JPS60155165A - ロイコトリエン生合成阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フェノチアジン誘導体及びその類縁体は哺乳動物のロイ
コトリエン類の生合成の阻害剤として有用である。これ
らの化合物はそのま＼でアレルギー状態、喘、１５、心
血管障害、炎症及びある種の皮膚病を治療するだめの有
用な治療剤である。

ロイコトリエン類は５−リポキシゲナーゼ酵素系の作用
によりアラキドン駿から誘導きれる新規な生化学的活性
物質群である。共通の不安定な前駆体ロイコトリエンＡ
４から誘導される２つの群のロイコトリエン類が存在す
る。これらの第１番目のもの（・エペプチドー脂質ロイ
コトリエン類であり、最も重要なのが、ロイコトリエン
Ｃ４及びＤ４である。これらの化合物は、集合的に７ナ
フイラキシーの遅反応物質として知られている生物学的
活性物質を説明するものである。

ロイコトリエン類は強力な平滑筋収縮剤であり、特に呼
吸平滑筋に対して強力な作用を及ぼすが、しかし、その
他の組織（例、胆嚢）にも作用を及はす。更に、それら
は粘液の生産を促進し、心血管透過性の変化を調整し、
ヒトの皮膚内においては強力な炎症剤である。

ロイコトリエンの第２番目の群における最も重要な化合
物は、ジヒドロキシ脂肪酸であるロイコトリエンＢ４で
ある。この化合物は、好中球及び好酸球に対する強力な
走化性試薬である。それは又、リンパ球などのその他の
細胞の種類にも影響を及はし、例えばＴ−サプレッサー
細胞及び自然キラー細胞の作用を調整しうる。生体内（
ｉｎ　ｖｉｖｏ　）に注射された場合には、白血球の蓄
積を促進する他にロイコトリエンＢ４は又強力な痛覚過
敏剤であり、好中球依存により心血管透過性の変化を調
節し得る。例えば、、Ｄ、Ｍ、ベイリー及びＦ、　Ｂ、
キャセイ参照［Ｄ、Ｍ、　Ｂａ１ｌｅｙ　ａｎｄ　Ｆ、
　Ｂ、　Ｃａ５ｅｙ　、　Ａｎｎ。

Ｒｐｔｓ；　Ｍｅｄ、　Ｃ１＋ｅｍ、　１７．２０３（
１９８２）：）。

上記の如く、ロイコトリエン類は数多くノ病態に関係し
てきている。従って、ロイコトリエン生合成の阻害及び
／又はロイコトリエン作用の拮抗＜Ｓロイコトリエン媒
介病態に悩む患者に対して治療の利益を提供するもので
ある。これらの病態としては、喘息、アレルギー性鼻炎
などのアレルギー状態、乾解及びアトピー性皮膚炎を含
む皮膚病、炎症、痛風性関節炎、胆嚢痙堂、及び狭心症
などの心血管障害などが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。

下記一般式■で表わされるフェノチアジン誘導体は公知
化合物である： 例えば下記の文献参照： ”　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ−Ｖｏｌｕｍｅ５　、Ｅ、　Ｔｕｃｋｅｒ、　ｅｄ
、、　Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ。

Ｂａ５ｅｌ　５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ　（１９６３）　
ｐａｇｅｓ　２７４−３８３；Ｖ、んＲｉｇａｓ　ｅｔ
　ａｌ、、　Ｐｒｏｓｔａ　ｌａｎｄｉｎｓＭｅｄ、　
］８３　（］９８］　）　：　Ｊ、　Ｍ、Ｐｅｒｅｌ　
ｅｔ　ａｌ、。

］　９７７、ｐｐ、９−１３　：　Ｖ、Ｆｉｓｈｍａｎ
　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

Ｎ、　Ｂｈａｒｇａｖａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｇａｚｚ、
　Ｃｈｉｍ、　Ｉｔａｌ、　１０９２０１　（１９７９
）：　Ｖ、Ｆ、Ｇａｒｒｙ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、２１　２８０１　（１９７２）：　Ｓ、Ｃ
，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ（１９７６）　ａｎｄ　Ｈ，Ｂ、　
Ｃｏ１１ｉｅｒ、　Ｃａｎ、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｓｃｉ。

３１　］、９５　（１９５３）。

フェノチアジンの幾つかの誘導体は、大豆から単離され
た１５−リポキシゲナーゼを含む酵素の阻害剤であるこ
とが知られている。

しかしながら、一般式Ａの化合物のいずれも哺乳動物の
５−リポキシゲナーゼ酵素系の阻害を介してのロイコト
リエン生合成阻害能力を有することが教えられていない
。

一般式Ａのタイプの化合物及びその類縁体は哺乳動物の
ロイコトリエン生合成の有効な阻害剤であり、従って哺
乳動物、特にヒトにおける喘息、アレルギー、炎症、乾
癖などの状態の治療に有用であることが見出された。

一般式Ａのタイプの化合物及びその類縁体は又、哺乳動
物（特にヒト）の病気状態の治療或いは予防に使用する
ことが出来る。これらの病態としては、びらん性胃炎、
びらん性食道炎、炎症性胃腸病、エタノール−誘発出血
性びらん、肝性虚血、有害試薬誘発損傷、或いは肝臓、
膵臓、腎臓或いは心筋の組織の壊死、Ｃα４及びＤ−ガ
ラクトサミンなどの肝毒試剤により引きおこされた肝臓
の実質損傷、虚血性腎不全、病気−誘発肝臓損傷、胆汁
塩誘発肺臓或いは胃損傷、外傷−１或いはスト１ノス一
誘発細胞損傷、及びグリセロール−誘発腎不全などが挙
げられる。

本発明は下記一般式Ｉで表わされる化合物Ｉ及び薬学的
に許容可能な担体を含有する薬学的組成物、一般式１の
化合物と用いる治療方法及び一般式Ｉのある種の新規化
合物に関するものである： 式中、　１０ Ｘ　（ＩＩ　Ｓｅ　、　Ｓ　、　ＳＯ、ＳＯ２或いは０
であり、Ｒ１はＨ；ｃ、−Ｃ６アルキル；Ｃｌ−Ｃ６ア
シル：低級アシルオキシ−低級アルキル〔例、−ＣＨ（
ＣＨａ）ＯＣＯＣ（ＣＨ３）ｉ　）　；低級アルコキシ
−低級アルキル〔例、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ２Ｈ５］　
：（置換フェニルはＲＩＭの定義におけると１）１１ 同様）；カルバモイル；　Ｃ−Ｎ１（Ｒ７；　Ｃ−０Ｒ
’　；５Ｏ２−Ｃ６Ｈ４ｐ　−ＣＨａ　；　５Ｏ２ＣＨ
３：　Ｒ’−ＯＨが必須アミノ酸であるようなアシル基
；ベンジル；フェネチル；　（ＣＩ（２）ｎＯＲａ（但
し、Ｒａはｃ、　−Ｃ６アルキル或いはフェニル、及び
ｎは１〜５　）　；　（ＣＨ２）　Ｃ０ＯＲ’　（但し
、ｎは０〜２）；或いは低級アシルオキシ−低級アルコ
キシカルボニル〔例、 Ｃ００ＣＨ（０２ＣＣＨ３）ＣＨ３）であり、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４及びＲ５は独立に下記のものから選ばれる： （１）水素； （２）１〜６の炭素数を有するアルキル；（３）２〜６
の炭素数を有するアルケニル；及び （４）　（ＣＨ２）ｎＭ 〔但し、ｎは０〜６であシ、及び Ｍは（ａ）−ＯＲ１６； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）　−ＣＦ３　： （ｄ）−８Ｒ１６； （ｅ）フェニル或い（工置換フェニル （但！〜置換フェニルはＲｌ　６の 定義における上回様）； （ｆ）　ＣＯＯＲ６； １ （ｇ）Ｃ−ＲＩ４： （ｈ）テトラソール； １ （１）−間（−Ｃ−Ｒ’　； （ｊ）　−ＮＲ８Ｒ９； （ｋ）　−ＮＨ３Ｏ２Ｒ” （但しＲＩ　ＯはＯＨ、自〜Ｃ６ア ルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ或 いはフェニル）。

１ （］）　−Ｃ−ＣＨｚＯＨ： （−−ＳＯＲ” （但し　Ｒｌ　ｌはＣ，−Ｃ６アルキ ル：フェニル、置換フェニル （置換フェニルはＲＩ　６の定義に おけると同様）　：　（ＣＨ２）　ＣＣ００Ｒ６（は１
〜６）；ＣＮ；ホルミ ル、或いはパーフルオロ−Ｃ，〜 Ｃ４アルキル）： （ｎ）−ＣＯＮＲ８Ｒ９： （ｏ）　５Ｏ２ＮＲ”Ｒ９： （ｐ）　５Ｏ２Ｒ’　３ （但しＲｌ　３はＯＨ：　Ｃ＋〜Ｃ６アルキル、Ｈ，フ
ェニル；置換）工 二ル（置換フェニルはＲＩ６の定 義におけると同様）　：　（ＣＨ２）　Ｃ０ＯＲ’（ｍ
は１〜６）ｌｃＮ；ホルミ ル、或いはパーフルオロ−Ｃ１〜 Ｃ４アルキル）； （ｑ）ＮＯ２； 〜１１ （ｒ）　ＯＣＲ”　： （ｓ）　０−Ｃ−ＮＲ８Ｒ９：或いは （ｖ）−ＣＮ　； （各Ｒ６は独立にＨ１フェニル或いはＣ１〜Ｃ，アルキ
ルであり、 各Ｒ７は独立ＫＣ，−ｃ、、Ｃ１〜ＣＧアルキルフェニ
ル或いは一〜Ｃ６アシル オキシーＣ，−ｃ６アルキルであり、 各Ｒ８及び各Ｒ９は独立にＩ（、Ｃ，−Ｃ４アルキル、
フェニル或いは置換〕工 二ル（置換フェニル（工ＲＩ　６の定義におけると同様
）或いはＲ８及び Ｒ９はそれらが結合しているＮを 介して連結されて５〜８個の１原 子からなるヘテロシクロアルキル 基を形成してもよい： 各ＲＩ４は独立にＨ％　（ＣＨ２）　Ｃ０ＯＲ’　（但
しｎは０〜４）；ｃ、−Ｃ６アルキル。

Ｃ，〜Ｃ６アルコキシ：Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシー０１
〜Ｃ６アルコキシ；フェ ニル：置換フェニル（但し、置換 フェニルはＲＩ６における定義と同 様）、或いはＲ”Ｃ０ＯＨが必須アミ ノ酸であるような自〜Ｃ６アミノア ルキルであり、 各ＲＩ　６は独立にＨ１低級アルコキシ−低級アルキル
、Ｃ１〜ＣＧアルキル、ペ ンシル：低級アシルオキシ−低級 アルキル、フェニル、置換フェニ ル（但し置換基はｃ、−Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ
、ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、（Ｃ１（２
）ｎＮＲ８Ｒ９（ｎは０〜２）、Ｃｌ−Ｃ５アルコキシ
、或いは ＯＨである）　：　（ＣＨ２）　Ｃ００Ｒ６（ｍは０〜
６）；ＣＮ；ホルミル、パ ーフルオロアル主ル、或いはＣＨ２ Ｂ＋　２　（Ｒ１２はＣ，−Ｃｓアルキルジメチルアミ
ノ或いはフェニル）。

及びＴは水素或いは−ＯＲ＋ｓ（但しＲ１５に水素、Ｃ
，〜Ｃ６アルキル、Ｃ皇〜Ｃ６アルキルアシル、フェニ
ルアシル、或 いは置換フェニル−アシル（但し 置換フェニルはＲＩ６の定義と同様） 或いはアリールスルホニル）であ る）〕。

式Ｉを取り囲む数字は置換基の位置を表わし、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５及びＴは】０−位以外の構造のいずれに
位置してもよい。

アルキルという用語は、特に断りのない限り示された炭
素数の直鎖、分岐鎖及びシクロアルキル基を包含する。

ハロケンという用語は、特に断りのない限りα、Ｂｒ、
Ｉ及びＦを包陰する。

アルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、などの
用語（・て付加されている低級という用語は、１〜６の
炭素数を有する基、好寸しくに１〜４の炭素数を崩する
基を意味する。

する基を意味する。

アリールという用語は特性的な「芳香族」下部領域プロ
トンＮＭＲスペクトルを示すに必要な程度の不飽和度を
有する環状構造体を包含する。具体例としては、フェニ
ル、置換フェニル（Ｒ１６の定義におけると同様）、ナ
フチル、アントラセニルなどが挙げられ、更にＯＸＮ、
或いはＳから選ばれた１個以上のへテロ原子を含有する
ヘテロアリール種も包含する。

必須アミノ酸という用語は次のアミノ酸を包含するため
に使用されている。即ち、リジン、トリプトファン、ヒ
スチジン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン
、スレオニン、メチオニン、バリン、アルキニン、アラ
ニン、プロリン、グリシン、セリン、システィン、チロ
シン、アスパラ牛ン、クルクミン、アスパラギン鍍及び
クルタミン醒。

不斉中心が存在する場合には、１より多い立体異性体が
可能であり、全ての可能な異性体の形態は示された平面
上の構造表示内（・こ含まれるものとみなされる。光学
的【て活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は当業者（て公知
の通常の技術を用いて分割することが出来る。

好ましい組成物は一般式Ｉの化合物のうち下記の記号で
表わされるものよりなる：Ｘはｓ、ｓｏ、ｓｏ２或いは
Ｏであり、Ｒ１はＨ：　Ｃｌ−Ｃ６アルキル＋　Ｃ，−
Ｃ６アシル；低級アシルオキシ−低級アルキル：低級ア
ルコキシ−低級アルキル： ０ １１１ Ｃ−フェニルまだはＣ−置換フェニル （置換フェニルはＲ１６の定義におけると同様）：カル
バモイル： ０　０ １１１ Ｃ−ＮＨＲ’　：　Ｃ−０Ｒ’　；　ＳＯｚ　ＣｅＨ４
−ＩＴ　−ＣＨ３：５Ｏ２ＣＨ３：　Ｒ’　ＯＨが必須
アミノ酸であるようなアシル基、ベンジル、フェネチル
；（ＣＨ２）　０Ｒａ（但Ｌ、Ｒａ＆’！、　Ｃ，＋−
Ｃ６７ルキ／Ｌ或いはフェニル及びｎは１〜５）。

（ＣＨ２）　Ｃ００Ｒ６（但し、ｎは０−２）；或いは
低級アシルオキシ−低級アルコキシカルボニルてあり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立にＦ記のものから選ば
れる： （１）水素； （２）１〜６の炭素数を有するアルキル；（３）２〜６
の炭素数を有するアルケニル；及び （４）−（ＣＨｚ）Ｍ 〔但し、ｎ　ｌｊ、　Ｏ〜２であり、及びＭは（ａ）−
ＯＲ１６： （ｂ）ハロゲン。

（Ｃ）−ＣＦ３： （ｄ）−８Ｒ１６； （ｃ）フェニル或いは置換フェニル （但し置換フェニルはＲ１６の定 義におけると同様）。

（ｆ）　Ｃ０ＯＲ’　； １ （ｇ）ｃ−Ｒ”； （ｈ）テトラソール。

（ｉ）　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ７１ （ｊ）−ＮＲ８Ｒ９； （ｋ）−ＮＨ３Ｏ２Ｒ” （但しＲＩＧはＯＨ，ｃ、−ｃ６アルキル、Ｃｌ−０６
アルコキシ或いは フェニル） １ （１）　−Ｃ−Ｃ）（２０Ｈ： ６ｎ）−８ＯＲ１１ （但し、Ｒ”　＆’！、　Ｃｌ　−Ｃｅアルキル；フェ
ニル：置換フェニル（置 換フェニルはＲＩ６の定義にお けると同様）　：　（ＣＨ２）　ＣＣ００Ｒ６（は１へ
６）；ＣＮ；ホル ミル：或いはパーフルオロ− Ｃ，−ｃ４アルキル）。

（ｎ）　Ｃ０ＮＲ８Ｒ９： （０）−８Ｏ２ＮＲ’Ｒ９； （ｐ）　−３Ｏ，Ｒ１３ （但しＲ’　３＋’！、　ＯＨ：　Ｃ１〜Ｃａ　７　ル
キル、Ｈ；フェニル；置換）工 二ル（置換フェニルはＲ１６の 定義におけると同様）： （ＣＨ＋）ｍＣＯＯＲ６（ｍは１〜６）；ＣＮ：ホルミ
ル：或いはパー フルオロ−ｃ１〜自アルキル）： （ω−ＮＯ２； １ （ｒ）　−ｏ　−Ｃ−Ｒ’　４　； １ （ｓ）　０−Ｃ−ＮＲ８Ｒ９：伐いは （ｔ）　−ＣＮ　； Ｉ各Ｆｔ６は独立にＨ１フェニル或いはＣ１〜Ｃ６アル
キルであり、 各Ｒ７は独立Ｋｃ１〜ｃ６Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニ
ル或いハｃ１〜ｃ６アシルオキシーｃ、〜Ｃ６アルキル
であり、 各Ｒ８及び各Ｒ９は独立にアルキル、フェニル或いは置
換フェニル（置換）工 ニルはＲＩ　６の定義におけると同様）或いはＲ８及び
Ｒ９はそれらが結合 しているＮを介して連結されて５〜 ８個の環原子のへテロシクロアルキ ル基を形成してもよい： 各ＲＩ　４は独立に（ＣＨｚ　）　ｎＣ００Ｒ６（但１
．ｎＬｉ０〜４　）　：　Ｃｌ−Ｃ６アルキＪＬ、　；
　Ｃ１−Ｃ６アルコキシ二〇１〜ｃ６アシルオキシー６
〜Ｃ６アルコキシ；フェニル、置換フェ ニル（但し、置換フェニルはＲ１６に おける定義と同様）；或いはＲ”Ｃ０ＯＨが必須アミノ
酸であるようなＣ，−ＣＧアミノアル主ルであり、 各ＲＩ６は独立ＫＨ，低級低級アルコ−シー低級アルキ
ル１〜Ｃ６アルキル：ペンシル；低級アシルオキシ−低
級アルキ ル：フェニル：置換フェニル（但し 置換基はＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロケン、ＣＮ、　ＣＦ
、、Ｃ０ＯＲ６、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ
８Ｒ９（ｎ　Ｉｔｓ　Ｏ−２）　、　Ｃｌ−Ｃ５アルコ
キシ、或いはＯＨより選ばれ）。

（ＣＴ（２）　Ｃ００Ｒ６（ｍは０−６）；ＣＮ；ホル
ミル、パーフルオロアルキル： 或いはＣＨ２−Ｒ’　２（Ｒ’　２はＣ，−Ｃ５アルキ
ルジメチルアミノ或いはフェニル）；及びＴは水素成い
は一□Ｒ＋ｓ（但しＲ１５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃｌ−Ｃ６アルキルアシル、フェニルアシル、或いは
置換 フェニル−アシル（但１．　置換’ニア　にルはＲＩ　
６の定義と同様）或いはアリールスルホニル）である）
〕。

本発明の組成物ｔζ使用するより好まし、い１Ｒ合゛物
は一般式ｌの化合物のうち、下記の記号の意味を有する
ものである： Ｘはｓ　、　ｓｏ　Ｘ５ｏ２或いは０であり、Ｒ１はＨ
；　ｃ、−ｃ、アルキル：　Ｃ１””’ＣＧアンル、１
氏級アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低
級アルキル。

０ １１１ Ｃ−フェニル、Ｃ−置換フェニル（置換フェニルｔ［Ｒ
，６の定義におけると同様）：ＩＩ　ＩＩ カルバモイル：　Ｃ−ＮＨＲ’　；　Ｃ−ＯＲ’　：　
５Ｏ２−Ｃ６Ｈ４Ｐ　ＣＨ３；　５Ｏ２ＣＨ３：　Ｒ’
−ＯＨが必須アミノ酸であるようなアシル基；ペンシル
、フェネチル：　（ＣＨ２）ｎ０Ｒａ（但し、Ｒａ＆１
ｃ、−ｃ６アルキル或いはフェニル及びｎは１〜５　）
　：　（ＣＨｚ）ｎＣＯＯＲ６（但し、ｎは０〜２）、
或いは低級アシルオキシ−低級アルコキシカルボニルで
あり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に下記のものから選ば
れる： （］）水素。

（２）１〜６の炭素数を有するアルキル、及び（３）　
−（ＣＨｚ）。Ｍ 〔但し、ｎは０〜１であり、及び Ｍは（１１）　−ＯＲ’　６　； （ｂ）ハロゲン； （Ｃ）　−ＣＦ３　： （ｄ）　−８Ｒ”　； （ｅ）フェニル或いは置換フェニル （但し置換フェニルはＲ１６の定 義におけると同様）： （ｆ）　ＣＯＯＲ６； （ｇ）　ＩＩ Ｃ−Ｒ”； （ｈ）テトラソール： １ （ｉ）　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ７： （Ｊ）−ＮＲ８Ｒ９： （ｋ）　ＮＨ３Ｏ２Ｒ” （但しＲＩＧは０ＨＸＣ１−Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６
アルコキシ或いは フェニル） １ （］）　−Ｃ−ＣＨ２０Ｈ： （＋ｔ　−８ＯＲＩ　ｌ （但し、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル；フェニル；置換
フェニル（置 換フェニル（・工ＲＩ５の定義にお けると同様）：（ＣＨ２）ｒｎＣ００Ｒ６（ｍｉ工ｌ〜
５）；ＣＮ；ホル ミル、或いはパーフルオロ− ｃ、　−Ｃ４アルキル）。

（ｎ）−ＣＯＮＲ’Ｒ９： （０）　５Ｏ２ＮＲ８Ｒ９： （ｐ）　−８ｏ２Ｒ’　３ （但しＲｌ　３はＯＨ；　ｃ、−Ｃ，アルキル；Ｈｌフ
ェニル：置換フェ ニル（置換フェニル（・工Ｒ１６の 定義におけると同様）。

（ＣＨｚ）　ＣＣ００Ｒ６（は１〜６　）　；ＣＮ；ホ
ルミル、或いはパー フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アル主ル）： （ｑ）　−ＮＯ２； １ （ｓ）　Ｏ−Ｃ−ＮＲ８Ｒ’　：或いは（ｔ）　−ＣＮ
　； （各Ｒ６は独立にＨ１フェニル或いはＣ，−Ｃ６アルキ
ルであり、 各Ｒ７は独立にＣ，−Ｃ６アルキル、ベンジルフェニル
或い＆ｊ−Ｃ，−ｃ６アシルオキシーＣ，〜Ｃ６アルキ
ルであり、 各Ｒ８及び各Ｒ９は独立にＨ，ｃ、−Ｃ４アルキル、フ
ェニル或いは置換フェニル （置換フェニル（工Ｒ１６の定義におけると同様）、或
いはＲ８及びＲ９は それらが結合しているＮを介して連 結されて５〜８個の環原子のへテロ シクロアルキル基を形成してもよい： 各Ｒ′４ハ独立に■（、（ＣＨ２）　Ｃ００Ｒ６（但し
ｎｆ′ｓ。

０〜４　）　：　Ｃ＋〜Ｃ６アル主ル＋　Ｃ，〜Ｃ６ア
ルコキシ＋　Ｃ，−＋ｃ６アシルオキシーＣ，％Ｃ，Ｃ
４アルキルェニル；置換 フェニル（但し、置換フェニルは Ｒ１６における定義と同様）；或い（工Ｒ”Ｃ０ＯＨが
必須アミノ酸であるようなＣ１〜Ｃ６アミノアルキルで
あり、 各ＲＩ６は独立にＨ１低級アルコキシ−低級アルキル；
Ｃ１〜Ｃ６アル主ル、ペンシル：低級アシルオキシー低
級アル主 ル、フェニル、置換フェニル（但し 置換基は自〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮＸＣＦ３　
、Ｃ０ＯＲ’、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）　ＮＲ８
Ｒ９（ｎは０〜２）、Ｃ，〜ｃ３アルコキシ、或いはＯ
Ｈより選ばれ る）　；　（ＣＨ２）ｍＣ００Ｒ６（ｍは０〜６）：Ｃ
Ｎ、ホルミル、パーフルオロアル キル；或いはＣＨ２Ｒ１２（Ｒ１２はＣ１〜Ｃ５アルキ
ルジメチルアミノ或いは） 工二ル）； 及びＴは水素或いは一０Ｒｉｉ（但しＲＩ５は水素、自
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１−ＣＧアルキルアシル、フェニル
アシル、或いは 置換フェニル−アシル（但し置換フ ェニルはＲ１６の定義と同様）或いは アリールスルホニル）である）〕。

本発明の組成物に使用する最も好ましい化合物は一般式
１の化合物中の記号が下記の意味を有するものである： 式中、 ＸはＳ１或いはＯであり、 Ｒ１はＨ；ｃ、−ｃ６アルキル：　Ｃｌ−Ｃ６アシル；
低級アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低
級アルキル。

０　０ １１１ Ｃ〜フェニル；ｃ−ｆｌ１Ｍフェニル（置換フェニルは
ＲＩ　４の定義におけると同様）：０　０ １１１ 力）Ｌ、　ハモイル：　Ｃ−ＮＨＲ’　：　Ｃ−０Ｒ’
　：　（ＣＨ２）　０Ｒａ（但し、ＲａはＣ１〜Ｃ６ア
ルキル或いは）工：ル及びｎは］　〜５　）　：　（Ｃ
Ｈ２）　Ｃ００Ｒ６（但し、ｎは０〜２）；或いは低級
アシルオキシ−低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ｆ！独立Ｋ　”）記のものから選
ばれる： （１）水素； （２）１〜６の炭素数を有するアルキル、及び（３）　
−（ＣＨ２）ｎＭ 〔但し、ｎは０であり、及び Ｍは（ａ）　−ＯＲ＋　６　。

（ｂ）ハロゲン； （ｃ）　ＣＦ３　； （ｄ）　ＳＲ＋６＋ （ｅ）ＣＯＯＲ６； １ （ｒ）　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ７＋ （ｇ）−ＮＲ８Ｒ９； （ｈ）　−８ＯＲＩ　＋　。

（但し、ＲＩはＣ１〜Ｃ６アルキル 或いはパーフルオロ−０１〜ｃ４ アルキル）； （１）　−８ｏ２Ｒ’　３ （但し、Ｒ”　＋Ｉ　ＣＩ−Ｃ６７／Ｌ　キル或いはパ
ーフルオロ−ｃＩ〜ｃ４ アルキル）； １ （、ｉ）　−ｏ　−Ｃ−Ｒ” （但し、Ｒ１４はＨ、ＣＩ　−Ｃａ　７　アルキル、フ
ェニル或いは置換フェ ニル（置換基はＣ，〜Ｃ３アルキ ル、ハロゲン、、　ＣＮ、　ＣＦ３、 Ｃ０ＯＲ’、ＣＨ２Ｃ０ＯＲ’、ＣＨ２Ｃ０ＯＲ’、（
ＣＨ２）ｕＮＲ８Ｒ９（ｕは０〜２）、Ｃ３〜Ｃ３アル
コキシ或いは０Ｈ））；（１）　−ＣＮ　； 各Ｒ６は独立にＨ１フェニル或いはＣ１〜Ｃ６アルキル
であり、 各Ｒ７は独立にＣ１〜Ｃ６アル主ル、ペンシル、フェニ
ル或１．／）はＣ，−Ｃ６アシルオキシーＣ，〜Ｃ６ア
ルキルであり、 各Ｒ８及び各Ｒ９は独立にＨ，ｃ、−ｃ４アルキル、フ
ェニル或いは置換フェニル （置換フェニル（工Ｒ＋４の定義におけると同様）或い
請求Ｒ８及びＲ９はそ れらが結合しているＮを介して連結 されて５〜８個の一原子のへテロシ クロアルキル基を形成してもよい。

各Ｒ′６は独立にＨ，Ｃ，〜Ｃ６アル主ル、ペンシル、
低級アシルオキシ−低級アルキ ル、或いはパーフルオロ−Ｃ」〜Ｃ４アルキルであり； 及びＴは水素或いは一□Ｒ１５ｉ但し、Ｒ＋５は水素、
Ｃ＋〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、フェ
ニルアシル、又ハ置換 フェニル−アシル（置換フェニル（′！。

ＲＩ４の定義と同様））である、。

本発明の組成物に使用するもう一つの好ましい群は一般
式Ｉの化合物中の記号が下記の意味を有するものである
： ＸはＯ又はＳであり、 Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
アシル、−（ＣＨ２）　ｎＯＲ”　（但しＲ”６ｉＣ４
−Ｃｎアルキル或いはフェニル及ｏ：　ｎ　ｈｓ、　１
〜３）、低級アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニル、或いは低級アシルオキシ−低級アルコ
キシカルボニル；ＲＺ　、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独
立に下記より選ばれる　水素、ハロゲン、ヒドロキシル
、ｃＩ〜Ｃ３アルキル、肖〜Ｃ３アルコキシ、ＣＩ〜Ｃ
３低級アルキルチオ、Ｃｌ−Ｃ５アシルオキシ、ペンツ
イルオキシ、トリハロＣｌ−Ｃ５アルキル、アミノ低級
アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アシル、（ＣＨ２）　Ｃ０ＯＲ’
　（ｍはＯ〜４及びＲ６はＩ］、フェニル或いは０１〜
Ｃ６アルキル）、及び低級アシルオキシ−低級アルコキ
シカルボニルオキシ、及び Ｔは」二記と同・筏。

本発明の組成物に使用するもう一つの特に好ましい化合
物群は下記一般式■で表わされる化合物である： ２ １ｃ’ 〔式中 Ｒ１はＨ，Ｃ，−ｃ、アシル、低級アシルオキシ−低級
アルキル、或いは低級アシルオキシ−低級アルコキシカ
ルボニルであり；Ｒ２はハロゲンＣＦ、α、Ｂｒ或いは
■）であり： Ｒ３はＯＨ，、Ｃ，〜Ｃｓアシルオキシ、ペンツイルオ
キシ、或いは低級アシルオキシ−低級アルコキシカルボ
ニルオキシであり。

Ｒ４はＨｌＯＨ，低級アルコキシ或いは低級アシルオキ
シであり、ｊ−位或いは２−位のいＪ″れかに位置する
： Ｒ５はＯＨ，低級アルコキシ或い（ま低級アシルオキシ
であり； Ｔは水素或い（工低級アルコキシである〕。

本発明の組成物に有用な一般式■の化合物の具体例を下
記の表に掲げる。表ＩにおいてＲ２−Ｒ９及びＴの定義
に先行する数字は環系上の各基の位置を意味する。標準
的な略記号が使用され、例えばフェニルに対してはｐｈ
、ベンゾイルに対してはＢｚ、、ｐ−トルエンスルホニ
ルに対してはＴ８、メチルに対してＨ，Ｍｅ　、ブチル
に対してはＢｕ、エチルに対してはＥｔ及びアセチルに
対してはＡｃが用いられている。

工　：ｅｚｚｚ　工　エ　工　工　＝　工　工　工　＝
　本田　工　工　工　＝　＝　エ　エ　＝　エ　エ　＝
　＝　工　本国　エ　エ　エ　＝　工　＝　工　匡　エ
　エ　エ　エ　エ　エ＝　吊　ジ　！　ツ　鬼　−麓　
忠　８　お　詞　８　お　目本田　匡　工　工　工　工
　エ　エ　エ　工　ヱ　エ　エ　エ　エ　＝ゴ　エ　工
　エ　エ　国　工　匡　国　工　エ　工　＝　匡　＝＝
＝＝＝＝０：　工　工　本田　工　工　工　工　工　工
　＝　エ　エ　＝　＝′３　ｄ　ご　５　５　５　５　
５　ご＋１１１＋１１１　ム　エ　エ　エ　エ　エ　−
−−一一一一一一一 〇　〇　〇　ｏ　Ｏｏ　００　。

Ｗ　の　ω　の　ω　の　ω　ω　ω　η　ω　−００
０ｘｘ；　聡　■　０−　へ　Ｉ　の　呑　５　竿　零
　８　区　狂二　５ω　０　ｃ′Ｉ　寸　寸　寸　寸　
寸−ｉ工　工　工　国　工　＝　工　匡　工　＝＝＝　
工　工　工エ　エ　工　工　工　匡　工　工　＝　エ　
エ　国　エ　エ　＝＝　工　工　エ　エ　Ｏω　工　〒
　＝　工　＝　エ　エ　工　工　＝１］］！ ン　と −） 非 ０ ω　力　の　の　の　ヤ　ω　ω　■　φ　ω　φ　の
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　に　置　艮　亮　ｉ　ン　η匡 ０：　国 ＜　飄　ヱ　＜　Σ ｏｏｏｏ。

＝本田田工へ ミ 什　− θ −り一 の　（イ）　工　の　エ　エ　エ　工　ω　（ト）　η
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３　〉　〉く Σ　工　Σ　＜０：　士　Ｉ　−Σ　＝　Σ　ニ　六　
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工　冒　エ　エ　＝＝＝＝カ　ω　ω　囚　ω　の　ω
　の　の　ω　ｆ　カ　囚　カ　Ｚあ　応　窮　諮　８
　；　認　乏　エ　℃　冨　冨　釜　＄　ミ工　工　丑
　０：　大　＝　工　工　エ　エ　工　エ　エ　エ　本
田　工　工　エ　エ　エ　エ　工　ヱ　工　エ　エ　工
　エ　エ去　工　Σ　長条　工　工　エ　く　く　Σ　
エ　エ　エ　＝。。、。。。。。。。、百ｊ　４臣 ：　：　Ｓ　：　、＝　ｇ　Ｓ　Ｒ＋８　（７Ｋ　Ｚ　
（Ｍ　ｔＲ４工　工　工　エ　エ　工　エ　エ　工　エ
　エ　エ　エ　＝　ニーａつ 芝 ５＜＜　士　ｉ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ　エ
　。

ε　００ｏ。

の　の　ｌｌ／）１７）　ω　の　φ　ω　の　力　φ
　囚　囚　ｆ　ｆ＝　＝　起　旨　＝　β　冗　冒　−
ど　さ　５　務　ゐ　Ｉ　爬Ｊ　囚　へ　へ　へ　へ　
へ　Ｎ　へ　Ｎ　へ　へ　０１　へ　ＮＮ二　品 ＬＬ 工　工　需　エ　エ　ヱ　工　工　工　工　国　工　＝
　エ　エ　＝Ｃつ６つ０つυり０つ０つυつレフθつむ
つ（１）Ｃ１つ０つθり０つυつ徽只菩乏風託ム六葺弱
到腿込務乏に ＝ 工 ＝　工　＝　工　：Ｉ：　Ｚ　［−、ｌ＋　ト　ト　ト
　ト　ト　【〜　寸　寸エ　エ　エ　＝　＝　工　ω　
ω　■　會　に　−１ω　に　η一般式■の化合物はア
ナフィラキシ−の遅反応性物質（５Ｒ３−Ａ　）　の活
性要素であるロイコトリエンＢ４　並びにロイコトリエ
ン類Ｃ４＋　Ｄ４　＋　Ｅ４及びＦ４の両者の哺乳動物
の生合成の阻害剤として予想外の活性を有する。このロ
イコトリエン類の生合成の阻害はこれらの組成物が哺乳
動物、特にヒトにおける（１）喘息などの病気を含む肺
の状態、（２）アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレル
ギー性結膜炎などのアレルギー及びアレルギー性反応、
（３）関節炎などの炎症、（４）痛み、（５）乾紺など
の皮膚の状態及び（６）アンキナなどのノし・血管状態
、の治療、予防及び改善に有用であることを示すもので
ある。

一般式■の代表的化合物につき、下記のアッセイの１種
以上を用いて試験を行い、それらの哺乳動物のロイコト
リエン生合成阻害活性及びその他の関連活性をめた。

マウスの腹腔マクロファージを逐次アラキドン酸（トリ
チウムで標識化）、阻害剤として評価される化合物、及
び刺戟剤（サイモサン）で処理した。アラキドン酸由来
の代謝産物（ＰＧＥ２　、６　Ｋｅｔｏ　ＰＧ−Ｆｌ＠
　及びロイコトリエンＣ４）を抽出及びクロマトクラフ
ィーによりインキュヘーション培地から分離し、次いで
それらの各々に伴う放射能（ｃｐｍ　）の量を測定する
ことにより定量した。阻害剤（１与えられた代謝産物に
伴う放射能（ｃｐｍ）の量を減少させた。

（この手法は、ここでＬＴＣ４に伴う放　射能が、先に
クロマトクラフィー処理を行うことなく直接に最終水浴
孜のアリコートからカウントすることによりめられた他
はＦ記文献に記載きれたものと同等である） 文献：Ｊ、Ｌ、ヒュームス等 ＣＨｕｍｅｓ、　Ｊ、　Ｌ、　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、
　ＢｉｏｌＣｈｅｍ、　２５７．１５９１−４　（１９
８２）　］。

３００〜３５０２の体重のオスのモルモ゛ント全、１９
６−の塩水中に０４■の卵アルブミン（Ｏｖａｌｂｕｍ
ｉｎ、　Ｇｒａｄｅ　Ｖ、　Ｓｉｇｒｎａ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ｃｏ、）及び４．０？の水酸化アルミニウムを
含有する懸濁液の０．５−を注射（腹腔内）することに
より感作した。感作が生ずるまでに２週間を要した。

三匹の感作モルモットを気絶させ、放血した。気管を取
り出し、側層組織を取り除き、筋肉付着部（ｍｕｓｃｌ
ｅ　１ｎｓｅｒｔｉｏｎ　）　の真反対の軟骨組織を通
して切ることにより縦方向に分割した。各々の切開され
た気管を次いで二つ目の軟骨毎に離断した。切断された
断片の４つを０７号絹糸を用いて直列に末端から末端に
気管の筋肉が同一の垂直面に全であるように結び合わせ
た。この様に、各鎖は３匹の異った動物からの組織によ
りなるものであった。

その様に形成された鎖を次いで１２の張力下（各末端に
おける絹糸の結び合わせによる）３７℃で９５％のＯＮ
　、及び５％のＣＯ，ガスを通された１０−の変性１１
　クレープスーへンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ　）　緩衝液を含有する２０ｍ１の器管浴につ
るした〔餐１２数／を及び（ｍＭ　）　であられした変
性クレブス溶液：　Ｎａα−６，８７（１２０）　：　
グルコース−２，１（１１）　：ＮａＨＣＯ３２，１（
２５）　：にα−０，３２（４，７２）：Ｃａα２−０
．２８　（２，５）：Ｍ９ＳＯ４・７Ｈ２０−０，１１
（０，５）　：　ＫＨ２ＰＯ４−０，１６（１，２）　
：浴液のｐＨ−７，３５±０．０５：］。

ヒスタミンリセブター及びシクロオキシケナーセ生成物
の収縮への寄与を回避するために、緩衝液にメピラミン
（０，５５μ９／ｍｅ）及びインドメタシン（０，６７
μ２／−）を添加した。応答を記録するために気管鎖の
一端を、ＢｅｃｋｍａｎＲ型タイツクラフ型抜イックラ
フｏｕｌｄ　ＳｔａｔｈａｍＵＣ−２力変移変換器に取
り付けた。これらの標本は１時間平衡化され、その間組
織は６分毎に自動的に洗浄された（１〇−容積置換）。

平衡化時間後組織をメタコリン（３μ９／１　ｍｌ！　
；　１．５Ｘ１０−’　Ｍ　）で表面処理し、洗浄し、
ベースライン１で回復させた。これらの組織を再び２回
目のメタコリンで処理し、洗浄し、ベースラインに戻し
、更に１時間洗浄した。

２本の鎖を対照として使用した。これらはメタコリン応
答の５０〜８０％の平均収縮率を誘発するに十分な濃度
の卵アルブミン中でイン培養した。

各試験化合物は、卵アルブミンで新たな鎖をチャレンジ
する１５分前に２つの他の浴に添加した（各浴内の最終
濃度１０μ９７ｍｅ以下）。

チャレンジされた組織の応答はメタコリン最大値の％と
じて表わされた。各化合物の阻害率チを次いで計算した
。１０μｔ／ｍｌ　（最終濃度）において卵アルブミン
応答を５０％以上阻害した化合物はよシ低濃度で再試験
を行った。

エーテル麻酔下のラットにカゼインナトリウム塩の懸濁
液（約５０ｆｆｌ／水中６２）８−を注射した（腹腔内
）。１５〜２４時間後にラットを殺しくＣ０３）、腹腔
内からの細胞を２０−の緩衝液（ＮａＯＨでｐｌ＋　７
．４に調整された３　０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含有する
ｇａｇｌｅｓ　ＭＥＭ　）で洗浄することにより回収し
た。この細胞をペレット化（３５ｏｘｆ　、５分間）シ
、激しく振盪しながら緩衝液中に再懸濁し、レンス紙を
通して濾過し、再遠心分離を行い、最終的に１０細胞／
−の濃度で緩衝液に懸濁させた。

ＰＭＮ懸濁液の５００μＬのアリコート及び試験化合物
を３７℃において２分間予備培養した後１０μＭのＡ−
２３１８７を添加した。この懸濁液を更に４分間攪拌し
た後、３７℃においてＰＭＨの第２の５００μｔの部分
にアリコートを添加することによりＬＴＢ４　含量のバ
イオアッセイを行った。第１の培養において形成された
ＬＴＢ４　は第２０ＰＭＮの凝集を引き起こし、それは
光透過率の変化として測定される。アッセイアリコート
の太ききは未処理対照に対する最大透過率変化より低い
変化（通常−７０％）を与えるように選ばれる。ＬＴＢ
。

形成の阻害係は化合物のない対照例中の透過率変化に対
する試料中の透過率変化の比から言士算される。

一般式■の幾つかの化合物について、上記アッセイの結
果を表１１に示す。

一　１ の　０１ つ寸Ｖ′Ｉ０ト ろ　富　ａ　８二 ｄ　＋＋　＋＋　６　＋＋ ω■〇− 一　〇　〇　〇 〇　Ｎ　−− 〇　〜　Ｎ −〇 ６　０ １ 囚　の　寸　の ′１５′　含　。

ＯＦ−Ｉ　Ｎ　や ｕ　Ｍｅ 表　■　（続き） ０．１　５　８８％（］） ０．５　１−、　ｇ％（３） １　５　３％（１１ −０，００５−０，０５６％（３） 表１１において説明したアッセイの結果に加えて、下記
のアッセイを用いて抗喘息剤及び鎮痛剤として一般式■
の選ばれた化合物の有効曲をめた。

ラットは喘息ラットの同系交配系統から得られた。２０
０〜３００？　のメス及びオスの両方のラットが使用さ
れた。

卯アルブミン（ＥＡ）、クレート■　結晶化及び凍結乾
燥されたものはＳｔ、Ｌｏｕｉｓ　のＳｉｇｍａ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、から得られた。−当り３０Ｘ１．
０’　個の死滅バクテリアを言上するホルデテラ・ベル
ラスシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ
　）　ワクチンはＩｎ５ｔｉｔｕｔ　Ａｒｍａｎｄ　−
Ｆｒａｐｐｉｅｒ　。

（Ｌａｖａｌ　ｄｅｓ　Ｒａｐｉｄｅｓ、　Ｑｕｅｂｅ
ｃ　）　から得られた。

水酸化アルミニウムはＲｅｇｅｉｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｃｈｉｃａｇｏ　ｌ　から得られた
。

チャレンジ及び引続く呼吸記録は内部寸法１０Ｘ６Ｘ４
インチの透明なプラスチック箱内で行われた。この箱の
頂部は取り外し可能であり、使用時にそれは４個のクラ
ンプにより所定位置に堅固に保持され、気密シールが柔
らかいゴムガスケットで維持された。室の各末端の中心
を通してデヒルヒス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ　）噴霧機（
Ｎ（Ｌ４０）が気密シールを介して挿入され、箱の各末
端も又出口を有していた。箱の一端に７ライシユ（Ｆｌ
ｅｉｓｃｈ　）　Ｎｌ　００００　呼吸流量計を挿入し
、クラス（Ｇｒａｓｓ　）容量圧力変換器（ＰＴ５−Ａ
　）　に連結し、これを次いで適当なカップラーを介し
てヘツクマン（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｊ　Ｒ型ダイツクラフ
（Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ　）に接続した。抗原をエアロプ
ール投与しながら出口をあけ、呼吸気流計を室から離し
た。

記録或いは呼吸パターンの間は出口を閉じ、呼吸気流計
及び室を連結した。チャレンジのためには各噴霧器中に
塩水中の３％の抗原の溶液２−を入れ、エアロゾルを１
Ｏｐｓｉ（約０、７　ｈ／ｃｒｌ＋　）及び８１１分の
流量で操作されている小さなボッター（Ｐｏｔｔｅｒ　
）隔膜ポンプからの空気を用いて発生させた。

ラットは塩水中に１■のＥＡ及び２００■の水酸化アル
ミニウムを含有する懸濁１１１１１１を注射（皮下）し
て感作させた。同時に、ラットは０５−のホルデテラ・
ペルスシス・ワクチンの注射（腹腔内）を受けた。これ
らのラットは、感作後１４ないし１８日の間に使用され
た。応答のセロトニン成分を除去するために、エアロゾ
ール・チャレンジ５分前にラットを３０９Ｋｙ’のメチ
ルセルシトを用いて静脈内に予備処理を行った。ラット
を次いで塩水中の３％のＥＡのエアロゾルに丁度１分間
曝し、次いでラットの呼吸プロフィールを更に２５〜３
０分間記録した。連続的呼吸困難の継続時間を呼吸記録
により測定した。

化合物は一般的にチャレンジ１時間前に腹腔内或いはチ
ャレンジ１−１／２時間前に経口的に投与された。それ
らはジメチルスルホキシドに溶解されるか或いは０．１
％メトセル及び０５％Ｔｗｅｅｎ　８０中に懸濁された
。注射容積は２ｍ５Ｋｐ’（腹腔内）或いは１０　ｄ　
Ｋ９−１（経口）であった。経口処理前にはラットは一
昼夜絶食ζせた。それらの活性は稀釈剤−処理された対
照群と対比して呼吸困難の徴候の期間を減少きせる能力
で測定された。通常一つの化合物を一連の投与量で評価
し、ＥＤ５０をめた。これは、徴候の期間を５０％阻害
する投与量（ｒｒｒｙ　／　Ｋｙ　）と定義きれた。

ＰＡＦ−訪発痛覚過敏アツセイ メスの３５〜４０？のスプレーグ・トーレイ（５ｐｒａ
ｑｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）　ラットを一晩絶食させた
。血小板活性化因子、ＰＡＦ、（Ｌ−レシチンＢ−アセ
チルＯ〜アルキル）１μ９／Ｑ、１ｍをラットの足底上
注射により与えた。評価の対象となる化合物は水性稀釈
液（０，９％ヘンシルアルコール、０５％］″ｗｅｅｎ
８０及び０．４チメチルセルロース）中でホモヶナイス
きれ、ＰＡＦ投与３０分前Ｋ　Ｏ，ｉ　ｍｌ！容量で経
口投与された。

動物たちはＰＡＦ投与後１，２．３及び４時間後に試験
された。チューチューという応答を引き出すに必要とさ
れる圧力（ｍ＋＋＋Ｈ９）　と定義される発声閾値を注
射を行った足及び反対側の足の両者について記録した。

いずれの動物も６０　ｔｔｒｍ　Ｈ９より大きな圧力に
はかけなかった。痛覚過敏は正常な足と比較した発声閾
値の減少と定義きれる。痛覚過敏の阻害率％は対照の２
００％より大きい発声閾値を有する動物の割合として計
算された。

式Ｉのいくつかの化合物について上記説明のアッセイの
結果を衣用に示す。

１　１　１ −β５ ある化合物の細胞保護活性は、動物及びヒトの両者にお
いて強い刺戟物質の有害な効果例えばアスピリン或いは
インドメタシンの潰瘍発生効果などに対する胃腸粘膜の
抵抗の増大に注目することにより観察される。胃腸経路
に対する非ステロイド系抗炎症薬品の影響の減少に加え
て動物による研究では、細胞保護性化合物は強酸、強塩
基、エタノール、高張塩浴液などにより誘発される胃の
病変を予防することを示している。

細胞保護能力を測定するために、２つのアッセイを使用
することが出来る。これらのアッセイは（Ｎエタノール
−誘発胃潰瘍アッセイ、及び（Ｂ）インドメタシン−誘
発潰瘍アッセイ、である。

２４時間絶食させたスプレーグ・ドーレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ）　（Ｓ、　Ｄ、）ラットに経口
的［（ρ、ｏ、）１．０−の無水エタノールを投与した
。エタノール投与１５〜３０分前にラットの各群は水性
稀釈液（５重量％メチルセルロース水溶液）或いは各種
投与量の試験化合物のいずれかを経口的に受ける。１時
間後、動物を殺し、胃の粘膜について生じた病変の検査
を行う。

２４時間絶食Ｓ、　Ｄ、ラットにインドメタシン１０■
／に９ｐ、　ｏ、を用いて潰瘍を誘発する。インドメタ
シン投与１５分前にラットの各群は水性稀釈液（５重量
％メチルセルロース）或いは各種投与量の試験化合物の
いずれかを経口的に受ける。４時間後に動物を殺し、胃
の粘膜について生じた潰瘍を検査する。

本発明の薬学的組成物は哺乳切物のロイコトリエンの生
合成を阻害し或いは所望する治に適当な投与形態で十分
な量の一般式■の化合物を含有する。組成物中の一般式
Ｉの有効濃度は治療すべき状態の性質及び重さ、選ばれ
た化合物の種類、投与の態様、投与形態及び所望とする
薬学的効果及び程度に応じて異る。

哺乳動物、特にヒトにロイコトリエン拮抗剤の有効投与
量を与えるために任意に適当な投与経路に使用すること
が出来る。例えば、経口、直腸、経皮的、非経口、筋肉
内、静脈内などの経路を使用することが出来る。投与形
態としては錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カ
プセルなどが挙げられる。

一般式■の化合物の抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び
一般的に細胞保護以外の用途に対する一般的な毎日の投
与量は体重にｇ当り約１０μ９〜２０■の範囲である。

好ましい毎日の投与量は、５０μＳ’／に４〜２０　Ｗ
／に９であり、最も好筐しい範囲は１００μ９／Ｋｙ〜
１０η／に４である。

細胞保護剤として使用される一般式■の化合物の正確な
量は、特にそれが損傷された細胞を治癒するために或い
は将来の損傷を回避するために投与されるか否か、損傷
した細胞の性質（例、胃腸潰瘍形成或いはネフローゼの
壊死）、及び原因物質の性質に応じて異る。

将来の損傷を避ける際の一般式■の化合物の使用例の一
つとして一般式■の化合物とそれがなければその様な損
傷をおこす可能性のある非−ステロイド系抗−炎症薬品
、（例、インドメタシン）との共投与が挙げられる。そ
の様な用途には、一般式■の化合物はＮ５ＡＩＤの投与
３０分前〜３０分後までに投与される。

好捷しくに、それはＮ５ＡＩＤ投与前或いは同時に投与
される。

一般式■の化合物の哺乳動物特にヒトにおける細胞保護
を誘発するに有効な毎日の投与割合は通常約０．００２
　ｑ／に９〜約１００■／Ｋｐ　の範囲であり、好筐し
くは０．０２　ｔｎｙ／Ｋｙ　〜約３０Ｗ／Ｋｐである
。この投与は単−投与或いは分割された投与形態で行う
ことが出来る。

本発明の薬学的組成物は一般式１の化合物或いはその薬
学的に許容可能な塩を活性成分として含み、又、薬学的
許容可能な担体及び任意にその他の治療成分を含有する
ことが°出来る。「薬学的に許容可能な塩」という用語
は無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容可能な非毒
性塩基から調製された塩を指す。

無機塩基から得られる塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウ
ム、第一鉄、亜鉛、銅、第一マンガン、アルミニウム、
第二鉄、第二マンガンガンの塩などが挙げられる。特に
好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム
、カルシウム及びマグネシウムの塩である。薬学的に許
容可能な有機非毒性塩基から得られる塩としては、−級
、二級及び三級アミン類、天然の置換アミンを含む置換
アミン類、環状アミン類及び塩基性イオン交換樹脂、例
えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタ
ノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール１２−ジ
エチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラ
バミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコ
サミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、
ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、
　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、モルホリン、Ｎ
−エチルモルホリン、ポリアミン樹脂などが挙げられる
。

一般式■の化合物が塩基性の場合には、塩は有機及び無
機酸を含む薬学的に許容可能な非−毒性酸より調製され
る。その様な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホンＲ１ｐ−トルエンスルホン酸、酢
酸、安息香酸、樟橿スルホン酸、クエン酸、フマール酸
、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、マンデル酸、粘液酸、バモ酸、パントテン酸、リ
ン酸、コハク酸、酒石酸などが挙げられる。特に好まし
いものは、塩酸、臭４ｅＡ＜素酸、クエン酸、マレイン
酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。

薬学的塩の有益な解説としては、Ｓ、Ｍ−ベルジ等参照
ＣＳ、　Ｍ、　Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ、　６６、１１９　（１９７７））。

この文献の開示内容は本発明において準用する。

本発明の組成物は、口、直腸、目、肺、鼻、皮膚、局所
或いは腸管外（皮下及び筋肉内及び静脈内を含む）を経
た投与に適当な組成物を含むが、しかし、如何なる与え
られた場合に最も適当な経路は治療される状態の性質及
び重さ並びに活性成分の性質に応じて異る。

それらは、単位投与形態で提供されるのが便利であり、
薬学技術上任意の方法により調製することが出来る。

喘息のような肺の状態を治療するためには、投与の態様
は吸入、座薬などの経口的、或いは非経口的のいずれで
もよい。適当な経口投与形態は錠剤、エリキシル、エマ
ルジョン、溶液、遅効性或いは持続性放出カプセルなど
を含むカプセル類などが挙げられる。非経口的投与形態
としては、溶液、エマルジョンなどが挙げられる。吸入
による投与形態としてはスプレー、エアロゾルなどが挙
げられる。

これらの吸入配合物は約０．１μ７〜約２００μ２の範
囲の計量投与量で必要に応じて投与される。

アレルギー或いはアレルギー性反応例えばアレルギー性
結膜炎、アレルギー性鼻炎などを治療するためには一般
式■の化合物は任意の通常の態様例えば吸入などによる
経口的、非経口的、局−新約、皮下的、経路により投与
することが出来る。

この場合の経口的及び非経口的投与形態は、肺の治療に
対するものと同一タイプでよい。

局所的適用投与形態としては、軟膏、軟膏剤、制御放出
パッチ、エマルジョン、溶液、チクソトロツピー配合物
、粉末、スプレーなどが挙げられる。局所的適用のため
には、活性成分（一般式■の化合物）の重量％は約０．
００１〜約１０％の範囲で変えることが出来る。

炎症の治療には、投与の態様は座薬によるなどの経口的
、非経口的のいずれでもよい。

各種投与形態は上記と同一である。

乾癖及びアトピー性皮膚炎などの皮膚病の治療には、経
口的、局所的或いは弁口的投与が有用である。病気の領
域に対する局所的適用には軟膏、パッチ、制御放出パッ
チ、エマルジョンなどが便利な投与形態である。

鎮痛剤即ち痛みの治療の用途には吸入剤、座薬などによ
る経口的、非経口的などの任意の適当な投与態様を使用
することが出来る。

狭心症などの心血管状態の治療には、任意の適当な投与
態様例えば経口、非経口局所、通気法など及び任意の投
与形態例えばピノ呟液体配合物、制御放出カプセル、制
御放出皮膚パッチなどを使用することが出来る。

上記普通の投与形態の他に、一般式Ｉの化合物は又各種
用途及び徴候に或いはロイコトリエン合成の阻害のため
に制御された放出手段及び又は投与装置例えば米国特許
３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，５
３６，８０９号、３，５９８，１２３号、３，６３０，
２００号及び４．．００８，７１９号の各明細書に開示
されているものにより投与することが出来る。目の治療
に適用するだめの投与形態は又米国特許４，３４８，３
９８号に開示されている。これらの開示内容は本発明に
おいて準用する。

静脈内投与用組成物が使用される用途に対しては、抗喘
息、抗炎症或いは抗アレルキー用の適当な投与範囲は毎
日体重に、当り、一般式■の化合物が約０．０１〜〜約
２０■（好ましくは約０．１　ｍ９〜約１０　ｍｙ　）
であり、細胞保護用途には毎日体重Ｋｙ　’ｌ　Ｄ　、
一般式Ｉの化合物が約０．００２■〜約１００■（好ま
しくは約０．０２■〜約３０ｍ９、より好ましくは約Ｑ
、　ｌ　ｒｒｑ〜約１　ｏｍｇ）である。経口組成物が
用いられる場合には、抗喘息、抗炎症、抗アレルキー用
の適当な投与範囲は毎日Ｋｑ体重当り一般式Ｉの化合物
が約１〜約１００■、好ましくは、約５■〜約４０■で
あシ、細胞保護用途には毎日に９体重当り一般式■の化
合物が約００１〜〜約１００■（好ましくは約０１■〜
約３０■、更に好捷しくは約０．１η〜約１０〜）でち
る。

吸入による投与には本発明の化合物は加圧バック或いは
噴霧器からのエアロゾールスプレーの形で投鳥するのが
便利である。吸入の好ましい組成物は、粉末組成物が適
当な装置の助けをかりて、吸入することのできるカート
リッジとして配合することのできる粉末である。加圧エ
アロプールの場合には投与単位は１撤された量を投与す
るハルツを備えることにより決定される。

実際の使用に際し、一般式Ｉのロイコトリエン阻害剤は
通常の薬学的配合技術に従って薬学的担体と密接に混合
した活性成分として組み合わせることが出来る。担体は
、投与に所望とされる調剤の形態例えば経口であるか或
いは静脈用であるかによって広範な種類の形態をとり得
る。経口投与形態用の組成物を調製するには、任意の通
常の薬学的媒体を使用することが出来る。具体例として
は、経口液体調剤例えば懸濁液、エリキシル、及び溶液
などの場合には、水、クリコール類、油類、アルコール
類、風味剤、保存剤、着色剤などが挙げられる。又、経
口固体調剤例えば粉末、カプセル及び錠剤などの場合に
は、デンプン、糖類、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、バイン
ダー、崩壊剤、などが挙げられる。投与の容易性から錠
剤及びカプセルが最も有利な経口投与単位形態を示し、
その場合には明らかに固体薬学担体が使用される。所望
に応じて錠剤は標準的技術により糖衣或いは腸溶コーチ
インクを施すことができる。

本発明の経口投与に適した及び喘息治療による場合の吸
収による薬学的組成物は各々所定量の活性成分を粉末或
いは顆粒或いは水性液体、非水性液体中の溶液或いは懸
濁液、水中油エマルジョン或いは油中水エマルションと
して含有するカプセル、カンエ削成いは錠剤などの個々
に分かれた単位として提供することが出来る。その様な
組成物は任意の薬学的方法により調製することが出来る
が、全ての方法は、活性成分を１以上の必要成分を構成
する担体と合わせる工程を含む。一般的にこれらの組成
物は、活性成分を液体担体或いは微粉砕固体担体或いは
その両者と均−且つ密接に混ぜ合わせ、次いで必要に応
じて所望の形態に成形することにより調製される。例え
ば錠剤は、任意に１以上の補助成分と共に圧縮或いは鋳
型成形により調整される。圧縮成形錠剤は粉末或いは顆
粒状の流動性形態の活性成分を任意に、バインター、潤
滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性人面活性或いは分散剤と共
に適当な機械内において圧縮することにより調製するこ
とが出来る。鋳型成形錠剤は不活性液体稀釈剤で湿らさ
れた粉末化化合物の混合物を適自な機械内で成形するこ
とにより作成される。望ましくは各錠剤は、約２５〜〜
約５００■の活性成分を含有し、各カシェ削成いはカプ
セルは約２５〜約５００■の活性成分を含有する。

以下に一般式Ｉのロイコトリエン阻害剤に対する代表的
薬学的投与形態の具体例を示すニ一般式Ｉの化合物　２ メチルセルロース　５０ Ｔｗｅｅｎ　８０　０．５ ヘンシルアルコール　９０ メチルパラヘン　１．８ プロピルパラヘン　０２ 注射用水を全容量が１．ｎｌ−１で添加一般式■の化合
物　２５０ 微結晶セルロース　３２５０ プロピトン　１４０ 微結晶セルロース　９００ ゼラチン化デンプン　４３５ ステアリン酸マグネシウム　２５ ００ カプセル　■／カプセル 一般式■の化合物　２５ ラクトース粉末　５７３５ ステアリン酸マグネシウム　１５ ６０〇 一般式■の化合物に加えて本発明の薬学的組成物は又そ
の他の活性成分例えばシクロオキシゲナーセ阻害剤、非
ステロイド系抗炎症薬品（Ｎ５ＡＩＤ類）、抹梢鎮痛剤
例えばゾメビラツクジ７ラニザールなどを含有すること
ができる。式■の化合物対第二の活性成分の重量比は変
化可能であり、各成分の有効投与量に応じて異る。一般
的には各々の有効投与量を使用することが出来る。即ち
、例えば、一般式■の化合物がＮ５ＡＩＤと組み合わさ
れる場合には、一般式Ｉの化合物対Ｎ５ＡＩＤの重量比
は通常的１０００　：　１〜約１　：　１０００の範囲
であり、好１しくは約２００　：　１〜約１　：　２０
０の範囲である。一般式Ｉの化合物とその他の活性成分
の組み合わせも又通常上記範囲であるが、しかし、各々
の場合、各活性成分の有効投与量が使用きれるべきであ
る。

Ｎ５ＡＩＤ類は次の５つの群に特徴付けることが出来る
： （１）　プロピオン酸誘導体、 （２）酢酸誘導体、 （３）　フェナミン酸誘導体、 （４）　ビフェニルカルホン酸誘導体、及び（５）　オ
キシカム類 或いはそれらの薬学的（で許容可能な塩。

使用することのでさるプロピオン酸誘導体は次のものを
包含する：イフブロフエン、イフブルフエンアルミニウ
ム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン
、ヘノキサプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロ
フェン、フェンフッエン、ケトプロフェン、インドプロ
フェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロ
ジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプ
ロフェン、スプロフエン、アルミノプロフェン、チアプ
ロフェン酸、フルプロフェン及びブタロクス酸。同様な
鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連したプロピオ
ン酸誘導体も又この群に包含される。

即ち、ここに規定される「プロピオン酸誘導体」は典型
的には直接に或いはカルボニル基を介して環系好ましく
は芳香族環系に結合した遊離−ＣＨ（ＣＨ３）　Ｃ０Ｏ
Ｈ或イｒｊ　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｈ基（これらは任意
に薬学的に許容可能な塩の形、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）
　ＣＯｃｉＮ　ａ＋或イはＣＪ（２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ
＋　の形態であり得るンを含有する非麻酔性鎮痛薬／非
ステロイド系抗炎症剤である。

使用することのできる酢酸誘導体は次のものが挙げられ
る：好ましいＮ５ＡＩＤであるインドメタシン、スリン
ダック、トルメチン、ゾメビラツク、シクロフェナック
、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、イブフ
ェナック、インキセファツク、７０フエナツク、チオビ
ナツク、ントメタンン、アセメタシン、フェンチアタッ
ク、クリタナツク、オフスピナツク、及びフェンクロン
ツク酸。同様な鎮痛及び抗炎症特性を廟する構造的に関
連した酢酸誘導体も又この群に包含される。

即ち、ここに規定きれる「酢酸誘導体」とは典型的には
環基、好１しくは芳香族或いはヘテロ芳香族環系に結合
した遊離−ＣＨ２ＣＯＯＨ基（これは任意に薬学的に許
容可能な塩、例えば〜ＣＨ２Ｃ００−Ｎａ＋　の形であ
り得る）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎
症剤である。

使用することの出来るフェナミン酸誘導体は次のものが
挙げられる：メツエナミン酸、メクロフエナミン酸、フ
ルフェナミン酸、ニフルミン酸及びトルフェナミン酸。

同［７鎮痛及び抗−炎症特性を有する構造的に関連し。

たフェナミン酸誘導体はこの群に含１れる。

即ち、ここに規定される［フェナミン酸誘導体」は、次
の基本構造を有する非−麻酔注鎮痛剤／非−ステロイト
糸抗−炎症剤である：（これは各種置換基を有すことが
出来、遊離の−ＣＯＯＨ基は薬学的に許容可能な塩、例
えば−ＣＯＯＮａ＋の形であり得る）。

使用することのできるビフェニルカルホン酸誘導体とし
ては、シフラニサール及びフルフエニザールが挙けられ
る。同様な鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連し
たビフェニルカルホン酸誘導体も又この群に含まれる。

即チ、ここで規定される「ビフェニルカルホン酸誘導体
」は下記の基本構造を有する非麻酔性鎮痛剤／非−ステ
ロイト糸抗−炎症剤である： ０ＯＨ （これは、各種置換基を有すことが出来、遊離の−ＣＯ
ＯＨ基は薬学的に許容可能な塩例えば−Ｃｏｏ　Ｎａ＋
の形であり得る）。

本発明に使用することの出来るオキシカム類としてはプ
ロキシノ〕ム、ストキシカム、インキジカム、及び４−
ヒドロキシ−１，２−ヘンゾチアンン１．１−ンオキシ
ド４−（Ｎ−）工二ル）−力ルホキサミトが挙げられる
。同様な鎮痛及び抗炎症組成を有する構造的に関連した
オキシカム類もこの群に含まれる。

即ち、ここに規定する「オキシカム類」は下記一般式を
有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である
： （Ｏ１２ （式中、Ｒｆ１１アリール或いはヘゲ０アリール項系で
ある）。

下記のＮ、５ＡＩＤ類も又使用することが出来るニア七
メタシン、アルミノプロフェン、アムフエナツクナトリ
ウム、アミノプロフェン、アントラフェン、アントラフ
ェニン、アウラノフイン、ペンダサックリシネート、ヘ
ンシタミン、ヘブロンン、プロペラモル、フッニブラッ
ク、カルプロフェン、シンメタシン、シブロクアゾン、
クリブナツク、クロキシメート、ダシクミン、デホキサ
メト、デルメタシン、ブトミジン、デキシントブロフエ
ン、シアセレイン、ンフイサラミン、ジフェンピラミド
、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、エ
ビリゾーノ呟エテルサレート、エトトラック、エトフェ
ナメート、ファネチゾールメシレート、フェンクロフェ
ナック、フェンクロラック、フェントザーノ呟　フエン
フルミゾール、フェンチアサック、フエプラゾン、７０
クタフエニン、フルニキシン、フルノキサブロフエン、
フルブロクアゾン、ホビルトリン、ホスホザーノ呟　フ
ルクロプロフェン、７０フエナツク、クルカメタシン、
グアイメサール、イブブロキザム、イソフエブラック、
インキジム、イソプロフェン、インキセパツク、インキ
ジカム、レフェタミンＨα、　レフルノミト、ロフエミ
ゾール、ロナブラックーカルシウム、ロチファゾール、
ロキソプロ７エン、リシンクロニキシネート、メクロフ
エナメートナトリウム、メセクラゾン、ミロ７′ロフエ
ン、ナブメトン、ニクチントール、ニメスリト、オルパ
ノキシン、オキサメタシン、オキサバトール、オキサプ
ロジン、ペリソキサールサイトレート、ビメプロフエン
、ピメタシン、ビブロキセン、ビラブラック、ビルフェ
ニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロクル
メタシン、マレエート、プログアゾン、ピイリトキンフ
０フェン、ストキシカム、スブロフエン、タルメタシン
、タルニフルメート、テノキンカム、チアゾリノブタゾ
ン、チエラビアＢ、チアフロフェン酸、チアラミトＩ（
α、チアラミ′、′−ル、チメガジン、チオキサプロフ
ェン、トルフェナミン酸、トルパドール、トリブタミド
、ウフエナメート、及びシトメタシン。

以下の会社のコード番号により示されるＮ５ＡＩＤ類も
又使用することが出来る：４８０１５６Ｓ、　ＡＡ８６
１．　ＡＤ１４９１．　ＡＤ１５９０．　ＡＦＰ８０２
、　ＡＦＩ”８６０．　ＡＨＲ６２９３，Ａｌ７７Ｂ、
　ＡＰ５０４゜ＡＵ８００１．　ＢＡＹｏ８２７６、　
ＢＰＰＣ，ＢＷ５４０Ｃ，ＢＷ７５５Ｃ，ＣＨＩＮＯＩ
Ｎ　１２７．　ＣＮ１００．　Ｃ０８９３ＸＸ、　ＣＰ
Ｐ。

Ｄ１０２４２．　ＤＫＡ９．　ＤＶ１７．　ＥＢ３８２
．　ＥＧＹＴ２８２９゜ＥＬ５０８．　Ｆ１０４４．　
ＦＺ、　ＧＰ５３６３３．　ＧＰ６５０゜ＧＶ３６５８
．　ＨＧ／３．工ＴＣＩ、　ＩＴＦ、　ＩＴＦ１８２．
　ＫＢｌ、０４３、ＫＣ８９７３，ＫＣＮＴＥＩ６０９
０．ＫＭＥ４．ＬＡ２８５１゜ＬＴ６９６．　ＬＵ２０
８８４．　Ｍ７０７４．　ＭＥＤ１５．　ＭＧ１８３１
１゜ＭＲ７１４，ＭＲ８９７，ＭＹ３０９．Ｎ０１６４
，０ＮＯ３１４４゜ＰＲ８２３，ＰＶ１０２．　ＰＶ１
０８．　ＱＺ１６．　Ｒ８３０，Ｒ３２’１：３１．　
ＲＵ１６０２９．　ＲＵ２６５５９．　ＲＵＢ２６５．
５ＣＲ１５２゜５Ｈ４４０，５ＩＲ１３３，５ＩＲ１３
６，５ＩＲ９２，５ＰＡＳ５１０゜５Ｑ２７２３９．５
Ｔ２８１．５Ｘ１０３２．５Ｙ６００１．５ａＨ４６７
９８、Ｔａ２Ｏ，ＴＡＩ９０１．　ＴＥＩ６１５．　Ｔ
ＶＸ２７０６゜ＴＶＸ９６０．ＴＺＩ６１５．Ｕ６０２
５７．ＵＲ２３１０，ＷＹ２３２０５、ＷＹ４１７７０
．ＹＭＯ９５６１，ＹＭ１３１６２．ＹＳＩＯ３３、ａ
ｎｄ　ＺＫ３１９４５　。

最後に、更に使用することの出来るＮ５ＡＩＤ類として
は、サリチレート類、特にアスピリン及びフェニルブタ
シン類、及びそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられ
る。

一般式■の化合物を含む薬学的組成物は又係属中の米国
特許出願第５３９，３４２号（１９８３年１０月５日出
願）、同第４５９，９２４号（１９８３年１月２１日出
願）、同第５３９，２１５号（１９８３年１０月５日出
願）及び同第５４７，１６１号（１９８３年１０月３１
日出願）に開示されているその他ロイコトリエン類の生
合成阻害剤も又含有することが出来る。これらの出願の
開示内容は本発明において準用する。

一般式Ｉの化合物は又同時係属中の米国特許出願第５２
０，０５１号及び第５２０，０５２号（１９８３年８月
５日出願、これらの内容は本発明において準用する）な
どに開示されるロイコトリエン拮抗薬及びその他公知の
拮抗薬例えばヨーロッパ特許出願第５６，１７２号及び
６１，８００号、及び英国特許４０５８．７８５号　（
これらは本発明において準用する）と組合わせて使用す
ることも出来る。

一般式Ｉの化合物を含んでなる薬学的組成物は又第２の
活性成分としてヘナトリル、トラマミン、ヒスタジノ呟
　フエネルカンなどの抗ヒスタミン剤を含有することも
できる。或いは又、それらはヨーロッパ特許出願１１，
０６７号に開示されているようなプロスタクランジン拮
抗薬或いは英国特許４，２３７，１６０号に開示されて
いるようなトロンボキサン拮抗系を含むこともできる。

それらは又、米国特許４．３２５，９６１号明細書に記
載されているα−フルオロメチ元ヒスチジンのようなヒ
スチジンデカルボキシアーゼ阻害剤を含有することも出
来る。一般式■の化合物は又、Ｒ１或いはＲ２−リセブ
ター拮抗薬例えばシメチジン、ラニチジン、チルフェナ
ジン、ファモチジン、ＥＰ　８１１０２９７６、８に開
示されているアミノチアジアゾール類及び同様な化合物
例えば米国特許４，２８３，４０８号、４，３６２，７
３６号、４，３９４，５０８号、ヨーロッパ特許出願４
０，６９６号及び係属中の米国特許出願３０１，６１６
号＜　１９８１年９月１４日出願）などの各明細書に記
載されているものと有利に組み合わせることが出来る。

これらの薬学的組成物は、又、Ｋ＋／Ｈ”　ＡＴＰａｓ
ｅ阻害剤例えば米国特許４，２５５，４３１号明細書に
開示されるオメブラゾールなどを含有することもできる
。この段落で引用した各文献は本発明において準用する
。

本発明のもう１つの実施態様は一般式Ｉに含１れる新規
化合物及びその薬学的に許容可能な塩である。これらの
新規化合物を下記の表ＩＶに示す。

あ　Ａ １ ”＆１工　工　０：　工　工　！　工 工　工　ヱ　匡　工　工　エ　エ　工　工　工　＝　工
　工く 国　工　ヱ　工　ト　匡　工　工　羊　工　＝　エ　エ
　畳、、Ｉ ＋１１１＋Ｉ　工　工　エ　工　エ　エ　エ　エ　エ　
＝　エ　エ　エ　＝、１苧　〒　予　Ｃ７＝１　片　〒 吊１　■　ト　■　工　エ　トド【へ　寸　工　＝　エ
　エ　＝≧　６１ 四　国　ヱ　工　工　工　＝　エ　エ　エ　エ　エ　ヱ
　匡　］駆 じ１Σ　Σ　１）工　＝り＜　Σ　ヱ　エ　工　エ　エ
　工用−〜−ＣＱ　ＣＱ　［７）　ｌ／）　ｃｏ　（１
）　（ＩＱ　ｃａ　ＣＱ−・！ エ　エ　工　工　工　工　＝　Ｑ　工　＝　エ　エ　＝
＝＝Σ ♀ ＵＵＵ　ロ 工　エ　エ　国　エ　エ　エ　エ　エ　く　く　芝　Σ
　＝　＝Ｔ −の工田工大工田国丑工ヱ工閃 ｖ　Ｑ　ｕ　Ｏυ　ＵＵ 国　丑　工　閃　エ　ヱ　＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜０　０
　０ の　ω　の　ω　ω　の　ω　の　ω　ω　φ　の　の
　の　ω　０寸　の　■　ｔ−ｃｏ　■　０−（’Ｊ　
の　寸　の　■　ト　の　■■　［Ｆ］　■　リ　０　
［Ｆ］　ｔ−ｔ−トドトドｔ−ｔ−ト　ト、ｌ　（ｉｌ
　（ｉ）　（ｉ）　エ　エ　エ　エ　９　”？　’？　
？　？　’？　エ？ＸＩ（＋）−・−一一一・−〜−−
−・−１［＋ Σ １　」 ”　：　ｚｚｚ　”　”　１０　”　１０　°　ｌト如 畳　釜　：　Ｎ　：　（：　：　：　鵞　！　：　ニ　
ニ　￥　むここに記載した化合物のいくつかは、１個以
上の不斉中心を有し、従って、ジアステレオアイソマー
及び光学異性体金生ずることができる。本発明は、この
様な町１ｊヒなジアステレオアイソマー並びにそ！ｔら
のうオミ体及び分割された光学的に活性な形態を包含す
るものである。

下記の反応式Ｉは一般式Ｉの化合物の製造経路を図示す
るものである。

ベンゾキノン■最適には二当量を２−アミンベンゼンチ
オールＶと溶媒例えば酢酸、酢酸−水、或いは低級アル
カノールと−２００〜−１−６０℃において、０．２５
〜６時間反応させると、フェノチアジン−３−オン■が
得られる。好１しくは、溶媒はメタノール或いはエタノ
ールであり、反応はＯ℃〜２５℃で、０．５〜２時間行
われる。■ｅハロゲン化１〜て■を得る反応は、塩素或
いは臭素を用いて酢酸のような低級アルカン酸中で１０
〜５０℃の温度で行うのが便利である。■の■への還元
はハイドロサルファイドのような還元剤を用いて適当な
溶媒系中で約１００〜５０℃（好ましくは室温）におい
て１〜１２時間（好ましくは１〜４時間）攪拌すること
にエリ行われる。

溶媒系は、ジメチルホルムアミド−水のような均−系で
あっても、或いは酢酸エチル−水或いはジクロロメタン
−水のような２相系であってもよい。

■の工うなカルバメート誘導体を製造するためには、化
合物■を適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、或いは好ましくはアセトニトリルなどの溶媒中で
適当なりロロホルメートと反応させ、混付物を４〜２４
時間加熱還流させる。次いで適当なりロロアルキル力ル
バメート■とカルボン酸の金属塩とを反応させることに
よりアシルオキシアルコキシカルボニル化合物ＸＩＶが
得られる。

好捷しい塩は対応する遊離酸を溶媒として用いた銀、水
銀（ＩＩ）、或いはナトリウムの塩であり、反応混合物
音０°〜１００℃において１０分間乃至２時間加熱して
反応が行われる。

Ｎ、Ｏ−ジメチル化化合物Ｘｔ＝得るために、強塩基例
えば水素化ナトリウム或いはカリウムｔ−ブトキシドな
どの存在下においてテトラヒドロフラン或いはジメチル
ホルムアミドの如き溶媒中において、化合物■をハロゲ
ン化メチル或いはメチルスルホネート（好ましくはヨウ
化メチル）と０°〜６０℃（好ましくは室温）において
１〜２４時度（好−ましくは１〜１０時間）反応させる
。０−メチル化化合物又は、水素化ナトリウム或いはナ
トリウムｔ−ブトキシドの代りにより弱い塩基例えばＮ
ａ２ＣＱ３或いはに２Ｃｏ３を用い、室温において０．
２５時間〜５時間攪拌することにより得られる。

０−アシル化合物ＸＩば、化合物■をピリジン中におい
て所望の酸無水物と一２５°　〜＋７５℃（好ましくは
（Ｐ〜５０　℃）の温度で１時間〜２４時間（好１しく
け４〜１５時間）反応させて製造さ才する。化合物ＸＩ
は、そｔｌ−全ジクロロメタン、１，２−ンクロロエタ
ン、或い（１クロロホルム（好ましくはジクロロメタン
）の如き溶媒中において、４オングストロームのモレキ
ュラーシーブの存在下に、０〜６０℃の温度（好才しく
に室温）で０．５〜２４時間（好ましｌｊ：１〜６時間
）ハロゲン化（臭化或いは塩化）アシルと反応させるこ
とにエリ化合物ｘ■に変換される。ｘ■乃至■の加水分
解は、混合溶媒例えばメタノール−水或いはエタノール
−水中において、Ｌｉ０Ｈ１ＮａＯＨ、或１．−．　ｊ
−ｊ　ＫＯＨノ如き塩基と、００〜６０℃（好寸しくは
室温）において５分間乃至１８０分間【好捷しくに１０
分間乃至９０分間）反応させて行わｊする。或い（」又
、Ｎ−アセチル化合物Ｘ１１／Ｉを、化曾物νＩｎアン
ルハライド例えば塩化アセチルとジメチルホルムアミド
の如き溶媒中で００〜５０℃（好ましくは室温）におい
て、使用される成分の反応速度に依存して０．５〜４時
間反応させることにより製造することが出来る。

また、Ｎ、０−ジアシル化合物ＸＶは、■と適当なアシ
ルハライドの混合物をジメチルホルムアミドの如き溶媒
中において５０〜１５０℃（好１しくは７５°〜１００
℃）において、２〜２４時間、好−ましくは５〜２４時
間処理することにＬり反応を確実に完結させて化合物■
から製造することもできる。

スルホキシド誘導体Ｘ１ｌ（ｎ＝１）は、過酸例うば過
酢酸或いはメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ　）と
塩化メチレン或いは塩化メチレン−メタノールの如き溶
媒中で０６〜３０’ＣにオイてＸ金０．５〜４時間処理
することに工り製造される。スルホン店（ｎ＝２）Ｕ、
、）Ｌ！：過酸とを塩化メチレン−メタノール、或いは
好ましくｉＬ　２−ジクロロエタン−エタノール中にお
いて混合物の還流温度において反応速度に応じて１２〜
２４時間反応させることにエリ得られる。刈乃至Ｘｌｌ
＋の加水分＃Ｉは、Ｗの潮への転換について説明した方
法と同（求Ｖこ行われる。

以下の実施例は、本発明の特許請求の範囲、の解釈を助
けるために提供するものである。

それらは本発明の特許請求の範囲全限定する趣旨のもの
ではない。温度は摂氏である。

出発物質として使用されている３Ｈ−フェノチアジン−
３−オン誘導体は、本発明者等の同時係属中の出願米国
出願番号第５９１，１３４号（１９８４年３月１９日出
願）及びヨーロッパ特許出願第８４３００２３９．５号
（公開許号０１１５３９４の下に１９８４年８月８日公
開）に開示されている。これらの出願の開示内容は本発
明において準用する。

１３ｔのＭｅＯＨ中に懸ｌ蜀させｉｌ、７２ｋｙ（１６
モル）のｐ−ペンツキノンの懸濁ｏ、全攪拌しなが′ら
、これに６ｏｏｆｆｌｌＯＭｅＯＨ中に溶解させた１、
０ｋｇ（８モル）の２−アミノチオフェノールの溶液を
室温において１時間に亘って徐々に添加しｔ０得ら′ｎ
ｔ赤色混合物を室温で更Ｖこ２時間攪拌した後、生成物
３Ｈ−フェノチアジン−３−オン’ｔＦ別した。３Ｈ−
フェノチアジン−３−オンをメタノールで十分に洗浄し
、乾燥して１．０７ｋｇの３Ｈ−フェノチアジン−３−
オン（収率Ｃ１１，４９０，Ｏｊ金得た。融点１５７〜
１５９℃。

１２．５ｔの氷酢酸に溶解した５　００９　ｔ２．３４
モル）の３Ｈ−フェノチアジン−３−オンの溶液を攪拌
しながら、これに１．２５ｋｇの重クロム酸カリウムを
添加した。この混合物ｒ室温でｈ時間攪拌した。次に、
この得られた混合物に氷酢酸に溶解した塩素の１モル溶
液２．３４モルを４時間に亘って滴加した。

反応の進行は薄層クロマトグラフにより追跡し、過剰の
塩素が添加されないこと全確認した。塩素の添加の完了
後、混合物を室温で更に１／２時間攪拌し、次いで激し
く攪拌しながら１２０ｔのＨ２Ｏに注いだ。沈澱した４
−クロロ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オンを一昼夜放
置した。水溶液の大部分をサイフオンにより除去し、廃
棄し、残部？濾過した。戸別した沈＃を水で十分に洗浄
し、次いで水ですすぎ洗いした後乾燥して５０４１の粗
製４−クロロ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オンを得、
これをトルエンから再結晶化した。融点２２１℃ ４−クロロ−３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェッチアジＮ
ａ２Ｓ２Ｏ４（７０ｔ　）の水（５０ＱＷＬｌ）中の溶
液ｉ、ＤＭＦ　（ｉ２ｏｏｍｌ）に溶解した４−クロロ
−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（５０１ｉ’）の溶
液に添加し′ｆｃ。反応混合物を室温で３時間攪拌した
後、５ｔの水中に注加した。次いで、得られた沈′澱を
戸別して４−クロロ−３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェッ
チ７ジン（９５％）を得た。融点１１０℃。

’ｌＱｍｌの無水酢酸に溶解しｆｃｌ、８グの４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノチアジン（実施例
３参照）の溶液に、１．２ｍｌのピリジンを添加した。

次いで、反応混合物を常温において１２時間攪拌し、次
いで水（７５Ｍ）中に注いだ。得られた沈＃を戸別し、
水洗し、真空乾燥して１．６５１ｉ’の３−アセトキシ
−４−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（融点１７３℃
）を得た。

２５ｒｎｌのＤＭＦに、ヨウ化メチル（２，９ｍ１）、
４−クロロ−３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノチアジン
（実施例３参照）、（２，３ｆ）及び水素化ナトリウム
（０，６７２ｒ　）を添加した。

得られた反応混合物全常温で１２時間攪拌した。０℃に
おいてＭｅＯＨ全添加して残存水素化物を破壊し、次い
で水を添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、
有機層を乾燥し、蒸発させた。、次いで得られた残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィにエリ精製し、１．５４
の４−クロロ−３−メトキシ−１０−メチル−１０Ｈ−
フェノチアジン（融点１３６℃）を得た。

」二２見−二と二−リ駐父」Ｊ二ｌぎ２ム二ＤＭＦ　（
］、　Ｏｍｌンに溶解した４−クロロ−３−アセトキシ
−１０Ｈ−フェノチアジン（実施例４参照）の溶液に、
ヨウ化メチル（０，３４ｍ１　）及び水素化ナトリウム
（１１４ｒｎ？）全添加した。反応混合物を常温で１２
時間攪拌した。次いで、メタノール及び水を添加し、得
られた混合物’！［−ＥｔＯＡＣで抽出した。次いで有
機相を集め、乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にエリ精製し、
０．５６１の４−クロロ−３−メトキシ−１０−アセチ
ル−１０Ｈ−フェノチアジン（融点１３６℃）を得た。

ピリジン（４，ｍｌ　）に溶解しｍ（０，５１ｉ’）の
４−クロロ−３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェッチ７ジン
（実施例３参照）の溶液に、１．２７の無安息香酸を添
加した。反応混合物を常温で７時間混合した後、Ｈ２Ｏ
中に注加した。

次いで、得られた沈澱−ｔｐ別し、ＣＨα３中で摩砕し
て精製した。次いで、得られた固体物賃金戸別し、真空
乾燥して帆６７の、３−ヘンジイルオキシ−４−クロロ
−ｉ　ｏ　ｎ〜フェノチアジン（融点２０３℃）を得７
ｃ。

イソ−酪酸（１，＋３ｍ１）のＴＨＦ　（１０ｍｌ）溶
液に、０℃で””ｓＮ　（２，７ｍｌ　）及びメチルク
ロロホルメート（］、５：ｎｌ　）　ｆ添加した。この
得られた懸濁液に、０℃において４−クロロ−３−ヒド
ロキシ−１０Ｈ−フェノチアジン（７）ＴＨＦ　（Ｉ　
Ｏｍｌ　）溶液を徐々に添加した。この反応混合物音５
℃で１２時間攪拌し、その後Ｈ２０を添加し、得られた
水相を酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を乾燥し、
蒸発した。得られ之残渣金シリカゲルのクロマトグラフ
ィにエリ精製して２２５グの４−クロロ−３−イソブチ
リルオキシ〜１．　ＯＨ−フェノチアジン（融点１５５
℃）を得ｆｃ。

ＤＭＦ　（５ｒｎｌ　）中の４−クロロ−３−インブチ
リルオキシ−１０Ｈ−フェノチアジン（実施例８参照）
（２０２＋１１９）の１＠液に、ヨウ化メチル（０，２
ｍ１）及び水素化ナトリウム（１８ｍ９）を０℃で添加
した。反応混合物全室温で１２時間攪拌した。この反応
液に水を添加し、得られた水層をＥｔＯＡＣで抽出しｔ
０有機層を集めて乾燥し、蒸発して残渣を得、これ全シ
リカゲル（プレート）のクロマトグラフィにより精製し
て１００１％’の４−クロロ−３−インブチリルオキシ
−１０−メチル−１０Ｈ−フェノチアジン（融点１４７
℃）を得た。

３−７セトキシー１０−７セチルー４−クロロ−１，１
７の３−アセトキシ−４−クロロ−１０Ｈ−フェノチア
ジン（実施例４）に、塩化アセチル（７ｍｌ　）、ＤＭ
Ｆ　（５ｍｌ　）　、及ヒカリウムｔｃｒｔ−フトキシ
ド（（１，４２ｆ？　）　ｋ添加した。反応混合物全室
温で１時間攪拌した後、水中（Ｃ注加（〜７ｃｏ得られ
た沈澱を戸別し、シリカケルのクロマトグラフィにより
１青製して（１，０８ｆ？　）の３−アセトキシ−１０
−アセチル−４−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（融
点１５５℃）を得た。

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ヒドロキシフ
ェノチアジン（２，２ｒ　）の溶液に、１０ｍ１の塩化
アセチルを添加した。反応混合物を常温で１時間攪拌し
た。次いで酢酸エチル金添加し、その抜水及びＨ２０’
ｉ添加した。

有機層を分離し、乾燥し、蒸発した。得られた残渣をシ
リカケルのクロマトグラフィーにより精製して１．４７
の１０−アセチル−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１０
１］−フェノチアジン（融点２１４℃）を得た。

酢（ＩＲ（］　Ｏｍｌ　）中の４−クロロ−３−メトキ
シ−１０−メチル−１０Ｈ−フェッチアシン（実施例５
参照）（ｏ、３３ｙ）に、過酸化水素（３ｍｌ　）を添
加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。常温に
冷却後、得られた沈澱全戸別し、酢酸で洗浄して４−ク
ロロ−５，５−ジオキソ−３−メトキシ−１０−メチル
−１０１（−フェノチアジン（０，２！ｉ’）（融点２
４４℃）を得た。

４−クロロ−３−メトキシ−１０−メチル−１０１１−
フェノチアジン（ｏ、５ｙ）（実施例５参照）に、酢酸
（１２ｍｌ）及び過酸化水素（２ｍ／りｋ添加した。反
応混合物ｅ５０℃で１５分間攪拌後、蒸発乾固した。対
応するスルホキシド（０，５ｆ）（４−クロロ−３−メ
トキシ−１０−メチル−５−オキソ−１０Ｈ−フェノチ
アジン）を結晶化により得た（融点１４１℃で分解）。

二硫化炭素Ｎｏｏｍｚ）中の２−クロロ−１０−メチル
−１０Ｈ−フェノチアジン（５？に、塩化アセチル（Ｚ
　２　ｍｌ　）及び塩化アルミニウム（１０ｆ）（分割
して）を添加した。

次いで反応混合物全還流下に１２時間攪拌した。次いで
二硫化炭素を傾潟分離し、残渣を氷及び濃塩酸で処理し
た。得られた沈澱ヲｐ別し、水洗し、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製して標記の化合物を得た。融
点１８５℃。

この化合物は、実施例２及び３で例示さ九た順序に従っ
て実施例５と同様にして製造したが、しかし、３Ｈ−フ
ェノチアジン−３−オンの代りに３Ｈ−フェノキサジン
−３−オンを出発物質として用いた。かくして、目的化
合物４−クロロ−３−メトキシ−１０−メチル−１０Ｈ
−フェノキサジンが得られた（融点１０７℃）。

水（２０ｍｌ　）及び酢酸エチル（２０ｍｌ　）の混合
物中に懸濁した４−ヒドロキシ−３Ｈ−フェノチアジン
−３−オン−５，５−ジオキシド（０，８ｆ　）の懸濁
液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２り）を添加し、得ら
れた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで不溶性固
形分’ｔＦ別し、水洗し、乾燥して標記の化合物を得た
。融点（分解）２６１℃ ；４」　算イ直　二　Ｃ：　５４．　７４　；Ｈ：３．
　４５　；Ｎ　二　５、３２　；Ｓ：１２．１８ 実測値：　Ｃ：　５４．８５　；Ｈ：３．５４　；Ｎ：
５．２６；Ｓ：１２．１１ 水浴中で冷ｇ＋されたメタノール（１５７７１１）中の
３，５−ジ−ｔ−ブチル−１，２−ペンンキノン（２，
２２）の溶液中に、２−アミノチオフェノール（１，３
８ｒ　）　（ｉ７添加し、混合物全２時間攪拌した。固
体沈澱ｔｐ別し、ヘプタンから結晶化して標記の化合物
を得た。融点２０２−２１２℃（分解）。メタノールＥ
液からクロマトグラフィー及び結晶化の後に追加の標記
の化合物を得た。

実　施　例　１８ バニリン（２，４３２ｋｇ）を水（８ｔ）中の水酸化ナ
トリウム（６４０１）の溶液に添加し、水浴で］０℃に
冷却した。次いで過酸化水素（３，０％）（２，４７）
を反応混合物の温度を３０℃未満に保つ速度で添加した
。添加完了後（約２時間）、反応成金、３時間に亘って
、水浴で１０℃に冷却された水（４ｔ）及び酢酸（６４
０ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（８８０ｆ）の懸濁
液に添加した（反応混合物の温度は３５℃未満に保たれ
ｆｃ）。得られ之沈澱を戸別し、冷水で洗浄後、エタノ
ール／ヘキサン（１：１）混合物で洗浄し、風乾して標
記の化合物（１，９に９）を得た。融点１４４−１４７
℃。

攪拌さｎ１８Ｎ水酸化カリウム（１，３７）の溶液に、
２−アミノ−６−メドキシーベンゾチアソール（７５０
Ｓ’）を添加し、混合物を一昼夜還流した。得られた溶
液に濃塩酸を添加してｐＨ８，０に中１１し、次いで酢
酸でｐＨ６，０にした。形成した沈澱全戸別し、水洗し
て標記の化合物金得、これを直ちに工程３において使用
した。

メタノール（８ｔ）中の２−メトキシ−ｐ−ペンツキノ
ン（１，１ｓｋｇ）　（工程１）の懸濁液に、メタノー
ル（６ｔ）中の２−アミノ−５−メトキシチオフェノー
ル（工程２）の懸濁成金分割して添加した。反応混合物
を１５分間攪拌し、濾過し、メタノール（８ｔ）で洗浄
し友。単離された生成物をＤＭＦ（１６ｔ）で２時間洗
浄し、濾過し、風乾した。粗製物を熱ＤＭＦ（１６ｔ＞
（１３０〜１４０℃）に溶解し、セライトで沖過し、ｐ
ｉ全室温まで冷却した。得られた結晶を戸別し、メタノ
ール（８ｔ）で洗浄し、風乾して標記の化合物（７０，
３ｙ　）を得た。融点２３７−２３８℃。

酢酸（２，８１）中の臭素（２８０ｆ）の溶液を、３０
分間に亘り酢酸（７，５ｔ）中の２．７−シメトキシー
３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（２５０２）（工程３
）の＠を揚液に添加し、混合物を２時間攪拌した。この
反応混合物にメタノール（１２ｔ）’ｔ３０分間に亘っ
て添加し、黒色の懸濁液が橙色の懸濁液になる捷で攪拌
した。次いで沈澱ｔｐ別し、メタノールで洗浄し、風乾
して標記の化合物３１２７を得た。融点２６０−２６１
℃計算値：Ｃ，４７，７４；　Ｈ，２，８６；Ｎ、３．
９８：Ｓ、　９．１０；　Ｂｒ、　２２．６９゜実測値
：　Ｃ，４７，７４；Ｈ，２，８１；Ｎ、３．９０　；
Ｓ、　９．０２　；　Ｂｒ、　２２．３７゜上程５：４
−ブロモ−２，７−シメトキシー３−製造 工程４からの化合物（３０Ｆｌ　ｍｇ　）全酢酸エチ／
Ｌ　（１ｏ　ｏ　ｍｌ）　ＶＣｇ７ｇ、し、次いで水（
４，０ｍｌ　）に溶解したＮａ２’１）２０４　（２’
；ｊ　）の溶液全添加し橙色−赤色の着色が消えるまで
混合物を振盪した。水層をＩｌ：Ｊｉ　８分離（７、有
機層全水洗し、乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣ケ
エーテルで処理し、ｔｐ別して標記の化合物（２４０１
１１９）を得た。融点１８５℃。

計算値：　Ｃ，４７，４７；Ｈ，３，４２；Ｎ、３．９
５　；Ｓ、　９．０５　；　Ｂｒ、　２２．５６　；実
測値：　Ｃ，４７，２１；Ｈ，３，３９；Ｎ、３．７４
　；Ｓ、　８．７６　；　Ｂｒ、　２２．４４゜４−ク
ロロ−３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノチアジンの代り
に４−ブロモ−２，７−シメトキシー３−ヒドロキシ−
１０８−フェノチアジンを用いた他は実施例４の方法を
用いて標記の化合物を得た。融点２０１〜２０３℃ ４−クロロ−３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノチアジン
の代りに２．７−シメトキシー３−ヒドロキシ−１０Ｈ
−フェノチアジンを用いる他は実施例４の方法に従って
標記の化合物を得た。融点１７２〜１７４℃。

４−クロロ−３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノチアジン
の代りに４−ブロモ−２，７−シメトキシー３−ヒドロ
キシ−１０Ｈ−フェノチアジンを用い加熱を１００℃で
３時間行つｔ他、１実施例７の方法に従って標記の化合
物↑：尋ｔ０融点２０２〜２０３℃。

計算値：　Ｃ，５５，０３；Ｈ，３，５２、Ｎ、　３．
０５；Ｓ、７．００　；　Ｂｒ、１７．４４ 実ｉｎ＋１ｆｉａＥ　：　Ｃ，５４，９９；Ｈ，３，４
５；Ｎ、３．０６　；Ｓ、６．７３　；　Ｂｒ、］］７
．５ ７４−クロロー３−ヒドロキシ１０■１−フェノチアジ
ンの代りに４−ブロモ−２，７−シメトキシー３−ヒド
ロキシ−１０Ｈ−フェノチアジンを用い、水素化ナトリ
ウムの代りにカリウムｔ−ブトキシド金側いた他は実施
例５と同様の方法に従って標記の化合物を得た。

融点１４３〜１４５℃。

計算値：　Ｃ，５０，２７；Ｈ，４，２２；Ｎ、３．６
６；Ｓ、　８．３９；Ｂｒ、　２０．９１ 実測値：Ｃ，５０，５０；Ｈ，４，１１；Ｎ、３．６７
；Ｓ、　８．３５　；　Ｂｒ　、　２０．８３４−ブロ
モ−２，３，７−１−リメトキシー１０Ｈ−ＤＭＦ　（
２０ｍｌ　）中に溶解した４−ブロモ−２，７−シメト
キシー３−ヒドロキシ−１０１１−フェノチアジン（３
，５４ｙ　）及びヨウ化メチル（２・５　ｍｌ　）の、
合液に、粉砕した炭酸カリウム（１，３′？）を添加し
ｆｃｏこの反応混合物を室温で攪拌した。１５分後、更
に炭酸カリウム＜ｌｆＩ全添加し、その後史に１５分間
隔で同様な添加を２回ｒテつた。最終混合物を更に１５
分間攪拌後、水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００
ｍｌ）で稀釈した。有機層を２回水洗し、乾燥し、蒸発
して固体残渣を得た。

アセトンから結晶化後、１：１９の酢酸エチル−ジクロ
ロメタンを用いて溶離するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにかけ、純粋な標記の化合物を得た（　１．
２７　Ｓ’　）融慨２２３−２２５℃。

計算値：　Ｃ，４８，９２：Ｈ，３，８３：Ｎ、　３．
８＋）；Ｓ、　８．７１　；　Ｂｒ、　２１．７０実測
値：　Ｃ，４８，８３：Ｈ，３，７６；Ｎ、　３．６８
　；Ｓ、８．５７　：　Ｂｒ、２１．８００３−アセト
キシ−４−クロロ−１０Ｈ−フェッチアシンの代りに３
−７セトキシー４−ブロモ−２，７−ジフトキン−１０
１１−フエノチアジンを用い、水素化ナトリウムの代り
にカリウムｔ−ブトキシドを用いた他は実施例６の方法
に従って標記の化合物を得た。融点］　４７−１４　！
ｌ　℃。

Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ　）中の３
−７セト午シー４−ブロモ−２，７−シメトキシー　１
０　Ｈ−’７エ／チ７シ：、＋　（８，０９）の溶液に
、室温でヨウ化メチル（］、　５　ｍｌ　）を、次いで
カリウムｔ−ブトキシド（３Ｓ）ｋ添加した。この混合
物を室温で攪拌し７ｊｏ２４時間の間に亘って、更にヨ
ウ化メチルＮ。

ｍｌ　）及びカリウムｔ−ブトキシＨ（２ｉｆ’）ｔ７
）添加′Ｔニア回行った。最終反応混合物全酢酸エチル
で稀釈し、固形分を戸別した。戸ｅ、を離水で３回洗浄
し、乾燥し、蒸発した。残置ヲシリカケル力うム上で１
：９の酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いて溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーを行ない、３−アセト
キシ−４−ブロモ−２，７−シメトキシー１０−メチル
−１０Ｈ−フェノチアジン（８３０ｍ９、融点１８９−
１９Ｑ℃）及び、１−ブロモ−１０−メチル−２，３，
７−トリメトキシ−１０Ｈ−フェノチアジン（２，８６
Ｓ’、融点１３５〜１３７℃）が得られ友。

メタノール（３ｏｏｍ７？）中の３−アセゝトキシー４
−ブロモ−２，７−シメトキシー１〇−メチＡ−１０Ｈ
−’７１ｍ／チアジン（０，５ｒ　）ノ懸濁液に、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ　）を添加し、混
合物を室温で一昼夜攪拌した。次にこの不均一な混合物
ｉ１Ｎ塩酸で酸性化し、１５分間攪拌後、生成物ｔＦ別
した。この粗生成物をシリカケルカラム上で１：１の酢
酸エチル及びヘキサンの混合物を用いて溶離してフラッ
シュクロマトグラフィーを行い、純粋な標記の化合物（
２］、　］、　ｍ９）を得た。融点１５４−１５５℃。

方法Ａ： ■、２−ジクロロエタン（３００＋＋＋７り中の３−７
セトキシー４−ブロモ−２，７−シメトキシー１０　Ｈ
−フェッチアシン（８，Ｏｆ）の溶液に、臭化アセチル
（ｘ、７９ｒｕｌ）及び粉末にした４オングストローム
モレキユラーシーブ（２０ｆ）を添加した。得られた混
合物を室温で２時間攪拌した後、戸別した。Ｐｔｉを蒸
発させ、残渣をアセトンと共に２回共蒸発させた。次い
でそｆｌ’ｚジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させ
て、純粋な標記の化合物を得た（７．０１ｉ’）。融点
１８５〜１８７℃。

方法Ｂニ ジメチルホルムアミド（１，２ｔ）中の３−、ヒドロキ
シ−４−ブロモ−２，７−シメトキシー１０Ｈ−フェノ
チアジン（１，８０ｆ　）の溶液に、塩化アセチル（２
３０ｍｌ）１添加し、得られた溶液を８５℃で１８時間
加熱した。

過剰の塩化アセチルを真空除去し、残りの溶液を良好な
機械的攪拌全行いながらゆっくりと氷水混合物（１：’
１）（４ｚ）中に注いだ。

得られた沈澱を戸別し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。油状残渣をエーテ
ルに溶解し、−昼夜放置して結晶化させた。結晶を戸別
し、標記の化合物（１８６ｒ）を得た。試料（ＩＯＩＦ
）を酢酸エチルから再結晶させて、純粋な生成物（７グ
）を得た。

一盛一 メタノール（４０ｍｌ　）中の１０−アセチル−３−７
セトキシー４−ブロモ−２，７−シメトキシー１．０　
Ｈ−フェノチアジン（２，ｏグ）とＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液（４Ｑ　ｍｌ　）との混合物を室温で５時間攪
拌した。次いでこの混合物をＩＮ塩酸を用いて僅かに酸
性にし、１５分後に粗生成物を戸別した。酢酸エチルか
らの結晶化にｊシ純粋な標記の化合物（６００ｍｇ）を
得た。融点二分解２３５℃。

１０Ｈ−フェノチアジンの合成 工程にα−クロロエチルクロロホルメートの製造エチル
クロロホルメート（１０８，５１Ｐ　）と塩化スルフリ
ル（１３８！Ｐ）との混合物に過酸化ベンゾイル（Ｉｆ
）ｉ添加し、混合物を２０時間還流させた。反応混合物
を蒸留し、ｍｃｉ’より高沸点の液体を集めた。次いで
これを螺旋状ガラスを充填した３０ｃＴｔカラムを用い
て分別し、３２１の純粋なα−クロロエチルクロロホル
メート（沸点１１８〜１１９°）を得た。

製造 ＴＨＦ（５０ｍｌ　Ｊ中で、４−ブロモ−２，７−シメ
トキシー３−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノチアジン（！
Ｍ）とα−クロロエチルクロロホルメート（７１）との
混合物全１８時間還流させｆｃ。次いでこの混合物金、
少容量に濃縮し、シリカゲルカラムでフラッシュクロマ
トゲラフ全行い、標記の化合物を固体として、これらを
直ちに次の工程に使用した。

アジン 氷酢酸（３０罰）中で、４−ブロモ−１０−（１−クロ
ロエトキシカルボニル）−２，７−シメトキシー３−ヒ
ドロキシ−１０Ｈ−フェノチアジン（１７）と酢酸水銀
（１，４６？）との混合物を攪拌し、８５°で１０分間
加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、水、
ＮａＨＣＯ、水溶液、及び離水で洗浄し、乾燥しん一後
、蒸発させた。シリカゲルカラム上で１：３の酢酸エチ
ルとへキサンの混合物を用いて溶離することによりフラ
ッシュクロマトグラフィーを行って、純粋な標記の生成
物を得た（５９９ｍｐ）。融点１６２−１６４℃。

実施例３０ ３−アセトキシ−１０−（１−７セトキシエトキシ３−
ヒドロキシ類似物の代りに３−アセトキシ−４−ブロモ
−２，７−シメトキシー１０Ｈ−フェノチアジンを用い
之他は実施例２９の工程２及び３の方法に従って標記の
化合物全行た。融点１３４〜１３５℃。−４−クロロ−
３Ｈ−フェノチアジン−３−オンの代りに４−ブロモ−
２−メトキシ−７−メチル−３Ｈ−フェノチアジン−３
−オンを用いた他は実施例３に記載の方法に従って中間
体４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メ
チル−１０Ｈ−フェノチアジンを得、これを実施例４に
記載の方法における出発物質として用いて標記の化合物
全行た。

融点１９３〜１９４℃。

実　施　例　３２ ７−メチル類似体の代りに４−ブロモ−７−フルオロ−
２−メトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オンを用い
る他は実施例３１に記載の方法に従って中間体４−フロ
モー７−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１
０Ｈ−フェノチアジンを得、これを実施例４に記載した
方法における出発物質として用いて標記の化合物を得た
。融点２２４−２２６℃。

ジクロロメタン（１２５ｍｌ　）及びメタノール（１２
５ｍｌ）中の３−アセトキシ−４−ブロモ−２，７−シ
メトキシー１０Ｈ−フェノチアジン（１０，０ｙ）の溶
液に、室温で８５％のｍ−クロロパーオキシ安息香酸（
４，３６１Ｐ）全添加した。混合物を′１時間攪拌し、
固形分ｔ［別し、エーテルで洗浄した。この粗生成物を
ジクロロメタン（５０ｍｌ　Ｊ中で室温において一昼夜
攪拌し、再び戸別して純粋な標記の生成物（７，７１）
を得た。融点２４３〜２４７℃（分解）。

合成 ジクロロメタン（２５０ｍｌ）とメタノール（２５０ｍ
ｌ　）、との中の３−アセトキシ−４−ブロモ−２，７
−シメトキシー１０Ｉ（−フェノチアジン（２０，Ｏ？
　）の溶液に、８５％ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（
２６，０Ｐ）ｋ添加し、得らｎた混合物を還流温度で］
８時間混合した。冷却後、不溶性固形分を戸別にニジ採
集した。それを１．２−ジクロロエタン（２５０ａ／り
とエタノール（２５０ａ／りとの中に懸濁し、再び８５
％Ｉｎ−クロロパーオ牛シ安息香酸（１，３５ｆ　）　
全添加した。この混合物全１８時間還流させ、冷却し、
戸別して標記の生成物ｆｒｒｔＪ７ｊ　（１３，Ｏｔ　
）　、融点２５８〜２６０℃。

泪　ｉ　値　：　Ｃ、４４、８７；Ｈ，：う、２９　；
Ｎ、：（，２７；Ｓ、　７．４９ 実測値：　Ｃ、４４，８２；Ｈ，３，２］　；Ｎ、　３
．１８　；Ｓ、７．６７ 合成 メタノール（１０５ｍｌＪ中の３−７セトキシー４−ブ
ロモ−２，７−シメトキシー１０Ｈ−フェノチアジン−
５，５−オキシド（１０，０７）の懸濁液に、２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶Ｉ３：　（７４ｍｌ　）を添加し、得
られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで１０％
の酢酸水溶液（２５０ｍｌ）全添加して、濃厚な沈澱を
形成した。この混合物を水（１０５ｍＪ）で稀釈し、戸
別し、固形分を水及びエーテルで洗浄し、デシケータ−
中で乾燥して標記の化合物を得た（　９．６　Ｓ’　）
。少量の試料を短いシリカケルのカラム上でアセトンを
用いて溶離するクロマトグラフィーを行って更に精製し
た。融点２５２−２６０℃（分解）。

４−ブロモ類似体の代りに３−アセトキシ−２，７−シ
メトキシー１０Ｈ−フェノチアジンを用いて実施例３３
の方法ンこ従って標記の化合物を得た。融点２３８℃（
分Ｍ）。

４−ブロモ類似体の代りに３−７セトキシー２．７−シ
メトキシー１０Ｈ−フェノチアジンを用いて実施例３４
の方法に従って標記の・化合物を得た。融点２６５−２
６８℃。

実施例３８ ４−ブロモ類似体の代りに３−アセトキシ−２，７−シ
メトキシー１０Ｈ−フェノチアジン−５，５−ジオキシ
ドを用いて実施例３５の方法に従いは記の化合物を得た
。融点２７６〜２７８℃（分解）。

上記方法に従って、下記化合物を製造１−だ・苧　１−
　気　！ Ｉｌｌ　ＩＩ ″：１１：　〒　トドｔ−：ｅ　：Ｉ：　工　１）　ト
　ト　ヱ　エ　エ実　施　例　６４ ４−ブロモ−２，７−シメトキシー３　Ｈ−フェノチア
ジン−３−オンの代りに４−クロロ−２−エトキシ−３
Ｈ−フェノチアジン−３−オンを用いる他は実施例１８
の工程５に記載の方法に従って標記の化合物ゲ得た。融
点１８６−１８９℃。

汗成 １．２−ジメトキシ−４−メチル−３Ｈ−フェノチアジ
ン−３−オン全出発１勿質として用い、実施例１８の工
程＼実施例１９、実施１＋１３４、及び実施例２６に記
載の方法を用いて標記の化合物を得た。融点２１８−２
２０℃０４−フ和モー２．７−シメトキシー３−ヒドロ
キシ酢酸水銀の代りにピバロイル酸ナトリウム及び酢酸
の代りにピバリン酸金用い８５℃で４時間加熱する他は
実施ｌ９１Ｊ２９の工程３の方法に従って標記の化合物
と得た。融点８５℃。

インコーホレーテッド ニ・→１）・：：；− 安　井　幸　−憤発・□ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、４　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　チューク　ケー、ラウ　カナダ国　エルフオンズ
。

０発　明　者　ジョシュア　ロ力ッチ　カナダ国　エム
ディ　ラヴ ０発　明　者　クリステイアン　ヨア　カナダ国　エキ
ム　トリオール。

ク　ロード フチ９エツチ　１エム６、ケバツク。ビニーフェルナン
ド　ストリート ツチ７ダブリュ　４ジー９．ケベック、ショアル、ブレ
イス　カンタペリ− フチ３エツクス　２イー５．ケベック、モンアパートメ
ント　１２．コート　エステ−、ルア７０ 手続補正書 昭和６０年　２月２７日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特相願第２０８４０２吟 ２、発明の名称 ロイコトリエン生合成阻害剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　メルク　フロスト　カナグ、インコーボレーテ
ツド４、代理人 （発送日：昭和６０年１月２９日） ６、補正の対象　明細書の「発明の詳細な説明」の欄７
、補正の内容　別紙の通り （１）明細書第９０頁と第８１頁を別紙添伺のものと差
し替える。

リエン生合成の阻害及び／又はロイコトリエン作用の拮
抗はロイコトリエン媒介病態に悩む患者に対して治療の
利益を提供するものである。これらの病態としては、喘
息、アレルギー性鼻炎などのアレルギー状態、乾衝及び
アトピー性皮膚炎を含む皮膚病、炎症、痛風性関節炎、
胆嚢痙傘、及び狭心症などの心血管障害などが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。

下記一般式■で表わされるフェッチアジ／誘導体は公知
化合物である： Ｙ　ＩＹ 例えば下記の文献参照： 「薬剤研究の進歩Ｊ　（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｄｒ
ｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）、第５巻、イー、タッカ−
（Ｅ、Ｔｕｃｋｅｒ　）編、ピルクハウザー・フエラー
ク、バーゼル・スイス（１９Ｅ１３）、第２７４−３８
３［；ヴイ。

ニー、リガス（Ｖ、Ａ、ｌ？ｉｇａｓ　）等、［プロス
タグランジンと医学」（ＰｒＯ８ｔａｇＩａｎｄ１ｎＳ
Ｍｅｄ、）１８３（ＩＨＩ）　；ジエイ、エム、ベレル
（Ｊ、Ｍ、Ｐｅｒｅｌ等、「神経毒素学Ｊ　（Ｎｅｕｒ
ｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　）、ラウエンプレス、ニュー
ヨーク、１８７７、第９−１３頁；ウイ、フィシュ？　
７　（Ｖ、Ｆｉｓｈｍａｎ　）等、「ジャーナル・オフ
０フアーマコロジイ昏アンドウエクスペリメンタル・セ
ラビューティクスＪ　（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈ
ｅｒ、）、１５０．１８５（１９６５）「アールシーブ
・インタナショナレ・デ・ファーマコジナメー）−工・
デ拳セラビー」（Ａｒｃｈ、Ｉｎｔｅｒｎ、Ｐｈａｒｍ
、Ｔｂｅｒ、）、７４．３１４（＋９４７）；エヌ拳パ
ーカバＣＮ、Ｂｈａｒｇａｖａ　）等、「ガゼ゛ンタ・
チミカ・イタリアナＪ　（Ｇａｚｚｌ：ｈｉｍ、Ｉｔａ
１１０９．２０１（１９７９）　：つ゛イ、エフ、ガリ
イ（Ｖ、Ｆ、Ｇａｒｒｙ　）　等、「バイオケミカル・
ファーマコロジーＪ　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、
）２１．２８０１（＋９７２）　；　ニス、シー、ミツ
チェル（Ｓ、Ｃ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ　）等、「ト′ラッ
グ拳メタポリズム参アンド・ディスボジショｙ　Ｊ　（
Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔ、　Ｄｉｓｐ、）？、３９９（＋９７
９）；チー、アケラ（Ｔ、Ａｋｅｒａ　）等、「へイオ
ケミカ）Ｌ／’７アーマコロジーＪ　（Ｂｉｏｃｈｅｍ
、Ｐｈａｒｍ、）２７．９Ｅ１５（１９７８）　；アイ
、フリーズ（１，Ｃｒｅｅｓｅ　）等、［ヨーロピアン
管ジャーナルｅオブΦファーマコロジーＪ　（Ｅｕｒｏ
ｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、）４７．２９１（１９７Ｂ）　；
　ｘス、シー、ミツチェル（Ｓ、Ｃ，Ｎ１ｔｃｈｅｌｌ
　）、［ドラッグΦメタポリズム　レウユ−Ｊ　（Ｄｒ
ｕｇＮｅｔ、Ｒｅｖ、）１３，３１９（＋９８２）　；
チー。

エリソン（７Ｊｌｌｉｓｏｎ　）等、［アメリカン・ジ
ャーナル會オプ壷ヴエテリナリーやリサーチＪ　（Ａｍ
、Ｊ、Ｖｅｔ、Ｒｅｓ、）（７）５１９（＋９５７）　
；シー。

ビー、シング（Ｋ、Ｐ、Ｓｉｎｇｂ　）等、「エイシア
ン−メディカルＯジャーナルＪ　（Ａｓ１ａｎ　Ｗｅｄ
。

！、）す、２Ｈ（１！３７６）、エッチ、ビー、コリャ
ー（Ｈ，Ｂ、Ｇｏｌｌｉｅｒ　）、　ｒカナデイヤン勢
ジャーナル・オブ争メディカル・サイエンス」（囲Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｓｃｉ、）３１．１１３５（１９５３）、フェ
ノチアジンの幾つかの誘導体は、大豆から単離された　
１５−リポキシナーゼを含む酵素の阻害剤であることが
知られている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　薬学的和本及び有効量の下記一般式ｌで衣わされ
   る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有すること
   を特徴とする哺乳動物におけるロイコトリエン生合成或
   いは作用を阻害するだめの薬学的組成物二 式中、 Ｘは３ｅ、　Ｓ、　５Ｏ１ＳＯ２或いは０であり、Ｒ１
   はＨ；　Ｃ，−Ｃ６フルキ／Ｌ；Ｃ，−Ｃ６アシル；低
   級アシルオキシー低級アルキＣ−フェニル；Ｃ−置換フ
   ェニル（置換５Ｏ２−Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＣＨ３；　８０２
   　ＣＨ３：　Ｒ’　ＯＨが必須アミノ酸であるようなア
   シル基；ベンジル；フェネチル；　（ＣＨ２）。０Ｒａ
   （但シ、Ｒａ　はＣ３〜Ｃ６アルキル或いは）工二ル及
   びｎけ１〜５　）　；　（ＣＨ２）ｎＣ００Ｒ６（但し
   、ｎは０〜２）；或いは低級アシルオキシ−低級アルコ
   キシカルボニルであり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に下記のものから選ば
   れる： （１）水素； （２）１〜６の炭素数を有するアルキル；（３）２〜６
   の炭素数を有するアルケニル；及び （４）　−（ＣＨ２）ｎＭ 〔但し、ｎは０〜６であり及び Ｍは（ａ）　−ＯＲ”　； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）　ＣＦ３　； （ｄ）　−８Ｒ”　； （、）フェニル或いは置換フェニル （但し置換フェニルはＲ＋６の定義に おけると同様）； （ｆ）　Ｃ０ＯＲ’　； ＋１ （ｇ）　Ｃ−Ｒ”　： （ｌ＋）テトラソール； １ （１）−ＮＨ−Ｃ−Ｒ７； （ｊ）　−ＮＲ’　Ｒ”　； （ｋ）−ＮＩ（ｓｏ２ＲＩ０ （但しＲ１０はＯＨ，Ｃ＋〜Ｃ６アル キル、Ｃ０〜Ｃ０アルコキレ或い はフェニル） １ （ｔ）−Ｃ−ＣＨ，ＯＨ； （ｍ）−ｓｏＲ” （但し、ＲＩＩはＣ８〜Ｃ６アルキ ル；フェニル；置換フェニル（置 換フェニルはＲＩ６の定義におけ ると同様）　；　（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ’　（ｍは１〜
   ６　）　：　ＣＮ二ホルミル１或いはパーフルオロ−Ｃ
   １〜Ｃ，アル キル）； （ｎ）−ＣＯＮＲ８Ｒ’　； （ｏ）　−８ｏ、　ＮＲ８Ｒ’　； （ｐン　−８ｏ２　Ｒ１３ （但し、Ｒ１３はＯＨ：Ｃ，〜Ｃ６アルキル；■］；フ
   ェニル；置換フェニ ル（置換フェニルはＲ１６の定義 におけると同様）　；　（ＣＨ，）ｍＣＯＯＲ’（ｍは
   １〜６　）　；　ＣＮ　；ホルミル；或いはパーフルオ
   ロ−０１〜Ｃ４ アルキル）； （ｑ）　−ＮＯｘ　： ；１ （ｒ）　−０−Ｃ−Ｒ”　： １ （ｓ）　Ｏ−Ｃ−Ｎ　Ｒ８Ｒ’　：　或いは（ｔ）−Ｃ
   Ｎ： （各Ｒ６は独立にＨ１フェニル或いはＣ１〜Ｃ，アルキ
   ルであり、 各Ｒ７は独立ＫＣ，−ＣｏＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニ
   ル或いは０１〜Ｃ６ア シルオキシー０１〜Ｃｏアルキルであ り、 各Ｒ８及び各ＲＱは独立に１１、Ｃ３〜Ｃ４アシル、フ
   ェニル或いは置換フェニル （置換フェニルはＲ１６の定義におけると同様）或いは
   Ｒ８及びＲ９はそれら が結合しているＮを介して連結されて ５〜８個の環原子のへテロシクロアル キル基を形成してもよい； 各Ｒ１４は独立にＨ、（ＣＨ２）ｎＣ０ＯＲ’（但しｎ
   は０〜４）：　Ｃ＋　〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アル
   コキシ；ＣＩ〜 Ｃ６アシルオキシーＣ３〜Ｃ６アルコ キシ；フェニル；置換フェニル（但し 置換フェニルはＲ１６における定義と同様）；或いはＲ
   ”　Ｃ０ＯＨが必須ア ミノ酸であるようなＣ１〜Ｃ６ア ミノアルキルであり、 各ＲＩ６　は独立にＨ１低級アルコキシ−低級アルキル
   ；Ｃ１〜Ｃ６アルキ ル：ペンシル；低級アシルオキシ− 低級アルキル〕フェニル；置換フェ ニル（但し置換基はＣ７〜Ｃ３アル キル、ハロゲン、ＣＮ、、ＣＦ３、ＣＯＯＲ’、ＣＨ２
   Ｃ０ＯＲ’、（ＣＨ２）　ＮＲ８Ｒ’　（ｎは０〜２）
   、Ｃ，〜Ｃ３アルコキシ、 或いはＯＨである）　’　−（ＣＲ２）ｍ　ＣＯＯＲ’
   （ｍは０〜６　）　；　ＣＮ：　ホルミル；パーフルオ
   ロアルキル；或いは ＣＨ２−Ｒ”　（Ｒ′２はＣ１〜Ｃ，アル午ルシメチル
   アミノ或いはフェニル）； 及びＴは水素或いは−ＯＲ＋５　（但しＲ１５は水素、
   Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、フェ
   ニルアシル、或い：ま置換フェニル−アシル（但し、随
   換〕工；ルはＲ１６の定義と同様）或いはアリールスル
   ホニル）である）〕。 ２　下記の如く定義される一般式ｌを有する化合物を含
   んで÷る特許請求の範囲第１項記載の組成物： 式中、 ＸはＳ、５Ｏ１Ｓ０２或いはＯであり、Ｒ１はＨ；Ｃ，
   〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アシル：低級アシルオキシ
   −低級アルキ１１Ｉ Ｃ−フェニル；Ｃ−置換フェニル（置換Ｓｏｙ　−Ｃａ
   　Ｈ４−ｐ−ＣＨ３；　ＳＯ２ＣＨ３：　Ｒ’　−ＯＨ
   が必須アミノ酸であるようなアシル基；ヘンシル；フェ
   ネチル；　（ＣＨＩ）ｎＯＲａ（但し、■り８　はＣ３
   〜Ｃ６アルキル或いは）工二ル及びｎは１〜５　）　；
   　（ＣＨ，）　Ｃ００Ｒ６（但し、ｎはＯ〜２）；或い
   は低級アシルオキシ−低級アリールスルホニルで あり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に下記のものから選ば
   れる： （１）水素； （２）１〜６の炭素数を有するアルキル；（３）２〜６
   の炭素数を有するアルケニル；（４）−（ＣＨ２）　Ｍ 〔但し、ｎはＯ〜２であり及び Ｍば（ａ）　−ＯＲ”　： （ｂ）ハロゲン； （ｃ）　ＣＦｓ　； （ｄ）　−８Ｒ”　： （ｅ）フェニル或いは置換フェニル （但し置換フェニルはＲ＋６の定 義におけると同様）； （ｆ）　Ｃ０ＯＲ’　； １ （ｇ）　Ｃ−Ｒ’″； （ｈ）テトラソール； （ｉ）−ＮＨ−Ｃ−Ｒ７： （ｊ）−Ｎａ８Ｒ９； （ｋ）−ＮＨ８Ｏ２Ｒ” （但しＲＩＤはＯＨ，Ｃ，〜Ｃ。 アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ シ或いはフェニル） （ｔ）　ｌｌ −Ｃ−ＣＨ２０Ｈ； （ｍ）−８ＯＲ” （但し、Ｒ１１はＣ１〜ＣＩｌアル キル；フェニル或いは置換フエ 二ｎｃＷ換フェニルはＲ１６の定 義におけると同様）； （ＣＨ２）　Ｃ００Ｒ６（ｒｎは１−６）；ＣＮ；ホル
   ミル；　或いはパーツ ルオローＣ１〜Ｃ４アルキル）； （ｎ）　Ｃ０ＮＲ８ＲＯ； （ｏ）　−８Ｏ２ＮＲ８Ｒ’　： （ｐ）　−８Ｏ２Ｒ′３ （但しＲ１３はＯＨ；Ｃ，〜Ｃ６ア ルキル：Ｈ；フェニル；置換フ ェニル（置換フェニルはＲ１６の 定義におけると同様）； （ＣＩ（２）　Ｃ０ＯＲ’　（ｍは１〜６）；ＣＮ；　
   ホルミル；或いはパーフ ルオロ−Ｃ３〜Ｃ４アルキル）； （ｑ）−ＮＯ２； １ （ｒ）−０−Ｃ−Ｒ”　； １ （ｓ）　Ｏ−Ｃ−ＮＲ８Ｒ’　；　或いは（ｔ）−ＣＮ
   ； （各Ｒ６は独立にＨ１フェニル或いはＣ１〜Ｃ，アルキ
   ルであり、 各Ｒ７は独立にＣ１〜ｃｏアルキル、ペンシル、フェニ
   ル或いはＣ３〜Ｃ６アシルオキシーＣ１〜Ｃ６アルキル
   であり、 各Ｒ８及び各Ｒ９は独立にＨ，Ｃ，−Ｃ。 アシル、フェニル或いは置換フェニル （置換フェニルはＲ１６の定義におけると同様）或いは
   Ｒ８及びＲＱはそれらが結合しているＮを介して連結さ
   れて５〜８個の環原子のへテロシクロアルキル基を形成
   してもよい； 各Ｒ′′は独立にＩ］、（ＣＨ，）。Ｃ０ＯＲ’　（但
   しｎはＯ〜４　）；　Ｃ＋　〜Ｃｏアルキル；Ｃ１〜Ｃ
   ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ，アシルオキシ−Ｃ５〜Ｃ６ア
   ルコキシ；フェニル；置換フェニル（但し、４換フエニ
   ルはＲ１６Ｋおける定義と同様）二或いはＲ”　ＣＱＯ
   ）ｌ　が必須アミノ酸であるような０１〜Ｃ６アミノア
   ルキルであり、 各＋ｔ１６は独立にＨ１低級アルコキシ−低級アルキル
   ；Ｃ３〜Ｃ６アルキル；ヘンシル；低級アシルオキシ−
   低級アルキル；フェニル；置換フェニル（但し置換基ば
   Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＣＮ。 ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＣＨ，Ｃ０ＯＲ’、（ＣＨＩ几Ｎ
   　Ｒ８Ｒ’（ｎは０〜２）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、或
   いはＯＨである）　：　−（ＣＨ２）ｍｃＯＯＲ’フル
   オロアルキル；或いはＣＲ２−Ｒ”（Ｒ＋２はＣ１〜Ｃ
   ５アルキルジメチルアミノ或いはフェニル）； 及びＴは水素或いは一０Ｒ１′（但しＲ１５は水素、０
   １〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルキルアシル、フェニ
   ルアシル、或いは置換フェニル−アシル（但り置換’フ
   ェニルばＲ１６の定義と同様）或い−アリールスルホニ
   ル）である）〕。 ３　特許請求の範囲第２項記載の組成物において各記号
   が下記の如く定義される組成物：Ｘは５ＸＳＯ１ＳＯ２
   或いは０であり、Ｒ１はＨ：Ｃ，〜Ｃ６アルキル；低級
   アシルオキシ−低級アルキル−低級アルコキ１ Ｃ−置換フェニル（置換フェニルはＲ１６の定義におけ
   ると同様）；カルバモイル；０　０ １１１ Ｃ−ＮＨＲ’　；　Ｃ−０Ｒ７；　ｓｏ、−ｃ、山−ｐ
   −ＣＨ３：Ｓｏ、　ＣＨ３；　Ｒ’　−ＯＨか必須アミ
   ノ酸であるようなアシル基；ヘンシル；フェネチル；　
   （ＣＨ２）ＯＲａ（（Ｓ　Ｌ、ＲａＰ、ｊ、Ｃ１〜Ｃ６
   アルキル或いはフェニル及びｎは１〜５　）　二　（Ｃ
   Ｈ２）ｎＣＯＯＲ６（ｊ旦し、ｎはＯ〜２）；或いは低
   級アシルオキシ−低級アルコキシカルボニルであり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５−独立（／ζ下記のものから
   選ばれる： （１）水素； （２）１〜６の炭素数を有するアルキル；及び（３）−
   （ＣＨ３）　Ｍ 〔世し、ｎはＯ〜１であり及び Ｍ　ｕ：　（ａ）　−ＯＲ”　： （ｂ）ハロケン； （ｃ）−ＣＦ３； （ａ）　ＳＲ＋６　； （ｅ）フェニル或いは置換フェニル （但し置換フェニルはＲ１６の定義 におけると同様）； （ｆ）ｃｏｏａ６； （ｇン１１ Ｃ−Ｒ”　； （ｈ）テトラソール； １ （ｉ）−ＮＨ−Ｃ−Ｒ７： （ｊ）−ＮＲ８ｐｔ９； （ｋ）　−ＮＨ８Ｏｔ　Ｒ１０ （（旦しＲＩＯはＯＨ，、Ｃ，〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜
   Ｃ，アルコキシ或 いはフェニル） Ｉ （バーＣ−ＣＨ７ＱＨ； （ｍ）−３ＯＲ” （但し、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキ ル；フェニル；置換フェニル（置 換フェニルはＲ１６の定義にお（・すると同様）　：　
   （ＣＨ２）　Ｃ００Ｒ６（ｍは１〜６　）　：　ＣＮ；
   　ホルミル；或いはパーフルオロ−Ｃ１〜Ｃ，アル キル）； （ｎ）−ｃｏＮＲ８Ｒ”　； （ｏ）　−８Ｏ２ＮＲ’　Ｒ１′： （ｐ）　−ｓｏ、　ｒ＜１３ （但し、Ｒ１３はＯＨ；Ｃ，〜Ｃ。 アルキル；Ｉ」；フェニル；置換） 工二ル（Ｍ換フェニルはＲ１［＋の定 義におけると同様）； （Ｃ１−１２）ｍＣ１−１２）　ｍは１〜６）；ＣＮ；
   ホルミル；或いはパーフル オロー０１〜Ｃ４アルキル）； （ｑ）　−ＮＯ＋　： １ （ｒ）　−ｏ−ｃ−Ｒ”　； １ （ｓ）　０−Ｃ−ＮＨ４Ｉ”　；　或いは（ｔ）−ＣＮ
   ； （各Ｒ６は独立１／ＣＨｚ　フェニル或いはＣ９〜Ｃ６
   アルキルであり、 各Ｒ７は独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニ
   ル或いはＣ１〜Ｃ６アシルオキシーＣ７〜Ｃ，アルキル
   てあり、 各Ｒ８及び各Ｒｇは独立にＨＸＣｌ　〜Ｃ４アシル、フ
   ェニル或いは置換フェニル （置換フェニルはＲ１６の定義におけると同様）或いは
   Ｒ８及びＲ９はそれらが結合しているＮを介して連結さ
   れて５〜８個の環原子のへテロシクロアルキル基を形成
   してもよい； 各Ｒ＋４は独立にＨ，（ＣＨＩ）。ＣＯＯＲ６（但し、
   ｎはＯ〜４）；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコ
   キシ；Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシー０１〜Ｃ６アルコキシ
   ；フェニル；置換フェニル（但し、置換フェニルはＲ１
   ６における定義と同様）；或いはＲ”　Ｃ０ＯＨが必須
   アミノ酸であるようなＣ１〜Ｃ，アミノアルキルでう０
   、各Ｒ１６は独立にＩ］、低級アルコキシ−低級アルキ
   ル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヘンシル；低級アシルオキシ
   −低級アルキル；フェニル；置換フェニル（但し置換基
   ｔｒｉ。 Ｃ１〜Ｃ，アルキル、ハロケン、ＣＮ。 ＣＦ３、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２Ｃ０ＯＲ’、（ＣＨ２）　
   ＮＲ８Ｒ９（ｎば０−２）、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、或
   いはＯＨより選ばれる）； −（ＣＨ，）ｍＣＯＯＲ’（ｍは０〜６）；ＣＮ；ホル
   ミル；パーフルオロアルキル；或いはＣＨ，−ｆｌ”　
   （Ｒ１２けＣ，〜Ｃ，ア／Ｌ−１−ルジメチルアミノ或
   いはフェニル）； 及びＴ−水素或いは−ＯＲ”（但しＲ１５は水素、Ｃ，
   −Ｃ，アルキル、Ｃ，〜Ｃ，アルキルアシル、フェニル
   アシル、置換）１二ルーアシル（但し置換フェニルは Ｒ１６の定義と同様）或いはアリールスルホニル）であ
   る）〕。 ４　％許請求の範囲第３項記賊の組成物において各記号
   が下記の如く定義される組成物ＸはＳｌ　或いは０であ
   り、 Ｒ１はＨ：　Ｃ＋　〜Ｃａ　フルキ）Ｉ−：　Ｃ＋　〜
   Ｃｅアシル；低級アシルオキレー低級アルキ１１１ Ｃ−フェニル；Ｃ−置換フェニル（置換（ＣＨＩ　）、
   ０Ｒａ（但Ｌ、ＲａハＣ２〜Ｃ６アルキル或いはフェニ
   ル及びｎは１〜５）；（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ”　（但し
   、ｎはＯ〜２）；或いは低級アシルオキシ−低級アルコ
   キシカルボニルであり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に下記のものから選ば
   れる： （１）水素； （２）１〜６の炭素数を有するアルキル；及び（３）−
   （ＣＦ２）　Ｍ 〔但し、ｎは０であり及び Ｍは（ａ）−ＯＲ１６； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）　−ＣＦ、　： （ｄ）　−Ｓ　Ｒ”　＋ （ｇ）−ＮＲ８Ｒ９； （ｈ）−ｓｏＲ” （但し、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキ ル；或いはパーフルオロ−Ｃ１〜 Ｃ４アルキル）； （ｉ）　−３Ｏ２Ｒ１３ （但し、Ｒ１３は０１〜Ｃ，アルキ ル或いはパーフルオロ−Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）； １ （ｊ）　−０−Ｃ−Ｒ” （但し、Ｒ１４はＨ，Ｃ，〜Ｃ，Ｃ ４アルキルェニル或いは置換）工 二ル（置換基はＣ１〜Ｃ，アルキ ル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ００Ｒ’、ＣＨ，Ｃ０
   ＯＲ’、（ＣＨＩ　）ｃｏｏＲ’、（ＣＩＪｔ　）　ｕ
   　Ｎ　Ｒ８Ｒ”　（ｕはＯ〜２）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキ
   シ或いは ０Ｈ）ｌ； ０−Ｃ−ＮＲ８Ｒｇ；或いは （ｔ）−ＣＮ； （各Ｒ０は独立にＨ、フェニル或いはｃｌ〜Ｃ，アルキ
   ルであり、 各Ｒ７は独立にＣ２〜ｃ６アルキル、ベンジル、フェニ
   ル或いはｃ１〜ｃ６アシルオキシーＣ１〜Ｃ６アルキル
   であり、 各Ｒ８及び各Ｒ′は独立にＨｚ　Ｃ＋　〜Ｃ＜アルキル
   、フェニル或いは置換フェニル（置換フェニルはＲ＋４
   の定義におけると同様）或いはＲ８及びＲ９ばそれらが
   結合しているＮを介して連結されて５〜８個の環原子の
   へテロシクロアルキル基を形成してもよい； 各Ｒ１６は独立にＨ：Ｃ，〜ｃ６アルキル；ベンジル；
   低級アルコキシ−低級アルキル；或いはパーフルオロ−
   Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり； 及びＴは水素或いは−ＯＲ＋５　（但Ｌ　Ｒ１５は水素
   、Ｃ１〜Ｃ６アル千ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、フ
   ェニルアシル、或いは置換フェニル−アシル（但し置換
   フェニルはＲ１４の定義と同様）である）。 ５　特許請求の範囲第１項記載の組成物において、各記
   号が下記の如く定義される組成物： Ｘは０或いはＳであり、 Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルキル
   アシル、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（但し、ＲａはＣ１〜Ｃ
   ４アルキル或いは）工二ル及びｎ　Ｉｒ１１〜３）、低
   級アシルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボ
   ニル或いは低級アシルオキシ−低級アルコキシカルボニ
   ル； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に水素、ハロゲン
   、ヒドロキシル、Ｃ３〜 Ｃ３アルキル、０１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アル
   キルチオ、Ｃ１〜Ｃ５アシルオキシ、ベンゾイルオキシ
   、トリハロＣ５〜Ｃ３アルキル、アミノ低級アルキル、
   ０１〜ｃ５アシル、（ＣＨ２）　ＣＣ００Ｒ６（は０〜
   ４及びＲ６は氾フェニル或 いはＣＩ〜ｃ６アルキル）、及び低級アシルオキシ−低
   級アルコキシ−カルボニルオキシより選ばれ； 及びＴは特許請求の範囲第１項と同義。 ６一般式Ｉの化合物が次式用により表わされる特許請求
   の範囲第１項記載の組成物：２ （式中、 Ｒ１はＨ，Ｃ，〜ｃ４アシル、低級アルコキシ−低級ア
   ルキノ１又（」低級アシルオキシ−低級アルコキシカル
   ボニルでろ（＋；Ｒ２はハロゲンであり； Ｒ３はＯＨ，Ｃ，〜Ｃ５アシルオキレ、ベンゾイルオキ
   シ、又は低級アシルオキシ−低級アルコキシカルボニル
   オキシでろり　； Ｒ′けＨ，ＯＨ，低級アルコキシ又は低級アシルオキシ
   であり、■−位或いは２−位のいずれかに位置する； Ｒ５はＯＨ、低級アルコキシ又は低級アシルオキシであ
   り； Ｔは水素又は低級アルコキシである）。 ７一般式］の化合物が次の化合物から選ばれる特許請求
   の範囲第１項記載の組成物：８一般式１の化合物が下記
   の化合物から選ばれる特許請求の範囲第７項記載の組成
   物。 ９一般式■の化合物が下記の化合物より選ばれる特許請
   求の範囲第１項記載の組成物：１０、（ａ）哺乳類のロ
   イコトリエン生合成或いは作用を阻害する方法、（ｂ）
   ７６血管状態を治療する方法、（Ｃ）炎症を治療する方
   法、（ｄ）アレルキーを治療する方法、（ｅ）痛みを治
   療する方法、（ｆ）喘息を治療する方法、或いは（ｇ）
   皮膚状態を治療する方法において有効量の特許請求の範
   囲第１項記載の組成物を投与することを特徴とする方法
   。 １１　下記一般式を有する化合物： 式中、置換基は下記のものを表わす゛ １２、特許請求の範囲第１１項記載の弐■で表わされる
   次の化合物： １３　特許請求の範囲第１２項記載の式１で表わされる
   次の化合物： 化合物　ＸＲ’　Ｒ２Ｒ３Ｒ’　Ｒ５Ｔ７０　Ｓ　Ａｃ
   　２−ＯＭｅ　４−Ｂｒ　７−ＯＭｅ　Ｈ３−ＯＡｃ７
   １　Ｓ　Ａｃ　２−ＯＭｅ　４−ｃＪ！、７−ＯＭｅ　
   Ｈ３−ＯＡｃ１１８　Ｓ　Ｃｏ）ＣＨ（Ｍｅ）ＯＡｃ２
   −ＯＭｅ　４−Ｂｒ　７−ＯＭｅ　Ｈ３−０Ｈ１１９Ｓ
   　ＣＯ＋ＣＨ（Ｍｅ）ＯＡｃ２−ＯＭｅ　４−Ｑ！　７
   −ＯＭｅ　Ｈ３−０Ｈ１２１Ｓ　ＣＯ２ＣＨ（ＭＣ０２
   ＣＨ（−ＯＭｅ　４−Ｂｒ　７−ＯＭｅ　Ｈ３−ＯＡｃ
   １２３　Ｓ　Ａｃ　２−ＯＭｅ　４−Ｂｒ　７−ＯＭｅ
   　Ｈ３−０Ｈ１４次式を崩する特許請求の範囲第１１項
   記載の化合物。 ２ ＋　Ｒ２Ｒ３ ＨＢｒ　ＯＨ ＨＱ！　０Ｈ １（Ｆ　０ｔ１ １（ＣＦ３　ｏｎ ＨＢｒ　０Ａｃ ＨＢｒ　０ＣＯＰｈ ＨＢｒ　ＯＣＯＣＨＭｅ ＨＢｒ　０ＣＨ２ＣＯ２ Ａｃ　Ｂｒ　０Ａｃ Ａｃ　α　０Ａｃ Ａｃ　Ｂｒ　０ＣＯＰｈ ＡＣＢｒ　ＯＭｅ Ａｃ　Ｂｒ　０ＣＨ２ＣＯ２ Ａｃ　ＣＩ　０ＣＨ２ＣＯＩ ＣＨ２０Ａｃ　Ｂｒ　０Ｈ ＣＨ，ＯＡｅ　Ｃ７！　０Ｈ ＣＨ２０Ａ　ｃ　Ｂ　ｒ　ＯＡ　ｃ （：Ｈ２ＯＡｃ　）３ｒ　ｏｃｏｐｈ ＋　Ｒ２Ｒ３ ＣＨ，ＯＡ　ｃ　Ｂ　ｒ　ＯＭｅ ＣＨ，Ｂ　ｒ　０Ｈ ＣＨ３Ｂｒ　０Ａｃ ＣＨ３α　０Ｈ ＣＨ３Ｆ　０Ｈ ＣＨ，ｃ）（３Ｑｌ（ ＣＩ（ＣＨ３）ＯＡｃ　Ｂｒ　ＯＨ （ＣＨ（ＣＨ３）０ＣＯＣ（ＣＨ３）ａ　Ｂｒ　０１（
   ＣＨ（ＣＨ３）ＯＡ（ｌ　α　０Ｈ ＣＨ（ＣＨ３）ＯＡ　ｃ　Ｆ　０Ｈ ＣＨ（ＣＨ３）ＯＡｃ　ＣＦ３　０Ｈ Ｃｏ２ＣＨ（Ｍｅ　）ＯＡｃ　Ｂｒ　０Ｈ（４Ｃ０Ｃ０
   ２ＣＨ（）ＯＡｃ　Ｂｒ　ＯＡｃ１５　次式を有する特
   許請求の範囲第１１項記載の化合物： Ｂｒ　ＯＭｅ　ＯＭｅ α　ＯＭｅ　ＯＭｅ Ｆ　ＯＭｅ　ＯＭｅ Ｉ　ＯＭｅ　ＯＭｅ ＣＦ３０Ｍｅ　’　ＯＭｅ ＣＮ　ＯＭｅ　ＯＭｅ Ｂ　ｒ　ＯＥ　ｔ　ＱＥ　ｔ Ｃ１！　ＯＥｔ　ＱＥｔ Ｂｒ　ＯＭｅ　０Ｅｔ Ｑ！　ＯＭｅ　０Ｅｔ Ｆ　ＯＭｅ　０Ｅｔ Ｂｒ　ＯＥｔ　ＯＭｅ ＣＩ　ＯＥｔ　ＯＭｅ Ｆ　ＯＥｔ　ＱＭｅ ＣＦ３　ＯＥｔ　ＯＭｅ Ｉ６．３−アセトキシ−１０−アセチル−４−ブロモ−
   ２，７−シメトキシー１０Ｈ−フェノチアジンである特
   許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １７．１Ｏ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−
   ４−ブロモ−２，７−シメトキシー３−ヒドロキシ−１
   ０Ｈ−フェノチアジンである特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 １８３−アセトキシ−１０−アセチル−４−クロロ−２
   ，７−シメトキシー１０Ｈ−フェノチアジンである特許
   請求の範囲第１１項記載の化合物。 １９．４−ブロモ−２，７−シメトキシー３−ヒドロキ
   シ−１０−（１−ピバロイルオキシエトキシ力ルポニル
   ）−１０Ｈ−フェノチアジンでおる特許請求の範囲第１
   １項記載の化合物。 ２０．３−ヒドロキシ−１０−（１−アセトキシエトキ
   シカルボニル）−４−クロロ−２，７−シメトキシー１
   ０Ｈ−フェッチアシンである特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 ２１．３−アセトキシ−１ｏ−（ｉ−アセトキシエトキ
   レカルボニル）−４−ブロモ−２，７−シメトキシー１
   ０Ｈ−フェノチアジンである特許請求の範囲第１１項記
   載の化合物。 ２２３−ヒドロキシ−１０−アセチル−４−ブロモ−２
   ，７−シメトキシー１０Ｈ−フェノチアジンである特許
   請求の範囲第１１項記載の化合物。 ２３、非−ステロイド系抗炎症薬、抹梢鎮痛剤、シクロ
   オキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコ
   トリエン阻害剤、Ｈ２−リセプター拮抗薬、抗ヒスタミ
   ン剤、プロスタグランジン拮抗薬、及びトロンボキサン
   拮抗薬よりなる群から選ばれる第２の活性成分の有効量
   を更に含む特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。 ２４、第２の活性成分が非−ステロイド系抗炎症薬であ
   る特許請求の範囲第２３項記載の薬学的組成物。 ２５、非−ステロイド系抗炎症薬がインドメタシンであ
   る特許請求の範囲第２４項記載の薬学的組成物。 ２６、非−ステロイド系抗炎症薬、抹梢鎮痛剤、シクロ
   オキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコ
   トリエン阻害剤、Ｈ２−レセプター拮抗薬、抗ヒスタミ
   ン剤、プロスタグランジン拮抗薬、及びトロンホキサン
   拮抗剤よりなる群から選ばれた第２の活性成分を更に含
   んでなり特許請求の範囲記載の該化合物対該第２の成分
   の重量比が約１０００　：　１〜１：１０００の範囲に
   ある特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。 ２７４　第２の活性成分が非−ステロイド系抗炎症薬で
   ある特許請求の範囲第２６項記載の薬学的組成物。 ２８非ステロイド系抗炎症薬がインドメタシンである特
   許請求の範囲第２７項記載の薬学的組成物。 ２９　特許請求の範囲第１項記載の化合物対該第２の活
   性成分の重量比が約２００：１〜］：２００の範囲にあ
   る特許請求の範囲第２６項記載の組成物。