HRP930803A2 - Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukortine antagonists - Google Patents

Description

Ovaj izum prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata spada u grupu C 07 D 215/12.

Leukotrieni formiraju grupu hormona koji djeluju lokalno, koji se proizvode u živim sistemima iz arahidonske kiseline. Osnovni leukotrieni su leukotrien B4 (LTB4), LTC4 LTD4 i LTE4. Biosinteza ovih leukotriena počinje djelovanjem enzima 5-lipoksigenaze na arahidonsku kiselinu, pri čemu se dobija epoksid, poznat kao leukotrien A4, (LTA4), koji se konverzira u druge leukotriene pomoću naknadnih enzimatskih stupnjeva. Dalji detalji o biosintezi kao i o metabolizmu leukotriena mogu se naći u Leukotrienes and Lipoxydenases, izd. J.Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Djelovanja leukotriena u živim sistemima i njihov doprinos različitim stanjima bolesti su također prodiskutirani u knjizi Rokach-a.

Tehnika opisuje izvjesne spojeve koji sadrže hinolin koji imaju aktivnost kao antagonisti djelovanja leukotriena. Tako, EP 318,093 (Merck) opisuje spojeve strukture A. Struktura B je prodiskutirana u WO 89/12629 (Rorer).

[image]

EP 31 B, 093 (Msrck)

[image]

WO89/12629 (Rorer)

Spojevi iz ovog izuma su unutar opsega formule I':

[image]

I'

koja je opisana u EP 480,717, 15- april 1992.

Ovaj izum se odnosi na fluorirane hidroksialkilhinolinske kiseline koje imaju aktivnost kao antagonisti leukotriena, na postupke za njihovo dobijanje; i na postupke i farmaceutske formulacije za upotrebu ovih spojeva kod sisara (naročito ljudskih bića).

Zbog njihove aktivnosti kao antagonista leukotriena spojevi prema ovom izumu su korisna kao antiastmatična anti-alergijska, anti-inflamatorna i citozašti na sredstva. Ona su također korisna u tretiranju angine, cerebralnog spazma, glomerularnog nefritisa, hepatitisa, endotoksemija, uveitisa i odbacivanja, stranih transplantata.

Spojevi prema ovom izumu imaju formulu I:

[image]

I

u kojoj je:

R1 6-F ili 6,7-F2

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:

Definicije

Slijedeće skraćenice imaju naznačena značenja:

Ac = acetil

DMF= dimetilformamid

Et = etil

FAB= ("fast atom bombardment") bombardiranje brzim atomima

r.t.= ("room temperature") sobna temperatura

THF = tetrahidrofuran

tlc = ("thin layer chromatography) tanko-slojna kromatografija

phe = fenil

Soli

Farmaceutske kompozicije iz ovog izuma obuhvaćaju spojeve formule I kao aktivnu komponentu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i mogu također da sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i opciono druge terapeutske komponente. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza uključujući neorganske baze i organske baze. Soli dobijene iz neorganskih baza uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakarne, feri, fero, litijumove, magnezijumove, mangani soli, mangano, kalijum, natrijum, cink i slične. Posebno su pogodne amonijum, kalcijum, magnezijum, kalijum i natrijum soli. Soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituiranih amina uključujući prirodnih supstituiranih amina, cikličnih amina i baznih iono izmjenjivačkih smola, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilen-diamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histi-din, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, tri-metilamin, tripropilamin, trometilamin i slični.

Kada je spoj prema ovom izumu bazni, soli se mogu dobiti iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju octenu, benzolsulfo kiselinu, benzojevu, kamforsulfo kiselinu, limunsku, etan-sulfo kiselinu, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodičnu, klorovodičnu izetionsku mliječnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfo kiselinu, mukonsku, azotnu, pamoinsku, pentotensku, fosfornu, jantarnu, sumpornu, vinsku, p-toluolsulfonsku kiselinu i slične. Posebno su pogodne limunska, bromovodična, klorovodična, maleinska, fosforna i vinska kiselina.

Razumljivo je da će se u diskusiji postupaka za tretiranje, koja slijedi, reference na spoj formule I odnositi također i na farmaceutski prihvatljive soli.

Koristi

Sposobnost spoja formule I da antagoniziraju djelovanje leukotriena čini ih korisnim za sprečavanje ili poništavanje simptoma izazvanih leukotrienim kod humanog subjekta. Ovaj antagonizam djelovanja leukotriena pokazuje da su spojevi i njihove farmaceutske kompozicije korisne za tretiranje, sprečavanje, ili poboljšavanje kod sisara i naročito kod ljudskih bića: 1) poremećaja dišnih organa, uključujući bolesti kao što su astma, kronični bronhitis, i slične opstruktivne bolesti dišnih organa, 2) alergija i alergijskih reakcija kao što su alergijski rinhitis, kontaktni dermatitis, alergijski konju-ktivitis i slični, 3) zapaljenje (inflamacije) kao što su artritis ili in-flamatorna bolest trbuha, 4) bol, 5) kožni poremećaji, kao što su psorijaza, atopijski ekcem, i slično, 6) kardiovaskularnih poremećaja, kao što su angina, miokardijalna iskemija, hipertenzija, agregacija pločica i slično, 7) renalnih insuficijencija koje nastaju uslijed iskemije izazvane imunološkom ili kemijskom (cefalosporin) etiologijom, 8) migrene, ("cluster headache") ili histaminske glavobolje 9) stanja oka kao što je uveitis, 10) hepatitisa koji nastaje od kemijskih, imunoloških ili infektivnih stimulansa, 11) stanja traume ili šoka kao što su povrede od opekotina, endotoksemija i slično, 12) odbacivanja stranih transplantata, 13) sprečavanja sporednih efekata vezanih sa terapeutskom primjenom citoksina kao što su interleukin II i faktor nekroze tumora, 14) kroničnih plućnih bolesti kao što su cistična fibroza, bronhitis i druge bolsti malih i velikih dišnih puteva i 15) holecistitisa.

Prema tome, spojevi prema ovom izumu mogu također da se upotrebe za tretiranje ili sprečavanje stanja bolesti kod sisara (naročito, ljudskih bića) kao što su erozivni gastritis} erozivni esofagitis, dijareja, cerebralni spazam, prijevremeni trudovi, spontani abortus, dismenoreja, iskemija, štetnim sredstvom izazvano oštećenje ili nekroza hepatičnog, pankreatičnog, renalnog, ili miokardijalnog tkiva, parenhimalno oštećenje jetre izazvano hepatoksičnim sredstvima kao što su CCl4 i D-galaktozamin, izkemijsko renalno oštećenje, bolest izazvana hepatičnim oštećenjem, žučnim solima izazvano pankreatično ili gastrično oštećenje, traumom ili stresom izazvano oštećenje ćelije, i glicerinom izazvan renalni nedostatak. Spojevi također pokazuju citozaštitno djelovanje.

Citozaštitna aktivnost spojeva može se posmatrati kako kod životinja tako i kod ljudi uočavajući povećanu otpornost gastrointestinalne mukoze na štetne efekte jakih iritanata, na primjer, ulcerogene efekte aspirina ili indometacina. Pored smanjenja efekta ne-steroidalnih anti-inflamatornih lijekova na gastroincestinalni trakt, studije na životinjama pokazuju da će citozaštitna sredstva spriječiti gastrične ozljede izazvane oralnom primjenom jakih kiselina, jakih baza, etanola, hipertoničnih slanih otopina i sličnih.

Dvije analize se upotrebljavaju da bi se izmjerila citozaštitna sposobnost. Ove analize su: (A) analiza etanolom izazvanog oštećenja i (B) analiza in-dometacinom izazvanog ulcera i opisane su u EP 140,684.

Oblasti doza

Veličina profilaktične ili terapeutske doze spoja formule I će se svakako mijenjati sa prirodom ozbiljnosti stanja koje treba da se tretira i sa određenim spojem formule I i njegovim načinom primjene, također će se mijenjati prema starosti, težini i odgovoru individualnog pacijenta. Uglavnom, dnevna oblast doza za anti-astmatičnu, anti-alergijsku, ili anti-inflamatornu upotrebu i uglavnom, upotrebe drugačije nego citozaštitne, leži unutar oblasti od oko 0.001 mg do oko 100 mg na kg tjelesne težine sisara, prvenstveno 0,01 mg do oko 10 mg na kg, a najpogodnije 0,1 do 1 mg na kg, u jednoj ili podijeljenim dozama. S druge . strane, potrebno je da se u nekim slučajevima, upotrijebe doze izvan ovih ograničenja.

Za upotrebu tamo gdje se upotrebljava kompozicija za intravensku primjenu, pogodna oblast doza za antiastmatičnu, anti-inflamatornu ili anti-alergijsku upotrebu je od oko 0,001 mg do oko 25 mg (prvenstveno od 0,01 mg do oko 1 mg) spoja formule I po kg tjelesne težine na dan, a za citozaštitnu upotrebu od oko 0,1 mg do oko 100 mg (prvenstveno od oko 1 mg do oko 100 mg i još pogodnije od oko 1 mg do oko 10 mg) spoja formule I na kg tjelesne težine na dan. U slučaju gdje se upotrebljava oralna kompozicija, pogodna oblast doza za anti-astmatičnu, anti-inflamatornu ili anti-alergijsku upotrebu je, na pr. od oko 0,01 mg dc oko 100 mg spoja formule I na kg tjelesne težine na dan, prvenstveno od oko 0,1 mg do oko 10 mg na kg i za citozaštitnu upotrebu od 0,1 mg do oko 100 mg (prvenstveno od oko 1 mg do oko 100 mg, a još pogodnije od oko 10 mg sa oko 100 mg) spoja formule I na kg tjelesne težine na dan.

Za tretiranje bolesti oka, mogu se upotrijebiti, oftalmološki preparati za očnu primjenu koji sadrže 0,001-1% težinski otopine ili suspenzije spoja formule I u prihvatljivoj oftalmološkoj formulaciji.

Točna količina spoja formule I koja će biti upotrijebljena kao citozaštitno sredstvo, zavisiti će interalia da li je primijenjeno da se izliječe oštećene ćelije ili da se izbjegne buduće oštećenje, od prirode oštećenih ćelija (npr. gastrointestinalnih ulceracija protiv nefrotične nekroze) i od prirode kauzativnog sredstva. Primjer upotrebe spoja formule I u sprečavanju budućeg oštećenja bio bi paralelna primjena spoja formule I sa ne-steroidalnim anti-inflamatornis. lijekom koji može inače da izazove takvo oštećenje (na primjer, indometacin). Za takvu primjenu, spoj formule I se primjenjuje od 30 minuta prije pa do 30 minuta poslije primjene NSAID. Prvenstveno se primjenjuje prije ili istovremeno sa NSAID (na primjer, u kombiniranom obliku doze).

Farmaceutske kompozicije

Bilo koji od pogodnih načina primjene može se upotrijebiti za opskrbu sisara, naročito ljudskog bića sa efikasnom količinom spoja iz ovog izuma. Na primjer oralni, rektalni, topikalni, parenteralni, okularni, pulmonarni, nazalni i slični mogu se upotrijebiti. Oblici doza obuhvaćaju tablete, obložene tablete disperzije, suspenzije, otopine, kapsule, kreme, masti, aerosoli i slično.

Farmaceutske kompozicije prema ovom izumu obuhvaćaju spojeve formule I kao aktivnu komponentu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i mogu također da sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i opciono druge terapeutske komponente. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza ili kiselina uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline.

Kompozicije uključuju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu, pa-renteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravensku), okularnu (oftalmičnu), pulmonarnu (nazalnu ili bukalnu inhalaciju) ili nazalnu primjenu, mada će najpogodniji način u bilo kojem datom slučaju zavisiti od prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira i od prirode aktivne komponente. One mogu biti pogodne u pojedinačnom obliku doza i da se dobiju bilo kojim od postupaka dobro poznatih u tehnici farmacije.

Za primjenu inhalacijom, spojevi prema ovom izumu se pogodno isporučuju u obliku aerosol spreja koji se prezentira iz pakiranja pod pritiskom ili raspršivača. Spojevi se mogu također isporučiti kao prašci koji mogu biti formulirani u praskaste kompozicije, koje se mogu inhalirati pomoću uređaja za inhaliranje praška za upuhavanje. Prvenstveni sistem za isporučivanje za inhalaciju je odmjerena doza inhalacije (MDI) ("metered dose inhalation") spreja, koja može biti formulirana kao suspenzija ili otopina spoja I u pogodnim propelantima, kao što su fluorougljovodici ili ugljovodici.

Pogodne topikalne (lokalne) formulacije spoja I uključuju transdermalne mehanizme, aerosole, kreme, masti, losione, praške za posipanje i slično.

U praktičnoj upotrebi, spojevi formule I se mogu kombinirati kao aktivna komponenta u intimnoj smjesi sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama miješanja. Nosač može imati veliki broj oblika u zavisnosti od željenog oblika preparata za primjenu, npr. oralnu ili parenteralnu (uključujući intravensku). U dobijanju kompozicija za oralni oblik doza, može se upotrijebiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medij, kao što su, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za bojenje i slično u slučaju oralnih tekućih preparata, kao što su, na primjer, suspenzije, eliksiri i otopine) ili nosači kao što su škrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, sredstava za granuliranje, maziva, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju i sličnoj u slučaju oralnih čvrstih preparata kao što su, na primjer, prašci, kapsule, i tablete, pri čemu su čvrsti oralni preparati pogodniji od tekućih preparata. Zbog njihove lakoće primjene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije oblike jedinica oralnih doza, u kojem slučaju se svakako upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se želi, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili ne-vodenim tehnikama.

Pored uobičajenih oblika doza iznijetih gore, spojevi formule I se mogu također primjenjivati pomoću kontroliranih načina oslobađanja i/ili mehanizama oslobađanja i/ili mehanizama oslobađanja kao što su oni opisani u U.S. Patentima brojeva 3,845,770; 3,916.899; 3,536.809; 3,598,123; 3,630,200 i 4,008,719, čija su otkrića inkorporirana ovdje referencom.

Farmaceutske kompozicije prema ovom izumu pogodne za oralnu primjenu mogu biti date kao podijeljene jedinice, kao što su kapsule, pastile ili tablete gdje svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivne komponente, kao prašak ili granule ili kao otopinu ili suspenziju u vodenoj tekućini, ne vodenoj tekućini, ulje, u-vodi emulziji ili voda-u-ulju tekućoj emulziji. Takve kompozicije mogu da se dobiju bilo kojim postupcima iz farmacije, ali svi postupci uključuju stupanj dovođenja u asocijaciju aktivne komponente sa nosačem koji predstavlja jednu ili više od potrebnih komponenti. Uopće, kompozicije se dobijaju pomoću jednoličnog i intimnog miješanja aktivne komponente sa tekućim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili sa oba, i tada, ako je potrebno, uobličavanjem proizvoda u željeni oblik.

Na primjer, tableta se može dobiti kompresijom u kalupe ili prešanjem, opciono sa jednim ili više dodatnih komponenti. Komprimirane tablete se mogu dobiti komprimiranjem u pogodnom uređaju aktivne komponente u obliku koji ne stvara prašinu kao što su prašak ili granule, opciono pomiješane sa vezivnim sredstvom, mazivom, inertnim razblaživačem, površinski aktivnim ili disperzionim sredstvom. Prešane tablete se mogu dobiti prešanjem u pogodnom uređaju, smjese prešanog spoja navlaženog sa inertnim tekućim razblaživačem. Poželjno, svaka tableta sadrži od oko 2,5 mg do oko 500 mg aktivne komponente i svaka pastila ili kapsula sadrže oko 2,5 do oko 500 mg aktivne komponente.

Slijedeći su primjeri reprezentativnih farmaceutskih oblika doza za spojeve formule I:

Injekciona suspenzija (I.M) mg/ml

Spoj formule I 10

Metilceluloza 5,0

Tween 80 0,5

Benzil alkohol 9,0

Benzalkonijum klorid 1,0

Voda za injekciju do totalne zapremine od 1 ml

Tableta mg/tabletu

Spoj formule I 25

Mikrokristalna celuloza 415

Povidon 14,0

Prethodno želatiniran škrob 43,5

Magnezijum stearat 2,5

________

500

Kapsula mg/kapsula

Spoj formule I 25

Laktoza prah 573,5

Magnezijum stearat 1,5

_______

600

Aerosol po kanistru

Spoj formule I 24

Lecitin, NF tekući koncentrat 1,2

Triklorofluorometan, NF 4,025 g

Diklorodifluorometan, NF 12,15 g

Kombinacije sa drugim lijekovima

Pored spoja formule I, farmaceutska kompozicija prema ovom izumu može sadržavati također i druge aktivne komponente, kao što su inhibitori ciklooksi-genaze, ne-steroidalni anti-inflamatorni lijekovi (NSAILi) ("non-steroidai anti-inflammatory drugs), periferna analgetićna sredstva kao što su zomepirak difunisal i slični. Težinski odnos spoja formule I prema drugoj aktivnoj komponenti može se mijenjati i zavisit će od efikasne doze svake komponente. Uglavnom, bit će upotrijebljena efikasna doza svake od komponenata. Prema tore, na primjer, kada se spoj formule I kombinira sa NSAIL težinski odnos spoja formule I prema NSAIL biti će uglavnom u području od oko 1000:1 do oko 1:1000 prvenstveno oko 200:1 do oko 1:200. Kombinacije spoja formule I i drugih aktivnih komponenti uglavnom će biti unutar prethodno spomenutog područja, ali u svakom slučaju, treba se upotrijebiti efikasna doza svake komponente.

NSAILi se može razvrstati u pet grupa:

(1) derivati propionske kiseline

(2) derivati octene kiseline

(3) derivati fenaminske kiseline

(4) oksikami i

(5) derivati difenilkarboksilne kiseline

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Derivati propionske kiseline koji se mogu upotrijebiti obuhvaćaju: almino-profen, benoksaprofen, bukloksilnu kiselinu, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensku kiselinu, i tioksaprofen. Strukturno srodni derivati propionske kiseline koji imaju slične analgetička i anti-inflamatorna svojstva su također uključeni u ovu grupu.

Prema tome, "derivati propionske kiseline" kao što su definirani ovdje su ne-narkotični analgetici/nesteroidalni anti-inflamatorni lijekovi Koji imaju slobodnu -CH(CH3)CCOH ili -CH2CH2COOH grupu (koja može opciono biti u obliku farmaceutski prihvatljive grupe soli, npr. -CH(CH3COO-Na+ ili -CH2CH2COONa+), tipično vezane direktno ili preko karbonilne funkcije na prstenasti sistem, prvenstveno na aromatični prstenasti sistem.

Derivati octene kiseline, koji mogu biti upotrijebljeni obuhvaćaju: indometacin, koji je prvenstveni NSAIL, acemetacin, alkofenak, klidanak, diklofenak, fenklo-fenak, fenklozilnu kiselinu, fentiazak, furofenak, ibufenak, isoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin i zomepirac.

Strukturno srodni derivati octene kiseline, koji imaju slična analgetička i anti-inflaatorna svojstva, su također uključeni u ovu grupu.

Prema tome, "derivati octene kiseline" kao što su definirani ovdje su ne-narkotični analgetici/nesteroidalni anti-inflamatorni lijekovi koji imaju slobodnu -CH2COOH grupu (koja opciono može da bude u obliku farmaceutski prihvatljive grupe soli, npr. -CH2COO-Na+), tipično vezane direktno za prstenasti sistem, prvenstveno za aromatični ili heteroaromatični prstenasti sistem.

Derivati fenaminske kiseline koji se mogu upotrijebiti obuhvačaju: flufena-monsku kiselinu, meklo-fenaminsku kiselinu, mefenaminsku kiselinu, nifluminsku kiselinu i tolfenaminsku kiselinu. Strukturno srodni derivati fenaminske kiseline koji imaju slična analgetička i anti-inflamatorna svojstva su također uključeni u ovu grupu.

Prema tome, "derivati fenaminske kiseline" kao što su definirani ovdje su ne-narkotični analgetici/nesteroidalni anti-inflamatorni lijekovi koji sadrže osnovnu strukturu:

[image]

koja može imati različite supstiruente i u kojoj slobodna -COOH grupa može biti u obliku farmaceutski prihvatljive grupe soli, npr., -COO-Me+. Derivati difenilkarboksilne kiseline koji se mogu upotrijebiti obuhvaćaju: diflunisal i flufenisal. Strukturno srodni derivati difenilkarboksilne kiseline, koji imaju slična analgetička i anti-inflamatorna svojstva su također uključeni u ovu grupu.

Prema tome, "derivati difenilkarboksilne kiseline" kao što su definirani ovdje su ne-narkotični analgetici/ne-steroidalni anti-inflamatorni lijekovi koji sadrže osnovnu strukturu:

[image]

koja može imati različite supstituente i u kojoj slobodna -COOH grupa može biti u obliku farmaceutski prihvatljive grupe soli, na pr., -COO-Na+, -COO-Na+.

Oksikami, koji se mogu upotrijebiti u ovom izumu obuhvačaju: izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan. Strukturno srodni oksikami koji imaju slična analgetična i anti-inflamatorna svojstva su također uključeni u ovu grupu. Prema tome, "oksikami" su definirani ovdje kao ne-narkotični analgetici/ne-steroidalni anti-inflamatorni lijekovi, koji imaju opću formulu:

[image]

gdje je R aril ili heteroaril prstenasti sistem.

Mogu se upotrebiti slijedeći NSAILi: amfenak natrijum, aminoprofen, anitrazafen, antrafenin, auranofin, bendazak lisinat, benzidanin, beprozin, broperamol, bufezolak, cinmetacin, ciprokuazon, kloksimat, dazidamin, deboksamet, delmetacin, detomidin, deksindoprofen, diacerein, difisalamin, difenpiramid, emorfazon, enfenaminska kiselina, enolikam, epirizol, etersalat, etodolak, etofenamat, fanetizol mezilat, fenklorak, fendosal, fenflumizol, feprazon, floktafenin, fluniksin, flunoksaprofen, fluprokuazon, fopirtolin, fosfosal, furkloprofen, glukame-tacin, guaimesal, ibuproksam, izofezolak, izoniksim, izoprofen, izoksikam, lefetamin HCl, leflunomid, lofemizol, lonazolak, kalcijum, lotifazol, loksoprofen, lizin kloniksinat, meklofenamat natrijum, meseklazon, nabumeton, niktindol, nime-sulid, orpanoksin, oksametacin, oksapadol, perisoksal citrat, pimeprofen, pimetacin, piproksen, pirazolak, pirfenidon, proglumetacin maleat, prokuazon, piridok-siprofen, sudoksikam, talmetacin, talniflumat, tenoksikam, tiazolinobutazon, tielavin B, tiaramidmi, tiflamizol, timegadin, tolpadol, triptamid i ufenamat.

Slijedeći NSAILi, označeni pod brojem koda (vidjeti na pr., Pharmaprojects), mogu se također upotrijebiti:

48056S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA 2851, MR714, MR897, MY309, ON03144, PR823, PV102, PV108, R83O, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ7239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzo-il-1-indankarboksilna kiselina), TVX2706, U60257, UR2301 i WY41770.

Na kraju, NSAlLi koji se mogu također upotrijebiti uključuju salicilate, naročito acetil salicilnu kiselinu i fenilbutazone i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Pored indometacina, drugi prvenstveno NSAlLi su acetil salicilna kiselina, diklofenak, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, napro-ksen, fenilbutazon, piroksikam, sulindak i tolmetin.

Farmaceutske kompozicije koje obuhvaćaju spojeve formule I mogu također da sadrže inhibitore biosinteze leukotriena kao što su oni opisani u EP 138,481 (24 april, 1985), EP 115,294 (8 august, 1984), EP 136,893 (10 april, 1985) i EP 140,709 (8 maj, 1985), koji su time ovdje inkorporirani referencom.

Spojevi formule I mogu također da se upotrebe u kombinaciji sa antagonistima leukotriena, kao što su oni opisani u EP 106,565 (25 april, 1984) i EP 104,885 (4 april, 1984) koji su time ovdje inkorporirani referencom i drugi poznati u tehnici su oni opisani u EP prijavama brojeva 56, 172 (21 juli, 1982) i 61,800 (10 juni, 1982); i 61,800 (10 juni, 1982); i U.K. patentna specifikacija No. 2,058,785 (15 april, 1981), koji su time inkorporirani ovdje referencom.

Farmaceutske kompozicije koje obuhvaćaju spojeve formule I mogu također sadržavati kao drugu aktivnu komponentu, antagoniste prostaglandina, kao što su oni opisani u EP 11,067 (28 maj, 1980) ili antagoniste tromboksana, kao što su oni opisani u U.S. Patentu 4,237,160.

Oni mogu također sadržavati inhibitore histidin dekarboksilaze, kao što su α-fluorometilhistidin, opisan u U.S. Pat. 4,325,961. Spojevi formule I, se mogu također pogodno kombinirati sa antagonistom H1 ili H2-receptora kao što su na primjer acetamazol, aminotiadiazoli opisani u EP 40,696 (2 decembar, 1981), benadril, cimetidin, famotidin, framamin, histadil, fenergan, ranitidin, terfenadin i slični spojevi, kao što su oni opisani u U.S. Patentima brojeva 4,283,408; 4,362,736} i 4,394,508. Farmaceutske kompozicije mogu također da sadrže inhibitor K+/H+ ATPase kao što je omeprazol, opisan u U.S. Patentu 4,255,431 i slične.

Spojevi formule I mogu se također korisno kombinirati sa većinom sredstava koja stabiliziraju ćeliju, kao što su 1,3-bis(2-karboksikromon-5-iloksi)-2-hidroksipropan i srodni spojevi opisani u Britanskim patentnim specifikacijama 1,144,905 i 1,144,906.

Jedna druga korisna farmaceutska kompozicija obuhvaća spojeve formule I u kombinaciji sa antagonistima serotonina kao što je metilsergid i antagonistima serotonina opisanim u Nature, Vol. 316, strane 126-131, 1985, i sličnim. Svaka od referenci referirana u ovom paragrafu je time inkorporirana ovdje referencom.

Druge pogodne farmaceutske kompozicije koje obuhvaćaju spojeve formule I u kombinaciji sa antiholenergicina kao što je ipratropium bromid, bronho-dilatatorima kao što su beta agonisti salbutamol, metaproterenol, terbutalin, fenoterol i slični, i anti-astmatičnim lijekovima teofilinom, kolin teofilinatom i enprofilinom, antagonistima kalcijuma nifedipinom, diltiazemom, ni-trendipinom, verapamilom, nimodipinom, felodipinom, itd, i kortikosteroidima, hidrokortizonom, metilprednisolonom, beta metazonom, deksametazonom, beklo-metazonom i sličnim.

Tabela I ilustrira spojeve prema ovom izumu,

TABELA I

[image]

I"

[image]

Postupci i sinteze

Spojevi prema ovom izumu mogu se dobiti prema postupcima opisanim u EP 480, 717.

Analize za određivanje biološke aktivnosti

Spojevi formule I mogu se testirati upotrebljavajući slijedeće analize da se odredi njihova antagonistička aktivnost na leukotrien kod sisara, i njihova sposobnost da inhibiraju biosintezu leukotriena.

Studije vezivanja LTD4 receptora kod plućnih membrana morske svinje i traheje morske svinje i in vivo studije kod anesteziranih morskih svinja.

Kompletan opis ova tri testa dali su T.R. Jones i surad., Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17-28 (1989).

Spoj formule I mogu da se testiraju koristeći slijedeće analize da se odredi njihova inhibirajuća aktivnost biosinteza leukotriena kod sisara. Analize su opisane u EP 480,717, 15 april, 1992.

Određivanje inhibicije 5-lipoksigenaze

Analize humanih pol imorfonuklearnih (PMN) leukocita LTB4

Spojevi formule I mogu se testirati u slijedećim analizama da bi se odredila njihova in vivo aktivnost kako kao antagonista leukotriena tako i kao inhibi-tora biosinteze leukotriena. Analize su opisane u EP 480,717, 15 april, 1992.

Astmatična analiza kod štakora

Pulmoralna mehanika kod treniranih svjesnih majmuna roda Chrysothrix ("Squirrel Monkey").

Sprečavanje inducirane bronhokon3trukcije kod alergičnih ovaca

Stupanj 2; 3-(2-(6,7-Difluoro-2-hinolinil)etenil)-benzaldehid koristeći postupak iz Primjera 24,

Stupanj 1 u U.S. Patentu 4,851,409, ali upotrebljavajući difluorometilhinolin iz Stupnja 1, dobiva se naslovni spoj:

1H NMR (CD3COCD3); δ 10.12 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,1-7,85 (6H, m), 7,7-7,55 (2H, m).

Stupanj 3: 1-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-hinolinil)etenil)-fenil-2-propen-1-ol koristeći postupak iz Primjera 80

Stupanj 1 iz EP 480,717, ali upotrebljavajući 3-(2-(6,7-difluoro-2-hinolinil) etenil)benzaldehid iz Stupnja 2, dobiva se naslovni spoj:

1H NMR (CD3COCD3); δ 8,32 (1H, d), 7,92-7,8 (4H, m), 7,75 (IH, br, s), 7,6 (1H, m), 7,5-7,35 (3H, m), 6,05 (1H, ddd), 5,37 (1H, ddd), 5,25 (1H, c), 5,1 (1H, ddd), 4,61 (1H, d).

Stupanj 4: Etil 2-(3-(3-(2-(6,7-difluoro-2-hinolinil)-etenil)fenil)-3-okso-propil)benzoat

koristeći postupak iz Primjera 146,

Stupanj 1 iz EP 480,717, ali upotrebljavajući difluoro-alkohol iz Stupnja 3, dobiva se naslovni spoj:

1H NMR (CD3COCD3); δ 8,35 (2H, m), 8,0-7,8 (7H, m), 7,6-7,3 (5H, m), 4,33 (2H, q), 3,5-3,3 (4H, m), 1,32 (3H, t).

Stupanj 5: Etil 2-(3(S)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-hinolinil)etenil)fenil)-3-hidroksi-propil)benzoat

koristeći postupak iz Primjera 146,

Stupanj 2 iz EP 480,717, ali upotrebljavajući difluoroketon iz Stupnja 4, dobiva se naslovni spoj:

1H NMR (CD3COCD3); δ 8,31 (1H, d), 7,92-7,75 (6H, m), 7,6-7,25 (7H, m), 4,78 (1H, m), 4,47 (1H, d), 4,3 (2H, q), 3,2-2,95 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,32 (3H, t).

Stupanj 6: 2-(2-(3(S)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-hinolinil)etenil)fenil)-3-hidroksi-propil)fenil)-2-propanol

Smjesa anhidriranog CeCl3 (40,5 g, 164 mmola) u THF (500 ml) refluksira se preko noći koristeći Dean-Stark-ov uređaj napunjen sa aktiviranim 3A molekularnim sitima. Ukapavanjem se dodaje metil magnezijum klorid (263 ml, 3,0 molalrni u THF, 790 mmola) u toku 30 minuta u suspenziju CeCl3 na 0°C. Poslije miješanja 2 sata na 0°C, smjesa se ohladi do -5°C i dodaje se ukapavanjem toluolska otopina (600 ml) hidroksi estera (71,8 g, 152 mmola) iz Stupnja 5 u toku 1 sata. Reakciona smjesa se miješa još jedan sat prije dodatka 2 K HOAc (600 ml) i toluola (600 ml). Organski sloj se pere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i sa slanom otopinom. Koncentriranjem u vakuumu i prečišćavanjem ostatka pomoću "fleš" kromatografije (30% EtOAc u toluolu dobiva se 63,48 g (91%) naslovni spoj:

1H NMR (CD3COCD3); δ 8,4 (1H, d), 8,0-7,8 (5K, m), 7,65 (1H, m), 7,5 (3H, m), 7,35-7,1 (4H, m), 4,88 (1H, m), 4,58 (1H, d), 4,19 (1H, s), 3,22 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,70 (3H, s), 1,68 (3H, s).

Maseni spektar MF-FAB: MH+ na 460,2, MH+-H2O na 442.2.

[α]D = -19,0° (c = 2, aceton).

Stupanj 7: 1,1-Ciklopropandimetanol ciklični sulfit

U otopinu BH3: THF kompleksa (1M u THF, 262 ml) dodaje se dietil 1,1-ciklopropandikarboksilat (25 g, 134 mmola) na 25°C pod M2. Otopina se zagrijava na refluksu 6 sati, ohladi se na sobnu temperaturu i pažljivo se dodaje MeOH (300 ml). Otopina se miješa 1 sat i zatim se koncentrira do ulja. Sirovi diol se otapa u CH2Cl2 (234 ml) i dodaje se SOCl2 (15,9 g, 134 masla) ukapavanjem u toku perioda od 15 minuta na 25°C Poslije miješanja još 15 minuta, smjesa se pere sa vodenom otopinom NaHCO3. Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva kvantitativni naslovni spoj kao bijela čvrsta supstanca.

Stupanj 8: 1-(Hidroksimetil)ciklopropanacetonitril

U otopinu cikličnog sulfita, proizvoda iz Stupnja 7 (14,7 g, 99 mmola) u DMF (83 ml) dodaje se NaCN (9,74 g, 199 mmola). Smjesa se zagrijava do 90°C sati. Poslije hlađenja, dodaje se EtOAc (400 ml) i otopina se pere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (55 ml), H2O (4 x 55 ml), zasićenom otopinom NaCl i suši se preko Na2SO4. Otopina se koncentrira, pri čemu se dobiva 7,1 g (65%) naslovnog spoja.

Stupanj 9: 1(Acetiltiometil)ciklopropanacetonitril

U otopinu alkohola iz Stupnja 8 (42 g, 378 mmola) u suhom CH2Cl2 (450 ml) na -30°C dodaje se Et3N (103,7 ml, 741 mmola), a zatim se dodaje ukapavanjem CH3SO2Cl (43,3 ml, 562 mmola). Smjesa se zagrijava do 25°C, pere se sa NaHCO3, suši preko Na2SO4 i koncentrira u vakumu pri čemu se dobija odgovarajući mezilat. Mezilat se tada otapa u DMF (450 cl) i ohladi do 0°C. Dodaje se kalijum tioacetat (55,4 g, 485 mmola), i smjesa se miješa na 25°C 18 sati. Dodaje se EtOAc (1,5 1), otopina se pere sa NaKCO3, suši preko NaHCO3i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva 45 g (70%) naslovnog spoja.

Stupanj 10: Metil 1 - (tiometil)ciklopropanacetat

U otopinu nitrila iz Stupnja 9 (45 g, 266 mmola) u MeOh (1,361) dodaje se H2O (84 ml) i konc. H2SO4 (168 ml). Smjesa se miješa i zagrijava do refluksa 20 sati, hladi do 25°C, dodaje se H2O (1 1) i proizvod se ekstrahira sa CH2Cl2 (2 x 1,5 1). Organski ekstrakt se pere sa H2O i suši preko Na2SO4. Koncentriranjem organske otopine dobiva se 36 g (93%) naslovnog spoja.

Stupanj 11: Metil 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-hinolinil)etenil)fenil)-3- (2-(2-hidroksi-2-propil)fenil)propil)tio) metil) ciklopro-panacetat

Diol iz stupnja 6 (1,0 g, 2,1 mmola) se otopi u THF (1 ml) i DMF (1 ml) i ohladi se do -40°C. Dodaje se diizopropiletilamin (383/--1, 2,2 mmola) i zatim se dodaje metansulfonil klorid (170 2,2 mmola). Smjesa se miješa 2 sata uz lagano zagrijavanje do -30°C. U zamućenu reakcionu smjesu dodaje se tiol (370 mg, 2,3 mmola) iz Stupnja 10, a zatim ss dodaje ukapavanjem otopine kalijum terc-butoksida/THF (2,52 ml, 1,75 M, 4,4 mmola). Reakciona smjesa se miješa na -30°C 3,5 sati prije nego što se ugasi sa 25% vodenom otopinom NH4OAc. Ekstrakcija sa EtOAc (3X), pranje organskog sloja sa slanom otopinom i uparavanje otapala ostavljaju ostatak koji se prečišćava pomoću "fleš" kromatografije (5%-10% EtOAc u toluolu), pri čemu se dobiva 658 mg (53%) naslovnog spoja;

1H NMR (CD3COCD3); δ 8,21 (1H, d), 7,9-7,7 (5H, m), 7,57 (1H, m), 7,4 (3H, m), 7,25-7,05 (4H, m), 4,07 (1H, t), 3,95 (IH,s), 3,58 (3H,s), 3,2 (IH, ddd), 2,93 (1H, ddd), 2,58 (2H,s), 2,41 (2H, dd), 2,25 (2H, m), 1,58 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m).

Stupanj 12; Natrijum 1-(((1R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-hinolinil)etenil)fenil)-3 (2-(2-hidroksi-2-propil)fenil) propil)tio) metil)ciklopropan-acetat

Koristeći postupku hidrolize iz Primjera 146, Stupanj 11 iz EP 480,717, ali upotrebljavajući difluoro estar iz Stupnja 11, dobiva se kiselina naslovnog spoja.

1H NMR (CD3COCD3); δ 8,32 (1H, d), 7,95-7,77 (5H, m), 7,65-7,38 (5H, c), 7,2--7,0 (3H, m), 4,07 (1H, t), 3,18 (1K, ddd), 2,9 (1H, ddd), 2,8 (IH, br, s), 2,6 (2H, s), 2,42 (2H, s), 2,2 (2H, e), 1,53 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, e).

Primjenjujući postupak iz Primjera 146, Stupanj 12 iz EP 480,717 na gornju kiselinu, dobiva se naslovni spoj.

1H NMR (CD3COCD3); δ 8,2 (1H, d), 7,85-7,7 (5H, m), 7,52-7,25 (5H, m), 7,1-7,0 (3H, m), 4,04 (1H, t), 3,2 (1H, m), 2,8-2,5 (4H, m), 2,3-2,05 (4H, m), 1,54 (3H, s), 1,50 (3H, s), 0,45 (2H, m), 0,25 (2H, m).

FAB maseni spektar: MH+ na 610, [M+23]+ na 632.

Mikroanaliza izračunata za C35H34NO3SF2Na, 3H2O:

C, 63,99; H, 5,97; N, 2,07 Nađeno: C, 64,52; H, 5,95; N, 2,07.

Primjer 2

Natrijum 1-(((R)-(3-(2-(6-fluoro-2-hinolinil)etenil)-fenil)-3-(2-hidroksi-2-propil) fenil)propil)tio)-metil) ciklopropanacetat

Koristeći postupak iz Primjera 1 iz Stupnja 2 dalje, ali polazeći sa 6-fluoro-2-metil-hinolinom (vidjeti CM. Leir, J.Org. Chem., Vol. 42, str. 911-913, 1977) dobiva se naslovni spoj.

kiselina 1H NMR (CD3COCD3); δ 8,15 (1H, d), 8,02 (IH, dd), 7,9 (1H, d), 7,87 (IH, d), 7,8 (1H, s), 7,55-7,35 (6H, m), 7,25-7,0 (4H, m), 4,05 (1H, t), 3,18 (1H, ddd), 2,9 (1H, ddd), 2,59 (2H, s), 2,43 (2H, d), 2,2 (2H, m), 1,52 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m).

Natrijumova sol

1H NMR (CD3COCD3); δ 8,35 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 8,0-7,35 (10H, m), 7,1 (3H, m), 4,09 (1H, t), 3,2 (2H, m), 2,85-2,55 (3H, m), 2,35-2,0 (4H, m), 1,52 (3H, s), 1,49 (3H, s), 0,45 (2H, m), 0,25 (2H, m).

Mikroanaliza izračunata za C35H35FNNaO3S H2O:

C, 68,93; H, 6,13; N, 2,30 Nađeno: C, 68,42; H, 5,99; N, 2,29

FAB maseni spektar: MH+ na 592 (36%), [M+23]+ na 614 (30%).

Claims (10)

1. Spoj formule: [image] naznačen time, što je R1 6-F ili 6,7-F2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

2. Sol spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, što je navedena sol natrijeva sol.

3. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

4. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 3, naznačena time, što dodatno sadrži efikasnu količinu druge aktivne komponente odabrane iz grupe koja se sastoji od ne-steroidalnih antiinflamatornih lijekova, perifernih analgetičkih sredstava, inhibitora ciklooksigenaze, antagonista leukotriena, inhibitora biosinteze leukotriena, inhibitora biosinteze leukotriena, antagonista H1 ili H2 receptora, antihistaminskih sredstava, antagonista prostaglandina, antagonista tromboksana inhibitora tromboksan sintetaze i antagonista ACE.

5. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 4, naznačena time, što je druga aktivna komponenta ne-steroidalni anti-inflamatorni lijek.

6. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 5, naznačena time, što se težinski odnos navedenog spoja prema zahtjevu 1, prema navedenoj drugoj aktivnoj komponenti proteže od oko 1000:1 do 1:1000.

7. Postupak za sprečavanje sinteze, djelovanja, ili oslobađanja SRS-A ili leukotriena kod sisara, naznačen time, što obuhvaća primjenu navedenog sisara efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.

8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time , što je sisar čovjek.

9. Postupak za tretiranje astme kod sisara, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisara, kome je potrebno takvo tretiranje, terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.

10. Postupak za tretiranje inflamatornih bolesti oka kod sisara, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisara, kome je potrebno takvo tretiranje, terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.