ１１〜６個の炭素のアルコキシ又はア
ルキル、１〜６個の炭素のパー八口アルキル、フェニル
又は１〜３個の炭素のアルコキシ又はアルキルで置換さ
れたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ００ＨＸＣＮ
、　　１〜６個の炭素のアシル又はホルミル；ヒドロキ
シメチルケトン：ＣＮ：又けＣ０Ｎ（Ｒ”）　２であり
；）Ｘ ばＯ：　Ｓ　；　Ｓｏ　；　８０２　；　ＮＲ”　　（
ここでａｌｌばＨ，１〜６個の炭素のアルキル、１〜６
個しそのＲ１及びＲ８置換基は３重結合が存在する場合
には存在しない）： ｐｚ　　ｑ及びｒの合計が２〜４の条件で、ｒとｑは夫
々独立に０〜５、ｐはＯ又は１であり　； Ｒ３けＨＸ　１〜６個の炭素のアルキル；フェニル又は
Ｒ４によって置換されたフェニル；又はＣ１〜Ｃ４のフ
ルキルフェニル又はフェニルがＲ４によって置換されて
いるＣ１〜Ｃ４のアルキルフェニルであり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ７は各々独立に次のものから選
ばれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル；（４）　　　（
ＣＨ２）ｎＭ 式中ｎは０又は１であり、Ｍは次のものである。

ａ）　　ＯＲ１４： ｂ）ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ３　： ｄ）　　５Ｒ１２： ｅ）　　フェニル又は置換されたフェニルであってその
置換されたフェニルはＲＩ２の定義で以下に定義される
のと同じで ある； ｆ）　　Ｃ００Ｒ１３； ｇ）　　−Ｃ−Ｒ１４； ｉ）−Ｎ）（−Ｃ−ＲＩ５、（ここにＲ１５はＣ１〜Ｃ
６のアルキル、ベンジル、又はフェニル である）； ｊ）　　　Ｎ　Ｒ１３Ｒ１３； ｋ）　　−ＮＩＳＯ２ＲＩ６　、ここにＲＩ６ばＣ１〜
Ｃ６のアルキル、フェニル、又はＣＦ３； １）　　−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ； ｍ）　　−８ＯＲ１２： ｎ）　　−Ｃ００Ｒ１３Ｒ１３： ０）　　５Ｏ２ＮＲ１３Ｒ１３： １））　　−８ｏ２Ｒ１２； ｑ）　　ＮＯ２： ｒ）　　−０−Ｃ−Ｒ１４： ｓ）　　−０−Ｃ−ＮＲ１３Ｒ１３： ｔ）　　−０−Ｃ−ＯＲ１５： ｕ）ＣＮ： 各Ｒ１２は独立にＨ；Ｃ，−Ｃ６のアルキル；ベンジル
；フェニル又は置換基がＣ’−０３のアルキル、ハロゲ
ン、ＣＮ、　　ＣＦ３、Ｃ００Ｒ１３、Ｃ，％Ｃ４のパ
ーフルオロアルキルである置換されたアルキル；又は０
Ｈ２ＣＯＯＲ１３であり；各ＲＩ３は独立にＨ；フェニ
ル又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり；そして、 各ＲＩ４はＨ，（ＣＨｊｎＣＯＯＲ”　　（ここにｎは
０〜４である）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、フェニ
ル、又は置換されたフェニルがＲＩ２の定義において上
に定義したのと同じ置換されたフェニルである。

本発明のより好ましい組成物は弐Ｉの化合物又は薬学的
に許容し得るその塩、及び薬学的に許容し得る担体を含
み、 式■中の： Ｒ１はＨ又は１〜６個の炭素のアルキルであり又Ｒ１及
びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）■全形式中゛ 谷Ｒ８は独立にＨ，Ｏ）（、自〜Ｃ４−０−アルキル又
は１〜４個の炭素原子のアルキルであり；又Ｒ１及びＲ
８は合わせて基（ＣＨ２）ｖを形成しくここでＶは１〜
７である）： Ｒ９はＣ００ＲＩ　；ＣＨ２０Ｈ：　ＣＨＯ：　　テト
ラゾール：ヒドロキシメチルケトンであり；ＸはＯ：　
Ｓ　：　ｓｏ２：　ＮＲ１１（このＲ１１はＨ１１〜６
個の炭素のアルキル、１〜６個の炭素わし、そのＲ１及
びＲ８置換基は３重結合が存在するときは存在しない）
であシ； ｐ、ｑ及びｒの合計が２〜４という条件で、ｒとｑは夫
々独立に０〜５、ｐはＯ又はｌであり； Ｒ３はＨ，１〜６個の炭素のアルキル；フェニル又はＲ
４によって置換されたフェニル；又はＣ１〜Ｃ４のアル
キルフェニル又はフェニルがＲ４によって置換されてい
る自〜Ｃ４のアルキルフェニルであす； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立に次のものから選
ばれる。

（１）　　水素； （２）１〜６個の炭素原子をＭするアルキル；（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル；（４）　　Ｍ、
このＭは次のものである。

ａ）　　（）ＨＩ２　； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ３： ｄ）　　５ＲＩ２　： ｅ）　　フェニル又は置換されたフェニルであってその
置換されたフェニルはＲＩ２の定義で以下に定義される
のと同じで ある； ｆ）　　−ＣＯＯＲ１３： ｇ）　　−Ｃ−Ｒ１４： ｈ）テトラゾール； Ｏ゛ ｉ）　　−ＮＨ−４’−Ｒ”　、（コ？ニー　Ｋ　Ｒ１
５はＣ１〜ｃ６のアルキル、ベンジル、又はフェニル）
；ｊ）　　−ＮＲ１３Ｒ１３： ｋ）　　−ＮＨ８Ｏ２Ｒ１６（ここにＲＩＭはＣ！〜Ｃ
６のアルキル、フェニル、又はＣＦａ）　：１）　　−
Ｃ−ＣＨ，ＯＨ： ｍ）　　−８ＯＲ１２、（ここにＲＩ２は上に定義され
たのと同じである）； ｎ）　　−ＣＯＯＲ１３Ｒ”　： ｏ）　　−８Ｏ２ＮＲ１３Ｒ１３： ｐ）　　−８ＯｚＲ”　： ｑ）　　ＮＯ２： ｒ）　　−０−Ｃ−Ｒ１４： ｓ）　　−０−Ｃ−ＮＲ１３Ｒ１３： ｔ）　　−０−Ｃ−ＯＲ１５： ｕ）　　−ＣＮ　　： 谷Ｒ１２は独立にＨ；自〜Ｃ６のアルキル；ベンジル；
フェニル又は置換基がａｔ−Ｃ３のアルキル、ハロゲン
、ＣＮ、　ＣＦ３、Ｃ０ＯＲ’３、ＣＨ２Ｃ０ＯＲ＋３
　、又はＣ１％Ｃ４のパーフルオロアルキルである置換
されたフェニルであり；各Ｒ１３は独立Ｈ，フェニル又
はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり；及び 各Ｒ１４は独立してＨ、（ＣＨ２）　ｎｃＯＯＲ１３（
このＲ１３は０〜４である）、自〜Ｃ６のアルキル、Ｃ
Ｆ３、フェニル、又は置換されたフェニルがＲ１２の定
義において上に定義したのと同じである置換されたフェ
ニルである。

本発明の最も好ましい組成物は弐■の化合物又はその薬
学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し侍る担体を含
み、 式Ｉ中の： Ｒ１はＨ又は１〜３個の炭素のアルキルであり、又Ｒ１
及びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）ｖを形成し、（ここで
Ｖはインドールの窒素に紹介しているベンジル基の炭素
についているＲ１がＨであるという条件で１〜７である
）：式中： 各Ｒ８は独立にＨｌ又は１〜４個の炭素のアルキルであ
シ；又Ｒ１及びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）ｖを形成し
くここでＶは１〜７である）；Ｒ９はＣ００ＲＩ　：　
ＣＨ２０Ｈ：　ＣＨＯ：又はテトラゾールであり： ＸはＯ：　Ｓ　：　Ｓｏ　：　ｓｏ２：　ＮＲ”　（こ
こでＲ１１はＨ，１〜６個の炭素のアルキル、１〜６個
績合を表わし、このＲ１及びＲ８置換基は、３軍栢合が
存在する場合は存在しない）であり；ｐ、９及びｒの合
計が２〜３という条件で、ｒ及びｑは夫々独立に０〜５
、ｐはＯ又は１であり； Ｒ３は１〜６　ｉ１ｉ！ｊの炭素のアルキルであって、
環状アルキルではなく； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立に次のものから選
ばれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル：（３）　
　Ｍ、このＭは次のものである：ａ）　　０ＲＩ２： ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ３： ｄ）　　５ＲＩ２　： ｅ）　　−８ＯＲ１２： ｆ）　　−８Ｏ２Ｒ１２； ｇ）　　−０−Ｃ−Ｒ１４、ここにＲＩ４はＨｌ（ＣＨ
２）ｎｃｏｏＲ”　（ここにｎは０〜４である）、Ｃ１
〜Ｃ６のアルキル、ＣＦ３、フェニル、又は置換された
フェニルがＲＩ２の定義において上に定義したのと同じ
である 置換されたフェニル：ＨＸＣ１〜Ｃ６のアルキル、ＣＦ
３、フェニル又は置換されたフェニルがＨＩＳの定義に
おいて以下において定義されるのと同じである；ｈ）Ｃ
Ｎ： 各Ｒ１２は独立にＨ；自〜Ｃ６のアルキル；ベンジル；
フェニル又は置換基がＣ，％Ｃ３のフルキル、ハロゲン
、ＣＮ　、　ＣＦ３ＣＯＯＲ鳳３　、ＣＨ。

Ｃ００Ｒ１３、（ここにＲ１３はＨ１フェニル又はＣ，
％Ｃ，のアルキルである）である置換されたフェニル又
はパーフルオロアルキルである。

本発明はまた式Ｉａによって表わされた式■の新規な化
合物又は薬学的に許容し得るそのｔ；乱に関する； 式中： Ｒ’ＵＨ又ｖ′Ｘ、１〜６の炭素のアルキルであり、又
Ｒ１及びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）ｕ　を形成し、（
Ｕは１〜７である）； 式中： 各Ｒ８は独立にＨ，ＯＨ，自〜Ｃ４−０−アルキル、又
は１〜４の炭素のアルキルであり、Ｒ１及びＲ８は合わ
せて基（ＣＨ２）ｖを形成し、（Ｖは１〜７である）； Ｒ９はＣＯＯＲ１：　ＣＨ２０Ｈ：　ＣＨＯ：　ナト５
ゾール：　ＮＨ３０ＲＩＯ（ここにＲＩＯはＯＨ，アル
キル又は１〜６個の炭素のアルコキシ、１〜６個の炭素
のパーハロアルキル、フェニル又は１〜３の炭素のアル
コキシ又はアルキルによって置換されたフェニル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ０ＯＨ，ＣＮ、１〜６個の炭素の
アシル又はホルミルである）　：　Ｃ０ＮＨ３０２Ｒ１
°；ヒドロキシメチルケトン：　ＣＮ　：　又はＣ０Ｎ
（Ｒ’）２であシ； Ｘはｏ　；　ｓ　；　ｓｏ　；　ｓｏ□：　ＮＲ１１（
ここにＲ１１はＨ，１〜６個の炭素のアルキル、１〜６
１固を表わし、そのＲ１とＲ８の置換基は３重結合が存
在する場会は存在しない）であり；２％　　ｑおよびｒ
の合計が′２〜６という条件下で、ｒとｑは夫々独立に
０〜５、ｐは０又は１であるが、但しＲ鳳とＲ８がＨ，
ＸがＣＨ２、Ｒ４が５−メトキシ、Ｒ６がハロゲンのと
きはＰＸ　Ｑおよびｒの合計は３〜６であり：Ｒ３はＨ
，１〜６個の炭素のアルキル；フェニル又はＲ４で置換
されたフェニル；Ｃ１〜Ｃ４のフルキルフェニル又はフ
ェニルがＲ４によって置換されているアルキルフェニル
であり； Ｒ４、ＢＳ　、Ｂａ及びＲ７１ｌｔ各々独立に次のもの
から選ばれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル：（４）　　−（
ＣＨ２）　ｎＭ ここにｎは０〜３でｈＤ、Ｍは次のものである。

ａ）　　０ＲＩ２　： ｂ）ハロゲン； ｅ）ＣＦ３： ｄ）　　ＳＲ＋２　： ｅ）　フェニル又は置換されたフェニルがＲ１２の定義
において以下に定義されるのと同じである置換されたフ
ェニル； ｆ）　　Ｃ０ＯＲ”　： ｇ）　　−Ｃ−Ｒ’　： ｈ）テトラゾール ｉ）　　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ”、（ここにＲＩＳはＣ，％Ｃ
６のアルキル、ベンジル又はフェニル）；ｊ）　　−Ｎ
Ｒ１３Ｒ１３： ｋ）　　　−ＮＨ８Ｏ２ＲＩ６　　、　（ここ４ＣＲ１
６ｕ　Ｃ，〜Ｃ。

のアルキル、フェニル、又はＣＦ３）　：１）　　−Ｃ
−ＣＨ２０Ｈ： ｍ）　　−８ＯＲ１２ ｎ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ１３： ｏ）　　−３Ｏ２ＮＲＩ３Ｒ１３； ｐ）　　−８Ｏ２Ｒ’２　： ｑ）ＮＯ２： ｒ）　　−０−Ｃ−ＲＩ４　； ｓ）　　　　−〇−Ｃ−ＮＲ１３Ｒ”　　　：ｔ）　　
−０−Ｃ−ＯＲＩＳ　： ｕ）　　−ＣＮ： 谷ＲＩ２は独立にＨ：　Ｃ，〜Ｃ６のアルキル；ベンジ
ル；フェニル又は置換基がＣ，−Ｃ３の７ルキル ＣＨ２ＣＯＯＲＩ３　、ｃ，〜Ｃ３のフルコキシ、又は
自〜Ｃ４のパーフルオロアルキルである置換されたフェ
ニルであり； 各Ｒ１３は独立にＨ１フェニル又はＣ１〜Ｃ６のアルキ
ルであシ； 各Ｒ１４は独立にＨ　、　　（ＣＨ２）　ｎｃＯＯＲ”
　（ここにｎは１〜４である）、ＣｌへＣ６のアルキル
、ＣＦ３、フェニル、又は置換されたフェニルがＲＩ２
の定義において上で定義したのと同じである置換された
フェニルである。

本発明の好ましい新規化合物は式Ｉａの化合物又は薬学
的に許容し得るその塩を含み、式Ｉａ中： Ｒ１　　はＨ又は１〜６個の炭素のアルキルであり　Ｒ
１及びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）ｖを形成し、その（
ＣＨ２）ｖのＶは１〜７であり；式中： 各Ｒ８　　は独立にＨ，　ＯＨＸＣ．％Ｃ４−０−　フ
ルキル、又は１〜４例の炭素のアルキルであリ、又Ｒ１
及びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）Ｖを形戎しくここでＶ
は１〜７である）； Ｒ９汀Ｃ０ＯＲ’　；　ＣＨ２０Ｈ；　Ｃ）ＩＯ；テト
ラゾール：　Ｃ０ＮＨ３０２Ｒ’Ｏ（ここにＲＩＧは０
ＨＸ１〜６昭の炭素のアルコキシ又はアルキル、）工二
ル又は１〜３個の炭素のフルコキシ基又汀アルキル基に
よって置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
００ＨＸ　ＣＮ、１〜６個の炭素のアシル又はホルミル
である）；ヒドロキシメチルケトン；　ＣＮ　：　　又
はＣ０Ｎ（Ｒ８）２であり； ＸはＯ：　Ｓ　；　Ｓｏ　；　ｓｏ２：　ＮＲＩＩ　（
ここにＲ１１はＨ，，１〜６個の炭素のアルキル、１〜
６個括合を衣わし、そのＲ１及びＲ８ＬＭ置換基３車端
合が存在する場什には存在しない）であり：ｐｚ　　Ｑ
及びｒの合計が２〜４という条件で、ｐはＯ又は１であ
りｒ及びｑは夫々独二に０〜５でめり、但しＲ１及びＲ
８がＨであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ４が５−メトキシ
であり、そしてＲ６がハロゲンである場合にＵｐ、ｑ及
びｒの合計が３〜４である； Ｒ３はＨ，１〜６個の炭素のアルキル；フェニル又はＲ
４によって置換されたフェニル：　ｃ、　”　Ｃ４のア
ルキルフェニル又はフェニルがＲ４によって置換されて
いるＣ、％Ｃ４のアルキルフェニルであり： Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は谷々独立に仄のものから選
ばれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル；（４）　　−（
ＣＨ２）　ｎＭ ここにｎはＯ又は１でめり、Ｍは次のものである゛ ａ）　　０Ｒ１２： ｂ）ハロゲン： ｃ）　　ＣＦ３　； ｄ）　　５Ｒ１２； ｅ）フェニル又は置換されたフェニルがＲ１２の定義に
おいて以下に定義したのと同じである置換されたフェニ
ル； ｆ）　　Ｃ００Ｒ１３： ｇ）　　−Ｃ−ＲＩ４、ここにＲ１４はＨ，（ＣＦ２）
ｎＣＯＯＲ１３（ここにｎは０〜４である）、Ｃ，〜Ｃ
６のアルキル、ＣＦ３、フェニル、又は置換されたフェ
ニルがＲＩ２の定義において以下に定義されたのと同じ
で ある置換されたフェニルである； ｈ）テトラゾール； Ｉ ｉ）　　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ１５、ここにＲ１５はＣ，％Ｃ
６のアルキル、ベンジル又はフェニルで ある； Ｊ）　　−ＮＲＩ３Ｒ１３ ｋ）−ＮＨ８Ｏ２ＲＩ６、ココにＲＩ６はＣ１〜Ｃ６の
アルキル、フェニル、又ｕｃＦ３である； ｌ）　−δ−Ｃ）（２０Ｈ； ｍ）　　−８ＯＲ１２： ｎ）　　−ＣＯＮＲＩ３Ｒ１３： ｏ）　　　５Ｏ２ＮＲ１３Ｒ１３； ｐ）　　−８Ｏ２Ｒ１２： （１）ＮＯ２： ｒ）　　０−Ｃ−Ｒｌ４； ｓ）　　０−Ｃ−ＮＲｌ３Ｒ１３； ｔ）　　０−Ｃ−０Ｒ１５； ｕ）ＣＮ： 各Ｒ１２は独立にＨ：　Ｃ，〜ｃ６のアルキル；ベンジ
ル：フェニル又は置換基がｃｌ−０３の７　ＪＬ　−１
−ＪＬ、ハロケン、ＣＮ　ＸＣＦ３、Ｃ０ＯＲ”　％Ｃ
Ｈ２Ｃ００Ｒ１３、Ｃ１〜ｃ３ノアルコキシ、又はＣ１
〜Ｃ４のパーフルオロアルキルであるｉＭＪＩＪされた
フェニルであり； 各ＲＩ３は独立にＨ１フエ隼ル又はＣ，％Ｃ６のアルキ
ルであり； 各ＲＩ４は独立にＨ％　　（ＣＨ２）　ｎ　Ｃ００Ｒ１
３（ここにｎば０〜４である）、Ｃ，−Ｃ６のアルキル
、ＣＦ３、フェニル、又は置換されたフェニルがＲ１２
の定義において上で定義したのと同じである置換フェニ
ルである。

本光明のさらに好ましい新規な化合物は式ｒａの化合物
又は薬学的に許容し得るその塩であり、 式Ｉａ中゛ Ｒ１はＨ又は１〜６個の炭素のアルキルであり、またＲ
１及びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）ｖを形成し、（ここ
にＶは１〜７であり）；式中： 各Ｒ８は独立にＨ，ＯＨ、Ｃ，％Ｃ４−０−アルキル、
又は１〜４個の炭素のアルキルでめり、またＲ１及びＲ
８は合わせて基（ＣＨ２）Ｖを形成し、（ＣＨ２）ｖの
Ｖは１〜７であり；Ｒ９はＣ００ＲＩ　：　ＣＨ２０Ｈ
：　Ｃ）ｆｏ　：テトラゾール；ヒドロキシメチルケト
ンであり：ＸはＯ：　Ｓ　：　Ｓｏ　；　ｓｏ２；　Ｎ
ＲＩＩ　（ここにＲ１１はＨ，１〜６飼の炭素のアルキ
ル、１〜６個結合を表わし、そのＲ１及びＲ８置換基は
３束結合が存在するときは存在しない）である；２％　
　ｑ及びｒの合計が２〜４という条件でｐはＯ又は１で
あり、ｑ及びｒは夫々独立に０〜５であるが、但しＲ１
及びＲ８がＨでりり、ＸがＣＨ２であり　Ｒ４が５−メ
トキシであり、そしてＲ６がハロゲンである場合にはｐ
Ｘ　ｑ及びｒの合計が３〜６である； Ｒ３はＨ，１〜６個の炭素のアルキル；フェニル又はＲ
４によって置換されているフェニル；ＣＩ〜Ｃ４のアル
キルフェニル又はフェニルがＲ４によって置換されてい
る自〜Ｃ４のアルキルフェニルであす； Ｒ÷、”　ＸＲ’及びＲ７は各々独立に次のものから選
ばれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル；（４）　　Ｍ、
ここにＭは次のものである：ａ）　　ＯＲ＋２　： ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ３： ｄ）　　　ＳＲ皿２　； ｅ）フェニル又ハ置換さｔしたフェニルがＲ１２の定義
において以下で定義されたのと同じである置換されたフ
ェニル； ｒ）　　Ｃ０ＯＲ＋３　： ｇ）　　Ｃ−Ｒ１４： ｈ）テトラゾール； ｉ）　　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ１５、ＣコＫ　ＲＩ５ｎ　Ｃ１
ＮＯ６のアルキル、ベンジル又はフェニルで ある； ｊ）　　−Ｎ　Ｒ１３Ｒ１３； ｋ）　　−ＮＨ８Ｏ２Ｒ１６、ここにＲＩ６は自〜ｃ６
のアルキル、フェニル、又はＣＦ３である； １）　　−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ； ｍ）　　−８ＯＲ１２： ｎ）　　−ＣＯＮＲ”Ｒ１３： ｏ）　　−３Ｏ２ＮＲ１３Ｒ１３； ｐ　＞　　−ＳＯＺ　Ｒ１２： Ｑ）ＮＯ２： ｒ）　　０−Ｃ−Ｒ”　： ｓ）　　０−Ｃ−ＮＲｌ３Ｒ１３： ｔ）　　０−Ｃ−０Ｒ１５： ｕ）ＣＮ： 各Ｒ１２は独立に１（：　Ｃ，〜Ｃ６のアルキル；ベン
ジル；フェニル又は置換基がＣ，−Ｃ３のアルキル、ハ
ロゲン、ＣＮ、　ＣＦ’３、Ｃ００Ｒ１３、ＣＨ２Ｃ０
０Ｒ１３、自〜Ｃ３のアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４のパー
フルオロアルキルである置換されたフェニルであり； 各Ｒ１３は独立にＨ１フェニル又はＣ０〜Ｃ６のアルキ
ルであり；及び 各Ｒ１４はＨ、（ＣＨ２）　ｎｃＯＯＲ”　（ここにｎ
は０〜４である）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、ＣＦ３、フ
ェニル、又は置換されたフェニルがＲ１２の定義におい
て上に定義されたのと同じである＃換されたフェニルで
ある。

本発明の最も好ましい新規な化合物は式■ａの化合物又
は薬学的に許容し得るその塩であり、 式ｌａ中： Ｒ１はＨ又は１〜３個の炭素のアルキルであり、又Ｒ１
及びＲ８は合わせて基（ＣＨ２）ｖを形成しくここでＶ
は１〜７である）、このときインドールの窒素へ結付さ
れたベンジル基の炭素についているＲ１　　がＨでめる
という条件であり： 式中： 各Ｒ８は独立にＨ，ＯＨ，ｃ、−ｃ、−ｏ−アルキル又
は１〜４個の炭素のアルキルであり、またＲＩ及びＲ８
は合わせて基（ＣＲ２）　ｖを形成し、この（ＣＨ２）
ｖのＶが１〜７であり；Ｒ９はＣ００ＲＩ、ＣＨ，ＯＨ
：　ＣＨＯ：　　又はテトラゾールであり： ＸはＯ；　Ｓ　：　Ｓｏ　：　ＳＯ２：　ＮＲ”　（こ
こにＲ１１はＨＸ　１〜６個の炭素のアルキル、１〜６
個３重結束結表わし、そのＲ１及びＲ８置換基は３束結
合゛が存在する場合は存在しない）であり； ｐＸ　ｑ及びｒの合計が２〜３の条件でｑ及びｒは夫々
独立に０〜５であり、ｐはＯ又は１であるが、但しＲ１
及びＲ８がＨであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ４が５−メ
トキシであり、そしてＲ６がハロゲンである場合には、
ｒ、ｐ及びｑの合計は３〜４である： Ｒ３は１〜６個の炭素のアルキルであって、環状アルキ
ルではなく； Ｒ’　、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立に次のものから
選はれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）　
　Ｍ、　ここにＭは次のものである：ａ）　　０Ｒ１２
； ｂ）ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ３　： ｄ）　　ＳＲ’２　： ｅ）　　−８ＯＲ１２： ｆ）　　−８Ｏ２Ｒ１２： ｇ）　　Ｏ−！！−Ｒ１４、ここにＲＩ４はＨ１自〜Ｃ
６のアルキル、ＣＦ３、フェニル又は置換されたフェニ
ルがＲＩ２の定義において以下に定義されたのと同じで
ある置換 されたフェニルである； ｈ）ＣＮ； 各ＲＩ２は独立にＨ：　ｃ、〜Ｃ６のアルキル：ペンシ
ル：フェニル又は置換基がＣ１−Ｃ５のアルキル、ハロ
ゲン、ＣＮ、　ＣＦ３、Ｃ００Ｒ１３、ＣＨ２Ｃ０ＯＲ
＋３　、自〜Ｃ３のアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４のパーフ
ルオロアルキルである置換されたフェニルであり； 各Ｒ１３は独立にＨ１フェニル又はＣ１〜Ｃ６のアルキ
ルである。

本発明の最も−特に好ましい新規な化合物は式Ｉａの化
合物又は薬学的に計容し得るその塙であり、 式Ｉａ中： ａｌｌ−ＸＨ又は１〜３　＋ｌ１５＋の炭素のアルキル
であり、このときインドールの′４索へ粘合しているベ
ンジル基の炭素についているＲ１　　はＨでるるという
条件であり； 式中： Ｒ２の中のＲ１及びＲＩＩ置侠基の少なくとも１つが水
素ではないという条件で　Ｒ８は夫々独立に水素又は１
〜４１ｂ１の炭素のアルキルであり： Ｒ９はＣｏｏｌ　：　Ｃ）（２０Ｈ；　ＣＴ（０：　　
又はテトラゾールであり； ＸはＣＲＩＲ”であシ； ｐＮ　　Ｑ及びｒの合計が２〜３という条件で、ｒ及び
ｑは夫々独立にθ〜３、ｐは０又は１であり Ｒ３ｉ１〜６個の炭素のアルカリであって、環状アルキ
ルではなく； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立に次のものから選
ばれる： （１）水素； （２）１〜６の炭素原子を有するフルキル；（３）　　
Ｍ、ここにＭは次のものである：ａ）　　ＯＲ’　： ｂ）ハロゲン； ｃ）　　ＣＦ３　： ｄ）　　ＳＲ”　： ｅ）　　−８ＯＲ”　： ｆ）　　−８Ｏ２Ｆｔ１２　： ｇ）Ｏ−Ｃ−Ｒ１４、ここにＲ１４はＨ，Ｃ１〜Ｃ６の
アルキル、ＣＦ３、フェニル又は置換されたフェニルが
Ｒ１２の定義において以下に定義されるのと同じである
置換 フェニルである； ｈ）ＣＮ： 各Ｒ１２は独立にＨ：　Ｃ，〜Ｃ６のアルキル；又はベ
ンジルである。

他の、不発明の最奄−特に好ましい新規な化合物は式ｉ
ａの化合物又は薬学的に許容し得るその塩であり、 式ｌａ中： Ｒ１はＨ又は１〜３個の炭素のフルキルであって、この
ときインドールの窒素へ結合しているベンジル基の炭素
についているＲ１　がＨであるという条件であり； 式中： 各Ｒ８は独立にＨ又は１〜４個の炭素のフルキルであり
； 各Ｒ９はＣ０ＯＨ：　ＣＨ２０Ｉ（；　Ｃｆ（Ｏ：　　
又はテトラゾールであり； Ｘはｏ　；　ｓ　；　ｓｏ　；　　父はＳＯ，であり；
ＰＮ　　Ｑ及びｒの合計が２〜３という条件で、ｒ及び
ｑは夫々独立にθ〜３、ｐは１であシ：Ｒ３は１〜６個
の炭素のアルキルであって環状アルキルではなく： Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立に次のものから選
ばれる： （１）　　水素； （２）１〜６個の炭素原子をＭするアルキル；（３）　
　Ｍ％　ここにＭは次のものでめる：ａ）　　ＯＲ”　
： ｂ）ハロゲン： ｃ）　　ＣＦ’３　： ｄ）　　　ＳＲ１２： ＊）　　−８ＯＲ” ｆ）　　−８Ｏ２Ｒ１２ ｇ）　　０−Ｃ−Ｒｌ４、ココにＲ１４はＨ１Ｃ１〜ｃ
６のアルキル、ＣＦ３、フェニル又は置換されたフェニ
ルがＲ１２の定義において定義されたのと同じである置
換された フェニルである； ｈ）ＣＮ； 各Ｒ１２は独立にＨ：　ｃ１〜Ｃ６のアルキル；又はベ
ンジルである。

次の反応の略図は本＠明の化合物のＷＪＩ４ｄを説明す
る。

略図１　　　式■の化合物の調製 Ｉｔ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｂ 略図■　　ヒドラジン誘導体の調製（ｎ）■ 略図■に関して、アルカノールの溶媒が反応の経路に関
して重要な効果をもつことができる。ケトン類■のいく
らかとともに、最終生成物は異性体■及びＩｂを含むこ
とがある。

所望ではないＩｂの生成をメタノール又はエタノールの
代わりにイソプロパツール又はｔｅｒｔ−ブタノールを
使用することによって最小にする。

上に記した手順は、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）の
インドール合成の適用である。多くのインドールの合成
が、例えば”ヘテロサイクリツクコンパウンズ第２５巻
、パーツ■、■、■、ダブリュ、ジエイ、ハウイハン（
Ｗ、Ｊ。

Ｈｏｕｌｉｈａｎ　）　（Ｅｄ、　）　、インターサイ
エンス、ジエ仁つイリーアンドサンズ、エヌ、ワ仁（Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊ、Ｗｉｌｙ　＆　５ｏｎｓ
、Ｎ、Ｙ、）。

１９７９のような論評雑誌に記載されている。

そのような雑誌に記された手順を使用する官能基の適当
な操作は本発明の化合物へ導くことになる。もう１つの
重要な手順を略図■に示す。

略図■　インドール−２−フルカッイックアシドの調製
■　　　　　　　■　　　　　　　　　■本発明の化合
物の合成のために記された手順で使用したピッシュラ−
のインドール合成（Ｔｈｅ　Ｂ１５ｃｈｌｅｒ　Ｉｎｄ
ｏｌｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）はアルコール性溶媒中
で適当に置換したアニリン誘導体（ＶＩ）によって適当
に置換した八日又はトシロキシ（ｔｏｓｙｌｏｘｙ　）
　　ケトンのアルキル化を考える。縮合の工程がルイス
酸又は鉱酸の使用によって影響を受ける。そのように調
製されたインドール誘導体（ＩＸ）を塩化アラルキル類
によってアルキル化して■を生成する。

構造式■の以下のケトン類（１−７）がこの技術分野に
おいて知られている： 表　　１ １　　　　　　　　　　　メチル４−オキソヘキサノエ
ート；シンス（Ｓｙｎｔｈ）、コミュン（Ｃｏｍｍｕｎ
、）、。

１３、５０９−５１＋（１９８３） ２　　　　　　　　　　　エチル４−オキソヘキサノエ
ート；５８．７９−８２ ３　　　　　　　　　　３−メチル−４−オキソヘキサ
ノエート：４　　　　　　　　　　　メチル２，２−ジ
メチル−４−オキソヘキサ（Ｉｍｐｅｒａｔｏ）及びＲ
，Ａ、ニコラウス（Ｎｉｃｏｌａｕｇ）、ガズ（Ｇａｚ
ｚ）＋チム（Ｃｈｉｍ）、イタル（Ｉｔａｌ）、、９７
゜５　　　　　　　　　　　メチル５〜オキソヘプタノ
エート：６　　　　　　　　　３−メチル−５−オキサ
ヘプタノイクアシド：（ミラン（Ｍｉｌａｎ））５８　
：８７７７　　　　　　　　　　　メチル６−オキソオ
クタノエート：本発明の薬学的組成物で有用な式■の化
合物の例を以下で表に表わす。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ
７の定義の前に置いである数は構造式中の置換基の位置
を表示する。標準的な略号、例えばメチルに対してＭｅ
、エチルに対してＥｔ　、プロピルに対してＰｒ　、ブ
チルに対してＢｕ　、アセチルに対してＡｃ　、及びフ
ェニルに対してｐｈ　が使用される。化合物３〜７２は
新規な化合物である。

平　：！：　　　　　工　　工　　匡　　閃　工　工　
　工　　工　　エミ　閃　　　　工　　工　　閃　　閃
　　閤　　工　　エ　　エ　　エΣ　Σ　　　（（逼　
士　去　閃　工　Σ　Σ平 ヱ　　０：　　　　　ズ　　工　　工　　閃　　平　　
国　　工　　工　　エ工　　　大　　　：Ｉ：：！：　
　　　　　　閤　　　：・　　ミ　　　工　　　尖　　
　工０：　　　閤　　　エ　　　ミ　　　　　　　ミ　
　　　　　　尖　　　閤　　　ミ　　　ス０：　　ミ　
　ス　　閤　　　　　　ミ　　　　　　閤　　閤　　工
　　頴Ｏｐ−Ｉ　　　　Ｃ’Ｊ　　　　の　　　　　　
　寸　　　　　　　哨　　　の　　　ト　　　ロｃＱｃ
ＱｃＱｅ＋’＋　　　　　　　　　　ｃｖｓ　　　　　
　　　　　ｍ　　　　ｅ＋’ｓ　　　　ｃｎ　　　　ｍ
工　　　：！：　　　　工　　　閑　　　工　　　閤　
　　工　　　　　　　工　　　　　　　閤セ　　　　　
セ 悶　　　　　　　尖　　　　　　　　　　　χ　　　　
　　　ミ　　　　　　　大工　　　　　　　：ｌ：　　
　　　　　　工　　　工　　　　　　　　　　　閤４１
　　　　　　　　　　。

厨 工 Ｃ） ｏｏ　　　　■　　　　　　　０　　−　　　　　　　
へ　　　　　　　ｊ　　　寸（Ｊ）　　　　Ｃｏ　　　
　　　　　ｔ’−トｔ’−トド次のものは式■の化合物
の特性的な例であって、最初のもの以外は新規である。

３−［１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イル〕プロピオン酸； ３−（：１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５
−フルオロインドール−２−イル〕プロピオン酸； ３−４ｌ−（４−クロロベンジル）−３，４−ジメチル
インドール−２−イル〕プロピオン酸； ４−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イルシブタン酸： ３−１：１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５
−ヒドロキシインドール−２−イル〕プロピオン酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチルインド
ール−２−イル〕プロピオン酸；３−〔１−（４−メチ
ルチオベンジル）−３−メチル−５−メトキシインドー
ル−２−イル〕プロピオン酸； ３−［：１−（４−メチルチオベンジル）−３−メチル
−５−フルオロインドール−２−イル〕プロピオン酸； ３−〔１−（４−メチルスルフィニルベンジル）−３−
メチル−５−メトキシインドール−２−イル〕プロピオ
ン酸； ４−ｆ：１−（４−メチルチオベンジル）−３−メチル
−５−メトキシインドール−２−イル〕ブタン酸； ４−Ｃ１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
フルオロインドール−２−イルシブタン酸； １−Ｃ１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イル〕メトキシ酢酸； ３−［：１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５
−メトキシインドール−２−イルクー２，２−ジメチル
プロパン酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イル〕＝３−メチルプロパン
酸； ３−メチル−４−（：１−（４−クロロベンジル）−５
−メトキシ−３−メチルインドール−２−イルシブタン
酸： ３−メチル−４−（：１−（４−クロロベンジル）−５
−フルオロ−３−メチルインドール−２−イルシブタン
酸； ３−（１−（４−クロロベンジツリー３−メチル−５“
−フルオロ−２−インドリル）−２゜２−ジメチル〕プ
ロパン酸； さらに次の例を含む： ４−（１−（４−クロロベンジル）−５−フルオロ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル：］−］２．４
，３．３−テトラメチルブタン酸 ４−［：１−（４−クロロベンジツリー５−フルオロ−
３−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）−４，３，
３−トリメチルブタン酸　； ４−〔１−（４−クロロベンジル）−５−フルオロ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）−２，２，３
−トリメチルブタン酸； ４−［１−（４−クロロベンジル）−５−フルオロ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル、１−２．３．
３−トリメチルブタン酸； ４−（１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル］−２，２，３
−トリメチルブタン酸； ４−（”１−（４−クロロベンジル）−５−エトキシ−
３−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル］−２．２．
３−トリメチルブタン酸； ４−（１−（４−クロロベンジツリー５−クロロ−３−
メチル−ＩＨ−インドール−２−イルクー２．２．３−
トリメチルブタン酸；４−［１−（４−クロロベンジル
ツー３−メチル−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−イン
ドール−２−イル）−２，４，３，３−テトラメチルブ
タン酸； ４−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
トリフルオロメチルチオ−ＩＨ−インドール−２−イル
）−２，４，３゜３−テトラメチルブタン酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−エトキシ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル］−２．２．３
−トリメチルプロパン酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−エトキシ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）−２，３，３
−トリメチルプロパン酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−エトキシ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）−２，２，３
，３−テトラメチルプロパン酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−３
−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）、−２，２，
３−トリメチルプロパン酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−フルオロ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）−２，２，３
−トリメチルプロパン酸； ３−（，１−（４−クロロベンジル）−５−クロロ−３
−メトキシ−ＩＨ−インドール−２−イル）−２，２，
３−トリメチルプロパン酸： ３−（１−Ｐ−クロロベンジル−３−メチル−５−メト
キシインドール−２−イル）−２，２−ジエチルプロパ
ン酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
フルオロインドール−２−イル〕−２，２−ジエチルプ
ロパン酸： ３−ＣＩ−（４−クロロペンジルンー３−メチル−５−
フルオロインドール−２−イルツー２−エチルプロパン
酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−エチル−５−
フルオロインドール−２−イルツー３−メチルプロパン
酸； ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシ−２−インドリルクーペンタン酸： これらの場合において不整の中心が存在するとき１以上
の異性体が可能であって、すべての可能な異性体の形は
、示される平面的な構造式の中に含まれると考えられる
。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）の異性体を癌該分野
の熟練者に知られる従来技術を使用して分けることがで
きる。

本発明の化合物のプロスタグランジン拮抗系の性質を多
くの生物学的なアッセイによって表現することができ、
その１つである血小板凝集の抑制を以下に記述する。

ヒト血小板の誘導ｒｆＪ　（Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ　）凝
集の抑制 ヒト血小板豊富血漿（ＰＲＰ）を、試験前１０日間投薬
を受けていない男性ボランティアの静脈血から調製する
。血液を、０．９％Ｎａａ　中３．８％トリップイウム
シトレート（血液に対する抗凝集系の比率が９：１で）
を含むプラスチック遠心管へ移し、穏やかに転倒させる
ことによシ混合し、１１６ｆで１０分間室温で遠心する
。上澄み（ＰＲＰ）をプラスチック管へ移す。血小板僅
少血漿（ｐｐｐ）を、１０分間４０００ｆで残留血液細
胞を遠心することにより得る。ＰＲＰを試験まで少なく
とも１．５時間放置する。

血小板凝集を、ペイトン（Ｐａｙｔｏｎ　）　　血小板
凝集釘および記録計を用いて測定する。

次いでこの器械の目盛りを調べ、ＰＲＰ（２２５マイク
ロリツター）を含むキュベツタを、３７℃で３時間培養
する。次いで、賦形剤（コントロール）または薬剤コン
セントレージョン（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　）を
、０．５マイクロリッター容量加える。１分後、凝集剤
（Ｕ４４０６９，９．１１−ジデオキシ−９α、１１α
−エポキシメタノＰＧＦ２ｅ）の２５マイクロリツター
容量をキュベツタヘ加える。記録を最大反応が観察され
るまで続ける。用いられる作用薬の閾（最大の約２０〜
３０　Ｘ　）凝集濃度を賦形剤（コントロール）の存在
において最初に決定する。次いで試験化合物を、初め１
０’ｌたは３０マイクログラム／−で７ツセイし、もし
活性であれば、閾凝集反応の２０〜８０％を抑制する濃
度範囲を決定するためにさらに試験する。すべての薬剤
をジメチルスルホキシドに溶解する。

薬剤の存在下での凝集反応の高さく記録紙の区分によっ
て測定；１区分は２．５　ｗａｓ　）を記録し、コント
ロール閾反応の平均高さに対する抑制パーセントとして
計算する。Ｉ　Ｃｓ。

（凝集反応の５０Ｘを抑制する薬剤濃度）を、回帰分析
により得る。

式ＩまたはＩ＆の化合物を、以下の７ツセイによ）試験
し、それらの鳴乳動物ロイコトリエン生合成抑制活性を
決定する。

ラット腹膜多形核（ＰＭＮ）白血球アッセイエーテル麻
酔を受けたラットに、８−のナトリウムカゼイネート懸
濁液（力（Ｃａ、）５０−水中６２）をｔ、　１）、注
射する。１５〜２４時間後犠牲にしくＣ０２）腹膜腔か
らの細胞を、２〇−の緩衝液（ＮａＯＨでｐｎ　７．４
に調節した３０ｍ　ＭＨＥＰＥＳを含むイーグルＭＥＭ
）で洗浄することにより回復させる。細胞をペレット化
しく３５０Ｘｆ、５分）、強く振シながら緩衝液中に再
浮遊し、レンズペーパー（１ｅｎｓｐａｐｅｒ　）で口
過し、再遠心し、最後に１０細胞／−濃度で緩衝液中に
浮遊させる。５００μｔ７リコートＰ　Ｍ　Ｎ浮遊液お
よび試験化合物を、３７℃で２分間前培養し、次いで１
０μＭＡ−２３１８７が加えられる。この浮遊液をさら
に４分間攪拌し、次いで３７℃でＰＭ　Ｎの５００μｔ
アリコートをさらに加えることＫよりＬＴＢ、含有量に
ついてバイオアッセイする。１回目の培養において生成
されたＬ　Ｔ　Ｂ　４は、２回目に加えられたＰＭＮを
凝集させる。これは光伝導における変化として測定され
る。アッセイアリコートの程度を、非処理コントローン
に対して亜最大（ｓｕｂ−ｍａｘｉｍａｌ　）伝導変化
（通例−７０％）を得るために選択する。ＬＴＢ４形式
の抑制パーセンテージを、化合物を含まないコントロー
ルにおける伝導変化に対する試料における伝導変化の比
から計算する。化合物の細胞保護活性は、強力な刺激物
の有毒効果に対する胃腸粘膜の増加した抵抗力に注目す
ることにより、動物およびヒトのどちらにおいても観察
され得る。有毒効果として、例えば、アスピリンまたは
インドメタシンの潰瘍誘発効果がある。

胃腸管における非ステロイド系消炎剤の効果を減じるこ
とに加えて、動物における研究では、細胞保護化合物が
、強酸、強塩為、エタノール、高張性塩水などの経口投
与により誘発された背部病変を防ぐであろうことを示す
。

２種のアッセイが、細胞保護能力を測定するために使用
できる。これら、、９７ツセイは、（４）エタノール誘
発病変アッセイおよび（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍ア
ッセイである。

んエタノールにより誘発される胃潰瘍 ７ツセイ ２４時間給食させたスプラグ・ダウレイ（Ｓ、　Ｄ、　
）　　ラットに１．０−のエタノールを経口（Ｐ、　Ｏ
，）　　投与する。エタノール投与の１５分乃至３０分
前に各群のラットに水溶液（メチルセルローズ５重量％
溶液）又は供試化合物を量を変えて経口投与する。１時
間を試験動物を殺し胃の粘膜に生じた損傷をしらべる。

Ｂ、インドメタシンにより誘発される胃潰瘍アッセイ ２４時時間給させたＳ、　Ｄ、ラットに潰瘍を誘起する
のにインドメタシン１０■／に９（Ｐ。

Ｏｏ）を用いる。インドメタシン投与の１５分前に各群
のラットに１メチルセルロ一ズ５重量％水溶液か、供試
化合物を量を変えて経口投与する。４時間後、ラットを
殺し胃の粘膜に生じた潰瘍をしらべる。

式Ｉ又はＩａの化合物の予防又は治療のだめの服量は、
もちろん、障害の程度、式■又はＩａの化合物の種類、
投与の経路によって異なる。一般に、細胞保護以外の、
抗ぜんそく、抗アレルギー、消炎、又は抗血栓症に対す
る１日当）の投与量は哺乳動物の体重ＩＫｇ当り約０．
０１１１９から約１００１１９の範囲である。

式■又はＩａの化合物の正確な投与量は、特に、損傷を
受けた細胞の治療に用いるのか、予防のために用いるか
によって、又損傷される細胞の種類（例えば腎壊死と胃
腸の潰瘍とでは異なる）、および原因薬剤の種類によっ
て異なる。

式Ｉ又は（ａの化合物を障讐の予防に用いる一例では、
この化合物を、非ステロイド系消炎剤（例えば、インド
メタシン）と共に投与する。

式■の化合物を哺乳動物とくに人間の細胞保護に用いる
場合の１日当りの有効投与量は約０１００２暫働から約
１００号勺　の範囲であシ、さらに好ましくは約０．０
２ｑ／％から約３０暫鳴の範囲である。投与は一回に又
は分割して行なう。

哺乳動物特に人間にロイコトリエン拮抗体としての効果
を与える投与は如何なる経路でも適当なものであればよ
い。例えば経口、直腸経由、皮膚経由、腸管外経由、静
脈内等の経路が用いられる。投薬の形体は、タブレット
、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル等が用い
られる。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉ又はＩａの
化合物又はその薬学的に許容される塩からなり、さらに
薬学的許容されるキャリヤーおよび随意の他の治療成分
を含んでいてもよい。６薬学的に許容される塩”とは、
薬学的に許容される無毒の無機および有機の塩様からえ
られる塩を言う。無機の塩基からの塩としては、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム
、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン（Ｉ
Ｉ）、アルミニウム、第二鉄、第二マンガン（皿等の塩
が挙げられる。これらの中、とぐにアンモニウム、カリ
ウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩
が好ましい。薬学的に許容される有機の無毒の塩基から
導かれる塩としては、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチル７ミノエ
タノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミ
ン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プ
ロ力イン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレン
ジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロ
ミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、ポリアミン樹脂等の第一、第二、第三級アミ
ン類、天然の置換アミン類を含む置換アミン類、環状ア
ミン、および塩基性イオン交換樹脂等の塩が挙げられる
。

本発明の薬剤組成物は口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局
所、又は腸管外（皮下、筋肉内、静脈内を含む）経由の
投薬に適したｆ１成物を含む。但し、如何なる場合でも
最適の経路は、処理すべき障害の種類および程度、用い
る活性成分°の種類によって異なる。これらの組成物は
投与量を１体にした形体で提供するのが便利であり、製
薬技術の中でよく知られた如何なる方法によっても製造
される。

静脈注射で組成物を用いるには、抗ぜんそく、消炎、抗
アレルギーに適した投与量は、式■又はＩａの化合物と
して、体重Ｉ　Ｋｇ当り１日約０．０１１ｎＩｉから約
２０ｍｑ、好しくは約０１琴から約１０〜であり、細胞
保護用に適した投与量は、式Ｉ又はｆａの化合物として
、体重ｌ　Ｋｇ当り１日約０．００２　Ｔｎｑから約１
００■、好ましくは約０．０２■から約３０■よシ好ま
しくは約０１〜から約１０■である。

経口用の組成物の場合、抗せんそく、消炎、抗アレルギ
ーに適した投与量は、式Ｉ又はＩａの化合物として、例
えば、体重Ｉ　Ｋｇ当り１日約１〜から約１００■、好
ましくは約５−ｍｇから約４０■でるり、細胞保護用に
適した投与量は、式Ｉ又はｉａの化合物として、体重Ｉ
　Ｋｇ当り１日約０．０１〜から約１００■、好ましく
は約０．１■から約３００■よシ好ましくは約０１■か
ら約１０キである。

吸入法によって投与するには、本発明の化合物に、圧力
包装又は噴霧器からエアロゾルとして噴霧される形態で
供給するのが便利である。吸入にさらに好ましい組成物
は粉末状でカートリッジに入れて、それから適当な仕掛
けで吸入ができるようにしたものである。

加圧されたエアロゾルの場合、定量供給バルブを備える
ことによって１回の投与量を一定にすることもできる。

実際の使用に際しては、式Ｉ又はＩａの化合物は、これ
を活性成分として、従来の製薬配合技術に従って薬剤用
キャリヤーと密接に混ぜ合わせて用いることができる。

担体は、例えば経口、静脈注射など投薬のために望まし
い調薬の形態に応じて広範囲の形状をとることができる
。経口投与のための組成物を製造するとき、それが例え
ば懸濁液、エリキジール、溶液等の液状経口薬の場合は
、例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、
香味料、防腐剤、着色剤等通常製薬に用いられるいかな
る媒体をも用いることができる。

又それが、粉体、カプセル、錠剤等固体経口薬の場合は
、例えば、澱粉、砂糖、稀釈剤、造粒剤、滑剤、結着剤
、崩壊剤等のキャリヤーを用いることができる。服用が
容易な点で、錠剤およびカプセルが最も有利な経口薬剤
形体であり、この場合言うまでもなく固体の調薬用キャ
リヤーを用いる。所望に応じて、錠剤は標準的方法で、
糖衣錠あるいは腸膜被覆錠とすることもできる。

上記の通常の架剤形体のほか、式Ｉ又はＩａの化合物は
成分の遊−１を制ｉＡｌする手段および／又は米国特許
第３，８４５，７７０号、第３，９１６゜８９９号、第
３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第３
．６３０，２００号、および第４，００８，７１９号に
記載の供給手段によって服用することもできる。

これらの開示は本願の参考文献として組入れである。

経口投与およびぜんそくの治療の場合の吹込投与に適し
た本発明の薬剤組成物は、所定量の活性成分を粉体、粒
体、溶液、水系又は非水系懸濁液、あるいは水中油系又
は油中水系乳濁液として含むカプセル、オブラート包、
又は錠剤のような個々に分離した形体で提供できる。こ
のような組成物は、いずれの製剤方法によって調製して
もよいが、いずれの方法も活性成分と、１つ以上の所要
の成分を構成するキャリヤーとを組み合せる工程を含む
。

一般にこれらの組成物は、活性成分と、液状キャリヤー
又は微粉化したキャリヤーあるいは双方とを、均一に密
接に混合し、必要に応じて所望の形滲に成形することに
よって調製される。例えば、錠剤は、圧縮又は鋳型成形
により、適宜１種以上の成分と共に、調製される。圧縮
錠剤は適当な機械中で、粉末や粒状など自由流動状態の
活性成分を、適宜結着剤、滑剤、不活性稀釈剤、消化剤
、表面活性剤、分散剤等と共に圧縮成形することによっ
て調製される。型成形錠剤は、粉末状化合物を不活性液
状稀釈剤で湿めらせた混合物を適当な機械中で型に入れ
て調！される。各錠剤は約２５〜乃至約５００’ＪＰの
活性成分を、各オブラート包又はカプセルもり２５■乃
至約５００■の活性成分を含むことが望ましい。

次に、式Ｉ又はＩａの化合物からなる代表的薬剤形態を
例示する。

注射用懸濁液　　　　　　　　　　　　ｔｒｑ／ｍｔ式
Ｉ又はＩａの化合物　　　　　　　　　　　２．０メチ
ルセルローズ　　　　　　　　　　　　５．０トウイー
ン８０　　　　　　　　　　　　　　０．５ベンジルア
ルコール　　　　　　　　　　　９．０メチルパラベン
　　　　　　　　　　　　　　１．８プロピルパラベン
　　　　　　　　　　　　　　０．２注射用の水で、全
容１−にする。

錠剤　　　　　　　　■／錠 式Ｉ又は）ａの化合物　　　　　　　　　　２５．０微
結晶性セルロース　　　　　　　　　　３２５．０プロ
ピトン　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０微結
晶性セルロース　　　　　　　　　　　９０．０前糊化
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　４３．５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　２〜２．５カプセル
　　　　　　　　　　　〜／カプセル式■又はＩａの化
合物　　　　　　　　　　　２５．０ラクトーズ粉　　
　　　　　　　　　　　　５７３．５ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　１〜１．５本発明の薬剤組成
物は、式■又はＩｌｋの化合物に加えて、非ステロイド
系消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）、ゾメピラクジフルニザルの
ような末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナ−ゼ抑制剤、ロイ
コトリエン拮抗剤、ロイコトリエン生合成抑制剤、Ｈ２
−レセプター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグラン
ジン拮抗剤、ＡＣＥ抑制剤、およびトロンボキサン合成
抑制剤を含み得る。この場合、式■又はＩａの化合物と
第２活性成分との重量比は、各成分の有効服用量によっ
て変る。一般に各成分の有効服用量を含むものを用いる
。例えば、式Ｉ又はｉａの化合物と第２活性成分とを組
合すときは、前者対後者の重量比は一般に約１０００　
：　１乃至約１：１０００好ましくは２００：１乃至１
　：　２００　　とする。他の活性成分とも一般に上記
の範囲内で組合すが、個々の場合について、各活性成分
の有効服用量を用いるべきである。

Ｎ５ＡＩＤｓは次の５つの群に区別される。

（１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）　　ツェナミック酸誘導体； （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体；及び（５）　
　オキシカム類 あるいは薬学的に許容されるその塩類。

プロピオン酸誘導体で使用可能なものとしては、イブプ
ロフェン、イブプロフェンアルミニウム、インドプロフ
ェン、ケトプロフエーン、ナプロキセン、ベノキサプロ
フェン、フルールビプロフェン、フェノプロフェン、フ
ェンブーフェン、ビルプロフェル、カルプロフェン、オ
キサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チ
オキサプロフェン、シュプロフェン、アミノプロフェン
、チアプロフ工ニック酸、フルプロフェン、ビュクロ主
シック酸が挙げられる。類似構造のプロピオン酸誘導体
で同様な鎮痛効果および消炎性を有するものも、この詳
に含まれる。

すなわち、こ＼で言う「プロピオン酸誘導体」とは、遊
離の−ＣＨ（ＣＨ３）　Ｃ０ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
ＯＯＨ基（随意、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃｏｏ　Ｎａ
　又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ　　のような薬学的に
許容される塩の形態の残基であってもよい）を有する非
麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系消炎剤であって、上記の
基が典型的な例として直接又はカルボニル基を通じて環
構造、好ましくは芳香族環に結合しているものである。

酢酸誘導体で使用可能なものとしては、インドメタシン
（これは、好ましいＮ５ＡＩＤａである）、サリンダツ
ク、トルメチン、ゾメピラツク、ジクロフェナック、フ
ェンクロフェナック、アルコフェノツク、イブフェナッ
ク、インキセパツク、フロフェナック、チオビナツク、
シトメタシン、アセメタシン、フェンチアザツク、クリ
ダナツク、オフスピナツク、およびフェンクロシック酸
が挙げられる。類似構造の酢酸誘導体で同様な鎮痛効果
および消炎性を有するものもこの群に含まれる。

すなわち、こ＼で言う「酢酸誘導体」とは、遊離の−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯＨ基（これは随意、例えば−ＣＨ２ＣＯＯＮ
　ａのような薬学的に許容される塩の形態の残基であっ
てもよい）を有する非麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系消
炎剤であって、上記の基が典型的な例として直接に環構
造、好ましくは複素芳香族環に結合しているものである
。

ツェナミック酸誘導体で使用可能なものとしては、メフ
エナミツク酸、メクロフエナミツク酸、フルツェナミッ
ク酸、ニフルミツク酸、およびトルツェナミック酸が挙
げられる。

類似構造のツェナミック酸誘導体で同様の鎮痛効果およ
び消炎性を有するものも、この群に含まれる。

すなわち、こ＼で言う「ツェナミック酸誘導体」とは、
基本構造 を有する非麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系消炎剤であっ
て、この基本構造は穐々の置換基を有していてもよく、
又遊離の一〇〇〇Ｈ基は例えば−ＣＯＯＮａ　　のよう
な薬学的に許容される塩の形をとっていてもよい。

ビフェニルカルボン酸誘導体で使用可能なものとしては
、ジフルニサルおよびフルフエニサルが挙げられる。類
似構造のビフェニルカンボン酸誘導体で同様な鎮痛効果
および消炎性を有するものも、この群に含まれる。

すなわち、こ＼で言う「ビフェニルカルボン酸誘導体」
とは基本構造 を有する非麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系消炎剤であっ
て、この基本構造は種々の置換基を有していてもよく、
又遊離の−ＣＯＯＨ基は例えば−ＣＯＯＮａ　　のよう
な薬学的に許容される塩の形をとっていてもよい。

オキシカム類で不発明で使用可能なものとしては、ピロ
キシカム、インキジカム、および４−ヒドロキシ−１，
２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド−４−（Ｎ−
フェニル）−カルボキサミドが挙げられる。類似構造の
オキシカム類で同様の鎮痛効果および消炎性を有するも
のも、この群に含まれる。

すなわち、こ＼で言う「オキシカム」とは、一般式 で表わされる非麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系消炎剤で
ある。こ＼でＲはアリール又複素アリール環を示す。

次のＮ５ＡＩＤａも又使用可能である。アセメタシン、
アルミノプロフェン、アムフエナツクソデイウム、アミ
ノプロフェン、アニトラザーフエン、アントラフェニン
、オーラノフィン、ベンダザック、リジネート、ベンジ
ダミン、ベプロジン、プロバラモール、ビュフエゾラッ
ク、カルプロフェン、シンメタシン、シプロ力ゾン、ク
リダナツク、クロキシメート、ダジダミン、デイボキサ
メット、デルメタシン、ディトミシン、デキシインドプ
ロフエン、ディアセレイン、ジフイサラミン、ジフェン
ピラマイト、エモルファゾン、エンツェナミック酸、エ
ノリカム、エビリシール、エテルサレート、エトドラッ
ク、エトフェナメート、ファネチゾール、メシレート、
フェンクロフェナック、フェンクロラック、フエンドサ
ル、フエンフルミゾール、フェンチアザツク、フエプラ
ゾン、フロフタフェニン、フルニキシン、フルノキサプ
ロフエン、フルプロ力ゾン、フオピルトリン、フオスフ
オサル、ファークロプロフェン、ファーロフエナツク、
グルカメタシン、ガイメサル、イブプロキサム、インフ
ェンラツク、インキジム、イソプロフェン、インキセパ
ック、インキジカム、レフエタミンＨα、レフルノミド
、ロフエミゾール、ロナゾラック・カルシウム、ロチフ
ァゾール、ロキソプロフェン、リジン、・クロキシメー
ト、メクロフェナメート・ソジウム、メセクラゾン、ミ
ロプロフェン、ナプメトン、ニクトインドール、ニメス
ライド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパド
ーＪＬ、オキサプロジン、ペリツキサル・シトレート、
ピメプロフエン、ピメタシン、ピプロキセン、ビラシラ
ツク、ビルフェニドン、ビルプロフェン、プラノプロフ
ェン、プロゲルメタシン・マレエート、プロ力ゾン、ピ
リドキシプロフェン、シュードキシカム、シュプロフェ
ン、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チーラピンＢ１チアプロフェニツ
ク酸、チアラミドＨα、チフラミゾール、チメガジン、
チオキサプロフェン、トルツェナミック酸、トルパドー
ル、トリブタミド、ウフエナメート、およびシトメタシ
ン、 会社コード番号で呼称される次のＮ５ＡＩＤｓも又使用
できる。

４８０１５６８、　ＡＡ８６１、ＡＤ１４９１、　ＡＤ
１５９０、ＡＦＰ８０２、　ＡＦＰ８６０ＸＡＨＲ６２
９３、Ａｌ７７Ｂ。

ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＡＹＯ８２７６、ＢＰＰ
Ｃ。

ＢＷ５４０ＣＸＢＷ７５５Ｃ，ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、
ＣＮ１００ＸＣＯ８９３ＸＸＸＣＰＰ、　　Ｄ１０２４
２、ＤＫＡ　９、　ＤＶ１７、　ＥＢ３８２、　εＧＹ
Ｔ　２８２９、ＥＬ５０８、　Ｆ１０４４、　ＦＺ、　
　ＧＰ５３６３３、ＧＰ６５０ＸＧＶ３６５８、　ＨＧ
／３、　ＩＴＣＩ、　ＩＴＦ’。

ＩＴＦ１８２、ＫＢ１０４３、ＫＣ８９７３、ＫＣＮＴ
ＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１．　　ＬＴ６９
６、ＬＵ２０８８４、Ｍ７０７４、ＭＥＤ１５、ＭＧ１
８３１１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、Ｎ０
１６４．０ＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、Ｐ
Ｖ１０８、ＱＺ１６、Ｒ８３０、Ｒ３２１３１、ＲＵ１
６０２９、ＲＵ２６５５９、ＲＵＢ２６５、５ＣＲ１５
２、５Ｈ４４０、５ＩＲ１３３，５ＩＲ１３６、５ＩＲ
９２、５ＰＡＳ５１０．　５Ｑ２７２３９．５Ｔ２８１
．５Ｘ１０３２．５Ｙ６００１．５ａＨ４６７９８、Ｔ
Ａ６０Ｓ　　ＴＡＩ９０１、　　ＴＥＩ６１５、　　Ｔ
ＶＸ２７０６、ＴＶＸ９６０、　　ＴＺ１６１５、　　
Ｕ６０２５７、　　ＵＲ２３１０、ＷＹ２３２０５、Ｗ
Ｙ４１７７０、　　ＹＭＯ９５６１、ＹＭ１３１６２、
ＹＳ１０３３、およびＺＫ３１９４５゜使用可能なＮ５
ＡＩＤｓとして、最後にサリチル酸エステル類、とくに
アスピリン、およびフェニルブタシン類、およびこれら
の薬学的に許容される塩類が挙げられる。

式■又はｉａの化合物からなる薬剤組成物は、ヨーロッ
パ特許出願筒１３８，４８１号（１９８５年４月２４日
）、ヨーロッパ特許比Ｂ第１１５゜３９４号（１９８４
年８月８日）、ヨーロッパ特許出願筒１３６，８９３号
（１９８５年４月１０日）およびヨーロッパ特許比ｍ５
１４ｏ、７ｏ９号（１９８５年５月８日）　に開示され
ているようなロイコトリエン類の他の生合成阻害剤を含
有してもよい。これらの出願はよって参考文献としてこ
こに組入れる。

式■又は（ａの化合ｖＪは又、ヨーロッパ特許出願筒１
０６，５６５号（１９８４年４月２５日）及びヨーロッ
パ特許出願筒１０４，８８５号（１９８４年４月４日）
に開示されているようなロイコトリエン拮抗体と組合せ
て使用してもよい。

これらの出願はよって参考文献としてこ＼に組入れる。

さらにヨーロッパ特許出願筒５６゜１７２号、第６１，
８００号および英国特許明細書筒２，０５８，７８５号
に開示されているような本技術分野において公知の他の
ものと組合せてもよい、これらの特許はよって参考文献
としてこ＼に組入れる。

式Ｉ又はｉａの化合物からなる薬剤組成は又第二の活性
成分として、ベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フ
エナルガン等の抗ヒスタミン剤を含んでいてもよい。あ
るいはヨーロッパ特許出願筒１１，０６７号（１９８０
年５月２８日）に開示されているような他のプロスタグ
ランジン拮抗体、又は米国特許第４．２３７，１６０号
に開示されているような他のトロンボキサン拮抗体、あ
るいは米国特許第４．３２５，９６１　　に記載されて
いるα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジン
・ディカルボオキシアーゼ抑制剤を含んでいてもよい。

弐■又はＩａの化合物は又、例えばシメチジン、ラニチ
ジン、ターフェナジン、ファモチジン、ヨーロッパ特許
出願筒４０，６９６号（１９８１年１２月２日）に開示
されているアミノチアシアプール類、米国特許第４，２
８３゜４０８号、第４，３６２，７３６号、第４，３９
４，５０８号、および米国特許出願筒３０１，６１６号
（１９８１年９月１４日出願）に開示されているような
Ｈｌ又はＨ２受容体拮抗体と組合せても有利に用いられ
る。本薬剤組成物は又米国特許第４．２５５，４３１号
等に開示されているオメプラゾー／呟および類似の物質
のようなに＋／Ｈ＋アデノシントリホスファターゼ（Ａ
ＴＰ　ａｓｅ　）抑制剤を含んでいてもよい。このパラ
グラフで挙げた文献もよってこ＼に参考文献として組入
れる。

本発明の組成物における第２活性成分が、トロンボキサ
ン合成阻害剤である場合、そういった阻害剤は、英国特
許出願筒２，０３８，８２１号（例えば、ＵＫ３７２４
８及びダシキシベンヒドロクロリド）、米国特許出願筒
４，２１７゜３５７号（例えばＵＫ３４７８７　）、米
国特許出、Ｈ第４，４４４，７７５号（例えば、ＣＧ３
１３０８０　）、米国特許出願筒４，２２６，８７８号
（例えば、０ＮＯ０４６）、米国特許出願筒４，４９５
，３５７号（例えば、Ｕ６３５５７Ａ）、米国特許出願
筒４．２７３，７８２号（例えば、ＵＫ−３８４８５）
、または、ヨーロッパ特許出願筒９８，６９０号（例え
ば、ＣＶ−４１５１）に記載されている。

当な経路は治療される症状の性質および重さおよび活性
成分の性質に依存するものである。

それらは通例単位用量形態で存在させ、薬学の当該技術
次公知のあらゆる方法で製造することができる。

本発明の態様は式ＴまたはＩａを有する抗血栓性化合物
を包含している動脈血栓症を治療するのに有用な心臓血
管組成物である。

さらに本発明の態様は（ｉ）上記で定義された抗血栓性
式■またはＩａ化合物および（１１）アンギオテンシン
転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤化合物を包含している動脈血
栓症を治療するのに有用な心臓血管組成物である。がか
るＡＣＥ阻害剤の具体例は、カルボキシアルキルジペプ
チド誘導体、カプトプリルとしても知られるＣＩ−（３
−メ゛ルカプトー２−メチルー１−オ牛ソプロピル）−
Ｌ−プロリン〕、２−［Ｎ−（Ｓ）−ｘ−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−８−アラニルクーシ
ス、エンド−２−７ザビシクロ（３，３，０）オクタン
−３（Ｓ）−カルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エト牛ジ
カルボニルー３−フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニルー
Ｎ−（２−インダニル）−グリシン、１−（Ｎ〜〔（Ｓ
）〜１−エト牛ジカルボニルー３−フェニルプロピル〕
−Ｌ−アラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−
インドール−２−８）−カルボン酸、２−（Ｎ　−Ｃ（
Ｓ）　−１−エト牛シヵルホニル−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル）−１，２，３゜４−テトラヒドロ
イソ−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸およびｌ−
カルボキシメチル−３（Ｓ）　−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ［１］−ベンツアゼピン−
２−オンである。

特に式ＩまたはＩａ化合物と併用して使用する場合に相
乗効果を有することが見出されているＡＣＥ阻害剤の種
類としては、米国特許第４，３７４，８２９号に開示さ
れるものであシ、それらの製造方法もまた開示されてお
り、その特許は、本明細書中に引用され、その化合物は
、一般に式ＸＩ　　によって表わされる。

Ｒ”　　　　　ＯＲ’ Ｉ 式中 ＲおよびＲ６は同一がまたは異なるものであジヒドロキ
シ、 低級０１〜Ｃ８アルコキシ、 低級Ｃ１〜Ｃ８アルケノキシ、 ジ低級ｃ、〜Ｃ８アルキルアミ ノ低級Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（ ジメチルアミノエトキシ）、 アシルアミノ低級０１〜ｃ８ア ルコキシ（アセチルアミノエト キシ）、 アシルオキシ低級Ｃ６〜ＣＩＯ ルコキシ（ピバロイルオキシメ トキシ）、 フェノキシのようなアリールが ０６またはＣＩＯであるアリール オキシ、 ベンジルオキシのようｆｋフル低 級ｃ、〜Ｃ８アルコキシ、 アリールがＣ６または０１０であ シ、置換基がメチル、ハロまた はメトキシである置換７リール オキシまたは置換アル低級− Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、 アミノ、 低級Ｃ１〜ｃ８アルキルアミノ、 ジ低級０１〜Ｃ，アルキルアミ ノ、 低級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、 ジ低級０１〜Ｃ，アルキルアミ ノ、 ヒドロキシアミノ、 ベンジルアミノのようなアリ− ル基がＣ６〜ＣＩＯであるアル低 級Ｃ１〜ｃ８アルキルアミノで ある。

Ｒ１は、水素、 分枝および不飽和（アリルのような） 基を包含する１〜２０個の炭素原子 を有する炭化水素、 Ｃ３〜ｃ　ｔｏシクロアルキル、 置換基がハロ、ヒドロキシ、低級 ＣＩＡ−Ｃ８アルコキシ、フェノキシ のようなアリールがＣ６〜ｃ１゜であ るアリールオキシ、７ミノ、ジ低級 Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アセタ ミドおよびベンザミドのようなアシ ルアミノ、アリールがＣ６またはｃｔ。

であるアリールアミノ、グアニジノ、 イミダゾリノ呟インドリル、メルカ プト、低級Ｃｌ−８フルキルチオ、フ ェニルチオのようなアリールがＣ６ または０１Ｇであるアリールチオ、カ ルボキシまたはカルボキサミド、カ ルボ低級Ｃｔ−Ｓアルコキシであるこ とができる置換低級ＣＩ−ｃ８アル キル、 フェニルまたはナフチルのよりなＣ６ 〜ＣＩＧを有するアリール、 置換基が低級ｃ１〜ｃｊｌアル牛ル、 低級０１〜Ｃ８アルコキシまたはハ ロであるフェニルのような０６〜ＣｌＯ３を有する置換
アリール、 ７リール基がＣ６またはＣ１０であり、フルキル基がＣ
２〜Ｃ８であシ、ヘ テロ原子がＯＸＮまたはＳの１つで あり、置換基がハロ、ジハロ、低級 Ｃ１〜Ｃｓアルキル、ヒドロキシ、 低級０１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、 アミノメチル、アシルアミノ（アセ チルアミノまたはベンゾイルアミノ）、ジ低級Ｃ１〜Ｃ
ａアルキル７ミノ、 低級Ｃ１〜ｃ８フルキルアミノ、カ ルボキシル、へ日低級Ｃ，〜ｃ８ア ルキル、シアノまたはスルホンアミ ドである置換されないまたは置換さ れたアル低級アルキル、アル低級ア ルケニル、ヘテロフル低級アルキル またはへテロアル低級アルケニル、 ７リール基が０６またはＣＩＯであシ、ヘテロ原子がＯ
ＸＮまたはＳの１つ であり、アミノまたはアシルアミノ によってアルキル部分に置換された （アセチルアミノまたはベンゾイル アミノ）アル低級Ｃ１〜Ｃ，アルキ ルまたはへテロアル低級Ｃ１〜Ｃ８ アルキルである。

Ｒ２およびＲ７は、同一かまたは異なシ、水素または低
級Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。

Ｒ３は、水素、低級ｃｌ−％−Ｃ８アルキノ呟フェニル
低級Ｃ１〜Ｃ８アルキル、７ ミノメチルフエニル低Ｒｃ　１〜Ｃ８ フルキル、ヒドロキシフェニル低級 ＣＩ〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ低 級Ｃ１〜Ｃ８アルキノ呟　アシルアミ ノ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキル（ベンゾ イルアミノ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ７セチルアミノ低級Ｃ，〜Ｃ８アル キルなど）、アミノ低級Ｃ１〜ｃ８ アルキル、ジメチル７ミノ低級Ｃ１ 〜Ｃ８アルキル、ハロ低級ｃ１〜 Ｃ８アルキル、グアニジノ低級Ｃ。

〜Ｃ８アルキル、イミダゾリル低級 ０１〜Ｃ８アルキル、インドリル低 級Ｃ１〜Ｃ８アルキル、メルカプト 低級ｃｔ−ｃｓアルキノ呟低級ｃｌ 〜Ｃ８アルキルチオ低級ｃ１〜ｃ８ アルキルである。

Ｒ４は、水素または低級Ｃｌ−（：’ｓ　アルキルであ
る。

Ｒ５は、水素、低級Ｃ！〜ｃ８アルキル、フエ二）呟フ
ェニル低級Ｃ，〜ｃ８ア ルキル、ヒドロキシフェニル低級ｃｌ 〜Ｃ８アルキノ呟　ヒドロキシ低級０１〜Ｃ８アルキル
、アミノ低級Ｃ１〜 ｃ８アルキル、グアニジノ低級ｃＩ 〜Ｃ８アルキル、イミダゾリル低級 Ｃ１〜Ｃ８アルキル、インドリル低 級Ｃ！〜Ｃ８アルキル、メルカプト 低級Ｃ＋〜ＣＳアルキルまたは低級 Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ低級Ｃ１〜 Ｃ８アルキルであるまたは、 Ｒ４およびＲ５は、ともに結合して、２〜４個の炭素原
子を有するアルキレン橋、２〜 ３個の炭素原子および１個のイオウ 原子を有するアルキレン橋、二重結 合を含有する３〜４個の炭素原子を 有するアルキレン橋またはヒドロキ シ、低級ｃ、％Ｃ８アルコキシ、低 級Ｃ，〜Ｃ８アルキルまたはジ低級 Ｃ，％Ｃ８アルキルで置換された上 記のようなアルキレン橋を生成する ことができる。

およびその薬剤的に許容し得る塩。

式ＸＩを有する好適なＡＣＥ阻讐剤化合物は、Ｒおよび
Ｒ６が各々独立してヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アルケノキシ、ア ル低級アルキルオキシ、アミノ、ジ 低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 アシルアミノ低級アルコキシまたは アシルオキシ低級アルコキシである ことができる。

Ｒ１が　水素、 分校、環状および不飽和アルキル基 を包含する１〜２０個の炭素原子を 有するフルキル、 置換基がハロ、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、アリールオキシ、アミノ、 低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ ル７ミノ、アシルアミノ、７リール ７ミノ、グアニジノ、イミダゾリル、 インドリル、メルカプト、低級フル キルチオ、アリールチオ、カルボキ シ、カルボキサミドまたはカルボ低 級アルコキシである置換低級アルキ ル、フェニル、 置換基が低級アルキル、低級アルコ キシまたはハロである置換フェニル、 アル低級アルキルまたはへテロフル 低級アルキル、アル低級アルケニル またはへテロアル低級アルケニル、 置換基がハロまたはジハロ、低級フ ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ シ、７ミノ、７ミノメチル、７シル アミノ、ジ低級アルキルアミノ、低 級アルキルアミノ、カルボキシル、 ハロフルキル、シアノまたはスルホ ンアミドである置換フル低級フルキ ル、置換へテロアリール低級アルキ ル、置換アル低級アルケニルまたは 置換へテロフル低級アルケニル、 アミノまたは７シルアミノによって アルキル部分に置換されたアル低級 アルキルまたはへテロフル低級フル キルでるる、 Ｒ２およびＲ７が水素である、 Ｒ３が　低級アルキル、アミノ低級アルキルイミダゾリ
ル低級アルキル、八日低 級アルキルである、 Ｒ４およびＲ５が結合して２〜４個の炭素原子を有する
アルキレン橋または２個また は３個の炭素原子および１個のイオ ウ原子を有するフルキレン橋または ２〜３個の炭素原子および１個のイ オウ原子を有するアルキレン橋また は二重結合を含有する３〜４個の炭 素原子を有するアルキレン橋または 二重結合を含有する３〜４個の炭素 原子を有するアルキレン橋またはヒ ドロキシ、低級アルコキシまたは低 級アルキルで置換された上記のよう なアルキレン橋を形成する 化合物またはその薬学的に許容し得る塩であシ、該アリ
ールは、フェニルまたはナフチルからなる群から選択さ
れる基であり、該ヘテロアリールは、ピリジル、チェニ
ル、フリル、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾリ
ルまたはチアゾリルからなる群から選択される基である
。

さらに好適な式ＸＩを有する抗高血圧性化合物は、 ＲおよびＲ６が各々独立してヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級フルヶノキシ、ア ル低級アルキルオキシ、７ミノ、ジ 低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 アシルアミノ低級アルコキシまたは アシルオキシ低級アルコキシである ことができる、 Ｒ１が　１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキ
ル基が１〜５個の炭素原 子を有し、置換基が７ミノ、アリー ルチオ、アリールオキシまたはアリ ールアミノである置換低級アルキル、 アルキル部分が１〜３個の炭素原子 を有するアラルキルまたはへテロア ラルキル、アルキル基が１〜３個の 炭素原子を有し、置換基がハロ、ジ ハロ、アミノ、アミノアルキル、ヒ ドロキシ、低級アルコキシまたは低 級アルキルである置換アラルキルま たはヘテロアラルキルである、 Ｒ２およびＲ７が水素である、 Ｒ３が　低級アルキルまだはアミノ低級アルキルである
、 Ｒ４およびＲ５はそれらが付いている炭素および窒素原
子によりともに結合して式： を有する項を生成することがでさる 化合物（式中ＹはＣＨ２、ｓＸまたはＣＨ−ＯＣＨ３）
またはその薬剤的に許容し得る塩であり、該アリールは
フェニルまたはナフチルからなる群から選択される基で
あり、該ヘテロアリールはピリジル、チェニル、フリル
、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾリルまたはチ
アゾリルからなる群から選択される基である。

式ＸＩを■するなおさらに好適な抗高血圧性化合物は、 ＲおよびＲ６が各々独立してヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アルアルキルオキシで あることができる、 Ｒ２およびＲ７が水素である、 Ｒ３が　メチル、アミノ低級アルキルである、Ｒ４およ
びＲ５が炭素および窒素原子により結合してプロリン、
４−チアプロリン°士 たは４−メトキシプロリンを形成す る、 Ｒ１が　１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキ
ル基が１〜５個の炭素原 子であシ、置換基がアミノ、アリー ルチオまたはアリールオキシである 置換低級アルキノ呟アルキル部分が １〜３個の炭素原子を有するアルキ ルまたはヘテロアルキル、アルキル 基が１〜３個の炭素原子を有し、置 換基がハロ、ジハロ、アミノ、アミ ノアルキル、ヒドロキシ、低級アル コキシまたは低級アルキルである置 換アルアルキルまたはヘテロアラル キルである 化合物およびその薬剤的に許容し得る塩であり、該アリ
ールはフェニルまたはナフチルからなる群から選択され
た基であシ、該ヘテロアリールは、ピリジル、チェニル
、フリル、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾリル
まだはチアゾリルからなる群から選択された基である。

式■又は■ａ化合物の具体例は、３８〜４１ページに述
べられている。

弐Ｍ化合物の具体例は、 （ｉ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−し−プロリン、（ｉｉ）Ｎ　−（１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−し−プロリン、 （ｉｉｉ）Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−４−メチ
ルペンチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 （ｉｖ）Ｎ　−（１−力ルボキシ−５−７ミノペンチル
）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリン、 （Ｖ）Ｎ−α−（１−力ルポキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、（ｖｉ）Ｎ−α−（
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン、 （ｖｉｉ）　Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（３−イ
ンドリル）−プロピル〕−Ｌ−リシルーＬ−プロリン、 （Ｖｌｉｉ）　Ｎ−α−〔１−力ルボキシ−３−（４−
クロロフェニル）−プロピル］−Ｌ−リシルーＬ−プロ
リン、 （１×）Ｎ−α−〔１−力ルホキシー２−フェニルチオ
エチル）−Ｌ−リシル−Ｌ〜プロリン、（×）Ｎ−α−
〔１−力ルホ主シー３−　（４−クロロフェニル）−プ
ロピル〕−Ｌ−リシル−トランス−４−メトキシ−Ｌ−
プロリン、（ｘｉ）　Ｎ−α−〔１−カルホキシー５−
アミノペンチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、（ＸＩ
Ｄ　Ｎ−α−（１−力ルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−オルニチルーＬ−プロ１ノン、 （Ｘｉｉ）エチルＮ−（１−エトキシ力ルホニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニルーし一プロリネート
ヒドロクロリド、 （ｘＭ）Ｎ−Ｃ１−（エトキシカルボニルし）−３−（
４−イミダゾリル）プロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プ
ロリン、 （ＸＶ）Ｎ　−Ｃ１−カルボキシ−３−（４−イミダゾ
リル）プロピル）−Ｌ−リシル−し−プロリン、 （ＸＶＤＮ　−（１（Ｓ）　−カルホキ’ｔ　−３−フ
ｘ二）レフロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリン、（
ｘｖｉｉＮ　−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリンマレ
イン酸塩、 （ＸＶｉｉｉ）Ｎ−α−（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロ菖ノン、（
ＸＩＸ）エチルＮ　−（１（Ｓ）−エトキシカッｂボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロ
リネートヒドロクロリド （ＸＸ）Ｎ−α−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンであ
る。

上記に記載される弐Ｍ化合物、用途およびその製造方法
は米国特許第４，３７４，８２９号に開示され、その開
示は本明細書中に引用される。

ある式Ｉ又は■ａ化合物の、光学的に純粋な対掌体への
分解は、米国特許出願第４，４２４゜３５５号及び第４
，４３５，５７９号に開示され、本明細書において引用
される。

本発明の併用組成物は、式Ｉ′またはＩａ（ｉ）抗血栓
性化合物および式ＸＩ　（ｉｉ）抗高血圧性化合物の量
を変化させて含有することができる。

（ｉ）　：　（ｉｉ）の重量比は約２５：１、好ましく
は約１０：１の範囲であることができる。併用において
（１）単独または（ｉ）および（１１）の活性成分のほ
かに、本発明の組成物は必要に応じてまたは所望によシ
他の遁走の薬剤的に許容し得る配合成分も含有させるこ
とができる。かかる成分は一般に担体または希釈剤を意
味する。

適切な用量形態にあるかかる組成物の製造には、通常の
操作を利用することができる。どのような用量形態であ
っても、本発明の薬剤的に有効な量を含有するものであ
る。

併用組成物は、経口的にまたは経口以外で例えば非経口
的に、通気法で、局所的に、直腸的などで、例えば経口
投与としては、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、液剤など
、非経口投与としては、懸濁乳剤など、静脈投与として
は、液剤および局所投与としては、軟膏、経皮貼剤など
を投与することができる。これら組成物は、上記４６〜
５１ページに示す組成物と同様に処方される。

心臓血管用としての人間に対する治療用量は、必要に応
じて変化させることができる。

一般に本発明の組成物の日用量は約６０００〜１０■、
好ましくは、約３０００〜２０〜の範囲であることがで
きる。

心臓血管用として一回の用量形態を製造するために担体
物質と併用することができる活性成分の量は、治療され
る宿主および投与の特定方法に依存して変化する。例え
ば経口投与に企図される処方は、全組成物の約５〜９５
％を変化させることができる担体物質の適切なそして通
常の量と配合される活性薬剤５１ｎ９〜５ｔを含有する
ことができる。用量単位形態は、一般に活性成分約２０
〜５００ＦｒＰＬｊを含有するものである。

しかしながらあらゆる特定患者に対する特定の服用量レ
ベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、全身
状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬剤
併用および治療を受ける特定疾患の重さを包含する様々
な因子に依存する。

本発明の組成物は、式■または■ａ化合物により損害を
受けた内皮面での血小（反蓄積を阻害する。この阻害効
果は抗高血圧性化合物の存在によって相乗される。

従って本発明の組成物は、血栓症を治療するのに有用で
あり、急性および慢性の銹血性心麻痺の処置にも有用で
ある。

試験動物（ウサギ）での本発明の組成物の生体内試験は
本組成物が血小板関連動脈血栓杉成を低下させるのに薬
剤的に有効であることを示すために使用することができ
る。

本発明の併用組成物を包含している抗血栓性式■または
Ｉａ化合物による抗高血圧性化合物の相乗作用を実証す
るために、試験動物（ウサギ）でこれらの化合物の効果
を別々に次に組み合わせて決定することができる。抗高
血圧剤単独および本発明の式Ｉまたは■ａ化合物と併用
した異なる種類の効果もまた比較のために決定すること
ができる。使用される方法は、同時係属中の出願、代理
人ドケットナンバー１７０６２．１９８４年６月４日に
出願された米国出願番号第６１７，２９３号に記載され
、これは本明細曹に引用される。

次の実施例によって、本発明の化合物の製造について説
明するが、これにより限定されるものではない。

以下の温度は、すべて摂氏で表わしである。

例１６ ４−［１−（Ｐ−クロロベンジル）−３−メチル−５−
フルオロ−２−インドリルツーブタン酸 出発物質として１−（（４−クロロフェニル）メチルコ
ート−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンハイドロク
ロライド及びメチル５−オキソヘペタノエート及び溶媒
としてｔｅｒｔ−ブタノールを使用して、例２の方法に
従って、表題の化合物を得た。

計算値（Ｃ２０ＨＩ９αＦＮｏ２としテ）；Ｃ，６６，
７６：　　Ｈ，５，３２：　α、９８５実測値　Ｃ，６
６，８９；　Ｈ，５，２４：　（？ｊ、　１０．２６例
１７ ３（又はβ）−１：１−（Ｐ−チオメチルベンジル）−
３−メチル−５−フルオロ−２−イ出発物質として１−
（（４−メチルチオフェニル）メチル）−１−（４−フ
ルオロ−フェニル）ヒドラジンハイドロクロライド及び
メチル５−オキソヘプタノエート及び溶媒としてｔｅｒ
ｔ−ブタノールを使用する以外は例２の方法に従って表
題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２，Ｈ，、Ｃ１ＦＮ０２として）：Ｃ，６６
，７６：　Ｈ，５，３２：α、９．８５実測値　Ｃ，６
６，８９：　Ｈ，５，２４：α、１０．２６例１７ ３（又はβ）−（１−（Ｐ−チオメチルベンジル）−３
−メチル−５−フルオロ−２−イ出発物質として１−〔
（４−メチルチオフェニル）メチル：］−１−（４−フ
ルオロ−フェニル）ヒドラジンハイドロクロライド及び
メチル４−オキソ−ヘキサノエート及び溶媒としてｔｅ
ｒｔ−ブタノールを使用する以外は例２の手順に従って
、表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２０Ｈ２Ｏ０２ＦＳＮとして）Ｃ１６７，２
０；　　Ｈ，５，６４：　　Ｎ、　３．９１実測値　Ｃ
，６７，２１；　Ｈ，５，９１；　Ｎ、　３．８８例１
８ ３（又はβ）　−ＣＩ−Ｐ−メチルスルホキシベンジル
）−３−メチル−５−フルオロ−２例１７の表題の化合
物を使用して、例１４に記した手順に従って処理し、こ
の表題の化合物を得た。

計算値（Ｃ２ｏＨ２ｏＦＮｏ３ｓとして）：Ｃ，６４，
３２；　Ｈ，５，３９；　Ｎ、　３．７５実測値　Ｃ，
６４，１８；　Ｈ，５，６５；　Ｎ、　３．４８例１９ ３−（１−（４−クロロペンシル）−３−メチル−５−
メトキシ−２−インドリル〕−ブ出発物質として１−（
（４−クロロフェニル）メチル、：ｌ−１−（４−メト
キシフェニル）−ヒドラジンハイドロクロライド及びメ
チル３−メチル−４−オキソヘプタノエート及び溶媒と
してメタノールを使用する以外は例２の方法に従って表
題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２１Ｈ２２Ｎｏ３ｃｔＨ２０としテ）：Ｃ，
６４，７８、：　Ｈ，６，１３：　Ｎ、　３．５９実測
値　Ｃ，６５，８６：　Ｈ，６，１２：　Ｎ、　３．３
７例２０ ３−メチル−４−［１−Ｐ−クロロベンジル−５−メト
キシ−３−メチルインドール−２−イル〕ブタン酸 出発物質として１−〔４−クロロフェニル）メチル］−
１−（メトキシフェニル）ヒドラジンハイドロクロライ
ド及び３−メチル−５−オキソヘプタン酸及び溶媒とし
てインプロパツールを使用する以外は例２の方法に従っ
て表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２２Ｈ２ｉ０ｓＮαとして）Ｃ，６８，４８
：　Ｈ，６，２７：　Ｎ、　３．６３　：α、９．１９ 実測値　Ｃ，６８，４９；　Ｈ，６，５０：　Ｎ、　３
．５５　：α、８．９３ 例２１ ３−メチル−４−（１−Ｐ−クロロベンジル−５−フル
オロ−メチルインドール−２−イ出発物質として１−（
（４−クロロフェニル）メチル〕−１−（４−フルオロ
フェニル）ヒドラジンハイドロクロライト及び３−メチ
ル−４−オキソヘプタン酸及び溶媒としてインプロパツ
ールを使用する以外は例２の方法に従って表題の化合物
を調製した。

計算値（ＣＩＨｚｔ（ｈＮｃｌＦとしテ）：Ｃ，６７，
４７：　Ｈ，５，６６：　Ｎ、　３．７５　：α、　９
．４８　　：　　Ｆ、　５．０８実測値　Ｃ，６７，５
７；　Ｈ，５，９０：　Ｎ、　３．６０　：α、　９．
４４　　：　Ｆ、　４．５０゜例２２ ３−（１−Ｐ−クロロベンジル−３−メチル−５−メト
キシインドール−２−イルＬ２．２−ジメチルプロパン
酸 出発物質として１−（（４−クロロフェニル）メチル］
−１（４−メトキシフェニル）ヒドラジンハイドロクロ
ライト及びメチル２゜２−ジメチル−４−オキソヘキサ
ノエート及び溶媒としてｔａｒｔ−ブタノールを使用す
る以外は例２の方法に従って表題の化合物を調製した。

計算値（ＣｚｚＨ＊４ＮＯａαとして）：Ｃ，６４，４
８：　　Ｈ，６，４０：　　Ｎ、　３．６３実測値：　
Ｃ，６８，３２：　Ｈ，６，３７：　Ｎ、　３．５３例
２３ ３−［”　１−Ｐ−クロロベンジル−５−ヒドロキシ−
３−メチルインドール−２−イル〕−３−［１−Ｐ−ク
ロロベンジル−５−メトキシ−３−メチルインドール−
２−イルツープロピオン酸であってＪ、メト（Ｍａｄ　
）、ケム（Ｃｈｅｍ　）、　１２５２　（１９６８）に
記載された物質から始１って、その２．７２を２０７！
の　ＣＨ，α２に２０℃で溶解した。７．６−のＢＢｒ
３（ＣＨ２Ｃｌ２中にＩＭ）を滴々加えて、反応物を６
０分間攪拌した。２３℃で１８０分後、別に４−のＢＢ
ｒ４　　の溶液を加えた。反応物はざらに１８０分間攪
拌した。その反応物を一２０℃に冷却し、１５−のメタ
ノールを加えた。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗って
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、シリカゲルでクロマトグラ
フを行った。例２に記したようにメチルエステルの加水
分解を行って表題の化合物の２．２ｆを得た。

計算値（ＣｚｅＨｔａＯａαＮとして）：Ｃ，６６，３
７：　Ｈ，５，２７：　Ｎ、　４．０７　　：α、１０
．３１ 実測値：　Ｃ，６６，５４：　Ｈ，５，１６；　Ｎ、　
３．８５　；α、　１０．６５　。

例２４ ３−（１−Ｐ−クロロベンジル−５−７セトキシー３−
メチルインドール−２−イルツープロピオン酸 出発物質として例２３の表題の化合物を便用して、その
１２をＣＨ２Ｃ／２　（２０ｙｄ！　）に０℃で溶解し
、１ｍｌのピペラジンを加えた。１８りの無水酢酸を加
えて、反応物を２３℃で１６時間攪拌させた。有機相を
Ｈ２Ｏ（５×５−）で洗い、蒸発してクロマトグラフを
行った。

計算値（Ｃ２１Ｈ２００３Ｎαとして）Ｃ，６５，３７
：　　Ｈ，５，２２；　Ｎ、　３．６３　　；α、９１
９ 実測値　Ｃ，６５，３５；　Ｈ，５，０９：　Ｎ、　３
．５４　；α、９．２５゜ 例２５ ３−（４，６−ジクロロ−１−（４−クロロペンシル）
−３−メチル−ＩＨ−インドール−出発物質として１−
１：１−（クロロフェニル）メチル−１−（３，５−ジ
クロロフェニル）ヒドラジンハイドロクロライド及びメ
チル４−オキサメタノエートを、溶媒としてのｔ−ブタ
ノール中で用いて表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ１９Ｈ１６Ｎα３０２として）Ｃ，５７，５
２：　　Ｈ，４，０６ 笑測値　Ｃ，５７，４０；　Ｈ，４，２０。

例２６ ３−（１−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−３
−メチル−ＩＨ−インドーノし一２−イル〕プロピオン
酸 溶媒としてのｔ−ブタノール中で出発物質として１−［
：４−（クロロベンジル）−１＝（３−メトキシフェニ
ル）ヒドラジンハイドロクロライド及びメチル−４−オ
キソヘキサノエートを使用する以外例２の方法に従って
表題の化合物、ｍ、ｐ、　　１４５℃を調製した。

計算値（Ｃ２ｏＨ２ｏ０３Ｎｃｌ！として）Ｃ，６７，
１２；　　Ｈ，５，６３ 実測値　Ｃ，６７，４０：　Ｈ，５，４３。

例２７ １−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
フルオロインドール−２−イル〕−メトキシ酢酸 工程１　メチル１−（４−クロロベンジル）−５−フル
オロ−３−メチル−イン ドール−２−カルボキシレート １−（４−クロロベンジル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）ヒドラジンの代わりに１−（４−クロロベンジル
）−１−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジンを使用
する以外は例４２工程１．の手順に従って工程１．の表
題の化合物を得た。

工程２．１−（１，−４−クロロベンジル）−３−メチ
ル−５−フルオロインドー ル−２−イル〕メタノール １５２の１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５
−フルオロ−ＩＨ−インドール−２−カルボキシレート
メチルエステルを５０−の乾燥ＴＨＦ中に溶解した。テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２当量）にジブチルアル
ミニウムハイドライド（１，５Ｍ）を−７８℃で加えた
。反応物を１６時間攪拌して室温まで放置し、ＮＨ４α
溶液で冷却した。この有機相を分離し、乾燥しく　Ｎａ
２ＳＯ４）　、そして蒸発し、カラムクロマトグラフィ
ーで精製して生成物の１．３２９を調製し、工程２．の
表題化合物を得た。

工程３．工程２．からの表題化合物（１０グ）を乾燥ジ
メチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍ／）中に一２
０℃で溶解した。トルエン（０，６９Ｍ　）中にカリウ
ムへキサメチルジシラザン（１，１モル当量）加え、反
応物を１時間貯えた。エチル２−ブロモアセテート（５
８０■）（１２当量）を加え、反応物を１６時間２１℃
で攪拌した。水（３ｍｌ）を加えた。生成物を水性ＤＭ
Ｆ’からエーテルで抽出後分離した。カラムクロマトグ
ラフィーでＭｌ　ｍを行い、タイトルのエチルエステル
を例２における手順に従って３ＮＮａＯＨで加水分解し
た。

Ｍ、Ｐ、＝１５／Ｉ。

例２８ ３−ＣＩ−（４−ブロモベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イル〕出発物質として１−〔
４−ブロモベンジル〕−１−（４−メトキシフェニル）
ヒドラジンハイドロクロライト及びメチル−２，２−ジ
メチル−４−オキソヘキサノエートを使用し、溶媒とし
てｔ−ブタノールを使用する以外は例２の方法に従って
、表題の化合物を調製した。

Ｍ、　Ｐ、＝　１７０゜ 例２９ ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イル〕出発物質として１−〔
４−クロロベンジル〕−１−（４−クロロフェニル）ヒ
ドラジンクロライド及びメチル−３−メチル−４−オキ
ソヘキサノエートを用い、溶媒としてｔ−ブタノールを
用いる以外は例２の方法に従って表題の化合物を調製し
た。

Ｍ、　Ｐ、　＝　１　２　８゜ 例３０ ３−（１−（４−ヨードベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イルクー２．２−ジメチルプ
ロパン酸 出発物質として１−〔４−ヨードベンジル〕−１−（４
−メトキシフェニル）ヒドラジンハイドロクロライド及
びメチル−２，２−ジメチル−４−オキソヘキサノエー
トを用い、溶媒としてもｔ−ブタノールを用いる以外は
例２の方法に従って、表題の化合物を−ｍＷした。

Ｍ、Ｐ、＝１５２゜ 例３１ ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イル〕−２，２−ジメチルプ
ロパツール ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イルクー２．２−ジメチルプ
ロパン酸メチルエステル（７）７００〜を２０−の乾燥
テトラヒドロフランに溶解した。反応物を一７８℃に冷
却し、２当量のジ−イソブチルアルミニウムハイドライ
ド（ＤＩＢＡＬ　）’をＴＨＦに加えた。反応物を室温
１で放置し、ＮＨ４α溶液で冷却した。

エチルアセテート（７５ｍｇ）を加え、有機相を分離し
、乾燥して、蒸発した。生成物をカラムクロマトグラフ
で単離した。

Ｍ、Ｐ、＝１００．１゜ 例３２ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−メトキシ−５
−ヒドロキシインドール−２−イ出発物質として例２２
の生成物を使用する以外は例２３の方法に従って、表題
の化合物を調製した。

Ｍ、Ｐ、＝１３７゜ 例３３ ３−Ｃ１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
メトキシインドール−２−イル３例２３の出発物質を使
用する以外は例３１の方法に従って表題の化合物を調製
した。

Ｍ、Ｐ、＝１１８゜ 例３４ ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
フルオロインドール−２−イル〕溶媒としてのｔ−ブタ
ノール中に、出発物質として１−（４−クロロベンジル
〕−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンハイドロ
クロライド１．９を及び２，２−ジメチル−４−オキソ
ヘプタン酸（９５０ｒｎｑ）を用いる以外は例２の方法
に従って、１６時間遠流下に置いた後、溶媒を減圧下で
除去し、そして表題の化合物を結晶化及び濾過、次に熱
エチルアセテートニヘキサン９：ｌから結晶化によって
単離した。

計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ２０Ｆとして）Ｃ１６７，４
７：　Ｈ，５，６２ 実測＋Ｉ　　Ｃ，６７，５３：　Ｈ，５，７０。

Ｍ、　Ｐ、＝　１　２４゜ 例３５ ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
フルオロインドール−２−イル〕＝３−メチルプロパン
酸 出発物質として１−〔４−クロロベンジル〕−１−（４
−フロロフェニル）ヒドラジンハイドロクロランド及び
メチル３−メチル−４−オキサノエートを用いる以外は
例２の方法に従って、表題の化合物を調製した。

Ｍ、　Ｐ、＝　１４３゜ 例３６ ３−［１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
ヒドロキシインドール−２−イルコブタン酸 出発物質として例１９の生成物を使用する以外は、例２
３の方法に従って、表題の化合物をｖｔ４製した。

Ｍ、Ｐ、＝１６２゜ 例３７ メチル４−１：１−（４−クロロベンジル）−３−メチ
ル−５−フルオロインドール−２−イルツーブタノエー
ト 出発物質として例１６の生成物を便用する以外は例４４
の方法に従、つて、表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２，Ｈ２，Ｎ０２Ｆ’αとして）：０、６７
．４７　　；　Ｈ，５，６２ 実測値：　Ｃ，６７，５３；　Ｈ，５，７０。

例３８ ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−４−
プロピル−ヒドロキシインドール−２−イル〕−プロパ
ン酸 例３９のメチルエステルの２１０ＷＩｙをクーゲルロー
ル（Ｋｕｇｅｌｈｒｏｈｒ　）　　直空蒸留装置中で２
００℃で減圧なしに９０分間加熱した。

次にその反応物を減圧下０．１　ｍＨｚ、２００℃で蒸
留した。得られた液体を公文用プレート（ヘキサン８、
エチルアセテート２）上でクロマトグラフを行った。

３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−４−
（３−プロピル）−５−ヒドロキシ−インドール−２−
イル）プロパン酸メチルエステルの１２５”１９を単離
し、次にそれをメタノール１０ｒｒｌｔ中の活性炭上の
１０％パラジウムで４０　ｐｓｉの水素圧下で３分間水
素化を行った。表題化合物のメチルエステル（８２ｒＩ
Ｉｑ）を公文用プレート（５ｉ０２）　（ヘキサン８゜
エチルアセテート２）から単離し、対応する酸を例２に
示すような加水分解から得た。

計算値（ＣｕＨｕＯ３ＮＣ６＋　２　Ｈ２Ｏとして）Ｃ
，６２，４３：　Ｈ，６，０６ 実測値　Ｃ，６２，６２：　Ｈ，５，７３。

例３９ ３−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
ｐｒｏｐ−２−エノキシインドール−２−イル〕−プロ
パン酸 ジメチルケトンの２３−に希釈した例２３の生成物の８
４５■を出発物質として使用し、炭酸カリウムの４７６
■及び臭化アリルの２２５μｔを加えた。反応物を一晩
中還流した。次に反応物を水で希釈し、アセトンを減圧
で除去した。次に反応物をＣＨｓＣＣｈＥｔで抽出し、
有機相を乾燥、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン８．エチルアセテート２）の後化合物の７
９０■を得た。

そして、次にその化合物を例２の手順に従って加水分解
した。

計算値（Ｃ２２に２２０３Ｎαとして）：Ｃ，６８，８
３：　Ｈ，５，７７ 実測値：　Ｃ，６８，８８：　Ｈ，５，８９。

Ｍ、　Ｐ、＝　１３１．２゜ 例４０ メチル−３−（１−（４−クロロベンジル−３−メチル
−５−メトキシインドール−２−出発物質として例２２
の生成物を使用する以外は例４５の方法に従って表題の
化合物を調製した。

Ｍ、Ｐ、＝、１１０゜ 例４１ ３−ＣＩ−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
フルオロインドール−２−イルツー２−メチル−ブタン
酸 工程１．　エチル２，３−ジメチル−４−オキソ−ヘキ
サノエート ５０−のアセトニトリル中の４．２３９のエチル２−プ
ロモープロピオネートへ２．５９　Ｎ−（３−（ｐｅｎ
ｔ−２−エチル）〕−ピピロジンを加えた。反応物を１
６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、その生成物を
シリカゲルのクロマトグラフィーで単離し、表題の化合
物の１．５ｆ得て、その化合物をそのまま第２工程で使
用した。

工程２．　出発物質として１−〔４−クロロベンジル）
−１−（４−フロロ−フェニル）ヒドラジンハイドロク
ロライド及びエチル２．３−ジメチル−４−オキソヘキ
サノエートを使用する以外は例２の方法に従って表題の
化合物をｖＩ４製した。

Ｍ、　ｐ、＝　１　７　７゜ 例４２ １−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−メトキ
シ−ＩＨ−インドール−２−メト工程１、　メチル１−
（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−３−メチル−
イン ドール−２−カルボキシレート 前もって、１−のＣＨ３ＣＯαを０℃で加えておいた３
５−のＮａＯＨ中の１ｆの２−ケトブチル酸の溶液へ１
２．８２ｆのＮ−ベンジル−４−メトキシフェニルヒド
ラジンハイドロクロライドを加えた。その溶液を１時間
還流し、メタノールを留去し、結晶性ペースト状残渣を
メタノールでこねて２．６１の結晶物質を与えた。その
結晶を９：１のヘキサン：　ＥｔＯＡａといっしょに１
晩中撮って２．ＯＦの純粋な生成物を得て、その生成物
をそのまま次の工程で使用した。

工程２．１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５
−メトキシ−ＩＨ−イン １．５２の１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−
５−メトキシ−ＩＨ−インドール−２−カルボキシレー
トメチルエステルを５０−の乾燥ＴＨＦに溶解した。Ｔ
ＨＦ’（２当量）の中にジインブチルアルミニウムハイ
ドライド（１，５Ｍ　）を−７８℃で加えた。この反応
物を１６時間攪拌して、室温まで放置し、ＮＨ，ｃｔ溶
液で冷却した。有機相を分離し、乾燥しく　Ｎａ２５Ｏ
４）　、蒸発して生成物の１．３２２を調製し、その生
成物をカラムクロマトグラフィにおいて精製して工程２
．の表題の化合物を得た。

工程３　上の工８２．からの生成物＜１．ｏｒ）を乾燥
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に−２０℃で溶解した。トルエン（
０，６９Ｍ）中にカリウムヘキサメチルジシラサン塩基
（１，１モル当量）を加え、反応物を１時間攪拌した。

エチル２−ブロモアセテート（５８０■）＝１．２当量
を加え、反応物を１６時間２１℃で攪拌した。

水を３−加えた。生成物を水性Ｄ　Ｍ　Ｆからエーテル
で抽出した後単離した。カラムクロマトグラフィーで精
製した後、表題のエチルエステルを３　Ｎ　ＮａＯＨで
例２の手順に従って加水分解した。

Ｍ、　ｐ、＝　１２８゜ 例４３ ３−（１−（４−クロロベンジル）−３メチル−５−ク
ロロインドール−２−イル〕−２゜溶媒としてのｔ−ブ
タノール中に１−〔４−クロロベンジル）−１−（４−
クロロフ王ニル〕ヒドラジンハイドロクロライト及びメ
チル−２，２−ジメチル−４−オキソヘキサノエートを
使用する以外は例２の方法に従って、表題の化合物を調
製した。

Ｍ、　Ｐ、＝　１４２．５゜ 例４４ メチル−３−（１−（４−クロロベンジル）−５−メト
キシ−３−メチル−ＩＨ−インド３−［１−（４−クロ
ロベンジル）−５−メトキシ−３−メチル−ＩＨ−イン
ドール−２−イル〕プロパン酸（５０ｆ）を無水メタノ
ール４００ｍ７！に溶解して０℃に冷却した。

ホロントリフロライドエーテレート（５０ｄ）例１ ヒドラジン出発物質の調製 １、−Ｃ（４−クロロフェニル）メチル〕−ＩＰ−トリ
ルヒドラジンヒドロクロライトの１０５’、ｔ−ルエン
の７．５ｍｔ及びトリエチルアミンの１１．５ｒｎ！、
の混合物を還流下に６０分間加熱した。次に、Ｐ−クロ
ロベンジルクロライドの７．１９を加えた。還流下に１
６時間攪拌した後、トリエチルアミンヒドロクロライド
を濾別し、エチルエーテルで洗った。濾液及び洗液を減
圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン−エチルア
セチイト、９：１）でクロマトグラフを行って、表題の
化合物の６．６４ｒを得た、 （表３の中の化合物）に５）。

同様に調製された他のヒドラジン類も衣３中に示される
。

＼　」　　　　　　△　く　　　　　　λ　」　　　　
　　λ　Ｌ＋＋＋＋＋　　シシ　　　　　　　−一　　
ＮＩ　　く　　　　　　　−ノ　　＋＋＋　　シー　　
　　　　　＋＋　　ＮＩ　　口Ｉ−Ｉ　　Ｉ　　Ｖ　　
　　Ｕ　　１　　、）　　　　リ　　１　　マ　　　　
リ　　１　　ム１　−　　く　　　　　　１　−　　：
八　　　　　　　　−て　　　　　　１　　＋−Ｉ　　
平ご　　　　　　　　ご　　　　　　　　ご　　　　　
　　　）１　　八　　　　　　　　１　　　　　　　　
　　１　　口　　　　　　　　１ｎ　；八　　　　　ｎ
　八　　　　　肖　へ　　　　　ｒｗ　　、’１ま　　
１ハ　　　　　　　吠　　；八　　　　　　　ま　　口
　　　　　　　吠　　】八＄　ム　　　　も　心　　　
　も　！　　　　も　１ハ＼　Ｊ　　　　　ス　！　　
　　　＼　マ　　　　　＼　Ｌｌ　　＾　　　　　　Ｉ
ＪＪ　　　　　　　Ｉ′ｌ、ｌＪ−く　　　　　ヘ　−
−八　　　　　−−吠　ＩＩ　　　　　　−４ま　　　
　　ま　：八　　　　　４１１Ｉ　　）（Ｉｔ　　Ｉｆ
　　　　　　ＩＩ　　ＩＮ　　、　　　　ＩＩ　　ＩＩ
Ｈハ　　　　　ｌ−１）Ｉ　　　　　　Ｈ工　　　　Ｈ
Ｉ−１ｒＶ１１：ｔ−ｒＸｒＸ　　工　　ｈｐ　　　　
　　ｉ’％ｊ”ｔＷ口　　＜　　　’ｒ　　　　　ロ　
　ロ　　マ　　　　ロ　　−　　　　　　　ロ　　ｌ＋
Ｉｒ口　　も　　ｌｒＸ　　　　　ロ　　ロ　　１１　
　　　　口　　菅　　　　　　　口　　α　　１ハＯ”
／’ｔｏ　　　　　へ　　ぐ　　口　　　　へ　　１１
　　　　　　　　へ　　ｂ　　口１１へ　１１へ　＋Ｉ
−１＋＋へ ！　　呻　　口　　　　神　　！　　口　　　　！　　
）　　　　　　　寸　　寸　　口、　　、　　Ｌ　　　
　、　　ｖ　Ｌ　　　　ｖ　−Ｌ　　　　、　　、−工
Ｕｌ　’ｑ−−ｌ　’ｑ　　口１【　リＣマｌ−ＣＩ−
Ｃｌ　　　−心　　　　１　−　　くご　　　　　　　
　　　ジ　　　　　　　　　　ｄ　　　　　　　　　　
ごの　　　　　　　　　　　ロ　　　　　　　　　　　
　Ｎ　　　　　　　　　　　■ま　：：１１１　　、Ｎ
　　　　　　Ｉ　　Ｌ　　　　　吠　１）＋Ｓ　　心　
　　　　　　　ｒ−二人　　　　　　　　ｍ’ｙ　　　
　　　　　　も　　シーλ　：Ｌ　　　　　吠　い　　
　　　く　く　　　　　＼　」＋ｐ　　　　　　＋：Ｌ
−も　八　　　　　　１−＾　＾　　　　　＼　暉　　
　　　＼　：八　　　　　、　吠り＃　　　　　　１−
１　１１’１−９　１１１１　１１　　　　　、　−４
　　　　　。！１１ＨＨＨ吠　ＩＩ　　　　　　’：Ａ
　　ｎ　　　　　　Ｈｒ’ｚｒＸｒＸ１１　　Ｈｔｌ　
　−ｆｚ　　　（：ｔ−持　　、八　　′Ｌ　　　　）
−ＩＩ″Ｘ　　　　　　　Ｈま　　　　　　　持　　口
　　【も峠ヤ　ｌ’ｓ、′：ＸＬｆ’＋Ｉｌ　　　も抑
１）：　　　Ｊ−Ｈｒ′、　　　　　Ｑ　　　井　　−
Ｔ　　　　　ＯＨ”４　　　＃　　　０も＼α　ａムｌ
ｊｔ　　４−へ　　本）ぐλ　　１　　へ　　　心　　
入　　口　　　　１１．λ　　ヱ　　　＼　　１　　口
Ｉ　　！　　口　　　　Ｉ　　　　Ｉ　　　Ｊ：Ｘｌ　
　　井　　ゞ＼−１寸　　Ｌ寸　′−′Ｌ　　　寸　寸
　口　　寸　Ｊ−１１’＋　　　Ｙ　　誓　【−〆　　
１　　！　　　−ｌ“　−Ｌ　　　−一　　＼　　ロ　
　　　−　　エ　　　くＵＦ−１、Ｕｌ　　　’７　　
　　Ｕｌ　　　へ　　　Ｕ　　−へｌ　　　　１　　：
Ｘｌ　　　−、’：、　　　　　、Ｉ　　　Ｉ−＋　　
　０　　　１　　１　　：へ寸　　　　　　　　　　　
Ｑ　　　　　　　　　　　　＋ｅＰ　　　　　　　　　
　　？■　　　　　　　　　　ロ　　　　　　　　　　
−　　　　　　　　　　へ１御 例２ ３（又はβ）−ＣＩ−（Ｐ−クロロベンジル）−５−ク
ロロ−３−メチル−２−インドリル−プロピオン酸 工程１： ｔｅｒｔ　　ブタ、ノール６０ＣＣ中のＺ、Ｘ−［（４
−クロロフェニル）メチル）−１−（４−クロロフェニ
ル）ヒドラジンハイドロクロライドの１．８４　ｔベン
ジル４−オキソ−ヘキサノエートの８６８〜を加える。

反応混合物を１６時間窒素下に還流、した。次にその結
果得られた反応混合物を蒸発乾固して、その結果得られ
゛た残渣をＣＩ（２ｃ１２中に！Ｍ！　濁した。次にそ
の固体物質を濾過した。濾液を水で洗って、乾燥し、蒸
発した。そして、その結果得られたシロップをシリカゲ
ル上でクロマトグラフを行ってインドール誘導体（６５
％）の１．４７２を得た。

ＮＭＲ：　ＨｌＮＭＲ（ＣＤ（Ｊａ）　：　２．２５　
ｐｐｍ（Ｍｅ、　３　Ｈ、単一１）　；　２．４３　（
ＣＨ２，２Ｈ。

三重線）　：　３．０１　（ＣＨ２１２Ｈ，三重線）；
３．６４　（ＯＭｅ　、　３　Ｈ，単一線）：５．２９
（Ｈ−２’　　ａｎｄ）（−６’　　、　　２Ｈ，ｄ）
　　：　　７．１（Ｈ−６、ａ’ｎｄ　Ｈ−７、２Ｈ＊
多重線）；７．２５　　（Ｈ−３’　　ａｎｄＨ−５’
　　、　　２Ｈ）　　；７．４９　（Ｈ−４，ＩＨ，単
一線）。

工程２： エタノールの３５０ｄ中のメチルエステルの１．０６ｆ
へＩ（２０の３艷に溶解した水酸化ナトリウムの１６９
■を加えた。その結果得られた溶液を１６時間室温で攪
拌した。次に反応混合物をＨα（ＩＮ）で酸性にし、濃
縮した。次にその結果得られた溶液をＣＨ２α２で３度
抽出した。有機相を合わせてブラインで洗い、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、蒸発して、固体物質の１１（収率１００％
）を得た。この物質の分析試料はその結果得られた固体
物質をヘキサンとこねて、次に濾過（８００〜）して調
製した。

計算値（Ｃｌ９ＨＩ７０２ＮＯ２として）：Ｃ，６２，
９９：　　Ｈ，４，７４；　　Ｎ、　１９．５８実測値
：　Ｃ，６３，１９：　Ｈ，４，７８：　Ｎ、　１９．
３５例３ ３（又はβ）−（：１−（Ｐ−クロロベンジル）−３−
メチル−５−フルオロ−２−インドリ出発物質として１
−［：（４−クロロフェニル）メチル］−１−（４−フ
ルオロフェニル）−ヒドラジンハイドロクロライド及び
メチル４−オキソヘキサノエート及び溶媒としてエタノ
ールを使用する以外は、例２の手順に従って表題の化合
物を調製した。

計算値（Ｃ１９Ｈ１７αＦＮＯ２として）：Ｃ，６５，
９８；　Ｈ，４，９５；α、１０．２５実測値：　Ｃ，
６５，５６；　Ｈ，５，１７：α。、　１０．５２例４ ３（又はβ）−〔１−Ｐ−クロロベンジル−３−メチル
−４，６−ジクロロ−２−インドリ出発物質として１−
（（４−クロロフェニル）メチル）−１−（３，５−ジ
クロロフェニル）−ヒドラジンハイドロクロライド及び
メチル４−オキソヘキサノエート及び溶媒としてエタノ
ールを使用する以外は例２の手順に従って表題の化合物
を得た。

計算値（ＣｌｓＨ＋５Ｏ２（ｊ３Ｎとして）：Ｃ，５７
，５２：　Ｉ（、４，０６ 実測値：　Ｃ，５７，４０：　Ｈ，４，２０。

例５ ３（又はβ）−（”１−（Ｐ−クロロベンジル）−３−
メチル−４−メトキシ−２−インドリ出発物質として１
−Ｃ（４−クロロフェニル）メチル）−１−（３メトキ
シフエニル）−ヒドラジンハイドロクロライド及びエチ
ル４−オキソヘキサノエート及び溶媒としてエタノール
を使用する以外例２の手順に従って表題の化合物を得た
。

計算値（ＣｚｏＨ２ｏ０３ＮＣ／として）：Ｃ，６７，
１２：　Ｈ，５，６３ 実測値：　Ｃ，６７，４０；　Ｈ，５，４３。

例６ ３（又はβ）−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−３−メ
チル−６−メドキシー２−インドリルプロピオン酸 出全物質として１−（（４−クロロフェニル）メチル：
］−１−（５−メトキシフェニル）−ヒドラジンハイド
ロクロライド及びメチル４−０キソヘキサノエート及び
溶媒としてｔｅｒｔ−ブタノールを使用する以外は例２
の手段に従って、表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２０Ｈ２Ｇ０３Ｎαとして）：Ｃ，６７，１
２；　Ｈ，５，６３：　Ｎ、　３．９１　　；α。９９
０ 実測値　Ｃ，６７，０８；　Ｈ，５，６４：　Ｎ、　４
．０９　。

例７ ３（又はβ）−（１−（Ｐ−クロロベンジル）−３，４
−ジメチル−２−インドリルプロピオン酸及び３（又は
β）−（１−（Ｐ−クロロベンジル）−３，６−シメチ
ルー２−インドリ出発物質として１−（（４−クロロフ
ェニル）メチル）−１−（３−メチルフェニル）−ヒド
ジンハイドロクロライド及びメチル４−オキソヘキサノ
エート及び溶媒として１−ブタノールを使用する以外は
例２の手順に従って、表題の化合物を製造した。

計算値（Ｃ２（ＩＨ２（ＩＮＣ１０２として）Ｃ，７０
，２６：　Ｈ，５，８９：　Ｎ、　４．０９　　；α。

１０．３７ 実測値　Ｃ，７０，５２：　Ｈ，５，５７：　Ｎ、　４
．５６　：α、１０．０３゜ 一例」 １−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−メトキ
シ−２−（４’−力ルボキシーブチ出発物質として１−
［（４−クロロフエニル）メチル）−１−（４−メトキ
シフェニル）−ヒドラジン−ハイドロクロライド及びメ
チル６−オキソヘプタノエート及び溶媒としてメタノー
ルを使用する以外は、例２の手順に従って表題の化合物
を調製した。

計算値（Ｃ２，Ｈ２，Ｎ０３ｃｔとして）：Ｃ，６８，
５７：　Ｈ，６，２３：　Ｎ、　３．６３実測値　Ｃ，
６８，４５：　Ｈ，６，４１：　Ｎ、　３．３５　。

例９ ３（又はβ）−（１−（Ｐ−クロロベンジル）−３，５
−ジエチル−２−インドリル〕プロピオン酸 出発物質として１−（（４−クロロフェニル）メチル）
−１−（４−メチルフェニル）−ヒドラジンハイドロク
ロライド及びメチル４−ヘキサノエート及び溶媒として
エタノールを使用する以外は例２の手順に従って表題の
化合物をＶ＠製した。

計算値（Ｃ，Ｈ，Ｏ，Ｎαとして）： Ｃ，７０，３１；　Ｈ，５，９０；　Ｎ、　４．１　　
；α、１０．３７ 実測値：　Ｃ，７０，３７：　Ｈ，５，８５：　Ｎ、　
４．１０　　：α。１０．１５゜ 例１０ １−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−メトキ
シ−２−（３−カルボキシ−プロピル）°インドール 出発物質としてＺ−（（４−クロロフェニル）メチル］
−１−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジンハイドロ
クロライド及びメチル５−オキソヘプタノエート及び溶
媒としてエタノールを使用する以外は例２の手順に従っ
て表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃｌ２Ｈ２２ＮＯ３αとして）：Ｃ，６７，８
３：　Ｈ，５，９２：　Ｎ、　３．７６実測値：　Ｃ，
６７，９２：　Ｈ，５，９７；　Ｎ、　３．８４　。

例１１ ３（又はβ）−（１−（Ｐ−クロロベンジル）−３−メ
チル−２−インドリルツープロピオン 出発物質として１−（（４−クロロフェニル）メチル）
−１−（フェニル）ヒドラジンハイドロクロライド及び
メチル４−オキソヘキサノエート及び溶媒としてｔａｒ
ｔ−ブタノールを使用する以外は例２の手順に従って表
題の化合物を調製した。

計算値（０１９Ｈ１１１０２αＮとして）：Ｃ，６７，
１５：　Ｈ，５，３３：　Ｎ、　４．１２　　：α、１
０．４３ 実測値　Ｃ，６７，７７；　Ｈ，５，４２：　Ｎ、　４
．１２　；α。　１０．４８　。

例１２ ３（又はβ）　−〔ｌ−（Ｐ−クロロベンジル）−５−
ブロモ−３−メチル−２−インドリル〕プロピオン酸 出発物質として１−（［４−クロロフェニル）メチル）
−１−（４−ブロモフェニル）ヒドラジンハイドロクロ
ライド及びメチル４−オキソヘキサノエート及び溶媒と
して１−ブタノールを使用する以外はνす２の手順に従
つて表題の化合物を調製した。

計算値（ＣｔｓＨｔｙＣ１０２Ｂｒ　Ｎとしテ）：Ｃ，
５６，１０：　Ｈ，４，２１ 実測値：　Ｃ，５６，０７：　Ｈ，４，２７、例１３ １−（４−チオメチルベンジル）　−Ｓ−メトキシ−３
−メチル−２−（２−カルボキシェ出発物質として１−
〔４−メトキシチオフェニル）メチル］−１−（４−メ
トキシフェニル）−ヒドラジンハイドロクロライド及び
メチル４−オキソヘキサノエート及び溶媒としてｔｅｒ
ｔ−ブタノールを使用する以外は例２の手順に従って表
題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２１Ｈ２３Ｎｏ３Ｓとしテ）：Ｃ，６８，２
９：　Ｈ，６，２３：　Ｎ、　３．７９実測値：　Ｃ，
６８，０３：　Ｈ，６，１２：　Ｎ、　３．７６　。

例１４ １−（４−トリメチルベンジル）−５−メトキシ−３−
メチル−２−（２−カルボキシエチル）インドールＳ−
オキサイド 出発物質として例１３の表題の化合物のメチルエステル
を使用して、２５０ｍｑｅジクロロメタンの２０ｍ１に
溶解し、０℃へ冷却した。

メタクロロペルオキシ安息香酸、１３８〜を加え、その
反応物を０℃で１時間攪拌した。

２００ｍ９の無水Ｃａ　（ＯＨ）２　　を加え、反応物
を濾過して、蒸発乾固した。そのように得られたメチル
エステルを例２で記した条件−に従って加水分解した。

計算値（Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４Ｓとして）；Ｃ，６３，４
５：　Ｈ，５，７０；　Ｎ、　３．４７実測値　Ｃ，６
３，５５；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、　３．３２　。

例１５ １−（４−チオメチルベンジル）−５−メトキシ−３−
メチル−２−（３−カルボキシプ出発物質として１−Ｃ
（４−メチルチオフェニル）メチル）−１−（４−メト
キシフェニル）−ヒドラジンバイトロラーイド及びメチ
ル４−オキソヘプタノエート及び溶媒としてｔｅｒｔ−
ブタノールを使用する以外は例２の方法に従って表題の
化合物を得た。

計算値（Ｃ２２Ｈ２ＳＮＯ３８３ＡＨ２０として）：Ｃ
，６７，８６；　Ｈ，６，６４：　Ｎ、　３．５０実測
値　Ｃ，６６，８５：　Ｈ，６，６３；　Ｎ、　３．３
１　。

をゆっくりと２５分間にわたって加えた。反応物を１６
時間後水／　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３の添加によって冷却した
。蒸発とＣＨ２Ｃｌ２での抽出によって水を除去した。

有機相を乾燥し、濃縮して、表題のメチルエステルの４
７２を得た。

計算値（Ｃ２ｏＨ２１ＮＯ３ｃｌとして）：Ｃ，６７，
８３：　Ｈ，５，９６：　Ｎ、　３．７７　　：α、９
．５３ 実測値　Ｃ，６７，６７；　Ｈ，５，２１：　Ｎ、　３
．６８　；α、９．６８゜ 例４５ ３−（１−（４−アミノベンジル）−５−メトキシ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）−２，２−ジ
メチルプロパン酸工程１．　３−（１−（４−ニトロペ
ンシル）−５−メトキシ−３−メチル−ＩＨ −インドール−２−イル）−２，２− ジメチルプロパン酸 出発物質として１−（（４−ニトロフェニル）メチル−
１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンハイドロクロ
ライト及びメチル２゜２−ジメチル−４−オキソヘキサ
ン酸及び溶媒としてｔｅｒｔ−ブタノールを使用する以
外は例２の方法に従って、表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２□Ｈ２４０５として）： Ｃ，６６６７：　Ｈ，６，０６；　Ｎ、　７．０７実測
値：　Ｃ，６７，００：　Ｈ，６，１２；　Ｎ、　７．
１０　。

工程２．　工程１の生成物の５００７Ｎｉを無水エタノ
ールの３５ｍ１に溶解し、炭素上の１０！Ｘパラジウム
触媒の５０　ｍｙを加えた。そのｒｖａ　７＠液を水素
の２モル当量の消費が生じるまで５０　ｐｓｉ　（３，
５１５に９／ｃＪ）で水素化した。触媒を０・、１（過
によって除去し、表題の化合物を溶媒（４８９■）の減
圧蒸留によって単離した。

Ｍ、　Ｐ、＝　１７３’ 例４６ ４−（１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−３
−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）２．２−ジメ
チルブタン酸 出発物質として１−（（４−クロロベンジル）　−１−
（４−メトキシフェニル）〕ヒドラジンハイドロクロラ
イド及びメチル２，２−ジメチル−５−オキソヘプタノ
エートを使用する以外は例２の方法に従って表題の化合
物を調製した。

計算値（Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ３αとして）Ｃ，６９，２８
；　　Ｈ，６，５２；　　Ｎ、　３．５１実測値　Ｃ，
６９，２１：　Ｈ，６，９３；　Ｎ、　３．２２例４７ 溶媒としてのｔ−ブタノール中に出発物質として１−〔
４−クロロベンジル−１−〔４−フルオロフェニル〕ヒ
ドラジンハイドロクロライト及びメチル−２，２−ジメ
チル−５−オキソヘプタノエートを使用する以外は例２
の方法に従って表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ２ＣＩＦとして）Ｃ，６８，
１３；　Ｈ，５，６０：　Ｎ、　３．６１実測値　Ｃ，
６８，３４；　Ｈ，５，６９：　Ｎ、　３．４１例４８ ４−（１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−
３−メトキシ−ＩＨ−インドール出発物質として４−（
１−（４−クロロベンジル）−５−メトキシ−３−メチ
ル−ＩＨインドール−２−イルクー３−メチルブタン酸
を使用する以外は例２３の方法に従って、表題の化合物
を調製した。

計算値（Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ３αとして）：Ｃ，６７，１
３：　　Ｈ，５，９２；　　Ｎ、　３．６７実測値：　
Ｃ，６８，３６：　Ｈ，５，６９：　Ｎ、　３．５１例
４９ ４−〔１−（４−メチルチオベンジル）−５−メトキシ
−３−メチル−ＩＨ−インドール−２−イルクー３−メ
チルブタン酸 溶媒としてのｔ−ブタノール中に出発物質として１−〔
４−メチルチオベンジル〕−１〔４−メトキシフェニル
〕ヒドラジンハイドロクロライド及びメチル−３−メチ
ル−５−オキソヘプタノエートを使用する以外は例２の
方法に従って、表題の化合物を調製した。

計算値（Ｃ２１）１．Ｎ０３Ｓとして）Ｃ，６９，５６
：　Ｈ，６，９２；　Ｎ、　３．５２実測値　Ｃ，６９
，８ｊ　：　Ｈ，７，２０：　Ｎ、　３．５０例５０ ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−
３−メチル−ＩＨ−インドール−２−イル）−２，２−
ジメチルプロパン酸出発物質として３−［１−（４−ク
ロロベンジル）−５−メトキシ−メチル−ＩＨ−インド
ール−２−イル−２，２ジメチルプロパン酸を使用する
以外は例２３の方法に従って、表題の化合物を■喪した
。

Ｍ、Ｐ、＝１１０°　（分解） 例５１ ３−（１−（４−クロロベンジル）−５−ヒドロキシ−
３−メチル−ＩＨ−インドール−出発物質として３−（
１−＜４−クロロベンジル）〜５−メトキシー３−メチ
ルーＩＨ−インドール−２−イルツー３−メチルプロパ
ン酸を使用する以外は例２３の方法に従って、表題の化
合物を調製した。

計算１直（Ｃ２ｏＨ２ｏＮＯ３Ｃｌとして）Ｃ，６７，
１３：　Ｈ，５，５９：　Ｎ、　３．９実測値　Ｃ，６
７，２２：　Ｈ，５，７４；　Ｎ、　３．９７例５２ ３−〔１〜（４−クロロベンジル）−５−エトキシ−３
−ＩＨ−インドール−２−イル３例５０の表題の化合物
をアルキル化剤としてエチルプロミドを用いて例３９に
記した方法に従って処理した。

生成物をシリカゲル（ＣＨ２０２）のクロマトグラフィ
ーによって単離した。

Ｍ、　ｐ、＝　１４８゜ 出願人　メルク　フロスト　カナダ。

イン二一ポレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物のプロスタグランジンに拮抗する 量及び薬学的に許容し得る担体からなる哺 乳類のプロスタグランジン拮抗薬として有 用な薬学的組成物。 上記式中の： Ｒ＾１はＨ又は１〜６個の炭素原子のアル キルであり、又Ｒ＾１及びＲ＾８は合わせて基（ＣＨ＿
   ２）ｕを形成し、その（ＣＨ＿２）ｕのｕは１〜７であ
   り； Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼であつ て、 式中： 各Ｒ＾８は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アル
   キル又は炭素原子１〜４個のアルキル であり；又はＲ＾１とＲ＾８は合わせて基（ＣＨ＿２）
   ｖを形成し（ここでｖは１〜７である）； Ｒ＾９はＣＯＯＲ＾１；ＣＨ＿２ＯＨ；ＣＨＯ；テトラ
   ゾル；ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾０（ここでＲ＾１＾０はＯ
   Ｈ、炭素原子１〜６個のアルコキシ又はアルキル、炭 素原子１〜６個のパーハロアルキル、フェ ニル又は１〜３個の炭素原子のアルコキシ 又はアルキル基で置換されたフェニル、ハ ロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ホルミル又は１
   〜６個の炭素原子に対応するアシル）；ＣＯＮＨＳＯ＿
   ２Ｒ＾１＾０；ヒドロキシメチルケトン；ＣＮ；又はＣ
   ＯＮ（Ｒ＾８）＿２であり；ＸはＯ；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ＿
   ２；ＮＲ＾１＾１（ここでＲ＾１＾１はＨ）１〜６個の
   炭素原子のアルキル、１ 〜６個の炭素原子のアシル、ＣＮである）；ＣＲ＾１Ｒ
   ＾８；又は単位▲数式、化学式、表等があります▼（こ
   こで点線は任意の三重結合を示し、そのＲ＾１及びＲ＾
   ８置換基は、三重結合が存在する場合には存 在しない）であり； ｐ、ｑ及びｒの計が２〜６であるという 条件で、ｑ及びｒは夫々独立に０〜５、ｐ は０又は１であり； Ｒ＾３はＨ；１〜６個の炭素原子のアルキ ル；フェニル又はＲ＾４で置換されているフェニル；又
   はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルフェニル又はフェニルがＲ
   ＾４で置換されているＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルフェニ
   ルであり； Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、及びＲ＾７は独立に次のもの
   から選ばれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）２
   〜６個の炭素原子を有するアルケニル； （４）−（ＣＨ＿２）ｎＭ ここでｎは０〜３であり、 Ｍは次のものである； ａ）ＯＲ＾１＾２； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾２； ｅ）フェニル又は置換されたフェニル であつて、その置換されたフェニル はＲ＾１＾２の定義の中で以下に定義され るのと同じである； ｆ）−ＣＯＯＲ＾１＾３； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｈ）テトラゾール； ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、このＲ＾１＾
   ５はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ベンジル又はフェニル である； ｊ）−ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１３； ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾６、このＲ＾１＾６はＣ＿
   １〜Ｃ＿６のアルキル、フェニル又はＣＦ＿３； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）−ＳＯＲ＾１＾２； ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾３； ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾３ ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾２； ｒ）ＮＯ＿２； ｕ）ＣＮ； 各Ｒ＾１＾２は独立にＨ；Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル；
   ベンジル；フェニル又は置換基がＣ＿１〜Ｃ＿３のアル
   キル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾１＾３、
   ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１＾３、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ
   、又はＣ＿１〜Ｃ＿４のパーフルオロアルキルである置
   換されたフェニルであり； 各Ｒ＾１＾３は独立にＨ、フェニル又はＣ＿１〜Ｃ＿６
   のアルキルであり；及び 各Ｒ＾１＾４は独立にＨ、（ＣＨ＿２）ｎＣＯＯＲ＾１
   ＾３（ｎは０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル
   、ＣＦ＿３フェニル、又は置換されたフェニル（この置
   換されたフェニルはＲ＾１＾２の定義で上に定義したの
   と同じである）である。 ２、Ｒ＾１はＨ又は１〜３個の炭素のアルキルであり、
   又Ｒ＾１及びＲ＾８は合わせて基（ＣＨ＿２）ｖを形成
   し（ここでインドールの窒素に結合 しているベンジル基の炭素についているＲ＾１がＨであ
   るという条件でｖは１〜７であり）；Ｒ＾２は▲数式、
   化学式、表等があります▼であり 式中： 各Ｒ＾８は独立にＨ、又は１〜４個の炭素 のアルキルであり；又１つのＲ＾１及び１つのＲ＾８は
   合わせて基（ＣＨ＿２）ｖを形成し（ここでｖは１〜７
   であり）； Ｒ＾９はＣＯＯＲ＾１；ＣＨ＿２ＯＨ；ＣＨＯ；又はテ
   トラゾールであり； ＸはＯ；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ＿２；ＮＲ＾１＾１（Ｒ＾１＾
   １はＨ、１〜６個の炭素のアルキル、１〜６個 の炭素のアシル、ＣＮである）；ＣＲ＾１Ｒ＾８；又は
   、単位▲数式、化学式、表等があります▼（式中の点線
   は任意 に３重結合を表わし、このＲ＾１及びＲ＾８置換基は、
   ３重結合が存在する場合は存在しな い）であり； ｐ、ｑ及びｒの合計が２〜３という条件 でｒ及びｑは夫々独立に０〜５、ｐは０又 は１であり； Ｒ＾３は１〜６個の炭素のアルキルであつ て、環状アルキルではなく； −Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立に次の
   ものから選ばれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）Ｍ
   、このＭは下記の通りである。 ａ）ＯＲ＾１＾２； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾２； ｅ）−ＳＯＲ＾１＾２； ｆ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１２； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼、ここにＲ＾１
   ＾４はＨ、（ＣＨ＿２）ｎＣＯＯＲ＾１＾３（ここにｎ
   は０〜４である）、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ＣＦ＿
   ３、フェニル、又は置換されたフェニルがＲ＾１＾２ の定義において上に定義したのと同 じである置換されたフェニル；Ｈ、 Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ＣＦ＿３、フェニル又は置
   換されたフェニルがＲ＾１＾２の 定義において以下に定義されるのと 同じである； ｈ）ＣＮ； 各Ｒ＾１＾２は独立にＨ；Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル；
   ベンジル：フェニル又は置換基がＣ＿１〜Ｃ＿３のアル
   キル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾１＾３、
   ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１＾３、（ここにＲ＾１＾３はＨ、
   フェニル、又はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルである）であ
   る置換されたフェニル；又はパーフルオロアル キルである特許請求の範囲第１項の組成物。 ３、式 I ａ； ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ の化合物又は薬学上許容し得るその塩、 〔式中： Ｒ＾１はＨ又は１〜６の炭素のアルキルで あり、又Ｒ＾１及びＲ＾８は合わせて基（ＣＨ＿２）ｕ
   を形成し、この（ＣＨ＿２）ｕのｕは１〜７であり； Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼であり （式中： 各Ｒ＾８は独立にＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アル
   キル、又は１〜４の炭素のアルキルで あり、Ｒ＾１及びＲ＾８は合わせて基（ＣＨ＿２）ｖを
   形成し（ここでｖは１〜７であり）； Ｒ＾９はＣＯＯＲ＾１；ＣＨ＿２ＯＨ；ＣＨＯ；テトラ
   ゾール；ＮＨＳＯＲ＾１＾０（ここにＲ＾１＾０はＯＨ
   、アルキル又は１〜６個の炭素のアルコキシ、 １〜６個の炭素のパーハロアルキル、フェ ニル又は１〜３の炭素のアルコキシ又はア ルキルによつて置換されたフェニル、ハロ ゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、１〜６個の炭素の
   アシル又はホルミルである）； ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾０；ヒドロキシメチルケトン
   ；ＣＮ；又はＣＯＮ（Ｒ＾８）＿２であり； ＸはＯ；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ＿２：ＮＲ＾１＾１（ここにＲ
   ＾１＾１はＨ、１〜６個の炭素のアルキル、１〜６個の
   炭素のアシル、ＣＮである）；ＣＮ；ＣＲ＾１Ｒ＾８；
   又は単位▲数式、化学式、表等があります▼（式中点線
   は３重結合を表わし、そのＲ＾１とＲ＾８の置換基は３
   重結合が存在する場合は存在しない）であり； ｐ、ｑ及びｒの合計が２〜６であるとい う条件でｒ及びｑは夫々独立に０〜５、ｐ は０又は１であるが、但しＲ＾１及びＲ＾８がＨ、Ｘが
   ＣＨ＿２、Ｒ＾４が５−メトキシ、そしてＲ＾６がハロ
   ゲンの時はｐ、ｑ及びｒの合計は３ 〜６であり； Ｒ＾３はＨ、１〜６個の炭素のアルキル； フェニル又はＲ＾４で置換されたフェニル；Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４のアルキルフェニル又はフェニルがＲ＾４によつて
   置換されているアルキルフェニルであり； Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立に次のも
   のから選ばれる。 （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）２
   〜６個の炭素原子を有するアルケニル； （４）−（ＣＨ＿２）ｎＭ ここにｎは０〜３であり、Ｍは下記 の通りである。 ａ）ＯＲ＾１＾２； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾２； ｅ）フェニル又は置換されたフェニル がＲ＾１＾２の定義において以下に定義さ れるのと同じである置換されたフェ ニル； ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾３； ｇ）Ｃ−Ｒ＾１＾４； ｈ）テトラゾール ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、ここにＲ＾１
   ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ベンジル又はフェニ
   ル； ｊ）−ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾３； ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾６、ここにＲ＾１＾６はＣ
   ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、フェニル、又はＣＦ＿３； ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｍ）−ＳＯＲ＾１＾２ ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾３； ｏ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾３； ｐ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾２； ｑ）ＮＯ＿２； ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼； ｓ）Ｏ−Ｃ−ＮＲ＾１＾３Ｒ＾１＾３； ｔ）Ｏ−Ｃ−ＯＲ＾１＾５； ｕ）ＣＮ； 各Ｒ＾１＾２は独立にＨ；Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル；
   ベンジル；フェニル又は置換基がＣ＿１〜Ｃ＿３のアル
   キル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＾１＾３、
   ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾１＾３、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ
   である要換されたフェニル；又はパーフルオロアル キルであり； 各Ｒ＾１＾３は独立にＨ、フェニル又はＣ＿１〜Ｃ＿６
   のアルキルであり； 各Ｒ＾１＾４は独立にＨ、（ＣＨ＿２）ｎＣＯＯＲ＾１
   ＾３（（ＣＨ＿２）ｎのｎは１〜４である）、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６のアルキル、ＣＦ＿３、フェニル、又は置換され
   たフェニルがＲ＾１＾２の定義において上で定義したの
   と同じである置換されたフェニル である〕。 ４、インドールの窒素に結合しているベンジル基の炭素
   についているＲ＾１がＨであるという条件でＲ＾１はＨ
   又は１〜３個の炭素のアルキルであり； Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼であり （式中： Ｒ＾２の中のＲ＾１及びＲ＾８置換基の少なくとも１つ
   が水素ではないという条件でＲ＾８は各独立に水素又は
   １〜４個の炭素のアルキ ルであり； Ｒ＾９はＣＯＯＨ；ＣＨ＿２ＯＨ；ＣＨＯ；又はテトラ
   ゾールであり； ＸはＣＲ＾１Ｒ＾８であり； ｒ及びｑは各々独立に０〜３及びｐはｐ、 ｑ及びｒの合計が２〜３であるという条件 で、０又は１であり）； Ｒ＾３は１〜６個の炭素のアルキルであつ て、環状アルキルではなく Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立に次のも
   のから選ばれる： （１）水素； （２）１〜６の炭素原子を有するアルキル；（３）Ｍ、
   ここにＭは下記の通りである： ａ）ＯＲ＾１＾２； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾２； ｅ）−ＳＯＲ＾１＾２； ｆ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾２； ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼、ここにＲ＾１
   ＾４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ＣＦ＿３、フェ
   ニル又は置 換されたフェニルがＲ＾１＾２の定義にお いて以下に定義されるのと同じであ る置換フェニルである； ｈ）ＣＮ； 各Ｒ＾１＾２は独立にＨ；Ｃ＾１−Ｃ＿６のアルキル；
   又はベンジルである特許請求の範囲第３ 項の化合物又は薬学上許容し得るその塩。 ５、インドールの窒素に結合しているベンジル基の炭素
   についているＲ＾１がＨであるという条件で、Ｒ＾１は
   Ｈ又は１〜３個の炭素のアルキルであり； Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼であり 〔式中： 各Ｒ＾８は独立にＨ又は１〜４個の炭素の アルキルであり； 各Ｒ＾９はＣＯＯＨ；ＣＨ＿２ＯＨ；ＣＨＯ；又はテト
   ラゾールであり； ＸはＯ；Ｓ；ＳＯ；又はＳＯ＿２であり； ｐ，ｑ及びｒの合計が２〜３であるとい う条件で、ｒ及びｑは各々独立に０〜３、 ｐは１であり； Ｒ＾３は１〜６個の炭素のアルキルであつ て環状アルキルではなく； Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立に次のも
   のから選ばれる： （１）水素； （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル；（３）Ｍ
   、ここにＭは下記の通りである： ａ）ＯＲ＾１＾２； ｂ）ハロゲン； ｃ）ＣＦ＿３； ｄ）ＳＲ＾１＾２； ｅ）−ＳＯＲ＾１＾２； ｆ）−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾２ ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼、ここにＲ＾１
   ＾４はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル、ＣＦ＿３、フェ
   ニル又は置 換されたフェニルがＲ＾１＾２の定義にお いて以下に定義されるのと同じであ る置換されたフェニルである； ｈ）ＣＮ； 各Ｒ＾１＾２は独立にＨ；Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキル；
   又はベンジルである特許請求の範囲第３ 項の化合物又は薬学上許容し得るその塩。 ６、特許請求の範囲第３項の下記化合物 ３−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−５− クロロ−３−メチル−２−インドリル〕 −プロピオン酸； ３−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−３− メチル−５−フルオロ−２−インドリル〕 −プロピオン酸； ３−〔１−Ｐ−クロロベンジル）−３−メ チル−４，６−ジクロロ−２−インドリ ル〕プロピオン酸； ３−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−３− メチル−４−メトキシ−２−インドリル〕 プロピオン酸； ３−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−３− メチル−６−メトキシ−２−インドリル〕 プロピオン酸； ３−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−３， ４−ジメチル−２−インドリル−プロピ オン酸及び３〔１−（Ｐ−クロロベンジ ル）−３，６−ジメチル−２−インドリ ル〕プロピオン酸（混合物として）； １−（４−クロロベンジル）−３−メチル −５−メトキシ−２−（４′−カルボキ シ−ブチル）インドール； ３−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−３， ５−ジメチル−２−インドリル〕−プロ ピオン酸； １−（４−クロロベンジル）−３−メチル −５−メトキシ−２−（３−カルボキシ −プロピル）インドール； ３−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−３− メチル−２−インドリル〕プロピオン酸； ３−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−５− ブロモ−３−メチル−２−インドリル〕 −プロピオン酸； １−（４−チオメチルベンジル）−５−メ トキシ−３−メチル−２−（２−カルボ キシエチル）インドール； １−（４−チオメチルベンジル）−５−メ トキシ−３−メチル−２−（２−カルボ キシエチル）インドール５−オキサイド； １−（４−チオメチルベンジル）−５−メ トキシ−３−メチル−２−（３−カルボ キシプロピル）インドール； ４−〔１−（Ｐ−クロロベンジル）−３− メチル−５−フルオロ−２−インドリル〕 −ブタン酸； ３−〔１−（Ｐ−チオメチルベンジル）− ３−メチル−５−フルオロ−２−インド リル〕プロパン酸； ３−〔１−Ｐ−メチルスルホキシベンジル）−３−メチ
   ル−５−フルオロ−２−イン ドリル〕−プロピオン酸 ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−メトキシ−２−インドリル〕 −ブタン酸 ３−メチル−４−〔１−Ｐ−クロロベンジ ル−５−メトキシ−３−メチルインドー ル−２−イル〕ブタン酸 ３−メチル−４−〔１−Ｐ−クロロベンジ ル−５−フルオロ−３−メチルインドー ル−２−イル〕ブタン酸； ３−（１−Ｐ−クロロベンジル−３−メチ ル−５−メトキシインドール−２−イル） −２，２−ジメチルプロパン酸； ３−〔１−Ｐ−クロロベンジル−５−ヒド ロキシ−３−メチルインドール−２−イ ル〕−プロピオン酸； ３−〔１−Ｐ−クロロベンジル−５−アセ トキシ−３−メチルインドール−２−イ ル〕−プロピオン酸； ３−〔４，６−ジクロロ−１−（４−クロ ロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−イン ドール−２−イル〕プロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−４− メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕プロパン酸； ２−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−フルオロインドール−２− イル〕メトキシル酢酸； ３−〔１−（４−ブロモベンジル）−３− メチル−５−メトキシインドール−２− イル〕−２，２−ジメチルプロパン酸； ３−〔１（４−クロロベンジル）−３−メ チル−５−メトキシインドール−２−イ ル〕２−メチル−プロパン酸； ３−〔１−（４−ヨードベンジル）−３− メチル−５−メトキシインドール−２− イル〕−２，２−ジメチル−プロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−メトキシインドール−２− イル〕−２，２−ジメチル−プロパノー ル； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メトキシ−５−ヒドロキシインドール− ２−イル〕−２，２−ジメチル−プロパ ン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−メトキシインドール−２− イル〕−プロパノール； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−フルオロインドール−２− イル〕−２，２−ジメチルプロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−フルオロインドール−２− イル〕−３−メチル−プロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−ヒドロキシインドール−２ −イル〕ブタン酸； メチル４−〔１−（４−クロロベンジル） −３−メチル−５−フルオロ−インドー ル−２−イル〕ブタノエート； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−４−プロピル−５−ヒドロキシ −インドール−２−イル〕−プロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−プロウプ−２−エノキシ− インドール−２−イル〕−プロパン酸 ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−メトキシインドール−２− イル〕−２，２−ジメチル−プロパノエ ート； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−フルオロインドール−２− イル〕−２−メチル−ブタン酸； １−（４−クロロベンジル）−３−メチル −５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２ −メトキシ酢酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−クロロインドール−２−イ ル〕−２，２−ジメチル−プロパン酸； メチル−３〔１−（４−クロロベンジル） −５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−イ ンドール−２−イル〕プロパノエート； ３−〔１−（４−アミノベンジル）−５− メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロ パン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル）−５− メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕−２，２−ジメチルブタ ン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル）−５− フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕−２，２−ジメチルブタ ン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル）−５− ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インド ール−２−イル〕−３−メチルブタン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル−５−ヒ ドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロ パン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−５− ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インド ール−２−イル〕−３−メチルプロパン 酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−５− エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロ パン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−５−フ ルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール −２−イル〕−２，４，３，３−テトラ メチルブタン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−５−フ ルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール −２−イル〕−４，３，３−トリメチル ブタン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−５−フ ルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール −２−イル〕−２，２，３−トリメチル ブタン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−５−フ ルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール −２−イル〕−２，３，３トリメチル ブタン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−５−メ トキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール ２−イル〕−２，２，３−トリメチルブ タン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−５−エ トキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール −２−イル）−２，２，３−トリメチル ブタン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−５−ク ロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール− ２−イル〕−２，２，３−トリメチルブ タン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−３−メ チル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ− インドール−２−イル〕−２，４，３， ３−テトラメチルブタン酸； ４−〔１−（４−クロロベンジル−３−メ チル−５−トリフルオロメチルチオ−１ Ｈ−インドール−２−イル〕−２，４， ３，３−テトラメチルブタン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−５− エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕−２，２，３−トリメチ ルプロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−５− エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕−２，３，３−トリメチ ルプロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−５− エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー ル−２−イル〕−２，２，３，３−テト ラメチルプロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル−５−メ トキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール −２−イル〕−２，２，３−トリメチル プロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−５− フルオロ−３メチル−１Ｈ−インドール −２−イル〕−２，２，３−トリメチル プロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−５− クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール −２−イル〕−２，２，３−トリメチル プロパン酸； ３−（１−Ｐ−クロロベンジル−３−メチ ル−５−メトキシインドール−２−イル） −２，２−ジエチルプロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−フルオロインドール−２− イル〕−２，２−ジエチルプロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− メチル−５−フルオロインドール−２− イル〕−２−エチルプロパン酸； ３−〔１−（４−クロロベンジル）−３− エチル−５−フルオロインドール−２− イル〕−３−メチルプロパン酸；及び ３−〔１−（４−クロロベンジル−３−メ チル−５−メトキシ−２−インドール− ペンタン酸）。 ７、哺乳類におけるロイコトリエンを抑制する方法であ
   つて、特許請求の範囲第１項の 組成物の有効量を投与する方法。 ８、哺乳類のプロスタグランジンを拮抗する方法であつ
   て、特許請求の範囲第１項の組 成物の有効量を投与する方法。 ９、非ステロイドの抗炎症剤；末梢（神経）の鎮痛薬；
   シクロオキシゲナ−ゼ抑制剤； ロイコトリエン拮抗剤；ロイコトリエン生 合成抑制剤；Ｈ＿２−レセプター拮抗剤；抗ヒスタミン
   剤；プロスタグランジル拮抗剤； ＡＣＥ抑制剤；及びトロンボキサンシンセ ターゼ抑制剤からなる群から選ばれた第２ の活性成分の有効量をさらに含み、該第２ の活性成分に対する式 I の化合物に対する 重量比が約１０００；１から１；１０００ まで範囲にある特許請求の範囲第１項の薬 学的組成物。 １０、特許請求の範囲第３項の化合物の有効量を含み、
   さらに非ステロイドの抗炎症剤； 末梢（神経）の鎮痛剤；シクロオキシゲナ ーゼ抑制剤；ロイコトリエン拮抗剤；ロイ コトリエン生合成抑制剤；Ｈ＿２−レセプター拮抗剤；
   抗ヒスタミン剤；プロスタグラン ジン拮抗剤；ＡＣＥ抑制剤、及びトロンボ キサンシンセターゼ抑制剤からなる群から 選ばれた第２の活性成分の有効量を含む薬 学的組成物。