JP2504687B2 - ロイコトリエン拮抗物質としてのフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸 - Google Patents
ロイコトリエン拮抗物質としてのフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ロイコトリエン拮抗物
質としての活性を有するフッ素化ヒドロキシアルキルキ
ノリン酸に係わる。
質としての活性を有するフッ素化ヒドロキシアルキルキ
ノリン酸に係わる。
【０００２】
【従来の技術】ロイコトリエンは、生体系においてアラ
キドン酸から産生される一群の局所作用ホルモンであ
る。主なロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ4（ＬＴ
Ｂ4）、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4である。これらの
ロイコトリエンの生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼ
のアラキドン酸への作用によりロイコトリエンＡ4（Ｌ
ＴＡ4）として知られるエポキシドが産生されることに
よって始まり、このエポキシドはその後の酵素的ステッ
プによって他のロイコトリエンに変換される。ロイコト
リエンの生合成及び代謝の詳細は、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅｓ ａｎｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ， ｅ
ｄ． Ｊ． Ｒｏｋａｃｈ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａ
ｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８９）に記載されている。ロイ
コトリエンの生体系での作用とその様々な疾病状態への
関与も、Ｒｏｋａｃｈ編集の上記文献で検討されてい
る。
キドン酸から産生される一群の局所作用ホルモンであ
る。主なロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ4（ＬＴ
Ｂ4）、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4である。これらの
ロイコトリエンの生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼ
のアラキドン酸への作用によりロイコトリエンＡ4（Ｌ
ＴＡ4）として知られるエポキシドが産生されることに
よって始まり、このエポキシドはその後の酵素的ステッ
プによって他のロイコトリエンに変換される。ロイコト
リエンの生合成及び代謝の詳細は、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅｓ ａｎｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ， ｅ
ｄ． Ｊ． Ｒｏｋａｃｈ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａ
ｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８９）に記載されている。ロイ
コトリエンの生体系での作用とその様々な疾病状態への
関与も、Ｒｏｋａｃｈ編集の上記文献で検討されてい
る。
【０００３】この分野では、或る種のキノリン含有化合
物がロイコトリエンの作用への拮抗物質としての活性を
有することが公知である。即ち、ヨーロッパ特許第３１
８，０９３号（Ｍｅｒｃｋ）には構造Ａ
物がロイコトリエンの作用への拮抗物質としての活性を
有することが公知である。即ち、ヨーロッパ特許第３１
８，０９３号（Ｍｅｒｃｋ）には構造Ａ
【０００４】
【化２】
【０００５】の化合物が開示されている。国際特許出願
公開第８９／１２６２９号（Ｒｏｒｅｒ）には構造Ｂ
公開第８９／１２６２９号（Ｒｏｒｅｒ）には構造Ｂ
【０００６】
【化３】
【０００７】が開示されている。
【０００８】本発明の化合物は、１９９２年４月１５日
付ヨーロッパ特許第４８０，７１７号に開示された式
Ｉ′
付ヨーロッパ特許第４８０，７１７号に開示された式
Ｉ′
【０００９】
【化４】
【００１０】の範囲内に有る。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ロイコトリ
エン拮抗物質としての活性を有するフッ素化ヒドロキシ
アルキルキノリン酸、この化合物の製造方法、並びにこ
の化合物を哺乳動物（特にヒト）に用いる方法、及びそ
のための医薬品組成物の提供を目的とする。
エン拮抗物質としての活性を有するフッ素化ヒドロキシ
アルキルキノリン酸、この化合物の製造方法、並びにこ
の化合物を哺乳動物（特にヒト）に用いる方法、及びそ
のための医薬品組成物の提供を目的とする。
【００１２】上記化合物は、ロイコトリエン拮抗物質と
しての活性を有するため、抗喘息薬、抗アレルギー薬、
抗炎症薬及び細胞保護剤（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅａｇｅｎｔ）として有用である。上記化合物はまた、
アンギナ、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血
症、ぶどう膜炎及び同種移植片拒絶反応の治療にも有用
である。
しての活性を有するため、抗喘息薬、抗アレルギー薬、
抗炎症薬及び細胞保護剤（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅａｇｅｎｔ）として有用である。上記化合物はまた、
アンギナ、大脳性痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血
症、ぶどう膜炎及び同種移植片拒絶反応の治療にも有用
である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】上記目的の達成のために
本発明が提供する化合物は、式Ｉ
本発明が提供する化合物は、式Ｉ
【００１４】
【化５】
【００１５】〔式中Ｒ1は６−Ｆまたは６，７−Ｆ2であ
る〕の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩であ
る。
る〕の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩であ
る。
【００１６】略号の定義 Ａｃ＝アセチル ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド Ｅｔ＝エチル ＦＡＢ＝高速原子衝撃法 ｒ．ｔ．＝室温 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー。
【００１７】塩 本発明の医薬品組成物は、活性成分として式Ｉの化合物
またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有し、更に薬剤
学的に許容可能なキャリヤと、場合によっては他の治療
成分も含有し得る。“薬剤学的に許容可能な塩”という
語は、無機塩基及び有機塩基を含む薬剤学的に許容可能
な非毒性塩基を用いて製造された塩を意味する。無機塩
基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム
塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）
塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）
塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、
亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナ
トリウム塩である。薬剤学的に許容可能な有機の非毒性
塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミ
ン、天然に生成する置換アミンを含めた置換アミン、環
状アミン、及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コ
リン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチ
ルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、
グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミ
ン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、
モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹
脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメ
タミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ
る。
またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有し、更に薬剤
学的に許容可能なキャリヤと、場合によっては他の治療
成分も含有し得る。“薬剤学的に許容可能な塩”という
語は、無機塩基及び有機塩基を含む薬剤学的に許容可能
な非毒性塩基を用いて製造された塩を意味する。無機塩
基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム
塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）
塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）
塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、
亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナ
トリウム塩である。薬剤学的に許容可能な有機の非毒性
塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミ
ン、天然に生成する置換アミンを含めた置換アミン、環
状アミン、及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コ
リン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチ
ルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、
グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミ
ン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、
モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹
脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメ
タミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ
る。
【００１８】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機酸及び有機酸を含む薬剤学的に許容可能な非毒性酸
を用いて製造され得る。そのような酸には、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ス
クシン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が
含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、
塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
無機酸及び有機酸を含む薬剤学的に許容可能な非毒性酸
を用いて製造され得る。そのような酸には、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ス
クシン酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が
含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、
塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００１９】後段での治療方法の検討において言及した
“式Ｉの化合物”とは、薬剤学的に許容可能な塩も包含
するものと理解される。
“式Ｉの化合物”とは、薬剤学的に許容可能な塩も包含
するものと理解される。
【００２０】使用 式Ｉの化合物は、ロイコトリエンの作用に拮抗するその
能力によって、ヒト被験者においてロイコトリエンによ
って誘発される症状を予防し、または軽快させるのに有
用である。ロイコトリエンの作用へのこのような拮抗
は、上記化合物及び該化合物を含有する医薬品組成物が
哺乳動物、特にヒトにおいて１）喘息、慢性気管支炎、
及び関連する閉塞性気道疾患などの疾患を含む肺障害、
２）アレルギー、及びアレルギー性鼻炎、接触性皮膚
炎、アレルギー性結膜炎等のようなアレルギー性反応、
３）関節炎または炎症性腸疾患といった炎症、４）疼
痛、５）乾癬、アトピー性湿疹等のような皮膚障害、
６）アンギナ、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等のよう
な心血管障害、７）免疫学的病因または化学的病因（シ
クロスポリン）によって誘発される虚血に起因する腎不
全、８）片頭痛または群発頭痛、９）ぶどう膜炎などの
眼球状態、１０）化学的刺激、免疫学的刺激または感染
性刺激に起因する肝炎、１１）火傷、内毒素血症等のよ
うな外傷またはショック状態、１２）同種移植片拒絶反
応、１３）嚢胞性線維症、気管支炎その他の小及び大気
道疾患などの慢性肺疾患、並びに１４）胆嚢炎を治療、
予防または改善し、また１５）インターロイキン２及び
腫瘍壊死因子などのサイトカインの治療的投与に伴う副
作用を防止するのに有用であることを示している。
能力によって、ヒト被験者においてロイコトリエンによ
って誘発される症状を予防し、または軽快させるのに有
用である。ロイコトリエンの作用へのこのような拮抗
は、上記化合物及び該化合物を含有する医薬品組成物が
哺乳動物、特にヒトにおいて１）喘息、慢性気管支炎、
及び関連する閉塞性気道疾患などの疾患を含む肺障害、
２）アレルギー、及びアレルギー性鼻炎、接触性皮膚
炎、アレルギー性結膜炎等のようなアレルギー性反応、
３）関節炎または炎症性腸疾患といった炎症、４）疼
痛、５）乾癬、アトピー性湿疹等のような皮膚障害、
６）アンギナ、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等のよう
な心血管障害、７）免疫学的病因または化学的病因（シ
クロスポリン）によって誘発される虚血に起因する腎不
全、８）片頭痛または群発頭痛、９）ぶどう膜炎などの
眼球状態、１０）化学的刺激、免疫学的刺激または感染
性刺激に起因する肝炎、１１）火傷、内毒素血症等のよ
うな外傷またはショック状態、１２）同種移植片拒絶反
応、１３）嚢胞性線維症、気管支炎その他の小及び大気
道疾患などの慢性肺疾患、並びに１４）胆嚢炎を治療、
予防または改善し、また１５）インターロイキン２及び
腫瘍壊死因子などのサイトカインの治療的投与に伴う副
作用を防止するのに有用であることを示している。
【００２１】即ち、本発明の化合物は哺乳動物（特にヒ
ト）の、糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；大脳性痙
攣；早産；自然流産；月経困難；虚血；有害物質によっ
て誘発される障害、または肝臓、膵臓、腎臓または心筋
の組織の壊死；ＣＣｌ4及びＤ−ガラクトサミンなどの
肝臓毒剤によって惹起される肝実質障害；虚血性腎不
全；疾病によって誘発される肝臓障害；胆汁酸塩によっ
て誘発される膵臓または胃障害；外傷またはストレスに
よって誘発される細胞障害；及びグリセロールによって
誘発される腎不全などの疾病状態の治療または予防にも
用いられ得る。本発明の化合物は細胞保護作用も有す
る。
ト）の、糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；大脳性痙
攣；早産；自然流産；月経困難；虚血；有害物質によっ
て誘発される障害、または肝臓、膵臓、腎臓または心筋
の組織の壊死；ＣＣｌ4及びＤ−ガラクトサミンなどの
肝臓毒剤によって惹起される肝実質障害；虚血性腎不
全；疾病によって誘発される肝臓障害；胆汁酸塩によっ
て誘発される膵臓または胃障害；外傷またはストレスに
よって誘発される細胞障害；及びグリセロールによって
誘発される腎不全などの疾病状態の治療または予防にも
用いられ得る。本発明の化合物は細胞保護作用も有す
る。
【００２２】化合物の細胞保護活性は、強い刺激物の有
害作用、例えばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍
誘発作用に対する胃腸粘膜の抵抗の増大に注目すること
によって動物でもヒトでも観察され得る。非ステロイド
性抗炎症薬の胃腸管への作用の軽減に加えて、動物につ
いての研究によれば、細胞保護化合物は強酸、強塩基、
エタノール、高張食塩液等の経口投与によって誘発され
る胃の損傷を防止する。
害作用、例えばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍
誘発作用に対する胃腸粘膜の抵抗の増大に注目すること
によって動物でもヒトでも観察され得る。非ステロイド
性抗炎症薬の胃腸管への作用の軽減に加えて、動物につ
いての研究によれば、細胞保護化合物は強酸、強塩基、
エタノール、高張食塩液等の経口投与によって誘発され
る胃の損傷を防止する。
【００２３】細胞保護能力の測定には２種のアッセイが
用いられ得る。即ち、いずれもヨーロッパ特許第１４
０，６８４号に開示された（Ａ）エタノールによって誘
発される損傷に関するアッセイと、（Ｂ）インドメタシ
ンによって誘発される潰瘍に関するアッセイとである。
用いられ得る。即ち、いずれもヨーロッパ特許第１４
０，６８４号に開示された（Ａ）エタノールによって誘
発される損傷に関するアッセイと、（Ｂ）インドメタシ
ンによって誘発される潰瘍に関するアッセイとである。
【００２４】用量範囲 式Ｉの化合物の予防または治療用量は、当然ながら、治
療されるべき症状の程度、用いられる特定の式Ｉ化合
物、及び前記化合物の投与経路と共に変化する。上記用
量はまた、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても
変化する。通常、抗喘息、抗アレルギーまたは抗炎症用
途、及び一般に細胞保護以外の用途のための毎日の用量
は動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍ
ｇ、好ましくは０．０１〜約１０ｍｇで、最も好ましく
は０．１〜１ｍｇであり、これを一度に、または何回か
に分けて投与する。その一方で、上記範囲外の用量を用
いなければならない場合も有り得る。
療されるべき症状の程度、用いられる特定の式Ｉ化合
物、及び前記化合物の投与経路と共に変化する。上記用
量はまた、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても
変化する。通常、抗喘息、抗アレルギーまたは抗炎症用
途、及び一般に細胞保護以外の用途のための毎日の用量
は動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍ
ｇ、好ましくは０．０１〜約１０ｍｇで、最も好ましく
は０．１〜１ｍｇであり、これを一度に、または何回か
に分けて投与する。その一方で、上記範囲外の用量を用
いなければならない場合も有り得る。
【００２５】静脈注射用組成物が用いられる場合、式Ｉ
化合物の抗喘息、抗炎症または抗アレルギー用途に適し
た用量範囲は毎日体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２
５ｍｇ（好ましくは０．０１〜約１ｍｇ）であり、細胞
保護用途に適した用量範囲は毎日体重１ｋｇ当たり約
０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは約１〜約１００ｍ
ｇ、更に好ましくは約１〜約１０ｍｇ）である。
化合物の抗喘息、抗炎症または抗アレルギー用途に適し
た用量範囲は毎日体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２
５ｍｇ（好ましくは０．０１〜約１ｍｇ）であり、細胞
保護用途に適した用量範囲は毎日体重１ｋｇ当たり約
０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは約１〜約１００ｍ
ｇ、更に好ましくは約１〜約１０ｍｇ）である。
【００２６】経口組成物が用いられる場合の式Ｉ化合物
の、抗喘息、抗炎症または抗アレルギー用途に適した用
量範囲は毎日体重１ｋｇ当たり例えば約０．０１〜約１
００ｍｇで、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇであり、
細胞保護用途に適した用量範囲は毎日体重１ｋｇ当たり
０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは約１〜約１００ｍ
ｇ、更に好ましくは約１０〜約１００ｍｇ）である。
の、抗喘息、抗炎症または抗アレルギー用途に適した用
量範囲は毎日体重１ｋｇ当たり例えば約０．０１〜約１
００ｍｇで、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇであり、
細胞保護用途に適した用量範囲は毎日体重１ｋｇ当たり
０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは約１〜約１００ｍ
ｇ、更に好ましくは約１０〜約１００ｍｇ）である。
【００２７】眼の疾病の治療では、式Ｉの化合物を許容
可能な眼科用調合物中に溶解または懸濁させた０．００
１〜１重量％溶液または懸濁液を含む、眼球に投与され
る眼科用製剤が用いられ得る。
可能な眼科用調合物中に溶解または懸濁させた０．００
１〜１重量％溶液または懸濁液を含む、眼球に投与され
る眼科用製剤が用いられ得る。
【００２８】式Ｉ化合物の細胞保護薬としての正確な用
量は特に、該化合物が障害細胞の治療のために投与され
るのか、それとも将来の傷害の回避のために投与される
のかに依存し、また障害細胞の特徴（例えば胃腸の潰瘍
とネフローゼによる壊死）及び原因物質の特性に依存す
る。式Ｉの化合物を将来の障害の回避に用いる場合、例
えば該化合物を、この化合物と共に用いないと障害を惹
起しかねない非ステロイド性抗炎症薬（例えばインドメ
タシン）と一緒に投与する。このような用途では式Ｉの
化合物は、ＮＳＡＩＤ投与の３０分前から３０分後まで
に投与される。好ましくは、式Ｉ化合物はＮＳＡＩＤよ
り先に、または（例えば組み合わせ投与形態で）ＮＳＡ
ＩＤと同時に投与される。
量は特に、該化合物が障害細胞の治療のために投与され
るのか、それとも将来の傷害の回避のために投与される
のかに依存し、また障害細胞の特徴（例えば胃腸の潰瘍
とネフローゼによる壊死）及び原因物質の特性に依存す
る。式Ｉの化合物を将来の障害の回避に用いる場合、例
えば該化合物を、この化合物と共に用いないと障害を惹
起しかねない非ステロイド性抗炎症薬（例えばインドメ
タシン）と一緒に投与する。このような用途では式Ｉの
化合物は、ＮＳＡＩＤ投与の３０分前から３０分後まで
に投与される。好ましくは、式Ｉ化合物はＮＳＡＩＤよ
り先に、または（例えば組み合わせ投与形態で）ＮＳＡ
ＩＤと同時に投与される。
【００２９】医薬品組成物 有効量の本発明化合物を哺乳動物、特にヒトに投与する
のに、任意の適当な投与経路を用いることができる。例
えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼
球投与、肺投与、鼻孔投与等が可能である。投与形態に
は、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、
カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含
まれる。
のに、任意の適当な投与経路を用いることができる。例
えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼
球投与、肺投与、鼻孔投与等が可能である。投与形態に
は、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、
カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含
まれる。
【００３０】本発明の医薬品組成物は活性成分として式
Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有
し、また薬剤学的に許容可能なキャリヤ、及び場合によ
っては他の治療成分も含有し得る。“薬剤学的に許容可
能な塩”という語は、無機塩基または酸及び有機塩基ま
たは酸を含む薬剤学的に許容可能な非毒性塩基または酸
を用いて製造された塩を意味する。
Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有
し、また薬剤学的に許容可能なキャリヤ、及び場合によ
っては他の治療成分も含有し得る。“薬剤学的に許容可
能な塩”という語は、無機塩基または酸及び有機塩基ま
たは酸を含む薬剤学的に許容可能な非毒性塩基または酸
を用いて製造された塩を意味する。
【００３１】本発明の組成物は、経口投与、直腸投与、
局所投与、（皮下投与、筋肉内投与及び静脈投与を含め
た）非経口投与、眼球投与（眼投与）、（鼻または頬側
吸入による）肺投与、または鼻孔投与に適した組成物を
含むが、任意の事例で最も適当な投与経路は治療される
症状の特徴及び程度、並びに活性成分の特性に依存す
る。本発明の組成物は単位投与形態で好ましく提供され
得、製薬の分野で良く知られている任意方法で調製され
得る。
局所投与、（皮下投与、筋肉内投与及び静脈投与を含め
た）非経口投与、眼球投与（眼投与）、（鼻または頬側
吸入による）肺投与、または鼻孔投与に適した組成物を
含むが、任意の事例で最も適当な投与経路は治療される
症状の特徴及び程度、並びに活性成分の特性に依存す
る。本発明の組成物は単位投与形態で好ましく提供され
得、製薬の分野で良く知られている任意方法で調製され
得る。
【００３２】吸入による投与の場合、本発明の化合物は
好ましくは加圧パックまたはネブライザーから噴霧エア
ゾールの形態で放出される。本発明の化合物を調合可能
な粉末として放出することも可能であり、その際粉末組
成物は粉末吹入装置の補助で吸入され得る。吸入のため
に好ましい放出系は計測投与吸入（ＭＤＩ）エアゾール
であり、この系は化合物Ｉを炭化フッ素や炭化水素とい
った適当な噴射剤中に懸濁または溶解させて調製され得
る。
好ましくは加圧パックまたはネブライザーから噴霧エア
ゾールの形態で放出される。本発明の化合物を調合可能
な粉末として放出することも可能であり、その際粉末組
成物は粉末吹入装置の補助で吸入され得る。吸入のため
に好ましい放出系は計測投与吸入（ＭＤＩ）エアゾール
であり、この系は化合物Ｉを炭化フッ素や炭化水素とい
った適当な噴射剤中に懸濁または溶解させて調製され得
る。
【００３３】化合物Ｉを含有する適当な局所投与用組成
物は、経皮投与用具に組み込まれた形態や、エアゾール
剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤等の形
態を有する。
物は、経皮投与用具に組み込まれた形態や、エアゾール
剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布剤等の形
態を有する。
【００３４】実用上、式Ｉの化合物は良く混合された混
合物中で活性成分として、薬剤学的に許容可能なキャリ
ヤと通常の薬剤学的配合技術に従って配合され得る。キ
ャリヤは、例えば経口投与または（静脈投与を含めた）
非経口投与などの投与方法にとって望ましい剤形に応じ
てきわめて様々な形態を取り得る。経口投与形態の組成
物の調製では、例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液
剤などの経口液剤の場合は水、グリコール、油、アルコ
ール、着香剤、保存剤、着色剤等のような普通の医薬品
用媒質のうちの任意のものが用いられ得、また例えば散
剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固形製剤の場合は澱
粉、砂糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤等のようなキャリヤが用いられ得る
が、経口製剤は液状より固形の方が好ましい。錠剤及び
カプセル剤はその投与が容易であるために経口投与単位
形態として最も有利であり、これらの投与形態では明ら
かに固形の医薬品用キャリヤが用いられる。所望であれ
ば、水を用いるかまたは用いない標準的技術によって錠
剤を被覆することも可能である。
合物中で活性成分として、薬剤学的に許容可能なキャリ
ヤと通常の薬剤学的配合技術に従って配合され得る。キ
ャリヤは、例えば経口投与または（静脈投与を含めた）
非経口投与などの投与方法にとって望ましい剤形に応じ
てきわめて様々な形態を取り得る。経口投与形態の組成
物の調製では、例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液
剤などの経口液剤の場合は水、グリコール、油、アルコ
ール、着香剤、保存剤、着色剤等のような普通の医薬品
用媒質のうちの任意のものが用いられ得、また例えば散
剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固形製剤の場合は澱
粉、砂糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤等のようなキャリヤが用いられ得る
が、経口製剤は液状より固形の方が好ましい。錠剤及び
カプセル剤はその投与が容易であるために経口投与単位
形態として最も有利であり、これらの投与形態では明ら
かに固形の医薬品用キャリヤが用いられる。所望であれ
ば、水を用いるかまたは用いない標準的技術によって錠
剤を被覆することも可能である。
【００３５】上段に記した通常の投与形態での投与に加
えて、式Ｉの化合物は、本明細書に参考として含まれる
米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８
９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，
１２３号、同第３，６３０，２００号及び同第４，００
８，７１９号に開示されているような調節放出手段及び
／または放出装置によって投与することも可能である。
えて、式Ｉの化合物は、本明細書に参考として含まれる
米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８
９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，
１２３号、同第３，６３０，２００号及び同第４，００
８，７１９号に開示されているような調節放出手段及び
／または放出装置によって投与することも可能である。
【００３６】経口投与に適した本発明の医薬品組成物
は、いずれも所定量の活性成分を含有するカプセル剤、
カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として、散剤もし
くは顆粒剤として、水性もしくは非水性溶液剤もしくは
懸濁液剤として、または油中水もしくは水中油乳剤とし
て提供され得る。このような組成物は任意の製薬方法で
調製され得るが、その際いかなる方法も、活性成分を１
種以上の必要な成分から成るキャリヤと一緒にするステ
ップを含む。上記組成物の調製は通常、活性成分を液状
キャリヤもしくは微粉砕された固形キャリヤ、またはこ
れらのキャリヤの両方と十分均一に混合し、その後必要
であれば混合物を成形して所望の剤形とすることによっ
て行なわれる。混合物の成形では例えば、場合によって
は１種以上の副次的成分を添加しての圧縮またはすりこ
みによって錠剤が製造され得る。圧縮錠剤は、場合によ
っては結合剤、滑沢剤、不活性稀釈剤、界面活性剤また
は分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形
態の活性成分を適当な機械で圧縮して製造され得る。す
りこみ錠剤は、不活性稀釈液で湿らせた粉末状化合物の
混合物を適当な機械で型取りして製造され得る。望まし
くは、個々の錠剤は約２．５〜約５００ｍｇの活性成分
を含有し、また個々のカシェ剤またはカプセル剤も約
２．５〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
は、いずれも所定量の活性成分を含有するカプセル剤、
カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として、散剤もし
くは顆粒剤として、水性もしくは非水性溶液剤もしくは
懸濁液剤として、または油中水もしくは水中油乳剤とし
て提供され得る。このような組成物は任意の製薬方法で
調製され得るが、その際いかなる方法も、活性成分を１
種以上の必要な成分から成るキャリヤと一緒にするステ
ップを含む。上記組成物の調製は通常、活性成分を液状
キャリヤもしくは微粉砕された固形キャリヤ、またはこ
れらのキャリヤの両方と十分均一に混合し、その後必要
であれば混合物を成形して所望の剤形とすることによっ
て行なわれる。混合物の成形では例えば、場合によって
は１種以上の副次的成分を添加しての圧縮またはすりこ
みによって錠剤が製造され得る。圧縮錠剤は、場合によ
っては結合剤、滑沢剤、不活性稀釈剤、界面活性剤また
は分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形
態の活性成分を適当な機械で圧縮して製造され得る。す
りこみ錠剤は、不活性稀釈液で湿らせた粉末状化合物の
混合物を適当な機械で型取りして製造され得る。望まし
くは、個々の錠剤は約２．５〜約５００ｍｇの活性成分
を含有し、また個々のカシェ剤またはカプセル剤も約
２．５〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００３７】次に、式Ｉの化合物の薬剤学的投与形態の
代表例を示す。
代表例を示す。
【００３８】懸濁性注射液(IM) mg/ml 式Ｉ化合物 10メチルセルロース 5.0 Tween 80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 ベンザルコニウムクロリド 1.0 注射用水 全量で1mlまで錠剤 mg/1錠 式Ｉ化合物 25 微晶質セルロース 415 ポビドン 14.0 予めα化した澱粉 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 500カプセル剤 mg/1カプセル 式Ｉ化合物 25 乳糖粉末 573.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 600エアゾール剤 g/1缶 式Ｉ化合物 24 レシチン(NF)濃縮液 1.2 トリクロロフルオロメタン(NF) 4.025 ジクロロジフルオロメタン(NF) 12.15。
【００３９】他の医薬品との配合 本発明の医薬品組成物は式Ｉの化合物に加えて、シクロ
オキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳ
ＡＩＤ）、ゾメピラックやジフルニサルといった末梢性
鎮痛薬等、他の活性成分も含有し得る。式Ｉの化合物対
第二の活性成分の重量比は様々であり得、各活性成分の
有効量に依存する。通常、各活性成分はその有効量で用
いられる。即ち、例えば式Ｉの化合物がＮＳＡＩＤと配
合される場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は通
常約１０００：１から約１：１０００で、好ましくは約
２００：１から約１：２００である。式Ｉの化合物とＮ
ＳＡＩＤ以外の第二の活性成分との配合も通常上記範囲
内で行なわれるが、いずれの場合も各活性成分は有効量
で用いられるべきである。
オキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳ
ＡＩＤ）、ゾメピラックやジフルニサルといった末梢性
鎮痛薬等、他の活性成分も含有し得る。式Ｉの化合物対
第二の活性成分の重量比は様々であり得、各活性成分の
有効量に依存する。通常、各活性成分はその有効量で用
いられる。即ち、例えば式Ｉの化合物がＮＳＡＩＤと配
合される場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は通
常約１０００：１から約１：１０００で、好ましくは約
２００：１から約１：２００である。式Ｉの化合物とＮ
ＳＡＩＤ以外の第二の活性成分との配合も通常上記範囲
内で行なわれるが、いずれの場合も各活性成分は有効量
で用いられるべきである。
【００４０】ＮＳＡＩＤは５群、即ち（１）プロピオン
酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、（２）酢
酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、（３）フ
ェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体またはそ
の薬剤学的に許容可能な塩、（４）オキシカムまたはそ
の薬剤学的に許容可能な塩、及び（５）ビフェニルカル
ボン酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩に分類
され得る。
酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、（２）酢
酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、（３）フ
ェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体またはそ
の薬剤学的に許容可能な塩、（４）オキシカムまたはそ
の薬剤学的に許容可能な塩、及び（５）ビフェニルカル
ボン酸誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩に分類
され得る。
【００４１】用いられ得るプロピオン酸誘導体には、ア
ルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸
（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フ
ルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェ
ン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、
オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、
スプロフェン、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ
ｉｃ ａｃｉｄ）及びチオキサプロフェンが含まれる。
類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連する
プロピオン酸誘導体もこの群に含めることができると考
えられる。
ルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸
（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フ
ルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェ
ン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、
オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、
スプロフェン、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ
ｉｃ ａｃｉｄ）及びチオキサプロフェンが含まれる。
類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連する
プロピオン酸誘導体もこの群に含めることができると考
えられる。
【００４２】即ち、ここに定義した“プロピオン酸誘導
体”とは、典型的には環系、好ましくは芳香環系に直接
かまたはカルボニル官能基を介して結合した（場合によ
っては薬剤学的に許容可能な塩の基、即ち例えば基−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＯＯ-Ｎａ+または基−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-
Ｎａ+の形態を取り得る）遊離基−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ
Ｈまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨを有する非麻薬性鎮痛薬
／非ステロイド性抗炎症薬のことである。
体”とは、典型的には環系、好ましくは芳香環系に直接
かまたはカルボニル官能基を介して結合した（場合によ
っては薬剤学的に許容可能な塩の基、即ち例えば基−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＣＯＯ-Ｎａ+または基−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-
Ｎａ+の形態を取り得る）遊離基−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ
Ｈまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨを有する非麻薬性鎮痛薬
／非ステロイド性抗炎症薬のことである。
【００４３】用いられ得る酢酸誘導体には、好ましいＮ
ＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルク
ロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェ
ンクロフェナック、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚ
ｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザック、フロフェナッ
ク、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナッ
ク、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメ
タシン及びゾメピラックが含まれる。類似の鎮痛及び抗
炎症特性を有する、構造的に関連する酢酸誘導体もこの
群に含めることができると考えられる。
ＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルク
ロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェ
ンクロフェナック、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚ
ｉｃ ａｃｉｄ）、フェンチアザック、フロフェナッ
ク、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナッ
ク、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメ
タシン及びゾメピラックが含まれる。類似の鎮痛及び抗
炎症特性を有する、構造的に関連する酢酸誘導体もこの
群に含めることができると考えられる。
【００４４】即ち、ここに定義した“酢酸誘導体”と
は、典型的には環系、好ましくは芳香または複素芳香環
系に直接結合した（場合によっては薬剤学的に許容可能
な塩の基、即ち例えば基−ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+の形態を
取り得る）遊離基−ＣＨ2ＣＯＯＨを有する非麻薬性鎮
痛薬／非ステロイド性抗炎症薬のことである。
は、典型的には環系、好ましくは芳香または複素芳香環
系に直接結合した（場合によっては薬剤学的に許容可能
な塩の基、即ち例えば基−ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+の形態を
取り得る）遊離基−ＣＨ2ＣＯＯＨを有する非麻薬性鎮
痛薬／非ステロイド性抗炎症薬のことである。
【００４５】用いられ得るフェナム酸誘導体には、フル
フェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフル
ム酸及びトルフェナム酸が含まれる。類似の鎮痛及び抗
炎症特性を有する、構造的に関連するフェナム酸誘導体
もこの群に含めることができると考えられる。
フェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフル
ム酸及びトルフェナム酸が含まれる。類似の鎮痛及び抗
炎症特性を有する、構造的に関連するフェナム酸誘導体
もこの群に含めることができると考えられる。
【００４６】即ち、ここに定義した“フェナム酸誘導
体”とは基本構造
体”とは基本構造
【００４７】
【化６】
【００４８】を有する非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性
抗炎症薬のことであり、前記構造は様々な置換基を有し
得、また前記構造の遊離基−ＣＯＯＨは薬剤学的に許容
可能な塩の基、即ち例えば基−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態を取
り得る。
抗炎症薬のことであり、前記構造は様々な置換基を有し
得、また前記構造の遊離基−ＣＯＯＨは薬剤学的に許容
可能な塩の基、即ち例えば基−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態を取
り得る。
【００４９】用いられ得るビフェニルカルボン酸誘導体
にはジフルニサル及びフルフェニサルが含まれる。類似
の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するビフ
ェニルカルボン酸誘導体もこの群に含めることができる
と考えられる。
にはジフルニサル及びフルフェニサルが含まれる。類似
の鎮痛及び抗炎症特性を有する、構造的に関連するビフ
ェニルカルボン酸誘導体もこの群に含めることができる
と考えられる。
【００５０】即ち、ここに定義した“ビフェニルカルボ
ン酸誘導体”とは基本構造
ン酸誘導体”とは基本構造
【００５１】
【化７】
【００５２】を有する非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性
抗炎症薬のことであり、前記構造は様々な置換基を有し
得、また前記構造の遊離基−ＣＯＯＨは薬剤学的に許容
可能な塩の基、即ち例えば基−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態を取
り得る。
抗炎症薬のことであり、前記構造は様々な置換基を有し
得、また前記構造の遊離基−ＣＯＯＨは薬剤学的に許容
可能な塩の基、即ち例えば基−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態を取
り得る。
【００５３】本発明で用いられ得るオキシカムには、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、
構造的に関連するオキシカムもこの群に含めることがで
きると考えられる。
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムが含まれる。類似の鎮痛及び抗炎症特性を有する、
構造的に関連するオキシカムもこの群に含めることがで
きると考えられる。
【００５４】即ち、ここに定義した“オキシカム”と
は、一般式
は、一般式
【００５５】
【化８】
【００５６】〔式中Ｒはアリールまたは複素アリール環
系である〕を有する非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性抗
炎症薬のことである。
系である〕を有する非麻薬性鎮痛薬／非ステロイド性抗
炎症薬のことである。
【００５７】次のＮＳＡＩＤも用いられ得る：アンフェ
ナクナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザック
リシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモ
ル、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロクワゾン、
クロキシメート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタ
シン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレイ
ン、ジ−フィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファ
ゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾル、エテ
ルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファネ
チゾルメシレート、フェンクロラック、フェンドサル、
フェンフルミゾル、フェプラゾン、フロクタフェニン、
フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロクワゾ
ン、ホピルトリン、ホスホサル、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサル、イブプロキサム、イソ
フェゾラック、イソニキシム、イソプロフェン、レフェ
タミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾル、ロナゾラ
ックカルシウム、ロチファゾル、ロキソプロフェン、リ
シンクロニキシネート、メクロフェナメートナトリウ
ム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドル、ニメス
リド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパド
ル、ペリソキサルシトレート、ピメプロフェン、ピメタ
シン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフェニドン、
プログルメタシンマレエート、プロクワゾン、ピリドキ
シプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、チア
ゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミドＨＣｌ、チ
フラミゾル、チメガジン、トルパドル、トリプタミド及
びウフェナメート。
ナクナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザック
リシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモ
ル、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロクワゾン、
クロキシメート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタ
シン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレイ
ン、ジ−フィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファ
ゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾル、エテ
ルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファネ
チゾルメシレート、フェンクロラック、フェンドサル、
フェンフルミゾル、フェプラゾン、フロクタフェニン、
フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロクワゾ
ン、ホピルトリン、ホスホサル、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサル、イブプロキサム、イソ
フェゾラック、イソニキシム、イソプロフェン、レフェ
タミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾル、ロナゾラ
ックカルシウム、ロチファゾル、ロキソプロフェン、リ
シンクロニキシネート、メクロフェナメートナトリウ
ム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドル、ニメス
リド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパド
ル、ペリソキサルシトレート、ピメプロフェン、ピメタ
シン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフェニドン、
プログルメタシンマレエート、プロクワゾン、ピリドキ
シプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、チア
ゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミドＨＣｌ、チ
フラミゾル、チメガジン、トルパドル、トリプタミド及
びウフェナメート。
【００５８】会社コード番号（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅ
ｃｔｓなど参照）で示した以下のＮＳＡＩＤも用いられ
得る：４８０１５６Ｓ， ＡＡ８６１， ＡＤ１５９
０， ＡＦＰ８０２， ＡＦＰ８６０， ＡＩ７７Ｂ，
ＡＰ５０４， ＡＵ８００１， ＢＰＰＣ， ＢＷ５
４０Ｃ， ＣＨＩＮＯＩＮ １２７， ＣＮ１００，
ＥＢ３８２， ＥＬ５０８， Ｆ１０４４， ＧＶ３６
５８， ＩＴＦ１８２， ＫＣＮＴＥＩ６０９０，ＫＭ
Ｅ４， ＬＡ２８５１， ＭＲ７１４， ＭＲ８９７，
ＭＹ３０９，ＯＮＯ３１４４， ＰＲ８２３， ＰＶ
１０２， ＰＶ１０８， Ｒ８３０，ＲＳ２１３１，
ＳＣＲ１５２， ＳＨ４４０， ＳＩＲ１３３， ＳＰ
ＡＳ５１０， ＳＱ２７２３９， ＳＴ２８１， ＳＹ
６００１， ＴＡ６０， ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾ
イル−１−インダンカルボン酸）， ＴＶＸ２７０６，
Ｕ６０２５７， ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
ｃｔｓなど参照）で示した以下のＮＳＡＩＤも用いられ
得る：４８０１５６Ｓ， ＡＡ８６１， ＡＤ１５９
０， ＡＦＰ８０２， ＡＦＰ８６０， ＡＩ７７Ｂ，
ＡＰ５０４， ＡＵ８００１， ＢＰＰＣ， ＢＷ５
４０Ｃ， ＣＨＩＮＯＩＮ １２７， ＣＮ１００，
ＥＢ３８２， ＥＬ５０８， Ｆ１０４４， ＧＶ３６
５８， ＩＴＦ１８２， ＫＣＮＴＥＩ６０９０，ＫＭ
Ｅ４， ＬＡ２８５１， ＭＲ７１４， ＭＲ８９７，
ＭＹ３０９，ＯＮＯ３１４４， ＰＲ８２３， ＰＶ
１０２， ＰＶ１０８， Ｒ８３０，ＲＳ２１３１，
ＳＣＲ１５２， ＳＨ４４０， ＳＩＲ１３３， ＳＰ
ＡＳ５１０， ＳＱ２７２３９， ＳＴ２８１， ＳＹ
６００１， ＴＡ６０， ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾ
イル−１−インダンカルボン酸）， ＴＶＸ２７０６，
Ｕ６０２５７， ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。
【００５９】最後に、用いられ得るＮＳＡＩＤとしてサ
リチル酸、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾ
ンとその薬剤学的に許容可能な塩なども挙げられる。
リチル酸、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾ
ンとその薬剤学的に許容可能な塩なども挙げられる。
【００６０】インドメタシン以外の好ましいＮＳＡＩＤ
は、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フェンブ
フェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブ
プロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニル
ブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びトルメチン
である。
は、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フェンブ
フェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブ
プロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニル
ブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びトルメチン
である。
【００６１】式Ｉの化合物を含有する医薬品組成物は、
本明細書に参考として含まれるヨーロッパ特許第１３
８，４８１号（１９８５年４月２４日付）、同第１１
５，３９４号（１９８４年８月８日付）、同第１３６，
８９３号（１９８５年４月１０日付）及び同第１４０，
７０９号（１９８５年５月８日付）に開示されているよ
うなロイコトリエン生合成阻害剤も含有し得る。
本明細書に参考として含まれるヨーロッパ特許第１３
８，４８１号（１９８５年４月２４日付）、同第１１
５，３９４号（１９８４年８月８日付）、同第１３６，
８９３号（１９８５年４月１０日付）及び同第１４０，
７０９号（１９８５年５月８日付）に開示されているよ
うなロイコトリエン生合成阻害剤も含有し得る。
【００６２】式Ｉの化合物は、本明細書に参考として含
まれるヨーロッパ特許第１０６，５６５号（１９８４年
４月２５日付）及び同第１０４，８８５号（１９８４年
４月４日付）に開示されているようなロイコトリエン拮
抗物質、並びにやはり本明細書に参考として含まれるヨ
ーロッパ特許出願第５６，１７２号（１９８２年７月２
１日付）、同第６１，８００号（１９８２年６月１０日
付）及び英国特許出願公開第２，０５８，７８５号（１
９８１年４月１５日付）に開示されているような、当業
者に公知の他のロイコトリエン拮抗物質と組み合わせて
用いることも可能である。
まれるヨーロッパ特許第１０６，５６５号（１９８４年
４月２５日付）及び同第１０４，８８５号（１９８４年
４月４日付）に開示されているようなロイコトリエン拮
抗物質、並びにやはり本明細書に参考として含まれるヨ
ーロッパ特許出願第５６，１７２号（１９８２年７月２
１日付）、同第６１，８００号（１９８２年６月１０日
付）及び英国特許出願公開第２，０５８，７８５号（１
９８１年４月１５日付）に開示されているような、当業
者に公知の他のロイコトリエン拮抗物質と組み合わせて
用いることも可能である。
【００６３】式Ｉの化合物を含有する医薬品組成物は第
二の活性成分として、ヨーロッパ特許第１１，０６７号
（１９８０年５月２８日付）に開示されているようなプ
ロスタグランジン拮抗物質や、米国特許第４，２３７，
１６０号に開示されているようなトロンボキサン拮抗物
質も含有し得る。この組成物は、米国特許第４，３２
５，９６１号に開示されたα−フルオロメチルヒスチジ
ンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤も含有
し得る。また、式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾル、
ヨーロッパ特許第４０，６９６号（１９８１年１２月２
日付）に開示されたアミノチアジアゾル、ベナドリー
ル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジ
ル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン、並び
に米国特許第４，２８３，４０８号、同第４，３６２，
７３６号及び同第４，３９４，５０８号に開示されてい
るような類似化合物などのＨ1またはＨ2受容体拮抗物質
と有利に配合され得る。上記医薬品組成物は、米国特許
第４，２５５，４３１号等に開示されたオメプラゾルな
どのＫ+／Ｈ+ＡＴＰアーゼ阻害剤も含有し得る。式Ｉの
化合物は、英国特許第１，１４４，９０５号及び同第
１，１４４，９０６号に開示された１，３−ビス（２−
カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキ
シプロパン及び関連化合物などの細胞安定化薬のほとん
どとも有効に配合され得る。上述とは別の有用な医薬品
組成物に、式Ｉの化合物をメチセルジドなどのセロトニ
ン拮抗物質と組み合わせて含有するものが有る。セロト
ニン拮抗物質についてはＮａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ．３１
６， ｐｐ．１２６−１３１， １９８５等に述べられ
ている。この段落で引用した参考文献はいずれも本明細
書に参考として含まれる。
二の活性成分として、ヨーロッパ特許第１１，０６７号
（１９８０年５月２８日付）に開示されているようなプ
ロスタグランジン拮抗物質や、米国特許第４，２３７，
１６０号に開示されているようなトロンボキサン拮抗物
質も含有し得る。この組成物は、米国特許第４，３２
５，９６１号に開示されたα−フルオロメチルヒスチジ
ンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤も含有
し得る。また、式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾル、
ヨーロッパ特許第４０，６９６号（１９８１年１２月２
日付）に開示されたアミノチアジアゾル、ベナドリー
ル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジ
ル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジン、並び
に米国特許第４，２８３，４０８号、同第４，３６２，
７３６号及び同第４，３９４，５０８号に開示されてい
るような類似化合物などのＨ1またはＨ2受容体拮抗物質
と有利に配合され得る。上記医薬品組成物は、米国特許
第４，２５５，４３１号等に開示されたオメプラゾルな
どのＫ+／Ｈ+ＡＴＰアーゼ阻害剤も含有し得る。式Ｉの
化合物は、英国特許第１，１４４，９０５号及び同第
１，１４４，９０６号に開示された１，３−ビス（２−
カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキ
シプロパン及び関連化合物などの細胞安定化薬のほとん
どとも有効に配合され得る。上述とは別の有用な医薬品
組成物に、式Ｉの化合物をメチセルジドなどのセロトニ
ン拮抗物質と組み合わせて含有するものが有る。セロト
ニン拮抗物質についてはＮａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ．３１
６， ｐｐ．１２６−１３１， １９８５等に述べられ
ている。この段落で引用した参考文献はいずれも本明細
書に参考として含まれる。
【００６４】他の有利な医薬品組成物は式Ｉの化合物
を、イプラトロピウムブロミドなどの抗コリン作用薬、
ベータ作用薬のサルブタモル、メタプロテレノル、テル
ブタリン、フェノテロル等のような気管支拡張薬、並び
に抗喘息薬のテオフィリン、コリンテオフィリネート及
びエンプロフィリン、カルシウム拮抗物質のニフェジピ
ン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモ
ジピン、フェロジピン等、及びコルチコステロイドのヒ
ドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタソ
ン、デキサメタソン、ベクロメタソン等と組み合わせて
含有する。
を、イプラトロピウムブロミドなどの抗コリン作用薬、
ベータ作用薬のサルブタモル、メタプロテレノル、テル
ブタリン、フェノテロル等のような気管支拡張薬、並び
に抗喘息薬のテオフィリン、コリンテオフィリネート及
びエンプロフィリン、カルシウム拮抗物質のニフェジピ
ン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモ
ジピン、フェロジピン等、及びコルチコステロイドのヒ
ドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタソ
ン、デキサメタソン、ベクロメタソン等と組み合わせて
含有する。
【００６５】表Ｉに本発明の化合物を示す。
【００６６】
【表１】表Ｉ
【００６７】
【化９】
【００６８】実施例 * R 1 A B 1 R 6,7-F2 SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH 2 R 6-F SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(1,2-phe)CMe2OH合成方法 本発明の化合物は、ヨーロッパ特許第４８０，７１７号
に開示された方法に従って製造され得る。
に開示された方法に従って製造され得る。
【００６９】生物学的活性測定アッセイ 式Ｉの化合物は、該化合物の哺乳動物ロイコトリエン拮
抗物質活性及びロイコトリエン生合成抑制力を測定する
次のアッセイを用いて試験され得る： ｉ） モルモット肺膜でのＬＴＤ4受容体結合アッセ
イ； ｉｉ） モルモット気管でのＬＴＤ4受容体結合アッセ
イ； ｉｉｉ） 麻酔を掛けたモルモットでのｉｎ ｖｉｖｏ
アッセイ。
抗物質活性及びロイコトリエン生合成抑制力を測定する
次のアッセイを用いて試験され得る： ｉ） モルモット肺膜でのＬＴＤ4受容体結合アッセ
イ； ｉｉ） モルモット気管でのＬＴＤ4受容体結合アッセ
イ； ｉｉｉ） 麻酔を掛けたモルモットでのｉｎ ｖｉｖｏ
アッセイ。
【００７０】上記３種のアッセイについては、Ｔ．
Ｒ． Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ． Ｊ． Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ６７， １
７−２８（１９８９）に詳細な説明が有る。
Ｒ． Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ． Ｊ． Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ６７， １
７−２８（１９８９）に詳細な説明が有る。
【００７１】式Ｉの化合物は、該化合物の哺乳動物ロイ
コトリエン生合成抑制活性を測定する次のアッセイを用
いて試験され得る。これらのアッセイは１９９２年４月
１５日付ヨーロッパ特許第４８０，７１７号に開示され
たものである： ｉｖ） ５−リポキシゲナーゼ阻害測定アッセイ； ｖ） ヒト多形核（ＰＭＮ）白血球ＬＴＢ4アッセイ。
コトリエン生合成抑制活性を測定する次のアッセイを用
いて試験され得る。これらのアッセイは１９９２年４月
１５日付ヨーロッパ特許第４８０，７１７号に開示され
たものである： ｉｖ） ５−リポキシゲナーゼ阻害測定アッセイ； ｖ） ヒト多形核（ＰＭＮ）白血球ＬＴＢ4アッセイ。
【００７２】式Ｉの化合物は、該化合物のロイコトリエ
ン拮抗物質としてのｉｎ ｖｉｖｏ活性とロイコトリエ
ン生合成抑制剤としてのｉｎ ｖｉｖｏ活性との両方を
測定する次のアッセイにおいて試験され得る。これらの
アッセイは１９９２年４月１５日付ヨーロッパ特許第４
８０，７１７号に開示されたものである： ｖｉ） 喘息ラットアッセイ； ｖｉｉ） 訓練した覚醒リスザルの肺力学についてのア
ッセイ； ｖｉｉｉ） アレルギーの羊において誘発される気管支
収縮の予防についてのアッセイ。
ン拮抗物質としてのｉｎ ｖｉｖｏ活性とロイコトリエ
ン生合成抑制剤としてのｉｎ ｖｉｖｏ活性との両方を
測定する次のアッセイにおいて試験され得る。これらの
アッセイは１９９２年４月１５日付ヨーロッパ特許第４
８０，７１７号に開示されたものである： ｖｉ） 喘息ラットアッセイ； ｖｉｉ） 訓練した覚醒リスザルの肺力学についてのア
ッセイ； ｖｉｉｉ） アレルギーの羊において誘発される気管支
収縮の予防についてのアッセイ。
【００７３】
【実施例】本発明を、非限定的な以下の実施例を参照し
て更に詳述する。温度は総て摂氏である。
て更に詳述する。温度は総て摂氏である。
【００７４】実施例１ ナトリウム１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジ
フルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３
−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）
プロピル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテート ステップ１ ：６，７−ジフルオロ−２−メチルキノリン ３，４−ジフルオロアニリン（４１７．２７ｇ， ３．
２３ｍｏｌ）、ｐ−クロラニル（７９４．６５ｇ，
３．２３ｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（８０８ｍｌ）を５．４
ｌの２−ブタノールに溶解させた還流溶液に、１００ｍ
ｌの２−ブタノール中のクロトンアルデヒド（２２６．
３４ｇ， ３．２３ｍｏｌ）を滴下し加えた。２時間加
熱後、温度約６０℃で２．７ｌの溶媒を真空下に除去し
た。次に、反応混合物に２ｌのトルエンを添加してから
２．５〜３ｌの溶媒を除去し、非常に軟質の固体を得
た。ＴＨＦ（２ｌ）を添加し、混合物を３０分加熱した
後０℃に冷却した。固体を回収し、ｔｌｃによって純粋
となるまでＴＨＦで洗浄した。その後、固体を水性Ｋ2
ＣＯ3／ＥｔＯＡｃに溶解させ、有機相を分離した。水
性相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機相を合わせ、
ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物を極少量
のＥｔＯＡｃ中で晶出させて、３２８．０８ｇ（５７
％）の標記化合物を得た。
フルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３
−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）
プロピル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテート ステップ１ ：６，７−ジフルオロ−２−メチルキノリン ３，４−ジフルオロアニリン（４１７．２７ｇ， ３．
２３ｍｏｌ）、ｐ−クロラニル（７９４．６５ｇ，
３．２３ｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（８０８ｍｌ）を５．４
ｌの２−ブタノールに溶解させた還流溶液に、１００ｍ
ｌの２−ブタノール中のクロトンアルデヒド（２２６．
３４ｇ， ３．２３ｍｏｌ）を滴下し加えた。２時間加
熱後、温度約６０℃で２．７ｌの溶媒を真空下に除去し
た。次に、反応混合物に２ｌのトルエンを添加してから
２．５〜３ｌの溶媒を除去し、非常に軟質の固体を得
た。ＴＨＦ（２ｌ）を添加し、混合物を３０分加熱した
後０℃に冷却した。固体を回収し、ｔｌｃによって純粋
となるまでＴＨＦで洗浄した。その後、固体を水性Ｋ2
ＣＯ3／ＥｔＯＡｃに溶解させ、有機相を分離した。水
性相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機相を合わせ、
ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物を極少量
のＥｔＯＡｃ中で晶出させて、３２８．０８ｇ（５７
％）の標記化合物を得た。
【００７５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）： δ
８．１９（１Ｈ， ｄ）， ７．７５（２Ｈ， ｍ），
７．４（１Ｈ， ｄ）， ２．６４（３Ｈ， ｓ）。
８．１９（１Ｈ， ｄ）， ７．７５（２Ｈ， ｍ），
７．４（１Ｈ， ｄ）， ２．６４（３Ｈ， ｓ）。
【００７６】ステップ２：３−（２−（６，７−ジフル
オロ−２−キノリニル）エテニル）ベンズアルデヒド 米国特許第４，８５１，４０９号の実施例２４のステッ
プ１での操作を踏襲し、ただし本実施例のステップ１で
得られたジフルオロメチルキノリンを用いて標記化合物
を得た。
オロ−２−キノリニル）エテニル）ベンズアルデヒド 米国特許第４，８５１，４０９号の実施例２４のステッ
プ１での操作を踏襲し、ただし本実施例のステップ１で
得られたジフルオロメチルキノリンを用いて標記化合物
を得た。
【００７７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ １
０．１２（１Ｈ， ｓ）， ８．４（１Ｈ， ｄ），
８．２９（１Ｈ， ｓ）， ８．１〜７．８５（６Ｈ，
ｍ）， ７．７〜７．５５（２Ｈ， ｍ）。
０．１２（１Ｈ， ｓ）， ８．４（１Ｈ， ｄ），
８．２９（１Ｈ， ｓ）， ８．１〜７．８５（６Ｈ，
ｍ）， ７．７〜７．５５（２Ｈ， ｍ）。
【００７８】ステップ３：１−（３−（２−（６，７−
ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−
２−プロペン−１−オール ヨーロッパ特許第４８０，７１７号の実施例８０のステ
ップ１での操作を踏襲し、ただし本実施例のステップ２
で得られた３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノ
リニル）エテニル）ベンズアルデヒドを用いて標記化合
物を得た。
ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−
２−プロペン−１−オール ヨーロッパ特許第４８０，７１７号の実施例８０のステ
ップ１での操作を踏襲し、ただし本実施例のステップ２
で得られた３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノ
リニル）エテニル）ベンズアルデヒドを用いて標記化合
物を得た。
【００７９】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
８．３２（１Ｈ， ｄ）， ７．９２〜７．８（４Ｈ，
ｍ）， ７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．６（１
Ｈ， ｍ）， ７．５〜７．３５（３Ｈ， ｍ），
６．０５（１Ｈ， ｄｄｄ）， ５．３７（１Ｈ， ｄ
ｄｄ）， ５．２５（１Ｈ， ｍ）， ５．１（１Ｈ，
ｄｄｄ）， ４．６１（１Ｈ， ｄ）。
８．３２（１Ｈ， ｄ）， ７．９２〜７．８（４Ｈ，
ｍ）， ７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．６（１
Ｈ， ｍ）， ７．５〜７．３５（３Ｈ， ｍ），
６．０５（１Ｈ， ｄｄｄ）， ５．３７（１Ｈ， ｄ
ｄｄ）， ５．２５（１Ｈ， ｍ）， ５．１（１Ｈ，
ｄｄｄ）， ４．６１（１Ｈ， ｄ）。
【００８０】ステップ４：エチル２−（３−（３−（２
−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）
フェニル）−３−オキソプロピル）ベンゾエート ヨーロッパ特許第４８０，７１７号の実施例１４６のス
テップ１での操作を踏襲し、ただし本実施例のステップ
３で得られたジフルオロアルコールを用いて標記化合物
を得た。
−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）
フェニル）−３−オキソプロピル）ベンゾエート ヨーロッパ特許第４８０，７１７号の実施例１４６のス
テップ１での操作を踏襲し、ただし本実施例のステップ
３で得られたジフルオロアルコールを用いて標記化合物
を得た。
【００８１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
８．３５（２Ｈ， ｍ）， ８．０〜７．８（７Ｈ，
ｍ）， ７．６〜７．３（５Ｈ， ｍ）， ４．３３
（２Ｈ，ｑ）， ３．５〜３．３（４Ｈ， ｍ），
１．３２（３Ｈ， ｔ）。
８．３５（２Ｈ， ｍ）， ８．０〜７．８（７Ｈ，
ｍ）， ７．６〜７．３（５Ｈ， ｍ）， ４．３３
（２Ｈ，ｑ）， ３．５〜３．３（４Ｈ， ｍ），
１．３２（３Ｈ， ｔ）。
【００８２】ステップ５：エチル２−（３（Ｓ）−（３
−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテ
ニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ベンゾエ
ート ヨーロッパ特許第４８０，７１７号の実施例１４６のス
テップ２での操作を踏襲し、ただし本実施例のステップ
４で得られたジフルオロケトンを用いて標記化合物を得
た。
−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテ
ニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ベンゾエ
ート ヨーロッパ特許第４８０，７１７号の実施例１４６のス
テップ２での操作を踏襲し、ただし本実施例のステップ
４で得られたジフルオロケトンを用いて標記化合物を得
た。
【００８３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
８．３１（１Ｈ， ｄ）， ７．９２〜７．７５（６
Ｈ， ｍ）， ７．６〜７．２５（７Ｈ， ｍ），
４．７８（１Ｈ， ｍ）， ４．４７（１Ｈ， ｄ），
４．３（２Ｈ， ｑ）， ３．２〜２．９５（２Ｈ，
ｍ）， ２．０５（２Ｈ， ｍ）， １．３２（３
Ｈ， ｔ）。
８．３１（１Ｈ， ｄ）， ７．９２〜７．７５（６
Ｈ， ｍ）， ７．６〜７．２５（７Ｈ， ｍ），
４．７８（１Ｈ， ｍ）， ４．４７（１Ｈ， ｄ），
４．３（２Ｈ， ｑ）， ３．２〜２．９５（２Ｈ，
ｍ）， ２．０５（２Ｈ， ｍ）， １．３２（３
Ｈ， ｔ）。
【００８４】ステップ６：２−（２−（３（Ｓ）−（３
−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテ
ニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）フェニ
ル）−２−プロパノール 無水ＣｅＣｌ3（４０．５ｇ， １６４ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（５００ｍｌ）に混入した混合物を、活性化した３
オングストローム分子篩で満たしたＤｅａｎＳｔａｒｋ
トラップを用いて一晩還流させた。０℃でＣｅＣｌ3ス
ラリーに塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶
液２６３ｍｌ， ７９０ｍｍｏｌ）を３０分掛けて滴下
し加えた。０℃で２時間攪拌後、混合物を−５℃に冷却
し、ステップ５で得られたヒドロキシエステル（７１．
８ｇ， １５２ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍｌ）溶
液を１時間掛けて滴下し加えた。更に１時間反応混合物
を攪拌し、その後２Ｍ ＨＯＡｃ（６００ｍｌ）及びト
ルエン（６００ｍｌ）を添加した。有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄した。真空下での濃縮
及び残留物のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン
中の３０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、６３．
４８ｇ（９１％）の標記化合物を得た。
−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテ
ニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）フェニ
ル）−２−プロパノール 無水ＣｅＣｌ3（４０．５ｇ， １６４ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（５００ｍｌ）に混入した混合物を、活性化した３
オングストローム分子篩で満たしたＤｅａｎＳｔａｒｋ
トラップを用いて一晩還流させた。０℃でＣｅＣｌ3ス
ラリーに塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶
液２６３ｍｌ， ７９０ｍｍｏｌ）を３０分掛けて滴下
し加えた。０℃で２時間攪拌後、混合物を−５℃に冷却
し、ステップ５で得られたヒドロキシエステル（７１．
８ｇ， １５２ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍｌ）溶
液を１時間掛けて滴下し加えた。更に１時間反応混合物
を攪拌し、その後２Ｍ ＨＯＡｃ（６００ｍｌ）及びト
ルエン（６００ｍｌ）を添加した。有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄した。真空下での濃縮
及び残留物のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン
中の３０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、６３．
４８ｇ（９１％）の標記化合物を得た。
【００８５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
８．４（１Ｈ， ｄ）， ８．０〜７．８（５Ｈ，
ｍ）， ７．６５（１Ｈ， ｍ）， ７．５（３Ｈ，
ｍ）， ７．３５〜７．１（４Ｈ， ｍ）， ４．８８
（１Ｈ， ｍ）， ４．５８（１Ｈ， ｄ）， ４．１
９（１Ｈ， ｓ）， ３．２２（２Ｈ， ｍ）， ２．
１５（２Ｈ， ｍ）， １．７０（３Ｈ， ｓ），
１．６８（３Ｈ， ｓ）。
８．４（１Ｈ， ｄ）， ８．０〜７．８（５Ｈ，
ｍ）， ７．６５（１Ｈ， ｍ）， ７．５（３Ｈ，
ｍ）， ７．３５〜７．１（４Ｈ， ｍ）， ４．８８
（１Ｈ， ｍ）， ４．５８（１Ｈ， ｄ）， ４．１
９（１Ｈ， ｓ）， ３．２２（２Ｈ， ｍ）， ２．
１５（２Ｈ， ｍ）， １．７０（３Ｈ， ｓ），
１．６８（３Ｈ， ｓ）。
【００８６】質量スペクトルＭＦ−ＦＡＢ： ４６０．
２でＭＨ+， ４４２．２でＭＨ+−Ｈ2Ｏ。
２でＭＨ+， ４４２．２でＭＨ+−Ｈ2Ｏ。
【００８７】［α］D＝−１９．０°（ｃ＝２， アセ
トン）。
トン）。
【００８８】ステップ７：１，１−シクロプロパンジメ
タノール環状スルファイト ＢＨ3：ＴＨＦ錯体の溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液， ２６
２ｍｌ）にジエチル１，１−シクロプロパンジカルボキ
シレート（２５ｇ， １３４ｍｍｏｌ）を温度２５℃で
Ｎ2雰囲気下に添加した。溶液を６時間還流加熱し、
ｒ．ｔ．に冷却してからＭｅＯＨ（３００ｍｌ）を慎重
に添加した。溶液を１時間攪拌し、その後濃縮して油を
得た。未精製のジオールをＣＨ2Ｃｌ2（２３４ｍｌ）に
溶解させ、ＳＯＣｌ2（１５．９ｇ， １３４ｍｍｏ
ｌ）を温度２５℃で１５分掛けて滴下し加えた。更に１
５分攪拌後、混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。
有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、かつ濃縮し
て標記化合物を、白色固体として定量的に得た。
タノール環状スルファイト ＢＨ3：ＴＨＦ錯体の溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液， ２６
２ｍｌ）にジエチル１，１−シクロプロパンジカルボキ
シレート（２５ｇ， １３４ｍｍｏｌ）を温度２５℃で
Ｎ2雰囲気下に添加した。溶液を６時間還流加熱し、
ｒ．ｔ．に冷却してからＭｅＯＨ（３００ｍｌ）を慎重
に添加した。溶液を１時間攪拌し、その後濃縮して油を
得た。未精製のジオールをＣＨ2Ｃｌ2（２３４ｍｌ）に
溶解させ、ＳＯＣｌ2（１５．９ｇ， １３４ｍｍｏ
ｌ）を温度２５℃で１５分掛けて滴下し加えた。更に１
５分攪拌後、混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。
有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、かつ濃縮し
て標記化合物を、白色固体として定量的に得た。
【００８９】ステップ８：１−（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパンアセトニトリル ステップ７で得られた環状スルファイト生成物（１４．
７ｇ， ９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８３ｍｌ）に溶解さ
せた溶液にＮａＣＮ（９．７４ｇ， １９９ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を２０時間加熱して温度９０℃とし
た。冷却の際にＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）を添加し、溶
液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（４×５
５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶液を濃縮して７．１ｇ（６５％）の標記化
合物を得た。
クロプロパンアセトニトリル ステップ７で得られた環状スルファイト生成物（１４．
７ｇ， ９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８３ｍｌ）に溶解さ
せた溶液にＮａＣＮ（９．７４ｇ， １９９ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を２０時間加熱して温度９０℃とし
た。冷却の際にＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）を添加し、溶
液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（４×５
５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した。溶液を濃縮して７．１ｇ（６５％）の標記化
合物を得た。
【００９０】ステップ９：１−（アセチルチオメチル）
シクロプロパンアセトニトリル ステップ８で得られたアルコール（４２ｇ， ３７８ｍ
ｍｏｌ）を温度−３０℃で乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４５０ｍ
ｌ）に溶解させた溶液にＥｔ3Ｎ（１０３．７ｍｌ，
７４１ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（４３．３ｍ
ｌ， ５６２ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。混合物を２５
℃に暖め、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、かつ真空下に濃縮して対応するメシレートを得た。
このメシレートをＤＭＦ（４５０ｍｌ）に溶解させ、０
℃に冷却した。チオ酢酸カリウム（５５．４ｇ， ４８
５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間攪拌
した。ＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）を添加し、溶液をＮａＨ
ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、かつ真空下に濃
縮して４５ｇ（７０％）の標記化合物を得た。
シクロプロパンアセトニトリル ステップ８で得られたアルコール（４２ｇ， ３７８ｍ
ｍｏｌ）を温度−３０℃で乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４５０ｍ
ｌ）に溶解させた溶液にＥｔ3Ｎ（１０３．７ｍｌ，
７４１ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（４３．３ｍ
ｌ， ５６２ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。混合物を２５
℃に暖め、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、かつ真空下に濃縮して対応するメシレートを得た。
このメシレートをＤＭＦ（４５０ｍｌ）に溶解させ、０
℃に冷却した。チオ酢酸カリウム（５５．４ｇ， ４８
５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間攪拌
した。ＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）を添加し、溶液をＮａＨ
ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、かつ真空下に濃
縮して４５ｇ（７０％）の標記化合物を得た。
【００９１】ステップ１０：メチル１−（チオメチル）
シクロプロパンアセテート ステップ９で得られたニトリル（４５ｇ， ２６６ｍｍ
ｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３６ｌ）に溶解させた溶液にＨ
2Ｏ（８４ｍｌ）及び濃Ｈ2ＳＯ4（１６８ｍｌ）を添加
した。混合物を２０時間加熱して還流させ、２５℃に冷
却してからＨ2Ｏ（１ｌ）を添加し、生成物をＣＨ2Ｃｌ
2（２×１．５ｌ）で抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏで洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機溶液を濃縮して３６
ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
シクロプロパンアセテート ステップ９で得られたニトリル（４５ｇ， ２６６ｍｍ
ｏｌ）をＭｅＯＨ（１．３６ｌ）に溶解させた溶液にＨ
2Ｏ（８４ｍｌ）及び濃Ｈ2ＳＯ4（１６８ｍｌ）を添加
した。混合物を２０時間加熱して還流させ、２５℃に冷
却してからＨ2Ｏ（１ｌ）を添加し、生成物をＣＨ2Ｃｌ
2（２×１．５ｌ）で抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏで洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機溶液を濃縮して３６
ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
【００９２】ステップ１１：メチル１−（（（Ｒ）−
（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）
エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−
２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シ
クロプロパンアセテート ステップ６で得られたジオール（１．０ｇ， ２．１ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）に溶
解させ、−４０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルア
ミン（３８３μｌ， ２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次い
でメタンスルホニルクロリド（１７０μｌ， ２．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、その際ゆ
っくり暖めて温度を−３０℃とした。混濁した反応混合
物にステップ１０で得られたチオール（３７０ｍｇ，
２．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでカリウムｔ−ブトキ
シド／ＴＨＦ溶液（２．５２ｍｌ， １．７５Ｍ，
４．４ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応混合物を−３０
℃で３．５時間攪拌し、その後２５％水性ＮＨ4ＯＡｃ
で反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出を（３回）
行ない、有機層をブラインで洗浄し、かつ溶媒を蒸発さ
せて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー
（トルエン中の５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製
して６５８ｍｇ（５３％）の標記化合物を得た。
（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）
エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−
２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シ
クロプロパンアセテート ステップ６で得られたジオール（１．０ｇ， ２．１ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）に溶
解させ、−４０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルア
ミン（３８３μｌ， ２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次い
でメタンスルホニルクロリド（１７０μｌ， ２．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、その際ゆ
っくり暖めて温度を−３０℃とした。混濁した反応混合
物にステップ１０で得られたチオール（３７０ｍｇ，
２．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでカリウムｔ−ブトキ
シド／ＴＨＦ溶液（２．５２ｍｌ， １．７５Ｍ，
４．４ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応混合物を−３０
℃で３．５時間攪拌し、その後２５％水性ＮＨ4ＯＡｃ
で反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出を（３回）
行ない、有機層をブラインで洗浄し、かつ溶媒を蒸発さ
せて残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー
（トルエン中の５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製
して６５８ｍｇ（５３％）の標記化合物を得た。
【００９３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
８．２１（１Ｈ， ｄ）， ７．９〜７．７（５Ｈ，
ｍ）， ７．５７（１Ｈ， ｍ）， ７．４（３Ｈ，
ｍ），７．２５〜７．０５（４Ｈ， ｍ）， ４．０７
（１Ｈ， ｔ）， ３．９５（１Ｈ， ｓ）， ３．５
８（３Ｈ， ｓ）， ３．２（１Ｈ， ｄｄｄ），
２．９３（１Ｈ， ｄｄｄ）， ２．５８（２Ｈ，
ｓ）， ２．４１（２Ｈ，ｄｄ）， ２．２５（２Ｈ，
ｍ）， １．５８（６Ｈ， ｓ）， ０．５５〜０．
３５（４Ｈ， ｍ）。
８．２１（１Ｈ， ｄ）， ７．９〜７．７（５Ｈ，
ｍ）， ７．５７（１Ｈ， ｍ）， ７．４（３Ｈ，
ｍ），７．２５〜７．０５（４Ｈ， ｍ）， ４．０７
（１Ｈ， ｔ）， ３．９５（１Ｈ， ｓ）， ３．５
８（３Ｈ， ｓ）， ３．２（１Ｈ， ｄｄｄ），
２．９３（１Ｈ， ｄｄｄ）， ２．５８（２Ｈ，
ｓ）， ２．４１（２Ｈ，ｄｄ）， ２．２５（２Ｈ，
ｍ）， １．５８（６Ｈ， ｓ）， ０．５５〜０．
３５（４Ｈ， ｍ）。
【００９４】ステップ１２：ナトリウム１−（（（１
Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリ
ニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロ
キシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）メチ
ル）シクロプロパンアセテート ヨーロッパ特許第４８０，７１７号の実施例１４６のス
テップ１１での加水分解操作を踏襲し、ただし本実施例
のステップ１１で得られたジフルオロエステルを用いて
標記化合物の酸を得た。
Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリ
ニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロ
キシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）メチ
ル）シクロプロパンアセテート ヨーロッパ特許第４８０，７１７号の実施例１４６のス
テップ１１での加水分解操作を踏襲し、ただし本実施例
のステップ１１で得られたジフルオロエステルを用いて
標記化合物の酸を得た。
【００９５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
８．３２（１Ｈ， ｄ）， ７．９５〜７．７７（５
Ｈ， ｍ）， ７．６５〜７．３８（５Ｈ， ｍ），
７．２〜７．０（３Ｈ， ｍ）， ４．０７（１Ｈ，
ｔ）， ３．１８（１Ｈ， ｄｄｄ）， ２．９（１
Ｈ， ｄｄｄ）， ２．８（１Ｈ， ｂｒ ｓ），
２．６（２Ｈ， ｓ）， ２．４２（２Ｈ， ｓ），
２．２（２Ｈ， ｍ）， １．５３（６Ｈ， ｓ），
０．５５〜０．３５（４Ｈ， ｍ）。
８．３２（１Ｈ， ｄ）， ７．９５〜７．７７（５
Ｈ， ｍ）， ７．６５〜７．３８（５Ｈ， ｍ），
７．２〜７．０（３Ｈ， ｍ）， ４．０７（１Ｈ，
ｔ）， ３．１８（１Ｈ， ｄｄｄ）， ２．９（１
Ｈ， ｄｄｄ）， ２．８（１Ｈ， ｂｒ ｓ），
２．６（２Ｈ， ｓ）， ２．４２（２Ｈ， ｓ），
２．２（２Ｈ， ｍ）， １．５３（６Ｈ， ｓ），
０．５５〜０．３５（４Ｈ， ｍ）。
【００９６】上記酸に、ヨーロッパ特許第４８０，７１
７号の実施例１４６のステップ１２での操作を適用して
標記化合物を得た。
７号の実施例１４６のステップ１２での操作を適用して
標記化合物を得た。
【００９７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
８．２（１Ｈ， ｄ）， ７．８５〜７．７（５Ｈ，
ｍ）， ７．５２〜７．２５（５Ｈ， ｍ）， ７．１
〜７．０（３Ｈ， ｍ）， ４．０４（１Ｈ， ｔ），
３．２（１Ｈ， ｍ）， ２．８〜２．５（４Ｈ，
ｍ）， ２．３〜２．０５（４Ｈ， ｍ）， １．５４
（３Ｈ， ｓ）， １．５０（３Ｈ， ｓ）， ０．４
５（２Ｈ， ｍ）， ０．２５（２Ｈ， ｍ）。
８．２（１Ｈ， ｄ）， ７．８５〜７．７（５Ｈ，
ｍ）， ７．５２〜７．２５（５Ｈ， ｍ）， ７．１
〜７．０（３Ｈ， ｍ）， ４．０４（１Ｈ， ｔ），
３．２（１Ｈ， ｍ）， ２．８〜２．５（４Ｈ，
ｍ）， ２．３〜２．０５（４Ｈ， ｍ）， １．５４
（３Ｈ， ｓ）， １．５０（３Ｈ， ｓ）， ０．４
５（２Ｈ， ｍ）， ０．２５（２Ｈ， ｍ）。
【００９８】質量スペクトルＦＡＢ： ６１０でＭ
Ｈ+， ６３２で［Ｍ＋２３］+。
Ｈ+， ６３２で［Ｍ＋２３］+。
【００９９】Ｃ35Ｈ34ＮＯ3ＳＦ2Ｎａ・３Ｈ2Ｏについ
ての微量分析： 計算値： Ｃ ６３．９９； Ｈ ５．９７； Ｎ
２．０７ 測定値： Ｃ ６４．５２； Ｈ ５．９５； Ｎ
２．０７。
ての微量分析： 計算値： Ｃ ６３．９９； Ｈ ５．９７； Ｎ
２．０７ 測定値： Ｃ ６４．５２； Ｈ ５．９５； Ｎ
２．０７。
【０１００】実施例２ ナトリウム１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６−フルオ
ロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２
−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピ
ル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテート 実施例１のステップ２以降での操作を踏襲し、ただし６
−フルオロ−２−メチルキノリン（Ｃ． Ｍ． Ｌｅｉ
ｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．４２，
ｐｐ．９１１−９１３， １９７７参照）を開始物質
として標記化合物を得た。
ロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２
−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピ
ル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテート 実施例１のステップ２以降での操作を踏襲し、ただし６
−フルオロ−２−メチルキノリン（Ｃ． Ｍ． Ｌｅｉ
ｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．４２，
ｐｐ．９１１−９１３， １９７７参照）を開始物質
として標記化合物を得た。
【０１０１】酸 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ ８．１５（１
Ｈ， ｄ）， ８．０２（１Ｈ， ｄｄ）， ７．９
（１Ｈ， ｄ）， ７．８７（１Ｈ， ｄ）， ７．８
（１Ｈ， ｓ）， ７．５５〜７．３５（６Ｈ，
ｍ）， ７．２５〜７．０（４Ｈ， ｍ）， ４．０５
（１Ｈ， ｔ）， ３．１８（１Ｈ， ｄｄｄ），２．
９（１Ｈ， ｄｄｄ）， ２．５９（２Ｈ， ｓ），
２．４３（２Ｈ，ｄ）， ２．２（２Ｈ， ｍ），
１．５２（６Ｈ， ｓ）， ０．５５〜０．３５（４
Ｈ， ｍ）。
Ｈ， ｄ）， ８．０２（１Ｈ， ｄｄ）， ７．９
（１Ｈ， ｄ）， ７．８７（１Ｈ， ｄ）， ７．８
（１Ｈ， ｓ）， ７．５５〜７．３５（６Ｈ，
ｍ）， ７．２５〜７．０（４Ｈ， ｍ）， ４．０５
（１Ｈ， ｔ）， ３．１８（１Ｈ， ｄｄｄ），２．
９（１Ｈ， ｄｄｄ）， ２．５９（２Ｈ， ｓ），
２．４３（２Ｈ，ｄ）， ２．２（２Ｈ， ｍ），
１．５２（６Ｈ， ｓ）， ０．５５〜０．３５（４
Ｈ， ｍ）。
【０１０２】ナトリウム塩 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ ８．３５（１
Ｈ， ｄ）， ８．０９（１Ｈ， ｄｄ）， ８．０〜
７．３５（１０Ｈ， ｍ）， ７．１（３Ｈ， ｍ），
４．０９（１Ｈ， ｔ）， ３．２（２Ｈ， ｍ），
２．８５〜２．５５（３Ｈ， ｍ）， ２．３５〜
２．０（４Ｈ， ｍ）， １．５２（３Ｈ，ｓ），
１．４９（３Ｈ， ｓ）， ０．４５（２Ｈ， ｍ），
０．２５（２Ｈ， ｍ）。
Ｈ， ｄ）， ８．０９（１Ｈ， ｄｄ）， ８．０〜
７．３５（１０Ｈ， ｍ）， ７．１（３Ｈ， ｍ），
４．０９（１Ｈ， ｔ）， ３．２（２Ｈ， ｍ），
２．８５〜２．５５（３Ｈ， ｍ）， ２．３５〜
２．０（４Ｈ， ｍ）， １．５２（３Ｈ，ｓ），
１．４９（３Ｈ， ｓ）， ０．４５（２Ｈ， ｍ），
０．２５（２Ｈ， ｍ）。
【０１０３】Ｃ35Ｈ35ＦＮＮａＯ3Ｓ・Ｈ2Ｏについての
微量分析： 計算値： Ｃ ６８．９３； Ｈ ６．１３； Ｎ
２．３０ 測定値： Ｃ ６８．４２； Ｈ ５．９９； Ｎ
２．２９。
微量分析： 計算値： Ｃ ６８．９３； Ｈ ６．１３； Ｎ
２．３０ 測定値： Ｃ ６８．４２； Ｈ ５．９９； Ｎ
２．２９。
【０１０４】質量スペクトルＦＡＢ： ５９２でＭＨ+
（３６％）， ６１４で［Ｍ＋２３］+（３０％）。
（３６％）， ６１４で［Ｍ＋２３］+（３０％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・グアイ カナダ国、ジ・７・ベ・８・ペ・２、ケ ベツク、ノートル・ダム・ドウ・イル・ ペロ、ロジエ・マイエー・67 (72)発明者 マルク・ラベル カナダ国、ジ・７・ベ・８・エル・３、 ケベツク、イル・ペロ、ヌービル・103
Claims (2)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中Ｒ1 は６−Ｆまたは６，７−Ｆ2 である〕の化合
物またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物のナトリウム
塩。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US866690 | 1992-04-10 | ||
| US07/866,690 US5270324A (en) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| CN92105948A CN1080169A (zh) | 1992-04-10 | 1992-06-16 | 含有水溶性药物的控释片 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625173A JPH0625173A (ja) | 1994-02-01 |
| JP2504687B2 true JP2504687B2 (ja) | 1996-06-05 |
Family
ID=25742768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5083482A Expired - Fee Related JP2504687B2 (ja) | 1992-04-10 | 1993-04-09 | ロイコトリエン拮抗物質としてのフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸 |
Country Status (21)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0565185B1 (ja) |
| JP (1) | JP2504687B2 (ja) |
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| SI (1) | SI9300188A (ja) |
| WO (1) | WO1993021159A1 (ja) |
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| GB9216768D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| ES2080656B1 (es) * | 1993-07-19 | 1996-10-16 | Merck Frosst Canada Inc | Acidos de hidroxialquilquinolina fluorados como antagonistas del leucotrieno. |
| CA2130723C (en) * | 1993-09-03 | 2006-01-31 | Wilhelm Quittmann | Process for preparing y-mercaptocarboxylic acid derivatives |
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| TW416948B (en) * | 1993-12-28 | 2001-01-01 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of leukotriene antagonists |
| US5491077A (en) * | 1994-07-20 | 1996-02-13 | Merck & Co., Inc. | Microbial method |
| US5427933A (en) * | 1994-07-20 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Reduction of phenylalkyl ketones to the corresponding (S)-hydroxy derivatives using mucor hiemalis IFO 5834 |
| GB9415997D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5545758A (en) * | 1994-08-11 | 1996-08-13 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane |
| US5523477A (en) * | 1995-01-23 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid |
| US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
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