CZ246394A3

CZ246394A3 - Quinoline derivatives as leukotriene antagonists, pharmaceutical preparations containing thereof and their use

Info

Publication number: CZ246394A3
Application number: CZ942463A
Authority: CZ
Inventors: Robert Zamboni; Daniel Guay; Marc Labelle
Original assignee: Merck Frosst Canada Inc
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-04-08
Publication date: 1996-01-17
Also published as: DE69319482D1; HU218917B; FI944734A0; NO943792D0; LV12290B; ZA932533B; CA2092896C; JPH0625173A; US5270324A; ATE168100T1; CN1080169A; HRP930803A2; AU653476B2; BG99085A; CN1083052A; SI9300188A; CA2092896A1; AU3686393A; ES2117691T3; CN1043761C

Description

Chinolinové deriváty jako antagonisté leukotrienů, farmaceutické směsi s jejich obsahem a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se zabývá fluorovanými hydroxyalkylchinolinovými kyselinami s aktivitou antagonistů leukotrienů, způsoby jejich přípravy a metodami využití těchto látek, stejně jako farmaceutických přípravků, u savců, zejména u člověka.

Díky aktivitě antagonistů leukotrienů lze sloučeniny podle tohoto vynálezu využívat jako antiastmatická, antialergická, protizánětlivá a cytoprotektivní činidla. Uplatnit se mohou také v léčbě angín, cerebrálních křečí, glcmerulární nefritidy, žloutenky, endotoxinemie, uveitidy a k zamezení odvržení štěpu.

Dosavadní stav techniky

Leukotrieny tvoří skupinu místně působících hormonů, vznikajících v živých organismech z kyseliny arachidonové. Hlavními leukotrieny jsou Leukotrien B₄ (LTB₄), LTC₄, LTD₄ a LTE₄. Biosynthesa těchto leukotrienů je zahájena působením enzymu 5-lipoxygenasy na kyselinu arachidonovou za vzniku epoxidu, známého jako Leukotrien A₄ (LTA₄), který je v následujících enzymových reakcích přeměňován na jiné leukotrieny. Další podrobnosti, týkající se průběhu biosynthesy a metabolismu leukotrienů, poskytuje publikace Leukotrienes and Lipoxyger.-se.;, sd. J. h, Elsevier, Amsterodam 1989. V Rokachové knize je rovněž diskutováno působení leukotrienů v živých systémech a jejich příspěvek k různým chorobným stavům.

V oboru jsou popisovány' některé chinolinové sloučeniny, které působí jako antagonisté účinku leukotrienú. Evropský patent, E? 318 093 (Merck), tak popisuje sloučeniny o struktuře A. Struktura 3 je uvedena ve

WO 89/12629 (Rorer).

Z? 315. C33

'' ¹ r t-\ —! U—r r\ g³’ r

CC)_s-z

R

IO 63/12523 (Porer)

Sloučeniny vzorcem 1' , podle tohoto vynálezu lze vyjádřit

který je uvedený v patentu EP 480 717 ze dne 15. dubna 1992.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu odpovídají vzorci I:

Podstata vynálezu

_i_ kde R¹ je 6-F r.ebo 6,7-?₂, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této skupiny.

Definice

Následující zkratky mají tento význam:

Ac = acetyl'

DMF = dimethyformamid Et = ethyl

FAB = ostřelování rychlými atomy l.t. = laboratorní teplota THF = tetrahydrofuran tle = chromatografie na tenké vrstvě (thin layer chromatography)

Sole

Farmaceutické směsi podle předkládaného vynálezu obsahují jako aktivní složku sloučeninu podle vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a mohou rovněž obsahovat farmaceuticky vhodný nosič a další terapeutické složky podle výběru. Výraz farmaceuticky přijatelné sole se vztahuje na sole, připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických basických sloučenin, zahrnujících organické a anorganické base. Sole, odvozené od anorganických basí, zahrnují sole hlinité, amonné, vápenaté, sole mědi, sole železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganité, manganaté, draselné, sodné, zinečnaté a podobně. Přednost se dává zvláště solím amonným, vápenatým, hořečnatým, draselným a sodným. Mezi sole, odvozené z farmaceuticky vhodných organických netoxických basí, patří sole primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminu, cyklické aminy a basické iontově výměnné pryskyřice, jako arginin, betain, kofein, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, diethyiamin, 2-diethylaminethanol, 2-dimethylaminethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethy lmorf olin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin,- hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyamincvé pryskyřice, prokain, purinové sloučeniny, thecbromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin a podobně.

Pokud sole mohou netoxických kyseliny. Mezi benzensulfonová, ethansulfonová, bromcvodíkcvá, maleinová, jablečná, (slizová), dusičná, jantarová, je sloučenina podle tohoto vynálezu basická, být připraveny z farmaceuticky přijatelných kyselin, zahrnujících anorganické i organické tyto kyseliny patří kyselina octová, benzoová, kafrsulfonová, citrónová, fumarová, glukonová, chlorovodíková, isethionová mandlová, methansulfonová, galaktarová pamoová, pantothenová, fosforečná, vinná, p-toluensulfonová glutamová, mléčná, sirova, a podobně.

Přednost se dává zejména kyselině citrónové, bromovodíkové, chlorovodíkové, maleinové, fosforečné, sírové a vinné.

Budiž bráno na zřetel, že v diskusi o způsobech úpravy, která následuje, zahrnují odkazy na sloučeniny podle vzorce I rovněž i farmaceuticky přijatelné sole.

Využití obstruktivní onemocnění alergických reakcí, jako

Schopnost sloučenin podle vzorce I antagonisovat účinek leukotrienů je činí využitelnými k prevenci nebo odstranění příznaků, vyvolaných leukotrieny u člověka. Tento antagonismus vzhledem k účinku leukotrienů naznačuje, že uvedené sloučeniny a jejich farmaceutické směsi jsou využitelné k léčbě, prevenci anebo ke zlepšení stavu u savců a zvláště u člověka v případě: 1) plicních onemocnění včetně chorob jako je astma, chronická bronchitida a podobné dýchacích cest, 2) alergií a je rhinitida, kontaktní dermatitida, alergická kcnjunktivitida a. podobně, 3) zánětu, jako je arthritida nebo zánětlivé onemocnění střev, 4)bolesti, 5) kožních poruch, jako je psoriáza, atopický ekzem a podobně, 6) kardiovaskulárních chorob jako je angína, ischemické onemocnění myokardu, hypertenze, srážení krevních destiček a podobně, 7) renální nedostatečnosti, vyvolané imunologicky nebo chemicky (cyklospcrinem) indukovanou ischemií, S) migrény nebo třeštivé bolesti hlavy, 9) očních stavů, jako je uveitida, 10) hepatitidy, vyvolané chemickými, imunologickými nebo infekčními podněty, 11) traumatu nebo jako při popálení, endotoxinémii a podobně, štěpu, 13) prevence vedlejších účinků, šokových stavů 12) odvržení spojených s léčebným podáním cytokinů jako interleukinu II a INF (numerového nekronického faktoru), 14; chronického plicního onemocnění jako je cystická fibrosa, bronchitida a jiná onemocnění horních a dolních cest dýchacích a 15) cholesystitidy.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž použity k léčbě či prevenci savčích (zvláště lidských) onemocnění, jako je erosivní gastritida; erosivní esofagitida; diarea; cerebrální křeče; předčasný porod; spontání potrat; dysmenorea; ischemie; poškození nebo nekrosa tkáně jater, slinivky, ledvin nebo myokardu, vyvolané škodlivými látkami; poškození parenchymu jater, způsobené hepatotoxickými látkami jako je tetrachlormethan (CC1₄) a D-galaktosamin; ischemické ledvinové selhání; nemocí vyvolané poškození jater; pankreatické nebo gastrické poškození, vyvolané žlučovými solemi; traumatické nebo stresem vyvolané buněčné poškození a glvcerolem vyvolané ledvinové selhání. Sloučeniny také vykazují cytoprotektivní účinek.

Cytoprotektivní účinek těchto látek se může jak u zvířat, tak i u člověka, projevit zvýšením odolnosti gastrointestinální mukózy vůči škodlivým účinkům silně dráždivých látek, například ulcerogennímu působení aspirinu nebo indometacinu. Kromě snížení účinku nesteroidních protizánětlivých léčiv na gastrointestinální trakt prokázaly studie na zvířatech, že cytoprotektivní sloučeniny mohou předcházet gastrickým poškozením, vyvolaným orálním podáním silných kyselin, silných basí, ethanolu, hypertonických solných roztoků a podobně.

K měření cytoprotektivní schopnosti mohou být použity dva typy stanovení. Jsou to (A) stanovení ethanolem vyvolaného poškození a (B) stanovení indomethacinem vyvolaného vředu, které jsou popsané v patentu EP 140 684.

Dávkové rozmezí

Velikost profylaktické a terapeutické dávky sloučeniny podle vzorce I se bude samozřejmě lišit v závislosti na obtížnosti stavu, jenž má být léčen, a podle druhu použité sloučeniny podle vzorce I a způsobu jejího podávání. Bude rozdílná rovněž v závislosti na věku, váze a reakci jednotlivého pacienta. Obecně se rozsah denní dávky při použití proti astmatu, alergii nebo zánětu, obecněji při jiném použití než cytoprotektivním, pohybuje v rozmezí od asi 0,001 mg do asi 100 mg na kilogram hmotnosti savce, lépe od 0,01 mg do přibližně 10 mg na kilogram a nejlépe od 0,1 do 1 mg na kilogram, podávaný v jedné nebo několika dávkách. V některých případech může ovšem být nezbytné použít dávkování, překračující tyto limity.

V případě použití směsi pro intravenosní podání se vhodný rozsah dávek při protiastmatickém, protizánětlivém nebo protialergickém použití pohybuje přibližně od 0,001 mg až do 25 mg (lépe od 0,01 mg do asi 1 mg) sloučeniny podle vzorce I na kilogram hmotnosti a den a při cytoprotektivním použití od asi 0,1 mg do 100 mg (lépe přibližně od 1 mg do 100 mg a nejlépe přibližně od 1 mg dc 10 mg) sloučeniny podle vzorce I na kilogram hmotnosti a den.

Pokud se používá směs pro orální podání, vhodné rozmezí dávkování se pohybuje při protiastmatickém, protizánětlivém nebo protialergickém použití například od asi 0,01 mg do asi 100 mg sloučeniny podle vzorce I na kilogram hmotnosti a den, lépe přibližně od 0,1 mg do 10 mg na kilogram a při cytoprotektivním použití od 0,1 mg do asi 100 mg (lépe přibližně od 1 mg do 100 mg a nejlépe přibližně od 10 mg do 100 mg) sloučeniny podle vzorce I na kilogram hmotnosti a den.

Při léčbě očních onemocnění mohou rýt .....užity ortalm.c·logické přípravky, určené k aplikaci do oka, které obsahují 0,001-1 hmotnostní procento roztoků nebo suspenzí sloučeniny podle vzorce I ve vhodném oftalmologickém prostředku.

Přesné množství sloučeniny podle vzorce I k použití ve formě cytoprotektivního činidla bude záviset, kromě jiného, na tom, je-li tato sloučenina podávána k léčbě poškozených buněk anebo k zabránění budoucímu poškození, na druhu poškozených buněk (např. při gastrointestinální ulceraci oproti nefritické nekrose) a na druhu kausativního činidla. Příkladem využití sloučeniny podle vzorce I k zabránění možného poškození může být společné podání sloučeniny podle vzorce I s nesteroidním protizánětlivým léčivem (NSAID), které jinak může takovou škodu vyvolat (například indomethacin). V takovém případě se sloučenina podle vzorce I podává v rozmezí od 30 minut před podáním NSAID do 30 minut po jeho aplikaci. Přednost se dává podání před aplikací NSAID anebo současně s ní (například v dávkovači formě směsi).

Farmaceutické směsi

K poskytnutí účinné dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu savcům, zvláště pak člověku, může být použit kterýkoliv vhodný způsob podání. Může se jednat například o podání orální, rektální, místní, parenterální, do oka, do plic, nosem a podobně. Mezi formy dávkování patří tablety, pastilky, emulze, suspenze, roztoky, kapsle, krémy, mazání, aerosoly a podobně.

Farmaceutické směsi podle tohoto vynálezu obsahují jako aktivní složku sloučeninu podle vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Dále mohou obsahovat také farmaceuticky přijatelný nosič a podle volby i jiné terapeutické přísady. Výraz farmaceuticky přijatelné soli se vztahuje na soli, připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických basí nebo kyselin, jimiž se rozumí anorganické base nebo kyseliny a organické base nebo kyseliny.

Ke směsím patří směsi, vhodné pro podání orální, rektální, místní, parenterální (včetně podání podkožního, do svalu a do žíly), pro podání do oka (oftalmického), do plic (inhalačně nosem či ústy) nebo nosem, ačkoli nejvhodnějsí způsob bude v každém daném případě záviset na typu a obtížnosti léčeného stavu a na druhu aktivní složky. Směsi mohou být výhodně dodávány ve formě jedné dávky a připravovány kteroukoli metodou, známou ve farmacii.

Pro inhalační podání jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu s výhodou dodávány ve formě aerosolového spreje v tlakové nádobce nebo rozprašovači. Sloučeniny mohou být dodávány také ve formě prášku (pudru), který může být upraven a prášková směs se může inhalovat za pomoci inhalačního zařízení pro ir.suflaci prášku. Inhalačním zařízením, kterému se dává přednost, je dávkovaný inhalační aerosol (MDI, metered dose inhalation aerosol), který lze zpracovat jako suspenzi nebo roztok sloučeniny I ve vhodné hnací lávce (propelantu), jakou jsou fluorouhlíkové látky nebo uhlovodíky.

Vhodné místní prostředky, obsahující sloučeninu podle vzorce I, zahrnují transdernalní prostředky, aerosoly, krémy, mazání, emulze, zásypy a podobně.

Při praktickém použití mohou být sloučeniny podle vzorce I jako aktivní složka spojovány dobře proníchaným smísením s farmaceutickým nosičem podle obvyklých farmaceutických slučovacích postupů. Nosič může nabývat rozmanitých forem v závislosti na formě přípravku, vyžadované pro aplikaci, např. pro orální či parenterální podání (včetně Při přípravě směsí pro orální formu být použita kterákoliv běžná farmaceutická média, jako například voda, glykoly, oleje, alkoholy, aromatická činidla, konzervační činidla, barviva, stejně jako v případě kapalných orálních přípravků, jako jsou například suspenze, tinktury a roztoky; anebo nosiče jako intravenosního). dávkování mohou jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulosa, ředidla, granulaóní činidla, kluzné látky, pojivá, desintegrační činidla a totéž i v případě pevných orálních přípravků, jako jsou například práškové pudry, kapsle nebo tablety; těmto pevným orálním přípravkům se pak dává přednost před přípravky kapalnými. Díky snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější jednotku orálního dávkování, v jejímž případě jsou pevné farmaceutické nosiče obvykle používány. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potahovány za využití standardních vodných nabo nevodných technik.

Kromě běžných, dříve popsaných forem dávkování, mohou být sloučeniny podle vzorce I rovněž podávány pomocí prostředků k řízenému uvolňování a/nebo aplikačních zařízení, popsaných například v US patentech číslo

345 770, 3 916 899, 3 536 S09, 3 593 123, 3 630 200 a

003 719, jenž jsou zde uvedeny jako reference.

Farmaceutické směsi podle tohoto vynálezu, vhodné pro orální podání, mohou být dodávány v oddělených jednotkách jako jsou kapsle, sáčky nebo tablety, obsahující vždy předem stanovené množství aktivní složky v podobě prásku nebo granulí nebo jako roztok či suspenzi ve vodném roztoku, v nevodné kapalině, v emulsi oleje ve vodě nebo v kapalné emulsi vody v oleji. Takové směsi mohou být připravovány kteroukoli farmaceutickou metodou,' všechny však zahrnují krok uvedení aktivní složky do spojení s nosičem, který představuje jednu či více nezbytných přísad. Obecně jsou směsi připravovány jednotným' a dobře promíchaným smísením aktivní složky s kapalnými nosiči nebo s jemně dělenými pevnými nosiči či s oběma a poté, je-li to nutné, utvářením produktu na požadovanou formu. Například tablety mohou být připravovány lisováním či odléváním, podle volby s jednou či více doplňkovými složkami. Lisované tablety se mohou připravovat stlačením ve vhodném přístroji, kdy je aktivní složka ve formě volně pohyblivé jako prášek nebo granule, podle volby smíchána s pojivém, kluznou látkou, inertním rozpouštědlem, s povrchově aktivním nebo dispersním činidlem. Odlévané tablety se mohou vyrábět odléváním na vhodném stroji, ze směsi práškové sloučeniny provlhčené inertním kapalným rozpouštědlem. Je žádoucí, aby každá tableta obsahovala přibližně od 2,5 mg do 500 mg aktivní složky a každý sáček nebo kapsle rovněž od asi 2,5 mg do asi 500 mg aktivní složky.

Následují typické příklady farmaceutických forem dávkování sloučenin podle vzorce I:

injekční susoenze (i.m.)	mg/ml
sloučenina podle vzorce I	10,0
methylcelulosa	5,0
Tween S0	0,5
ben zy1a1koho1	9,0
chlorid be.nzalkonia	1,0
voda pro injekce do celkového objemu	1,0 ml
tabletv	mg/tabletu
sloučenina podle vzorce I	25,0
mikrokrystalická celulosa	415,0
Povidon	14,0
preželatinovaný škrob	43,5
stearát hořečnatý	2,5
	500,0
kaosle	mg/kaosli
sloučenina podle vzorce I	25,0
prášková laktosa	573,5
stearát hořečnatý	1,5

600,0 aerosol_ na nádobku sloučenina podle vzorce I lecitin, NF kapalný koncentrát trichlorfluoromethan, NF dichlordifluormethan

24,0

1,2

4,025 g 12,150 g

Směsi s jinými léčivy

Kromě sloučenin podle vzorce I mohou směsi podle předkládaného vynálezu obsahovat také jiné aktivní přísady, jako jsou inhibitory cyklooxygenasy, nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), periferní analgetická činidla jako zomepirac diflunisal a podobně. Poměr hmotnosti sloučeniny podle vzorce I a druhé aktivní složky se může lišit a bude záviset na účinné dávce každé složky. Obecně se užívá účinná dávka každé přísady. Je-li například sloučenina podle vzorce I kombinována s NSAID, bude hmotnostní poměr sloučeniny podle vzorce I a NSAID obecně v rozmezí od asi 1000:1 do asi 1:1000, lépe -přibližně od 200:1 do 1:200. Směsi sloučeniny podle vzorce I a jiných aktivních přísad budou obecně také ve shora uvedeném rozmezí, v každém případě však by měla být použita účinná dávka každé aktivní přísady.

Látky, označované jako NSAID mohou být charakterizovány v pěti skupinách:

(1) deriváty kyseliny propionové;

(2) deriváty kyseliny octové;

(3) deriváty kyseliny fenamové;

(4) oxikamy; a (5) deriváty bifenylkarboxylové kyseliny;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Deriváty kyseliny propionové, které mohou být použity, zahrnují: alminoprofen, benoxaprofen, kyselinu bukloxovou, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, kyselinu tiaprofenovou a tioxaprofen. Také strukturně příbuzné deriváty kyseliny propionové s podobnými analgetickými a protizánětlivými účinky je třeba rovněž řadit do této skupiny.

Deriváty kyseliny propionové tak, jak jsou zde definovány, jsou nenarkotickými analgetickými protizánětlivými léky nesteroidní povahy s volnou skupinou -CH(CH₃)COOH nebo -CH₂CH₂COOH (která může být volitelně ve formě skupiny farmaceuticky přijatelné sole, např. -CK(CH₃, TOO^-Na^rnebo -CH₂CH₂CGO^_Na~), typicky navázanou buď přímo nebo prostřednictvím karbonylu na cyklický systém, přednostně na aromatický kruh.

Deriváty kyseliny octové, které mohou být použity, zahrnují: indcmethacin, jemuž se dává přednost z NSAID, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, kyselina fenclczová, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin a zomepirac. Také strukturně příbuzné deriváty kyseliny octové s podobnými analgetickými a protizánětlivými účinky je třeba rovněž řadit do této skupiny.

Deriváty kyseliny octové tak, jak jsou zde definovány, jsou nenarkotickými analgetickými protizánětlivými léky nesteroidní povahy s volnou skupinou -CH₂COOH (která může být volitelně ve formě skvoinv farmsceut>ekv přijatelné sole, např. -CH₂COO^-Na~), typicky navázanou přímo na cyklický systém, přednostně na aromatický nebo heteroaromatický kruh.

které mohou být použity, meclofenamovou, mefenamoDeriváty kyseliny fenamové, zahrnují: kyselinu flufenamovou, vou, niflumovou, a toflenamovou. Také strukturně příbuzné deriváty kyseliny fenamové s podobnými analgetickými a protizánětlivými účinky je třeba rovněž řadit do této skupiny.

Deriváty kyseliny fenamové tak, jak jsou zde definovány, jsou nenarkotickými analgetickými protizánětlivými léky nesteroidní povahy, které obsahují základní strukturu

která může nést množství různých substituentů a její volná -COOH skupina může být ve formě farmaceuticky přijatelné sele, např. -COO^_Na~. Deriváty bifenylkarboxylové kyseliny, které mohou být použity, zahrnují: diflunisal a flufenisal. Strukturně příbuzné deriváty bifenylkarboxylové kyseliny s podobnými analgetickými protizánětlivými účinky je třeba rovněž řadit do této skupiny.

Deriváty bifenylkarboxylové kyseliny tak, jak jsou zde definovány, jsou tedy nenarkotickými analgetickými protizánětlivými léky nesteroidní povahy, které obsahují základní strukturu:

COOH která může nést množství různých substituentů a její volná -COOH skupina může být ve formě farmaceuticky přijatelné sole, např. -COCTNa''.

Oxikamy, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, zahrnují: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, a tenoxican. Strukturně příbuzné oxikamy s podobnými analgetickými protizánětlivými účinky je třeba rovněž řadit do této skuoinv.

Oxikam nen a rko t i ckými nesteroidní po .· tak, jak jscu zde definovány, jsou analgetickými prctizánětlivými ;ahy, které mají obecný vzorec:

tedy léky

kde R je arylový nebo heteroarylový cyklický svstem.

Použity mohou být také následující nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID): . sodná sůl amfenacu, aminoprofen, anitrazafen, antrafenin, auranofin, bendazac lysinát, benzydanin, beprozin, broperamol, bufezolac, cinmetacin, ciproquazon, cloximát, dazidamin, delmetacin, detomidin, dexindoprofen, di-fisalamin, difenpyramid, emorfazon, kyselina enfenamová, enolicam, epirizol, etersalát, etodolac, etofenamát, fanetizol mesylát, fenclorac, fendosal, fenfiumizol, feprazon, floctafenin, flunixin, fopirtolin, fosfosal, deboxamet, diacerein, flunoxaprofen, furcloprofen, fluproquazon, glukametacin, quaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetamin HCL, leflunomid, lofemizol, vápenatá sůl lonazolacu, lotifazol, loxoprofen, lysin clonixinát, nictindol, perisoxal pirazolac, meseclazon, oxametacin, pimetacin, nabumeton, oxapadol, piproxen, proquazon, meclofenamát sodný, nimesulid, orpanoxin citrát, pimeprofen, pirfenidon, proglumetacin maleát, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumát, tenoxicam, thiazolinobutazon, thielavin B, tiaramid HCl, tiflamizol, timegadin, tolpadol, tryptamid a ufenamát.

Použity mohou být rovněž následující NSAID, označené firemním kódovým číslem (viz např. Pharmaprojets):

430156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP360, AI77B, AP504, AU3001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB332, EL508, F1044, C-V3653, ITF182, KCNTEI6090, KME4 , LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PRS23, PV102, PV103, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoyl-l-indankarboxylová kyselina), TVX2706, U60257, UR2301 a WY41770.

Konečně mezi NSAID, které lze také použít, patří salicyláty, zejména kyselina acetylsalicylová a fenylbutazony, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Kromě indomethacinu patří mezi NSAID, kterým se dává přednost, dále kyselina acetylsalicylová, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenylbutazon, piroxicam, sulindac a tolmetin.

Farmaceutické směsi, obsahující sloučeniny podle vzorce I, mohou také obsahovat inhibitory biosynthesy leukotrienů, takové, jako jsou popsány v patentech EP 138 481 (24. 4. 1585), EP 115 394 (8. 8. 1534), E? 136 393 (10. 4. 1985) a EP 140 709 (8. 5. 1985), které jsou zde uvedeny jako reference.

Sloučeniny podle vzorce I mohou být také použity v kombinaci s antagonisty leukotrienů, jako jsou látky, popsané v patentech EP 106 565 (25. dubna 1934) a EP 104 835 (4.4. 1934), které jsou zde uvedeny jako reference, a další látky známé v oboru, jako jsou ty, popsané v Evropských patentových přihláškách číslo 56 172 (21. 7. 1982) a 61 800 (10.6. 1982); a v Britském Patentovém spisu číslo 2 053 785 (15. 4. 1981), uvedených zde jako reference.

Farmaceutické směsi, obsahující sloučeniny podle vzorce I, mohou rovněž obsahovat jako druhou aktivní složku antagonisty prostaglandinu, jako jsou látky, popsané v EP 11 067 (28. 5. 1980), nebo antagonisty tromboxanu, jako jsou látky, popsané v US patentu č. 4 237 160. Mohou také obsahovat inhibitory histidindekarboxylasy, jako je c-fluoromethylhistidin, popsaný v US patentu č. 4 325 961. Sloučeniny podle vzorce I mohou být také výhodně kombinovány s antagonisty H-, či K₂ receptorů, jako je například acetamazol, aminothiadiazoly, popsané v EP 40 696 (2. 12. 1981), benadryl, cimetidin, famotidin, framaroin, histadvl, fenergan, ranitidin, terfenadin a podobné sloučeniny, jako ty, popsané US patenty o číslech 4 233 403, 4 362 736 a 4 394 508. Farmaceutické směsi mohou také obsahovat inhibitory K~/H~ ATPasy jako omeprazol, popsaný v US patentu 4 255 431 a další. Sloučeniny podle vzorce I mohou být rovněž užitečně kombinovány se .stabilizačními činidly většiny buněk, jako je 1,3-bis(2-karboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan a podobné sloučeniny, popsané v Britských patentových specifikacích č. 1 144 905 a 1 144 906. Jiná výhodná farmaceutická směs obsahuje sloučeniny podle vzorce I v kombinaci s antagonisty serotoninu jako je methysergid, se serinovými antagonisty, popsanými v Nátuře 316, 126-131, ~ j Z z a s daism.i. Každý z odkazu, preulozeny v 'lomuo odstavci, je zde uveden jako reference.

Jiné výhodné farmaceutické směsi obsahují sloučeniny podle vzorce I v kombinaci s anticholinergiky jako je ipratropium bromid, s bronchodilatačními látkami jako jsou beta agonisté salbutamol, metaproterenol, terbutalin, fenoterol a podobně, s antiastmatiky theofilinem, theofilinátem cholinu a enprofilinem, s antagonisty vápníku nifedipinem, diltiazemem, nitrendipinem, verapamilem, nimodipinem, felodipinem a pod., a s kortikosteroidy, hydrokortizonem, methylprednisolonem, betamethasonem, dexamethasonem, beclomethasonem a dalšími.

Tabulka I znázorňuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

TABULKA I

I

Př. * R^{* 1 2}_A B

R 6,7-F₂ SCH₂(l,l-c-?r)CH₂CO₂H ( CH₂ ) ₂ (1,2-phe ) CMe₂OH

R 6-F SCH₂(l,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H

Způsoby synthesy

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připravovány metodou, popsanou v ΞΡ 4S0 717.

Stanovení pro určení biologické aktivity

Sloučeniny podle vzorce I mohou být testovánny za použití následujících stanovení pro zjištění jejich aktivity jako antagonistů leukotrienú u savců a jejich schopnosti inhibovat biosynthesu leukotrienú:

Vazná studia receptoru LTD₄ v plicních membránách morčat, v morčecí průdušnici (trachei) a studia in vivo na anestetizovaném morčeti

Úplný popis těchto tří testů podává T. R. Jones se spoluautory v Can. J. Physiol. Pharmacol. 67 , 17-28, 1989.

Sloučeniny podle vzorce I mohou být testovány pomocí následujících stanovení ke zjištění jejich schopnosti inhibovat biosynthesu leukotrienú u savců. Stanovení je popsáno v EP 480 717 ze dne 15.4. 1992:

Stanovení inhibice 5-lipoxygenasy

Stanovení LTB z lidských polymorfonukleárních (PMN) leukocytů

Sloučeniny podle vzorce I mohou být v následujících stanoveních testovány ke zjištění jejich aktivity in vivo jako antagonistů leukotrienú a současně také inhibitorů biosynthesy leukotrienú. Stanovení jsou popsána v EP 480 717 ze dne 15.4. 1992:

Stanovení astmatu u krys

Pulmonární mechanismy u cvičených opic rodu Kotul veverkovitý

Prevence vyvolané bronchokonstrikce u alergických ovcí

Vynález je dále definován odkazem na následující příklady, které jsou uvedeny k dokreslení a nemají limitativní funkci. Všechny údaje o teplotě jsou vyjádřeny ve stupních Celsia.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

1—( ( (R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl) phenyl) - 3- ( 2- ( 2-hydroxy-2-propyl) fenyl)propyl)thio)methy1cyklopropylacetát sodný

Krok 1: 6,7-difluoro-2-methylchinolin odpařeny do Po přidání

Krotonaldehyd (226,34 g, 3,23 mol) ve 100 ml 2-butanolu byl po kapkách přidáván do roztoku, zahřívaného pod zpětným chladičem, který obsahoval v 5,4 1 2-butanolu 3,4-difluoroanilin (417,27 g, 3,23 mol), p-chloranil (734,65 g, 3,23 mol) a koncentrovanou HCl. (808 ml). Po 2 hodinách zahřívání bylo 2,7 1 rozpouštědla vakuově odpařeno při asi 60 ^CC. Poté byly do reakční· směsi přidány 2 1 toluenu a následně byly 2,5 až 31 rozpouštědla vzniku velmi pastózní pevné látky, tetrahydrofuranu (THF) byla směs zahřívána 30 minut a poté byla ochlazena na 0^cC. Pevná látka byla oddělena a promývána THF až do potvrzení čistoty pomocí tenkovrstevné chromatografie (TLC). Poté byla rozpuštěna ve vodném roztoku ^CO-j/EtOAc a organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla dvakrát extrahována pomocí EtOAc a poté byly organické fáze spojeny, vysušeny za použití MgSO^ a rozpouštědlo bylo odstraněno. Produkt byl krystalizován z minimálního množství EtOAc za vzniku 328,08 g (57%) sloučeniny, uvedené v nadpisu. ^ΤΗ NMR (CD-COCD-J: 5 8,19 (1H, d), 7,75 (2H, m) ,

Ί,4 (1H, d), 2,64 (3H, s).

Krok 2: 3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl) benzaldehyd

Za použití difluoromethylchinolinu z Kroku 1 byla podle postupu, který je popsán v US patentu číslo 4 551 409 v Příkladu 24, Kroku 1, získána sloučenina uvedená v nadpisu.

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 10,12 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,29 (1H,

s), 3,1-7,85 (6H, ra) , 7,7-7,55 (2H, m) .

Krok 3: l-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl) feny1-2-propen-l-ol

Za použití 3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl) benzaldehydu z Kroku 2 byla podle postupu, který je popsán v EP číslo 480 717 v Příkladu 80, Kroku 1, získána sloučenina uvedená v nadpisu.

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,32 (1H, d), 7,92-7,8 (4H, ra) , 7,75 (1H, br s), 7,6 (1H, ra) , 7,5-7,35 (3H, m), 6,05 (1H, ddd) ,

5,37 (1H, ddd), 5,25 (1H, ra), 5,1 (1H, ddd), 4,61 (1H, d).

Krok 4: Ethyl 2-(3-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl) - 3-oxcpropyl)benzoát

Za použití difluoroalkoholu z Kroku 3 byle podle postupu, který je popsán v E? číslo 480 717 v Příkladu 146, Kroku 1, získána sloučenina uvedená v nadpisu.

NMR (CD₃COCD₃): δ 8,35 (2H, ra) , 8,0-7,8 (7H, ra) , 7,6-7,3 (5H, ra), 4,33 (2H, q), 3,5-3,3 (4H, ra), 1,32 (3H, t).

Krok 5: Ethyl 2-( 3 (S) - ( 3-( 2-(6,7-dif luoro-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)benzoát

Za použití difluoroketonu z Kroku 4 byla podle postupu, který je popsán v EP číslo 480 717 v Příkladu 146, Kroku 2, získána sloučenina uvedená v nadpisu.

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,31 (1H, d) , 7,92-7,75 (6H, m), 7,6-7,25 (7H, m) , 4,78 (1H, ra) , 4,47 (1H, d), 4,3 (2H, q), 3,2-2,95 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,32 (3H, t).

Krok 6: 2-(2-(3 (S) - (3-(2-(6,7-dif luoro-2-chinolinyl) ethenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl) fenyl)-2-propanol

Směs bezvodého CeCl₃ 40,5 g, 164 mmol) v THF (500 ml) byla přes noc refluxována za použití zařízení Dean Stark, naplněného aktivovaným molekulovým sítovým filtrem o velikosti 3A. Ke kašovitému CeCl₃ byl při teplotě 0°C během 30 minut po kapkách přidán methylmagnesium chlorid (263 ml, 3,0 mol v 7 90 mmol THF). Po 2 hodinovém míchání při 0°C byla směs ochlazena na -5°C a během 1 hodiny byl po kapkách přidán toluenový (600 ml) roztok hydroxyesteru (71,8 g, 152 mmol) z Kroku 5. Reakční směs byla míchána další hodinu před následným přidáním 2 M HOAc (600 ml) a toluenu (600 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a solným roztokem. Po vakuovém odpaření a vyčištění zbytku bleskovou chromatografii (30% EtOAc v toluenu) se získalo 63,48 g (91%) sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹H NMR (CD₃COCD₃): δ	8,4 (1H	, d),	, 8,0-7	,8	(5H, m) ,	7,	65 (ÍH,
m), 7,5 (3H, m), 7	,35-7,1	(4H,	m) , 4 ,	88	(ÍH, m),	4,	58 (1H,
d) , 4,19 (1H, s), 3	,22 (2H,	m) ,	2,15 (	2H,	m), 1,70	(	2H, s),
1,68 (3H, S).
Hmotnostní spektrum	MF-FAB:	MH⁺	ve 460	,2,	mh⁺-h₂o	ve	442,2,

[a]_D - -19,0‘C (c = 2, aceton).

Krok 7: 1,1-cyklopropandimethánolový cyklický siřičitan

K roztoku komplexu EH₃:THF (1M v THF, 262 ml) byl při 25°C a v dusíkové atmosféře přidán diethyl-1,1-cyklopropandikarboxylát (25 g, 134 mmol). Roztok byl po dobu 6 hodin zahříván při refluxu, ochlazen na laboratorní teplotu (l.t.) a opatrně bylo přidáno 300 ml methanolu. Roztok byl 1 hodinu míchán a poté koncentrován na olej. Surový diol byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (234 ml) a při teplotě 25'C byl během 15 minut přikapán SOC1₂ (15,9 g, 134 mmol). Po dalším 15 minutovém míchání byla směs promyta vodným NaHCO₃. Organický extrakt byl vysušen pomocí Na₂SO₂, zfiltrován a zahuštěn ke kvantitativnímu zisku v nadpisu uvedené sloučeniny v podobě bílé pevné látky.

Krok 8: 1-(hydroxymethyl)cyklopropanacetonitril

K roztoku cyklického siřičitar.ového produktu z Krcku 7 (14,7 g, 99 mmol) v dimethylf ormamidu (DMF, 83 ml) byl přidán NaCN (9,74 g, 199 mmol). Směs byla 20 hodin zahřívána na teplotu 90 ^CC. Během ochlazování byl přidán EtOAc (400 ml) a roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO₃ (55ml), vodou (4 x 55 ml), nasyceným roztokem NaCl a vysušen pomocí Ka₂SO₄. Roztok byl koncentrován se ziskem 7,1 g (65%) sloučeniny, uvedené v nadpisu.

Krok 9: 1-(acetylthiomethyl) cyklopropanacetonitril

K roztoku alkoholu z Kroku 8 (42 g, 378 mmol) v sušeném CH₂ ^cl2 (450 ml) byl při teplotě -30'C přidán Et^N (103,7 ml, 741 mmol) a následně po kapkách CH3SO2C1 (43,3 ml, 562 mmol). Směs byla zahřáta na 25^eC, promyta NaHCO3, vysušena pomocí Na₂SO^ a vakuově zakoncentrována za vzniku odpovídajícího mesylátu. Vzniklý mesylát byl poté rozpuštěn v DMF (450 ml) a ochlazen na 0‘C. P-o přídavku thioacetátu draselného (55,4 g, 485 mmol) byla směs 18 hodin míchána při 25 ’C. Poté byl přidán EtOAc (1,5 1), roztok byl promyt NaHCO₃, vysušen pomocí Na₂SO^ a vakuově odpařen za vzniku 45 g (70%) sloučeniny, uvedené v nadpisu.

Krok 10: Methyl 1-(thiomethyl) cyklopropanacetát

K roztoku nitrilu z Kroku 9 (45 g, 266 mmol) v MetOH (1,36 1) byla přidána voda (84 ml) a koncentrovaná H₂SO^ (168 ml). Směs pak byla zahřívána 20 hodin pod zpětným chladičem do refluxu, ochlazena na 25°C a po přidání H₂O (1 1) byl produkt extrahován pomocí CH₂Cl₂ (2 x 1,5 1). Organický extrakt byl promyt H₂0 a vysušen pomocí Na₂SO₄. Koncentrováním organického rozteku se získalo 36 g (93%) sloučeniny, uvedené v nadpisu.

Krok 11: Methyl 1-(((R) - ( 3-( 2-(6,7-dif luoro-2-chinolinyl Jethenyl) fenyl )-3-( 2-( 2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio)methyl) cyklopropanacetát

Diol, získaný v Kroku 6 (1,0 g, 2,1 mmol) byl rozpuštěn v THF (1 ml) a DMF (1 ml) a ochlazen na -40’C. Poté byl přidán diisopropylethylamin (383 μΐ, 2,2 mmol) a následně i methansulfonylchlorid (170 μΐ, 2,2 mmol). Směs byla 2 hodiny míchána za slabého ohřátí na -30^CC. K zakalené reakční směsi byl přidán thiol (370 mg, 2,3 mmol), získaný v Kroku 10, a poté byl po kapkách přidán roztok terciárního butoxidu draselného a THF (2,52 ml, 1,75 M, 4,4 m.mol). Reakční směs byla míchána 3,5 hodiny při -30^cC a poté byla reakce ukončena přidáním 25% vodného roztoku NH₄OAc. Trojnásobnou extrakcí EtOAc, promytím organické fáze solným roztokem a odpařením rozpouštědel byl získán zbytek, který po přečištění bleskovou chromatografií poskytl 685 mg (53%) sloučeniny, uvedené v nadpisu.

^λΗ NMR (CD₃COCD₃): S 8,21 (1H, d), 7,9-7,7 (5H, m), 7,57 (1H, m), 7,4 (3H, m), 7,25-7,05 (4H, m) , 4,07 (1H, t), 3,95 (1H, s), 3,58 (3H, s), 3,2 (1H, ddd), 2,93 (1H, ddd) , 2,58 (2H, s), 2,41 (2H, dd), 2,25 (2H, m) , 1,58 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m).

Krok 12: 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl) fenyl)-3-( 2-( 2-hydroxy-2-propyl) fenyl )propyl)thio)methyl) cyklopropanacetát sodný

Za použití difluoroesteru z Kroku 11 byla podle hydrolyzačního postupu, který je popsán v EP číslo 480 717 v

Příkladu 146, Kroku 11, získána sloučenina uvedená v nadpisu.

^TH NMR (CD₃COCD₃): δ 8,32 (1H, d), 7,95-7,77 (5H, m),

7,65-7,38 (5H, m), 7,2-7,0 (3H, m), 4,07 (1H, t), 3,13 (1H, ddd), 2,9 (1H, ddd), 2,8 (1H, br s), 2,6 (2H, s), 2,42 (2H, s), 2,2. (2H, m), 1,53 (6H, s), 0,55-0,35 (4H, m) .

Aplikací postupu, popsaného v EP číslo 480 717 v Příkladu 146, Kroku 12, na výše zmíněnou kyselinu byla získána sloučenina uvedená v nadpisu.

¹H NMR (CD₃COCD₃) : δ 8,2 (1H, d), 7,85-7,7 (5H, m) , 7,52-7,25 (5H, m) , 7,1-7,0 (3H, m) , 4,04 (1H, t), 3,2 (1H, m) , 2,8-2,5 (4H, m), 2,3-2,05 (4H, m), 1,54 (3H, s), 1,50 (3H, s), 0,4 5 (2H, m) , 0,25 (2H, m) .

FAS hmotnostní spektrum: MH~ v 610, [K+23]⁺ v 632.

Mikroanalysa počítaná pro C₃₅H-. ,NO₃SF₂Na . 3H₂O:

C 63,99; H 5,97 N 2,07 nalezeno C 64,52 H 5,95 N 2,07

Příklad 2

1- (((R)-(3-(2-(6-fluoro-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl) -3(2-(2- hydroxy-2 -propyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanacetát sodný

Sloučenina, uvedená v nadpisu, byla získána postupem, popsaným dříve v Příkladu 1, Kroku 2, ve kterém však byl na místě výchozí látky použit 6-fluoro-2-methylchinolin (viz C.M. Leir, J. Org. Chem. 42, 911-913, 1977).

kyselina: ¹H NMR (CD₃COCD	3 ^:	δ 8,15	(1H, d), 8,02	(1H,	dd) ,
7,9 (1H, d), 7,37 (1H, d)		,3 (IE,	s ) .	( ez tj · /
7,25-7,0 (4H, m), 4,05	(1H,	t) , 3	,13 (1H, ddd),	2,9	(1H,
ddd), 2,59 (2H, s), 2,43	(2H,	d), 2,	2 (2H, m), 1,52	(6H,	s) ,

0,55-0,35 (4H, n).

sodná sůl: ¹H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,35 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 8,0-7,35 (10H, m), 7,1 (3H, m) , 4,09 (1H, t), 3,2 (2H, m) ,

2,85-2,55 (3H, m) , 2,35-2,0 (4H, m) , 1,52 (3H, s), 1,49 (3H, s), 0,45 (2H, m) , 0,25 (2H, m) .

Mikroanalysa počítaná pro C₃5^H35^FNNaO3^S ’ ^H2^0:

C 68,93; H 6,13 N 2,30 nalezeno C 68,42 H 5,99 N 2,29

FAB hmotnostní spektrum: MH⁺ v 592, (36%), [M+23]⁺ v 614 (30%).

Claims

1. Chinolinový derivát podle vzorce

O) kde R je 6-F nebo 6,7-F₂, nebo farmaceuticky přijatelná sul této skupiny.

2. Sodná sul chinolinového derivátu podle r.lrcku 1.

3. Farmaceutická směs, vyznačující se tím, ze obsahuje terapeuticky účinné množství chinolinového derivátu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

3 i c i aktivní složky, nesteroidních analgetických

Farmaceutická směs podle nároku 3, vyznačus e t í m, že navíc obsahuje účinné množství druhé zvolené ze skupiny, která se skládá z protizánětlivých léčiv; periferních činidel; inhibitorů cyklooxigenasy;

antagonistú leukotrienů; inhibitoru biosynthesy leukotrienů; antaconistú či H₂ receptorú; antihistaminických činidel; antagonistú prostaglandinú, antagonistú tromboxanu; inhibitorů tromboxansvnthet=s’^? - ~ ant-----krti ACE.

5. Farmaceutická směs podle nároku 4, vyznačující se tím, že druhou aktivní složkou je nesteroidní protizánétlivé léčivo.

6. Farmaceutická směs podle nároku 5, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr uvedené sloučeniny podle nároku l vůči uvedené druhé aktivní složce leží v rozmezí od přibližně 1000:1 do 1:1000.

7. Sloučenina podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 nebo 2, ' pro použití v prevenci synthesy, působení nebo uvolňování látek, označovaných jako SRS-A či leukotrienú u savců.

8. Použití sloučeniny podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 či 2, k výrobě léčiva pro léčbu astma anebo zánétlivých onemocnění oka.

9. Farmaceutická směs leukotrienových antagonistů, vyznačující se tím, že obsahuje přijatelné množství, antagonistické vůči leukotrienům, sloučeniny podle vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 či 2, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.