BG99085A - Хинолинови производни,като левкотринови антагонисти - Google Patents
Хинолинови производни,като левкотринови антагонисти Download PDFInfo
- Publication number
- BG99085A BG99085A BG99085A BG9908594A BG99085A BG 99085 A BG99085 A BG 99085A BG 99085 A BG99085 A BG 99085A BG 9908594 A BG9908594 A BG 9908594A BG 99085 A BG99085 A BG 99085A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mammal
- pharmaceutically acceptable
- antagonists
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Съединенията с формула са левкотринови антагонисти и инхибитори на левкотриновата биосинтеза. Те намират приложение като противоастматични, противоалергични, противовъзпалителни и цитозащитни агенти и са полезни както при лечение на ангина, церебрален спазъм, спазматичен нефрит, хепатит, ендотоксемиа, увеит, така и за предотвратяване отхвърлянето на трансплантанти.
Description
Левкотрините съдържат група хормони, действащи локално, които, при живите организми, се получават от арахидонова киселина. Основните левкотрини са Левкотрин Вд (ЬТВд), LTC4, LTD4 и LTE4. Биосинтезата на тези левкотрини започва с действието на ензима 5-липоксигеназа върху арахидоновата киселина, като се получава епоксида известен като Левкотрин Ад (LTA4), който се превръща в другите левкотрини, чрез последователни ензимни етапи. Подробна информация за биосинтезата, така както и за метаболизма на левкотрините може да бъде намерена в Leukotrienes and Lipoxygenases, J.Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Действието
А-301/94-РС на левкотрините в живите организми и техния принос за различни болестни състояния са също развити в книгата от Rokach.
В нивото на техниката са описани определени хинолинсъдържащи съединения, които се проявяват като антагонисти на действието на левкотрините. Така, ЕР 318 093 (Merck) описва съединения със структура А. Структура В е дадена в WO 89/12629 (Rorer).
ЕР 318 093 (Merck)
WO 89/12629 (Rorer)
Съединенията от това изобретение се обхващат от формула Г:
А-301/94-РС
22 1 (CRR )pQ ,z2n, (cr3r4)p,crW
1' която е описана 6 EP 480 717, Април 15, 1992.
¢. -
СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до флуорирани хидроксиалкилхинолинови киселини, притежаващи активност на левкотринови антагонисти, до методи за тяхното получаване, и до методи и фармацевтични състави за приложение на тези съединения при бозайници (по-специално хора).
Поради тяхната активност, като левкотринови антагонисти, съединенията от това изобретение се използват като противоастматични, противоалергични, противовъзпалителни и цитозащитни агенти. Те също са полезни при лечение на ангина, церебрален спазъм, спазматичен нефрит, хепатит, ендотоксемиа, увеит, отхвърляне на трансплантат.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията от това изобретение са с формула I:
А-301/94-РС
СООН
където
R1 е 6-F или 6,7-F2 или съответно фармацевтично приемлива сол.
Определения
Следните съкращения означават:
Ас = ацетил
DNF = диметилформамид
Et = етил
FAB = скоростно атомно бомбардиране
r.t. = стайна температура
THF = тетрахидрофуран tic = тънкослойна хроматография
Соли фармацевтичните състави от настоящето изобретение включват съединения с формула I, като активен компонент или, съответно, фармацевтично приемлива сол и могат, също така, да съдържат фармацевтично приемлив носител и по желание други терапевтични компоненти. Терминът фармацевтично приемливи соли се отнася за соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични основи. Включително неопр.янпчнп н
А-301/94-РС органични основи. Солите получени от неорганични основи са алуминиева, амониева, калциева, медна, фери, феро, литиева, магнезиева, манганова, манганиста, калиева, натриева, цинкова и други подобни соли. Предпочитани са амониевата, калциевата, магнезиевата, калиевата и натриевата соли. Солите получени от фармацевтично приемливи органични нетоксични основи, включват соли на първични, вторични и третични амини, субституирани амини, включително естествено образуваните субституирани амини, циклични амини и основни йоннозаместени смоли, такива като аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, диетиламин, 2-диетиламиноетанол,
2-диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и други подобни.
Когато съединението от настоящето изобретение е основно, солите могат да бъдат получени от фармацевтично приемливи нетоксични киселини, включително неорганични и органични киселини. Такива киселини са оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, глутаминова, бромоводородна, хлороводородна, изетионова, млечна, малеинова, ябълчна, бадемена, метансулфонова, лигава, азотна, памоена, пантотенова, фосфорна, сукцинова, сярна, винена, р-толуенсулфонова киселина и други подобни. Предпочитани са лимонена, бромоводородна, хлороводородна, малеинова, фосфорна, сярна и винена киселини.
А-301/94-РС
Подразбира се, че при следващото описание на методите на лечение, когато се споменават съединенията с формула I, също така, се имат предвид техните фармацевтично приемливи соли.
Приложения
Способността на съединенията с формула I да се противопоставят на действията на левкотрините ги прави полезни за предотвратяване или ликвидиране на симптомите, предизвикани от левкотрините в човека. Това противопоставяне на действията на левкотрините показва, че съединенията или съответните фармацевтични състави са полезни за лечение, предотвратяване или облекчаване при бозайници и по-специално при хора на: 1) белодробни нарушения, включително болести, такива като астма, хроничен бронхит и други подобни болести на дихателните пътища, 2) алергии и алергични реакции, такива като алергичен ринит, контактен дерматит, алергичен конюктивит и други подобни, 3) възпаления, такива като артрит или чревно възпаление, 4) болка, 5) кожни нарушения, такива като псориазис, екзема и други подобни, 6) кардиоваскуларни нарушения, такива като ангина, миокардиална исхемиа, свръхнапрежение, пластинково натрупване и други, 7) бъбречна недостатъчност вследствие на исхемиа, предизвикана от имунна или химическа (циклоспоринова) недостатъчност, 8) мигрена или локално главоболие, 9) очни неразположения, като увеит, 10) хепатит предизвикан по химически, имунен или инфекциозен начин, 11) травма или шокови състояния, такива като изгаряния, ендотоксемиа и други подобни, 12) отхвърляне на трансплантат, 13) предотвратяване на страничните ефекти вследствие на терапевтично прилагане на цитокини, такива като интерлевкин II и вследствие на туморен некрозен фактор,
Ί
А-301/94-РС
14) хронични белодробни заболявания, такива като циститна фиброза, бронхит и други заболявания на малките и големи дихателни пътища, и 15) холецистит.
Така, съединенията от настоящето изобретение могат също да бъдат използвани за лечение или предотвратяване на болестни състояния при бозайници (по-специално хора), такива като ерозивен гастрит; ерозивен езофагит; диария; церебрален спазъм; преждевременна родилна болка; спонтанен аборт; прекъсване на менструацията; исхемиа; предизвикано от вреден агент нарушение или некроза на чернодробна, панкреатитна, бъбречна или миокардиална тъкан; чернодробно паренхимно нарушение предизвикано от хепатоксични агенти, такива като CCI4 и D-галактозамин; исхемично бъбречно увреждане; чернодробно нарушение, вследствие на болестно състояние; панкреатитно или гастритно нарушение, предизвикано от жлъчна сол; клетъчно увреждане, вследствие на травма или стрес; бъбречно увреждане, предизвикано от глицерол. w Съединенията, също така, проявяват цитозащитни свойства.
Цитозащитната активност на съединението, както при животните, така и при хората се изразява в повишена съпротивителна способност на стомашно-чревната лигавица към вредното действие на силни дразнители, като например към причиняваната от аспирин или индометацин язва. Освен, че намаляват ефекта от нестероидни противовъзпалителни лекарства спряно стомашно-чревния тракт, изследвания върху животни показват, че цитозащитните съединения предовратяват стомашни увреждания предизвикани от орално приложение на силни киселини, силни основи, етанол, хипертонични физиологични разтвори и други подобни.
А-301/94-РС
ДВа анализа могат да бъдат използвани за измерване на цитозащитната способност. Тези анализи са: (А) анализ на етанол-предизвикани увреждания и (В) анализ на предизвикана от индометацин язва и са описани в БР 140 684.
Дозировки
Големината на профилактичната или терапевтична доза от съединение с формула I зависи, разбира се, от степента на болестното състояние и от конкретното съединение с формула I и от начина на неговото приложение. Тя също зависи от Възрастта, теглото и индивидуалната реакция на пациента. Най-общо, дневната доза за противоастматично, противоалергично или противовъзпалително приложение и която не се използва за цитозащита, е В граници от около 0.001 мг до около 100 мг на кг телесно тегло на бозайник, за предпочитане 0.01 мг до около 10 мг на кг, и по-специално за предпочитане 0.1 до 1 мг на кг, в единична или многократни дози. От друга страна, в някои случаи, може да се наложи използването на дози извън w тези граници.
При употреба в състав за венозно приложение, подходящите дози за противоастматично, противовъзпалително или противоалергично използване са от около 0.001 мг до около 25 мг (за предпочитане от 0.01 мг до около 1 мг) от съединение с формула I, на кг телесно тегло, на ден и за цитозащитна употреба от около 0.1 мг до около 100 мг (за предпочитане от около 1 мг до около 100 мг и по-специално за предпочитане от около 1 мг до около 10 мг) от съединение с формула I, на кг телесно тегло, на ден.
В случай на употреба на орален състав, подходящите дози за противоастматично, противовъзпалително или противоалергично използване са от около 0.01 мг до около 100 мг
А-301/94-РС от съединение c формула I, на кг телесно тегло, на ден, за предпочитане от около 0.1 мг до около 10 мг, на килограм и за цитозащитна употреба от 0.1 мг до около 100 мг (за предпочитане от около 1 мг до около 100 мг и по-специално за предпочитане от около 10 мг до около 100 мг) от съединение с формула I, на кг телесно тегло, на ден.
За лечение на заболявания на очите могат да се използват очни препарати съдържащи 0.001-1 тегловни проценти разтвори или суспензии на съединенията с формула I, в приемлива за очите формулировка.
Точното количество от съединение с формула I, използвано като цитозащитен агент зависи, inter alia, от това дали то се прилага за лечение на увредените клетки или за да предотврати бъдещи увреждания, от естеството на увредените клетки (напр. стомашночревни язви, в сравнение с бъбречни некрози) и от естеството на причиняващия агент. Пример за използване на съединение с формула I за предотвратяване на бъдещи увреждания е приложението на съединение с формула I заедно с нестероидно противовъзпалително лекарство (NSAID), което иначе предизвиква такива увреждания (например индометацин). При такова използване съединението с формула I се прилага от 30 мин. преди до 30 мин. след приложението на NSAID. За предпочитане то се прилага преди или заедно с NSAID (например в комбинирана дозировъчна форма).
Фармацевтични състави
Всякакви подходящи начини на приложение могат да се използват за да се приложи спрямо бозайник, по-специално човек, на ефективна доза от съединение от настоящето изобретение. Например, прилагат се орален, ректален, локален, парентерален,
А-301/94-РС очен, белодробен, носов и други начини. Дозираните форми включват таблетки, дражета, дисперсии, суспензии, разтвори, капсули, кремове, мехлеми, аерозоли и др.
фармацевтичните състави от настоящето изобретение включват съединения с формула I, като активен компонент или тяхна фармацевтично приемлива сол и също могат да съдържат фармацевтично приемлив носител и по избор други терапевтични компоненти. Терминът ’’фармацевтично приемливи соли” се отнася до соли получени от фармацевтично приемливи нетоксични основи или киселини, включително неорганични основи или киселини и органични основи или киселини.
формулировките включват състави подходящи за орално, ректално, локално, парентерално (включително подкожно, мускулно и венозно), очно, белодробно (носова или устна инхалация) или носово приложение, въпреки че най-подходящия, за всеки отделен случай, начин зависи от естеството и степента на болестното състояние и от естеството на активния компонент. Готовите формулировки могат удобно да бъдат получени в отделни дозирани форми, приготвени по някой от методите добре известни от нивото на техниката във фармацията.
За инхалационно приложение, съединенията от настоящето изобретение се доставят под формата на аерозолен спрей в съдове под налягане. Съединенията също могат да се доставят под формата на прах, който да участва в прахообразен състав за инхалиране с помощта на инсуфлационно устройство. Предпочитаната система за инхалиране е с определени аерозолни инхалационни дози (MDI), които могат да бъдат формулирани като суспензия или разтвор на съединение I в подходящи носители, такива като флуороВъглероди или въглеводороди.
А-301/94-РС
Подходящите локални формулировки със съединение I включват трансдермални средства, аерозоли, кремове, мехлеми, лосиони, напудрящи прахове и други подобни.
В практиката, съединенията с формула I, като активен компонент, могат да се комбинират в интимна смес с фармацевтичен носител, съгласно конвенционални фармацевтични методи. Носителят да бъде в различни форми, в зависимост от желания начин на приложение, като орално или парентерално (включително венозно). При приготвянето на съставите за орални дозирани форми може да се използва всяка от общоприетите фармацевтични среди, като например вода, гликоза, масла, алкохоли, ароматизиращи агенти, консерванти, оцветяващи агенти, а същи и други подобни в случаите при орални течни препарати, като суспензии, тинктури и разтвори; или носители, такива като нишестета, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи агенти, смазващи вещества, свързващи вещества, разделящи вещества, а също и други подобни при случаите на орални твърди препарати, като прахове, капсули и таблетки, като твърдите орални препарати се предпочитат пред течните. Поради тяхното лесно приложение, таблетките и капсулите са най-предпочитаната орална дозирана форма, като в този случай, очевидно, се използват твърди фармацевтични носители. Ако е необходимо, таблетките могат да бъдат обвити с покритие, чрез стандартни водни или безводни технологии.
Като допълнение към общите дозирани форми, споменати по-горе, съединенията с формула I могат, също, да бъдат прилагани чрез средства за контролирано освобождаване и/или доставящи форми, такива като описаните в U.S. Patent с номера
А-301/94-РС
845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 3 630 200 u 4 008 719, koumo са споменати тук за справка.
фармацевтичните състави от настоящето изобретение, подходящи за орално приложение, могат да представляват отделни форми, такива като капсули, облатки или таблетки, всяка от които съдържа предварително определено количество от активния компонент, под формата на прах или гранули или като водни или неводни разтвор или суспензия, емулсия масло във вода или течна емулсия вода в масло. Такива композиции могат да бъдат получени по който и да е фармацевтичен метод, но всички методи включват етап на присъединяване на активния компонент към носителя, който съдържа един или повече необходими компоненти. Най-общо, съставите се получават чрез еднородно и интимно смесване на активния компонент с течни носители или с финно раздробени твърди носители или с двата и след това продуктът се оформя в желания вид. Например, таблетката може да се приготви чрез пресоване или формоване, по желание с един или повече допълнителни компонента. Пресоването на таблетките се осъществява в подходяща машина, като активния компонент, в свободна форма, такава като прах или гранули, се смесва по-желание със свързващо вещество, смазващо вещество, инертен разредител, повърхностно-активен или диспергиращ агент, формоването на таблетките може да се извърши в подходяща машина, като сместа с прахообразното съединение се омокря с инертен течен разредител. Желателно е всяка таблетка да съдържа от около
2.5 мг до около 500 мг активен компонент и всяка облатка или капсула да съдържа от около 2.5 до около 500 мг активен компонент.
А-301/94-РС
По-долу следват примери за представителни фармацевтични дозирани форми на съединенията с формула I:
Инжекционна суспензия (I.M.) | мг/мл |
Съединение с формула I | 10 |
Метилцелулоза | 5.0 |
Туин 80 | 0.5 |
Бензилов алкохол | 9.0 |
Бензалкониев хлорид | 1.0 |
Инжекционна вода до общия обем от | 1 мл |
Таблетка
Съединение с формула I
Микрокристална целулоза
Повидон
Предварително желирано нишесте
Магнезиев стеарат
Капсула
Съединение с формула I
Лактозен прах
Магнезиев стеарат мг/таблетка
415
14.0
43.5
500 мг/капсула
573.5
Т5
600
Аерозол
На опаковка
Съединение с формула I | 24 |
Лецитин, NF течен концентрат | 1.2 |
Трихлорофлуорометан, NF | 4.025 гр |
Дихлородифлуорометан, NF | 12.15 гр |
А-301/94-РС
Комбинации с други лекарства
Освен съединенията с формула I, фармацевтичните състави от настоящето изобретение могат също да съдържат други активни компоненти, такива като циклооксигеназни инхибитори, нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID), периферни обезболяващи агенти, такива като zomepirac diflunisal и други подобни. Тегловното съотношение на съединението с формула I към втория активен компонент може да се променя и зависи от ефективната доза на всеки компонент. Обикновено се използва ефективна доза от всеки компонент. Така например, когато съединение с формула I се комбинира с NSAID тегловното съотношение на съединението с формула I към NSAID е най-общо в граници от около 1000:1 до около 1:1000, за предпочитане около 200:1 до около 1:200. Комбинации на съединение с формула I и други активни компоненти са също, най-общо, в горните граници, но във всеки отделен случай трябва да се използва ефективната доза от всеки активен компонент.
NSAID могат да бъдат описани чрез пет групи:
(1) производни на пропионовата киселина;
(2) производни на оцетната киселина;
(3) производни на фенамената киселина;
(4) оксиками; и (5) производни на бифенилкарбоксилната киселина;
или съответна фармацевтично приемлива сол.
Производните на пропионовата киселина, които могат да се използват са: алминопрофен, беноксапрофен, буклоксинова киселина, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен,
А-301/94-РС напроксен, оксапрозин, пирпрофен, прано-профен, супрофен, тиапрофенова киселина и тиоксапрофен. Структурно подобни производни на пропионовата киселина, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства също се включват в тази група.
Производни на пропионовата киселина, означава ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекатства имащи свободна -СН(СНз)СООН или -СН2СН2СООН група (която по желание може да бъде фармацевтично приемлива солна група, като -CH(CH3)COO-Na+ или CH2CH2COO-Na+), която обикновено е прикрепена директно или чрез карбонилна група към пръстенна система, за предпочитане към ароматна пръстенна система.
Производните на оцетната киселина, които могат да бъдат използвани са: индометацин, който е предпочитано NSAID, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозова киселина, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак. Структурно подобни производни на оцетната киселина, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства също се включват в тази група.
Производни на оцетната киселина, както е дефинирано тук, означава ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства имащи свободна -СН2СООН група (която по желание може да бъде фармацевтично приемлива солна група, като -CH2COO“Na+), която обикновено е прикрепена директно към пръстенна система, за предпочитане към ароматна или хетероароматна пръстенна система.
А-301/94-РС
Производните на фенамената киселина, които могат да бъдат използвани са: флуфенамена киселина, меклофенамена киселина, мефенамена киселина, нифлуминова киселина и толфенамена киселина. Структурно подобни производни на фенамената киселина, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства също се включват в тази група.
Производни на фенамената киселина, както е дефинирано тук, означава ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства, които съдържат базовата структура:
която може да има множество заместители и в която свободната -СООН група може да бъде под формата на фармацевтично приемлива солна група, като -COONa+. Производните на бифенилкарбоксилната киселина, които могат да бъдат използвани са дифлунизал и флуфенизал. Структурно подобни производни на бифенилкарбоксилната киселина, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства също се включват в тази група.
Производни на бифенилкарбоксилната киселина, както е дефинирано тук, означава ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства, които съдържат базовата структура:
А-301/94-РС
която може да има множество заместители и в която свободната -СООН група може да бъде под формата на фармацевтично приемлива солна група, като -COONa+.
Оксикамите, които могат да бъдат използвани в настоящето изобретение са: изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам. Структурно подобни оксиками, имащи подобни аналгетични и противовъзпалителни свойства, също се включват в тази група.
Оксиками”, както е дефинирано тук, означава ненаркотични аналгетици/нестероидни противовъзпалителни лекарства, които имат общата формула:
където R е арилна или хетероарилна пръстенна система.
Следните NSAID могат също да бъдат използвани: натриев амфенак, аминопрофен, анитразафен, антрафенин, оранофин, бендазаков лизинат, бензиданин, бепрозин, броперамол, буфезолак, цинметацин, ципрокуазон, клоксимат, дазидамин, дебоксамет, делметацин, детомидин, дексиндопрофен, диацерин, ди-физаламин, дифенпирамид, еморфазон, енфенамена киселина,
А-301/94-РС еноликам, епиризол, етерзалат, етодолак, етофенамат, фанетизолов мезилат, фенклорак, фендозал, фенфлумизол, фепразон, флоктафенин, флуниксин, флуноксапрофен, флупрокуазон, фопиртолин, фосфозал, фурклопрофен, глукаметацин, гуамезал, ибупроксам, изофезолак, изониксим, изопрофен, изоксикам, лефетамин, НС1, лефлуномид, лофемизол, калциев лоназолак, лотифазол, локсопрофен, лизинов клониксинат, натриев меклофенамат, мезеклазон, набуметон, никтиндол, нимезулид, орпаноксин, оксаметацин, оксападол, перизоксалов цитрат, пимепрофен, пиметацин, пипроксен, пиразолак, пирфенидон, проглуметацинов малеат, прокуазон, пиридоксипрофен, судоксикам, талметацин, талнифлумат, теноксикам, тиазолинобутазон, тиелавин В, тиарамид НС1, тифламизол, тимегадин, толпадол, триптамид и уфенамат.
Следните NSAID, означени с техния фирмен код (Виж Pharmaproiects), могат също да бъдат използвани:
480156S, АА861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, АР504, AU8001, Q ВРРС, BW540C, CHINOIN127, CN100, ЕВ382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, КМЕ4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, ST6001, ТА60, TAI-901 (4-бензоил-1-инданкарбоксилна киселина), TVX2706, U60257,
UR2301 и WY41770.
Накрая, NSAID, които също могат да бъдат използвани са салицилатите, по-специално ацетил салицилатната киселина и фенилбутазоните и съответните фармацевтично приемливи соли.
Освен индометацин, други NSAID са ацетил салицилова киселина, диклофенак, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен,
А-301/94-РС ибупрофен, кетопрофен, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак и толметин.
фармацевтичните състави включващи съединения с формула I могат също да съдържат инхибитори на биосинтезата на левкотрините, такива като описаните в ЕР 138 481 (24 април 1985), ЕР 115 394 (8 август 1984), ЕР 136 893 (10 април 1985) и ЕР 140 709 (8 май 1985), които са споменати тук за справка.
Съединенията с формула I могат също да бъдат използвани ** в комбинация с левкотринови антагонисти, такива като описаните в ЕР 106 565 (25 април 1984) и ЕР 104 885 (4 април 1984), които са споменати тук за справка и други известни от нивото на техниката, такива като описаните в ЕР описание 56172 (21 юли 1982) и 61800 (10 юни 1982); и в U.K. патентно описание 2 058 785 (15 април 1981), които са споменати тук за справка.
фармацевтичните състави включващи съединения с формула I могат също да съдържат, като втори активен компонент, простагландинови антагонисти, такива като описаните в ЕР 11067 (28 май 1980) или тромбоксанови антагонисти, такива като описаните в US патент 4 237 160. Те могат, също така, да съдържат хистидинови декарбоксилазни инхибитори, такива като α-флуорометилхистидин описан в US патент 4 325 961. Съединенията с формула I могат също да бъдат преимуществено комбинирани с Ηχ или Н2-рецепторен антагонист, такъв като, например, ацетамазол, аминотиадиазоли, описани в ЕР 40 696 (2 декември 1981), бенадрил, циметидин, фамотидин, фрамамин, хистадил, фенерган, ранитидин, терфенадин и подобни съединения, такива като описаните в US патент 4 283 408; 4 362 736; и 4 394 508. фармацевтичните състави могат също да съдържат К+/Н+ АТРазен инхибитор, такъв като омепразол,
А-301/94-РС описан 8 US патент 4 255 431 и други подобни. Съединенията с формула I могат също удобно да бъдат комбинирани с повечето стабилизиращи клетката агенти, такива като 1,3-бис(2карбоксихромон-5-илокси)-2-хидроксипропан и други подобни съединения описани в британски патентни описания 1 144 905 и 1 144 906. Друг полезен фармацевтичен състав се състои от съединения с формула I в комбинация със серотонинови антагонисти, такива като метизергид, като серотониновите ζ, антагонисти са описани в Nature, Vol.316, стр. 126-131, 1985 и други подобни. Всички източници, цитирани в този пасаж, са споменати само за справка.
Други подходящи фармацевтични състави съдържат съединения с формула I в комбинация с противо-холинергици, такива като ипратропиев бромид, бронходилатори, такива като бета агонист салбутамол, метапротеренол, тербуталин, фенотерол и подобни и противоастматичните лекарства теофилин, холин, теофилинат и енпрофилин, калциевите антагонисти нифедипин, дилтиазен, нитрендипин, верапамил, 'Ши» нимодипин, фелодипин и др. и кортикостероидите хидрокортизин, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон, беклометазон и др. подобни.
Таблица I илюстрира съединенията от настоящето изобретение.
ТАБЛИЦА I
А-301/94-РС
Пр. * R1
A
R 6,7-F? SCH2(M-c-Pr)CH2CO?H (CH?.)?(l,2-phe)CMe2OH
R б-F SCH2(l,l-c-Pr)CH?CO?H (CH;>);>(l,2-phe)CMe2OH
Memogu за синтез
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени в съответствие с методите описани в ЕР 480 717.
Анализи за определяне на биологичната активност
Съединенията с формула I могат да бъдат изпитвани използвайки следните анализи за определяне на тяхната активност като левкотринови антагонисти при бозайници и тяхната способност да подтискат левкотриновата биосинтеза.
Изследвания на свързването LTD4 рецептор в белодробните мембрани и в трахеята на гвинейско прасе и in vivo изследвания на анестезирани гвинейски прасета
Пълно описание на тези три теста е показано от T.R. Jones и др. в Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17-28 (1989).
Съединенията с формула I могат да бъдат изпитвани използвайки следните анализи за да се определи тяхната активност като инхибитори на левкотриновата биосинтеза при бозайници. Анализите са описани в ЕР 480 717, 15 април 1992.
А-301/94-РС
Определяне на инхибирането на 5-липоксигеназа
Анализ на човешкия полиморфонуклеарен (PMN) левкоцит БТВд
Съединенията с формула I могат да бъдат изпитвани посредством следните анализи, за да се определи тяхната in vivo активност като левкотринови антагонисти и като инхибитори на левкотриновата биосинтеза. Анализите са описани в ЕР 480 717, 15 април 1992.
Анализ на астматичен плъх
Белодробна реакция при обучени, съзнателни, катерещи се маймуни
Предотвратяне на предизвиканото свиване на бронхите при алергични овце.
Изобретението се илюстрира от следните примери, които не го ограничават. Всички температура са в целзиеви градуси.
ПРИМЕР 1
Натриев 1-(((В)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолиниА)-етенил)фенил)-
3-(2-(2-хидрокси-2-пропил)фенил)пропил)тцо)метиА)циклопропанацетат
Етап 1: 6.7-дифлуоро-2-метилхинолин
Кротоналдехид (226.34 гр, 3.23 мола) в 100 мл 2-бутанол се прибавя на капки към загряван на обратен хладник разтвор на
А-301/94-РС
3.4- дифлуороанилин (417.27 гр, 3.23 мола), р-хлоранил (794.65 гр, 3.23 мола) и концентрирана солна киселина (808 мл) 6 5.4л 2бутанол. След 2 часа загряване 2.7л разтворител се отделя под вакуум, при въздушно охлаждане до 60°С. След това към реакционната смес се прибавят 2л толуен, след което се отделя
2.5- Зл разтворител, докато се получи вискозно твърдо вещество. THF (2л) се прибавя и сместа се загрява 30 мин., след което се охлажда до 0°С. Твърдото вещество се събира и се *2 промива с THF, докато се пречисти, чрез tic. След това, твърдото вещество се разтваря във воден разтвор К2СОз/ЕЮАс и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с EtOAc (2х) и органичните фази се смесват, изсушава се с MgSO4 и разтворителят се отделя. Продуктът кристализира в минимално количество EtOAc, за да се получи 328.08 гр (57%) от заглавното съединение.
1HNMR (CD3COCD3): 5 8.19 (lH,d), 7.75 (2Н,т), 7.4 (1Н, d), 2.64 (ЗН, s).
Етап 2: 3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил)етинил)-бензалдехид
Като се следва процедурата от пример 24, етап 1 от U.S. патент 4 851 409, но използвайки дифлуорометилхинолина от етап 1, се получава заглавното съединение.
1HNMR (CD3COCD3): 5 10.12 (1Н, s), 8.4 (1Н, d), 8.29 (1Н, s), 8.17.85 (6Н, т), 7.7-7.55 (2Н, т).
Етап 3: 1-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил)етенил)-фенил-2пропен-1-ол
Като се следва процедурата от пример 80, етап 1 от ЕР 480 717, но като се използва 3-(2-(6,7-дифлуоро-2-
А-301/94-РС хинолинил)етенил)бензалдехид от етап 2, се получава заглавното съединение.
1HNMR (CD3COCD3): δ 8.32 (1Н, d), 7.92-7.8 (4Н, т), 7.75 (1Н, Ьг s), 7.6 (1Н, т), 7.5-7.35 (ЗН, т), 6.05 (1Н, ddd), 5.37 (1Н, ddd), 5.25 (1Н, т), 5.1 (1Н, ddd), 4.61 (1Н, d).
Етап_____4: Етил_____2-(3-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил)етенил) фенил) -3-оксопропил) бензоат
Като се следва процедурата от пример 146, етап 1 от ЕР 480 717, но като се използва дифлуороалкохола 3, се получава заглавното съединение.
XHNMR (CD3COCD3): δ 8.35 (2Н, т), 8.0-7.8 (7Н, т), 7.6-7.3 (5Н, т), 4.33 (2Н, q), 3.5-3.3 (4Н, т), 1.32 (ЗН, t).
Етап________5: Етил________2-(3(8)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2хинолинил)етенил)фенил)-3-хидрокси-пропил)бензоат
Като се следва процедурата от пример 146, етап 2 от ЕР 480 717, но като се използва дифлуорокетона от етап 4, се получава заглавното съединение.
1HNMR (CD3COCD3): δ 8.31 (1Н, d), 7.92-7.75 (6Н, т), 7.6-7.25 (7Н, т), 4.78 (1Н, т), 4.47 (1Н, d), 4.3 (2Н, q), 3.2-2.95 (2Н, п), 2.05 (2Н, т), 1.32 (ЗН, t).
Етап_____6 : 2-(2-(3(8)-(3-(2-(6,7-дифАУоро-2-хинолинил)етенил)фенил)-3-хиороксипропил)фенил)-2-пропанол
Смес на безводен СеС1з (40.5 гр, 164 ммола) в THF (500 мл) се загрява на обратен хладник цяла нощ, като се използва апарат на Dean Stark, в който са поставени ЗА молекулярни сита. Метилов магнезиев хлорид (263 мл, 3.0 мола в THF, 790 ммола) се прибавя на капки, в продължение на 30 мин., към суспензия от
А-301/94-РС
СеС1з при 0°С. След разбъркване за 2 часа при 0°С, сместа се охлажда до -5°С и се прибавя, на капки, за 1 час, толуенов (600 мл) разтвор на хидроксиестер (71.8 гр, 152 ммола) от етап 5. Реакционната смес се разбърква за още 1 час и след това се прибавя 2М НОАс (600 мл) и толуен (600 мл). Органичния слой се промива с наситен воден разтвор на NaHCOj и със солна луга. След концентриране in vacuo и пречистване на утайката чрез скоростна хроматография (30% EtOAc в толуен) се получават 63.48 гр (91%) от заглавното съединение.
U 1HNMR (CD3COCD3): δ 8.4 (TH, d), 8.0-7.8 (5Н, т), 7.65 (1Н, т),
7.5 (ЗН, т), 7.35-7.1 (4Н, т), 4.88 (1Н, т), 4.58 (IH, d), 4.19 (IH, s), 3.22 (2Н, т), 2.15 (2Н, т), 1.70 (ЗН, s), 1.68 (ЗН, s).
Масова спектрография MF-FAB: МН+ при 460.2, МН+-Н2О при
442.2.
[oc]d = -19.0° (с=2, ацетон).
I
Етап 7: 1,1-циклопропандиметанол цикличен сулфит
W Към разтвор на BH3.*THF комплекс (1М в THF, 262 мл) се прибавя диетил 1,1-циклопропандикарбоксилат (25 гр, 134 ммола) при 25 °C, в присъствието на N2. Разтворът се загрява на обратен хладник за 6 часа, охлажда се до стайна температура и внимателно се прибавя МеОН (300 мл). Разтворът се разбърква 1 час и след това се концентрира до получаване на масло. Суровият диол се разтваря в CH2CI2 (234 мл) и SOC12 (15.9 гр, 134 ммола) се прибавя на капки, в продължение на 15 мин, при 25°С. След разбъркване за още 15 мин, сместа се промива воден разтвор на NaHCC>3. Органичният екстракт се изсушава с Na2SO4, филтрира се и се концентрира, за да се получи
А-301/94-РС количествено заглавното съединение, като бяло твърдо Вещество.
Етап 8: 1-(хидроксиметил)циклопропанацетонитрил
Към разтвор на цикличния сулфитен продукт от етап 7 (14.7 гр, 99 ммола) В DMF (83 мл) се прибавя NaCN (9.74 гр, 199 ммола). Сместа се загрява до 90 °C за 20 часа. По Време на охлаждане се прибавя EtOAc (400 мл) и разтворът се промива с наситен разтвор на NaHCOj (55 мл), Н2О (4x55 мл), наситен разтвор на NaCl и се изсушава с Na2SO4. Разтворът се концентрира, за да се получат 7.1 гр (65%) от заглавното съединение.
Етап 9: 1-(ацетитиометил)циклопропанацетонитрил
Към разтвор на алкохола от етап 8 (42 гр, 378 ммола) в сух CH2CI2 (450 мл) се прибавя, при -30°С, Et3N (103.7 мл, 741 ммола), след което се прибавя на капки CH3SO2CI (43.3 мл, 562 ммола). Сместа се затопля до 25°С, промива се с КаНСОз, изсушава се с КазвОд и се концентрира in vacuo, за да се получи съответния мезилат. След това мезилата се разтваря в DMF (450 мл) и се охлажда до 0°С. Прибавя се калиев тиоацетат (55.4 гр, 485 ммола) и сместа се разбърква при 25°С за 18 часа. Прибавя се EtOAc (1.5 л), разтворът се промива с ХаНСОз, изсушава се с Na2SO4 и се концентрира in vacuo, за да се получат 45 гр (70%) от заглавното съединение.
Етап 10: Метил 1-(тиометиА)ииклопропанацетат
Към разтвор на нитрила от етап 9 (45 гр, 266 ммола) В МеОН (1.36 л) се прибавя Н7О (84 мл) и концентрирана H2SO4 (168 мл). Сместа се загрява на обратен хладник за 20 часа,
А-301/94-РС охлажда се до 25°С, прибавя се Н2О (1 л) и продуктът се екстрахира с CH2CI2 (2x1.5 л). Органичният екстракт се промива с вода и се изсушава с Na2SO4· След концентриране на органичния разтвор се получават 36 гр (93%) от заглавното съединение.
Етап 11: | Метил 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2- хинолин)етенил)фенил)-3-(2-(2-хидрокси-2пропил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропан ацетат |
Диолът от етап 6 (1.0 гр, 2.1 ммола) се разтваря в THF (1 мл) и DMF (1 хмл) и се охлажда до -40°С. Прибавя се диизопропилетиламин (383 цл, 2.2 ммола), последван от метансулфонил хлорид (170 цл, 2.2 ммола). Сместа се разбърква 2 часа при слабо затопляне до -30°С. Тиолът (370 мг, 2.3 ммола) от етап 10 се прибавя към ^мътната реакционна смес, след което на капки се прибавя разтвор калиев терциерен бутоксид/THF (2.52 мл, 1.75 М, 4.4 ммола). Реакционната смес се разбърква при -30°С за 3.5 часа, преди охлаждането, чрез смесване с 25% воден разтвор на NH4OAC. След екстракция с EtOAc- (Зх), промиване на органичния слой със солна луга и изпаряване на разтворителите се получава утайка, която се пречиства чрез скоростна хроматография (5%-10% EtOAc в толуен), за да се получат 658 мг (53%) от заглавното съединение.
iH NMR (CD3COCD3): δ 8.21 (1Н, d), 7.9-7.7 (5Н, т), 7.57 (1Н, т), 7.4 (ЗН, т), 7.25-7.05 (4Н, т), 4.07 (1Н, t), 3.95 (1Н, s), 3.58 (ЗН, s),
3.2 (1Н, ddd), 2.93 (1Н, ddd), 2.58 (2Н, s), 2.41 (2Н, dd), 2.25 (2Н, т), 1.58 (6Н, s), 0.55-0.35 (4Н, т).
Eman
12:
Натриев
А-301/94-РС
1-(((1В)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2хинолинил)етенил)фенил)-3-(2-(2-хидрокси-2пропил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропан ацетат
По хидролизната процедура от пример 146, етап 11 от ЕР 480 717, но като се използва дифлуорен естер от етап 11, се получава киселината на заглавното съединение.
1Н NMR (CD3COCD3): δ 8.32 (1Н, d), 7.95-7.77 (5Н, т), 7.65-7.38 (5Н, т), 7.2-7.0 (ЗН, т), 4.07 (1Н, t), 3.18 (1Н, ddd), 2.9 (1Н, ddd),
2.08 (1Н, br s), 2.6 (2Н, s), 2.42 (2Н, s), 2.2 (2Н, т), 1.53 (6Н, s), 0.55-0.35 (4Н, т).
Като се прилага процедурата от пример 146, етап 12 от ЕР
480 717 спрямо горната киселина, се получава заглавното съединение.
2.3-2.05 (4Н, т), 1.54 (ЗН, s), 1.50 (ЗН, s), 0.45 (2Н, т), 0.25 (2Н, т).
FAB масс. спектр.: МН+ при 610, [М + 23]+ при 632.
Микроанализ изчислен за C35H34NC>3SF2Na*3H2O:
С, 63.99; Н, 5.97; N, 2.07.
Получено: С, 64.52; Н, 5.95; N, 2.07.
Пример 2
Натриев 1-(( (R)-( 3-(2-(6-флуоро-2-хинолинил)етенил)-фенил)-3-(2(2-хидрокси-2-пропил)фенил)пропил)тиометил)циклопропанацетат
A-301/94-PC
Kamo се следва процедурата от пример 1, от етап 2 нататък, но се започва с 6-флуоро-2-хинолин (виж C.M.Leir, J. Org. Chem., vol. 42, стр. 911-913, 1977) се получава заглавното съединение.
киселина 1Н NMR (CD3COCD3): δ 8.15 (1Н, d), 8.02 (1Н, dd), 7.9 (1Н, d), 7.87 (1Н, d), 7.8 (1Н, s), 7.55-7.35 (6Н, т), 7.25-7.0 (4Н, т), 4.05 (1Н, t), 3.18 (1Н, ddd), 2.9 (1Н, ddd), 2.59 (2Н, s), 2.43 (2Н, d),
2.2 (2Н, т), 1.52 (6Н, s), 0.55-0.35 (4Н, т).
натриева сол
1Н NMR (CD3COCD3): δ 8.35 (1Н, d), 8.09 (1Н, dd), 8.0-7.35 (10Н, т), 7.1 (ЗН, т), 4.09 (1Н, t), 3.2 (2Н, т), 2.85-2.55 (ЗН, т), 2.35-2.0 (4Н, т), 1.52 (ЗН, s), 1.49 (ЗН, s), 0.45 (2Н, т), 0.25 (2Н, т).
Микроанализ изчислен за Сз5Нз5РННаОз8*Н2О:
С, 68.99; Н, 6.13; N, 2.30.
Получено: С, 68.42; Н, 5.99; N. 2.29.
FAB масс спектр.: МН+ при 592 (36%). [M+23J+ при 614 (30%).
Claims (13)
1. Съединение с формула :
където
Rl е 6-F или 6,7-F2;
или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Натриевата сол на съединение съгласно претенция 1.
3. фармацевтичен състав съдържащ теравтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
4. фармацевтичен състав, съгласно претенция 3, допълнително съдържащ ефективно количество от втори активен компонент избран от групата, състояща се от нестероидни противовъзпалителни лекарства; периферни аналгетични агенти; циклооксигеназни инхибитори; левкотринови антагонисти; инхибитори на левкотриновия бисинтез; Hj или 1¾ рецепторни антагонисти; противохистаминови агенти; простагландинови антагонисти; тромбоксанови антагонисти; инхибитори на тромбоксановия синтез; и АСЕ антагонисти.
А-301/94-РС
5. фармацевтичен състав, съгласно претенция 4, където втория активен компонент е нестероидно противовъзпалително лекарство.
6. фармацевтичен състав, съгласно претенция 5, където тегловното съотношение на споменатото съединение от претенция 1 към втория активен компонент е в граници от около 1000:1 до 1:1000.
7. Метод за предотвратяване на синтеза, на действието или на отделянето на SRS-A или левкотрини при бозайник, който се състои В прилагане спрямо бозайника на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
8. Метод, съгласно претенция 7, където бозайникът е човек.
9. Метод за лечение на астма при бозайник, състоящ се в прилагане спрямо бозайник, нуждаещ се от лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
10. Метод за лечение на възпалителни заболявания на очите при бозайник, който се състои в прилагане, спрямо нуждаещ се от такова лечение бозайник, на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
11. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, както е дефинирано в претенция 1 или 2,
А-301/94-РС прилагано за предотвратяване на синтеза, на действието или на отделянето на SRS-A или левкотрините при бозайник.
12. Приложение на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1 или 2, при производството на медикаменти за лечение на астма или на възпалителни заболявания на очите.
13. фармацевтичен състав с левкотринов антагонист, ** съдържащ подходящо левкотриново антагонистично количество от съединение с формула I или неговата фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1 или 2, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/866,690 US5270324A (en) | 1992-04-10 | 1992-04-10 | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
CN92105948A CN1080169A (zh) | 1992-04-10 | 1992-06-16 | 含有水溶性药物的控释片 |
PCT/CA1993/000156 WO1993021159A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-04-08 | Quinoline derivatives as leukotriene antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99085A true BG99085A (bg) | 1995-06-30 |
BG62402B1 BG62402B1 (bg) | 1999-10-29 |
Family
ID=25742768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99085A Expired - Lifetime BG62402B1 (bg) | 1992-04-10 | 1994-09-30 | Хинолинови производни като левкотринови антагонисти |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5270324A (bg) |
EP (1) | EP0565185B1 (bg) |
JP (1) | JP2504687B2 (bg) |
CN (2) | CN1080169A (bg) |
AT (1) | ATE168100T1 (bg) |
AU (1) | AU653476B2 (bg) |
BG (1) | BG62402B1 (bg) |
CA (1) | CA2092896C (bg) |
CZ (1) | CZ246394A3 (bg) |
DE (1) | DE69319482T2 (bg) |
ES (1) | ES2117691T3 (bg) |
FI (1) | FI944734A0 (bg) |
HR (1) | HRP930803A2 (bg) |
HU (1) | HU218917B (bg) |
IL (1) | IL105193A0 (bg) |
LV (1) | LV12290B (bg) |
MX (1) | MX9302033A (bg) |
NO (1) | NO943792L (bg) |
SI (1) | SI9300188A (bg) |
WO (1) | WO1993021159A1 (bg) |
ZA (1) | ZA932533B (bg) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5856322A (en) * | 1990-10-12 | 1999-01-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
GB9216768D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
ES2080656B1 (es) * | 1993-07-19 | 1996-10-16 | Merck Frosst Canada Inc | Acidos de hidroxialquilquinolina fluorados como antagonistas del leucotrieno. |
CA2130723C (en) * | 1993-09-03 | 2006-01-31 | Wilhelm Quittmann | Process for preparing y-mercaptocarboxylic acid derivatives |
DE4339724C1 (de) * | 1993-11-22 | 1995-01-19 | Siemens Ag | Gasarmatur |
TW416948B (en) * | 1993-12-28 | 2001-01-01 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of leukotriene antagonists |
US5491077A (en) * | 1994-07-20 | 1996-02-13 | Merck & Co., Inc. | Microbial method |
US5427933A (en) * | 1994-07-20 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Reduction of phenylalkyl ketones to the corresponding (S)-hydroxy derivatives using mucor hiemalis IFO 5834 |
GB9415997D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5545758A (en) * | 1994-08-11 | 1996-08-13 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane |
US5523477A (en) * | 1995-01-23 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid |
US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
US5648448A (en) * | 1995-06-06 | 1997-07-15 | Hitachi Chemical Company, Ltd. | Method of preparation of polyquinolines |
US5750539A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Merck Frosst Canada | Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists |
BR9707369A (pt) * | 1996-02-08 | 1999-07-20 | Merck & Co Inc | Formulação farmacéutica e processo para tratamento de asma de alergia e de inflamação em um paciente |
KR100737710B1 (ko) * | 1997-12-23 | 2007-07-11 | 쉐링 코포레이션 | 하나 이상의 류코트리엔 길항제와 데스카보에톡실로라티딘를 포함하는 호흡기 질환 및 피부 질환 치료용 조성물 |
US6384038B1 (en) * | 1998-04-14 | 2002-05-07 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants |
US6262066B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
US6696466B1 (en) | 2000-09-07 | 2004-02-24 | Leslie Joe Dunaway | Methods of treating select neuronal inflammatory disorders using hydroxyalkylquinolines |
CA2371048C (en) | 2002-02-06 | 2011-01-04 | Delmar Chemicals Inc. | Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)-cyclopropaneacetic acid |
DE50307710D1 (de) * | 2003-08-15 | 2007-08-30 | Abb Turbo Systems Ag | Rotationsdichtung |
IL174758A (en) * | 2003-10-10 | 2012-09-24 | Synthon Bv | Crystalline form of montelukast, pharmaceutical composition comprising it, process for the preparation thereof and uses thereof as a medicament |
US7501517B2 (en) * | 2004-04-30 | 2009-03-10 | Synthon Ip, Inc. | Process for making montelukast and intermediates therefor |
US7829716B2 (en) * | 2004-04-30 | 2010-11-09 | Synthon Pharmaceuticals, Inc. | Process for making montelukast and intermediates therefor |
US20060030550A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Lithgow Theodore L | Pharmaceutical formulations |
WO2006047427A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Schering Corporation | M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders |
EP1948612A2 (en) * | 2005-11-16 | 2008-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Drying methods of montelukast sodium by azeotropic removal of the solvent |
AR057908A1 (es) * | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar montelukast e intermediarios del mismo |
CN101432267A (zh) * | 2006-03-17 | 2009-05-13 | 斯索恩有限公司 | 孟鲁司特金刚烷胺盐 |
WO2008001213A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of leukotriene receptor antagonist (montelukast sodium) |
CA2657902A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Schering Corporation | Xinafoate salt of a substituted 5-oxazol-2-yl-quinoline compound |
US7271268B1 (en) | 2006-12-22 | 2007-09-18 | Formosa Laboratories Inc. | Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives |
PL205444B1 (pl) * | 2007-05-02 | 2010-04-30 | Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn | Sposób wytwarzania soli sodowej kwasu 1-(((1(R)-(3-(2-(7--chloro-2- chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1- metyloetylo)fenylo)propylo)sulfanylo)metylo)-cyklopropanooctowego |
WO2009117381A2 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of montelukast and its salts |
CN102046602A (zh) * | 2008-04-25 | 2011-05-04 | 斯索恩有限公司 | 制备孟鲁司特中间体的方法 |
US20120171126A1 (en) | 2009-06-16 | 2012-07-05 | Purakkattle Biju J | NOVEL [3,2-c] HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
EP2736885B1 (en) * | 2011-07-26 | 2020-03-25 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Quinoline-, quinoxaline or benzothiazole based cysteinyl leukotriene antagonists (ltc4) |
CN104069502B (zh) * | 2013-03-29 | 2018-02-16 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
CN105085391B (zh) | 2015-06-10 | 2017-08-22 | 广东默泰同创医药科技有限公司 | 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK282986A (da) * | 1985-06-18 | 1987-02-24 | Merck Frosst Canada Inc | Substitueret quinolin og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
US4962203A (en) * | 1985-06-18 | 1990-10-09 | Merck Frost Canada, Inc. | 2-substituted quinolines useful as leukotriene antagonists |
US4851409A (en) * | 1986-02-14 | 1989-07-25 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions |
IE59889B1 (en) * | 1986-02-14 | 1994-04-20 | Merck Frosst Canada Inc | 2-substituted quinoline dioic acids |
EP0271287A3 (en) * | 1986-12-11 | 1990-06-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Quinoline dioic acids and amides |
FR2617352B1 (fr) * | 1987-06-26 | 1989-12-01 | Eduvision Sa | Procede de codage de donnees informatiques pour transmission aux normes video, videodisque mettant en oeuvre ledit procede et interface d'exploitation d'un tel videodisque |
US4920132A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
EP0318093A3 (en) * | 1987-11-25 | 1990-12-05 | Merck Frosst Canada Inc. | Diarylquinoline diacids and their use as medicaments |
DE3814504A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
US4918081A (en) * | 1988-06-20 | 1990-04-17 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4 |
NZ233752A (en) * | 1989-05-24 | 1993-05-26 | Merck Frosst Canada Inc | Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
CA2053209C (en) * | 1990-10-12 | 1998-12-08 | Michel L. Belley | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
IE920499A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Merck Frosst Canada Inc | Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists |
-
1992
- 1992-04-10 US US07/866,690 patent/US5270324A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-16 CN CN92105948A patent/CN1080169A/zh active Pending
-
1993
- 1993-03-29 CA CA002092896A patent/CA2092896C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-29 IL IL105193A patent/IL105193A0/xx unknown
- 1993-04-02 EP EP93200973A patent/EP0565185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 ES ES93200973T patent/ES2117691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 DE DE69319482T patent/DE69319482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-02 AT AT93200973T patent/ATE168100T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-07 MX MX9302033A patent/MX9302033A/es unknown
- 1993-04-08 WO PCT/CA1993/000156 patent/WO1993021159A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-04-08 ZA ZA932533A patent/ZA932533B/xx unknown
- 1993-04-08 AU AU36863/93A patent/AU653476B2/en not_active Ceased
- 1993-04-08 HU HU9402905A patent/HU218917B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 CZ CZ942463A patent/CZ246394A3/cs unknown
- 1993-04-09 SI SI9300188A patent/SI9300188A/sl unknown
- 1993-04-09 JP JP5083482A patent/JP2504687B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-09 CN CN93105948A patent/CN1043761C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-09 HR HR930803A patent/HRP930803A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-09-30 BG BG99085A patent/BG62402B1/bg not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 NO NO943792A patent/NO943792L/no unknown
- 1994-10-07 FI FI944734A patent/FI944734A0/fi unknown
-
1999
- 1999-04-26 LV LVP-99-68A patent/LV12290B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2092896A1 (en) | 1993-10-11 |
MX9302033A (es) | 1994-07-29 |
WO1993021159A1 (en) | 1993-10-28 |
EP0565185B1 (en) | 1998-07-08 |
LV12290A (lv) | 1999-06-20 |
JP2504687B2 (ja) | 1996-06-05 |
CN1083052A (zh) | 1994-03-02 |
CN1043761C (zh) | 1999-06-23 |
AU3686393A (en) | 1993-10-14 |
HUT70399A (en) | 1995-10-30 |
IL105193A0 (en) | 1993-07-08 |
HRP930803A2 (en) | 1994-12-31 |
JPH0625173A (ja) | 1994-02-01 |
NO943792L (no) | 1994-12-08 |
BG62402B1 (bg) | 1999-10-29 |
ATE168100T1 (de) | 1998-07-15 |
FI944734A (fi) | 1994-10-07 |
CZ246394A3 (en) | 1996-01-17 |
SI9300188A (sl) | 1993-12-31 |
EP0565185A1 (en) | 1993-10-13 |
HU218917B (hu) | 2000-12-28 |
NO943792D0 (no) | 1994-10-07 |
CA2092896C (en) | 2005-12-20 |
ZA932533B (en) | 1993-11-04 |
US5270324A (en) | 1993-12-14 |
AU653476B2 (en) | 1994-09-29 |
FI944734A0 (fi) | 1994-10-07 |
LV12290B (en) | 1999-11-20 |
HU9402905D0 (en) | 1995-01-30 |
DE69319482T2 (de) | 1999-02-04 |
DE69319482D1 (de) | 1998-08-13 |
ES2117691T3 (es) | 1998-08-16 |
CN1080169A (zh) | 1994-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG99085A (bg) | Хинолинови производни,като левкотринови антагонисти | |
US5952347A (en) | Quinoline leukotriene antagonists | |
EP0535925B1 (en) | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
WO1993025546A1 (en) | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
EP0535926A1 (en) | (Hetero-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
EP0535924A1 (en) | (Bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
EP0468785A2 (en) | (Quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes | |
EP0535923A1 (en) | (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
US5187180A (en) | (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes | |
EP0500360B1 (en) | Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists | |
JP3594603B2 (ja) | ロイコトリエン拮抗薬としてのジアリール5,6−縮合複素環酸 | |
US5750539A (en) | Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists | |
US5334597A (en) | Indole carbamates as leukotriene antagonists | |
US5438141A (en) | Heteroaryl and haloaryl quinoline derivatives of cyclopropaneacetic acid as leukotriene antagonists | |
US5149703A (en) | Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists | |
US5350760A (en) | Aza-5,5-fused hetrocyclic acids as leukotriene antagonists | |
RU2143426C1 (ru) | Хинолин-производные и фармацевтическая композиция на их основе, проявляющая активность антагониста лейкотриена | |
US5212180A (en) | Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists | |
CA2223414C (en) | Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists |